ES2315676T3 - Derivados de indolamida que poseen actividad inhibidora de la glucogeno fosforilasa. - Google Patents

Derivados de indolamida que poseen actividad inhibidora de la glucogeno fosforilasa. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (1): (Ver fórmula) en la que: A es fenileno o heteroarileno; n es 0, 1 ó 2; m es 0,1 ó 2; R 1 se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoil, N-alquil-(C1-4)-carbamoil, N,N-(alquil-(C1-4))2 - carbamoil, sulfamoil. N-alquil-(C1-4)-sulfamoil, N,N-(alquil-(C1-4))2 - sulfamoil, -S(O)b-alquilo-( C1-4) (en donde b es 0, 1, ó 2), -OS(O)2-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alquinilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), alcanoil-(C1-4), alcanoil-(C1-4)-oxy, hidroxialquilo-(C1-4), fluorometilo, difluorometilo, trifluorome-tilo, trifluorometoxi y -NHSO2-alquilo-(C1-4); o, cuando n es 2, los dos grupos R 1 , junto con los átomos de carbono de A a los que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo: R 4 se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carbamoílo, alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alquinilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4) y alcanoílo-( C1-4); r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo es un sustituyente en el carbono (2), y cuando r es 2 (formando, de este modo, un anillo de seis miembros), el mismo grupo es un sustituyente en el carbono (2) o en el carbono (3); Y se selecciona de -C(O)R 2 , -C(O)OR 2 , -C(O)NR 2 R 3 , -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR 2 , alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)bR 2 (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)bR 2 (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR 2 R 3 , -N(OH)R 2 , -NR 2 C(=O)R 2 , -NHOHC(=O) R 2 , -SO2NR 2 R 3 , -N(R 2 )SO2R 2 , arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -C(N)SH, -SO2H, -SO3H, -SO2N(OH)R 2 , -alquenilo-(C2-4), -SO2NR 2 R 3 , -alquil-(C1-4)-C(O)R 2 , -alquil-(C1-4)-C(O)OR 2 , -alquil-(C1-4)-SC (O)R 2 , -alquil-(C1-4)-OC(O)R 2 , -alquil-(C1-4)-C(O)NR 2 R 3 , -alquil-(C1-4)-OC(O)OR 2 , -alquil-(C1-4)-N(R 2 )C(O) OR 2 , -alquil-(C1-4)-N(R 2 )C(O)NR 2 R 3 , -alquil-(C1-4)-OC(O)NR 2 R 3 , cicloalquilo-(C3-6) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R 8 ), arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo), -alquil-(C1-4)-SO2 - alquenilo-(C2-4) y -S(O)cR 2 (en donde c es 0, 1 ó 2); R 2 y R 3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -S-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), heterociclilo, arilo, y alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R 8 ]; o en donde NR 2 R 3 puede formar un anillo de 4 a 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S (con la condición de que no haya enlaces O-O, O-S o S-S), en donde cualquier -CH2- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO2, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquilo-(C1-4)-S(O)b- (en donde b es 0, 1 ó 2); R 8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), ciano- alquilo-(C1-4), aminoalquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo-(C1-4), hidroxi, hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), -CO2-alquilo-(C1-4), arilo y arilalquilo-(C1-4)], haloalquilo-(C1-4), dihaloalquilo-(C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4)alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4), hidroxialcoxi-(C1-4), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros y sus derivados mono- y dimetílicos, arilo, heterociclilo, (heterociclil)-alquilo-(C1-4), cicloalquilo-(C3-7) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupo hidroxi, alquilo-(C1-4) o -CO2(-alquilo-(C1-4)), alcanoilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)b-( en donde b es 0, 1 ó 2), cicloalquil-(C3-6)-S(O)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclil- S(O)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), alquil-(C1-4)-S(O)c-alquilo-(C1-4)- (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)N-H2, -C(=N-OH)NH-alquilo-(C1-4), -C(=N-OH)N(-alquilo-(C1-4))2, -C(=N-OH)NH-cicloalquilo-(C3-6), -C(=N-OH)N(-cicloalquilo-(C3-6))2, -COCOOR 9 , -C(O)N(R 9 )(R 10 ), -NHC(O) R 9 , -C(O)NHSO2(-alquilo-(C1-4)), -NHSO2R 9 , (R 9 )(R 10 )NSO2-, -COCH2OR 11 , -COCH2OH, (R 9 )(R 10 )N-, -COOR 9 , -CH2OR 9 , -CH2COOR 9 , -CH2OCOR 9 , -CH2CH(CO2R 9 )OH, -CH2C(O)NR 9 R 10 , -(CH2)wCH(NR 9 R 10 )CO2R 90 (en donde w es 1, 2 ó 3), y -(CH2)wCH(NR 9 R 10 )CO(NR 90 R 100 ) (en donde w es 1, 2 ó 3); R 9 , R 90 , R 10 y R 100 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R 11 ), alquenilo-(C2-4), cicloalquilo-(C3-7) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos hidroxi), cianoalquilo-( C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), arilo, heterociclilo, heterociclil-(alquilo-C1-4), -CO2-alquilo-(C1-4); o R 9 y R 10 , junto con el nitrógeno al que están unidos, y/o R 90 y R 100 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en donde el anillo está sustituido opcionalmente en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxi-(C1-4) y heterociclilo; o el anillo puede estar sustituido opcionalmente en dos carbonos adyacentes con -O-CH2-O- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos hidrógenos del grupo -O-CH2-O- pueden estar reemplazados por un metilo; R 11 se selecciona independientemente de alquilo-(C1-4) e hidroxialquilo-(C1-4); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de indolamida que poseen actividad inhibidora de la glucógeno fosforilasa.
La presente invención se refiere a derivados de amidas heterocíclicas, sales farmacéuticamente aceptables y esteres hidrolizables in vivo del mismo. Estas amidas heterocíclicas poseen actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa y, en consecuencia, son valiosas en el tratamiento de estados patológicos asociados con un incremento de la actividad de la glucógeno fosforilasa y, por lo tanto, son potencialmente útiles en métodos de tratamiento de animales de sangre caliente tales como el ser humano. La invención se refiere también a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de amidas heterocíclicas, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos destinados a inhibir la actividad de la glucógeno fosforilasa en animales de sangre caliente tales como el ser humano.
El hígado es el órgano principal encargado de regular la glucemia en el estado posterior a su absorción. Adicionalmente, y aunque desempeña una función menor en la contribución a los niveles post-prandiales de glucosa en sangre, la respuesta del hígado a fuentes exógenas de glucosa plasmática es clave para la capacidad de mantener la euglucemia. Se considera que un aumento de la liberación hepática de glucosa (HGO, por sus siglas en inglés) juega un papel importante en el mantenimiento de niveles elevados de glucosa plasmática en ayunas (FPG, por sus siglas en inglés) que se ve en los diabéticos de tipo 2; en especial, los que muestran una FPG >140 mg/dl (7,8 mM). (Weyer et al, (1999), J Clin Invest 104: 787-794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262; De Fronzo, R. A., et al, (1992) Diabetes Care 15; 318-355; Reaven, G.M. (1995) Diabetologia 38; 3-13).
Dado que las actuales terapias antidiabéticas por vía oral no son capaces de normalizar los niveles de FPG dentro de los intervalos no diabéticos, y dado que los niveles elevados de FPG (y de glycHbAlc) son factores de riesgo para enfermedades tanto macrovasculares (Charles, M.A. et al (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J.E. et al (2000) Diabetes Care 23, 34-39) como microvasculares (Grupo de Investigación DCCT (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986); la reducción y normalización de los niveles elevados de FPG continúa siendo un objetivo terapéutico en la DM tipo 2.
Se ha calculado que, tras una noche de ayuno, 74% de la HGO se deriva de la glucogenolisis, derivándose el resto de los precursores gluconeogénicos (Hellerstein et al (1997) Am J Physiol, 272: E163). La glucógeno fosforilasa es una enzima clave en la generación, a través de glucogenolisis, de glucosa-1-fosfato y, por consiguiente, de la glucosa en el hígado y en otros tejidos, tales como tejido muscular y neuronal.
La actividad de la glucógeno fosforilasa a hepática se encuentra elevada en modelos de animales diabéticos, incluido el ratón db/db y la rata fa/fa (Aiston S et al (2000). Diabetalogia 43, 589-597).
Se ha demostrado que la inhibición de la glucógeno fosforilasa hepática con inhibidores de cloro-indol (CP91149 y CP320626) reduce tanto la gluconeogenolisis estimulada por el glucagón como la liberación de glucosa en los hepatocitos (Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81). Adicionalmente, en ratones db/db y ob/ob se reduce, de forma relacionada con la dosis, la concentración en glucosa plasmática después del tratamiento con estos compuestos.
Los estudios llevados a cabo en perros conscientes con el estimulo de glucagón, en ausencia y en presencia de otro inhibidor de la glucógeno fosforilasa, Bay K 3401, demuestran igualmente la utilidad potencial de estos agentes cuando existen niveles elevados de glucagón circulante, tal como sucede en la diabetes de Tipos 1 y 2. En presencia de Bay R 3401, se redujeron de forma significativa la liberación hepática de glucosa y la glucosa plasmática arterial tras un estímulo con glucagón (Shiota et al, (1997), Am J Physiol, 273: E868).
Las amidas heterocíclicas de la presente invención poseen actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa y, por lo tanto, se prevé que sean de utilidad en el tratamiento de la diabetes de Tipo 2, la resistencia a la insulina, el síndrome X, la hiperinsulinemia, la hiperglucagonemia, la isquemia cardiaca y la obesidad, en especial la diabetes de Tipo 2.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\newpage
en la que:
A es fenileno o heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
m es 0,1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoílo, N-alquil-(C1-4)-carbamoílo, N,N-(alquil)_{2}(C1-4)_{-}carbamoílo, sulfamoílo, N-alquil-(C1-4)-sulfamoílo, N,N-(alquil)_{2}(C1-4)_{-}sulfamoílo, -S(O)_{b}-alquilo(C1-4) (en donde b es 0, 1, ó 2), -OS(O)_{2}-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alquinilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), alcanoílo-(C1-4), alcanoil-(C1-4)-oxi, hidroxialquilo-(C1-4), fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y -NHSO_{2}-alquilo(C1-4);
o, cuando n es 2, los dos grupos R', junto con los átomos de carbono de A a los que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos metilo;
R^{4} se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carbamoílo, alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alquinilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4) y alcanoílo-(C1-4);
r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo
2
es un sustituyente en el carbono (2), y cuando r es 2 (formando, de este modo, un anillo de seis miembros), el mismo grupo es un sustituyente en el carbono (2) o en el carbono (3);
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -C(N)SH, -SO_{2}H, -SO_{3}H,
-SO_{2}N(OH)R^{2}, -alquenilo-(C2-4), -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})
C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)N(R^{2})R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, cicloalquilo-(C3-6) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{8}), arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono anular), -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo(C2-4) y -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -S-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), heterociclilo, arilo, y alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o
en donde NR^{2}R^{3} puede formar un anillo de 4 a 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S (con la condición de que no haya enlaces O-O, O-S o S-S), en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), ciano-alquilo-(C1-4), amino-alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos, seleccionados de alquilo- (C1-4), hidroxi, hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo(C1-4), -CO_{2}-alquilo_{-}(C1-4), arilo y arilalquilo-(C1-4)], halo-alquilo-(C1-4), dihalo-alquilo-(C1-4), trihalo-alquilo-(C1-4), hidroxialquilo(C1-4), dihidroxialquilo(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4), hidroxi-alcoxi(C1-4), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, arilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo-(C1-4), cicloalquilo-(C3-7) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos hidroxi, alquilo-(C1-4) o -CO_{2}-alquilo_{-}(C1-4)), alcanoílo-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), cicloalquil-(C3-6)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), alquilo-(C1-4)-(O)_{c}-
alquilo_{-}(C1-4)- (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH_{2}, -C(=N-OH)NH-alquilo-(C1-4), -C(=N-OH)N-(alquilo)_{2}-(C1-4), -C(=N-OH)NH-cicloalquilo-(C3-6), -C(=N-OH)N-(cicloalquilo)_{2}-(C3-6), -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2-}(alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, CH_{2}C(O)NR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} (en donde w es 1, 2 ó 3), y -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}) (en donde w es 1,2 ó 3);
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11}), alquenilo-(C2-4), cicloalquilo-(C3-7) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano-alquilo-(C1-4), trihalo-alquilo-(C1-4), arilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo-(C1-4), -CO_{2}-alquilo_{-}(C1-4); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en donde el anillo está sustituido opcionalmente en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxi-(C1-4) y heterociclilo; o el anillo puede estar sustituido opcionalmente en dos carbonos adyacentes con -O-CH_{2}-O- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos hidrógenos del grupo -O-CH_{2}-O- pueden estar reemplazados por un metilo;
R^{11} se selecciona independientemente de alquilo-(C1-4) e hidroxialquilo-(C1-4);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), tal como ha sido definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, o estere hidrolizable in vivo del mismo en donde Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterociclil-oxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -C(N)SH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}N(OH)R^{2}, -alquenilo-(C2-4), -SO_{2} NR^{2} R^{3}, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, cicloalquilo-(C3-6) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{8}), arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono anular), y -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2).
