ES2261196T3 - Derivados de acido hidroxamico. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de ácido hidroxámico representado por la fórmula [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) donde X es uno de los grupos representados por las fórmulas [1¿] y [1¿]: (Ver fórmula) donde Ar1 y es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; A1 es orto-fenileno u orto-heteroarileno monocíclico; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o el sustituyente del orto-arileno y y el orto-heteroarileno Y1 es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2- Y2 es -O o -S-; R1 es -(CHR4)n-(CR5R6)-CO-NHOH; R3 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R2 y R3 se pueden tomar juntos para ser alquilideno C1-C10 opcionalmente sustituido; donde X está representado por la fórmula [1¿], R4 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, y R5 es alquilo opcionalmente sustituido; donde X está representado por la fórmula [1¿], R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R5 puede ser unido con R4 o R6 para formar, con el átomo de carbono al que están anclados, cicloalcano opcionalmente sustituido o heterocicloalcano opcionalmente sustituido; n es un entero de 0 a 4.
Description
Derivados de ácido hidroxámico.
La presente invención se refiere a derivados de
ácido hidroxámico útiles como inhibidores de la metaloproteinasa de
la matriz.
La matriz extracelular, composición de tejido
conectivo, es metabolizada por una familia de proteinasas
denominadas metaloproteinasas de la matriz. Se sabe que existen 16
clases de metaloproteinasas de la matriz tales como la colagenasa
(metaloproteinasa-1 de la matriz:
MMP-1), la gelatinasa A
(metaloproteinasa-2 de la matriz:
MMP-2), la estromelisina
(metaloproteinasa-3 de la matriz:
MMP-3), la gelatinasa B
(metaloproteinasa-9 de la matriz:
MMP-9) y la colagenasa 3
(metaloproteinasa-13 de la matriz:
MMP-13). La matriz extracelular está bajo control
estricto mediante la expresión y la secreción o de inhibidores
endógenos tales como el inhibidor tisular de las metaloproteinasas
de la matriz por regla general. Existen muchos informes a cerca de
las relaciones entre las enfermedades caracterizadas por la
excesiva desorganización tisular y actividades elevadas de las
metaloproteinasas de la matriz derivadas del fracaso de este
control.
Se han detectado niveles elevados de
metaloproteinasas de la matriz, concretamente de colagenasa y
estromelisina en las articulaciones de humanos osteoartríticos o en
las de la artritis reumatoide (Arthr. Rheum., 33,
388-97 (1990); S.M. Krane y col., "Modulation of
matrix synthesis and in The Control of degradation in joint
inflamation. The Control of Tissue Damage", A.B. Glauert (ed.),
Elsevier Sci. Publ. Amsterdam, 1988, Ch. 14, págs.
179-195; Clin. Chim. Acta, 185,
73-80 (1989); Arthr. Rheum., 27,
305-312 (1984); J. Clin. Invest., 84,
678-685 (1989)).
Las proteinasas secretadas tales como la
estromelisina, la colagenasa y la gelatinasa juegan un importante
papel en los procedimientos implicados en el movimiento de las
células durante la invasión tumoral metastásica. Por supuesto,
existe la evidencia de que las metaloproteinasas de la matriz son
sobre-expresadas en ciertas líneas celulares
tumorales metastásicas. En este contexto, la enzima funciona
penetrando las membranas del basamento subyacentes y permitiendo
que las células tumorales escapen del sitio de formación del tumor
primario y entren en la circulación (FEBS J., 5,
2145-2154 (1991); Trends Genet., 6,
121-125 (1990); Cancer Res., 46,
1-7 (1986); Cell, 64, 327-336
(1990); Cancer Metastasis Rev., 9, 305-319
(1990)).
Las actividades colagenasa y estromelisina son
observadas en fibroblastos aislados de gingiva inflamada (J.
Periodontal Res., 16, 417-424 (1981)). Los niveles
enzimáticos han sido correlacionados con la gravedad las
enfermedades de las encías (J. Periodontal Res., 22,
81-88 (1987)).
La colagenasa 3
(metaloproteinasa-13 de la matriz;
MMP-13) es expresada en la sinovia de artritis
reumatoide y condrocitos de osteoartritis humana (J. Clin. lavest.,
97, 2011-2019 (1996); J. Rheumatol., 23,
509-595 (1996); J. Biol. Chem., 271,
23577-23581 (1996); J. Clin. Invest. 97,
761-768 (1996)). La MMP-13 tiene una
fuerte actividad enzimática contra el colágeno de tipo II y el
agrecano. Así, se sugiere que la MMP-13 juega un
papel importante en la osteoartritis y la artritis reumatoide (J.
Biol. Chem., 271, 1544-1550 (1996); FEBS Lett.,
380, 17-20 (1996)). Por consiguiente, los
inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz son útiles como
agentes terapéuticos o fármacos profilácticos para enfermedades de
las articulaciones tales como la osteoartritis, la artritis
reumatoide, la metástasis de las células tumorales y la
gingivitis.
Las metaloproteinasas de la matriz también
tienen que ver con la conversión de la forma latente del factor a
de necrosis tumoral en la forma madura (Nature, 370,
555-557 (1994)), la degradación de una
1-antitripsina (FEBS Lett., 279,
191-194 (1991)) y la transformación de otras
metaloproteinasas de la matriz (Biochemistry, 29,
10261-10670 (1990); J. Biol. Chem., 267,
21712-21719 (1992)). Por consiguiente, los
inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz son útiles como
agentes antiinflamatorios.
En WO 96/20936 se describen derivados de
tiazolidin-4-ona novedosos que
inhiben el factor de activación de las plaquetas y/o la
5-lipoxigenasa. Pero, no describen compuestos que
puedan inhibir las metaloproteinasas de la matriz.
WO 96/33176 se refiere a ácidos hidroxámicos y
ácidos carbocíclicos y derivados de los mismos y a las composiciones
farmacéuticas y los métodos de uso de estos compuestos para la
inhibición de las metaloproteinasas de la matriz tales como la
estromelisina. Dichos compuestos también inhiben la producción del
factor de necrosis tumoral (TNF).
DE-A-19542189 se
refiere a derivados de ácido
\alpha-imino-hidroxámico
sustituidos en N cíclicos para la preparación de un medicamento
para prevenir o tratar las enfermedades asociadas con un exceso de
metaloproteinasas de la matriz.
En EP-A-0606046
se proporcionan derivados de ácido hidroxámico sustituidos con
arilsulfonamido que son útiles para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de las afecciones
dependientes de la estromelisina y la colagenasa.
La presente invención tiene la finalidad de
proporcionar compuestos novedosos útiles como inhibidores de las
metaloproteinasas de la matriz.
Los autores de la presente invención han
examinado con la mayor seriedad y han encontrado que los derivados
de ácido hidroxámico tienen una excelente actividad de inhibición de
las metaloproteinasas de la matriz tales como
MMP-3, MMP-13 y similares. De este
modo, ha sido completada la presente invención.
Esto es, la presente invención es como
sigue:
(1) Un derivado de ácido hidroxámico
representado por la fórmula [1] o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo:
donde
X es uno de los grupos representados por las
fórmulas [1'] y [1'']:
donde Ar^{1} es arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
A^{1} es orto-fenileno u
orto-heteroarileno monocíclico;
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno o el sustituyente del orto-arileno y el
orto-heteroarileno;
Y^{1} es -O-, -S-, -S(O)- o
-S(O)_{2}-;
Y^{2} es -O-, o -S-;
R^{1} es
-(CHR^{4})_{n}-(CR^{5}R^{6})-CO-NHOH;
R^{3} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R^{2} y R^{3} se
pueden tomar juntos para ser alquilideno
C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido;
donde X está representado por la fórmula
[1'],
R^{4} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi
opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o
heteroarilo opcionalmente sustituido, y R^{5} es alquilo
opcionalmente sustituido;
donde X está representado por la fórmula
[1''],
R^{4}, R^{5} y R^{6} son
independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente
sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente
sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R^{5} puede
ser unido con R^{4} o R^{6} para formar, con el átomo de
carbono al que están anclados, cicloalcano opcionalmente sustituido
o heterocicloalcano opcionalmente sustituido;
n es un entero de 0 a 4;
siempre que cuando R^{2} y R^{3} se tomen
juntos para ser alquilideno C_{1}-C_{10}
opcionalmente sustituido, X no es metileno sustituido con un grupo
fenilo o piridilo donde el grupo fenilo y el grupo piridilo están
opcionalmente sustituidos con metilo o metoxi;
donde
dicho alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6};
dicho alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6};
dicho alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6};
dicho alcoxi es alcoxi
C_{1}-C_{6};
dicho alquiltio es alquiltio
C_{1}-C_{6};
dicho alquileno es alquileno
C_{1}-C_{6};
dicho alquenileno es alquenileno
C_{2}-C_{6};
dicho alquinileno es alquinileno
C_{2}-C_{6};
dicho cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{8} que contiene 0-2
grupos carbonilo;
dicho cicloalquenilo es cicloalquenilo
C_{3}-C_{8} que contiene 0-2
grupos carbonilo;
dicho heterocicloalquilo es heterocicloalquilo
de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 5 átomos seleccionados
independientemente entre los átomos de nitrógeno, átomos de azufre,
y átomos de oxígeno, donde dichos átomos de azufre pueden ser
oxidados para formar sulfóxido o sulfona;
dicho heterocicloalquenilo es
heterocicloalquenilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 5 átomos
seleccionados independientemente entre los átomos de nitrógeno,
átomos de azufre, y átomos de oxígeno, donde dichos átomos de
azufre pueden ser oxidados para formar sulfóxido o sulfona;
dicho arilo es arilo
C_{6}-C_{10};
dicho orto-arileno es orto-arileno
C_{6}-C_{10};
dicho heteroarilo es heteroarilo de 5 o 6
miembros mono- o bicíclico que contiene de 1 a 5 átomos
seleccionados independientemente entre los átomos de nitrógeno,
átomos de azufre, y átomos de oxígeno;
dicho orto-heteroarileno es
orto-heteroarileno de 5 o 6 miembros mono- o bicíclico que
contiene de 1 a 3 átomos seleccionados independientemente entre los
átomos de nitrógeno, átomos de azufre, y átomos de oxígeno;
dicho cicloalcano es cicloalcano
C_{3}-C_{8} que contiene 0-2
grupos carbonilo;
dicho heterocicloalcano es heterocicloalcano de
5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos seleccionados
independientemente entre los átomos de nitrógeno, átomos de azufre,
y átomos de oxígeno, donde dichos átomos de azufre pueden ser
oxidados para formar sulfóxido o sulfona;
un sustituyente de dicho arilo sustituido y
dicho heteroarilo sustituido, y un sustituyente representado por
R^{8} y R^{9} se seleccionan del grupo formado por halógeno;
alquilo; alquenilo; alquinilo; alquilo halogenado;
-Z^{1}-Ar^{3};
-Z^{1}-Cy^{1};
-Z^{1}-N(Q^{2})Q^{1};
-Z^{1}-N(Q^{2})Ar^{3};
-Z^{1}-N(Q^{2})Cy^{1};
-Z^{1}-NQ^{4}-C(NQ^{3})N(Q^{2})Q^{1};
Z^{1}NQ^{4}-C(NQ^{3})N(Q^{2})Ar^{3};
-Z^{1}-NQ^{4}-C(NQ^{3})N(Q^{2})Cy^{1};
-Z^{1}-NQ^{3}-CON(Q^{2})Q^{1};
-Z^{1}-NQ^{3}-CON(Q^{2})Ar^{3};
-Z^{1}-NQ^{3}-CON(Q^{2})Cy^{1};
-Z^{1}-NQ^{2}-
COOQ^{1}; Z^{1}-NQ^{2}-COOAr^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-COOCy^{1}; -Z^{1}-OCON(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-OCON(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-OCON(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-
OCOOQ^{1}; -Z^{1}-OCOOAr^{3}; -Z^{1}-OCOOCy^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-COQ^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-COAr^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-COCy^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SOQ^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SOAr^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-SOCy^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SO_{2}Q^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SO_{2}Ar^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-SO_{2}Cy^{1}; -Z^{1}-OQ^{1}; -Z^{1}-OAr^{3}; -Z^{1}-O-Cy^{1}; -Z^{1}-OCOQ^{1}; -Z^{1}-OCOAr^{3}; -Z^{1}-OCOCy^{1}; -Z^{1}-COOQ^{1}; -Z^{1}-COOAr^{3}; -Z^{1}-COOCy^{1}; -Z^{1}-CON(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-CON(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-CON(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-CON(Q^{2})OQ^{1}; -Z^{1}-CON(Q^{2})OAr^{3}; -Z^{1}-CON(Q^{2})OCy^{1}; -Z^{1}-COQ^{1}; -Z^{1}-COAr^{3}; -Z^{1}-CO-Cy^{1}; -Z^{1}-C(NQ^{3})N(Q^{1})Q^{2}; -C(NQ^{3})N(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-C(NQ^{3})N(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-SQ^{1}; -Z^{1}-SAr^{3}; -Z^{1}-SCy^{1}; -Z^{1}-SOQ^{1}; -Z^{1}-SOAr^{3}; -Z^{1}-SOCy^{1}; -Z^{1}-SO_{2}Q^{1}; -Z^{1}-SO_{2}Ar^{3}; Z^{1}-SO_{2}Cy^{1}; -Z^{1}-SON(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-SON(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-SON(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-SO_{2}N(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-SO_{2}N(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-SO_{2}N(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-SO_{3}H; -Z^{1}-OSO_{3}H; -Z^{1}-NO_{2}; Z^{1}-CN; y -CHO;
COOQ^{1}; Z^{1}-NQ^{2}-COOAr^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-COOCy^{1}; -Z^{1}-OCON(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-OCON(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-OCON(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-
OCOOQ^{1}; -Z^{1}-OCOOAr^{3}; -Z^{1}-OCOOCy^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-COQ^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-COAr^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-COCy^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SOQ^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SOAr^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-SOCy^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SO_{2}Q^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SO_{2}Ar^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-SO_{2}Cy^{1}; -Z^{1}-OQ^{1}; -Z^{1}-OAr^{3}; -Z^{1}-O-Cy^{1}; -Z^{1}-OCOQ^{1}; -Z^{1}-OCOAr^{3}; -Z^{1}-OCOCy^{1}; -Z^{1}-COOQ^{1}; -Z^{1}-COOAr^{3}; -Z^{1}-COOCy^{1}; -Z^{1}-CON(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-CON(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-CON(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-CON(Q^{2})OQ^{1}; -Z^{1}-CON(Q^{2})OAr^{3}; -Z^{1}-CON(Q^{2})OCy^{1}; -Z^{1}-COQ^{1}; -Z^{1}-COAr^{3}; -Z^{1}-CO-Cy^{1}; -Z^{1}-C(NQ^{3})N(Q^{1})Q^{2}; -C(NQ^{3})N(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-C(NQ^{3})N(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-SQ^{1}; -Z^{1}-SAr^{3}; -Z^{1}-SCy^{1}; -Z^{1}-SOQ^{1}; -Z^{1}-SOAr^{3}; -Z^{1}-SOCy^{1}; -Z^{1}-SO_{2}Q^{1}; -Z^{1}-SO_{2}Ar^{3}; Z^{1}-SO_{2}Cy^{1}; -Z^{1}-SON(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-SON(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-SON(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-SO_{2}N(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-SO_{2}N(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-SO_{2}N(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-SO_{3}H; -Z^{1}-OSO_{3}H; -Z^{1}-NO_{2}; Z^{1}-CN; y -CHO;
donde
Z^{1} es un enlace sencillo, alquileno,
alquenileno o alquinileno;
Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, donde
el alquilo, el alquenilo, o el alquinilo están sustituidos
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
formado por halógeno; -Ar^{4}; -Cy^{2};
-N(R^{21})R^{22};
-N(R^{22})Ar^{4};
-N(R^{22})Cy^{2};
-NR^{24}-C(NR^{23})N(R^{22})R^{21};
-NR^{24}-C(NR^{23})N(R^{22})Ar^{4};
-NR^{24}-C(NR^{23})N(R^{22})Cy^{2};
-NR^{23}-CON(R^{22})R^{21};
-NR^{23}-CON(R^{22})Ar^{4};
-NR^{23}-CON(R^{22})Cy^{2};
NR^{22}-COOR^{21};
-NR^{22}-COOAr^{4};
NR^{22}-COOCy^{2};
-OCON(R^{22})R^{21};
-OCON(R^{22})Ar^{4};
-OCON(R^{22})Cr^{2}; -OCOOR^{21}; -OCOOAr^{4};
-OCOOCy^{2};
-NR^{22}-COR^{21}; -NR^{22}-COAr^{4}; -NR^{22}-COCy^{2}; -NR^{22}-SOR^{21}; NR^{22}-SOAr^{4}; -NR^{22}-SOCy^{2}; NR^{22}-SO_{2}R^{21}; -NR^{22}-SO_{2}Ar^{4}; -NR^{22}-SO_{2}Cy^{2}; -OR^{21}; -OAr^{4}; -OCy^{2}; -OCOR^{21}; -OCOAr^{4}; -OCOCy^{2}; -COOR^{21}; -COOAr^{4}; -COOCy^{2}; -CON(R^{21})R^{22}; -CON(R^{22})Ar^{4}; -CON(R^{22})Cy^{2}; -CON(R^{22})OR^{21}; -CON(R^{22})OAr^{4}; -CON(R^{22})OCy^{2}; -COR^{21}; -COAr^{4}; -COCy^{2}; -SR^{21}; -SAr^{4}; -SCy^{2}; -SOR^{21}; -SOAr^{4}; -SOCy^{2}; -SO_{2}R^{21}; -SO_{2}Ar^{4}; -SO_{2}Cy^{2}; -SON(R^{22})R^{21};-SON(R^{22})Ar^{4}; -SON(R^{22})Cy^{2}; -SO_{2}N(R^{22})R^{21}; -SO_{2}N(R^{22})Ar^{4}; - SO_{2}N(R^{22})Cy^{2}; -SO_{3}H; -OSO_{3}H; -NO_{2}; -CN; y -CHO;
-NR^{22}-COR^{21}; -NR^{22}-COAr^{4}; -NR^{22}-COCy^{2}; -NR^{22}-SOR^{21}; NR^{22}-SOAr^{4}; -NR^{22}-SOCy^{2}; NR^{22}-SO_{2}R^{21}; -NR^{22}-SO_{2}Ar^{4}; -NR^{22}-SO_{2}Cy^{2}; -OR^{21}; -OAr^{4}; -OCy^{2}; -OCOR^{21}; -OCOAr^{4}; -OCOCy^{2}; -COOR^{21}; -COOAr^{4}; -COOCy^{2}; -CON(R^{21})R^{22}; -CON(R^{22})Ar^{4}; -CON(R^{22})Cy^{2}; -CON(R^{22})OR^{21}; -CON(R^{22})OAr^{4}; -CON(R^{22})OCy^{2}; -COR^{21}; -COAr^{4}; -COCy^{2}; -SR^{21}; -SAr^{4}; -SCy^{2}; -SOR^{21}; -SOAr^{4}; -SOCy^{2}; -SO_{2}R^{21}; -SO_{2}Ar^{4}; -SO_{2}Cy^{2}; -SON(R^{22})R^{21};-SON(R^{22})Ar^{4}; -SON(R^{22})Cy^{2}; -SO_{2}N(R^{22})R^{21}; -SO_{2}N(R^{22})Ar^{4}; - SO_{2}N(R^{22})Cy^{2}; -SO_{3}H; -OSO_{3}H; -NO_{2}; -CN; y -CHO;
o Q^{1} puede estar unido a Q^{2} o Q^{3}
para formar heterocicloalcano opcionalmente sustituido, con el
átomo de carbono al que están anclados;
Ar^{3} y Ar^{4} son independientemente
fenilo o heteroarilo, donde el fenilo y el heteroarilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados
del grupo formado por halógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo,
alquilo halogenado;
-Z^{2}-N(R^{25})R^{26};
-Z^{2}-NR^{28}-C(NR^{27})N(R^{26})R^{25};
-Z^{2}-NR^{27}-CON(R^{26})R^{25};
-Z^{2}-NR^{26}-COOR^{25};
-Z^{2}-OCON(R^{26})R^{25};
-Z^{2}-NR^{26}-COR^{25};
-Z^{2}-NR^{26}-SOR^{25};
-Z^{2}-NR^{26}-SO_{2}R^{25};
Z^{2}-OR^{25};
-Z^{2}-COOR^{25};
-Z^{2}-OCOR^{25};
-Z^{2}-OCOOR^{25};
-Z^{2}-CON(R^{26})R^{25};
-Z^{2}-CON(R^{26})OR^{25};
-Z^{2}-COR^{25};
-Z^{2}-C(NR^{27})N(R^{26})R^{25};
-Z^{2}-SR^{25};
-Z^{2}-SOR^{25};
-Z^{2}-SO_{2}R^{25};
-Z^{2}-SON(R^{25})R^{26};
-Z^{2}-SO_{2}N(R^{26})R^{25};
-Z^{2}-SO_{3}H;
-Z^{2}-OSO_{3}H;
-Z^{2}-NO_{2}; -Z^{2}-CN;
-CHO-O-CH_{2}-O-;
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
