JPS6069076A - ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） ％式％ （式中、Ｒ１及びＲ２は水素又は低級アルキル基を几、
は水素、低級アルキル基又は炭素数が５から１０までの
アルキル基もしくはアリール低級アルキル基をそれぞれ
示す）で表わされるベンゾチアゼピン誘導体およびその
製造法に関し、さらにその製造に有用な中間体について
の知見を提供するものである。なお、一般式（１）の化
合物は新規化合物であり、アンジオテンシン変換酵素阻
害作用、降圧作用、冠血管拡張作用を有し、高血圧症治
療薬として又、他の循Ｓ＝疾患治療剤として有用である
。

本発明の一般式（１）の化合物をさらに詳しく説明する
。ここに言う低級アルキル基とはメチル基、エチル基、
プロピル基、インプロピル基、ブチル基、−６４０−ブ
チル基、ｌ　−７；’チル基を言い、炭素数が５から１
０までのアルキル基とはペンチル、ヘキシル、オクチル
、ノニル、デシルを、アリール低級アルキルとはベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどである。

この化合物は以下の方法で製造することができる。

Ａ段階 ０１（２０００Ｒ２ （６） （１） すなわち、まずＡ段階として３−アミノ−２−フェニル
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オンに一般式（２） ％式％（２） （式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素を、恥は水素又は低級
アルキル基を示す）で表わされる化合物を適当な脱塩剤
、例えばナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド
、カリウム−１−ブトキサイドなどの存在下、ベンゼン
、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの溶媒中で一５℃から反応混合物の
沸点までの温度範囲で、０５時間から５時間程度０Ｈ２
０００凡。

（式中、恥は水素又は低級アルキル基を示す）で表わさ
れる化合物を得ることができる。一般式（３）の化合物
群のうち、Ｒ２が低級アルキル基のＬｊｊ、合は適当な
方法は、たとえばアルカリけん化などの方法により加水
分解して相当するカルボン酸に導くことかできる。また
、几２がｌ−ブチルは塩化水素−ジオキサン、臭化水素
−ｉ’ｉｉ酸などの通常のペプチド合成に用いられる脱
保護剤によっても相当するカルボン酸に導くことができ
る。

次に一般式（３）で表わした化合物と 一般式（４） ％式％（４） （式中、恥は水素又は低級アルキル基を、恥は水素、低
級アルキル基、炭素数が５から１０までのアルキル基も
しくはアリール低級アルキル基を示す）で表わされる化
合物を適当な還元剤の存在下で反応させるＢ段階の反応
により 一般式（１） ％式％ （式中、Ｒ１，Ｒ２及び几３はいづれも上記に同じ）で
表わされる化合物を得ることができる。

このＢ段階の反応についてさらに詳しく述べると一般式
（３）の化合物と一般式（４）の化合物を脂肪族または
環状のエーテル類（たとえばジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン）またはアルコール類（たと
えばメタノール、エタノール、インプロピルアルコール
、ジエチレングリコール）または水およびこれらの混合
溶媒中、水冷下から８０℃の温度で混合し、還元剤によ
り還元して一般式（１）の化合物が得られる。還元剤と
してはジボラン、水素化ホウ累ナトリウム、シアン化水
素化ホウ素ナトリウムなどの錯体金属水素化物が適して
いる。水素添加、触媒として通常用いられるパラジウム
−炭素、白金−炭素、ラネーニッケル、ラネー銅などの
存在下水素化することによっても目的を達することがで
きる。水素添加における水素圧は大気圧から５００気圧
、温度は室温から１５０℃の範囲である。溶媒としては
水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸
、酢酸エチルなど通常の水素添加反応に用いられる溶媒
が使用できる。

一般式（１）の化合物において、石又はＲ２がアルキル
基である場合、通常の加水分１１捏、たとえばアルカリ
と処理することによりそれぞれ相当するカルボン酸に誘
導することができる。またｌ−ブチル基である場合は単
に塩化水素−ジオキサン、臭化水素−酢酸などの通常ズ
ープチルエステル基切断条件によりこの基を脱離させて
相当するカルボン酸に導くことができる。