Se debe entender que cuando A es heteroarileno, los átomos de la cabeza de puente que unen el anillo A al anillo pueden ser heteroátomos. Por lo tanto, por ejemplo, la definición de
3
cuando A es heteroarileno comprende las estructuras:
4
Se debe entender que cuando la sustitución opcional en los grupos alquilo o cicloalquilo en Y, R^{3}, R^{9} y R^{10} (tal como han sido definidos anterior o seguidamente) permite dos sustituyentes hidroxi en el grupo alquilo o cicloalquilo, o un sustituyente hidroxi y un segundo sustituyente unido por un heteroátomo (por ejemplo, alcoxi), entonces estos dos sustituyentes no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono del grupo alquilo o cicloalquilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (1), tal como han sido definidos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos adecuados de pro-fármacos de compuestos de formula (1) son ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de fórmula (1). Por lo tanto, en otro aspecto, se describen compuestos de formula (1) como se han definido anteriormente en la presente memoria o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.
Se debe entender que, en tanto que algunos de los compuestos de la fórmula (1) anteriormente definidos pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas debido a uno o múltiples átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de estas formas ópticamente activas o racémicas que posea actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede ser evaluada usando las técnicas de laboratorio estándar referidas de aquí en adelante.
En la presente invención debe entenderse que un compuesto de la fórmula (1) o una sal de éste puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de las fórmulas en esta especificación pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras. Debe entenderse que la invención comprende cualquier forma tautómera que tenga actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa, y no debe estar limitada a únicamente una cualquiera de las formas tautómeras usadas en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas y se sobreentiende que la memoria descriptiva incluye todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos representados y no sólo aquellas formas que ha sido posible representar gráficamente en la presente memoria.
Asimismo, debe entenderse que determinados compuestos de la fórmula (1) y sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se sobreentiende que la invención incluye todas esas formas solvatadas que poseen actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa.
También se debe entender que determinados compuestos de la fórmula (1) pueden exhibir polimorfismo, y que la invención comprende todas aquellas formas que poseen actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa.
La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1), tal como han sido definidos anteriormente, así como a sus sales. Las sales utilizadas en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser de utilidad en la producción de los compuestos de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula (1), tal como han sido definidos anteriormente, y que suficientemente básicas para formar tales sales. Estas sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables tales como con haluros de hidrógeno (en especial, ácido clorhídrico o bromhídrico, de los que se prefiere, en especial, el ácido clorhídrico), o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Sales apropiadas incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, hidrógeno-sulfatos, alquil-sulfonatos, aril-sulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos y tartratos. Adicionalmente, cuando los compuestos de la fórmula (1) son suficientemente ácidos, es posible formar sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica u orgánica, que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable. Estas sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolino o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en forma de un profármaco que se degrada in vivo en el organismo humano o animal para dar un compuesto de la invención. Un profármaco puede utilizarse para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto parental y puede formarse cuando el compuesto parental contiene un grupo o sustituyente adecuado que puede derivatizarse para formar un profármaco. Ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la técnica se conocen varias formas de profármacos, para ejemplos véanse:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (1), que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo. Un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el organismo humano o animal, para producir el ácido o el alcohol parental.
Ésteres farmacéuticamente aceptables apropiados para carboxi incluyen ésteres alcoxi-(C1-6)-metílicos, por ejemplo, metoximetilo, ésteres alcanoiloxi-(C1-6)-metílicos, por ejemplo, pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi-(C3-8)-carboniloxi-alquilo (C1-6), por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetílico; y ésteres de alcoxi(C1-6)carboniloxietilo, por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Ésteres farmacéuticamente aceptables apropiados para hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluidos los ésteres cíclicos fosforamídicos) y éteres de \alpha-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo de la degradación del éster dan el o los grupos hidroxi parentales. Los ejemplos de éteres de \alpha-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos que forman ésteres hidrolizables in-vivo para hidroxi incluye alcanoílo-(C1-10), por ejemplo, acetilo; benzoilo; fenilacetilo; benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxi-(C1-10)-carbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), por ejemplo, etoxicarbonilo; dialquil-((C1-4))-carbamoilo y N-(dialquil-((C1-4))-aminoetilo)-N-alquil-((C1-4))-carbamoilo (para dar carbamatos); dialquil-((C1-4))-aminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes de anillo en fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquil-((C1-4))-aminometilo y dialquil-((C1-4))-aminometilo, y morfolino o piperazino unido desde un átomo de nitrógeno del anillo a través de un grupo de enlace metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Otros ésteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, R^{A}C(O)O-alquil-((C1-6))-CO-, en donde R^{A} es, por ejemplo, benciloxi-alquilo-(C1-4), o fenilo). Sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4-((C1-4)alquilo)-piperazin-alquilo-(C1-4), piperazin-alquilo-(C1-4) y morfolin-alquilo(C1-4).
En esta especificación, el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas solamente para la versión de cadena lineal, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada tales como t-butilo son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Por ejemplo, "alquilo-(C1-4)" incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo, y ejemplos de "alquilo-(C1-6)" incluyen los ejemplos de "alquilo-(C1-4)" y, adicionalmente, pentilo, 2,3-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y hexilo. Una convención análoga es aplicable a otros términos genéricos, por ejemplo, "alquenilo-(C2-4)" incluye vinilo, alilo y 1-propenilo, y ejemplos de "alquenilo-(C2-6)" incluyen los ejemplos de "alquenilo-(C2-4)" y, adicionalmente, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-1-enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo y 4-hexenilo. Ejemplos de "alquinilo-(C2-4)" incluyen etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo, y ejemplos de "alquinilo-(C2-6)" incluyen los ejemplos de "alquinilo-(C2-4)" y, adicionalmente, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-metilpent-2-inilo.
La expresión "hidroxialquilo(C1-4)" incluye hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxi-isopropilo e hidroxibutilo. El término "hidroxietilo" incluye 1-hidroxietilo y 2-hidroxietilo. El término "hidroxipropilo" incluye 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, y 3-hidroxipropilo, y una convención análoga es aplicable a términos tales como hidroxibutilo. El término "dihidroxialquilo-(C1-4)" incluye dihidroxi-etilo, dihidroxi-propilo, dihidroxi-isopropilo y dihidroxibutilo. El término "dihidroxipropilo" incluye 1,2-dihidroxipropilo y 1,3-dihidroxipropilo. Una convención análoga es aplicable a términos tales como dihidroxi-isopropilo y dihidroxibutilo.
El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "dihalo-alquilo-(C1-4)" incluye difluorometilo y diclorometilo. El término "trihalo-alquilo-(C1-4)" incluye trifluorometilo.
Ejemplos de "acetales de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos" son:
1,3-dioxolan-4-il, 2-metil-1,3-dioxolan-4-il, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il; 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il; 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il; 1,3-dioxan-2-il.
Ejemplos de "alcoxi-(C1-4)" y "-O-alquilo-(C1-4)" incluyen metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. Ejemplos de "alcoxi-(C1-6)" incluyen los ejemplos de "alcoxi-(C1-4)" y, adicionalmente, butiloxi, t-butiloxi, pentoxi y 1,2-(metil)_{2}propoxi. Ejemplos de "alcanoilo-(C1-4)" incluyen formilo, acetilo y propionilo. Ejemplos de "alcanoilo-(C1-6)" incluyen los ejemplos de "alcanoilo-(C1-4)" y, adicionalmente, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo y 1,2-(metil)_{2}
propionilo. Ejemplos de "alcanoiloxi-(C1-4)" y -CO_{2}-alquilo_{-}(C1-4) incluyen formiloxi, acetoxi y propionoxi. Ejemplos de "alcanoiloxi-(C1-6)" incluyen los ejemplos de "alcanoiloxi-(C1-4)" y, adicionalmente, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y 1,2-(metil)_{2}propioniloxi. Ejemplos de "N-(alquil-(C1-4))-amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N-(alquil-(C1-6))amino" incluyen los ejemplos de "N-(alquil-(C1-4))amino" y, adicionalmente, pentilamino, hexilamino y 3-metilbutilamino. Ejemplos de "N,N-((alquil)-(C1-4)_{2})amino" incluyen N-N-(metil)_{2}
amino, N-N-(etil)_{2}amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "N,N-((alquil)-(C1-6)_{2})amino" incluyen los ejemplos de "N,N-(alquil)-(C1-4)_{2})amino" y, adicionalmente N-metil-N-pentilamino y N,N-(pentil)_{2}amino. Ejemplos de "N-(alquil-(C1-4))carbamoilo" son metilcarbamoilo y etilcarbamoilo. Ejemplos de "N-(alquil-(C1-6))carbamoilo" son los ejemplos de "N-(alquil-(C1-4))carbamoilo" y, adicionalmente, pentilcarbamoilo, hexilcarbamoilo y 1,2-(metil)_{2}
propilcarbamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil-(C1-4))_{2}carbamoilo" son N,N-(metil)_{2}carbamoilo, N,N-(etil)_{2}carbamoilo y N-metil-N-etilcarbamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil-(C1-6))_{2}carbamoilo" son los ejemplos de "N,N-(alquil-(C1-4))_{2}carbamoilo" y, adicionalmente, N,N-(pentil)_{2}carbamoilo, N-metil-N-pentilcarbamoilo y N-etil-N-hexilcarbamoilo. Ejemplos de "N-(alquil-(C1-4))sulfamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil-(C1-6))sulfamoilo" son los ejemplos de "N-(alquil-(C1-4))sulfamoilo" y, adicionalmente, N-pentilsulfamoilo, N-hexilsulfa-
moilo y 1,2-(metil)_{2}propilsulfamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil-(C1-4))_{2}sulfamoilo" son N,N-(metil)_{2}sulfamoilo, N,N-(etil)_{2}sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil-(C1-6))_{2}sulfamoilo" son los ejemplos de "N,N-(alquil-(C1-4))_{2}sulfamoilo" y, adicionalmente, N,N-(pentil)_{2}sulfamoilo, N-metil-N-pentilsulfamoilo y N-etil-N-hexilsulfamoilo. Ejemplos de -NHSO_{2}-alquilo-(C1-4) son metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino y terc-butilsulfonilamino.