-O-CH_{2}-CH_{2}-;
-CH_{2}-CH_{2}-O-CO-;
y -CH_{2}-O-CO-;
donde
Z^{2} es un enlace sencillo, alquileno,
alquenileno o alquinileno;
R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25}, R^{26}, R^{27}, y R^{28} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, donde R^{21} se puede
unir con R^{22} o R^{23} para formar un heterocicloalcano con
el átomo de carbono al que están anclados, o R^{25} se puede unir
con R^{26} o R^{27} para formar un heterocicloalcano con el
átomo de carbono al que están anclados;
Cy^{1} y Cy^{2} son independientemente
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo, donde el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el
heterocicloalquilo o el heterocicloalquenilo están sustituidos
opcionalmente con uno o dos sustituyentes que se seleccionan del
mismo grupo que los sustituyentes de Ar^{3} y Ar^{4};
un sustituyente de dicho alquilo sustituido,
dicho alquenilo sustituido, dicho alquinilo susituido, dicho alcoxi
sustituido, dicho alquiltio sustituido, dicho cicloalquilo
sustituido, dicho heterocicloalquilo sustituido, y dicho
alquilideno C_{1}-C_{10} sustituido se
selecciona del grupo formado por halógeno; -Ar^{5}; -Cy^{3};
-N(Q^{5})Q^{6}; -N(Q^{6})Ar^{5};
N(Q^{6})Cy^{3};
NQ^{8}-(NQ^{7})N(Q^{6})Q^{5};
-NQ^{8}-C(NQ^{7})N(Q^{6})Ar^{5};
-NQ^{8}-C(NQ^{7})N(Q^{6})Cy^{3};
-NQ^{7}-CON(Q^{6})Q^{5};
-NQ^{6}-CON(Q^{5})Ar^{5};
-NQ^{7}-CON(Q^{6})Cy^{3};
-NQ^{7}-COOQ^{6};
-NQ^{7}-COOAr^{5};
-NQ^{7}-COOCy^{3};
-OCON(Q^{6})Q^{5};
-OCON(Q^{6})Ar^{5};
-OCON(Q^{6})Cy^{3};
NQ^{6}-COQ^{5};
NQ^{6}-COAr^{5};
-NQ^{6}-COCy^{3};
NQ^{6}-SOQ^{5};
NQ^{6}-SOAr^{5};
NQ^{6}-SOCy^{3};
NQ^{6}-SO^{2}Q^{5}; NQ^{6}SO_{2}Ar^{5};
NQ^{6}-SO_{2}Cy^{3}; -OQ^{5}; -OAr^{5};
-OCy^{3}; -OCOQ^{5}; -OCOAr^{5}; -OCOCy^{3}; -COOQ^{5};
-COOAr^{5}; -COOCy^{3}; -OCOOQ^{5};
-OCOOAr^{5}; -OCOOCy^{3}; -CON(Q^{6})Q^{5}; -CON(Q^{6})Ar^{5}; -CON(Q^{6})Cy^{3}; -CON(Q^{6})OQ^{5}; -CON(Q^{6})OAr^{5}; -CON(Q^{6})OCy^{3}; -COQ^{5}; -COAr^{5}; -COCy^{3}; -SQ^{5}; -SAr^{5}; -SCy^{3}; -SOQ^{5}; -SOAr^{5}; -SOCy^{3}; -SO_{2}Q^{5}; -SO_{2}Ar^{5}; -SO_{2}Cy^{3}; -SON(Q^{6})Q^{5}; -SON(Q^{6})Ar^{5}; -SON(Q^{6})Cy^{3}; -SO_{2}N(Q^{6})Q^{5}; -SO_{2}N(Q^{6})Ar^{5}; -SO_{2}N(Q^{6})Cy^{3}; -SO_{3}H; NO_{2}; y -CN;
-OCOOAr^{5}; -OCOOCy^{3}; -CON(Q^{6})Q^{5}; -CON(Q^{6})Ar^{5}; -CON(Q^{6})Cy^{3}; -CON(Q^{6})OQ^{5}; -CON(Q^{6})OAr^{5}; -CON(Q^{6})OCy^{3}; -COQ^{5}; -COAr^{5}; -COCy^{3}; -SQ^{5}; -SAr^{5}; -SCy^{3}; -SOQ^{5}; -SOAr^{5}; -SOCy^{3}; -SO_{2}Q^{5}; -SO_{2}Ar^{5}; -SO_{2}Cy^{3}; -SON(Q^{6})Q^{5}; -SON(Q^{6})Ar^{5}; -SON(Q^{6})Cy^{3}; -SO_{2}N(Q^{6})Q^{5}; -SO_{2}N(Q^{6})Ar^{5}; -SO_{2}N(Q^{6})Cy^{3}; -SO_{3}H; NO_{2}; y -CN;
donde
Q^{5}, Q^{6}, Q^{7}, y Q^{8} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, donde
el alquilo, el alquenilo, o el alquinilo están sustituidos
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
formado por halógeno; Ar^{6}; -Cy^{4};
-N(R^{29})R^{30};
-N(R^{30})Ar^{6};
N(R^{30})Cy^{4};
-NR^{32}-C(NR^{31})N(R^{30})R^{29};
-NR^{32}-C(NR^{31})N(R^{30})Ar^{6};
-NR^{32}-C(NR^{31})N(R^{30})Cy^{4};
-NR^{31}-CON(R^{30})R^{29};
-NR^{31}-CON(R^{30})Ar^{6};
-NR^{31}-CON(R^{30})Cy^{4};
-NR^{30}-COOR^{29};
-NR^{30}-COOAr^{6};
-NR^{30}-COOCy^{4};
-OCON(R^{30})R^{29};
-OCON(R^{30})Ar^{6};
-OCON(R^{30})Cy^{4};
-NR^{30}-COR^{29};
-NR^{30}-COAr^{6};
-NR^{30}-COCy^{4};
-NR^{30}-SOR^{29};
-NR^{30}-SOAr^{6};
-NR^{30}-SOCy^{4};
-NR^{30}-SO_{2}R^{29};
-NR^{30}-SO_{2}Ar^{6};
-NR^{30}-SO_{2}Cy^{4}; -OR^{29};
-OAr^{6};
-OCy^{4}; -COOR^{29}; -COOAr^{6}; -COOCy^{4}; -OCOR^{29}; -COAr^{5}; -OCOCy^{3}; -OCOOR^{29}; -OCOOAr^{6}; -Z^{1}-OCOOCy^{4};
-CON(R^{30})R^{29}; -CON(R^{30})Ar^{6}; -CON(R^{30})Cy^{4}; -CON(R^{30})OR^{29}; -CON(R^{30})OAr^{6}; -CON(R^{30})OCy^{4}; -COR^{29}; -COAr^{6}; -COCy^{4}; -SR^{29}; -SAr^{6}; -SCy^{4}; -SOR^{29} -SOAr^{6}; -SOCy^{4}; -SO_{2}R^{29}; -SO_{2}Ar^{6}; -SO_{2}Cy^{4}; -SON(R^{30})R^{29}; -SON(R^{30})Ar^{6}; -SON(R^{30})Cy^{4}; -SO_{2}N(R^{30})R^{29}; -SO_{2}N(R^{30})Ar^{6}; -SO_{2}N(R^{30})Cy^{4}; -SO_{3}H; -NO_{2}; y -CN;
-OCy^{4}; -COOR^{29}; -COOAr^{6}; -COOCy^{4}; -OCOR^{29}; -COAr^{5}; -OCOCy^{3}; -OCOOR^{29}; -OCOOAr^{6}; -Z^{1}-OCOOCy^{4};
-CON(R^{30})R^{29}; -CON(R^{30})Ar^{6}; -CON(R^{30})Cy^{4}; -CON(R^{30})OR^{29}; -CON(R^{30})OAr^{6}; -CON(R^{30})OCy^{4}; -COR^{29}; -COAr^{6}; -COCy^{4}; -SR^{29}; -SAr^{6}; -SCy^{4}; -SOR^{29} -SOAr^{6}; -SOCy^{4}; -SO_{2}R^{29}; -SO_{2}Ar^{6}; -SO_{2}Cy^{4}; -SON(R^{30})R^{29}; -SON(R^{30})Ar^{6}; -SON(R^{30})Cy^{4}; -SO_{2}N(R^{30})R^{29}; -SO_{2}N(R^{30})Ar^{6}; -SO_{2}N(R^{30})Cy^{4}; -SO_{3}H; -NO_{2}; y -CN;
o Q^{5} se puede unir con Q^{6} o Q^{7}
para formar heterocicloalcano con el átomo de carbono al que están
anclados, donde R^{29}, R^{30}, R^{31}, y R^{32} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo;
Ar^{5} y Ar^{6} son independientemente arilo
sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente;
\newpage
Cy^{3} y Cy^{4} son independientemente
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo; donde el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el
heterocicloalquilo y el heterocicloalquenilo están sustituidos
opcionalmente con uno o dos sustituyentes que son los mismos que los
sustituyentes de Ar^{3} o Ar^{4};
un sustituyente de dicho cicloalcano sustituido
y dicho heterocicloalcano sustituido se selecciona del grupo
formado por halógeno; -Ar^{5}; -Cy^{3};
-N(Q^{5'})Q^{6'};
-N(Q^{6'})Ar^{5};
-N(Q^{6'})Cy^{3};
-NQ^{8'}-C(NQ^{7'})N(Q^{6'})Q^{5'};
-NQ^{8'}-C(NQ^{7'})N(Q^{6'})Ar^{5};
-NQ^{8'}-C(NQ^{7'})N(Q^{6'})Cy^{3'};
-NQ^{7'}-CQN(Q^{6'})Q^{5'};
NQ^{6'}-CON(Q^{5'})Ar^{5};
-NQ^{7'}-CON(Q^{6'})Cy^{3};
-NQ7^{7}-OOQ^{6'};
-NQ^{7'}-COOAr^{5};
-NQ^{7'}-COOCy^{3};
-OCON(Q^{6'})Q^{5'};
-OCON(Q^{6'})Ar^{5};
-OCON(Q^{6'})Cy^{3};
-NQ^{6'}-COQ^{5'};
-NQ^{6'}-COAr^{5};
-NQ^{6'}-COCy^{3}; -NQ^{6'}-SOQ^{5'}; -NQ^{6'}-SOAr^{5}; -NQ^{6'}-SOCy^{3}; -NQ^{6'}-SO_{2}Q^{5'}; -NQ^{6'}-SO_{2}Ar^{5}; -NQ^{6'}-SO_{2}Cy^{3}; -OQ^{5'};
-OAr^{5}; -OCy^{3}; -OCOQ^{5'}; -OCOAr^{5}; -OCOCy^{3}; -COOQ^{5'}; -COOAr^{5}; -COOCy^{3}; -OCOOQ^{5'}; -OCOOAr^{5}; -OCOOCy^{3}; -CON(Q^{6'})Q^{5'}; -CON(Q^{6'})Ar^{5}; -CON(Q^{6'})Cy^{3}; -CON(Q^{6'})OQ^{5'}; -CON(Q^{6'})OAr^{5}; -CON(Q^{6'})OCy^{3}; -COQ^{5'}; -COAr^{5}; -COCy^{3}; -SQ^{5'}; -SAr^{5}; -SCy^{3}; -SOQ^{5'}; -SOAr^{5}; -SOCy^{3}; -SO_{2}Q^{5}'; -SO_{2}Ar^{5}; -SO_{2}Cy^{3}; -SON(Q^{6'})Q^{5'}; -SON(Q^{6'})Ar^{5}; -SON(Q^{6'})Cy^{3}; -SO_{2}N(Q^{6'})Q^{5'}; -SO_{2}N(Q^{6'})Ar^{5}; -SO_{2}N(Q^{6'})Cy^{3}; -SO_{3}H; NO_{2}; y -CN;
-NQ^{6'}-COCy^{3}; -NQ^{6'}-SOQ^{5'}; -NQ^{6'}-SOAr^{5}; -NQ^{6'}-SOCy^{3}; -NQ^{6'}-SO_{2}Q^{5'}; -NQ^{6'}-SO_{2}Ar^{5}; -NQ^{6'}-SO_{2}Cy^{3}; -OQ^{5'};
-OAr^{5}; -OCy^{3}; -OCOQ^{5'}; -OCOAr^{5}; -OCOCy^{3}; -COOQ^{5'}; -COOAr^{5}; -COOCy^{3}; -OCOOQ^{5'}; -OCOOAr^{5}; -OCOOCy^{3}; -CON(Q^{6'})Q^{5'}; -CON(Q^{6'})Ar^{5}; -CON(Q^{6'})Cy^{3}; -CON(Q^{6'})OQ^{5'}; -CON(Q^{6'})OAr^{5}; -CON(Q^{6'})OCy^{3}; -COQ^{5'}; -COAr^{5}; -COCy^{3}; -SQ^{5'}; -SAr^{5}; -SCy^{3}; -SOQ^{5'}; -SOAr^{5}; -SOCy^{3}; -SO_{2}Q^{5}'; -SO_{2}Ar^{5}; -SO_{2}Cy^{3}; -SON(Q^{6'})Q^{5'}; -SON(Q^{6'})Ar^{5}; -SON(Q^{6'})Cy^{3}; -SO_{2}N(Q^{6'})Q^{5'}; -SO_{2}N(Q^{6'})Ar^{5}; -SO_{2}N(Q^{6'})Cy^{3}; -SO_{3}H; NO_{2}; y -CN;
donde
Q^{5'}, Q^{6'}, Q^{7'}, y Q^{8'} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo;
Ar^{5}, Ar^{6}, Cy^{3}, y Cy^{4} son los mismos que se han
definido antes.
(2) Un derivado de ácido hidroxámico según (1),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Y^{1} es
-S-, -S(O)- o -S(O)_{2}-.
(3) Un derivado de ácido hidroxámico según (1) o
2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n es 0, 1
o 2.
(4) Un derivado de ácido hidroxámico según uno
cualquiera de (1)-(3), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, donde n es 0.
(5) Un derivado de ácido hidroxámico según (1)
representado por la fórmula [2], o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Y^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen
como en (1);
Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido;
naftilo opcionalmente sustituido; o heteroarilo mono- o bicíclico
opcionalmente sustituido;
Y^{3} es -S-, -S(O)- o
-S(O)_{2}-.
R^{10} y R^{11} son independientemente
hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
n1 es un entero de 0, 1 o 2.
(6) Un derivado de ácido hidroxámico según (5) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n1 es 0.
(7) Un derivado de ácido hidroxámico según (1)
representado por la fórmula [3] o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
donde
Y^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A^{1},
R^{8} y R^{9} se definen como en (1);
R^{12} y R^{13} son independientemente
hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
Y^{3} es -S-, -S(O)- o
-S(O)_{2}-;
n2 es un entero de 0, 1 o 2.
(8) Un derivado de ácido hidroxámico según (7) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
donde n2 es 0, y R^{12} y R^{13} son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo sustituido.
(9) Un derivado de ácido hidroxámico según uno
cualquiera de (1) a (8) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, donde Y^{2} es -O-.
(10) Una composición farmacéutica que contiene
un derivado de ácido hidroxámico según uno cualquiera de (1)-(9) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
(11) El uso de un derivado de ácido hidroxámico
según uno cualquiera de (1) a (9) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento.
(12) El uso según (11), donde el medicamento es
un medicamento para inhibir las metaloproteinasas de la matriz
tratando de ese modo una enfermedad seleccionada entre la
osteoartritis, la artritis reumatoide, la metástasis de las células
tumorales y la gingivitis.
Los ejemplos típicos de
"orto-arileno C_{6}-C_{10}"
son orto-fenileno, 1,2-naftalenodiilo,
2,3-naftalenodiilo y similares. El preferible es
orto-fenileno. Entre los grupos orto-heteroarileno de
5 miembros mono- o bicíclicos se incluyen, por ejemplo, los grupos
orto-heteroarileno de 5 miembros monocíclicos que contienen
de 1 a 3 átomos seleccionados independientemente entre los átomos
de nitrógeno, átomos de azufre y átomos de oxígeno tales como
pirrol-2,3-diilo,
pirrol-3,4-diilo,
tiofen-2,3-diilo,
tiofen-3,4-diilo,
furan-2,3-diilo,
imidazol-4,5-diilo,
pirazol-3,4-diilo,
tiazol-2,3-diilo,
oxazol-2,3-diilo,
isotiazol-3,4-diilo,
isoxazol-3,4-diilo y similares; los
grupos orto-heteroarileno de 5 miembros bicíclicos que
contienen 1 o 2 átomos seleccionados independientemente entre los
átomos de nitrógeno, átomos de azufre y átomos de oxígeno tales como
indol-2,3-diilo, benzofuranodiilo,
benzotiofenodiilo y similares; y similares. Entre los grupos
orto-heteroarileno de 6 miembros mono- o bicíclicos se
incluyen, por ejemplo, los grupos orto-heteroarileno de 6
miembros monocíclicos que contienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno
tales como piridino-2,3-diilo,
piridino-3,4-diilo,
pirazino-2,3-diilo,
pirimidino-4,5-diilo,
piridazino-3,4-diilo y similares;
los grupos orto-heteroarileno de 6 miembros bicíclicos que
contienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como
quinolino-2,3-diilo,
isoquinolino-3,4-diilo,
naftiridino-3,4-diilo,
quinoxalino-2,3-diilo y similares;
y similares. El grupo orto-heteroarileno preferible es
orto-heteroarileno de 5 o 6 miembros monocíclico.
Los ejemplos típicos de arilo
C_{6}-C_{10} son fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo y
similares.
Entre los grupos heteroarilo de 5 miembros mono-
o bicíclicos se incluyen, por ejemplo, los grupos heteroarilo de 5
miembros monocíclicos que contienen de 1 a 5 átomos seleccionados
independientemente entre átomos de nitrógeno, átomos de azufre y
átomos de oxígeno tales como pirrolilo, tienilo, furilo,
imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo,
oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, y similares; los
grupos heteroarilo de 5 miembros bicíclicos que contienen de 1 a 5
átomos seleccionados independientemente entre los átomos de
nitrógeno, átomos de azufre y átomos de oxígeno tales como indolilo,
isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo,
tieno[2,3-b]tienilo y similares; y
similares. Entre los grupos heteroarilo de 6 miembros mono- o
bicíclicos se incluyen, por ejemplo, los grupos heteroarilo de 6
miembros monocíclicos que contienen de 1 a átomos de nitrógeno
tales como piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
triazinilo y similares; los grupos heteroarilo de 6 miembros
bicíclicos que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno tales como
quinolilo, ftalazinilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinoxalinilo
y similares; y similares.
Los "sustituyentes" de R^{8} y R^{9}
pueden ser seleccionados también entre los siguientes grupos:
-O-CH_{2}-O-;
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
-O-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-O-CO-;
-CH_{2}-O-CO-.
El número de "sustituyentes" del grupo
arilo sustituido, el grupo heteroarilo sustituido, el grupo
orto-arileno sustituido y el grupo
orto-heteroarileno sustituido, y el número de
"sustituyentes" de R^{8} y R^{9}, es de uno, o tres,
preferiblemente uno o dos.
En "alquilo" se incluye alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado. Los ejemplos
típicos son metilo, etilo, propilo, 2-metiletilo,
butilo, 2-metilpropilo,
1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
2,2-dimetilpropilo, pentilo, hexilo y
similares.
En "alquilo halogenado" se incluye alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado sustituido con
uno o más halógenos. Los ejemplos típicos son trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2-cloroetilo,
3-bromopropilo, 5-fluoropentilo,
4-yodohexilo y similares.
En "alcoxi" se incluye alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado. Los ejemplos
típicos son metoxi, etoxi, propoxi, 2-metiletoxi,
butoxi, 2-metilpropoxi,
1-metilpropoxi, 1,1-dimetiletoxi,
2,2-dimetilpropoxi, pentiloxi, hexiloxi y
similares.
En "alquiltio" se incluye alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado. Los ejemplos
típicos son metiltio, etiltio, propiltio,
2-metiletiltio, butiltio,
2-metilpropiltio, 1-metilpropiltio,
1,1-dimetiletiltio,
2,2-dimetilpropiltio, pentiltio, hexiltio y
similares.
En "alquenilo" se incluye alquenilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado. Los ejemplos
típicos son vinilo, alilo, 1-propenilo,
2-butenilo y similares.
En "alquinilo" se incluye alquinilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado. Los ejemplos
típicos son etinilo, propargilo, 1-propinilo,
2-butinilo, pentinilo y similares.
En "alquileno" se incluye alquileno
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado. Los ejemplos
típicos son metileno, etileno, trimetileno,
2-metiltrimetileno, tetrametileno, pentametileno,
hexametileno y similares.
En "alquenileno" se incluye alquenileno
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado. Los ejemplos
típicos son vinileno, propenileno, 2-butenileno,
2-metil-2-butenileno,
3-pentinileno, 3-hexinileno y
similares.
En "alquinileno" se incluye alquinileno
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado. Los ejemplos
típicos son etinileno, propinileno, 2-butinileno,
3-pentilineno,
2-metil-3-pentinileno,
3-hexinileno, y similares.
"Alquileno C_{1}-C_{2}"
es metileno o etileno.
En "alquilideno
C_{1}-C_{10}" se incluye alquilideno
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado,
preferiblemente alquilideno C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado. Los ejemplos típicos son metilideno, etilideno,
propilideno, butilideno, 2-metilbutilideno,
hexilideno, octilideno, nonilideno, decilideno y similares.
Preferiblemente es metilideno.
En "cicloalcano" se incluye cicloalcano
C_{3}-C_{8}, que puede contener
0-2 grupos carbonilo. Los ejemplos típicos son
ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano,
ciclooctano, ciclohexanona y similares.
"Heterocicloalcano" puede contener también
0-2 grupos carbonilo. Los ejemplos típicos de
heterocicloalcano de 5 miembros que contienen de 1 a 3 átomos
seleccionados independientemente entre los átomos de nitrógeno,
átomos de azufre y átomos de oxígeno, son pirrolidina,
imidazolidina, pirazolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno,
dioxolano, pirrolidinona, y similares. Los ejemplos típicos de los
grupos heterocicloalcano de 6 miembros que contienen de 1 a 3
átomos seleccionados independientemente entre los átomos de
nitrógeno, átomos de azufre y átomos de oxígeno, son piperidina,
piperazina, morfolina, tetrahidropirano, dioxano, tiomorfolina,
4-piperidona y similares.
En "cicloalquilo" se incluye cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, que puede contener
0-2 grupos carbonilo. Los ejemplos típicos son
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclohexanona-4-ilo y
similares.
En "cicloalquenilo" se incluye
cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, que puede contener
0-2 grupos carbonilo. Los ejemplos típicos son
ciclopentanilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo,
ciclopenten-3-ona-ilo
y similares.
"Heterocicloalquilo" puede contener también
0-2 grupos carbonilo. Los ejemplos típicos de los
grupos heterocicloalquilo de 5 miembros que contienen de 1 a 3
átomos seleccionados independientemente entre los átomos de
nitrógeno, átomos de azufre, átomos de oxígeno, son pirrolidinilo,
2-pirrolidinon-1-ilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidrotienilo, dioxolanilo y similares. Los ejemplos típicos de
los grupos heterocicloalquilo de 6 miembros que contienen de 1 a 3
átomos seleccionados independientemente entre los átomos de
nitrógeno, átomos de azufre, átomos de oxígeno, son piperidilo,
piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo,
tiomorfolinilo,
4-piperidon-1-ilo y
similares.
"Heterocicloalquenilo" puede contener
también 0-2 grupos carbonilo. Los ejemplos típicos
de los grupos heterocicloalquenilo de 5 miembros que contienen de 1
a 3 átomos seleccionados independientemente entre los átomos de
nitrógeno, átomos de azufre, átomos de oxígeno, son pirrolinilo,
imidazolinilo, pirazolinilo, dihidrofurilo,
5-pirazolon-4-ilo y
similares. Los ejemplos típicos de los grupos heterocicloalquenilo
de 6 miembros que contienen de 1 a 3 átomos seleccionados
independientemente entre los átomos de nitrógeno, átomos de azufre,
átomos de oxígeno, son 2,3-dihidropiridilo,
4-piridon-1-ilo y
similares.