本発明の一般式（１）の化合物は分子内に３個の不斉炭
素を有し立体異性体が存在するが、本発明はそのいづれ
の化合物も含むものである。

かくして得られた一般式（１）の化合物は、分子内に１
〜２ケのカルボキシル基を持つことができ、この場合に
は種々の無機塩基または有機塩基との塩にすることがで
きる。たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等の金属塩があげられ、リジン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基との塩がある。

また一般式（１）の化合物には種々の酸と塩を形成しう
るアミノ基も含まれている。たとえば、塩酸、臭化水素
酸、酒石酸、マレイン酸等の無機酸および肩機酸との塩
を形成させることができる。

かくして形成させた塩を含めて本発明（１）の化合物は
、強いアンジオテンシン変換酵素阻害作用を有し自然発
症高血圧ラットなどの高血圧病態モデルにおいて著明な
降圧作用を示し、高血圧症治療薬として有用である。

以下に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例−１ ３−アミノ−５−、ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２
−フェニルー２，５−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンの製造。

６−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、臭化水素酸塩
４．８ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍ１に溶
解し、水素化ナトリウム（６０％油性）　１．２１を加
え、５０℃で１時間攪拌後、ブロム酢酸差−ブチルエス
テル２．７Ｉを含むＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ｍ１の溶液を加え、更に５０℃で１時間攪拌した。減圧
下に溶媒を留去し、ヘキサンを加えて結晶化させ、生成
物を戸数しこれをエーテル、水、エーテルの順で洗浄し
て目的とした頭書の化合物を４．．０．９’得た。この
ものはｍ、Ｐ、１７８〜１８０℃を示した。

実施例−２ ５−、ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ）−２−
フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オンの製造。

実施例−１で得た化合物１．２ｇにベンジルピルビン酸
エチルエステル２．０．９とエタノール２０ｍ１と酢酸
１　ｍｌを加え、４０℃に加温して溶解させ６時間攪拌
した。この後この反応物にシアン化水素化ホウ素ナトリ
ウム４００ｔｈｇを含むエタノール１０ｍ１の溶液をゆ
っくりと滴下して一夜放置した。

減圧下にｍ媒を留去した後、残留物を酢酸エチルにとか
し水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して後、減圧下濃
縮した。濃縮物はベンゼン：酢酸エチル＝９：１の混合
溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマト法で分別精製し
て目的とした頭書の化合物を１６６ｇ得た。

薄層クロマトグラフ法には、ｍＬロ藷社Ａ＋ｆ５７１５
プレートを使用、なお、以下の実験においても全てこの
プレートを用いた。

頭書の化合物は下記の条件におけるクロマトグラフにお
いてＲｆ値ｏ７（ベンゼン：酢酸エチル＝７：１）を示
した。

５−カルボキシメチル−３−（１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピルアミノ）−２−フェニル−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン塩酸塩の製造。

実施例−２で得た化合物１６６ｇを６Ｎ−塩化水素−ジ
オキサン１ｏｍｌにとかし１時間攪拌した。

エーテルを加えて結晶を析出させ、これを沢取してエー
テルで洗浄し、目的とする頭書の化合物を１１ｇ得た。

この化合物の赤外線吸収特注を示すと、 ＩＲＣｍ　１７１，１６７０，１４７０，１４５０゜１
２１０．１０２０．７００ であり、 核磁気共鳴特性は ＮＭ几（ＤＭＳＯ−Ｄ６）ＰＰＭ　Ｏ，９−１，２（３
１−１）、１、３−２．１　（４Ｈ）であった。

又、薄層クロマトグラフにおけるｒｃｆ値は０８附近に
２スポツト（ベンゼン：酢酸＝１０：３）を示した。

上記化合物はジアステレオマーの混合物であるが必要に
よってこれらは分離する事も可能である。

実施例−４ ３−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピルアミン）
−５−カルボキシメチル−２−フェニル−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１−１）−オ
ンの製造。