Ejemplos de "ciano-alquilo-(C1-4)" son cianometilo, cianoetilo y cianopropilo. Ejemplos de "cicloalquilo-(C5-7)" son ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Ejemplos de "cicloalquilo-(C3-8)" y "cicloalquilo-(C3-7)" incluyen "cicloalquilo-(C5-7)", ciclopropilo, ciclobutilo y ciclooctilo. Ejemplos de "cicloalquilo-(C3-6)" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "aminoalquilo-(C1-4)" incluye aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminoisopropilo y aminobutilo. El término "aminoetilol" incluye 1-aminoetilo y 2-aminoetilo. El término "aminopropilo" incluye 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y 3-aminopropilo, y una convención análoga es aplicable a los términos tales como aminoetilo y aminobutilo.
Ejemplos de "alcoxi-(C1-4)-alcoxi-(C1-4)" son metoximetoxi, etoximetoxi, etoxietoxi y metoxietoxi. Ejemplos de "hidroxialcoxi-(C1-4)" son hidroxietoxi e hidroxipropoxi. Ejemplos de "hidroxipropoxi" son 1-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi y 3-hidroxipropoxi. Ejemplos de "alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4)" incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, isopropoximetilo, y terc-butoximetilo.
Ejemplos de "alquil-(C1-4)-S(O)_{b} (en donde b es 0,1 ó 2)", "alquil-(C1-4)-S(O)_{c} (en donde c es 0 a 2)" y "alquil-(C1-4)-S(O)_{d} (en donde d es 0 a 2)", incluyen, de manera independiente, metiltio, etiltio, propiltio, metanosulfinilo, etanosulfinilo, propanosulfinilo, metilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo e isopropanosulfonilo. Ejemplos de "alquil-(C1-4)-S(O)_{b-}alquilo_{-}(C1-4)- (en donde b es 0,1 ó 2)" incluyen metilsulfonilmetilo, metilsulfinilmetilo, metiltiometilo, etilsulfonilmetilo, etilsulfinilmetilo y etiltiometilo.
Ejemplos de "alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4)" incluyen vinilsulfonilmetilo, vinilsulfoniletilo, y alilsulfonilmetilo.
Ejemplos de "cicloalquil-(C3-6)-S(O)_{b} (en donde b es 0,1 ó 2)" incluyen ciclopropiltio, ciclopropilsulfinilo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutiltio, ciclobutilsulfinilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentiltio, ciclopentilsulfinilo y ciclopentilsulfonilo.
Ejemplos de "aril-S(O)_{b} (en donde b es 0,1 ó 2)" incluyen feniltio, fenilsulfinilo y fenilsulfonilo. Ejemplos de "bencil-S(O)_{b} (en donde b es 0,1 ó 2)" incluyen benciltio, bencilsulfinilo y bencilsulfonilo. Ejemplos de "heterociclil-S(O)_{b} (en donde b es 0,1 ó 2)" incluyen piridiltio, piridilsulfinilo, piridilsulfonilo, imidazoliltio, imidazolilsulfinilo, imidazolilsulfonilo, pirimidiniltio, pirimidinilsulfinilo, pirimidinilsulfonilo, piperidiltio, piperidilsulfinilo y piperidilsulfonilo.
Ejemplos de "alcoxi-(C1-6)-carbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi-(C1-6)-carbonilamino" incluyen metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- y t-butoxicarbonilamino. Ejemplos de "alquil-(C1-6)sulfonil-N-(alquil-(C1-6))amino" incluyen metilsulfonil-N-metillamino, etilsulfonil-N-me-
tilamino y propilsulfonil-N-etilamino. Ejemplos de "alquil-(C1-6)-sulfonilamino" incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino. Ejemplos de "alcanoil-(C1-6)-amino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que cuando en la presente especificación se califica un grupo como "ha sido definido anteriormente" o "como se le ha definido con anterioridad", dicho grupo incluye la primera y más extensa definición, así como cada una y todas las definiciones particulares para ese grupo.
Se debe entender que cuando los sustituyentes contienen dos sustituyentes en una cadena de alquilo, en donde ambos están unidos por un heteroátomo (por ejemplo, dos sustituyentes alcoxi), entonces estos dos sustituyentes no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono de la cadena de alquilo.
Se debe entender que los sustituyentes opcionales en cualquier grupo pueden estar unidos a cualquier átomo disponible, según sea apropiado, a menos que se especifique lo contrario, incluidos los heteroátomos con la condición de que éstos no estén cuaternizados por esa acción.
En esta especificación se utilizan términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad tales como -alquil-(C1-6)-NHSO_{2}-alquilo-(C1-6). Estos términos deben ser interpretados de acuerdo con el significado que es evidente para una persona experta en la técnica para cada componente. Por ejemplo, -alquil-(C1-6)-NHSO_{2}-alquilo-(C1-6) incluyes -metilaminosulfonilmetilo, -metilaminosulfoniletilo, -etilaminosulfonilmetilo, y -propilaminosulfonilbutilo.
Cuando los sustituyentes opcionales se seleccionan de "0, 1, 2 ó 3" grupos, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes seleccionados de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se seleccionan de dos o múltiples de los grupos especificados. Una convención análoga es aplicable a sustituyentes seleccionados de "0, 1 ó 2" grupos y "1 ó 2" grupos.
Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición adecuada en, por ejemplo, un grupo alquilo. Por lo tanto, alquilo-(C1-6) sustituido con hidroxi incluye hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo.
"Heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene 5 a 7 átomos, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno que, a menos que se indique lo contrario, pueden estar unidos a través de carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilol" son morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, dioxolanilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, 2-oxazolidinonilo, 5-isoxazolonilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, 3-oxopirazolin-5-ilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, y oxadiazolilo.
De manera apropiada, un "heterociclilo" es morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo.
De forma conveniente, "heterociclilo" es oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolino, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, y piperazinilo.
Sustituyentes opcionales apropiados para "heterociclilo" en forma de un anillo saturado o parcialmente saturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b} (en donde b es 0, 1 ó 2). Sustituyentes adecuados adicionales para "heterociclilo" en forma de un anillo saturado o parcialmente saturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, metil, etil, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Sustituyentes opcionales adecuados para "heterociclilo" en forma de un anillo insaturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b} (en donde b es 0, 1 ó 2), N-(alquil-(C1-4))amino y N,N-(alquil-(C1-4))_{2}amino. Sustituyentes opcionales adecuados adicionales para "heterociclilo" en forma de un anillo insaturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, metil, etil, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Ejemplos de "heterociclil-alquilo-(C1-4)" son morfolinmetilo, morfolinetilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, piperidinmetilo, piperidinetilo, piperidilmetilo, piperidiletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, 1,3,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazoliletilo, piridilmetilo, piridiletilo, furilmetilo, furiletilo, (tienil)metilo, (tienil)etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, piperazinilmetilo y piperaziniletilo.
Ejemplos de "arilo" son fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos.
Ejemplos de "aril-alquilo-(C1-4)" son bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo.
Sustituyentes opcionales adecuados para los grupos "arilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b} (en donde b es 0, 1 ó 2), N-(alquil-(C1-4))amino y N,N-(alquil-(C1-4))_{2}amino. Sustituyentes opcionales adecuados adicionales para los grupos "arilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
"Heteroarileno" es un di-radical de un grupo heteroarilo. Un heteroarilo es un anillo monocíclico de arilo que contiene 5 a 7 átomos, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos de anillo se seleccionan de nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de heteroarileno son oxazolileno, oxadiazolileno, piridileno, pirimidinileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, pirazinileno, piridazinileno, pirolileno, tienileno y furileno.
Sustituyentes opcionales adecuados para grupos heteroarilo, a menos que estén definidos de otra forma, son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b} (en donde b es 0, 1 ó 2), N-(alquil-(C1-4))amino y N,N-(alquil-(C1-4))_{2}amino. Sustituyentes opcionales adecuados adicionales para grupos "heteroarilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Los valores preferidos de A, Y, R^{1} a R^{11}, r, m y n son los siguientes. Estos valores se pueden utilizar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones, aspectos o formas de realización definidos anterior o posteriormente.
En una realización de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (1), en una realización alternativa se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (1), en una realización alternativa adicional se proporcionan ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de formula (1), y en una realización alternativa adicional se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de formula (1). También se describen pro-fármacos de compuestos de formula (1) y sales farmacéuticamente aceptables de pro-fármacos de compuestos de formula (1).
Ejemplos particulares de ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (1) son esos ésteres de la fórmula (1) en los que Y comprende un grupo que contiene un grupo carboxi. Ésteres adecuados son los que han sido descritos anteriormente para los grupos carboxi.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) tal como el que se representa más arriba, en el que A es fenileno.
En otro aspecto de la invención, A es heteroarileno.
Preferiblemente, A se selecciona de fenileno, piridileno, pirimidinileno, pirrolileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tienileno y furileno.
En una realización, cuando A es heteroarileno, hay un nitrógeno en una posición de cabeza de puente. En otra realización, cuando A es heteroarileno, los heteroátomos no ocupan posiciones de cabeza de puente. Se puede observar que la posición de cabeza de puente preferida (más estable) es la que se muestra a continuación:
5
En un aspecto de la presente invención, m es 1 ó 2.
En otro aspecto de la invención, m es 1.
En otro aspecto de la invención, m es 0.
En un aspecto de la presente invención R^{4} se selecciona de halo, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
En otro aspecto de la invención R^{4} es halo.
Preferiblemente R^{4} se selecciona de cloro y bromo.
En un aspecto adicional, R^{4} se selecciona de cloro, fluoro y metilo.
En un aspecto adicional, R^{4} se selecciona de cloro y fluoro
Más preferiblemente R^{4} es cloro.
En un aspecto de la invención, n es 0 ó 1.
En un aspecto, preferiblemente n es 1.
En otro aspecto, preferiblemente n es 0.
Cuando n es 2, y los dos grupos R^{1}, junto con los átomos de carbono de A a los que están unidos, forman un anillo saturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, tal anillo es, convenientemente, un anillo de 5 ó 6 miembros.
En una realización, dicho anillo de 5 ó 6 miembros contiene dos átomos de O (es decir, un acetal cíclico). Cuando los dos grupos R^{1} forman, conjuntamente, ese acetal cíclico, éste está preferiblemente no sustituido. De forma especialmente preferida, los dos grupos R^{1} son, conjuntamente, el grupo -O-CH_{2}-O-.
En otro aspecto de la presente invención, R^{1} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y alcoxi-(C1-4).
En un aspecto adicional, R^{1} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S(O)_{b}-alquilo-(C1-4) (en donde b es 0, 1 ó 2), -OS(O)_{2}-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) y alcoxi-(C1-4).
