JPS60139681A - ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents
ベンゾチアゼピン誘導体の製造法Info
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- JPS60139681A JPS60139681A JP58244674A JP24467483A JPS60139681A JP S60139681 A JPS60139681 A JP S60139681A JP 58244674 A JP58244674 A JP 58244674A JP 24467483 A JP24467483 A JP 24467483A JP S60139681 A JPS60139681 A JP S60139681A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式([)
〔式中、R8は水素、アルカノイル、ベンジルオキシカ
ルボニルまたは通常のアミン基の保護基を示すI〕で表
わされるベンゾチアゼピン誘導体の製造法に関する。
ルボニルまたは通常のアミン基の保護基を示すI〕で表
わされるベンゾチアゼピン誘導体の製造法に関する。
本発明者らは鋭意研究の結果、本発明の一般式(4)の
化合物が医薬、農薬その他工業薬品の中間体として非常
に有用であることを見い出した。また、本発明の一般式
(1)の化合物は、その分子内に1個の不斉炭素を有し
ている為、2種の光学異性体が存在する。本発明必製造
j法の特徴は、これらの異性体のうち、所望するいづれ
の異性体をも収率よく純粋に得る事が出来る点にもある
。
化合物が医薬、農薬その他工業薬品の中間体として非常
に有用であることを見い出した。また、本発明の一般式
(1)の化合物は、その分子内に1個の不斉炭素を有し
ている為、2種の光学異性体が存在する。本発明必製造
j法の特徴は、これらの異性体のうち、所望するいづれ
の異性体をも収率よく純粋に得る事が出来る点にもある
。
、−一 −〜−−−−一 −1−一−−一2)−Jゴ
ゞ 本発明に係る製造法は、 一般式(1) 〔式中、Xはハロゲン原子を、R8はアルカノイル、ベ
ンジルオキシ、カルボニルまたは通常のアミノ基の保護
基を、R2は水酸基または低級アルコキシ基を示す〕で
表わされる化合物と2−アミノベンゼンチオールを反応
させて、一般式(It)NHR。
ゞ 本発明に係る製造法は、 一般式(1) 〔式中、Xはハロゲン原子を、R8はアルカノイル、ベ
ンジルオキシ、カルボニルまたは通常のアミノ基の保護
基を、R2は水酸基または低級アルコキシ基を示す〕で
表わされる化合物と2−アミノベンゼンチオールを反応
させて、一般式(It)NHR。
〔式中、R,、R,は(1)式で定義したとおりである
〕で表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を閉
環するか、閉環したのち、RIを脱離することを特徴と
する一般式(2) 〔式中、Rsは水素または鴇である〕で表わされる化合
物−の製造法である。
〕で表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を閉
環するか、閉環したのち、RIを脱離することを特徴と
する一般式(2) 〔式中、Rsは水素または鴇である〕で表わされる化合
物−の製造法である。
および一般式〇
〔式中、Xはハロゲン原子を示す〕で宍わされる化合物
と一般式M 〔式中、鳥はアルカノイル、べ/ジルオキシカルボニル
または通常のアミノ基の保護基を、R2は水酸基、低級
アルコキシ基を示す〕で表わされる化合物を反応させて
一般式(至) NHR。
と一般式M 〔式中、鳥はアルカノイル、べ/ジルオキシカルボニル
または通常のアミノ基の保護基を、R2は水酸基、低級
アルコキシ基を示す〕で表わされる化合物を反応させて
一般式(至) NHR。
〔式中、R1、R,はM式で定義したとおりである〕で
表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を還元し
て一般式(「) 〔式中、R,、R2はM式で定義したとおりである〕で
表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を閉環す
るか、または閉環したのち、R1を脱離することを特徴
とする一般式(1) 〔式中、R8は水素へまたはR3である〕で表わされ;
゛る化合物の製造法である。
表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を還元し
て一般式(「) 〔式中、R,、R2はM式で定義したとおりである〕で
表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を閉環す
るか、または閉環したのち、R1を脱離することを特徴
とする一般式(1) 〔式中、R8は水素へまたはR3である〕で表わされ;
゛る化合物の製造法である。
本発明の一般式(1)〜(ロ)において、ハロゲン原子
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を表わし、アル
カノイルとはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタ
ノイル、ピバロイルなどを表わし、1市常のアミ7基の
保護基とは、ペプチド合成にオdいて使用される保護基
である。例えば、p−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、3.5−ジメトキシベンジ
ルオキシ力ルホ=ル、3.4.5− ) !Jメトキシ
ベンジルオキシカルボニル、三級ブトキシカルボニルな
どのウレタン型保護基、トリフルオロアセチル、ベンゾ
イル、トシル、フタリルなどのアシル型保護基を表わす
。また低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシなどを表わす。
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を表わし、アル
カノイルとはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタ
ノイル、ピバロイルなどを表わし、1市常のアミ7基の
保護基とは、ペプチド合成にオdいて使用される保護基