Entre los "sustituyentes" del alquilo
sustituido, el alquenilo sustituido, el alquinilo sustituido, el
alcoxi sustituido, el alquiltio sustituido, el cicloalquilo
sustituido, el heterocicloalquilo sustituido, el cicloalquenilo
sustituido, el heterocicloalquenilo sustituido, el cicloalcano
sustituido, el heterocicloalcano sustituido y el alquilideno
C_{1}-C_{10} se incluyen, por ejemplo, los
siguientes grupos: halógeno; -Ar^{5}; -Cy^{3};
-N(Q^{5})Q^{6}; -N(Q^{6})Ar^{5};
-N(Q^{6})Cy^{3};
-NQ^{8}-C(NQ^{7})N(Q^{6})Q^{5};
-NQ^{8}-C(NQ^{7})N(Q^{6})Ar^{5};
-NQ^{8}-C(NQ^{7})N(Q^{6})Cy^{3};
-NQ^{7}-CON(Q^{6})Q^{5};
-NQ^{6}-CON(Q^{5})Ar^{5};
-NQ^{7}-CON(Q^{6})Cy^{3};
-NQ^{7}-COOQ^{6}; -NQ^{7}-COOAr^{5}; -NQ^{7}-COOCy^{3}; -OCON(Q^{6})Q^{5}; -OCON(Q^{6})Ar^{5}: -OCON(Q^{6})Cy^{3}; -NQ^{6}-COQ^{5}; -NQ^{6}-COAr^{5}; -NQ^{6}-COCy^{3}; -NQ^{6}-SOQ^{5}; -NQ^{6}-SOAr^{5}; -NQ^{6}-SOCy^{3}; -NQ^{6}-SO_{2}Q^{5}; -NQ^{6}-SO_{2}Ar^{5}; -NQ^{6}-SO_{2}Cy^{3}; -OQ^{5};
-OAr^{5}; -OCy^{3}; -OCOQ^{5}; -OCOAr^{5}; -OCOCy^{3}; -COOQ^{5}; -COOAr^{5}; -COOCy^{3}; -OCOOQ^{5}; -OCOOAr^{5}; -OCOOCy^{3};
-CON(Q^{6})Q^{5}; -CON(Q^{6})Ar^{5}; -CON(Q^{6})Cy^{3}; -CON(Q^{6})OQ^{5}; -CON(Q^{6})OAr^{5}; -CON(Q^{6})OCy^{3}; -COQ^{5}; -COAr^{5};
-COCy^{3}; -SQ^{5}; -SAr^{5}; -SCy^{3}; -SOQ^{5}; -SOAr^{5}; -SOCy^{3}; -SO_{2}Q^{5}; -SO_{2}Ar^{5}; -SO_{2}Cy^{3}; -SON(Q^{6})Q^{5}; -SON(Q^{6})Ar^{5};
-SON(Q^{6})Cy^{3}; -SO_{2}N(Q^{6})Q^{5}; -SO_{2}N(Q^{6})Ar^{5}; -SO_{2}N(Q^{6})Cy^{3}; -SO_{3}H; -NO_{2}; -CN;
-NQ^{7}-COOQ^{6}; -NQ^{7}-COOAr^{5}; -NQ^{7}-COOCy^{3}; -OCON(Q^{6})Q^{5}; -OCON(Q^{6})Ar^{5}: -OCON(Q^{6})Cy^{3}; -NQ^{6}-COQ^{5}; -NQ^{6}-COAr^{5}; -NQ^{6}-COCy^{3}; -NQ^{6}-SOQ^{5}; -NQ^{6}-SOAr^{5}; -NQ^{6}-SOCy^{3}; -NQ^{6}-SO_{2}Q^{5}; -NQ^{6}-SO_{2}Ar^{5}; -NQ^{6}-SO_{2}Cy^{3}; -OQ^{5};
-OAr^{5}; -OCy^{3}; -OCOQ^{5}; -OCOAr^{5}; -OCOCy^{3}; -COOQ^{5}; -COOAr^{5}; -COOCy^{3}; -OCOOQ^{5}; -OCOOAr^{5}; -OCOOCy^{3};
-CON(Q^{6})Q^{5}; -CON(Q^{6})Ar^{5}; -CON(Q^{6})Cy^{3}; -CON(Q^{6})OQ^{5}; -CON(Q^{6})OAr^{5}; -CON(Q^{6})OCy^{3}; -COQ^{5}; -COAr^{5};
-COCy^{3}; -SQ^{5}; -SAr^{5}; -SCy^{3}; -SOQ^{5}; -SOAr^{5}; -SOCy^{3}; -SO_{2}Q^{5}; -SO_{2}Ar^{5}; -SO_{2}Cy^{3}; -SON(Q^{6})Q^{5}; -SON(Q^{6})Ar^{5};
-SON(Q^{6})Cy^{3}; -SO_{2}N(Q^{6})Q^{5}; -SO_{2}N(Q^{6})Ar^{5}; -SO_{2}N(Q^{6})Cy^{3}; -SO_{3}H; -NO_{2}; -CN;
donde
R^{29}, R^{30}, R^{31} y R^{32} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo;
Q^{5}, Q^{6}, Q^{7} y Q^{8} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo y alquinilo, donde
el alquilo, el alquenilo y el alquinilo están opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos seleccionados del siguiente grupo:
halógeno; Ar^{6}; -Cy^{4}; -N(R^{29})R^{30};
-N(R^{30})Ar^{6};
N(R^{30})Cy^{4};
-NR^{32}-C(NR^{31})N(R^{30})R^{29};
-NR^{32}-C(NR^{31})N(R^{30})Ar^{6};
-NR^{32}-C(NR^{31})N(R^{30})Cy^{4};
-NR^{31}-CON(R^{30})R^{29};
-NR^{31}-CON(R^{33})Ar^{6};
-NR^{31}-CON(R^{30})Cy^{4};
-NR^{30}-COOR^{29};
-NR^{30}-COOAr^{6};
-NR^{30}-COOCy^{4};
-OCON(R^{30})R^{29};
-OCON(R^{30})Ar^{6};
-OCON(R^{30})Cy^{4};
-NR^{30}-COR^{29};
-NR^{30}-COAr^{6};
-NR^{30}-COCy^{4};
-NR^{30}-SOR^{29};
-NR^{30}-SOAr^{6};
-NR^{30}-SOCy^{4};
-NR^{30}-SO_{2}R^{29};
-NR^{30}-SO_{2}Ar^{6};
-NR^{30}-SO_{2}Cy^{4}; -OR^{29}; -OAr^{6};
-OCy^{4}; -COOR^{29};
-COOAr^{6}; -COOCy^{4}; -OCOR^{29}; -COAr^{5}; -OCOCy^{3}; -OCOOR^{29}; -OCOOAr^{6}; -Z^{1}-OCOOCy^{4}; -CON(R^{30})R^{29}; -CON(R^{30})Ar^{6}; -CON(R^{30})Cy^{4}; -CON(R^{30})OR^{29}; -CON(R^{30})OAr^{6}; -CON(R^{30})OCy^{4}; -COR^{29}; -COAr^{6}; -COCy^{4};
-SR^{29}; -SAr^{6}; -SCy^{4}; -SOR^{29} -SOAr^{6}; -SOCy^{4}; -SO_{2}R^{29}; -SO_{2}Ar^{6}; -SO_{2}Cy^{4}; -SON(R^{30})R^{29}; -SON(R^{30})Ar^{6}; -SON(R^{30})Cy^{4}; -SO_{2}N(R^{30})R^{29}; -SO_{2}N(R^{30})Ar^{6}; -SO_{2}N(R^{30})Cy^{4}; -SO_{3}H; -NO_{2}; y -CN;
-COOAr^{6}; -COOCy^{4}; -OCOR^{29}; -COAr^{5}; -OCOCy^{3}; -OCOOR^{29}; -OCOOAr^{6}; -Z^{1}-OCOOCy^{4}; -CON(R^{30})R^{29}; -CON(R^{30})Ar^{6}; -CON(R^{30})Cy^{4}; -CON(R^{30})OR^{29}; -CON(R^{30})OAr^{6}; -CON(R^{30})OCy^{4}; -COR^{29}; -COAr^{6}; -COCy^{4};
-SR^{29}; -SAr^{6}; -SCy^{4}; -SOR^{29} -SOAr^{6}; -SOCy^{4}; -SO_{2}R^{29}; -SO_{2}Ar^{6}; -SO_{2}Cy^{4}; -SON(R^{30})R^{29}; -SON(R^{30})Ar^{6}; -SON(R^{30})Cy^{4}; -SO_{2}N(R^{30})R^{29}; -SO_{2}N(R^{30})Ar^{6}; -SO_{2}N(R^{30})Cy^{4}; -SO_{3}H; -NO_{2}; y -CN;
o Q^{5} se puede unir con Q^{6} o Q^{7}
para formar, con el átomo de carbono al que están anclados,
heterocicloalcano opcionalmente sustituido.
Ar^{5} y Ar^{6} son independientemente arilo
o heteroarilo, donde el arilo y el heteroarilo están opcionalmente
sustituidos con uno o dos grupos que son los mismos que el
"sustituyente" del arilo sustituido, el heteroarilo
sustituido, y un "sustituyente" de R^{8} y R^{9};
Cy^{3} y Cy^{4} son independientemente
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo, donde el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el
heterocicloalquilo y el heterocicloalquenilo están sustituidos
opcionalmente con uno o dos grupos que son los mismos que el
sustituyente del fenilo sustituido utilizado en Ar^{3} o
Ar^{4}.
El número de "sustituyentes" del alquilo
sustituido es de uno a cinco, preferiblemente uno, dos, o tres.
Cuando R^{1} es
-(CHR^{4})_{n}-(CR^{5}R^{6})-CO-NHOH
en la fórmula 1,
-(CHR^{4})_{n1}-(CR^{5}R^{6})-CONHOH
en la fórmula 2,
-(CHR^{4})_{n2}-(CR^{5}R^{6})-CO-NHOH en la fórmula 3 y R^{5} o R^{6} son alquilo sustituido en la posición 1 en la fórmula 1, 2, y 3, los sustituyentes de R^{5} o R^{6} no incluyen los siguientes grupos:
-(CHR^{4})_{n2}-(CR^{5}R^{6})-CO-NHOH en la fórmula 3 y R^{5} o R^{6} son alquilo sustituido en la posición 1 en la fórmula 1, 2, y 3, los sustituyentes de R^{5} o R^{6} no incluyen los siguientes grupos:
-CON(Q^{6})Q^{5};
-CON(Q^{6})Ar^{5};
-CON(Q^{6})Cy^{3};
-CON(Q^{6})OQ^{5};
-CON(Q^{6})OAr^{5};
-CON(Q^{6})OCy^{3};
-CO-Q^{5}
donde Q^{5}, Q^{6}, Ar^{5}, y Cy^{3} se
han descrito antes.
Entre los "halógenos" se incluyen flúor,
cloro, bromo y yodo. Los ejemplos típicos son cloro y flúor.
Los ejemplos preferibles de
-(CHR^{4})_{n}-(CR^{5}R^{6})-CO-NHOH
utilizado en la fórmula 1,
-(CHR^{4})_{n1}-(CR^{5}R^{6})-CONHOH
utilizado en la fórmula 2,
-(CHR^{4})_{n2}-(CR^{5}R^{6})-CO-NHOH
utilizado en la fórmula 3 son
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5} en la fórmula [1''] o
[3] es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo
opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido, y más preferiblemente hidrógeno o alquilo opcionalmente
sustituido; o donde R^{5} en la fórmula [1'] o [2] es alquilo
opcionalmente
sustituido;
n3 es un entero de 0 a 3; n4 es un entero de 0 a
2, y más preferiblemente n3 y n4 es 0;
A^{3} es ciclopentano o ciclohexano;
y A^{4} es ciclopentano, ciclohexano,
tetrahidropirano, piperazina y similares.
El R^{6} preferible en la fórmula 1, 2 y 3 es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} tal como metilo,
etilo.
Los grupos funcionales de los
"sustituyentes" del alquilo sustituido, tal como hidroxi,
carboxilo, amino, o tiol, pueden estar protegidos con los grupos
protectores típicos descritos en "Protective Groups in Organic
Synthesis, 2^{a} edición de W. Greene (John Wiley & Sons,
Inc.)".
El R^{5} más preferible en la fórmula 3 es
hidrógeno o alquilo tal como metilo, etilo, propilo, e
isopropilo.
Los ejemplos preferibles del derivado de ácido
hidroxámico representado por la fórmula 1 son los derivados en los
que R^{1} es
-(CHR^{4})_{n}-(CR^{5}R^{6})-CONHOH;
y R^{3} es hidrógeno, o alquilo opcionalmente sustituido; y donde
n, R^{4}, R^{5}, y R^{6} se definen como antes.
El ejemplo preferible de R^{2} en la fórmula
1; R^{10} en la fórmula 2; y R^{12} en la fórmula 3 son
hidrógeno o alquilo tal como metilo y etilo.
Los ejemplos preferibles del derivado de ácido
hidroxámico representados por la fórmula 2 son los derivados en los
que R^{11} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, tal
como metilo, etilo, propilo o butilo en los que los sustituyentes
se seleccionan entre los siguientes grupos;
-NQ^{6}-COOQ^{5};
-NQ^{6}-COOAr^{5};
-NQ^{6}-COOCy^{3};
-NQ^{6}-COQ^{5};
-NQ^{6}-COAr^{5};
-NQ^{6}-COCy^{3};
-NQ^{6}-SOQ^{5};
-NQ^{6}-SOAr^{5};
-NQ^{6}-SOCy^{3};
-NQ^{6}-SO_{2}Q^{5}-:
-NQ^{6}-SO_{2}Ar^{5};
-NQ^{6}-SO_{2}Cy^{3}; -COOQ^{5}-;
-COOAr^{5}-; -COOCy^{3}-; -CON(Q^{6})Q^{5};
-CON(Q^{6})Ar^{5};
-CON(Q^{6})Cy^{3}
CON(Q^{6})OQ^{5};
-CON(Q^{6})OAr^{5};
-CON(Q^{6})OCy^{3}; -COQ^{5}; -COAr^{5};
-COCy^{3}; -SO-Q^{5};
-SO-Ar^{5}; -SO-Cy^{3}; -SO_{2}-Q^{5}; -SO_{2}-Ar^{5}; -SO_{2}-Cy^{3}; -SON(Q^{6})-Q^{5}; SO_{2}N(Q^{6})-Ar^{5}; SON(Q^{6})-Cy^{3}; -SO_{2}N(Q^{6})-Q^{5};
-SO_{2}N(Q^{6})-Ar^{5}; SO_{2}N(Q^{6})Cy^{3};
-SO-Ar^{5}; -SO-Cy^{3}; -SO_{2}-Q^{5}; -SO_{2}-Ar^{5}; -SO_{2}-Cy^{3}; -SON(Q^{6})-Q^{5}; SO_{2}N(Q^{6})-Ar^{5}; SON(Q^{6})-Cy^{3}; -SO_{2}N(Q^{6})-Q^{5};
-SO_{2}N(Q^{6})-Ar^{5}; SO_{2}N(Q^{6})Cy^{3};
donde
Ar^{5}, Cy^{3}, Q^{5} y Q^{6} se han
descrito antes.
Los "sustituyentes" más preferibles se
seleccionan del siguiente grupo;
-COOQ^{5}; -COOAr^{5}; -COOCy^{3};
-CON(Q^{6})Q^{5};
-CON(Q^{6})Ar^{5};
-CON(Q^{6})Cy^{3};
-COH(Q^{6})OQ^{5};
-CON(Q^{6})OAr^{5};
-CON(Q^{6})OCy^{3}; -CO-Q^{5}; -CO-Ar^{5}; -CO-Cy^{3}; -COO-Q^{5}; -COO-Ar^{5}; -COO-Cy^{3};
-CON(Q^{6})OCy^{3}; -CO-Q^{5}; -CO-Ar^{5}; -CO-Cy^{3}; -COO-Q^{5}; -COO-Ar^{5}; -COO-Cy^{3};
donde
Ar^{5}, Cy^{3}, Q^{5} y Q^{6} se han
descrito antes.
El ejemplo preferible del derivado de ácido
hidroxámico representado por la fórmula 3 son los derivados en los
que R^{13} es alquilo opcionalmente sustituido, tal como metilo,
etilo, o propilo. Los "sustituyentes" se seleccionan entre los
siguientes grupos;
-Ar^{5}; -Cy^{3};
-O-Q^{9}; -OAr^{5};
-N(Q^{5})Ar^{5}; -SQ^{9}; -SAr^{5};
donde
Ar^{5}, Cy^{3} y Q^{5} se han descrito
antes;
Q^{9} es alquilo, alquenilo o alquinilo donde
el alquilo, el alquenilo o el alquinilo está sustituido con uno o
más grupos seleccionados entre los siguientes grupos:
-Ar^{6}; Cy^{4}; -OAr^{6}; -SAr^{6};
donde Ar^{6}, y Cy^{4} se han descrito
antes;
Los Ar^{4} y Ar^{6} preferibles en R^{13}
en la fórmula 3 son fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo
monocíclico opcionalmente sustituido tal como piridilo, tienilo,
furilo y pirrolilo. Los "sustituyentes" preferibles se
seleccionan entre los siguientes grupos;
halógeno; alquilo halogenado; -OQ^{1};
-OAr^{3}; -SQ^{1}; o -SAr^{3} donde Q y Ar^{3} se definen
como antes.
Las posiciones preferibles de los sustituyentes
del fenilo sustituido y del heteroarilo monocíclico sustituido en
R^{13} en la fórmula 3 son la posición m o la posición p,
especialmente la posición p.
Los Ar^{2} preferibles en la fórmula 2 son
fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido, o heteroarilo
bicíclico opcionalmente sustituido, donde los "sustituyentes"
se seleccionan entre los siguientes grupos;
halógeno, alquilo, alquilo halogenado,
-OQ^{1}, -OAr^{3}, -SQ^{1}; -SAr^{3}, -SOQ^{1},
-SOAr^{3}, -SO_{2}Q^{1}, -SO_{2}Ar^{3};
donde Ar^{3} y Q^{1} se han definido
antes.
La posición preferible del sustituyente del
fenilo sustituido y del heteroarilo monocíclico sustituido
utilizados en Ar^{2} en la fórmula 2 son la posición m o la
posición p, especialmente la posición p. Los Ar^{2} más
preferibles en la fórmula 2 son fenilo o heteroarilo
monocíclico.
Los Al preferibles en la fórmula 3 son fenileno
o heteroarileno monocíclico, tales como
pirazol-3,4-diilo,
imidazol-4,5-diilo, y
tiofeno-2,3-diilo.
Cuando el Al en la fórmula 3 es fenileno, las
posiciones preferibles de R^{8} o R^{9} en la fórmula 3 son las
posiciones 6^{a} y/o 7^{a}.
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\newpage
Los derivados de ácido hidroxámico pueden ser
preparados a través de tres procedimientos:
- [A]
- procedimiento de ciclación;
- [B]
- procedimiento de sustitución;
- [C]
- procedimiento de formación del grupo ácido hidroxámico
El orden de los tres procedimientos puede ser el
mismo o diferente del orden [A], [B] y [C] con tal que los
derivados de ácido hidroxámico puedan ser preparados. Y se pueden
utilizar grupos protectores a lo largo de estos procedimientos para
proteger los grupos funcionales en el derivado de ácido hidroxámico.
Entre los grupos protectores se incluyen grupos bien conocidos
descritos en Protective Groups in Organic Syntheses'' 2^{a} ed.
T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. 1991.
donde R^{A}, R^{B} y R^{L}
son independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente; e
Y^{2} es -O- o
-S-.
El anillo de 5 miembros puede ser formado por
ejemplo mediante una reacción de ciclación de imina con ácido
mercapto- o hidroxi-carboxílico mediante el mismo
método que los descritos en Chem. Rev., Vol. 81, 175 (1981).
Preferiblemente se utilizan de 1 a 5 equivalentes de ácido mercapto-
o hidroxi-carboxílico por equivalente de la imina.
En esta reacción, se puede añadir un agente deshidratante tal como
tamices moleculares 3A (MS 3A) o ortoformiato de trietilo. Entre
los disolventes de reacción se incluyen por ejemplo un éter tal como
THF; un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo, diclorometano;
una amida tal como DMF, N-metilpirrolidona; una
sulfona o un sulfóxido tal como tetrametilensulfona, DMSO; un
hidrocarburo tal como benceno, tolueno, xileno, heptano, hexano; o
una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción se encuentra
usualmente entre 50ºC y el punto de ebullición del disolvente. La
imina puede ser preparada mediante un método convencional.
El anillo de 6 miembros puede ser formado por
ejemplo mediante los mismos métodos que los descritos en EP 162776
A; Chem. Pharm. Bull., 39, 2888 (1991); ídem., 42, 1264 (1994);
ídem., 44, 2055 (1996).
Método
1
donde R^{C}, R^{D} y R^{M}
son independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente, o
R^{C}-C-C-R^{D}
es orto-arileno opcionalmente sustituido u
orto-heteroarileno opcionalmente sustituido; y X^{1} es
cloro, bromo o
yodo.
El anillo de 6 miembros puede ser formado
mediante una reacción de amidación de una
hidroxi-amina con un ácido
halo-carboxílico o un éster halogenado, seguido de
la reacción de formación del éter. La reacción de amidación puede
ser realizada mediante un método convencional tal como el método de
deshidratación, el método del anhídrido mixto, el método del éster
activado y similares ("The Peptides Analysis, Synthesis,
Biology", Vol., 1, 2, 3, 5, ed. de E. Gross, J. Meinhofer
Academic Press (1979)). Entre los agentes de deshidratación
utilizados en el método de deshidratación se incluyen
diciclohexilcarbodiimida,
N,N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida,
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio.
Entre los agentes de acilación utilizados en el método del
anhídrido mixto se incluyen cloroformiato de isobutilo, cloruro de
pivaloilo y similares. La reacción de formación de éter puede ser
llevada a cabo mediante un método convencional.
Método
2
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{C}, R^{D} y R^{M} se
definen como antes; y R^{E} es hidrógeno o
alquilo.
El anillo de 6 miembros puede ser formado
mediante una reacción de formación de tioéter de una mercaptoamina
y un haluro, seguido de una reacción de amidación. La reacción de
formación de tioéter puede ser realizada en presencia de una base
tal como K_{2}CO_{3}; NaOH y trietilamina. Las
2-mercapto-anilinas pueden ser
asequibles comercialmente o pueden ser preparadas a partir de
2-aminotiazoles, 2-metiltiazoles, o
cloruro de ditiazolio mediante el mismo método que uno descrito en
Chem. Pharm. Bull., 39, 2888 (1991); ídem, 42, 1264 (1994); ídem,
44, 2055 (1996); J. Chem. Soc., 1948, 870. La reacción de amidación
puede ser llevada a cabo mediante calentamiento en presencia de un
ácido tal HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, ácido acético y ácido
metanosulfónico, o mediante un método convencional descrito
antes.
Método
3
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donde R^{C}, R^{D}, Y^{2},
R^{E}, R^{M} y X^{1} se definen como
antes.
El anillo de 6 miembros puede ser formado
mediante una reacción de formación de éter o tioéter de nitroanilida
y tiol o alcohol, seguido de una reacción de reducción y amidación.
La reacción de formación de éter o tioéter puede ser realizada en
presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, NaOH y trietilamina.
La reducción puede ser llevada a cabo mediante un método
convencional. La reacción de amidación puede ser llevada a cabo
calentando en presencia de un ácido o mediante un método
convencional descrito antes.
Método
4
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donde R^{C}, R^{D}, R^{M},
Y^{2} y X^{1} se definen como antes; y X^{2} es cloro, bromo o
yodo; y R^{F} es hidrógeno o un
sustituyente.
El anillo de 6 miembros puede ser formado
mediante una reacción de formación de éter o tioéter de alcohol o
tiol y haluro, seguido de una reacción de ciclación. La reacción de
formación de éter o tioéter puede ser llevada a cabo mediante el
método descrito antes. La reacción de ciclación puede ser realizada
en presencia de un catalizador de Pd mediante el mismo método que
uno descrito en J. Am. Chem. Soc., 119, 8451-8458
(1997). A esta reacción se le puede añadir una base tal como
Cs_{2}CO_{3}.
La introducción de un sustituyente en la
posición R^{1} en la fórmula [1] puede ser realizada por ejemplo
mediante alquilación. La alquilación puede ser realizada mediante
reacción con el haluro de alquilo correspondiente, preferiblemente
yoduro o bromuro de alquilo, en presencia de una base tal como NaH,
NaOHe, t-butóxido de potasio y Na_{2}CO_{3}. El
disolvente de reacción es por ejemplo un éter tal como THF; una
amida tal como DMF; un sulfóxido tal como DMSO o una mezcla de los
mismos, preferiblemente THF y DMF. La temperatura de reacción es
usualmente de 0ºC a 160ºC.
La introducción de uno o varios sustituyentes en
la posición de R^{2} y R^{3} en la fórmula [1] puede ser
realizada por ejemplo mediante una reacción aldólica, la reacción de
Wittig, alquilación, la reacción de Michael y similares.
donde R^{1}, C e Y se definen
como antes; y R^{G} es hidrógeno o un
sustituyente.
La reacción aldólica puede ser realizada
mediante reacción con el aldehído correspondiente en presencia de
una base o un ácido (J. Med. Chem., 20, 729 (1977), EP
657444(A), JP 7-233155 (A)).
donde R^{1}, X, Y y R^{G} se
definen como
antes.
La reacción de Wittig puede ser realizada
mediante reacción con el aldehído correspondiente (J. Org. Chem.,
40, 1731 (1975), US 373535, US 3923709).
La introducción de sulfóxido puede ser llevada a
cabo oxidando un grupo tioéter con un agente oxidante suave tal
como peróxido de hidrógeno, peryodato de sodio y similares. La
introducción de la sulfona puede ser llevada a cabo oxidando el
tioéter o el sulfóxido con un agente oxidante tal como ácido
m-cloroperbenzoico (m-CPBA) y
peroximonosulfato de potasio.