En un aspecto adicional, R^{1} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S(O)_{b}Me (en donde b es 0, 1 ó 2), -OS(O)_{2}Me, metilo y metoxi.
En un aspecto adicional, R^{1} es alquilo-(C1-4).
Preferiblemente, R^{1} se selecciona de halo y alcoxi-(C1-4).
En otra realización, R^{1} se selecciona, preferiblemente, de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-.
En un aspecto de la invención, r es 1 y cuando r es 1, el grupo
6
es un sustituyente en el carbono (2) de modo que un ejemplo de cuando r es 1 es:
7
En otro aspecto de la invención, r es 2 y, cuando r es 2, el grupo
8
es un sustituyente en el carbono (2) de modo que un ejemplo de cuando r es 2 es:
9
En otro aspecto de la invención, r es 2 y, cuando r es 2, el grupo
10
es un sustituyente en el carbono (3) de modo que un ejemplo de cuando r es 2 es:
11
En un aspecto, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, y-C(N)SH.
En otro aspecto, Y se selecciona de -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -alquenilo-(C2-4), -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, cicloalquilo-(C3-6) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{8}), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por medio de un átomo de carbono de anillo).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}N(OH)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3} y -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo) y -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil- (C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{c}
R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2} R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo) y -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2},
-SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2},
-alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo) y -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi , -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-5-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo) y -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4).
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)NOH, y -alquilo-(C1-4)- [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), ariloxi, heterocicliloxi, -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo].
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)NOH, y -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, y -NR^{2}C(=O)R^{2}].
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)NOH, y -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con -NR^{2}C(=O)R^{2}], -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, y -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}.
En un aspecto adicional, Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)NOH, y -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con -NR^{2}C(=O)R^{2}], -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4) y -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}.
En un aspecto, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -S-alquilo-(C1-4), y-N-alquilo-(C1-4).
En un aspecto, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4) y -N-alquilo-(C1-4).
En otro aspecto, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, arilo y alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}].
En un aspecto adicional, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}].
En otro aspecto, un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar opcionalmente reemplazado por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2).
En otro aspecto, un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2). De manera apropiada, tales anillos se seleccionan de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina, piperidina.
Sustituyentes opcionales adecuados para un anillo que comprende NR^{2}R^{3} son 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4). En un aspecto, el anillo tiene 2 sustituyentes y ambos son hidroxi. En un aspecto, el anillo tiene 2 sustituyentes y son, ambos, halo, en especial, ambos son fluoro.
En otro aspecto, un anillo que comprende NR^{2}R^{3} contiene un átomo de anillo adicional, seleccionado de O, N y S. En otro aspecto, un átomo adicional de azufre se oxida para formar un grupo S=O o SO_{2}.
En un aspecto adicional, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2).
En un aspecto adicional, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4).
En un aspecto adicional, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina, piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4).
En un aspecto adicional, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-C(1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi.
En un aspecto, R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), ciano-alquilo-(C1-4), aminoalquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo-(C1-4), hidroxi, hidroxialquilo(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), -CO_{2}-alquilo-(C1-4), arilo y arilalquilo(C1-4)], haloalquilo-(C1-4), dihalo-alquilo-(C1-4), trihalo-alquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxi-alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alcoxi(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo(C1-4), hidroxialcoxi(C1-4), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, arilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo-(C1-4), alcanolilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2, alquil-(C1-4)-S(O)_{c} (-alquilo-(C1-4)- (en donde c es 0, 1 ó 2),
-N(OH)CHO, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}C(O)NR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} (en donde w es 1, 2 ó 3), y -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}) (en donde w es 1, 2 ó 3).
En otro aspecto, R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), amino-
alquilo-(C1-4), haloalquilo-(C1-4), dihaloalquilo-(C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialqui-
lo-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4), hidroxialcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), alquil-(C1-4)-S(O)_{c}-alquilo-(C1-4)- (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2} (-alquilo-(C1-4)), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}
OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9}.
En otro aspecto, R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), alca-
noilo-(C1-4), -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9}.
En otro aspecto, R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alca-
noilo-(C1-4), -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}
OCOR^{9}.
En un aspecto, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11}).
De forma apropiada, R^{11} es alquilo-(C1-4).
En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-;
R^{4} es halo;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR_{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), aminoalquilo-(C1-4), haloalquilo-(C1-4), dihaloalquilo-(C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), alco-
xi-(C1-4)-alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4), hidroxialcoxi(C1-4), alcanoilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2, alquil-(C1-4)-S(O)_{c}-alquilo-(C1-4) (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-;
R^{4} es halo;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4-OC(O)NR^{2}R^{3},arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
m es 1;
R^{4} es cloro;
\newpage
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
m es 1;
R^{4} es cloro;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{2}R^{3},
-alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}-S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), aminoalquilo-(C1-4), haloalquilo-(C1-4), dihaloalquilo-(C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), alco-
xi-(C1-4)-alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)alquilo(C1-4), hidroxialcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2, alquil-(C1-4)-S(O)_{c}-alquilo-(C1-4)- (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}(-alquilo-(C1-4)) -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
\newpage
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
m es 1;
R^{4} es cloro;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}
R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4)-, -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo(C1-4).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
m es 1;
R^{4} es cloro;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2},
-alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-
(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3},
-alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
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En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
m es 1;
R^{4} es cloro;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}
R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), -SO_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, arilo, heterociclilo, y acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos;
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4 6 miembros, tal como se ha definido anteriormente;
R^{11} es alquilo-(C1-4).
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En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
m es 1;
R^{4} es cloro;
Y se selecciona de -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}C(=O)R^{2} y -SO_{2}NR^{2}R^{3}], -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), -SO_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9} , -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, arilo, heterociclilo, y acetales cíclicos de 5 y 6 miembros y sus derivados mono- y dimetílicos;
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4); o R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 6 miembros, tal como se ha definido anteriormente.
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En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es fenileno;
n es 0;
m es 1;
R^{4} es cloro;
Y se selecciona de -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}C(=O)R^{2} y -SO_{2}NR^{2}R^{3}], -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), -SO_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, arilo, heterociclilo, y acetales cíclicos de 5 y 6 miembros y sus derivados mono- y dimetílicos;
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4); o R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina o piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), en donde
A es fenileno;
n es 0;
m es 1;
R^{4} es cloro;
Y se selecciona de -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}C(=O)R^{2} y -SO_{2}NR^{2} R^{3}], -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4) y -SO_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo y alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -COOR^{9}, arilo, heterociclilo, y acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y sus derivados mono- y dimetílicos;
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4); o R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de morfolino.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-;
R^{4} es halo;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}
R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR_{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2},
-alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4);
R^{11} es alquilo-(C1-4).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-;
R^{4} es halo;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{2}R^{3},
-alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-
(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S, en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), aminoalquilo-(C1-4), haloalquilo-(C1-4), dihaloalquilo-(C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), alco-
xi-(C1-4)-alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4), hidroxialcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2, alquil-(C1-4)-S(O)_{c}-(alquilo-(C1-4))- (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}-(alquilo-(C1-4)), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4);
R^{11} es alquilo-(C1-4).
\newpage
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH_{2}-O-;
R^{4} es halo;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}];o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperazina o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi y alcoxi-(C1-4);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4);
R^{11} es alquilo-(C1-4).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es heteroarileno;
n es 0;
m es 1;
R^{4} es cloro;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
\newpage
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
A es heteroarileno;
n es 0;
m es 1;
R^{4} es cloro;
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}
R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4), arilo y heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina, y en donde el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi;
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4), alcanoilo-(C1-4),
-COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -N(OH)CHO, -C(O)NHSO_{2}-alquilo-(C1-4), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})
NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11});
R^{11} es alquilo-(C1-4).
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Compuestos particulares de la invención son cada uno de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno de los cuales ofrece un aspecto independiente adicional de la invención. En un aspecto adicional de la invención, se proporcionan dos o más cualquiera de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos preferidos de la invención son los de la fórmula (1A), en la que Y, R^{1} a R^{4}, m y n son como han sido definidos en cualquier aspecto o realización descrito anterior o posteriormente.
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Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento éste (en el que A, Y, R^{1}, R^{4}, m, r y n son, a menos que se especifique lo contrario, como han sido definidos en la fórmula (1)) que comprende:
a) hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2):
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o uno de sus derivados activos; con una amina de la fórmula (3):
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y posteriormente, si es necesario :
i) convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1);
ii) retirar los grupos protectores;
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o estere hidrolizable in vivo.
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Las condiciones de reacción específicas para la reacción anterior son las siguientes.
Procedimiento a) Los ácidos de la fórmula (2) y las aminas de la fórmula (3) se pueden acoplar entre sí en presencia de un reactivo de acoplamiento apropiado. Se pueden utilizar reactivos de acoplamiento de péptidos estándares, conocidos en la técnica, como reactivos de acoplamiento apropiados o, por ejemplo, carbonildiimidazol, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) y diciclohexil-carbodiimida (DCCI), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 1-hidroxibenzotriazol, dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina. Disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo de forma conveniente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40ºC.
Derivados de ácido activado adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo, cloruros de ácido, y ésteres activos, por ejemplo ésteres de pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica, por ejemplo, se les puede hacer reaccionar en presencia de una base, tales como las que se han descrito anteriormente, o en un disolvente adecuado, tales como los que se han descrito anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo, de manera conveniente, a una temperatura dentro del intervalo de -40 a 40ºC.
Los ácidos de la fórmula (2) están disponibles en el comercio, o son compuestos conocidos, o se preparan por procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula (3) en los que Y es -C(O)R^{2} son compuestos conocidos, o se preparan por procedimientos conocidos en la técnica. Cuando Y es -C(O)OR^{2}, las aminas de la fórmula (3) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
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Los compuestos de la fórmula (3a) están disponibles en el comercio, o son compuestos conocidos, o se preparan por procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, a partir de aminas primarias de la fórmula (4), en la que R es H o un grupo protector adecuado, uno o ambos R^{1} y/o R^{2} pueden ser introducidos por acilación (por ejemplo, mediante reacción con ácido acetoxiacético e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDAC)), alquilación, alquilación reductora, sulfonación o procedimientos relacionados, seguidos de O-desprotección cuando sea apropiado. De manera alternativa, se pueden obtener uno o ambos R^{1} y R^{2} por la modificación de la funcionalidad en los grupos introducidos previamente de esta forma, por reducción, oxidación, hidrólisis (por ejemplo, la conversión de un grupo acetoxi en un grupo hidroxi), desplazamiento nucleófilo, amidación, o un procedimiento relacionado, o una combinación de estos procedimientos, seguido de O-desprotección cuando sea apropiado. Se puede observar que tales modificaciones pueden incluir modificaciones que convierten un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1).
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Las aminas de la fórmula (3) se pueden obtener alternativamente por medio de la aplicación de procedimientos descritos para la preparación de los compuestos de la fórmula (3a) en compuestos de la fórmula (5), en los que W es NH_{2} o un átomo de nitrógeno con uno o dos grupos protectores adecuados.