である。例えば、p−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、3.5−ジメトキシベンジ
ルオキシ力ルホ=ル、3.4.5− ) !Jメトキシ
ベンジルオキシカルボニル、三級ブトキシカルボニルな
どのウレタン型保護基、トリフルオロアセチル、ベンゾ
イル、トシル、フタリルなどのアシル型保護基を表わす
。また低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシなどを表わす。
本発明の製造法をさらに詳しく説明すると”、一般式(
1) 〔式中、Xはハロゲン原子を、R7はアルカノイル、ベ
ンジルオキシカルボニル、または通常のアミノ基の保護
基を、R1は水酸基、低級アルコキシ基を示す〕で表わ
される化合物と2−アミンベンゼンチオールを適当な溶
媒、(例えば1.水溶液、メタノール、エタノール、フ
ロパノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、クロロホルム、エーテル、ベンゼン
などの有機溶媒)・を単独あ、るいは混合して両物質を
溶解させ、脱酸剤として水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、
またはトリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ピリ
ジン、ルチジン、ピペリジン、ピペラジンなどの有機塩
基を共存させ、反応温度は0℃から反応混合物の沸点ま
での温度範囲に数時間ないし数十時間反応させて一般式
(ff) NHR。
1) 〔式中、Xはハロゲン原子を、R7はアルカノイル、ベ
ンジルオキシカルボニル、または通常のアミノ基の保護
基を、R1は水酸基、低級アルコキシ基を示す〕で表わ
される化合物と2−アミンベンゼンチオールを適当な溶
媒、(例えば1.水溶液、メタノール、エタノール、フ
ロパノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、クロロホルム、エーテル、ベンゼン
などの有機溶媒)・を単独あ、るいは混合して両物質を
溶解させ、脱酸剤として水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、
またはトリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ピリ
ジン、ルチジン、ピペリジン、ピペラジンなどの有機塩
基を共存させ、反応温度は0℃から反応混合物の沸点ま
での温度範囲に数時間ないし数十時間反応させて一般式
(ff) NHR。
1 。
〔式中、R1はアルカノイル、ベンジルオキシカルボニ
ルまたは通常のアミノ基の保護基を1.R2は水酸基、
低級アルコキシ基を示す〕で表わされる化合物に好適に
誘導する事が出来る。この際一般式(1)で表わされる
化合物はセリンまたはシスティンから誘導出来る事は公
知である。(P、A、 Plattneret al、
He1v、 Chim、Acta、 401531
(1957) 、他)すなわ%L一体のアミノ酸を用い
れば一般式(1)の化合物はL一体が、D一体のアミノ
酸を用いれば一般式(1)の化合物はD一体が得られる
。すなわち一般式0)の化合物の製造にあたり一般式(
1)の化合物の望ましい異性体を使用する事により、一
般式(11)の化合物の所望する異性体を製造する事が
出来る。
ルまたは通常のアミノ基の保護基を1.R2は水酸基、
低級アルコキシ基を示す〕で表わされる化合物に好適に
誘導する事が出来る。この際一般式(1)で表わされる
化合物はセリンまたはシスティンから誘導出来る事は公
知である。(P、A、 Plattneret al、
He1v、 Chim、Acta、 401531
(1957) 、他)すなわ%L一体のアミノ酸を用い
れば一般式(1)の化合物はL一体が、D一体のアミノ
酸を用いれば一般式(1)の化合物はD一体が得られる
。すなわち一般式0)の化合物の製造にあたり一般式(
1)の化合物の望ましい異性体を使用する事により、一
般式(11)の化合物の所望する異性体を製造する事が
出来る。
この様にして得られた一般式(It)の化合物を単に加
熱するか、または適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシン、ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、エチレングリコール、ジフェニルエーテル中
で加熱することにより、一般式(1)〔゛式中、R3は
水素、アルカノイル、ペンジルオキジカルボニル、また
は通常のアミノ基の保護基を示す〕で表わされる化合物
を好適に得る事が出来る。また、この閉環反応は、適当
な脱水剤、例えばジシクロへキシルカルボジイミドなど
を用いても目的が達せられる。一般式(2)で表わされ
る化合物において、所望する異性体は相当する一般式(
II)で表わされる化合物の閉環反応により得る事が出
来る。
熱するか、または適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシン、ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、エチレングリコール、ジフェニルエーテル中
で加熱することにより、一般式(1)〔゛式中、R3は
水素、アルカノイル、ペンジルオキジカルボニル、また
は通常のアミノ基の保護基を示す〕で表わされる化合物
を好適に得る事が出来る。また、この閉環反応は、適当
な脱水剤、例えばジシクロへキシルカルボジイミドなど
を用いても目的が達せられる。一般式(2)で表わされ
る化合物において、所望する異性体は相当する一般式(
II)で表わされる化合物の閉環反応により得る事が出
来る。
一般式(5)で表わされる化合物において、必要に応じ
て、アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、または
通常のアミノ基の保護基を、ペプチド化学で通常用いら
れる保護基の除去方法を用いて脱離せしめ、本発明の一
般式(2)の化合物においてR8が水素である化合物に
誘導する事が出来る。例えば、R8がベンジルオキシカ
ルボニルである場合、臭化水素−酢酸、塩酸−ジオキサ
ン、臭化水素−トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸などで
処理するかパラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金な