El grupo ácido hidroxámico puede ser formado por
ejemplo mediante (1) amidación de un grupo éster con hidroxilamina
(J. Med. Chem., 40, 2525 (1997)), o (2) condensación de un grupo
ácido carboxílico con hidroxilamina protegida seguido de
desprotección (J. Med. Chem., 41, 1209 (1998); ídem., 41, 1745
(1998); ídem., 38, 2570 (1995)).
-CO_{2}R^{H} + NH_{2}OH
\rightarrow
-CONHOH
donde R^{H} es alquilo
opcionalmente sustituido tal como metilo, etilo y
bencilo.
El R^{H} preferido es metilo o etilo.
Preferiblemente se utilizan de 2 a 50 equivalentes de hidroxilamina
por equivalente de grupo éster. El disolvente de reacción es por
ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol; una amida tal como
DMF; un sulfóxido tal como DMSO; una cetona tal como acetona; agua o
una mezcla de los mismos, especialmente un alcohol. La temperatura
de reacción es usualmente de 0ºC a 80ºC.
-CO_{2}H +
NH_{2}OR^{J} \rightarrow
-CONHOH
donde R^{J} es un grupo protector
de hidroxilamina tal como t-butildimetilsililo,
trimetilsililo, t-butilo, bencilo,
4-metoxibencilo y
tetrahidropiranilo.
La condensación del grupo ácido carboxílico con
la hidroxilamina protegida puede ser realizada mediante un método
convencional como se ha descrito antes. El grupo protector del grupo
ácido hidroxámico protegido puede ser eliminado mediante un método
convencional ("Protective Groups in Organic Synthesis" 2^{a}
ed. T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons. Inc.
1991).
Entre los profármacos del derivado de ácido
hidroxámico se incluyen los profármacos descritos en Chemistry and
Industry, 1980, 435; Advanced Drug Discovery Reviews 3, 39 (1989).
Los Ejemplos típicos son los ésteres biohidrolizables tales como
los ésteres aciloximetílicos, los glicolatos, los lactatos y el
éster morfolinoetílico del grupo carboxilo; hemiglutaratos del
grupo hidroxilo fenólico; N-morfolinometilamidas;
N-aciloximetilaminas;
N-ailoxialcoxicarbonilaminas.
En la presente invención se incluyen todos los
isómeros tales como diastereómeros, enantiómeros, e isómeros
geométricos, si el derivado de ácido hidroxámico tiene tales
isómeros.
El método de resolución óptica de un compuesto
de la presente invención o un intermedio del mismo que tiene un
grupo ácido comprende las etapas de
(1) una etapa de formación de una sal de un
compuesto de la presente invención o un intermedio del mismo y una
base ópticamente activa;
(2) una etapa de recristalización.
Los ejemplos del disolvente para la formación de
una sal son un disolvente alcohólico (tal como metanol, etanol,
2-propanol y similares), un disolvente etérico (tal
como éter dietílico y similares), un disolvente hidrocarbonado
aromático (tal como tolueno y similares), un disolvente aprótico
(tal como acetonitrilo), y una mezcla del disolvente descrito
antes. Los ejemplos de la base ópticamente activa son una amina
orgánica (tal como \alpha-fenetilamina, quinina,
quinidina, cinconidina, cinconina, estricnina, y similares), y
similares.
El método de resolución óptica de un compuesto
de la presente invención o un intermedio del mismo que tiene un
grupo alcalino comprende las etapas de
(1) una etapa de formación de una sal de un
compuesto de la presente invención o un intermedio del mismo y un
ácido ópticamente activo;
(2) una etapa de recristalización.
Los ejemplos del disolvente para la formación de
una sal son un disolvente alcohólico (tal como metanol, etanol,
2-propanol y similares), un disolvente etérico (tal
como éter dietílico y similares), un disolvente hidrocarbonado
aromático (tal como tolueno y similares), un disolvente aprótico
(tal como acetonitrilo), y una mezcla del disolvente descrito
antes. Los ejemplos del ácido ópticamente activo son un ácido
monocarboxílico (tal como ácido mandélico,
N-bencilalanina, ácido láctico y similares), un
ácido dicarboxílico (tal como ácido tartárico, ácido
O-diisopropilidentartárico, ácido málico y
similares), un ácido sulfónico (tal como ácido canforsulfónico,
ácido bromocanforsulfónico y similares) y similares.
La temperatura de formación de la sal se
selecciona del intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente
a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente. Para
incrementar la pureza del isómero óptico, es preferible calentar la
solución de sales en torno al punto de ebullición del disolvente. La
razón molar del ácido ópticamente activo y el compuesto o
intermedio se selecciona en del intervalo de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 2,0, preferiblemente en torno a 1,0. Si fuera
necesario mejorar la pureza óptica, es posible repetir la
cristalización en el disolvente descrito antes.
En la presente invención también se incluyen
solvatos tales como el hidrato y similares, del derivado de ácido
hidroxámico o el profármaco del mismo, o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables del
derivado de ácido hidroxámico o del profármaco del mismo se
incluyen, por ejemplo, las sales con ácidos inorgánico tales como el
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y similares; sales
como ácidos orgánicos tales como el acetato, oxalato, citrato,
lactato, tartrato, malonato, fumarato, maleato, metanosulfonato y
similares; sales con metales inorgánicos tales como la sal de
litio, sal de sodio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de
aluminio, sal de bario y similares; sales con bases orgánicas tales
como la sal de amonio, sal de trietilamonio, sal de
tetrabutilamonio, sal de piridinio, sal de pirrolidinio, sal de
piperidinio y similares.
Las derivados de ácido hidroxámico o los
profármacos de los mismos, o las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos de la presente invención son útiles como inhibidores
de las metaloproteinasas de la matriz. Por consiguiente, pueden ser
utilizados para tratar o prevenir una enfermedad asociada con el
exceso de metaloproteinasas de la matriz no deseadas.
Entre las enfermedades asociadas con el exceso
de metaloproteinasas de la matriz no deseadas se incluyen, por
ejemplo, las siguientes enfermedades:
- la curación anómala de heridas, el acné, el síndrome coronario agudo, las infecciones agudas, el SIDA, el alcoholismo, la conjuntivitis alérgica, las reacciones alérgicas, la rinitis alérgica, la ALS, la enfermedad de Alzheimer, la anafilaxis, la enfermedad aórtica aneurismal, la angina, los angiofibromas, la anorexia, el aneurisma aórtico, ARDS, la antitrombosis independiente de la aspirina, el asma, la aterosclerosis, la rotura de la placa aterosclerótica, la dermatitis atópica, la hiperplasia benigna, la hemorragia, las fracturas óseas, la bronquitis, las quemaduras, la caquexia, el cáncer, el infarto cardíaco, la insuficiencia cardíaca, la cardiomiopatía, la hemorragia cerebral, la isquemia cerebral, la demencia vascular cerebral, CHF, la bronquitis crónica, las heridas dérmicas crónicas, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, la cirrosis, la insuficiencia cardíaca congestiva, las lesiones en la córnea, la trombosis coronaria, la enfermedad de Crohn, la fibrosis quística, la úlcera por decúbito, la neuropatía periférica diabética, la retinopatía diabética, las úlceras diabéticas, la distrofia muscular de Duchenne, el enfisema, la endometriosis, la endosclerosis, la epidermólisis vesicular, los trastornos oculares, la fibrosis, la gastritis, la gingivitis, las enfermedades glomerulares, la glomerulonefritis, la gota, el rechazo de injertos, las enfermedades de las encías, GVHD, la tiroiditis de Hashimoto, los traumatismos craneales, los dolores de cabeza, los ataques cardíacos, la insuficiencia cardiaca, los hemangiomas, la hemorragia, la hepatitis, el hirsutismo, la enfermedad de Huntington, la hipertensión, la resistencia a la insulina, la nefritis intersticial, la isquemia, las enfermedades cardíacas isquémicas, el sarcoma de Kaposi, la queratinización, la queratitis, la insuficiencia renal, la leishmaniasis, la lepra, la leucemia, la infiltración de leucocitos, la cirrosis hepática, la pérdida de apetito, la degeneración macular, la malaria, la enfermedade de la articulación mandibular, el deterioro de la memoria, la meningitis, la migraña, el aborto, la demencia por infarto múltiple, la esclerosis múltiple, la distrofia muscular, la mialgia, la miastenia grave, la degradación mielínica, el infarto de miocardio, la miopía, el glaucoma neovascular, la neuroinflamación, los tumores oculares, la neuritis óptica, la osteoartritis, la osteopenia, la enfermedad de Paget, el dolor, la pancreatitis, la enfermedad de Parkinson, la periodontitis, las enfermedades vasculares periféricas, la poliarteritis nudosa, la policondritis, el parto prematuro, la rotura prematura de la membrana fetal, las enfermedades priónicas, las retinopatías proliferativas, la proteinuria, la pseudogota, la psoriasis, el pterigión, el enfisema pulmonar, las lesiones por radiación, la mordedura de serpiente cascabel, el síndrome de Reiter, la fibrosis renal, la reoclusión, la lesión por reperfusión, la reestenosis, la soleritis, la esclerodermia, la demencia senil, la senilidad, la sepsis, el choque séptico, el síndrome de Sharp, el síndrome de Sjoegren, SLE, la espondilitis, la estenosis, la esterilidad, la apoplejía, la esclerosis generalizada, la trombosis, los efectos tóxicos de la quimioterapia, el choque tóxico, la tuberculosis, las ulceraciones (corneales, epidérmicas, gástricas), la colitis ulcerativa, la uremia, la vasculitis, la dilatación ventricular, la epidermolisis vesicular.
El derivado de ácido hidroxámico o el profármaco
del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser
administrado oralmente o parenteralmente. Entre las formas
farmacéuticas para la administración oral se incluyen, por ejemplo,
las tabletas, las píldoras, las cápsulas, los polvos, los gránulos,
las suspensiones, las emulsiones, los jarabes y similares. Entre
las formas farmacéuticas para la administración parenteral se
incluyen por ejemplo, inyecciones intravenosas tales como gotas,
inyecciones intramusculares, inyecciones subcutáneas, preparaciones
intranasales, gotas oculares, supositorios, preparaciones
percutáneas tales como pomadas, cremas, lociones, y simila-
res.
res.
Las composiciones sólidas tales como las
tabletas pueden ser preparadas mezclando el compuesto activo con
portadores o excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables
tales como lactosa, sacarosa, almidón de maíz o similares;
aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa o similares; agentes disgregantes tales
como carboximetilcelulosa sódica, glicolato del almidón sódico o
similares; lubricantes tales como ácido esteárico, estearato de
magnesio o similares; o conservantes o similares.
Para la administración parenteral, el compuesto
activo puede ser disuelto o suspendido en un portador
fisiológicamente aceptable tal como agua, solución salina, aceite,
solución de dextrosa o similares, que puede contener agentes
auxiliares tales como emulsionantes, estabilizadores, sales para
influir en la presión osmótica o tampones, si se desea.
La dosis para la administración varia
ampliamente dependiendo del grado de los síntomas, la edad del
paciente, el peso corporal, el sexo, la ruta de administración, y
similares. Pero el derivado de ácido hidroxámico es administrado
usualmente a un adulto (aprox. 60 kg) a una dosis de aproximadamente
1 - 1.000 mg, preferiblemente de 5 a 300 mg una o varias veces al
día, mediante la ruta oral. Mediante la ruta parenteral, el derivado
de ácido hidroxámico es administrado usualmente a un adulto (aprox.
60 kg) a una dosis de aproximadamente 0,1 - 200 mg, preferiblemente
de 0,3 a 100 mg una o varias veces al día.
La presente invención es explicada más abajo
precisamente con ejemplos pero, por supuesto, no está limitada por
ellos. La masa y la pureza de las muestras fueron determinadas
mediante LC/MS utilizando una columna de 4,6 x 50 mm de YMC
(columna ODS-A). La velocidad de flujo a través de
la columna fue de 3,5 ml/minuto. Aproximadamente 100 \mul/min
fueron escindidos en el espectrómetro de masas. El barrido de masas
osciló de 200 a 700 amu. La determinación de la pureza de las
muestras fue indicada a través de un detector UV (longitudes de
onda: 220 a 254 nm). El gradiente empleado fue del 10 al 99% de la
fase móvil B (0,035% de TFA en acetonitrilo) durante un período de
5 minutos (ver tabla de más abajo).
| Duración (min) | Fase Móvil (A) | Fase Móvil (B) |
| 0,1 | 90 | 10 |
| 0,5 | 90 | 10 |
| 3,7 | 1 | 99 |
| 0,2 | 1 | 99 |
| 1 | 90 | 10 |
| 1 | 90 | 10 |
| Sistema disolvente: Fase móvil A: TFA al 0,05% en agua | ||
| Fase Móvil B: TFA al 0,035% en acetonitrilo |
Ejemplo de Referencia
1
Etapa
1
Una solución de feniletilamina (85 \mul),
2-fluorobenzaldehído (143 \mul) y ácido
mercaptosuccínico (306 mg) y ortoformiato de trimetilo (0,5 ml) en
THF (3 ml) se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción
se enfrió, se diluyó con EtOAc (2 ml) y se lavó dos veces con 2 ml
de HCl 1 N. La capa orgánica se concentró para dar un residuo que
se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
2
El residuo de la etapa previa se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} seco (1,5 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió
trifluoroacetato de pentafluorofenilo (175 \mul) y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
O-TBS-hidroxilamina (200 mg) y se
continuó agitando a la temperatura ambiente durante 12 horas. La
reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se sofocó añadiendo
HCl 6 N (1,5 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 2 N (2 ml). La
mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
1 fueron preparados de una manera similar.
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Etapa
1
Una solución de éster metílico de aminoácido
(0,68 mmoles) en 1 ml de THF se vertió en un tubo sellado que
contenía tamices moleculares 3A y una solución del aldehído (1,5
mmoles) en dioxano (1 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante 4
horas. Se añadió ácido mercaptoacético (17 \mul, 2,5 mmoles, 3,7
equiv.) a la mezcla y se continuó calentando durante 12 horas
adicionales. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc
(2 ml) y se filtró para retirar los tamices moleculares. El producto
filtrado se lavó dos veces con 2 ml de Na_{2}CO_{3} y se
evaporó para dar un aceite que fue utilizado en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
Etapa
2
Se disolvieron KOH (435 mg) e
hidroxilamina\cdotHCl (340,2 mg) en MeOH (2,14 ml, y 3,4 ml
respectivamente) a la temperatura ambiente. Una vez que se obtuvo
una solución la solución de KOH se vertió en la solución de
hidroxilamina a 0ºC y la mezcla se mantuvo a esta temperatura
durante 1 hora. El precipitado (KCl) se separó mediante filtración,
y el producto filtrado se vertió en la solución del éster metílico
(0,68 mmoles) en MeOH (2 ml) y se continuó agitando durante 3 horas
adicionales. Se añadió ácido acético (0,5 ml) a la mezcla y el
volumen de reacción se redujo a un tercio. La solución viscosa
resultante se diluyó con agua (2 ml) y EtOAc (5 ml). La capa
orgánica se separó, se evaporó y se purificó mediante HPLC.
Los siguientes compuestos enumerados en las
Tablas 2, 2' y 2'' y en la Tabla 3 fueron preparados de una manera
similar.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Etapa
1
Una suspensión de éster metílico de
(L)-fenilalanina (147 mg) y trietilamina (95 \mul)
en 1 ml de THF se agitó a la temperatura ambiente durante 5
minutos. La solución se filtró y después se vertió en un tubo
sellado que contenía tamices moleculares 3A y una solución de
p-metoxibenzaldehído (183 \mul) en dioxano (1 ml).
La mezcla se calentó a 80ºC durante 4 horas. Se añadió ácido
mercaptosuccínico (375 mg) a la mezcla y se continuó calentando
durante 12 horas adicionales. La reacción se enfrió, se diluyó con
EtOAc (2 ml) y se filtró para retirar los tamices moleculares. El
producto filtrado se lavó dos veces con 2 ml de HCl 1 N y se evaporó
para dar un residuo sólido que se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Etapa
2
El ácido carboxílico bruto de la etapa 1,
diisopropiletilamina (178 \mul), HOBT (138 mg) y EDC\cdotHCl
(196 mg) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadió metilamina (254 \mul, 8,03 M en etanol) a la mezcla y se
continuó agitando a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadió metilamina (254 \mul, 8,03 M en etanol) a la mezcla y se
continuó agitando durante 12 horas adicionales. La reacción se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó con HCl 1 N (2 x 1,5),
agua (1,5 ml) y salmuera (1,5 ml). La capa orgánica se concentró a
vacío y el producto bruto se utilizó en la siguiente etapa.
Etapa
3
Se disolvieron KOH (435 mg) e
hidroxilamina\cdotHCl (340 mg) en MeOH (2,14 ml y 3,4 ml
respectivamente) a la temperatura ambiente. Una vez que se obtuvo
una solución, la solución de KOH se vertió en la solución de
hidroxilamina a 0ºC y la mezcla se mantuvo a esta temperatura
durante 1 hora. El producto precipitado (KCl) se separó mediante
filtración. El producto filtrado se añadió a la solución del éster
metílico (obtenido en la etapa 2) en HeOR (2 ml) y se continuó
agitando durante 3 horas adicionales. Se añadió ácido acético (0,5
ml) a la mezcla y el volumen de reacción se redujo a un tercio. La
solución viscosa resultante se diluyó con agua (2 ml) y EtOAc (5
ml). La capa orgánica se separó, se evaporó y se purificó mediante
HPLC.
Los siguientes compuestos enumerados en las
Tabla 4, 4' y 4'' fueron preparados de una manera similar.
Etapa
1
Una mezcla de
2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(5 g), p-anisaldehído (6,6 g), y metóxido de sodio
(11,63 g) en 260 ml de DMF se calentó a reflujo durante 15 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió
agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua y
etanol para dar el producto.
Etapa
2
A una solución en DMF (60 ml) de
2H-2(Z)-(4-metoxibenciliden)-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(1,4 g), se añadió NaH (160 mg) a 4ºC. Después de agitar durante 1
hora, se añadió bromoacetato de etilo (684 mg) y la mezcla de
reacción se templó a la temperatura ambiente. Al cabo de 2 horas de
agitación adicional, a la mezcla de reacción se le añadió
bromoacetato de etilo (68 mg) y se dejó a temperatura ambiente
durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió KHSO_{4}
al 5% acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto.
Etapa
3
La
2H-2(Z)-(4-metoxibenciliden)-4-(N-etoxicarbonilmetil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(1,4 g) se disolvió en etanol (20 ml) y a la solución se añadió
NaOH 5 N acuoso a la temperatura ambiente y se agitó durante 3
horas. A la mezcla de reacción se le añadió KHSO_{4} acuoso al 5%
y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el
producto.
Etapa
4
Se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo
(477 mg) a una solución en THF (40 ml) de ácido
2H-2(Z)-(4-metoxibenciliden)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acético
(1,19 g) y N-metilmorfolina (353 mg) de -15 a
-20ºC. Se añadió una solución en THF (10 ml) de
O-TBDHS-hidroxilamina (565 mg) tras
5 minutos de agitación adicional. La mezcla se templó a temperatura
ambiente agitando y se dejó estar durante la noche. La mezcla de
reacción se sofocó con Na_{2}CO_{3} acuoso y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante recristalización a partir de una mezcla
disolvente de THF y hexano para dar 1,2 g del ácido hidroxámico en
forma de un sólido incoloro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6},
\delta) 1,82 (s, 3H), 4,60 (s, 1,6H), 4,88 (s, 0,4H), 7,07 (d, J =
8,8 Hz, 2H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,27 (dt, J = 1,4
Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,1 Hz, 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,98 (s, 0,8H), 9,43 (s, 0,2H), 10,3 (s,
0,2H), 10,8 (s, 0,8H).
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
5 fueron preparados de una manera similar.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Etapa
1
Se disolvió
2H-2-(Z)-(4-metoxibenciliden)-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(142 mg) en MeOH (5 ml) y THF (20 ml). Se añadió Pd/C al 10% (350
mg). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura
ambiente durante 4 horas en H_{2}. El catalizador se retiró
mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina
preparativa sobre gel de sílice (EtOAc/tolueno, 1/4) para dar el
producto en forma de un sólido de color blanco (133,5 mg).
Etapa
2
A una solución de
2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(428 mg) en DMF (20 ml), se añadió NaH (66 mg, 60% en aceite).
Después de agitar durante 1 hora, se añadió lentamente bromoacetato
de etilo (263 mg, 1,57 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a
presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl
1 N, Na_{2}CO_{3} ac. al 5%, y salmuera. La capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto bruto fue
utilizado en la siguiente etapa sin purificación.
A una solución de éster etílico (515 mg) en MeOH
(10 ml), se añadió lentamente NaOH 1 N (2,58 ml) a 0ºC. Después de
agitar durante 30 minutos, la mezcla se templó a temperatura
ambiente y se dejó durante la noche. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
Na_{2}CO_{3} ac. al 5%, y se lavó con Et_{2}O. La capa acuosa
se aciduló con HCl 4 N, y el producto se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el
ácido acético (451 mg, 88%) en forma de un sólido de color
blanco.
Etapa
3
El ácido acético (343 mg), obtenido como antes,
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y piridina (4 ml)y se
añadió trifluoroacetato de pentafluorofenilo (560 mg). Después de
agitar durante 3 horas, se añadió
O-TBDMS-hidroxilamina (736 mg). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa
orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} u se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa sobre gel
de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 10/1) para dar ácido hidroxámico (323
mg) en forma de un sólido de color naranja claro. RMN H^{1}
(DMSO-d_{6}, \delta) 2,69 (1H, m), 3,16 (1H, m),
3,76 (3H, s), 3,83 (1H, m), 4,52 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 7,0 Hz),
7,09-7,18 (4H, m), 7,33-7,40 (2H,
m), 9,06 (1H, s ancho), 10,83 (1H, 8).
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Etapa
1
La N-hidroxiamida de ácido
2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acético
(373 mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió
BBr_{3} (solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}, 5 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió
en EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 10/1) para dar ácido
hidroxámico (161 mg) en forma de un sólido de color amarillo
claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6},
\delta) 2,58 (1H, m), 3,06 (1H, m), 3,75 (1H, s),
4,37-4,83 (2H, m), 6,66 (2H, d, J = 7,86 Hz),
6,97-7,13 (4H, m), 7,27-7,38 (2H,
m), 8,99 (1H, s), 9,26 (1H, s), 10,77 (1H, s).
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución agitada de
p-tolualdehído (48 mg) y éster etílico de ácido
2H-2-dietilfosfonil-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacético
(78 mg) en etanol (3 ml), que fue preparada mediante el método de
Worley (J. Org. Chem., 40, 1731 (1975)), se añadió una solución de
etóxido de sodio (28 mg, 0,42 mmoles) en etanol (1 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en
EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, HCl 1 N, y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa
fina preparativa sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 15/1) para
dar un sólido de color amarillo (37 mg, 52%).
Este compuesto fue convertido en
N-hidroxiamida de ácido
2H-2-(4-metilbencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acético
mediante reacciones análogas a las descritas en el Ejemplo 405.
Los siguientes compuestos enumerados en las
Tablas 6 y 6' fueron preparados de una manera similar.
Etapa
1
Una mezcla de
2-amino-6-metilbenzotiazol
(657 mg) en NaOH ac. al 20% (10 ml) se calentó a 180ºC en un
autoclave durante 5 horas. La mezcla se enfrió a 80ºC y se añadió
una solución de ácido
2-bromo-3-(4-metoxifenil)propiónico
(1,088 g) en NaOH ac. al 10% (10 ml) y la temperatura se mantuvo a
80ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente
y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en AcOH
(40 ml) y se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida.