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Los compuestos de la fórmula (3) se pueden preparar por desprotección de los compuestos de la fórmula (C), que están disponibles en el comercio, son compuestos conocidos, se preparan por procedimientos conocidos en la técnica, o se pueden preparar por la nueva ruta que se muestra en el Esquema 3A, en donde Y es -SR, o -CH(CO_{2}R')_{2}, (en donde R representa R^{2} tal como ha sido definido anteriormente, o un grupo que puede ser convertido en un grupo R^{2} usando métodos químicos estándares; y en donde R' es alquilo-(C1-6)).
Esquema 3A
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El compuesto A (en el que r = 1; A = fenilo; R^{1} = H) está disponible en el comercio [(1R,2R)-(-)-trans-1-amino-2-indanol, Nº Cas.: 163061-73-2 o [(1S,2S)-(-)-trans-1-amino-2-indanol Nº Cas.: 13286-59-4]. Los compuestos de tipo B se pueden preparar por métodos conocidos en la bibliografía tales como los que se muestran anteriormente en el Esquema 3A. La conversión de compuestos de tipo B en C es nueva y constituye un aspecto independiente adicional de la invención. Se puede apreciar que el procedimiento que se muestra en el Esquema 3A es igualmente aplicable a los enantiómeros de los compuestos A, B y C opuestos a los mostrados. En el compuesto (C),en el que Y = -CH(CO_{2}R')_{2,} el éster malonato se puede transformar en una variedad de grupos funcionales a través de métodos estándares conocidos en la técnica. La desprotección de un compuesto de la fórmula (C) por separación del grupo Boc mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica da un compuesto de la fórmula (3).
Ejemplos de las condiciones adecuadas para los procedimientos anteriores aparecen en los Intermedios 16 y 22 (compuestos de la fórmula (B)) y los Intermedios 15, 21, 24 y 25 (compuestos de la fórmula (C)).
Los compuestos de la fórmula (B) son nuevos y representan un aspecto independiente adicional de la invención. Compuestos particulares de la fórmula (B) son aquellos en los que r = 1. Compuestos particulares adicionales de la fórmula (B) son aquellos en los que A es fenileno. Todavía compuestos particulares adicionales de la fórmula (B) son aquellos en los que n = 0.
Los compuestos de la fórmula (3), en los que r = 1 y en donde A es heteroarileno, se pueden preparar a partir de heterociclos fusionados de cicloalquilos adecuadamente funcionalizados. Por ejemplo, cuando A es piridina,
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los compuestos de las fórmulas (3b) y (3c) se pueden preparar a partir del correspondiente regioisómero de pirindinona, de acuerdo con el Esquema 4:
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Esquema 4
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La etapa 1 se lleva a cabo sobre un compuesto conocido en la bibliografía (Ger. Offen. 1997, 78). Las etapas 2, 3, 4, y 5 se llevan a cabo usando métodos estándares conocidos en la técnica.
Se puede observar que los regioisómeros de los beta-cetoésteres (Esquema 5) conducirían a la preparación de los cuatro posibles regioisómeros de piridilo del aminoéster beta.
De forma similar, puede observarse que los compuestos de la fórmula (3), en los que A es heteroarileno, que contienen un nitrógeno de cabeza de puente se pueden preparar a partir de los heterociclos fusionados de cicloalquilos apropiados, adecuadamente funcionalizados.
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Esquema 5
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Se apreciará que los procedimientos descritos anteriormente para la formación y modificación de Y como CH_{2}NR^{1}
R^{2} se pueden aplicar de manera similar ya sea para preparar el compuesto de la fórmula (3) antes de acoplarlo al ácido de la fórmula (2) o bien al producto de dicho acoplamiento.
Se apreciará que determinados sustituyentes de anillo de los varios existentes en los compuestos según la presente invención, por ejemplo, R^{1} y R^{4}, pueden ser introducidos por reacciones de sustitución aromática estándares, o ser generados por modificaciones convencionales del grupo funcional, tanto antes como inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente y, como tales, se encuentran incluidos en el aspecto de procedimientos de la invención. Estas reacciones pueden convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1). Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos específicos de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También debe ser apreciado que en algunas de las reacciones mencionadas en este documento puede ser necesario/deseable proteger a cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la materia. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual (para ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). por lo tanto, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede retirarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. De manera alternativa, se puede separar un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido apropiado tal como el ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede separar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector adecuado alternativo para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede retirarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un grupo metilo o etilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo, un grupo t-butilo que puede retirarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un grupo bencilo que puede retirarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales muy conocidas en la técnica química.
Ciertos intermedios en la preparación de un compuesto de la fórmula (1) son nuevos y forman otro aspecto de la invención.
Tal como se ha declarado anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención tienen actividad inhibitoria de la glucógeno fosforilasa. Esta propiedad se puede evaluar, por ejemplo, utilizando el procedimiento que se describe a continuación.
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Ensayo
La actividad de los compuestos se determina midiendo el efecto inhibitorio de los compuestos sobre la degradación del glucógeno; la producción de glucosa-1-fosfato se monitoriza por el ensayo acoplado de multienzimas, según aparece descrito en el documento EP 0 846 464 A2, método general de Pesce et al (Pesce, M A, Bodourian, S H, Harris, R C, and Nicholson, J F (1977) Clinical Chemistry 23, 1171-1717). Las reacciones se llevaron a cabo en formato de microplaca con 384 pocillos, en un volumen de 50 \mul. El cambio de fluorescencia debido a la conversión del cofactor NAD en NADH se mide a una excitación de 340 nM, 465 nm de emisión en un Lector Multifuncional de Microplacas Tecan Ultra. La reacción se efectúa en HEPES 50 mM, KH_{2}PO_{4} 3,5 mM, MgCl_{2} 2,5 mM, ácido etilenglicol-bis-(b-aminoetil éter) N,N,N',N'-tetraacético 2,5 mM, KCl 100 mM, D-(+)-glucosa 8 mM, a pH 7,2, que contiene ditiotreitol 0,5mM, la solución tampón de ensayo. Se incuba glucógeno fosforilasa a humana recombinante (hrl GPa, por sus siglas en inglés) 20 nM en solución tampón de ensayo con NAD 6,25 mM, 1,25 mg de glucógeno tipo II a 1,25 mg ml^{-1}, el tampón reactivo, durante 30 minutos. Las enzimas de acoplamiento, fosfoglucomutasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (Sigma), se preparan en tampón reactivo, a una concentración final de 0,25 unidades por pocillo. Se agregan 20 \mul de la solución de hrl GPa a 10 \mul de la solución del compuesto, y la reacción se inicia con la adición de 20 \mul de la solución de enzimas de acoplamiento. Los compuestos que se van a analizar se preparan en 10 \mul de DMSO al 5% en solución tampón de ensayo, con una concentración final de DMSO al 1% en el ensayo. La actividad no inhibida de GPa se mide en presencia de 10 \mul de DMSO al 5% en solución tampón de ensayo, y la inhibición máxima se mide en presencia de 5 mg.s ml^{-1} de N-etilmaleimida. Después de 6 horas a 30ºC, se miden las Unidades de Fluorescencia Relativa (RFUs) a una excitación de 340 nM, 465 nm de emisión
El ensayo se lleva a cabo a una concentración de prueba de inhibidor de 10 \muM ó 100 \muM. Los compuestos que demuestran una inhibición significativa a una o ambas concentraciones pueden ser evaluados, adicionalmente, usando una serie de concentraciones de prueba de inhibidor para determinar una CI_{50}, una concentración capaz de inhibir la reacción enzimática en 50%.
La actividad se calcula de la forma siguiente:
% inhibición = (1 - (RFUs compuestos - completamente inhibidas RFUs tasa de) / (no inhibidas RFUs - RFUs completamente inhibidas)) * 100.
Los valores típicos de CI_{50} para los compuestos según la invención, cuando se analizan en el ensayo anterior, se encuentran dentro del intervalo de 100 \muM a 1 nM. Por ejemplo, el Ejemplo 2 demostró tener una CI_{50} de 868 nm.
Adicionalmente, se analizó la actividad inhibitoria de los compuestos en hepatocitos primarios de rata. Se aislaron hepatocitos de rata por la técnica de perfusión de colagenasa, método general de Seglen (P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83). Las células se cultivaron en placas de cultivo Nunclon de seis pocillos en DMEM (Medio de Eagle Modificado por Dulbeco) con glucosa de alto nivel que contuvo suero bovino fetal al 10%, NEAA (aminoácidos no esenciales), Glutamina, penicilina/estreptomicina ((100 unidades/100 \mug)/ml) durante 4 a 6 horas. A continuación, los hepatocitos se cultivaron en solución DMEM sin suero bovino fetal y con insulina 10 nM y dexametasona 10 nM. Los experimentos se iniciaron después de 18-20 horas de cultivo, lavando las células y agregando tampón bicarbonato de Krebs-Henseleit que contuvo CaCl_{2} 2,5 mM y gelatina al 1%. Se agregó el compuesto de ensayo y, 5 minutos más tarde, se estimularon las células con glucagón 25 nM. Después de 60 min de incubación a 37ºC, O_{2} al 95%/CO_{2} al 5%, se retiró la solución de Krebs-Henseleit, y se midió la concentración de glucosa de la solución de
Krebs-Henseleit.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según se ha definido anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para utilización oral (por ejemplo en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo en forma de cremas, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo en forma de un polvo finamente dividido o de un aerosol líquido), para la administración por insuflado (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la materia. Así, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes. En un aspecto, las composiciones de la invención están en una forma adecuada para la dosificación por vía oral.
Los excipientes adecuados aceptables farmacéuticamente para una formulación de comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas bien para modificar su disgregación y la posterior absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras en que las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente inerte sólido, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen en general el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o agentes humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo poli(estearato de oxietileno)) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saporíferos y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).
Se pueden formular suspensiones oleosas suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tales como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetitosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua contienen en general el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, por los mencionados ya anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se encuentran en la naturaleza tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas que se encuentran en la naturaleza tales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietileno de sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa y también pueden contener un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, una disolución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo bien como aerosol que contiene gotitas sólidas finamente divididas o líquidas. Se pueden usar propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados o hidrocarburos volátiles y el dispositivo para el aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para más información sobre formulación se remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma farmacéutica individual variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la vía de administración concreta. Por ejemplo, una formulación deseada para administración oral a seres humanos contendrá en general, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente activo mezclada con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación contendrán en general aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para más información sobre Vías de Administración y Regímenes de Dosificación se remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
El compuesto de la fórmula (1) se administrará normalmente a animales de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, que, habitualmente, ofrece una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula normalmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Con preferencia, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. No obstante, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración particular y de la intensidad de la enfermedad que se está tratando. Por consiguiente, la dosis óptima se puede determinar por el experto encargado que está tratando a un paciente particular.
La inhibición de la glucógeno fosforilasa descrita en este documento puede ser aplicada como terapia única o puede comprender, adicionalmente para el sujeto de la presente invención, una o múltiples sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse a modo de administración simultánea, sucesiva o independiente de los componentes individuales del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en un único comprimido o en comprimidos separados.