どの通常水素添加反応に用いられる貴金属触媒の存在下
、大気圧から100Kfl−の水素圧下、適当な溶媒、
例えば水、エタノール、メタノール、酢酸エチル、酢酸
などで反応させ、ベンジルカルボニルを除去することが
できる。
て、アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、または
通常のアミノ基の保護基を、ペプチド化学で通常用いら
れる保護基の除去方法を用いて脱離せしめ、本発明の一
般式(2)の化合物においてR8が水素である化合物に
誘導する事が出来る。例えば、R8がベンジルオキシカ
ルボニルである場合、臭化水素−酢酸、塩酸−ジオキサ
ン、臭化水素−トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸などで
処理するかパラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金な
どの通常水素添加反応に用いられる貴金属触媒の存在下
、大気圧から100Kfl−の水素圧下、適当な溶媒、
例えば水、エタノール、メタノール、酢酸エチル、酢酸
などで反応させ、ベンジルカルボニルを除去することが
できる。
かくして得られた本発明の一般式(1)の化合物は、必
要に応じて塩酸、臭化水素酸などの無機塩、酒石酸、フ
マル酸、マレイン酸、リンゴ酸などの有機塩となすこと
もできる。
要に応じて塩酸、臭化水素酸などの無機塩、酒石酸、フ
マル酸、マレイン酸、リンゴ酸などの有機塩となすこと
もできる。
一般式■
〔穴中Xはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物と
一般式ω C式中R1はアルカノイル、ベンジルオキシカルボニル
または通常のアミノ基の保護基を、R2は水酸基、低級
アルコキシ基を示す〕で表わされる化合物を適当な溶媒
、例えば水、またはメタノール、エタノール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、クロロホルム
、ベンゼンなどの有機溶媒を単独あるいは混合して両物
質を溶解させ、塩基の存在下、例えば、水酸化す) I
Jウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、−酸カリウ
ム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド
トリエチルアミン、シフ゛日ヘキシルアミン、ピリジン
、ルチジンなどを添加し、窒素雰囲気下反応させる。反
応温度は0℃から反応混合物の沸点までの温度範囲に数
時間反応させて一般式(ロ)NHR。
一般式ω C式中R1はアルカノイル、ベンジルオキシカルボニル
または通常のアミノ基の保護基を、R2は水酸基、低級
アルコキシ基を示す〕で表わされる化合物を適当な溶媒
、例えば水、またはメタノール、エタノール、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、クロロホルム
、ベンゼンなどの有機溶媒を単独あるいは混合して両物
質を溶解させ、塩基の存在下、例えば、水酸化す) I
Jウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、−酸カリウ
ム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド
トリエチルアミン、シフ゛日ヘキシルアミン、ピリジン
、ルチジンなどを添加し、窒素雰囲気下反応させる。反
応温度は0℃から反応混合物の沸点までの温度範囲に数
時間反応させて一般式(ロ)NHR。
〔式中R8はアルカノイル、ベンジルオキシカルボニル
または通常のアミノ基の保護基を、R2は水酸基、低級
アルコキシ基を示す〕で表わされる化合物を好適に得る
ことが出来籠。本反応において一般式〇で表わされる化
合物のうち、Xはフッ素が最も適しており、塩素、臭素
、ヨウ素でも反応は進行する。また、一般式■で表わさ
れるシスティン誘導体は公知の方法で得る事が出来る。
または通常のアミノ基の保護基を、R2は水酸基、低級
アルコキシ基を示す〕で表わされる化合物を好適に得る
ことが出来籠。本反応において一般式〇で表わされる化
合物のうち、Xはフッ素が最も適しており、塩素、臭素
、ヨウ素でも反応は進行する。また、一般式■で表わさ
れるシスティン誘導体は公知の方法で得る事が出来る。
(W。
Foye and M、 Verderame、 J、
Am、 Pharm、 Aasoc、 Sci。
Am、 Pharm、 Aasoc、 Sci。
TA、、 46273 (1957) 、 L、 Ze
rvaa and 1. Photaki 、 J。
rvaa and 1. Photaki 、 J。
Am、 Chem、 Soc、 、 843887 (
1962) 、他)すなわち5体のシスティン誘導体を
用いれば一般式(ロ)で表わさ□れる化合物の5体が、
0体のシスティン誘導体を用いれば、一般式■で表わさ
れる化合物のD一体が選択的に得られる。さらに、一般
式(資)の化合物を、水、アルコール、酢酸またはそれ
らの混合溶媒に溶解し、鉄粉、スズ粉、亜鉛粉などの金
属粉存在下、酢酸、塩□酸、硫酸などの酸を作用させ、
還元反応を行い、一般式(II)で表わされる化合物に
誘導する。どの反応温度は0℃から反応混合物の沸点ま
での間で反応時間は数時間から数十時間を要する。この
還元反応は場合によってはパラジウム−炭素、白金−炭
素、−化白金などの通常水素添加反応に用いられる貴金
属触媒の存在下、大気圧から100−の水素圧下、適当
な溶媒、例えば水、エタノール、メタノール、酢酸慕チ
ル、酢酸などで反応゛させる事によっても遂行する。
1962) 、他)すなわち5体のシスティン誘導体を
用いれば一般式(ロ)で表わさ□れる化合物の5体が、
0体のシスティン誘導体を用いれば、一般式■で表わさ
れる化合物のD一体が選択的に得られる。さらに、一般
式(資)の化合物を、水、アルコール、酢酸またはそれ
らの混合溶媒に溶解し、鉄粉、スズ粉、亜鉛粉などの金
属粉存在下、酢酸、塩□酸、硫酸などの酸を作用させ、
還元反応を行い、一般式(II)で表わされる化合物に
誘導する。どの反応温度は0℃から反応混合物の沸点ま
での間で反応時間は数時間から数十時間を要する。この
還元反応は場合によってはパラジウム−炭素、白金−炭
素、−化白金などの通常水素添加反応に用いられる貴金
属触媒の存在下、大気圧から100−の水素圧下、適当