実施例−３で得た化合物４００ｍＩＩをエタノール５ｍ
ｌとＮ−水酸化ナトリウム水溶液２．９−の混合液にと
かし４時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮の後、
これを水４０ｍ１にとかし、少量の不溶物は除いた。水
浴液に濃塩酸を加えてＰＨ２とし、析出した結晶なｆ取
し、これを水洗して目的とした頭書の化合物を２８０　
ｍ−１得た。この化合物の赤外線吸収特性を示すと、 ＩＲＣｍ　１７５０，１７１０，１６７０，１４７０゜
１３９０．１２００．７００であり 又、薄層クロマトグラフにおける几ｆ値は０６５と０．
８に（７Ｌ−ブタノール：水：酢酸−１：１：１）それ
ぞれのジアステレオマーのスポソトヲ与えた。必要によ
ってはこれらは分離する事が可能である。

実施例−５ ｓ−ｉ−フ）キシカルボニルメチル−３−エトキシカル
ボニルメチルアミノ−２−フェニル−２，５−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｉ（）−オンの製
造。

実施例−１で得た３−アミノ−５−、ｔ−ブトキシカル
ボニルメチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．２ｇに対
して、グリオキシル酸エチルエステル３．０Ｉを使用し
た外は、実施例−２と全く同様に操作し実験を行なった
。

濃縮物中に得られた頭Ｖの化合物は、ベンゼン：酢酸エ
チル＝４：１の混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロ
マト法で分別精製して油状の目的とする頭書の化合物１
．２１を得た。

この化合物は、薄層シリカゲルクロマトグラフにおいて
Ｒｆ値０．５（ベンゼン：酢識エチル−４：１）を示し
た。

実施例−６ ５−カルボキシメチル−３−エトキシカルボニルメチル
アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（’５Ｈ）−オン、塩酸塩の製造。

実施例−５で目的とした化合物１，２ｇを６Ｎ−項化水
紫−ジオキサン１０ｍ１にとかし室温で２時間撹拌した
。この処理物にエーテルを７．！ｌ］えて結晶を析出さ
せ、その結晶を沢取しエーテルで洗浄して目的とした頭
書の化合物を１．ＯＳ得た。

この化合物ンま２０２〜２０５℃で分解し、融点を知る
ことはできなかった。

又、この化合物の赤外線吸収特性は、 ＩＲ１ａ３ｒＣ「１１７４０，１６７０，１３８０，１
２３０゜１０２０．８５０，７７０であり、 薄層シリカゲルクロマトグラフィにおけるｎｆ値は０．
２５　（ベンゼン：酢酸＝１０１）を示した。

５−カルボキシメチル−３−カルボキシメチルアミノ−
２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５１■）−オン、塩酸塩の製造。

実施例−６で得た化合物４１０　ｍ！ｊをＮ−水酸化ナ
トリウム水溶液３．５　ｍｌとエタノール５ｍｌの混合
液にとかし６０分間撹拌した。処理物に濃塩酸を加えて
ＰＨ１〜２とし減圧下で濃縮し乾固した。

残留物はエタノールに溶かしたが不溶物シまＰ別した。

ｒ液を濃縮して後、エーテルを加えてＪχ５せ、これを
Δ１取しエーテルで洗浄して目的とした頭書の化合物を
５５０フルを得た。

この化合物の融点測定を行なったところ、１００℃附近
から徐々に分解した。

又、この化合物の赤外線吸収特性は、 Ｉ几ＫＢｒ　ｃｍ″　１７？＋０．１（Ｓ７０．１４７
０．１４５０゜１４００、Ｌ５２０，１２００．７７０
であり、 シリカゲル薄層クロマトグラフィではｌＬｆ値ｏ４（ｎ
−ブタノール：水：酢酸＝３：１：１）を示した。

実施例−８ ５−２−ブトキシカルボニルメチル−３−（１−エトキ
シカルボニルノニルアミノ）−２−フェニル−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ンの製造。