Por ejemplo, para prevenir, retrasar o tratar la diabetes mellitus tipo 2, los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados en combinación con uno o múltiples de(l) (los) siguiente(s) agente(s):
1) Insulina y análogos de insulina;
2) Secretagogos de insulina, incluidas sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida), reguladores de la glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida, nateglinida) y activadores de la glucoquinasa
3) Agentes que mejoran la acción de la incretina (por ejemplo, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV, agonistas de GLP-1)
4) Agentes sensibilizadores de la insulina, incluidos agonistas de PPAR gamma (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona); y agentes con actividad PPAR alfa y gamma combinada
5) Agentes que modulan el equilibrio hepático de glucosa (por ejemplo, metformina, inhibidores de la fructosa 1, 6 bisfosfonatasa, inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa, activadores de la glucoquinasa)
6) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa procedente del intestino (por ejemplo acarbosa);
7) Agentes que impiden la resorción renal de glucosa (inhibidores de SGLT)
8) Agentes destinados a tratar las complicaciones de una hiperglucemia prolongada (por ejemplo, inhibidores de la aldosa reductasa)
9) Agentes anti-obesidad (por ejemplo sibutramina y orlistat);
10) Agentes anti-dislipidemia tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas, por ejemplo, pravastatina); agonistas de PPAR\alpha (fibratos, por ejemplo gemfibrozil); secuestrante de ácido biliar (colestiramina); inhibidores de la absorción de colesterol (estanoles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácido biliar (IBATi) y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
11) Agentes antihipertensores tales como, bloqueantes \beta (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ejemplo lisinopril); antagonistas de calcio (por ejemplo nifedipina); antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo candesartan), antagonistas \alpha y agentes diuréticos (por ejemplo furosemida, benzatiazida);
12) Moduladores de hemostasis tales como, antitrombóticos, activadores de fibrinilosis y agentes antiplaquetas; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa); agentes antiplaqueta (por ejemplo aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina;
13) Agentes que antagonizan las acciones del glucagón; y
14) Agentes anti-inflamatorios tales como anti-inflamatorios no esteroides (por ejemplo, aspirina) y anti-inflamatorios esteroides (por ejemplo, cortisona).
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, tal como ha sido definido anteriormente, para ser utilizado en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como el ser humano mediante terapia.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, tal como ha sido definido anteriormente, para ser usado como medicamento.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, tal como ha sido definido anteriormente, para ser utilizado como medicamento en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
Según este otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o de una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, tal como ha sido definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
Según este otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o de una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según ha sido definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para ser utilizado en un método para producir un efecto inhibitorio de la glucógeno fosforilasa en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1). De acuerdo con esta característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratamiento de la diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como el ser humano, que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1).
De acuerdo con esta característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratamiento de la diabetes de tipo 2 en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1).
Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad citoproliferativa particular variará necesariamente en función del hospedador tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad tratada. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables son de utilidad también como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
En la otra composición farmacéutica anterior, el procedimiento, uso y propiedades de fabricación del medicamento, las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en esta invención también se aplican.
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Ejemplos
La invención se ilustrará ahora por los ejemplos no limitantes en los que, a no ser que se indique de otro modo:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura dentro del intervalo de 18-25ºC y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón;
(ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación de disolventes se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía instantánea en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; cuando se hace referencia a una columna "Bond Elut", significa una columna que contiene 10 g o 20 g o 50 g de sílice con un tamaño de partícula de 40 micrómetros, en la que la sílice está contenida en una jeringa desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenido en Varian, Harbor City, California, EE.UU., bajo la marca "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" es una marca registrada; cuando se hace referencia a un cartucho Biotage, significa un cartucho que contiene sílice KP-SIL^{TM}, 60 \mu, con un tamaño de partícula de 32-63 mM, suministrado por Biotage, una división de Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, EE.UU.;
(iv) en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan únicamente a título ilustrativo;
(v) los rendimientos se dan únicamente a título ilustrativo y no son necesariamente los que se pueden obtener por un desarrollo del proceso diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vi) cuando se ofrecen, los datos de RMN se encuentran en forma de valores delta para los principales protones diagnósticos, expresados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS) como estándar interno, determinado a 300 MHz usando perdeuterio dimetilsulfóxido (DMSO-\delta_{6}) como disolvente, a menos que se indique lo contrario; otros disolventes (cuando se indiquen en el texto) incluyen cloroformo deuterado CDCl_{3};
(vii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(viii) las presiones reducidas se expresan como presiones absolutas en Pascal (Pa); las presiones elevadas se indican como presiones de calibre en bar;
(ix) las relaciones de disolvente se indican en términos de volumen: volumen (v/v);
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(x) Se utilizan las siguientes abreviaturas:
RT
tiempo de retención
EtOAc
acetato de etilo;
MeOH
metanol;
EtOH
etanol;
DCM
diclorometano;
HOBT
1-hidroxibenzotriazol;
DIPEA
di-isopropiletilamina;
EDCl
hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;
Et_{2}O
dietiléter;
THF
tetrahidrofurano;
DMF
N,N-dimetilformamida;
HATU
O-(7-Aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato
EDAC
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
TFA
ácido trifluoroacético
DMTMM
cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
DMA
N, N-dimetilacetamida
NaHCO_{3}
bicarbonato sódico
NaHMDS
hexametildisilazida
mCPBA
ácido meta-cloroperbenzoico
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Determinados intermedios descritos seguidamente dentro del alcance de la invención pueden poseer también una actividad útil, y se ofrecen como una característica adicional de la invención.
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Ejemplo 1 (1R,2R)-2-{[(5-cloro-1H-indolo-2-il)carbonil]amino}indane-1-carboxilato de metilo
22
Se disolvieron la sal del ácido trifluoroacético de (1R,2R)-2-aminoindano-1-carboxilato de metilo (Intermedio 1; 201 mg, 0,65 mmol), ácido 5-cloro-1H-indolo-2-carboxílico (129 mg, 0,66 mmol) y DIPEA (0,229 ml, 1,3 mmol) en DCM (3 ml). Se agregaron HOBT (89 mg, 0,66 mmol) y EDCI (134 g, 0,69 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (20 ml), se lavó con agua (10 ml), ácido cítrico 1N (5 ml), agua (5 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (171 mg, 86%) en forma de sólido de color amarillo pálido.
Espectro RMN ^{1}H (d6-DMSO, 300MHz) \delta: 3,05 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 4,1 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,4 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 11,8 (s, 1H);
MS m/z 369,371 (M+H).
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Ejemplo 2 5-cloro-N-[(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-indolo-2-carboxamida
23
Se disolvió N-[(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-5-cloro-1H-indolo-2-
carboxamida (Intermedio 11; 611 mg, 1,35 mmol) en THF (8 ml), se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1,6 ml, 1M en THF, 1,6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (30 ml), se lavó con agua (10 ml), ácido cítrico 1N (10 ml), agua (10 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (430 mg, 94%) en forma de sólido.
Espectro RMN ^{1}H (d6-DMSO, 300MHz) \delta: 2,95 (dd, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 4,8 (t, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (s, 1H); 8,8 (d, 1H); 11.8 (s, 1H); MS m/z 341, 343 (M+H).
Ejemplo 3 Ácido (1R,2R)-2-{[(5-cloro-1H-indolo-2-il)carbonil]amino}indano-1-carboxílico
24
Se disolvió (1R,2R)-2-{[(5-cloro-1H-indolo-2-il)carbonil]amino]indano-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 1; 145 mg, 0,39 mmol) en THF (3 ml), se agregó ácido clorhídrico (0,6 ml, acuoso, 6M) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 28 h. La evaporación de los elementos volátiles bajo presión reducida proporcionó un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con gel de sílice (1:1, iso-hexano:acetato de etilo) a continuación cristalizado (acetato de etilo/tolueno) para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 5%) como un sólido crema.
Espectro RMN ^{1}H (d^{6}DMSO, 400MHz) \delta: 2,95 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 7,1-7.35 (m, 6H), 7,45 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 11,75 (s, 1H); 12,65 (s, 1H); MS m/z 353, 355 (M-H).
Ejemplo 4 5-fluoro-N-[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-indolo-2-carboxamida
25
Se agregaron trietilamina (0,12 ml, 0,87 mmol), HOBT (30 mg, 0,22 mmol), hidrocloruro de 1-[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida (Intermedio 12, 61 mg, 0,20 mmol) y EDCI (42 mg, 0,22 mmol) a una suspensión de ácido 5-fluoroindolo-2-carboxílico (28 mg, 0,16 mmol) en DMF (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se lavó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), ácido cítrico acuoso 1M (10 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y se evaporó para dar el compuesto del título (54 mg, 78%) en forma de sólido de color crema.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 3,03 (m, 4H), 3,36 (m, 4H), 3,69 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 8,77 (d, 1H), 11,67 (s, 1H), MS m/z 432.2.
Los ejemplos siguientes se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 4, usando hidrocloruro de 1-[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida (Intermedio 12) y el ácido carboxílico apropiado comercialmente disponible:
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Ejemplo 5 N-[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-5-metil-1H-indolo-2-carboxamida 
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Ejemplo 6 N-[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-1H-indolo-2-carboxamida 
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Ejemplo 7 5-cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfonil)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-1H-indolo-2-carboxamida 
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26 
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27
Los ejemplos siguientes se prepararon por un procedimiento similar al del Ejemplo 4, usando hidrocloruro de 3-({[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}sulfonil)propan-1-ol (Intermedio 18) y el ácido carboxílico apropiado comercialmente disponible:
Ejemplo 8 5-Fluoro-N-((1R,2R)-1-{[(3-hidroxipropil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-indol-2-carboxamida 
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Ejemplo 9 N-((1R,2R)-1-{[(3-Hidroxipropil)sulfonil]metil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-5-metil-1H-indol-2-carboxamida 
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Ejemplo 10 N-((1R,2R)-1-{[(3-Hidroxipropil)sulfonilmetil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-indol-2-carboxamida 
\newpage
Ejemplo 11 5-Cloro-N-((1R,2R)-1-{[(3-hidroxipropil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-indol-2-carboxamida
28 
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29 
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Ejemplo 12 Ácido [((1R,2R)-2-{[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]acético
30
Se disolvió [((1R,2R)-2-{[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]acetato de metilo (Ejemplo 13; 1,15 g, 2,8 mmol) en MeOH/THF (40 mL), a continuación se añadió hidróxido de sodio acuoso 2M (2,78 mL, 5,5 mmol) antes de agitar durante 18 h. La disolución se sometió a destilación fraccionada hasta sequedad antes de disolverla en EtOAc (90 mL) y agua (50 mL) y acidificarse con ácido clorhídrico acuoso 2M (3 mL), la capa orgánica se separó y a continuación se lavó con salmuera (50 mL) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (1,11 g, 100%) como una espuma crema.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,97 (m, 1H), 3,54 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 11,79 (s, 1H), 12,47 (bs, 1H); MS m/z 401,3.
Ejemplo 13 [((1R,2R)-2-{[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)tio]acetato de metilo
31
Se disolvió ({(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}tio)acetato de metilo (Intermedio 21; 2,43 g, 7,2 mmol) en DCM (25 mL) antes de añadir HCl (4M en dioxano, 25 mL) y agitar a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó antes de ponerse en suspensión en éter (80 mL) y filtrar para proporcionar un sólido blanco. Este sólido (1,00 g, 3,6 mmol), trietilamina (2,23 mL, 16 mmol), HOBT (542 mg, 4,0 mmol), {[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]tio}acetato de metilo y EDAC (771 mg, 4,0 mmol) se añadieron a una suspensión de ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (715 mg, 3,6 mmol) en DMF (30 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (2 x 50 ml), ácido cítrico acuoso 1M (50 ml), NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se evaporaron para dar el compuesto del título (1,38 g, 91%) en forma de espuma crema.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,98 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,65 (m, 5H), 4,50 (d, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 11,79 (s, 1H); MS m/z 415,2.