な溶媒、例えば水、エタノール、メタノール、酢酸慕チ
ル、酢酸などで反応゛させる事によっても遂行する。
この様にして得られた一般式(II)で表わされる化合
物は先に記したと同様の処理により一般式値)で表わさ
れる化合物へ誘導され得る。
物は先に記したと同様の処理により一般式値)で表わさ
れる化合物へ誘導され得る。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、医薬、農
薬、その他工業薬品の中間体として非常に有益テするが
、その例を示せば、アンギオテンシン変換酵素阻害作用
を有する循環器薬の原料にすることができる。即ち、3
−■−アミノー2.3−ジヒドロー1.5−ベンゾチア
ゼピン−4(5H)−オンに) 囚 (ロ) R’ とハロ酢酸エステルとを反FJぜσ()へ誘導し、つい
でα−ケト酸またはそのエステルと還元剤の存在下に反
応させて0の化合物が得られる。0の化合物は非常に強
いアンギオテンシン変換酵素阻害作用を有しており、抗
高血圧薬などの循環器治療薬として有用である。
薬、その他工業薬品の中間体として非常に有益テするが
、その例を示せば、アンギオテンシン変換酵素阻害作用
を有する循環器薬の原料にすることができる。即ち、3
−■−アミノー2.3−ジヒドロー1.5−ベンゾチア
ゼピン−4(5H)−オンに) 囚 (ロ) R’ とハロ酢酸エステルとを反FJぜσ()へ誘導し、つい
でα−ケト酸またはそのエステルと還元剤の存在下に反
応させて0の化合物が得られる。0の化合物は非常に強
いアンギオテンシン変換酵素阻害作用を有しており、抗
高血圧薬などの循環器治療薬として有用である。
以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
実施例I
N−ベンジルオキシカルボニル−β−クロル−L−アラ
ニン420tと2−アミンベンゼンチオール247fを
メタノール21に溶解し、窒素ガス気流下、室温でトリ
エチルアミン340fを滴下した。−夜放置後、ヨード
約1fを加えた後メタノールを減圧下留去し、残渣を炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで洗浄後、
水冷下濃塩酸で酸性化し、析出結晶を濾取した。エタノ
ールより再結晶し、N−ベンジルオキシカルボニル−s
’−(2−アミノフェニル)−L−シス゛ティン3 s
s t ヲmた。得゛られたN−ベンジルオキシカル
ボニル−8−(2−アミノフェニル)−L−システィン
の物理的性質は次の通りである。
ニン420tと2−アミンベンゼンチオール247fを
メタノール21に溶解し、窒素ガス気流下、室温でトリ
エチルアミン340fを滴下した。−夜放置後、ヨード
約1fを加えた後メタノールを減圧下留去し、残渣を炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで洗浄後、
水冷下濃塩酸で酸性化し、析出結晶を濾取した。エタノ
ールより再結晶し、N−ベンジルオキシカルボニル−s
’−(2−アミノフェニル)−L−シス゛ティン3 s
s t ヲmた。得゛られたN−ベンジルオキシカル
ボニル−8−(2−アミノフェニル)−L−システィン
の物理的性質は次の通りである。
mp、167〜169℃、〔α、1.%” =−18,
9°(C=1.1、Ac0H)N−ベンジルオキシカル
ボニル−8−(2−7ミノフエニル)−L−システィン
17.8fをキシレン20〇−中で4時間加熱還流させ
、溶媒を減圧留去し、残渣にエーテルを加え、析出物を
エーテルで洗浄する事により3−〜−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ペンツチ
アゼピン−4(5H)−オン12.69を得た。得ら吟 れた3−(ト)−ベンジルオキシカルボ二アミノ−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)
−オンの物、理的性質は次のとおりである。
9°(C=1.1、Ac0H)N−ベンジルオキシカル
ボニル−8−(2−7ミノフエニル)−L−システィン
17.8fをキシレン20〇−中で4時間加熱還流させ
、溶媒を減圧留去し、残渣にエーテルを加え、析出物を
エーテルで洗浄する事により3−〜−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ペンツチ
アゼピン−4(5H)−オン12.69を得た。得ら吟 れた3−(ト)−ベンジルオキシカルボ二アミノ−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)
−オンの物、理的性質は次のとおりである。
mp、、 184〜185Q (α耀=−230,8°
(C=0.63、MeOH)3−〜−ベンジルオキシカ
ルボニル7 ミ/ −2゜3−ジヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−4(5H)オン3.Ofに2ヤチ臭化水
素−酢酸溶液15−を加え、室温で1時間攪拌した。減
圧下溶媒を留去し、エーテルを加え、析出した結晶を濾
取して、3−■−アミノー2,3−ジヒドロー1.5−
ペンツチアゼピン−4(5H)−オンの臭化水素酸塩2
.45 fを得た。得られた3−(ト)−アミノ−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(,5H
)−オンの、臭化水素酸塩の物理的性質は次のとおりで
ある。
(C=0.63、MeOH)3−〜−ベンジルオキシカ
ルボニル7 ミ/ −2゜3−ジヒドロ−1,5−ベン
ゾチアゼピン−4(5H)オン3.Ofに2ヤチ臭化水
素−酢酸溶液15−を加え、室温で1時間攪拌した。減
圧下溶媒を留去し、エーテルを加え、析出した結晶を濾
取して、3−■−アミノー2,3−ジヒドロー1.5−
ペンツチアゼピン−4(5H)−オンの臭化水素酸塩2
.45 fを得た。得られた3−(ト)−アミノ−2,
3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(,5H
)−オンの、臭化水素酸塩の物理的性質は次のとおりで
ある。
〜9.260℃以上 〔α〕: >235.9°(C=
0.54、MeOH)なお、ラセミ体であるN−ベンジ
ルオキシカルボニル−β−クロル〉トンを出発物質とす
ると、ラセミ体のN−ベンジルオキシカルボニル−8−
(2−アミノフェニル)−システィンが得うれ、同様に
処理すると、3−ベンジルオキシカルボ二 ′′ルアミ