El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y
Na_{2}CO_{3} ac. al 5%. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante
recristalización en Et_{2}O y hexano para dar un sólido de color
blanco (805 mg).
Etapa
2
El producto de la Etapa fue convertido en ácido
hidroxámico como se ha descrito en el Ejemplo 405 (etapa 2 y
3).
Los siguientes compuestos enumerados en las
Tabla 7, 7' y 7'' fueron preparados de una manera similar.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Etapa
1
A una mezcla de
3-amino-4-mercaptopiridina\cdot2
HCl (400 mg) y ácido
2-bromo-3-(p-metoxifenil)propiónico
(520 mg) en DMF (8 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (1,38 g) y la
mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla
de reacción se añadieron EDC\cdotHCl (800 mg) y
1-hidroxibenzotriazol (900 mg) y se continuó
agitando durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con
NaHCO_{3} acuoso y se extrajo con EtOAc 3 veces. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con NaH_{2}PO_{4} ac. y
salmuera. La cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente; CHCl3/MeOH = 40/1) dio el producto en forma de un sólido
de color blanco (390 mg).
Etapa
2
A una solución en THF (15 ml) de
2H-2-(p-metoxibencil)-1,4-pirido[3,4-e]tiazin-3(4H)-ona
(385 mg) se añadió NaH (60% en aceite, 39 mg) a 0ºC, y la mezcla se
agitó durante 30 minutos a la misma temperatura y durante 30
minutos a la temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de
reacción a 0ºC, se añadió bromoacetato de etilo (164 \mul) y la
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura
ambiente. La reacción se sofocó mediante la adición de
NaH_{2}PO_{4} ac y se extrajo con EtOAc varias veces. La
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente;
CHCl_{3}/EtOAc = 5/1) dio el producto casi cuantitativamente en
forma de un aceite incoloro.
Etapa
3
El compuesto obtenido antes fue tratado con NaOH
5 N (0,8 ml) en HeOH (8 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con agua y el
pH se ajustó a 5,2 con HCl 1 N. La liofilización produjo el ácido
carboxílico correspondiente en forma de un polvo de color
blanco.
El polvo de color blanco en CH_{2}Cl_{2} (15
ml) y piridina (0,8 ml) fueron tratados con trifluoroacetato de
pentafluorofenilo (400 \mul) durante 3 horas a temperatura
ambiente, y la mezcla resultante se trató con
O-TMS-hidroxilamina (320 \mul) y
se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo se dispersó en agua y
ciclohexano. El precipitado de color blanco se filtró y se purificó
sobre gel de sílice (eluyente: CHCl_{3}/MeOH = 20/1),
proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco
(315 mg).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
2,70 (1H, dd, J = 14,3, 9,0), 3,11 (1H, dd, J = 14,3, 6,1), 3,72
(3H, s), 3,99 (1H, dd, J = 9,0, 6,1), 4,57 (2H, s), 6,83 (2H, d, J
= 8,6), 7,13 (2H, d, J = 8,6), 7,42 (1H, d, J = 5,1), 7,42 (1H, d,
J = 5,1), 8,18 (1H, d, J = 5,1), 8,35 (1H, s), 9,00 (1H, s), 10,81
(1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de ácido
2-(2-bromofenil)tio-3-(4-metoxifenil)propanoico
(1,102g) y éster etílico de L-leucina\cdotHCl
(704 mg) en DMF (10 ml), se añadieron HOBt (551 mg) y EDC\cdotHCl
(690 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N,
Na_{2}SO_{3} ac. al 5% y salmuera. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el producto puro en
forma de un aceite de color amarillo claro (1,561, cuant.).
Etapa
2
El producto obtenido en la Etapa 1 (763 mg),
Pd_{2}(dba)_{3}\cdotCHCl_{3} (78 mg),
P(o-tolil)_{3} (92 mg), y
CS_{2}CO_{3} (977 mg) en tolueno (12 ml) se calentaron a 100ºC
en un tubo de cultivo (PYREXPLUS®) en nitrógeno durante 40 horas.
La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se
diluyó con EtOAc, se filtró, y el producto filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
capa fina preparativa sobre gel de sílice (tolueno/EtOAc, 20/1) para
dar el producto en forma de un aceite de color amarillo (274
mg).
Etapa
3
A una solución del compuesto obtenido en la
Etapa 2 (274 mg) en etanol (5 ml) y THF (5 ml), se añadió lentamente
NaOH 1 N (2,56 ml) a 0ºC. Tras 30 minutos de agitación, la mezcla
se templó a temperatura ambiente y se dejó durante 1 día. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió
en EtOAc y se lavó con HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El ácido bruto se utilizó en la
siguiente etapa. El ácido (204 mg) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}
(3 ml) y se añadió piridina (3 ml) y trifluoroacetato de
pentafluorofenilo (716 mg). Después de agitar durante 3 horas, se
añadió O-TBDMS-hidroxilamina (452
mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo
se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y
salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa
fina preparativa sobre gel de sílice (tolueno/EtOAc = 1/1) para dar
el ácido hidroxámico (208 mg) en forma de un sólido de color
naranja claro.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
8 fueron preparados de una manera similar.
Etapa
1
A una solución de
2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(2 g) en THF (20 ml), se añadieron NaH (304 mg) y posteriormente
bromoacetato de t-butilo (1,13 ml) a
0-5ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 5 minutos y a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La
reacción se sofocó mediante la adición de 150 ml de agua, y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(Eluyente: Hexano:EtOAc = 10:1) para dar 3,0 g de producto en forma
de aceite.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (500 mg) se disolvió
en MeOH (10 ml) y se añadió m-CPBA (432 mg) a
0-5ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 5 minutos y se templó a la temperatura ambiente. Después de
agitar durante 1 hora, se añadieron 100 ml de agua y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y
salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (Eluyente: Hexano:EtOAc = 5:1) para dar 270
mg de 1,1-dióxido y 370 mg de 1-óxido en forma de
aceite.
Etapa
3
A la sulfona de la Etapa 2 (270 mg), se añadió
TFA (2 ml) a 0-5ºC. La mezcla se templó a la
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadieron 100
ml de Et_{2}O y el precipitado resultante se filtró y se lavó con
Et_{2}O, dando 245 mg del ácido correspondiente.
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 fue convertido en
ácido hidroxámico mediante el método descrito en el Ejemplo 405,
dando 95,6 mg del producto en forma de un sólido incoloro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6},
\delta) 3,06 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 14,6 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 4,0
Hz, 14,6 Hz), 3,70 (3H, s), 4,51 (1H, d, J = 17 Hz), 4,57 (1H, d, J
= 17 Hz), 4,99 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,4
Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (2H, m), 7,78 (1H, t, J = 7,3
Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,1 Hz), 9,03 (0,8H, s), 9,42 (0,2H, s),
10,43 (0,2H, s), 10,79 (0,8H, s).
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Etapa
1
El producto (290 mg) fue obtenido en forma de un
precipitado incoloro a partir del sulfóxido (370 mg) del Ejemplo
439 (Etapa 2) mediante el método descrito en el Ejemplo 439 (Etapa
3).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 fue convertido en
ácido hidroxámico como se ha descrito en el Ejemplo 439 para dar 95
mg del producto.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6},
\delta) 3,09 (1H, m), 3,49 (1H, ancho), 3,76 (3H, m),
4,40-5,00 (3H, m), 4,40-5,00 (3H,
m), 6,30-6,50 (2H, m), 7,00-7,50
(4H, m), 7,60-7,90 (2H, m),
9,04-9,45 (1H, m), 10,78-10,87 (1H,
m).
Etapa
1
A una solución de
2H-2-(etoxicarbonilmetil)-1,4-benzotiazin-3(4H)ona
(2 g) en THF (20 ml) se añadió hidruro de sodio (335 mg), y se
añadió gota a gota bromoacetato de t-butilo (1,23
ml) a 0-5ºC. La mezcla se agitó durante 5 minutos a
la misma temperatura y durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se
añadieron 150 ml de agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
presión reducida para dar 3,1 g de producto en forma de un
aceite.
Etapa
2
A una solución del producto de la etapa 1 en
MeOH (20 ml), se añadió NaOH 1 N (7,96 ml) a 0ºC. Se continuó
agitando durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua,
y se lavó con Et_{2}O. La capa acuosa se aciduló con HCl 1N y el
producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el ácido acético
correspondiente (2,79 g) en forma de un aceite.
A la solución del ácido acético (200 mg) en DMF
(20 ml), se añadieron 4-anisidina (77 mg) y
EDC\cdotHCl (119 mg) a 0ºC. Se continuó agitando durante 5 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} acuoso saturado y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (Eluyente: hexano:EtOAc = 3:1) para dar el
producto (220 mg).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 fue convertido en el
ácido hidroxámico como se ha descrito en el Ejemplo 439 para dar
141 mg del producto.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
9 fueron preparados de una manera similar.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Etapa
1
A una solución de ácido
2-bromo-3-(4-metoxifenil)propiónico
(1,6 g) en DMF (10 ml), se añadieron 2-aminofenilo
(731 mg), SDC\cdotHCl (1,54 g), y HOBt (500 mg) a 0ºC. Se continuó
agitando durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua
y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N,
NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó con
cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: Hexano:EtOAc =
5:1).
A una solución de los cristales obtenidos (547
mg) en DMF (3 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (300 mg) a 0ºC. Se
continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó con
cromatografía en columna de gel de sílice (Eluyente: Tolueno:EtOAc =
6:1). Se obtuvieron 266 mg de producto en forma de aceite.
Etapa
2
El compuesto obtenido en la Etapa 1 (266 mg) fue
convertido en el derivado de ácido hidroxámico mediante el método
descrito antes y se obtuvieron 152 mg del producto en forma de un
precipitado incoloro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6},
\delta) 2,90 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 14,0 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 4,2
Hz, 14 Hz), 3,71 (3H, s), 4,41 (1H, d, J = 16 Hz), 4,47 (1H, d, J =
16 Hz), 4,83 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 9,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,6
Hz), 6,89-7,03 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz),
8,98 (0,8H, s ancho), 9,40 (0,2H, s ancho), 10,35 (0,2H, s ancho),
10,80 (0,8H, s ancho).
Etapa
1
A una solución de
2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(570 mg) en THF (20 ml), se añadió polvo de NaOH (84 mg). Después
de agitar durante 10 minutos, se añadió lentamente acrilato de etilo
(600 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el
residuo se aciduló con HCl 4 N. El producto se extrajo con EtOAc y
la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El
producto bruto se utilizó en la etapa siguiente sin
purificación.
A una solución del éster etílico en MeOH (20
ml), se añadió lentamente NaOH 1 N (2,0 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche y se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en agua, y la solución acuosa se
lavó con Et_{2}O y se aciduló con HCl 4 N. El producto se extrajo
con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró para dar el ácido propanoico (618 mg) en forma de un
sólido de color blanco.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 fue convertido en
ácido hidroxámico mediante el método descrito en el Ejemplo 405
(etapa 3 y 4).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6},
\delta) 2,30 (2H, m), 2,63 (1H, m), 3,03 (1H, m), 3,72 (3H, s),
3,77 (1H, m), 4,11 (2H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,04 Hz),
7,06-7,11 (3H, m), 7,32-7,42 (3H,
m), 8,82 (1H, s), 10,53 (1H, s)
Los procedimientos de reacción de las Etapas 1 y
2 fueron similares a los del Ejemplo 445 (Etapas 1 y 2).
LC-MS: MS (m/e) 371,0, 338,0,
296,2 (P.M. = 370,4); Tiempo de Retención = 3,07 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una suspensión de éster metílico de
(L)-leucina (10 g, 55 mmoles) y trietilamina (7,7
ml, 55 mmoles) en 120 ml de dioxano se agitó a temperatura ambiente
durante 5 minutos. Se añadieron tamices moleculares 3 A seguido de
p-clorobenzaldehído (17 g, 121 mmoles). La mezcla se
calentó a 80ºC durante 4 horas. Se añadió ácido mercaptoacético
(14,2 ml, 203,5 mmoles) a la mezcla y se continuó agitando durante
12 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a la
temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y
agua (30 ml). La mezcla de reacción se filtró para retirar los
tamices moleculares. La capa orgánica se diluyó con acetato de etilo
(100 ml), se lavó dos veces con 60 ml de una solución saturada de
carbonato de sodio, dos veces con HCl acuoso 1 N y una vez con
agua. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se evaporó para dar
un residuo que fue llevado a la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Etapa
2
El residuo obtenido en la etapa 1 se disolvió en
dioxano (50 ml). Se añadieron 30 ml de una solución saturada de
LiOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas (la
LC/MS analítica no mostró trazas de la sustancia de partida). La
mezcla se aciduló con HCl concentrado hasta pH ácido y se diluyó con
acetato de etilo (50 ml). Las dos capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 ml). Las
capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se
filtraron y se evaporaron para dar un aceite que se solidificó al
reposar. La mezcla de reacción se purificó adicionalmente mediante
cromatografía con hexano-acetato de etilo (de 95:5
a 1:1) para dar 14,4 g (rendimiento para 2 etapas: 80%) del producto
deseado en forma de una mezcla 60:40 de diastereoisómeros.
Etapa
3
La mezcla de ácido puros obtenida en la Etapa 2
se disolvió en tolueno a reflujo. Después de enfriar, 2 g del
isómero minoritario cristalizaron fuera de la mezcla y se utilizaron
para transformaciones adicionales.
Etapa
4
Los cristales obtenidos en la Etapa 3 (500 mg,
1,52 mmoles) fueron disueltos en metanol (200 ml). Se añadió una
solución de peryodato de sodio (326 mg, 1,5 mmoles) en 25 ml de agua
y la mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 3
días. Una vez que se observó sustancia de partida mediante LC/MS, la
mezcla de reacción se concentró hasta el 80% de su volumen, se
aciduló con ácido acético (2 ml) y se diluyó con agua (10 ml) y
acetato de etilo (25 ml). Las dos capas se separaron y el agua se
extrajo dos veces más con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se evaporaron
hasta sequedad para dar el producto en forma de un sólido de color
blanco que se recogió para la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una solución del producto en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2} (DCM) y 2 ml de piridina se añadió trifluoroacetato
de pentafluorofenol (914 ml, 5,32 mmoles). La solución se agitó a
la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
O-(t-butildimetilsilil)-hidroxilamina
(1,2 g, 7,6 mmoles) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} al éster activado y
la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas más.
La mezcla de reacción se aciduló con HCl (para escindir el grupo
protector de TBDMS) y se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Tras la dilución con DCM (4 ml) y agua (2 ml), las dos capas
se separaron, la capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y
se evaporó para dar un aceite que se disolvió en DMSO (3 ml) y se
purificó mediante HPLC en fase reversa. El producto (141 mg, 26%)
fue obtenido con una pureza del 98%.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
13 fueron preparados de una manera similar.
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Los cristales obtenidos en el Ejemplo 730, Etapa
3 (100 mg, 0,30 mmoles) fueron disueltos en ácido acético (2 ml).
Se añadió gota a gota una solución de permanganato de potasio (66,4
mg, 0,42 mmoles) en 2 ml de agua durante un período de 1 hora a
0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente seguido de LC/MS. Al
cabo de 1 hora, no se observó sustancia de partida; el color de la
reacción se eliminó con NaHS_{2}O_{3}, se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo dos veces más con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4}, se evaporaron
hasta sequedad para dar el producto en forma de un sólido de color
blanco que se recogió para la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una solución de este sólido en 1 ml de DCM y
0,5 ml de piridina se añadió trifluoroacetato de pentafluorofenol
(231 ml, 1,34 mmoles). La solución se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió
O-(t-butildimetilsilil)-hidroxilamina
(270 mg, 1,83 mmoles) en 1 ml de DCM al éster activado y la mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas más. La mezcla
de reacción se aciduló con HCl (para escindir el grupo protector de
TBDMS) y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Tras la
dilución con DCH (4 ml) y agua (2 ml), las dos capas se separaron,
la capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para
dar un aceite que se disolvió en DMSO (2 ml) y se purificó mediante
HPLC en fase reversa para rendir el ácido hidroxámico en forma de un
sólido de color blanco.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
14 fueron preparados de una manera similar.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Etapa
1
A ácido
2-mercapto-3-(4-metoxifenil)propiónico
(14 g) en etanol (100 ml), se añadieron
4-cloro-3-nitrobenzoato
de t-butilo (17 g), y fluoruro de potasio (3,8 g) a
0ºC. Se añadió lentamente carbonato de potasio (9,1 g) a 0ºC y la
mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. El disolvente se
eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La
solución se lavó con Et_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida. La solución del residuo en MeOH (120
ml) se añadió gota a gota a la suspensión de polvo de Fe (11,4 g) en
MeOH (50 ml)-NH_{4}Cl ac. (17,6 g/80 ml de agua)
a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas.
Se añadió AcOH (50 ml) a la mezcla de reacción y se continuó
agitando durante 3 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en agua helada, y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
hexano/EtOAc, 8/1, 5/1, 3/1) para dar el producto en forma de un
aceite. Este se cristalizó en EtOAc-hexano para dar
cristales incoloros (12,7 g).
Etapa
2
A hidruro de sodio (3,32 g) suspendido en THF
(30 ml) se añadió una solución del producto de la Etapa 1 (30,5 g)
en THF (240 ml), y se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (13,1
ml) a 0-5ºC. La mezcla se templó a temperatura
ambiente y se dejó a la temperatura ambiente durante la noche. Se
añadió cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4},
y se concentró a presión reducida para dar 37 g del producto en
forma de un aceite.
Etapa
3
A una solución de
6-t-butoxicarbonil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acetato
de etilo (3 g) se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 N (1,44 ml) a
la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se
añadió KHSO_{4} al 5%, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
presión reducida para dar ácido
6-t-butoxicarbonil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acético
en forma de un aceite. Se añadió gota a gota cloroformiato de
isobutilo (1,04 g) a una solución en THF (30 ml) de ácido
6-t-butoxicarbonil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acético
y N-metilmorfolina (769 mg) de -15 a -20ºC. Se
añadió O-TMS-hidroxilamina (1,09 g)
agitando durante 15 minutos adicionales. La mezcla se templó a la
temperatura ambiente agitando, y se dejó estar durante la noche. La
mezcla de reacción se sofocó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3}
acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
a presión reducida para dar 2,25 g de
N-hidroxiamida de ácido
6-carboxil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acético
en forma de un aceite de color amarillo claro. Se añadió
etanoditiol al 5% en TFA (10 ml) para disolver la
N-hidroxiamida de ácido
6-carboxil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acético,
y se dejó estar a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se
añadió tolueno (10 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó mediante recristalización en una mezcla disolvente de
THF y hexano para dar 1,2 g del ácido hidroxámico en forma de un
sólido incoloro.
Los siguientes compuestos enumerados en las
Tablas 15 y 15' fueron preparados de una manera similar.
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Etapa
1
Se disolvió
4-cloro-3-nitrobenzoato
de etilo (8 g) en etanol (100 ml) y se añadió carbonato de potasio
(9,67 g). Se añadió una solución en etanol (50 ml) de ácido
3-(4-metoxifenil)-2-mercaptopropanoico
(7,43 g) a 4ºC, y se añadió fluoruro de potasio (2,0 g). La mezcla
de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, y se concentró a
presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió
en AcOH (100 ml), y se añadió a la suspensión de Fe (6,1 g) en AcOH
(50 ml) a 60-70ºC. La mezcla de reacción se filtró
y el precipitado se lavó con AcOH. El producto filtrado se añadió a
agua, y el precipitado se recogió y se lavó con una mezcla
disolvente de THF y hexano para dar 5,9 g del producto en forma de
un sólido de color blanco.
Etapa
2
A hidruro de sodio (3,3 g) suspendido en THF (30
ml) se añadió una solución de
2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-6-carboxilato
de etilo (3 g) en THF (250 ml), y se añadió gota a gota
bromoacetato de t-butilo (1,7 ml) a
0-5ºC. La mezcla se templó a la temperatura
ambiente. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo
con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar
3,9 g del producto en forma de un aceite.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 fue convertido en
ácido hidroxámico mediante el método descrito en el Ejemplo 777
(etapa 3).
Los siguientes compuestos enumerados en las
Tablas 16 y 16' fueron preparados de una manera similar.
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una mezcla de ácido tioglicólico (10,75 g) y
K_{2}CO_{3} (65,00 g) en DMF (300 ml), se añadió una solución
de
4-cloro-3-nitrobenzoato
de etilo (28,12 g) en DMF (100 ml) y se calentó a 80ºC durante 6
horas. El sólido de K_{2}CO_{3} se separó mediante filtración,
y el producto filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo,
se añadieron éter dietílico (50 ml) y agua (100 ml) y el producto
sólido de color amarillo se recogió mediante filtración. El
producto se aciduló con HCl 4 N y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El
producto (27,634 g, 83%) fue utilizado en la siguiente etapa.
A una solución del producto (12,956 g) en THF
(300 ml), se añadió Pd/C al 10% (13,00 g). La mezcla de reacción se
agitó vigorosamente a la temperatura ambiente durante 9 horas en
H_{2}. El catalizador se separó mediante filtración, y el
producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N,
Na_{2}CO_{3} acuoso al 5%, y salmuera. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó
mediante recristalización en éter dietílico y hexano para dar el
producto (8,502 g, 79% en 2 etapas) en forma de un sólido de color
blanco.
Etapa
2
A una solución de
6-etoxicarbonil-2H-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(8,432 g) en diclorometano (80 ml), se añadió gota a gota cloruro
de sulfurilo (4,79 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas. El disolvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante recristalización en
cloroformo y hexano para dar el producto (8,80 g, 91%) en forma de
un sólido de color blanco.
Una mezcla de
6-etoxicarbonil-2H-2-cloro-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(8,724 g) y fosfito de trietilo (11,74 g) se calentó a 120ºC y se
agitó durante 10 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida.
El residuo se purificó mediante recristalización en THF y éter
dietílico para dar el producto (10,534 g, 88%) en forma de un
sólido de color amarillo claro.
Etapa
3
A una solución agitada de
p-fenoxibenzaldehído (796 mg) y
6-etoxicarbonil-2H-2-dietilfosforil-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(1,00 g) en etanol acuoso al 80% (10 ml) y THF (10 ml), se añadió
gota a gota una solución de etóxido de sodio (400 mg) en etanol (5
ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo,
se añadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (10 ml) y el producto
sólido se recogió mediante filtración. Después de secar a presión
reducida, el producto (980 mg, 88%) fue proporcionado en forma de
un sólido de color amarillo.
A una solución de
6-etoxicarbonil-2H-2-(4-fenoxibenciliden)-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(980 mg) disuelta en metanol (40 ml) y THF (40 ml), se añadió Pd/C
al 10%. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura
ambiente durante 4 horas en H_{2}. El catalizador se separó
mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a presión
reducida. El producto (936 mg, 95%) fue utilizado en la siguiente
etapa sin purificación.
A una solución de
6-etoxicarbonil-2H-2-(4-fenoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(925 mg) en DMF (15 ml), se añadió t-butóxido de
potasio (495 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar durante
20 minutos, se añadió lentamente bromoacetato de
t-butilo (645 mg). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a
presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se
lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: tolueno/acetato de etilo, 30/1) para dar
el producto (677 mg, 58%).
Etapa
4
El
6-etoxicarbonil-2H-2-(4-fenoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacetato
de t-butilo (677 mg) se disolvió en TFA (10 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
cloroformo/metanol, 10/1) para dar el producto (428 mg, 71%).
Se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo
(133 mg) a una solución en THF (10 ml) de ácido
6-etoxicarbonil-2H-2-(Z)-(4-fenoxibenciliden)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacético
(422 mg) y N-metilmorfolina (98 mg) a -5ºC. Se
añadió gota a gota una solución de hidrocloruro de
O-t-butil-hidroxilamina
(133 mg) y N-metilmorfolina (107 mg) en THF (2 ml)
después de agitar adicionalmente durante 20 minutos. La mezcla se
templó a temperatura ambiente agitando, y se dejó estar durante la
noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se
aciduló con ácido cítrico 0,5 N, y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol, 5/1) para
dar el producto (260 mg, 54%).