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Ejemplo 14 5-Fluoro-N-((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-indol-2-carboxamida
32
A una disolución de ácido 5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico (89,5 mg, 0,5 mmol), hidrocloruro de 2-({[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}sulfonil)etanol (Intermedio 17, 145 mg, 0,5 mmol), HOBT (81 mg,0,6 mmol) y DIPEA (129 mg, 1,0 mmol) en DMF (2 mL) se añadieron EDCI (143 mg, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h. El producto se aisló de la mezcla de reacción mediante HPLC de fase inversa (5-95% acetonitrilo/gradiente de agua que contiene 0,2% TFA) para proporcionar el compuesto del título (103 mg, 49,5%) como un sólido blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,95 (dd, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,55 (d, 2H), 3,85 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 5,15 (t, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 8,7 (d, 1H), 11,65 (s,1H); MS m/z 417.
Los ejemplos siguientes se prepararon por un procedimiento similar al del Ejemplo 14, usando hidrocloruro de 2-({[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}sulfonil)etanol (Intermedio 17) como la amina y el ácido carboxílico apropiado comercialmente disponible:
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Ejemplo 15 5-Cloro-N-((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-indol-2-carboxamida 
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Ejemplo 16 N-((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-5-metil-1H-indol-2-carboxamida 
\newpage
Ejemplo 17 N-((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)sulfonil]metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-indol-2-carboxamida 
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33 
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34 
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Ejemplo 18 N-{(1R,2R)-1-[(2-Amino-2-oxoetil)tio]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-5-cloro-1H-indol-2-carboxamida 
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[((1R,2R)-2-([(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-2,3,dihidro-1H-inden-1-il)tio]acetato de metilo (Ejemplo
13, 213 mg, 0,52 mmol) se disolvió en amonio 7M en MeOH (5 mL) antes de calentar a 130ºC durante 30 min en un microondas. La disolución se evaporó para dar el compuesto del título (179 mg, 91%) en forma de una espuma marrón.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,96 (dd, 1H), 3,33 (m, 3H), 4,52 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,40 (m, 3H) 7,66 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 11,78 (s, 1H); MS m/z 400,3.
\newpage
Intermedio 1
Sal del ácido trifluoroacético de (1R,2R)-2-aminoindano-1-carboxilato de metilo
36
Se disolvió (1R, 2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]indano-1-carboxilato (Intermedio 2; 1,3 g, 4,43 mmol) en (5 ml), se agregó TFA (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1,35 g, 100%) en forma de espuma.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3} \delta: 3,1(dd, 1H), 3,45(dd, 1H), 3,74(s, 3H), 4,27(d, 1H), 4,4(m, 1H), 7,3(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 2
(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]indano-1-carboxilato de metilo
37
Se disolvió ácido (1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]indano-1-carboxílico (Intermedio 3; 1,85 g, 6,65 mmol) en metanol (25 ml) e isohexano (25 ml), se agregó trimetilsilildiazometano (7,0 ml, 2,0M en hexano, 1,4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los elementos volátiles se retiraron por evaporación, y el residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (8:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (1,3 g, 68%) en forma de espuma.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,42(s, 9H), 2,81(dd, 1H), 3,48(dd, 1H), 3,75(s, 3H), 3,97(d, 1H), 4,75(m, 2H), 7,25(m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 3
Ácido (1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]indano-1-carboxílico
38
A una solución de [(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 4; 1,75 g, 6,65 mmol) en CCl_{4} (20 ml) y CH_{3}CN (20 ml) se agregó metaperyodato sódico (5,7 g, 26,6 mmol) en agua (30 ml) y tricloruro de rutenio hidrato (138 mg, 0,665 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregó acetato etílico (100 ml), se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2 x 10 ml), salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se retiraron los elementos volátiles bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1,9 g, 100%) en forma de espuma de color pardo.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,39 (s, 9H), 2,78 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,2 (m, 4H).
\newpage
Intermedio 4
[(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo
39
Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (10,0 ml, 2,0M en THF, 20,0 mmol) a una solución de [(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 5; 4,1 g, 10,9 mmol) en THF (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se retiraron los elementos volátiles bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato etílico (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. Se trituró el residuo bruto (4:1, iso-hexano:acetato etílico), se filtró y se secó para dar el compuesto del título (1,5 g, 54%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,44 (s, 9H), 2,78 (dd, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,37 (m, 1H).
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Intermedio 5
[(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo
40
Se disolvieron (1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]amina (Intermedio 6; 3,1 g, 11,2 mmol) y trietilamina (3,1 ml, 22,4 mmol) en DCM (40 ml). Se agregó bicarbonato de di-terc-butilo (2,9 g, 13,4 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se retiraron los elementos volátiles bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (75 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (16:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (4,2 g, 100%) en forma de aceite incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 0,3 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 2,75 (dd, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,3 (m, 1H).
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Intermedio 6
[(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]amina
41
Se disolvió metanosulfonato de (1S,2S)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (Intermedio 7; 7,2 g, 20,2 mmol) en DMA (50 ml), se agregó azida sódica (3,94 g, 60,6 mmol), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 7 h. La mezcla se vertió sobre acetato etílico (250 ml), se lavó con agua (6 x 75 ml), salmuera (100 ml) y se secó (MgSO_{4}). Se agregó paladio sobre carbono (500 mg, 10% en peso), la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 h, se filtró a través de Celite y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5,2 g, 93%) en forma de aceite de color pardo pálido.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 0,07 (d, 6H), 0,9 (s, 9H), 2,58 (dd, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,1 (dd, 1H), 3,3 s ancho, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 7,2 (m, 4H).
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Intermedio 7
Metanosulfonato de (1S,2S)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
42
Se disolvieron (1S,2S)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)indan-2-ol (Intermedio 8; 6,3 g, 22,65 mmol) y trietilamina (4,7 ml, 34,0 mmol) en DCM (90 ml) a 5ºC. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (2,86 g, 24,9 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato etílico (150 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (6:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (7,2 g, 89%) en forma de aceite incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 0,03 (d, 6H), 0,85 (s,9H), 3,19 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 5,45 (m, 1H), 7,22 (m, 4H).
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Intermedio 8
(1S,2S)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)indan-2-ol
43
Se disolvieron (1R,2S)-1-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2H-inden-2-ona (Intermedio 9; 9,0 g, 54,8 mmol) e imidazol (4,5 g, 65,8 mmol) en DCM (75 ml) a 10ºC. Se agregó terc-butildimetilclorosilano (9,1 g, 60,3 mmol) en DCM (25 ml), la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato etílico (150 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (16:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (9,5 g, 62%) en forma de aceite incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 0,03(d, 6H), 0,9(s, 9H), 2,78(dd, 1H), 3,0(dd, 1H), 3,1(m, 1H), 3,9(m, 2H), 4,54(m, 1H), 4,68(d, 1H), 7,2(m, 4H).
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Intermedio 9
(1R,2S)-1-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2H-inden-2-ona
44
Se disolvió (1R,2S)-2-hidroxi-indano-1-carboxilato de metilo (Intermedio 10; 10,56 g, 55,0 mmol) en THF anhidro (100 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Se agregó LiBH_{4} (55,0 ml, 2,0M en THF, 110,0 mmol) y la reacción se agitó a entre 0 y 5ºC durante 0,5 h, se la dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla se vertió sobre NaHCO_{3} saturado, se extrajo con acetato etílico (200 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los elementos volátiles se retiraron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del título (9,1 g, 93%) en forma de aceite incoloro.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,7 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,55 (m, 3H), 7,2 (m,4H).
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Intermedio 10
(1R,2S)-2-hidroxi-indano-1-carboxilato de metilo
45
(Referencia biliográfica: Didier, E et al Tetrahedron 47(27), 4941-4958, 1991) Se calentó agua desionizada (20 l) a 34ºC, se agregó levadura de cerveza (3 kg) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Se agregó 2-oxoindano-1-carboxilato de metilo (40 g, 0,21 mmol), la suspensión se agitó durante 3 días y se filtró a través de Celite. El filtrado acuoso se extrajo con acetato etílico (4 x 2,5 l) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se retiraron los elementos volátiles por evaporación bajo presión reducida. Los residuos brutos se purificaron por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (4:1 iso-hexano:acetato etílico), se evaporó el disolvente y el sólido resultante recristalizó en iso-hexano/acetato etílico para dar el compuesto del título (10,8 g, 27%) en forma de agujas incoloras.
PF = 72,5-73,5ºC (bibliografía = 73,2ºC)
[\alpha]_{D} = +48,7º (C=1,0, CHCl_{3}) (bibliografía = +48,3º)
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,85 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,2 (m, 4H).
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Intermedio 11
N-[(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-5-cloro-1H-indolo-2-carboxamida
46
Se disolvieron [(1R,2R)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]amina (Intermedio 6;
277,0 mg, 1,0 mmol), ácido 5-cloro-1H-indolo-2-carboxílico (293 mg, 1,5 mmol) y DIPEA (260 \mul, 1,5 mmol) en DCM (10 ml). Se agregaron HOBT (200 mg, 1,5 mmol) y EDCI (360 mg, 1,87 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los elementos volátiles se retiraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato etílico (30 ml), se lavó con agua (10 ml), ácido cítrico 1N (10 ml), agua (10 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (9:1, iso-hexano:acetato etílico) para dar el compuesto del título (682 mg, 89%) en forma de espuma de color naranja pálido.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,02 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 2,95 (dd, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (dd, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,73 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
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Intermedio 12
Hidrocloruro de la 1-[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida
47
Se disolvió [(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 13, 1,25 g, 4,1 mmol) en DCM (20 ml), despuès se agregó 4M HCl en dioxano, 20 ml y la solución se agitó durante 1 h. La suspensión se sometió a destilación fraccionada hasta sequedad antes de poner en suspensión en Et_{2}O (40 mL) y filtrar para proporcionar el compuesto del título (314 mg, 89%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,94 (d, 1H), 3,11 (m, 2H), 3,47 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 8,30 (bs, 3H); MS m/z 271,3.
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Intermedio 13
[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo
48
Se disolvió [(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]sulfinil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 14, 729 mg, 2,1 mmol) en DCM (30 ml), a lo que se agregó m-CPBA (558 mg, 2,3 mmol) y la solución se agitó durante 16 h. La solución se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (4 x 15 ml) y se evaporó para dar un sólido de color blanco. El material bruto se purificó por cromatografía de columna instantánea (se eluye gel de sílice con 0-100% EtOAc/isohexano) para dar el compuesto del título (436 mg, 57%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,40 (s, 9H), 2,78 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,35 (m, 5H), 4,05 (m, 1H), 4,72 (t, 1H), 7,16 (m, 5H), 7,48 (m, 1H); MS m/z 369,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 14
[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)amino]-sulfonil}metil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo
49
Se disolvió etanotioato de S-({(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}metilo) (Intermedio 15, 1,19 g, 3,7 mmol) en DCM (20 ml) y se enfrió a -10ºC antes de adicionar anhídrido acético (0,35 ml, 3,7 mmol) entonces cloruro de tionilo (SO_{2}CI_{2}) (0.60 ml, 7,4mmol) la solución se agitó durante 1 h. Despuès la evaporación el sólido resultante se redisolvió en DCM (20 ml) antes de adicionar etanolamina (0,45 ml, 7,4 mmol). La reacción se agitó durante 16 h antes de purificar el sobrenadante por cromatografía de columna instantánea (se eluye gel de sílice con 0-10% MeOH/DCM) para dar el compuesto del título (739 mg, 56%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,40 (s, 9H), 2,75 (m, 1H), 3,05 (m, 5H), 3,48 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 7,22 (m, 6H); MS m/z 355,1.