ノー2.3−ジヒドロー1.5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オンのラセミ体が得られた。
0.54、MeOH)なお、ラセミ体であるN−ベンジ
ルオキシカルボニル−β−クロル〉トンを出発物質とす
ると、ラセミ体のN−ベンジルオキシカルボニル−8−
(2−アミノフェニル)−システィンが得うれ、同様に
処理すると、3−ベンジルオキシカルボ二 ′′ルアミ
ノー2.3−ジヒドロー1.5−ベンゾチアゼピン−4
(5H)−オンのラセミ体が得られた。
得られたラセミ体の3−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ペンゾチアゼピy−4
(5H)−オンの融点(mp、)は149〜151℃で
あった。
ノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ペンゾチアゼピy−4
(5H)−オンの融点(mp、)は149〜151℃で
あった。
実施例2
出発物質として実施例1のN−ベンジルオキシカルボニ
ル−β−クロル−L−アラニンの代わりにN−ベンジル
オキシカルボニル−β−クロル−アラニンメチルエステ
ルを用いて、N−ベンジルオキシカルボニル−8−(2
−アミノフェニル)−システィンメチルエステルを以下
のように合成した。
ル−β−クロル−L−アラニンの代わりにN−ベンジル
オキシカルボニル−β−クロル−アラニンメチルエステ
ルを用いて、N−ベンジルオキシカルボニル−8−(2
−アミノフェニル)−システィンメチルエステルを以下
のように合成した。
N−ベンジルオキシカルボニル−β−クロル−アラニン
メチルエステル2.72 t ヲ−IIn ”−テ/I
710 ydに溶解し、トリエチルアミン1.(H’を
添加した。
メチルエステル2.72 t ヲ−IIn ”−テ/I
710 ydに溶解し、トリエチルアミン1.(H’を
添加した。
2−アミノベンゼンチオール1.5fを加えて室温で1
日放置した。析出した結晶を濾別し、母液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに附し、クロロホ
ルムで流出させるとN−ベンジルオキシカルボニル−8
−(2−7ミノフエニル)−システィンメチルエステル
1.52を得た。得られたN−ベンジルオキシカルボニ
ル−8−(2−7ミノフエニル)−システィンメチルエ
ステルは−CHCJ、を展開溶媒とし、Merck社製
Art5715プレートを用いてTI、Cを行なったと
ころ、Rf=02であった。
日放置した。析出した結晶を濾別し、母液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトに附し、クロロホ
ルムで流出させるとN−ベンジルオキシカルボニル−8
−(2−7ミノフエニル)−システィンメチルエステル
1.52を得た。得られたN−ベンジルオキシカルボニ
ル−8−(2−7ミノフエニル)−システィンメチルエ
ステルは−CHCJ、を展開溶媒とし、Merck社製
Art5715プレートを用いてTI、Cを行なったと
ころ、Rf=02であった。
N−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−7ミノーフ
エニル)−システィンメチルエステルの閉環により3−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ1
.5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オンを得、実施
例1と同様にして、3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1
,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オンを得ること
ができる。
エニル)−システィンメチルエステルの閉環により3−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ1
.5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オンを得、実施
例1と同様にして、3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1
,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オンを得ること
ができる。
実施例3
出発物質として実施例1のN−ベンジルオキシカルボニ
ル−β−クロル−L−アラニンの代わりにN−ベンジル
オキシカルボニル−β−クロル−アラニンメチルエステ
ルを用いてN−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−
アミノフェニル)−システィンを以下のようにして合成
した。
ル−β−クロル−L−アラニンの代わりにN−ベンジル
オキシカルボニル−β−クロル−アラニンメチルエステ
ルを用いてN−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−
アミノフェニル)−システィンを以下のようにして合成
した。
N −ベンジルオキシカルボニル−β−クロル−アラニ
ンメチルエステル2.42および炭酸カリウム611T
llIをメタノール20−に懸濁させ、2−アミノベン
ゼンチオール1.22 tを添加した後、室温で24
hr攪拌した。不溶物を濾別し、母液を減圧下濃縮し、
残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗した。
ンメチルエステル2.42および炭酸カリウム611T
llIをメタノール20−に懸濁させ、2−アミノベン
ゼンチオール1.22 tを添加した後、室温で24
hr攪拌した。不溶物を濾別し、母液を減圧下濃縮し、
残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗した。
乾燥後、溶媒を濃縮し、残渣な10−のメタノールに溶
解させ、IN NaOH10−を加えた後、室温で3時
間攪拌した。°酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒
を濃′縮する。残渣をエーテルで数回洗浄し、N−ベン
ジルオキシカルボニル−8−(2−7ミノフエニル)−