Etapa
5
A una solución de
N-t-butoxiamida de ácido
6-etoxicarbonil-2H-2-(4-fenoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacético
(256 mg) en etanol (5 ml) y THF (5 ml), se añadió lentamente NaOH 1
N (560 \mul) a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, la
mezcla se templó a la temperatura ambiente y se dejó estar durante
la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y
se aciduló con ácido cítrico 1 N, y el producto se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró. El producto bruto (241 mg) se utilizó en la siguiente
etapa sin purificación.
La
N-t-butoxiamida de ácido
6-carboxi-2H-2-(4-fenoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacético
(124 mg) se disolvió en TFA (10 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 días. El disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice en capa fina preparativa (eluyente:
cloroformo/metanol, 5/1) para dar el ácido hidroxámico (99 mg, 46%
en 2 etapas).
Los siguientes compuestos enumerados en las
Tablas 17, 17', y 17'' fueron preparados de una manera similar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió
6-t-butoxicarbonil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acetato
de etilo (32,9 g) en etanolditiol en TFA al 5% (100 ml) y se dejó
estar a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió tolueno
(100 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con
una mezcla disolvente de éter y hexano para dar 30,2 g de
6-carboxi-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acetato
de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa
2
Se disolvió
6-carboxil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acetato
de etilo (2 g) en diclorometano (20 ml), y se añadió cloruro de
oxalilo (1,22 g) a 4ºC. Se añadió una gota de DMF y se templó a la
temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. Se añadió tolueno
(20 ml) y se concentró a presión reducida. El cloruro de ácido se
disolvió en diclorometano (15 ml), y se añadió a una solución en
diclorometano (10 ml) de diisopropilamina (299 mg) y trietilamina
(511 mg) a 4ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a la
temperatura ambiente, se diluyó con KHSO_{4} acuoso, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3}
acuoso saturado y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La solución
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1,47 g de
6-isopropilcarbamoil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acetato
de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 fue convertido en
ácido hidroxámico mediante el método descrito en el Ejemplo 777
(etapa 3).
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
18 fueron preparados de una manera similar.
Etapa
1
Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo
(3,475 g) a una solución de THF de
6-carboxi-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacetato
de metilo (2,795 g) y trietilamina (3,241 g) a 0ºC. Se añadió gota
a gota una solución de borohidruro de sodio (3,160 g) en agua (5
ml) tras 1 hora de agitación adicional. La mezcla de reacción se
sofocó con ácido acético y se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: tolueno/EtOAc, 4/1) para dar el producto (2.294 g,
79%).
Etapa
2
A una solución de
6-hidroximetil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacetato
de metilo (2,294 g) e imidazol (1,612 g) en DMF (30 ml), se añadió
lentamente una solución de TBDHSC1 (2,665 g) en DMF (5 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y
se sofocó con agua. El disolvente se eliminó a presión reducida, y
el residuo se disolvió en cloroformo, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: tolueno/EtOAc,
50/1) para dar el producto (2.966 g, cuant.).
Etapa
3
A una solución del éster metílico (2,966 g) en
metanol (20 ml), se añadió lentamente NaOH 1 N (8,86 ml) a 0ºC.
Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se templó a la
temperatura ambiente y se dejó estar durante la noche. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y agua. Después de ajustar el pH a 6 con ácido
acético, el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el producto (1,208 g,
42%) en forma de un sólido.
Se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo
(373 mg) a una solución en THP (10 ml) ácido de
6-t-butildimetilsiloximetil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacético
(1,208 g) y N-metilmorfolina (276 mg) a -5ºC. Se
añadió una solución en THF (1 ml) de
O-TMS-hidroxilamina (313 mg)
después de agitar adicionalmente durante 20 minutos. La mezcla se
agitó a -5ºC durante 2 horas, se templó gradualmente a la
temperatura ambiente agitando, y se dejó reposar durante la noche.
La mezcla de reacción se sofocó con agua y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: cloroformo/metanol, 10/1) para dar el ácido hidroxámico
(645 mg, 70%) en forma de un polvo de color blanco.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
19 fueron preparados de una manera similar.
Etapa
1
A una solución de
6-hidroximetil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-il-acetato
de metilo (335 mg) y yoduro de
tetra-n-butilamonio (133 mg) en
tolueno (10 ml), se añadió NaOH acuoso al 50% (5 ml). Al cabo de 30
minutos de agitación, se añadió lentamente sulfato de dimetilo (1,47
g). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura
ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión
reducida, y el resido se aciduló con HCl 4 N y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró. El producto bruto (346 mg) se utilizó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Etapa
2
El producto bruto (305 mg) de la etapa 1 se
disolvió en diclorometano (4 ml) y piridina (3 ml) y se añadió
trifluoroacetato de pentafluorofenilo (664 mg). Después de agitar
durante 3 horas, se añadió lentamente
O-TBDMS-hidroxilamina (465 mg). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa
orgánica se lavó con HCl 1 N y agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en capa fina preparativa sobre gel de sílice (EtOAc)
para dar el ácido hidroxámico (190 mg, 60% en 2 etapas) en forma de
un sólido de color naranja claro.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6},
\delta); 2,65 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,72 (3H, m),
3,80 (1H, m), 4,39 (2H, m), 4,46 (2H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,61
Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,12 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,89
Hz), 9,00 (1H, s), 10,77 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A monocloruro de azufre (170 ml), se le añadió
lentamente una solución de 4-aminobenzoato de metilo
en ácido acético (200 ml) de 0 a 10ºC. La mezcla de reacción se
agitó a 65ºC durante 4 horas. A la mezcla enfriada, se le añadió
tolueno (300 ml), el producto sólido se recogió mediante filtración
y se lavó con tolueno tres veces. Después de secar a presión
reducida, este sólido (30,888 g, 94%) se disolvió en acetato de
sodio al 5% ac. y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. El producto sólido se recogió mediante filtración
y se lavó con agua y tolueno. Después de secar a presión reducida,
se obtuvo el producto (28,028 g, 98%).
: Sawhney's procedure (Indian J. Chem.
33B, 280 (1994)).
Etapa
2
A una solución de
6-metoxicarbonil-3H-1,2,3-benzotiazol-2-óxido
(11,46 g) y ácido
2-bromo-3-(4-metoxifenil)propiónico
(12,96 g) en MeOH acuoso al 50% (100 ml), se le añadió lentamente
trietilamina (50 ml) a 70ºC. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC
durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se
lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso al 5% y HCl 1 N. La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se
purificó mediante recristalización en Et_{2}O y hexano para dar
el producto (15,131 g, 88%) en forma de un polvo de color
blanco.
A una solución de
7-metoxicarbonil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(7,00 g) en DMF (40 ml), se le añadió NaH (1,47 g, 60% en aceite) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, se
añadió lentamente bromoacetato de t-butilo (5,56 g).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se
disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
tolueno/EtOAc, 20/1) para dar el producto (6,994 g, 64%).
Etapa
3
El
7-metoxicarbonil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacetato
de t-butilo (4,81 g) se disolvió en TFA (19 ml) y
etanoditiol (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el
residuo se diluyó con Na_{2}CO_{3} al 5%, se lavó con Et_{2}O.
La capa acuosa se aciduló con HCl 4 N y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: EtOAc) para dar el producto (3,522 g, 83%).
Se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo
(1,304 g) a una solución en THF (20 ml) de ácido
7-metoxicarbonil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacético
(3,484 g) y N-metilmorfolina (0,966 g) a -5ºC. Se
añadió una solución en THF (1 ml) de
O-TMS-hidroxilamina (1,096 g) tras
20 minutos adicionales de agitación. La mezcla se agitó a -5ºC
durante 2 horas, se templó gradualmente a la temperatura ambiente
con agitación, y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de
reacción se sofocó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó con HCl 1 N y agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: tolueno/EtOAc,
3/1) para dar el ácido hidroxámico (2,943 g, 81%) en forma de un
polvo de color blanco.
A una solución de N-hidroxiamida
de ácido
7-metoxicarbonil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacético
(2,827 g) en metanol (10 ml) y THF (10 ml), se añadió lentamente
NaOH 1 N (13,6 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, la
mezcla se templó a la temperatura ambiente y se dejó estar durante
la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en Na_{2}CO_{3} acuoso al 5%, y se lavó con
Et_{2}O. La capa acuosa se aciduló con HCl 4 N, y el producto se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró. El residuo se purificó mediante recristalización en
EtOAc para dar el ácido hidroxámico (1,234 g, 45%) en forma de un
sólido de color blanco.
Los siguientes compuestos enumerados en las
Tablas 20, y 20' fueron preparados de una manera similar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de N-aliloxiamida
de ácido
7-metoxicarbonil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacético
(5,067 g) en metanol (15 ml) y THF (15 ml), se añadió lentamente
NaOH 1 N (16,65 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, la
mezcla se templó a la temperatura ambiente y se dejó durante la
noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en Na_{2}CO_{3} acuoso al 5%, y se lavó con
Et_{2}O. La capa acuosa se aciduló con HCl 4 N, y el producto se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró para dar el producto (4,748 g, 97%) en forma de un
sólido de color blanco.
Etapa
2
A una solución de N-aliloxiamida
de ácido
7-carboxi-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacético
(221 mg) e isopropilamina (36 mg) en DMF (10 ml), se añadieron HOBt
(552 mg) y
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida-HCl
(EDC-HCl) (690 mg). La mezcla de reacción se agitó
a la temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se
eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se
lavó con HCl 1 N, Na_{2}CO_{3} acuoso al 5% y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto
bruto fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación.
A una solución del producto bruto de
N-aliloxiamida de ácido
7-carboxi-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacético
en etanol acuoso al 80% (8 ml), se añadieron
Pd(OAc)_{2} (12 mg), PPh_{3} (53 mg), y ácido
fórmico (69 mg). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC en
nitrógeno durante 1 hora. Se eliminó el disolvente y el residuo se
disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa sobre gel
de sílice (cloroformo/metanol, 8/1) para dar el ácido hidroxámico
(207 mg, 93% en 2 etapas) en forma de un sólido de color naranja
claro.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
21 fueron preparados de una manera similar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El producto del Ejemplo 757 (400 mg) fue
disuelto en MeOH (10 ml) y AcOH (1 ml). Se añadió Pd/C al 10% (200
mg) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a la temperatura
ambiente durante 5 horas en H_{2}. El catalizador se eliminó
mediante filtración y el producto filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo/MeOH, 30/1, 10/1) para dar el producto
en forma de un sólido de color amarillo (162 mg).
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
22 fueron preparados de una manera similar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Etapa
1
El
6-hidroximetil-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacetato
de etilo (1,75 g), preparado mediante el procedimiento descrito en
el Ejemplo 835 (Etapa 1), se disolvió en THF (16 ml), y se
añadieron lentamente trietilamina (0,93 ml) y cloruro de
metanosulfonilo (0,51 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en DMF (30 ml), y se añadió azida
de sodio (636 mg) a 0ºC. Se continuó agitando durante 1 hora a 0ºC
y durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc = 5:3, 3:1). Se obtuvieron
1,83 g de producto en forma de aceite.
Etapa
2
El compuesto obtenido en la Etapa 1 (1,07 g) se
disolvió en metanol (20 ml) y EtOAc (5 ml). Se añadió Pd/C al 10%
(300 mg), y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a la
temperatura ambiente durante 2 horas en H_{2}. El catalizador se
eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml), se
añadieron dicarbonato de di-t-butilo
(0,74 g) y NaHCO_{3} (0,21 g) a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano:EtOAc =
5:3, 3:1, 2/1). Se obtuvieron 0,67 g de producto en forma de
aceite.
Etapa
3
El compuesto de la Etapa 2 fue convertido en 600
mg de ácido hidroxámico mediante reacciones análogas a las
descritas en el Ejemplo 777.
Etapa
4
A una solución del compuesto de la etapa 3 (485
mg) en HCl/dioxano 4 N (3 ml) se agitó durante 1 hora a 0ºC. La
mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O y el precipitado se
filtró y se lavó con Et_{2}O. Se obtuvieron 300 mg de producto en
forma de un sólido de color amarillo claro.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
23 fueron preparados de una manera similar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El
6-ciano-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacetato
de etilo (700 mg) se disolvió en DMF (5 ml), y se añadieron azida
de sodio (573 mg), cloruro de amonio (641 mg) a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 24 horas,
se diluyó con agua (50 ml) u HCl 1 N (5 ml), y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(Eluyente: cloroformo/MeOH, 30/1, 20/1, cloroformo/MeOH/AcOH =
20/1/0,1). Se obtuvieron 800 mg del producto en forma de un
aceite.
Etapa
2
El compuesto de la etapa 1 fue convertido en 594
mg de producto mediante un procedimiento análogo al Ejemplo
777.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
23 fueron preparados de una manera similar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El compuesto obtenido en el Ejemplo 869 (Etapa
2), se disolvió en THF (2 ml) y H_{2}O (0,04 ml). La
N,N'-di-t-butoxicarbonil-S-metilisotiourea
(369 mg) y trietilamina (89 \mul) se añadieron a la temperatura
ambiente y se continuó agitando durante 2 horas a 50ºC. La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(Eluyente: hexano/EtOAc, 8/1, 6/1). Se obtuvieron 200 mg de producto
en forma de aceite.
Etapa
2
El compuesto de la etapa 1 fue convertido en 510
mg del ácido hidroxámico mediante un procedimiento análogo al
Ejemplo 777.
Etapa
3
El compuesto de la Etapa 2 (110 mg) se disolvió
en TFA (3 ml)-etanoditiol (100 \mul) a 0ºC, y se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se diluyó con Et_{2}O-Tolueno (4:1) y, el
producto (29 mg) se obtuvo en forma de un precipitado. RMN H^{1}
(DMSO-d_{6}, \delta); 2,62 (1H, dd, J = 9 Hz,
14 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 6, 14 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 6 Hz, 9 Hz),
4,34 (2H, d, J = 6 Hz), 4,45-4,90 (2H, m), 6,83
(2R, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4
Hz), 7,16 (1H, s), 7,30 (4H, s ancho), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00
(1H, t, J = 6 Hz), 8,97, 9,42 (1H, s ancho), 10,31, 10,80 (1H, s
ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Una solución de cloruro de
5-metilpirazolo[3,4-d]ditiazolio
(930 mg), que fue preparada mediante el procedimiento de Chenard
(J. Org. Chem. 49, 1224 (1984)), en NaOH acuoso al 20% (15
ml) se calentó a 80ºC durante 1 hora. Se añadió una solución de
ácido
2-bromo-3-(4-clorofenil)propiónico
(1,05 g) en NaOH acuoso al 20% (10 ml) a 80ºC y la temperatura se
mantuvo a 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a la
temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo
se disolvió en ácido acético (50 ml) y se calentó a 80ºC durante
2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente
y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc
y se lavó con agua, Na_{2}CO_{3} acuoso al 5% y salmuera. La
capa orgánica se lavó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El
residuo se purificó mediante recristalización en Et_{2}O para dar
el producto (512 mg, 44%).
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (235
mg) en DMF (10 ml), se le añadió NaH (52 mg, 60% en aceite).
Después de agitar durante 30 minutos, se añadió lentamente
bromoacetato de t-butilo (203 mg). La mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió
en EtOAc y se lavó con HCl 1 N, Na_{2}CO_{3} acuoso al 5%, y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: tolueno/EtOAc, 20/1) para dar el
producto (0,33 g, cuant.).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (0,32 g) se disolvió
en TFA (15 ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó
durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El
producto bruto (0,28 g) se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación.
Se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo
(120 mg) a una solución en THF (10 ml) de ácido
2-metil-5H-5-(4-clorobencil)-pirazolo[4,3-b]tiazin-6(7H)-on-7-ilacético
(0,28 g) y N-metilmorfolina (170 mg) a -5ºC. Se
añadió una solución en THF (1 ml) de
O-TMS-hidroxilamina (101 mg) tras
20 minutos adicionales de agitación. La mezcla se agitó a -5ºC
durante 2 horas, se templó gradualmente a la temperatura ambiente
agitando, y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción
se sofocó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó
con NaHCO_{3} saturado, HCl 1 N y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante recristalización en Et_{2}O para dar el ácido
hidroxámico (221,3 mg, 77% en 2 etapas) en forma de un polvo de
color blanco.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
25 fueron preparados de una manera similar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de cloruro de
5-metilpirazolo[3,4-d]ditiazolio
(880 mg), que fue preparada mediante el procedimiento de Chenard
(J. Org. Chem. 49, 1224 (1984)), en NaOH acuoso al 20% (15
ml) se calentó a 90ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a la
temperatura ambiente y el pH se ajustó a 6,0 con AcOH, y se ajustó a
10 con Na_{2}CO_{3} saturado. A una mezcla del producto bruto y
Na_{2}CO_{3} (1,20 g), se añadió una solución de
2-bromo-3-(4-clorofenil)propionato
de t-butilo (1,21 g) en DMF (20 ml). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante la noche y se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua
y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: tolueno/EtOAc, 2/1) para dar el
producto (820 mg, 59%).
Etapa
2
A una solución de nitrito de isoamilo (605 mg)
en diclorometano (5 ml) a 100ºC, se le añadió gota a gota una
solución del producto de la Etapa 1 (380 mg) en diclorometano (2
ml). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 1 hora. El
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
tolueno/EtOAc, 20/1) para dar el producto (417 mg, 84%).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (335 mg) se disolvió
en TFA (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. A una
solución del residuo (347 mg) y éster metílico de
L-alanina\cdotHCl (215 mg) en DMF (10 ml), se le
añadieron Et_{3}N (290 \mul), HOBt (235 mg) y EDC\cdotHCl
(295 mg). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 días. El disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N, Na_{2}CO_{3}
acuoso al 5% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: tolueno/EtOAc,
2/1) para dar el derivado de alanina (316 mg, 89% en 2 etapas).
A una solución del derivado de alanina (205 mg)
y en DMF (10 ml), se añadieron K_{2}CO_{3} (112 mg), polvo de
Cu (128 mg). La mezcla de reacción se calentó a 140ºC y se agitó
durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró. El
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
tolueno/EtOAc, 10/1) para dar el producto (128 mg, 83%).
\newpage
Etapa
4
A una solución del producto de la Etapa 3 (141
mg) en metanol (10 ml), se añadió lentamente NaOH 1 N (2,0 ml) a
0ºC. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se templó a la
temperatura ambiente y se dejó estar durante la noche. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en
EtOAc y agua, se lavó con HCl 1 N y agua. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. A una solución en THF (10
ml) del producto bruto (151 mg) y N-metilmorfolina
(45 mg), se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (61 mg) a
-5ºC. Se añadió una solución en THF (0,5 ml) de
O-TMS-hidroxilamina (51 mg) tras 30
minutos adicionales de agitación. La mezcla se agitó a -5ºC durante
2 horas, se templó gradualmente a la temperatura ambiente agitando,
y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó
con agua, se concentró a presión reducida, y se disolvió en EtOAc.
La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante recristalización en cloroformo, Et_{2}O, y
hexano para dar el ácido hidroxámico (110 mg, 78% en 2 etapas) en
forma de un polvo de color blanco.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
33 fueron preparados de una manera similar.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Etapa
1
A una solución de
7-metoximetiloxi-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-ona
(1 g) en MeOH (20 ml), se añadió HCl-dioxano 4 N (2
ml) a la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 24
horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió Et_{2}O.
Los cristales incoloros (800 mg) se filtraron.
El producto se disolvió en DMF (5 ml), y se
añadieron bromuro de alilo (252 \mul) y K_{2}CO_{3} (366 mg)
a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 24 horas, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc,
4/1, 3/1). Se obtuvieron 560 mg del producto en forma de aceite.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (560 mg) fue
convertido en N-aliloxiamida de ácido
7-aliloxi-2H-2-(4-metoxibencil)-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-4-ilacético
como se ha descrito en el Ejemplo 777. El producto (650 mg) fue
obtenido en forma de aceite.
Etapa
3
Una solución del producto de la Etapa 2 (650 mg)
se disolvió en EtOH (8 ml) y H_{2}O (2 ml), se añadieron
tetrakistrifenilfosfina-paladio (175 mg) y ácido
fórmico a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo
durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3}
saturado, salmuera, HCl 1 N, y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
cloroformo/MeOH, 50/1, 30/1). El residuo oleoso se cristalizó en
tolueno-Et_{2}O, y el producto (345 mg) fue
obtenido en forma de cristales de color amarillo claro.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
26 fueron preparados de una manera similar.
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Etapa
1
El
7-fluoro-2H-2-bencil-1,4-benzotiazin-3(4H)-on-il-acetato
de metilo se disolvió en THF (5 ml) a -78ºC y se añadió una
solución 1 M de la sal de litio de hexametildisilazano en THF (0,64
mmoles, 0,64 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se añadió
yoduro de metilo (39,7 ml, 0,64 mmoles). Se dejó que la mezcla se
templara a la temperatura ambiente, después se vertió en una
solución saturada de carbonato de sodio (5 ml), se diluyó con
EtOAc. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo 2
veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
secaron con MgSO_{4}, se evaporaron y se llevaron a la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Etapa
2
El compuesto de la etapa 1 se disolvió en
dioxano (2 ml) y una solución saturada de hidróxido de litio (2
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas,
después se aciduló con HCl concentrado y se extrajo con acetato de
etilo, se secó con MgSO_{4} y se evaporó para dar el producto 3 en
forma de un sólido.
Etapa
3
El ácido obtenido en la etapa 2 se disolvió en 1
ml de DCM y 1 ml de piridina. Se añadió trifluoroacetato de
pentafluorofenol (74,7 ml, 0,43 mmoles) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió
O-TBDMS-NH_{2}OH (129 mg, 0,87
mmoles), la mezcla se agitó durante 12 horas adicionales, después
se aciduló hasta pH = 1 con HClc, se diluyó con DCM (3 ml) y agua (2
ml). La capa orgánica se separó y después se evaporó, el sólido
obtenido se redisolvió en DMSO y se purificó utilizando HPLC en fase
reversa.
Tiempo de retención del análisis HPLC: 2,69
minutos
Masa: 361,2, 328,0 (P.M. = 360)
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Etapa
1
El
[2H-2-bencil-6-carboxil-3(4H)-oxo-1,4-benzotiazin-4-il]-acetato
de metilo (62 mg, 0,17 mmoles), diisopropiletilamina (45 ml, 0,25
mmoles), HOBT (35 mg, 0,25 mmoles) y EDC\cdotHCl (50 mg, 0,25
mmoles) se disolvieron en DCM (2 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió metilamina
(64 ml, 0,51 mmoles) (8,03 M en etanol) a la mezcla y se continuó
agitando durante 12 horas adicionales. La mezcla de reacción se
diluyó en DCM (5 ml) y se lavó con HCl 1 N (2 x 2 ml), agua (2 ml)
y salmuera (2 ml). La capa orgánica se concentró a vacío y la amina
bruta fue utilizada directamente en la siguiente etapa.