実施例−１で得た化合物１．１ｇと２−ケトデカン酸エ
チルエステル３．ＤＩを実施例−２と同様に処理し反応
させた。反応生成物は、ベンゼン：酢酸エチル＝９：１
の混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマト法で分別
精製して目的物を油状で１３ｇ得た。目的物として得た
頭書の化合物は、シリカゲル薄層クロマトグラフィにお
いてｌｃｆ値として０９２と０８８（ベンゼン：酢酸エ
チル−８：１）を示し、それぞれのジアステレオマーの
スポットを与えた。これらは必要によっては分離する事
が可能である。

実施例−９ ５−カルボキシメチル−３−（１−エトキシカルボニル
ノニルアミノ）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５ｎ’）　−オン、塩酸
塩の製造。

実施例−８で得た油状物１８３ｙを６Ｎ−塩化水素−ジ
オキサン１０ｍ１にとかし室温で１時間撹拌した。この
液にエーテルを加えて結晶を析出させ・これを沢取しエ
ーテルで洗浄して目的とした頭書の塩をＢＯＯｍｇ得た
。

この化合物の赤外線吸収特性を調べたところ、ＩＲ：’
、Ｃｍ　”　２９２０．２Ｂ６０，１７５０，１６７０
゜１４７０．１４５０，１２００．１０２０を示し、シ
リカゲル薄層クロマトグラフィーではｎｆ値として０．
４５と０５５（ベンゼン二耐酸＝１０＝１）にそれぞれ
のジアステレオマーのスポットを認めた。これらは必要
によっては分離する事が可能である。

実施例−１０ ５−カルボキシメチル−３−（１−カルボがフニルアミ
ノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの製造。

実施例−９で得た化合物３００ｍ７をＮ−水酸化ナトリ
ウム水浴液１６ＴＬｌとエタノール１　ｍｌの混合物に
とかし室温で６時間及び更に６０℃で１時間投打した。

処理液にはエタノールを加えて析出した結晶なＰ取し、
これをエタノールで洗浄した。この結晶を少量の水にと
かし濃塩酸を加えてＰＨ２とし、析出した結晶を沢取し
水洗して目的とした頭書の化合物を１７０　ｍｇ得た。

この化合物の赤外吸収特性は １４７０．１４５０１１３９０，１３２０゜２１０ であり、又シリカゲル薄層クロマトグラフィによっては
几ｆイ直として０１５と０２５（ベンゼン：酢、７＝１
０：３）にそれぞれのジアステレオマーのスポットを示
した。必要によってはこれらは分離することが可能であ
る。

特許出願人　三井東圧化学株式会社 手　続　補　正　書 昭和５９年２月を日 特許庁長官　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１７７００１　号 ２、発明の名称 ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法３、補正をす
る者 明細書第６頁下かも第４行と同じく第３行の間に次の文
章を挿入する。

「なおこの段階、の出発物質とするベンゾチアゼピン誘
導体は、β位にフェニル基が及びα位には保護基のつい
たアミノ基がそれぞれ置換されたアクリル酸と２−アミ
ノベンゼンチオールを反応させて得られる化合物の閉環
後のと記保護基の脱離により得られるものでちる。

特許出願人　王井東圧化学株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒ１及び恥は水素又は低級アルキル基を几３は
   水素、低級アルキル基又は炭素数が５から１０までのア
   ルキル基もしくはアリール低級アルキル基をそれぞれ示
   す）で表わされるべ／ゾチアゼピン誘導体。 ２、一般式（２） ％式％（２） （式中、恥は水素又は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン
   妓％、　）で表わされる化合物と３−アミノ−２−フェ
   ニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
   ４（５１−１）−オンを塩基の存在（式中、恥は上記に
   同じ）で表わされる化合物とし、ついでこの化合物と （式中、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を、几３は水素
   又は低級アルキル基又は炭素数が５から１０までのアル
   キル基もしくはアリール低級アルキル基を示す）で表わ
   される化合物とを予め混合しておき、ついでこの混合物
   ン還元剤により還元反応を行うか、または還元剤の存在
   下に両者を混合して反応させることを特徴とする一般式
   （１）％式％ （式中、Ｒ１は水素又は低級アルキル基であり、Ｒ２、
   恥及び編はいづれも上記に同じ）で表わされる化合物の
   製造法。