システィンを520111y得たO 得られたN−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−ア
ミノフェニル)−システィンのmp、は150〜150
℃であった。
解させ、IN NaOH10−を加えた後、室温で3時
間攪拌した。°酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後溶媒
を濃′縮する。残渣をエーテルで数回洗浄し、N−ベン
ジルオキシカルボニル−8−(2−7ミノフエニル)−
システィンを520111y得たO 得られたN−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−ア
ミノフェニル)−システィンのmp、は150〜150
℃であった。
実施例1と同様にして、N−ベンジルオキシカルボニル
−8−(2−アミノフェニル)−システィンの閉環によ
り、3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン
を得、実施例1と同様にして、3−アミノ−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾアゼピン−4(sH)−オンを
得ることができる。
−8−(2−アミノフェニル)−システィンの閉環によ
り、3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン
を得、実施例1と同様にして、3−アミノ−2,3−ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾアゼピン−4(sH)−オンを
得ることができる。
実施例4
出発物質として実施例1のN−ベンジルオキシカルボニ
ル−β−りiルーL−アラニンの代わりIcN−ベンジ
ルオキシカルボニル−β−プロモアラニンヲ用いてN−
ベンジルオキシカルボニル−8−(2−7ミノフエニル
)−システィンを以下のようにして合成した。
ル−β−りiルーL−アラニンの代わりIcN−ベンジ
ルオキシカルボニル−β−プロモアラニンヲ用いてN−
ベンジルオキシカルボニル−8−(2−7ミノフエニル
)−システィンを以下のようにして合成した。
N−ベンジルオキシカルボニル−β−ブロモアラニン5
.Ofと2−アミノベンゼンチオール2.5fをメタノ
ール50−に溶解し、窒素ガス気流下、室温でトリエチ
ルアミン/3.4tを滴下した。−夜放置後、溶媒を減
圧下留去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し
、エーテルで洗浄後、水冷下墳酸で酸桂とし、析出晶を
濾取した。N−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−
アミノフェニル)−システィン3.5fを得?、:。
.Ofと2−アミノベンゼンチオール2.5fをメタノ
ール50−に溶解し、窒素ガス気流下、室温でトリエチ
ルアミン/3.4tを滴下した。−夜放置後、溶媒を減
圧下留去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し
、エーテルで洗浄後、水冷下墳酸で酸桂とし、析出晶を
濾取した。N−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−
アミノフェニル)−システィン3.5fを得?、:。
得られたN−ベンジルオキシカルボエル−S −゛ (
2−アぐノフェニル)−システィンのmp、は100℃
であった。
2−アぐノフェニル)−システィンのmp、は100℃
であった。
一施例1と同様にして、N−ベンジルオキシカルボニル
−8−(21−アミノフェニル)−システィンの閉環に
より、′3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,3
−ジヒドロ−1,5−ペンンチアゼビン4 (5H)−
オンを得、実施例1と同様にして、3−アミノ−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−
オンを得ることができる。
−8−(21−アミノフェニル)−システィンの閉環に
より、′3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,3
−ジヒドロ−1,5−ペンンチアゼビン4 (5H)−
オンを得、実施例1と同様にして、3−アミノ−2,3
−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−
オンを得ることができる。
実施例5
N−7七チル−β−クロルアラニン16.6f。
2−アミノベンゼンチオール12.5fをエタ1ノール
50−に溶解し、窒素ガス気流下、室温でトリエチルア
ミン10.1fを滴下した。−夜放置後、エタノールを
留去し、残渣を炭酸水素す) IJウム水溶液に溶解し
、エーテルで洗浄後、水冷下濃塩酸で酸性化し、析出晶
を濾取した。エタノールから再結晶してN−アセチル−
8−(2←アミノフエニル)−システィン13.4Mを
得た。
50−に溶解し、窒素ガス気流下、室温でトリエチルア
ミン10.1fを滴下した。−夜放置後、エタノールを
留去し、残渣を炭酸水素す) IJウム水溶液に溶解し
、エーテルで洗浄後、水冷下濃塩酸で酸性化し、析出晶
を濾取した。エタノールから再結晶してN−アセチル−
8−(2←アミノフエニル)−システィン13.4Mを
得た。
得られたN−アセチル−8−(2−アミノフェニル)−
システィンのmp、は143〜144℃であった0 N−7セチルー5−(2−アミノフェニル)−システィ
ン1.2fをキシレン2〇−中で2時間加熱還流させた
。冷却して析出する結晶を濾取し、メタノール洗浄して
、3−アセチルア゛ミノー2.3−ジヒドロ−1,5−
ペンゾチアゼレン−4(5H)−オン0.89を得た。
システィンのmp、は143〜144℃であった0 N−7セチルー5−(2−アミノフェニル)−システィ
ン1.2fをキシレン2〇−中で2時間加熱還流させた
。冷却して析出する結晶を濾取し、メタノール洗浄して
、3−アセチルア゛ミノー2.3−ジヒドロ−1,5−
ペンゾチアゼレン−4(5H)−オン0.89を得た。
283〜286℃であった。
実施例6
0−フルオロニトロベンゼン141fおよびN−ベンジ
ルオキシカルボニルシスティン25.5rをエタノール
100−に溶解し、トリエチルアミン20rを添加後2
0時間加熱還流した。溶媒を留去し、酢酸エチル200