Etapa
2
Se disolvieron hidróxido de potasio (109 mg,
1,93 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (85 mg, 1,22 mmoles)
en metanol (0,53 ml y 0,9 ml respectivamente) a la temperatura
ambiente. Una vez obtenida la solución la solución de hidróxido de
potasio se vertió en la solución de hidroxilamina a 0ºC y la mezcla
se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El producto
precipitado (cloruro de potasio) se separó mediante filtración, el
líquido se añadió a la solución del éster metílico, obtenido en la
etapa 1, (in metanol (1 ml) y se continuó agitando durante 3 horas
adicionales. Se añadió ácido acético (0,5 ml) a la mezcla y el
disolvente se evaporó hasta sequedad, se redisolvió en DMSO y se
purificó mediante cromatografía en fase reversa para rendir el
producto principal de la reacción junto con una pequeña cantidad
del sulfóxido.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
27 y 28 fueron preparados de una manera similar.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Etapa
1
El
7-amino-2H-2-(4-metoxibencil)-3(4H)-oxo-1,4-benzotiazin-4-il-acetato
de metilo (63 mg, 0,17 mmoles), se disolvió en DCM (2 ml). Se añadió
trietilamina (24 ml, 0,17 mmoles) seguido de cloruro de acetilo (12
ml, 0,17 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en DCM (5
ml) y se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado (2 x 2 ml), agua (2 ml)
y salmuera (2 ml). La capa orgánica se concentró a vacío y la amina
bruta fue utilizada directamente en la siguiente etapa.
Etapa
2
Se disolvieron hidróxido de potasio (109 mg,
1,93 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (85 mg, 1,22 mmoles)
en metanol (0,53 ml y 0,9 ml respectivamente) a la temperatura
ambiente. Una vez obtenida una solución, la solución de hidróxido
de potasio se vertió en la solución de hidroxilamina a 0ºC y la
mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El producto
precipitado (cloruro de potasio) se separó mediante filtración, el
líquido se añadió a la solución del éster metílico, obtenido en la
etapa 1, en metanol (1 ml) y se continuó agitando durante 3 horas
adicionales. Se añadió ácido acético (0,5 ml) a la mezcla y el
disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se redisolvió
después en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 ml). Los
extractos orgánicos combinados se evaporaron hasta sequedad, se
disolvieron en DMSO y se purificaron mediante cromatografía en fase
reversa para rendir el producto principal de la reacción junto con
una pequeña cantidad del sulfóxido.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
29 fueron preparados de una manera similar.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Etapa
1
El
6-amino-2H-2-(4-metoxibencil)-3(4H)-oxo-1,4-benzotiazin-4-il-acetato
de metilo (63 mg, 0,16 mmoles), se disolvió en DCM (2 ml) y piridina
(0,5 ml). Se añadió cloruro de metilsulfonilo (20 ml, 0,26 mmoles)
y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante
3 horas. La mezcla de reacción se diluyó en DCM (5 ml) y se lavó con
HCl 1 N (2 x 2 ml), agua (2 ml) y salmuera (2 ml). La capa orgánica
se concentró a vacío y la sulfonamida bruta se utilizó directamente
en la siguiente etapa.
Etapa
2
Se disolvieron hidróxido de potasio (109 mg,
1,93 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (85 mg, 1,22 mmoles)
en metanol (0,53 ml y 0,9 ml respectivamente) a la temperatura
ambiente. Una vez que se obtuvo una solución, la solución de
hidróxido de potasio se vertió en la solución de hidroxilamina a 0ºC
y la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El
precipitado (cloruro de potasio) se separó mediante filtración, el
líquido se añadió a la solución del éster metílico en metanol (1
ml) y se continuó agitando durante 3 horas adicionales. Se añadió
ácido acético (0,5 ml) a la mezcla y el disolvente se evaporó hasta
sequedad. El residuo se disolvió después en agua y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 3 ml). Los extractos orgánicos combinados se
evaporaron hasta sequedad, se redisolvieron en DMSO y se
purificaron mediante cromatografía en fase reversa.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
30 preparados de una manera similar.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Etapa
1
El
7-amino-2H-2-(4-metoxibencil)-3(4H)-oxo-1,4-benzotiazin-4-il-acetato
de metilo (63 mg, 0,16 mmoles), se disolvió en DCM (2 ml) y piridina
(0,5 ml). Se añadió isocianato de metilo (15 mg, 0,26 mmoles) y la
mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con
Na_{2}CO_{3} saturado (2 x 2 ml), agua (2 ml) y salmuera (2
ml). La capa orgánica se concentró a vacío y la urea bruta se llevó
directamente a la siguiente etapa.
Etapa
2
Se disolvieron hidróxido de potasio (109 mg,
1,93 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (85 mg, 1,22 mmoles)
en metanol (0,53 ml y 0,9 ml respectivamente) a la temperatura
ambiente. Una vez obtenida una solución, la solución de hidróxido
de potasio se vertió en la solución de hidroxilamina a 0ºC y la
mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El producto
precipitado (cloruro de potasio) se separó mediante filtración, el
líquido se añadió a la solución del éster metílico, obtenido en la
Etapa 1, en metanol (1 ml) y se continuó agitando durante 3 horas
adicionales. Se añadió ácido acético (0,5 ml) a la mezcla y el
disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió
después en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 ml). Los
extractos orgánicos combinados se evaporaron hasta sequedad, se
disolvieron en DMSO y se purificaron mediante cromatografía en fase
reversa.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
31 fueron preparados de una manera similar.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Etapa
1
El
7-amino-2H-2-(4-metoxibencil)-3(4H)-oxo-1,4-benzotiazin-4-il-acetato
de metilo (63 mg, 0,16 mmoles), y diisopropiletilamina (45,5 ml,
0,27 mmoles) se disolvieron en DCM (2 ml). Se añadieron
benzaldehído (27 ml, 0,26 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio
(58 mg, 0,26 mmoles) a la solución resultante en una suspensión que
se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con Na_{2}CO_{3}
saturado (2 x 2 ml), agua (2 ml) y salmuera (2 ml). La capa
orgánica se concentró a vacío y la amina bruta se utilizó
directamente a la siguiente etapa.
Etapa
2
Se disolvieron hidróxido de potasio (109 mg,
1,93 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (85 mg, 1,22 mmoles)
en metanol (0,53 ml y 0,9 ml respectivamente) a la temperatura
ambiente. Una vez obtenida una solución, la solución de hidróxido
de potasio se vertió en la solución de hidroxilamina a 0ºC y la
mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El producto
precipitado (cloruro de potasio) se separó mediante filtración, el
líquido se añadió a la solución del éster metílico, obtenido en la
Etapa 1, en metanol (1 ml) y se continuó agitando durante 3 horas
adicionales. Se añadió ácido acético (0,5 ml) a la mezcla y el
disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió
después en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 ml). Los
extractos orgánicos combinados se evaporaron hasta sequedad, se
redisolvieron en DMSO y se purificaron mediante cromatografía en
fase reversa.
Los siguientes compuestos enumerados en la Tabla
32 fueron preparados de una manera similar.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los resultados de los ensayos biológicos de
algunos compuestos se describen más abajo.
Las metaloproteinasas utilizadas y los
protocolos de los análisis de inhibición se describen más abajo.
Ambas enzimas son asequibles comercialmente como
formas activas (Yagai-Cosmobio) y fueron utilizadas
en los análisis de inhibición.
La forma truncada C-terminal del
ADNc de la proestromelisina humana (proMMP-3,
secuencia de ADNc en Nature, 348, 699-704
(1990) fue subclonada, expresada en E. coli y purificada
como se ha descrito previamente (Biochemistry 30,
6476-6483 (1991)). La activación de la
proMMP-3 fue lograda mediante tratamiento con
acetato 4-aminomercúrico 1 mM a 37ºC durante 60
minutos.
Para subclonar la forma truncada
C-terminal del ADNc de la
procolagenasa-3 (proMMP-13) (J.
Biol. Chem., 269 (24), 16766-16773 (1994)), se
utilizaron dos cebadores oligonucleotídicos sintéticos
(5'-GGAATTCCATATGCTGCC
GCTGCCGAGTGGTGGTGATGAAGATG-3' y 5'-TTTGGATCCTTAGCCGTACAGGCTTTGAATACCTTGTACA
TCGTCATCAGG-3': el primero incorpora secuencias para un sitio NdrI único (subrayado) incluyendo la metionina inicial, y el último tiene secuencias para un codón de parada y un sitio BamHI (subrayado)) con una genoteca de ADNc de condrocitos humanos (CLONTECH) en la PCR. Con estos cebadores y la polimerasa de ADN Pfu (STRATAGENE) en la PCR, se generó un fragmento de 767 pb, que codifica la pro-secuencia de 84 aminoácidos y 164 aminoácidos de la MMP-13 madura. El fragmento fue digerido con NdaI y BamHI, ligado a los sitios NdaI y BamHI de pETIIa (STRATAGENE), transformado en E. coli BL21(DE3) y cultivado. El extracto celular bruto fue preparado como se describe en Biochemistry. El extracto fue sometido a diálisis frente a Tris-HCl 20 mM (pH 7,2)/CaCl_{2} 5 mM/NaN_{3} al 0,2%, y aplicado a una columna de SP-Sepharose HP (1,6 x 10 cm, Amersham-Pharmacia Biotech), y se realizó la elución con un gradiente lineal de 50 ml de NaCl de 0 a 0,3 (la proMMP-13 purificada parcialmente fue eluida a 0,2 M aproximadamente). La fracción fue sometida a diálisis frente a Tris-HCl (pH 7,9) 20 mM/CaCl_{2} 5 mM/(NH_{4})_{2}SO_{4}/
NaN_{3} al 0,02% y se aplicó a una columna de Phenil Sepharose HP (1,6 x 5 cm, Amersham-Pharmacia Biotech), y se realizó la elución con un gradiente lineal de 20 ml de (NH_{4})_{2}SO_{4} de 0,2 a 0 M (la proMMP-13 pura fue eluida a 50 mM aproximadamente). La fracción fue concentrada mediante una membrana de ultrafiltración YM-5 y activada con acetato 4-aminofenilmercúrico y la MMP-13 activa fue separada de los fragmentos propeptídicos mediante cromatografía de filtración en gel como se ha descrito en Biochemistry.
GCTGCCGAGTGGTGGTGATGAAGATG-3' y 5'-TTTGGATCCTTAGCCGTACAGGCTTTGAATACCTTGTACA
TCGTCATCAGG-3': el primero incorpora secuencias para un sitio NdrI único (subrayado) incluyendo la metionina inicial, y el último tiene secuencias para un codón de parada y un sitio BamHI (subrayado)) con una genoteca de ADNc de condrocitos humanos (CLONTECH) en la PCR. Con estos cebadores y la polimerasa de ADN Pfu (STRATAGENE) en la PCR, se generó un fragmento de 767 pb, que codifica la pro-secuencia de 84 aminoácidos y 164 aminoácidos de la MMP-13 madura. El fragmento fue digerido con NdaI y BamHI, ligado a los sitios NdaI y BamHI de pETIIa (STRATAGENE), transformado en E. coli BL21(DE3) y cultivado. El extracto celular bruto fue preparado como se describe en Biochemistry. El extracto fue sometido a diálisis frente a Tris-HCl 20 mM (pH 7,2)/CaCl_{2} 5 mM/NaN_{3} al 0,2%, y aplicado a una columna de SP-Sepharose HP (1,6 x 10 cm, Amersham-Pharmacia Biotech), y se realizó la elución con un gradiente lineal de 50 ml de NaCl de 0 a 0,3 (la proMMP-13 purificada parcialmente fue eluida a 0,2 M aproximadamente). La fracción fue sometida a diálisis frente a Tris-HCl (pH 7,9) 20 mM/CaCl_{2} 5 mM/(NH_{4})_{2}SO_{4}/
NaN_{3} al 0,02% y se aplicó a una columna de Phenil Sepharose HP (1,6 x 5 cm, Amersham-Pharmacia Biotech), y se realizó la elución con un gradiente lineal de 20 ml de (NH_{4})_{2}SO_{4} de 0,2 a 0 M (la proMMP-13 pura fue eluida a 50 mM aproximadamente). La fracción fue concentrada mediante una membrana de ultrafiltración YM-5 y activada con acetato 4-aminofenilmercúrico y la MMP-13 activa fue separada de los fragmentos propeptídicos mediante cromatografía de filtración en gel como se ha descrito en Biochemistry.
Los análisis enzimáticos fueron realizados según
el método de C.G. Knigths (FEBS Lett., 296(3),
263-266 (1992). El sustrato marcado con MCA
florescente
(7-metoxicumalin-4-il)-Pro-Leu-Gly-Leu-L-[N-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil]-Ala-Arg-NH_{2}
(Peptide Institute. Inc.) fue utilizado para medir la cinética de
inhibición para cada compuesto sometido a ensayo.
El sustrato fue incubado a 37ºC durante 1,5
(MMP-1; durante 24 horas) con HMP activa (a 20 mM,
excepto MHP-13 a 5 nM) y un compuesto de ensayo en
un tampón de ensayo conteniendo Tris-HCl 100 mM (pH
7,5), CaCl_{2} 10 mM, NaCl 100 mM y Brij-35 al
0,05%. Después de cultivar en placa la mezcla a 100 \mul/pocillo
sobre una placa de microtítulo de 96 pocillos e incubar a 37ºC, se
estimó la actividad enzimática en presencia del compuesto midiendo
la actividad de fluorescencia (\lambda_{ex} 320 nm,
\lambda_{em} 405 nm) y se determinó la CI_{50}.
| Ejemplo Núm. | MMP3 | MMP13 |
| Ref. 10 | 31,6 | 5,3 |
| Ref. 13 | >50 | 13,2 |
| Ref. 19 | 1 | >50 |
| 42 | >10 | 0,759 |
| Ejemplo Núm. | MMP3 | MMP13 |
| 46 | 0,894 | 0,134 |
| 71 | 9,071 | 0,249 |
| 88 | 3,798 | 0,062 |
| 92 | 0,764 | 0,048 |
| 105 | 6,717 | 0,231 |
| 109 | 0,599 | 0,043 |
| 121 | 2,547 | 0,128 |
| 130 | 1,141 | 0,056 |
| 143 | 1,268 | 0,064 |
| 175 | 1,140 | 0,112 |
| 176 | 1,057 | 0,100 |
| 195 | 1,892 | 0,119 |
| 211 | 0,895 | 0,108 |
| 218 | 0,422 | 0,056 |
| 239 | 0,274 | 0,035 |
| 255 | 1,203 | 0,106 |
| 257 | 0,267 | 0,023 |
| 262 | 0,850 | 0,066 |
| 283 | 0,614 | 0,037 |
| 306 | 0,987 | 0,122 |
| 316 | 0,442 | 0,026 |
| 324 | 0,733 | 0,063 |
| 329 | 0,155 | 0,011 |
| 330 | 0,745 | 0,066 |
| 333 | 0,794 | 0,070 |
| 361 | 0,446 | 0,053 |
| 368 | 1,5 | 0,036 |
| 370 | 1,2 | 0,035 |
| 371 | 0,88 | 0,036 |
| 378 | >50 | 16 |
| 388 | 23 | 1,6 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo Núm. | MMP3 | MMP13 |
| 389 | >50 | 29 |
| 406 | 3,228 | 0,257 |
| 407 | 0,433 | 0,024 |
| 409 | 0,279 | 0,012 |
| 419 | 0,514 | 0,063 |
| 422 | >10 | 4,815 |
| 423 | 5,134 | 1,216 |
| 426 | 0,375 | 0,038 |
| 429 | 5,616 | 3,601 |
| 431 | 0,238 | 0,013 |
| 436 | 0,938 | 0,671 |
| 438 | 1,665 | 0,375 |
| 441 | 2,959 | 0,118 |
| 740 | 0,459 | 0,012 |
| 479 | 0,27 | 0,019 |
| 739 | 0,301 | 0,017 |
| 784 | 0,026 | 0,001 |
| 865 | 0,053 | 0,0049 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo Núm. | MMP-2 | MMP-9 |
| 21 | 1,0 | >1 |
| 365 | 0,32 | 0,11 |
| 368 | 0,30 | <0,01 |
| 369 | >1 | 0,20 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembró RAW 267,4 (derivada de monocitos de
ratón) en RPMI1640 conteniendo el 10% de FBS (GIBCO BRL) a 100
\mul/pocillo (5 x 10^{5} células/ml) sobre microplacas de 96
pocillos y se cultivó a 37ºC, CO_{2} al 5%. Después de cultivar
durante 4 horas, cada compuesto de ensayo diluido en RPMI1640 se
añadió a 50 \mul/pocillo. Quince minutos más tarde, se añadió LPS
(DIFCO) diluido en RPMI640 a 50 \mul/pocillo y se cultivó durante
24 horas.
El TNP-\alpha producido fue
medido mediante ELISA como es habitual. (Por ejemplo; J. Cellular
Physiol. 154, 479 (1993)). Se midió la absorbancia a 450 nm
(normalizada a 620 nm) y se determinó el porcentaje de la cantidad
de liberación de TNF-\alpha para cada compuesto
sometido a ensayo (n = 2) (0% para el control no tratado (n = 4), y
100% para la estimulación con LPS (n = 4).
| Ejemplo Núm. | a 5 \muM (%) |
| 365 | 20 |
| 367 | 68 |
| 368 | 30 |
| 387 | 68 |
Claims (15)
1. Un derivado de ácido hidroxámico representado
por la fórmula [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo:
donde
X es uno de los grupos representados por las
fórmulas [1'] y [1'']:
donde Ar^{1} y es arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
A^{1} es orto-fenileno u
orto-heteroarileno monocíclico;
R^{8} y R^{9} son independientemente
hidrógeno o el sustituyente del orto-arileno y el
orto-heteroarileno;
Y^{1} es -O-, -S-, -S(O)- o
-S(O)_{2}-;
Y^{2} es -O-, o -S-;
R^{1} es
-(CHR^{4})_{n}-(CR^{5}R^{6})-CO-NHOH;
R^{3} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo
opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o R^{2} y R^{3} se
pueden tomar juntos para ser alquilideno
C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido;
donde X está representado por la fórmula
[1'],
R^{4} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, alcoxi
opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o
heteroarilo opcionalmente sustituido, y R^{5} es alquilo
opcionalmente sustituido;
donde X está representado por la fórmula
[1''],
R^{4}, R^{5} y R^{6} son
independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido,
alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente
sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente
sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; o R^{5} puede
ser unido con R^{4} o R^{6} para formar, con el átomo de
carbono al que están anclados, cicloalcano opcionalmente sustituido
o heterocicloalcano opcionalmente sustituido;
n es un entero de 0 a 4;
siempre que cuando R^{2} y R^{3} se tomen
juntos para ser alquilideno C_{1}-C_{10}
opcionalmente sustituido, X no es metileno sustituido con un grupo
fenilo o piridilo donde el grupo fenilo y el grupo piridilo están
opcionalmente sustituidos con metilo o metoxi;
donde
dicho alquilo es alquilo
C_{1}-C_{6};
dicho alquenilo es alquenilo
C_{2}-C_{6};
dicho alquinilo es alquinilo
C_{2}-C_{6};
dicho alcoxi es alcoxi
C_{1}-C_{6};
dicho alquiltio es alquiltio
C_{1}-C_{6};
dicho alquileno es alquileno
C_{1}-C_{6};
dicho alquenileno es alquenileno
C_{2}-C_{6};
dicho alquinileno es alquinileno
C_{2}-C_{6};
dicho cicloalquilo es cicloalquilo
C_{3}-C_{8} que contiene 0-2
grupos carbonilo;
dicho cicloalquenilo es cicloalquenilo
C_{3}-C_{8} que contiene 0-2
grupos carbonilo;
dicho heterocicloalquilo es heterocicloalquilo
de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 5 átomos seleccionados
independientemente entre los átomos de nitrógeno, átomos de azufre,
y átomos de oxígeno, donde dichos átomos de azufre pueden ser
oxidados para formar sulfóxido o sulfona;
dicho heterocicloalquenilo es
heterocicloalquenilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 5 átomos
seleccionados independientemente entre los átomos de nitrógeno,
átomos de azufre, y átomos de oxígeno, donde dichos átomos de
azufre pueden ser oxidados para formar sulfóxido o sulfona;
dicho arilo es arilo
C_{6}-C_{10};
dicho orto-arileno es orto-arileno
C_{6}-C_{10};
dicho heteroarilo es heteroarilo de 5 o 6
miembros mono- o bicíclico que contiene de 1 a 5 átomos
seleccionados independientemente entre los átomos de nitrógeno,
átomos de azufre, y átomos de oxígeno;
dicho orto-heteroarileno es