−を加え、不溶物を濾別した後、母液を弱塩酸および食
塩水で洗浄した。さらに乾燥後溶媒を減圧下留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト(ベンゼン:酢酸=5
: 1 )に附し、N−ベンジルオキシカルボニル−5
−(2−二トロフェニル)−システインヲ3.82得り
。
ルオキシカルボニルシスティン25.5rをエタノール
100−に溶解し、トリエチルアミン20rを添加後2
0時間加熱還流した。溶媒を留去し、酢酸エチル200
−を加え、不溶物を濾別した後、母液を弱塩酸および食
塩水で洗浄した。さらに乾燥後溶媒を減圧下留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト(ベンゼン:酢酸=5
: 1 )に附し、N−ベンジルオキシカルボニル−5
−(2−二トロフェニル)−システインヲ3.82得り
。
4 ラtL タN −ベンジルオキシカルボニル−8−
(2−ニトロフェニル)−システィンをベンゼンと酢酸
の3:lの混合溶媒を展開溶媒とし、Jillerck
社製Art57社製Ar−5715プレートを行なった
ところ、Rf−0,45であった。
(2−ニトロフェニル)−システィンをベンゼンと酢酸
の3:lの混合溶媒を展開溶媒とし、Jillerck
社製Art57社製Ar−5715プレートを行なった
ところ、Rf−0,45であった。
N−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−二トロフェ
ニル)−システィン3.Ofをエタノール30m1に溶
解し、鉄粉3.Ofを添加し、酢酸1−および水10ゴ
加えた後、反応液を5時間加熱還流した。
ニル)−システィン3.Ofをエタノール30m1に溶
解し、鉄粉3.Ofを添加し、酢酸1−および水10ゴ
加えた後、反応液を5時間加熱還流した。
不溶物を濾去し、母液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽
出した後、水洗した。乾燥後溶媒を留去し、残渣を炭酸
水素ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで洗浄後、水
冷下塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をエタノールより再結晶してN
−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−アミノフェニ
ル)−システィン1.29を得た。
出した後、水洗した。乾燥後溶媒を留去し、残渣を炭酸
水素ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで洗浄後、水
冷下塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をエタノールより再結晶してN
−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−アミノフェニ
ル)−システィン1.29を得た。
得られたN−ベンジルオキシカルボニル−5−(2−ア
ミノフェニル)−システインノmp、!!149〜15
1℃であった。
ミノフェニル)−システインノmp、!!149〜15
1℃であった。
N−ベンジルオキシカルボニル−8=(2−7ミノフエ
ニル)−システィン3.46tを50−のクロロホルム
に溶解し、水冷下、N−’ヒドロキシコハク酸イミド1
.15fおよびジシクロへキシルカーポジイミド2.0
69を添加し、−夜装置した。析出した尿素を濾去し、
溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、析出物を水洗お
よびエーテルで洗浄する事により3−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−4(5H)−オン2.9fを得た。
ニル)−システィン3.46tを50−のクロロホルム
に溶解し、水冷下、N−’ヒドロキシコハク酸イミド1
.15fおよびジシクロへキシルカーポジイミド2.0
69を添加し、−夜装置した。析出した尿素を濾去し、
溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、析出物を水洗お
よびエーテルで洗浄する事により3−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチ
アゼピン−4(5H)−オン2.9fを得た。
N−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−二トロフェ
ニル)−システィンの還元を以下のように行っても、N
−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−7ミノフエニ
ル)−システィンが得られた。
ニル)−システィンの還元を以下のように行っても、N
−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−7ミノフエニ
ル)−システィンが得られた。
N−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−ニトロフェ
ニル)−システィン3.Ofをメタノール50−に溶解
し、5tsパラジウムサルファイド−炭素500■を加
えた後、常圧、常温で20時間水素添加した。触媒な濾
去後、メタノールを留去し、残渣を炭酸水素す) JJ
ウム水溶液に溶解し、エーテルで洗浄後、水冷下塩酸で
酸性にし、析出した結晶をエタノールより再結晶してN
−ベンジルオキシカルボニル−5−(2−アミノフェニ
ル)−システィン2.22を得た。
ニル)−システィン3.Ofをメタノール50−に溶解
し、5tsパラジウムサルファイド−炭素500■を加
えた後、常圧、常温で20時間水素添加した。触媒な濾
去後、メタノールを留去し、残渣を炭酸水素す) JJ
ウム水溶液に溶解し、エーテルで洗浄後、水冷下塩酸で
酸性にし、析出した結晶をエタノールより再結晶してN
−ベンジルオキシカルボニル−5−(2−アミノフェニ
ル)−システィン2.22を得た。
得られたN−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−ア
ミノフェニル)−システィンのmp、&!150〜15
1℃であった。
ミノフェニル)−システィンのmp、&!150〜15