orto-heteroarileno de 5 o 6 miembros mono- o bicíclico que
contiene de 1 a 3 átomos seleccionados independientemente entre los
átomos de nitrógeno, átomos de azufre, y átomos de oxígeno;
dicho cicloalcano es cicloalcano
C_{3}-C_{8} que contiene 0-2
grupos carbonilo;
dicho heterocicloalcano es heterocicloalcano de
5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos seleccionados
independientemente entre los átomos de nitrógeno, átomos de azufre,
y átomos de oxígeno, donde dichos átomos de azufre pueden ser
oxidados para formar sulfóxido o sulfona;
un sustituyente de dicho arilo sustituido y
dicho heteroarilo sustituido, y un sustituyente representado por
R^{8} y R^{9} se seleccionan del grupo formado por halógeno;
alquilo; alquenilo; alquinilo; alquilo halogenado;
-Z^{1}-Ar^{3};
-Z^{1}-Cy^{1};
-Z^{1}-N(Q^{2})Q^{1};
-Z^{1}-N(Q^{2})Ar^{3};
-Z^{1}-N(Q^{2})Cy^{1};
-Z1-NQ^{4}-C(NQ^{3})N(Q^{2})Q^{1};
Z^{1}NQ^{4}-C(NQ^{3})N(Q^{2})Ar^{3};
-Z^{1}-NQ^{4}-C(NQ^{3})N(Q^{2})Cy^{1};
-Z^{1}-NQ^{3}-CON(Q^{2})Q^{1};
-Z^{1}-NQ^{3}-CON(Q^{2})Ar^{3};
-Z^{1}-NQ^{3}-CON(Q^{2})Cy^{1};
-Z^{1}-NQ^{2}-
COOQ^{1}; Z^{1}-NQ^{2}-COOAr^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-COOCy^{1}; -Z^{1}-OCON(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-OCON(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-OCON(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-
OCOOQ^{1}; -Z^{1}-OCOOAr^{3}; -Z^{1}-OCOOCy^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-COQ^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-COAr^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-COCy^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SOQ^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SOAr^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-SOCy^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SO_{2}Q^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SO_{2}Ar^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-SO_{2}Cy^{1}; -Z^{1}-OQ^{1}; -Z^{1}-OAr^{3}; -Z^{1}-O-Cy^{1}; -Z^{1}-OCOQ^{1}; -Z^{1}-OCOAr^{3}; -Z^{1}-OCOCy^{1}; -Z^{1}-COOQ^{1}; -Z^{1}-COOAr^{3}; -Z^{1}-COOCy^{1}; -Z^{1}-CON(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-CON(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-CON(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-CON(Q^{2})OQ^{1}; -Z^{1}-CON(Q^{2})OAr^{3}; -Z^{1}-CON(Q^{2})OCy^{1}; -Z^{1}-COQ^{1}; -Z^{1}-COAr^{3}; -Z^{1}-CO-Cy^{1}; -Z^{1}-C(NQ^{3})N(Q^{1})Q^{2}; -C(NQ^{3})N(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-C(NQ^{3})N(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-SQ^{1}; -Z^{1}-SAr^{3}; -Z^{1}-SCy^{1}; -Z^{1}-SOQ^{1}; -Z^{1}-SOAr^{3}; -Z^{1}-SOCy^{1}; -Z^{1}-SO_{2}Q^{1}; -Z^{1}-SO_{2}Ar^{3}; Z^{1}-SO_{2}Cy^{1}; -Z^{1}-SON(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-SON(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-SON(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-SO_{2}N(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-SO_{2}N(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-SO_{2}N(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-SO_{3}H; -Z^{1}-OSO_{3}H; -Z^{1}-NO_{2}; Z^{1}-CN; y -CHO;
COOQ^{1}; Z^{1}-NQ^{2}-COOAr^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-COOCy^{1}; -Z^{1}-OCON(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-OCON(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-OCON(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-
OCOOQ^{1}; -Z^{1}-OCOOAr^{3}; -Z^{1}-OCOOCy^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-COQ^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-COAr^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-COCy^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SOQ^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SOAr^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-SOCy^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SO_{2}Q^{1}; -Z^{1}-NQ^{2}-SO_{2}Ar^{3}; -Z^{1}-NQ^{2}-SO_{2}Cy^{1}; -Z^{1}-OQ^{1}; -Z^{1}-OAr^{3}; -Z^{1}-O-Cy^{1}; -Z^{1}-OCOQ^{1}; -Z^{1}-OCOAr^{3}; -Z^{1}-OCOCy^{1}; -Z^{1}-COOQ^{1}; -Z^{1}-COOAr^{3}; -Z^{1}-COOCy^{1}; -Z^{1}-CON(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-CON(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-CON(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-CON(Q^{2})OQ^{1}; -Z^{1}-CON(Q^{2})OAr^{3}; -Z^{1}-CON(Q^{2})OCy^{1}; -Z^{1}-COQ^{1}; -Z^{1}-COAr^{3}; -Z^{1}-CO-Cy^{1}; -Z^{1}-C(NQ^{3})N(Q^{1})Q^{2}; -C(NQ^{3})N(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-C(NQ^{3})N(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-SQ^{1}; -Z^{1}-SAr^{3}; -Z^{1}-SCy^{1}; -Z^{1}-SOQ^{1}; -Z^{1}-SOAr^{3}; -Z^{1}-SOCy^{1}; -Z^{1}-SO_{2}Q^{1}; -Z^{1}-SO_{2}Ar^{3}; Z^{1}-SO_{2}Cy^{1}; -Z^{1}-SON(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-SON(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-SON(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-SO_{2}N(Q^{1})Q^{2}; -Z^{1}-SO_{2}N(Q^{2})Ar^{3}; -Z^{1}-SO_{2}N(Q^{2})Cy^{1}; -Z^{1}-SO_{3}H; -Z^{1}-OSO_{3}H; -Z^{1}-NO_{2}; Z^{1}-CN; y -CHO;
donde
Z^{1} es un enlace sencillo, alquileno,
alquenileno o alquinileno;
Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, donde
el alquilo, el alquenilo, o el alquinilo están sustituidos
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
formado por halógeno; -Ar^{4}; -Cy^{2};
-N(R^{21})R^{22};
-N(R^{22})Ar^{4};
-N(R^{22})Cy^{2};
-NR^{24}-C(NR^{23})N(R^{22})R^{21};
-NR^{24}-C(NR^{23})N(R^{22})Ar^{4};
-NR^{24}-C(NR^{23})N(R^{22})Cy^{2};
-NR^{23}-CON(R^{22})R^{21};
-NR^{23}-CON(R^{22})Ar^{4};
-NR^{23}-CON(R^{22})Cy^{2};
NR^{22}-COOR^{21};
-NR^{22}-COOAr^{4};
NR^{22}-COOCy^{2};
-OCON(R^{22})R^{21};
-OCON(R^{22})Ar^{4};
-OCON(R^{22})Cr^{2}; -OCOOR^{21}; -OCOOAr^{4};
-OCOOCy^{2};
-NR^{22}-COR^{21}; -NR^{22}-COAr^{4}; -NR^{22}-COCy^{2}; -NR^{22}-SOR^{21}; NR^{22}-SOAr^{4}; -NR^{22}-SOCy^{2}; NR^{22}-SO_{2}R^{21}; -NR^{22}-SO_{2}Ar^{4}; -NR^{22}-SO_{2}Cy^{2}; -OR^{21}; -OAr^{4}; -OCy^{2}; -OCOR^{21}; -OCOAr^{4}; -OCOCy^{2}; -COOR^{21}; -COOAr^{4}; -COOCy^{2}; -CON(R^{21})R^{22}; -CON(R^{22})Ar^{4}; -CON(R^{22})Cy^{2}; -CON(R^{22})OR^{21}; -CON(R^{22})OAr^{4}; -CON(R^{22})OCy^{2}; -COR^{21}; -COAr^{4}; -COCy^{2}; -SR^{21}; -SAr^{4}; -SCy^{2}; -SOR^{21}; -SOAr^{4}; -SOCy^{2}; -SO_{2}R^{21}; -SO_{2}Ar^{4}; -SO_{2}Cy^{2}; -SON(R^{22})R^{21};-SON(R^{22})Ar^{4}; -SON(R^{22})Cy^{2}; -SO_{2}N(R^{22})R^{21}; -SO_{2}N(R^{22})Ar^{4}; - SO_{2}N(R^{22})Cy^{2}; -SO_{3}H; -OSO_{3}H; -NO_{2}; -CN; y -CHO;
-NR^{22}-COR^{21}; -NR^{22}-COAr^{4}; -NR^{22}-COCy^{2}; -NR^{22}-SOR^{21}; NR^{22}-SOAr^{4}; -NR^{22}-SOCy^{2}; NR^{22}-SO_{2}R^{21}; -NR^{22}-SO_{2}Ar^{4}; -NR^{22}-SO_{2}Cy^{2}; -OR^{21}; -OAr^{4}; -OCy^{2}; -OCOR^{21}; -OCOAr^{4}; -OCOCy^{2}; -COOR^{21}; -COOAr^{4}; -COOCy^{2}; -CON(R^{21})R^{22}; -CON(R^{22})Ar^{4}; -CON(R^{22})Cy^{2}; -CON(R^{22})OR^{21}; -CON(R^{22})OAr^{4}; -CON(R^{22})OCy^{2}; -COR^{21}; -COAr^{4}; -COCy^{2}; -SR^{21}; -SAr^{4}; -SCy^{2}; -SOR^{21}; -SOAr^{4}; -SOCy^{2}; -SO_{2}R^{21}; -SO_{2}Ar^{4}; -SO_{2}Cy^{2}; -SON(R^{22})R^{21};-SON(R^{22})Ar^{4}; -SON(R^{22})Cy^{2}; -SO_{2}N(R^{22})R^{21}; -SO_{2}N(R^{22})Ar^{4}; - SO_{2}N(R^{22})Cy^{2}; -SO_{3}H; -OSO_{3}H; -NO_{2}; -CN; y -CHO;
o Q^{1} puede estar unido a Q^{2} o Q^{3}
para formar heterocicloalcano opcionalmente sustituido, con el
átomo de carbono al que están anclados;
Ar^{3} y Ar^{4} son independientemente
fenilo o heteroarilo, donde el fenilo y el heteroarilo están
opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados
del grupo formado por halógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo,
alquilo halogenado;
-Z^{2}-N(R^{25})R^{26};
-Z^{2}-NR^{28}-C(NR^{27})N(R^{26})R^{25};
-Z^{2}-NR^{27}-CON(R^{26})R^{25};
-Z^{2}-NR^{26}-COOR^{25};
-Z^{2}-OCON(R^{26})R^{25};
-Z^{2}-NR^{26}-COR^{25};
-Z^{2}-NR^{26}-SOR^{25};
-Z^{2}-NR^{26}-SO_{2}R^{25};
Z^{2}-OR^{25};
-Z^{2}-COOR^{25};
-Z^{2}-OCOR^{25};
-Z^{2}-OCOOR^{25};
-Z^{2}-CON(R^{26})R^{25};
-Z^{2}-CON(R^{26})OR^{25};
-Z^{2}-COR^{25};
-Z^{2}-C(NR^{27})N(R^{26})R^{25};
-Z^{2}-SR^{25};
-Z^{2}-SOR^{25};
-Z^{2}-SO_{2}R^{25};
-Z^{2}-SON(R^{25})R^{26};
-Z^{2}-SO_{2}N(R^{26})R^{25};
-Z^{2}-SO_{3}H;
-Z^{2}-OSO_{3}H;
-Z^{2}-NO_{2}; -Z^{2}-CN;
-CHO-O-CH_{2}-O-;
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
-O-CH_{2}-CH_{2}-;
-CH_{2}-CH_{2}-O-CO-;
y -CH_{2}-O-CO-;
donde
Z^{2} es un enlace sencillo, alquileno,
alquenileno o alquinileno;
R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24},
R^{25}, R^{26}, R^{27}, y R^{28} son independientemente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, donde R^{21} se puede
unir con R^{22} o R^{23} para formar un heterocicloalcano con
el átomo de carbono al que está anclado, o R^{25} se puede unir
con R^{26} o R^{27} para formar un heterocicloalcano con el
átomo de carbono al que están anclados;
Cy^{1} y Cy^{2} son independientemente
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo, donde el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el
heterocicloalquilo o el heterocicloalquenilo están sustituidos
opcionalmente con uno o dos sustituyentes que se seleccionan del
mismo grupo que los sustituyentes de Ar^{3} y Ar^{4};
un sustituyente de dicho alquilo sustituido,
dicho alquenilo sustituido, dicho alquinilo sustituido, dicho
alcoxi sustituido, dicho alquiltio sustituido, dicho cicloalquilo
sustituido, dicho heterocicloalquilo sustituido, y dicho
alquilideno C_{1}-C_{10} sustituido se
selecciona del grupo formado por halógeno; -Ar^{5}; -Cy^{3};
-N(Q^{5})Q^{6}; -N(Q^{6})Ar^{5};
N(Q^{6})Cy^{3};
NQ^{8}-(NQ^{7})N(Q^{6})Q^{5};
-NQ^{8}-C(NQ^{7})N(Q^{6})Ar^{5};
-NQ^{8}-C(NQ^{7})N(Q^{6})Cy^{3};
-NQ^{7}-CON(Q^{6})Q^{5};
-NQ^{6}-CON(Q^{5})Ar^{5};
-NQ^{7}-CON(Q^{6})Cy^{3};
-NQ^{7}-COOQ^{6};
-NQ^{7}-COOAr^{5};
-NQ^{7}-COOCy^{3};
-OCON(Q^{6})Q^{5};
-OCON(Q^{6})Ar^{5};
-OCON(Q^{6})Cy^{3};
NQ^{6}-COQ^{5};
NQ^{6}-COAr^{5};
-NQ^{6}-COCy^{3};
NQ^{6}-SOQ^{5};
NQ^{6}-SOAr^{5};
NQ^{6}-SOCy^{3};
NQ^{6}-SO^{2}Q^{5}; NQ^{6}SO_{2}Ar^{5};
NQ^{6}-SO_{2}Cy^{3}; -OQ^{5}; -OAr^{5};
-OCy^{3}; -OCOQ^{5}; -OCOAr^{5}; -OCOCy^{3}; -COOQ^{5};
-COOAr^{5}; -COOCy^{3}; -OCOOQ^{5};
-OCOOAr^{5}; -OCOOCy^{3}; -CON(Q^{6})Q^{5}; -CON(Q^{6})Ar^{5}; -CON(Q^{6})Cy^{3}; -CON(Q^{6})OQ^{5}; -CON(Q^{6})OAr^{5}; -CON(Q^{6})OCy^{3}; -COQ^{5}; -COAr^{5}; -COCy^{3}; -SQ^{5}; -SAr^{5}; -SCy^{3}; -SOQ^{5}; -SOAr^{5}; -SOCy^{3}; -SO_{2}Q^{5}; -SO_{2}Ar^{5}; -SO_{2}Cy^{3}; -SON(Q^{6})Q^{5}; -SON(Q^{6})Ar^{5}; -SON(Q^{6})Cy^{3}; -SO_{2}N(Q^{6})Q^{5}; -SO_{2}N(Q^{6})Ar^{5}; -SO_{2}N(Q^{6})Cy^{3}; -SO_{3}H; NO_{2}; y -CN;
-OCOOAr^{5}; -OCOOCy^{3}; -CON(Q^{6})Q^{5}; -CON(Q^{6})Ar^{5}; -CON(Q^{6})Cy^{3}; -CON(Q^{6})OQ^{5}; -CON(Q^{6})OAr^{5}; -CON(Q^{6})OCy^{3}; -COQ^{5}; -COAr^{5}; -COCy^{3}; -SQ^{5}; -SAr^{5}; -SCy^{3}; -SOQ^{5}; -SOAr^{5}; -SOCy^{3}; -SO_{2}Q^{5}; -SO_{2}Ar^{5}; -SO_{2}Cy^{3}; -SON(Q^{6})Q^{5}; -SON(Q^{6})Ar^{5}; -SON(Q^{6})Cy^{3}; -SO_{2}N(Q^{6})Q^{5}; -SO_{2}N(Q^{6})Ar^{5}; -SO_{2}N(Q^{6})Cy^{3}; -SO_{3}H; NO_{2}; y -CN;
donde
Q^{5}, Q^{6}, Q^{7}, y Q^{8} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, donde
el alquilo, el alquenilo, o el alquinilo están sustituidos
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
formado por halógeno; Ar^{6}; -Cy^{4};
-N(R^{29})R^{30};
-N(R^{30})Ar^{6};
N(R^{30})Cy^{4};
-NR^{32}-C(NR^{31})N(R^{30})R^{29};
-NR^{32}-C(NR^{31})N(R^{30})Ar^{6};
-NR^{32}-C(NR^{31})N(R^{30})Cy^{4};
-NR^{31}-CON(R^{30})R^{29};
-NR^{31}-CON(R^{30})Ar^{6};
-NR^{31}-CON(R^{30})Cy^{4};
-NR^{30}-COOR^{29};
-NR^{30}-COOAr^{6};
-NR^{30}-COOCy^{4};
-OCON(R^{30})R^{29};
-OCON(R^{31})Ar^{6};
-OCON(R^{30})Cy^{4};
-NR^{30}-COR^{29};
-NR^{30}-COAr^{6};
-NR^{30}-COCy^{4};
-NR^{30}-SOR^{29};
-NR^{30}-SOAr^{6};
-NR^{30}-SOCy^{4};
-NR^{30}-SO_{2}R^{29};
-NR^{30}-SO_{2}Ar^{6};
-NR^{30}-SO_{2}Cy^{4}; -OR^{29};
-OAr^{6};
-OCy^{4}; -COOR^{29}; -COOAr^{6}; -COOCy^{4}; -OCOR^{29}; -COAr^{5}; -OCOCy^{3}; -OCOOR^{29}; -OCOOAr^{6}; -Z^{1}-OCOOCy^{4};
-CON(R^{30})R^{29}; -CON(R^{30})Ar^{6}; -CON(R^{30})Cy^{4}; -CON(R^{30})OR^{29}; -CON(R^{30})OAr^{6}; -CON(R^{30})OCy^{4}; -COR^{29}; -COAr^{6}; -COCy^{4}; -SR^{29}; -SAr^{6}; -SCy^{4}; -SOR^{29} -SOAr^{6}; -SOCy^{4}; -SO_{2}R^{29}; -SO_{2}Ar^{6}; -SO_{2}Cy^{4}; -SON(R^{30})R^{29}; -SON(R^{30})Ar^{6}; -SON(R^{30})Cy^{4}; -SO_{2}N(R^{30})R^{29}; -SO_{2}N(R^{30})Ar^{6}; -SO_{2}N(R^{30})Cy^{4}; -SO_{3}H; -NO_{2}; y -CN;
-OCy^{4}; -COOR^{29}; -COOAr^{6}; -COOCy^{4}; -OCOR^{29}; -COAr^{5}; -OCOCy^{3}; -OCOOR^{29}; -OCOOAr^{6}; -Z^{1}-OCOOCy^{4};
-CON(R^{30})R^{29}; -CON(R^{30})Ar^{6}; -CON(R^{30})Cy^{4}; -CON(R^{30})OR^{29}; -CON(R^{30})OAr^{6}; -CON(R^{30})OCy^{4}; -COR^{29}; -COAr^{6}; -COCy^{4}; -SR^{29}; -SAr^{6}; -SCy^{4}; -SOR^{29} -SOAr^{6}; -SOCy^{4}; -SO_{2}R^{29}; -SO_{2}Ar^{6}; -SO_{2}Cy^{4}; -SON(R^{30})R^{29}; -SON(R^{30})Ar^{6}; -SON(R^{30})Cy^{4}; -SO_{2}N(R^{30})R^{29}; -SO_{2}N(R^{30})Ar^{6}; -SO_{2}N(R^{30})Cy^{4}; -SO_{3}H; -NO_{2}; y -CN;
o Q^{5} se puede unir con Q^{6} o Q^{7}
para formar heterocicloalcano con el átomo de carbono al que están
anclados, donde R^{29}, R^{30}, R^{31}, y R^{32} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo;
Ar^{5} y Ar^{6} son independientemente arilo
sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente;
Cy^{3} y Cy^{4} son independientemente
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo; donde el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el
heterocicloalquilo y el heterocicloalquenilo están sustituidos
opcionalmente con uno o dos sustituyentes que son los mismos que los
sustituyentes de Ar^{3} o Ar^{4};
\newpage
un sustituyente de dicho cicloalcano sustituido
y dicho heterocicloalcano sustituido se selecciona del grupo
formado por halógeno; -Ar^{5}; -Cy^{3};
-N(Q^{5'})Q^{6'};
-N(Q^{6'})Ar^{5};
-N(Q^{6'})Cy^{3};
-NQ^{8'}-C(NQ^{7'})N(Q^{6'})Q^{5'};
-NQ^{8'}-C(NQ^{7'})N(Q^{6'})Ar^{5};
-NQ^{8'}-C
(NQ^{7'})N(Q^{6'})Cy^{3'};
-NQ^{7'}-CQN(Q^{6'})Q^{5'};
NQ^{6'}-CON(Q^{5'})Ar^{5};
-NQ^{7'}-CON(Q^{6'})Cy^{3};
-NQ^{7'}-COOQ^{6'};
-NQ^{7'}-COOAr^{5}; -NQ^{7'}-COOCy^{3}; -OCON(Q^{6'})Q^{5'}; -OCON(Q^{6'})Ar^{5}; -OCON(Q^{6'})Cy^{3}; -NQ^{6'}-COQ^{5'}; -NQ^{6'}-COAr^{5};
-NQ^{6'}-COCy^{3}; -NQ^{6'}-SOQ^{5'}; -NQ^{6'}-SOAr^{5}; -NQ^{6'}-SOCy^{3}; -NQ^{6'}-SO_{2}Q^{5'}; -NQ^{6'}-SO_{2}Ar^{5}; -NQ^{6'}-SO_{2}Cy^{3}; -OQ^{5'};
-OAr^{5}; -OCy^{3}; -OCOQ^{5'}; -OCOAr^{5}; -OCOCy^{3}; -COOQ^{5'}; -COOAr^{5}; -COOCy^{3}; -OCOOQ^{5'}; -OCOOAr^{5}; -OCOOCy^{3}; -CON(Q^{6'})Q^{5'}; -CON(Q^{6'})Ar^{5}; -CON(Q^{6'})Cy^{3}; -CON(Q^{6'})OQ^{5'}; -CON(Q^{6'})OAr^{5}; -CON(Q^{6'})OCy^{3}; -COQ^{5'}; -COAr^{5}; -COCy^{3}; -SQ^{5'}; -SAr^{5}; -SCy^{3}; -SOQ^{5'}; -SOAr^{5}; -SOCy^{3}; -SO_{2}Q^{5}'; -SO_{2}Ar^{5}; -SO_{2}Cy^{3}; -SON(Q^{6'})Q^{5'}; -SON(Q^{6'})Ar^{5}; -SON(Q^{6'})Cy^{3}; -SO_{2}N(Q^{6'})Q^{5'}; -SO_{2}N(Q^{6'})Ar^{5}; -SO_{2}N(Q^{6'})Cy^{3}; -SO_{3}H; NO_{2}; y -CN;
-NQ^{7'}-COOAr^{5}; -NQ^{7'}-COOCy^{3}; -OCON(Q^{6'})Q^{5'}; -OCON(Q^{6'})Ar^{5}; -OCON(Q^{6'})Cy^{3}; -NQ^{6'}-COQ^{5'}; -NQ^{6'}-COAr^{5};
-NQ^{6'}-COCy^{3}; -NQ^{6'}-SOQ^{5'}; -NQ^{6'}-SOAr^{5}; -NQ^{6'}-SOCy^{3}; -NQ^{6'}-SO_{2}Q^{5'}; -NQ^{6'}-SO_{2}Ar^{5}; -NQ^{6'}-SO_{2}Cy^{3}; -OQ^{5'};
-OAr^{5}; -OCy^{3}; -OCOQ^{5'}; -OCOAr^{5}; -OCOCy^{3}; -COOQ^{5'}; -COOAr^{5}; -COOCy^{3}; -OCOOQ^{5'}; -OCOOAr^{5}; -OCOOCy^{3}; -CON(Q^{6'})Q^{5'}; -CON(Q^{6'})Ar^{5}; -CON(Q^{6'})Cy^{3}; -CON(Q^{6'})OQ^{5'}; -CON(Q^{6'})OAr^{5}; -CON(Q^{6'})OCy^{3}; -COQ^{5'}; -COAr^{5}; -COCy^{3}; -SQ^{5'}; -SAr^{5}; -SCy^{3}; -SOQ^{5'}; -SOAr^{5}; -SOCy^{3}; -SO_{2}Q^{5}'; -SO_{2}Ar^{5}; -SO_{2}Cy^{3}; -SON(Q^{6'})Q^{5'}; -SON(Q^{6'})Ar^{5}; -SON(Q^{6'})Cy^{3}; -SO_{2}N(Q^{6'})Q^{5'}; -SO_{2}N(Q^{6'})Ar^{5}; -SO_{2}N(Q^{6'})Cy^{3}; -SO_{3}H; NO_{2}; y -CN;
donde
Q^{5'}, Q^{6'}, Q^{7'}, y Q^{8'} son
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo;
Ar^{5}, Ar^{6}, Cy^{3}, y Cy^{4} son los
mismos que se han definido antes.
2. Un derivado de ácido hidroxámico según la
reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde Y^{1} es -S-, -S(O)- o
-S(O)_{2}-.
3. Un derivado de ácido hidroxámico según la
reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, donde n es 0, 1 o 2.
4. Un derivado de ácido hidroxámico según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n es 0.
5. Un derivado de ácido hidroxámico según la
reivindicación 1, representado por la fórmula [2] o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Y^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} se definen
como en (1);
Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido;
naftilo opcionalmente sustituido; o heteroarilo mono- o bicíclico
opcionalmente sustituido;
Y^{3} es -S-, -S(O)- o
-S(O)_{2}-.
R^{10} y R^{11} son independientemente
hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
n1 es un entero de 0, 1 o 2.
6. Un derivado de ácido hidroxámico según la
reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde n1 es 0.
7. Un derivado de ácido hidroxámico según la
reivindicación 1 representado por la fórmula [3] o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde
Y^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A^{1},
R^{8} y R^{9} se definen como en la reivindicación 1;
R^{12} y R^{13} son independientemente
hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido;
Y^{3} es -S-, -S(O)- o
-S(O)_{2}-;
n2 es un entero de 0, 1 o 2.
8. Un derivado de ácido hidroxámico según la
reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
donde n2 es 0, y R^{12} y R^{13} son
independientemente hidrógeno o un grupo alquilo sustituido.
9. Un derivado de ácido hidroxámico según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, donde Y^{2} es -O-.
10. Un derivado de ácido hidroxámico según la
reivindicación 7 representado por la fórmula [3] o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R^{4}, R^{5} y
R^{6} son hidrógeno.
11. Una composición farmacéutica que contiene un
derivado de ácido hidroxámico según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un derivado de ácido hidroxámico
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento.
13. El uso según la reivindicación 12, donde el
medicamento es un medicamento para tratar una enfermedad
seleccionada entre la osteoartritis, la artritis reumatoide, la
metástasis de las células tumorales y la gingivitis.
14. El uso según la reivindicación 13, donde el
medicamento es un medicamento para tratar la osteoartritis.
15. El uso según la reivindicación 13, donde el
medicamento es un medicamento para tratar la artritis
reumatoide.
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