1℃であった。
なお、0−フルオロニトロベンゼンとN−ベンジルオキ
シカルボニル−L−システィンを出発物質とすると、N
−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−ニトロフェニ
ル)−L−システインカ得られ、同様に処理すると、N
−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−7ミノフエニ
ル)−L−システィンが得られ、その閉環により、3−
(ト)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,3=ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン
が得られた。得られた3−(Ll−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ペンゾチア
ゼピy−4(5H)−オンノmp 、は184〜185
℃であった。
シカルボニル−L−システィンを出発物質とすると、N
−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−ニトロフェニ
ル)−L−システインカ得られ、同様に処理すると、N
−ベンジルオキシカルボニル−8−(2−7ミノフエニ
ル)−L−システィンが得られ、その閉環により、3−
(ト)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,3=ジ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン
が得られた。得られた3−(Ll−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−2,3−ジヒドロ−1,5−ペンゾチア
ゼピy−4(5H)−オンノmp 、は184〜185
℃であった。
上記実施例のうち実施例1〜5は”特許請求の範囲第1
項記載の発明の実施例であり、実施例6は特許請求の範
囲第2項記載の発明の実施例である。
項記載の発明の実施例であり、実施例6は特許請求の範
囲第2項記載の発明の実施例である。
特許出願人 三井東圧化学株式会社
Claims (2)
- (1)一般式(1) 〔式中、Xはハロゲン原子を、RIはアルカノイル、ベ
ンジルオキシ、カルボニルまたは通常のアミノ基の保護
基を、R1は水酸基または低級アルコキシ基を示す〕で
表かされる化合物と2−アミノベンゼンチオールを反応
させて、一般式(II)NHR。 〔式中、R,、R,は(1)式で定義し非とおりである
〕で表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を閉
環するか、または閉環したのち、i、を脱離することを
特徴とする一般式(1) 〔式中、R8は水素またはR1である〕で表わされる化
合物の製造法。 - (2)一般式(ト) 〔式中、Xはハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物
と一般式M 〔゛式中、RI件アルカノイル、ベンジルオキシカルボ
ニルまたは通常のア老)基の保護基を、R7は水酸基、
低級アルコキシ基を示す/)で表わされる化合物を反応
させて一般式(至) NHR。 1 〔式中、R,、R2はω式で定義したとおりである〕で
表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を還元し
て一般式(II) NT(R。 ■ 〔式中、R,XR,は(ロ)式で定義したとおりである
〕で表わされる化合物に誘導し、ついでこの化合物を閉
環するか、または閉環したのち、R1を脱離することを
特徴とする一般式(2) 〔式中、R8は水素またはR1である〕で表わされる化
合物の製造法。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58244674A JPS60139681A (ja) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
DE19843423743 DE3423743A1 (de) | 1983-06-29 | 1984-06-28 | Benzothiazepin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
GB08416421A GB2143816A (en) | 1983-06-29 | 1984-06-28 | Benzothiazepine derivatives |
IT21645/84A IT1176345B (it) | 1983-06-29 | 1984-06-28 | Derivati benzotiazepinici e loro metodo di preparazione |
FR8410370A FR2548184A1 (ja) | 1983-06-29 | 1984-06-29 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58244674A JPS60139681A (ja) | 1983-12-27 | 1983-12-27 | ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60139681A true JPS60139681A (ja) | 1985-07-24 |
JPH045027B2 JPH045027B2 (ja) | 1992-01-30 |
Family
ID=17122257
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58244674A Granted JPS60139681A (ja) | 1983-06-29 | 1983-12-27 | ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60139681A (ja) |
-
1983
- 1983-12-27 JP JP58244674A patent/JPS60139681A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH045027B2 (ja) | 1992-01-30 |
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