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Intermedio 15
Etanotioato de S-({(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}metilo) 
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50 
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Se agregó metanosulfonato de {(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}metilo (Intermedio 16; 1,314 g, 3,85 mmol) en DMF (10 ml) a una solución de ácido tioacético (351 mg, 4,62 mmol) y carbonato de cesio (813 mg, 2,5 mmol) en DMF (30 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y, a continuación, se filtró. Se agregaron agua (20 ml) y EtOAc (100 ml), se separó la capa orgánica, se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna (eluyente: EtOAc:tolueno, 1:19) para dar el compuesto del título (919 mg, 75%) en forma de aceite que cristalizó en reposo.
Espectro RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,4 (s, 9H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (dd, 1H), 3,2 (m, 3H), 3,3 (dd, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 1H).
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Intermedio 16
Metanosulfonato de {(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopentil}metilo 
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51 
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A [(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 4; 4,85 g, 18 mmol) disueltos en DCM (100 mL) a 0ºC se añadió trietilamina (3,08 mL, 22 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,58 mL, 20 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (6,64 g) como un sólido blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,40 (s, 9H), 2,76 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 3,37 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 7,24 (m, 5H); MS m/z 342,1.
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Intermedio 17
Hidrocloruro de 2-({[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}sulfonil)etanol
52
((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio 19,
1,78 g, 5 mmol) se disolvió en DCM (20 mL) y se trató con HCl (4M en dioxano, 50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se eliminan a continuación mediante evaporación a presión reducida. El sólido blanco resultante se agitó con éter (50 ml), y se recuperó mediante filtración para dar el compuesto del título (1,38 g, 94%) como un sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 2,95 (dd, 1H), 3,5 (m, 5H), 3,85 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 8,4 (bs, 3H).
El siguiente intermedio se preparó por el método del Intermedio 17 usando ((1R,2R)-1{[(3-hidroxipropil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio 20) como el carbamato.
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Intermedio 18
Hidrocloruro de 3-({[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metil}sulfonil)propan-1-ol
53
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,88 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H), 3,40 (m, 7H), 3,76 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 8,44 (bs, 3H); MS m/z 270,1.
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Intermedio 19
((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de terc-butilo
54
((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)tio]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio 24, 1,9 g, 5,88 mmol) se disolvió en DCM (100 mL) y se enfrió a 5ºC. 70% m-CPBA (3,18 g, 12,94 mmol) se añadió en porciones manteniendo la temperatura por debajo de 7ºC y después de completarse la adición la mezcla se agitó a 5ºC durante 1h y a continuación 2h adicionales a temperatura ambiente. Después de lavar con bicarbonato de sodio saturado (3x50 mL) y agua (50 mL) la mezcla de reacción se secó (MgSO_{4}) y los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida para proporcionar un aceite transparente. Esto se purificó adicionalmente por cromatografía en gel sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0-100%) para dar el compuesto del título (1,78 g, 85%) como un sólido blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,4 (s, 9H), 2,8 (dd, 1H), 3,1 (dd, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 5,1 (b, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,45 (m, 1H); MS m/z 355.
El siguiente intermedio se preparó por el método del Intermedio 19 usando ((1R,2R)-1{([(3-hidroxipropil)tio]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de terc-butilo (Intermedio 25) como el tioéter.
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Intermedio 20
((1R,2R)-1-{[(3-hidroxipropil)sulfonil]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de terc-butilo 
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55
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,38 (s, 9H), 1,85 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,14 (m, 3H), 3,46 (m, 5H), 4,07 (m, 1H), 4,67 (t, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,44 (m, 1H); MS m/z 392,1
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Intermedio 21
({(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}tio)acetato de metilo 
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56
Se agregó lentamente hexametildisilazida sódica (NaHMDS, 10 ml, 1,0 M en THF, 10,00 mmol) a una solución de metanosulfonato de (1S,2S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo (Intermedio 22, 3,00 g, 9,17 mmol) en THF (40 ml), asegurándose de que la temperatura interna se mantuviera <20ºC. Después de 30 min, se agregaron tioglicolato de metilo (0,90 ml, 10,00 mmol), NaHMDS (1,0 M en THF, 5 ml, 5,00 mmol) y DMF (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se extinguió por la adición de agua (100 ml) y éter (100 ml), y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. La purificación por cromatografía de columna (gradiente de eluyente: 1:4 a 1:2 EtOAc:hexanos) dio el compuesto del título (1,73 g, 55%) en forma de aceite de color pardo.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,43 (s, 9H), 2,75 (dd, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,36 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,39 (m, 1H); MS m/z 360 [M + Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 22
Metanosulfonato de (1S,2S)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
57
Se agregó cloruro de mesilo (2,24 ml, 30,03 mmol) a una solución refrigerada (0ºC) de [(1S,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 23, 6,80 g, 27,3 mmol) y trietilamina (4,01 ml, 30,03 mmol) en DCM (100 ml) y se agitó a 0ºC durante 1 h. La reacción se extinguió por la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado(100 ml), se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. El producto bruto se trituró con éter caliente (40 ml), se enfrió y se filtró para dar el compuesto del título (8,11 g, 91%) en forma de sólido de color blanco.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,45 (s, 9H), 3,18 (m, 4H), 3,47 (dd, 1H), 4,78 (s, 1H) 5,19 (m, 2H), 7,28 (m, 4 H); MS m/z 350 [M + Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 23
[(1S,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato de terc-butilo
58
Se agregó THF (100 ml), seguido de hidróxido sódico acuoso 1 M, a (1S,2S)(+)-trans-1-amino-2-indanol (Nº CAS. No. 163061-74-3, 5,00 g, 33,55 mmol). A continuación, se agregó bicarbonato de di-terc-butilo (7,30 g, 33,55 mmol) y se agitó durante 16 h. El THF se retiró al vacío y la capa acuosa remanente se acidificó a pH 2 con ácido cítrico acuoso (al 5% peso/volumen) y se diluyó con EtOAc (150 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y los elementos volátiles se retiraron al vacío. El producto bruto se trituró con éter caliente:hexanos (1:1,40 ml), la suspensión se enfrió y se filtró para dar el compuesto del título (6,80 g, 81%) en forma de sólido de color blanco. Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,54 (s, 9H), 2,92 (dd, 1H), 3,28 (dd, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,93 (t, 1H), 5,03 (s, 1H), 7,22 (m, 4 H); MS m/z 313 [M+Na+MeCN]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 24
((1R,2R)-1-{[(2-hidroxietil)tio]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de terc-butilo
59
2-Mercaptoetanol (3,95 g, 50,59 mmol) se añadió a una disolución de DBU (3,2 g, 21,1 mmol) en DMF (50 mL) y la mezcla se calentó a 60ºC. Una disolución de metanosulfonato de {(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}metilo (Intermedio 16; 2,88 g, 8.43 mmol) en DMF (20 mL) se añadió y se calentó a 60ºC continuamente durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió después a continuación a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con agua (4x50 mL) y salmuera (50 mL), se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite. Éste se purificó por cromatografía en gel sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0-50%) para dar el compuesto del título (1,9 g, 70%) en forma de aceite transparente.
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,4 (s, 9H), 2,6 (t, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,7 (t, 1H), 7,1 (m, 4H), 7,45 (m, 1H).
El siguiente intermedio se preparó por el método del Intermedio 24, usando metanosulfonato de {(1R,2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-1-il}metilo (Intermedio 16) como el mesilato y 1-mercapto-3-hidroxipropano.
\newpage
Intermedio 25
((1R,2R)-1-{[(3-hidroxipropil)tio]metil}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de terc-butilo
60
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,39 (s, 9H), 1,65 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,42 (t, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,32 (m, 1H); MS m/z 360,1

Claims (16)

1. Un compuesto de la fórmula (1):
61
en la que:
A es fenileno o heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
m es 0,1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoil, N-alquil-(C1-4)-carbamoil, N,N-(alquil-(C1-4))_{2-}carbamoil, sulfamoil. N-alquil-(C1-4)-sulfamoil, N,N-(alquil-(C1-4))_{2-}sulfamoil, -S(O)_{b}-alquilo-(C1-4) (en donde b es 0, 1, ó 2), -OS(O)_{2}-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alquinilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), alcanoil-(C1-4), alcanoil-(C1-4)-oxy, hidroxialquilo-(C1-4), fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi y -NHSO_{2}-alquilo-(C1-4);
o, cuando n es 2, los dos grupos R^{1}, junto con los átomos de carbono de A a los que están unidos, pueden formar un anillo saturado de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo:
R^{4} se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, carbamoílo, alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alquinilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4) y alcanoílo-(C1-4);
r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo
62
es un sustituyente en el carbono (2), y cuando r es 2 (formando, de este modo, un anillo de seis miembros), el mismo grupo es un sustituyente en el carbono (2) o en el carbono (3);
Y se selecciona de -C(O)R^{2}, -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -C=NR^{2}, alcoxi-(C1-4), ariloxi, heterocicliloxi, -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -N(OH)R^{2}, -NR^{2}C(=O)R^{2}, -NHOHC(=O)R^{2}, -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -N(R^{2})SO_{2}R^{2}, arilo y heterociclilo], -C(O)NOH, -C(O)NSH, -C(N)OH, -C(N)SH, -SO_{2}H, -SO_{3}H,
-SO_{2}N(OH)R^{2}, -alquenilo-(C2-4), -SO_{2}NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)
OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, cicloalquilo-(C3-6) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{8}), arilo, heterociclilo (en donde el anillo heterocíclico está unido por un átomo de carbono de anillo), -alquil-(C1-4)-SO_{2-}alquenilo-(C2-4) y -S(O)_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2);
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, -O-alquilo-(C1-4), -S-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), heterociclilo, arilo, y alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o
en donde NR^{2}R^{3} puede formar un anillo de 4 a 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente de N, O y S (con la condición de que no haya enlaces O-O, O-S o S-S), en donde cualquier -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por -C(=O)-, y cualquier átomo N o S puede estar opcionalmente oxidado para formar un N-óxido o un grupo SO o SO_{2}, respectivamente, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo-(C1-4), hidroxi, alcoxi-(C1-4) y alquilo-(C1-4)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4), alquenilo-(C2-4), alcoxi-(C1-4), ciano-alquilo-(C1-4), aminoalquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo-(C1-4), hidroxi, hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), -CO_{2}-alquilo-(C1-4), arilo y arilalquilo-(C1-4)], haloalquilo-(C1-4), dihaloalquilo-(C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), hidroxialquilo-(C1-4), dihidroxialquilo-(C1-4), alcoxi-(C1-4)alcoxi-(C1-4), alcoxi-(C1-4)-alquilo-(C1-4), hidroxialcoxi-(C1-4), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros y sus derivados mono- y dimetílicos, arilo, heterociclilo, (heterociclil)-alquilo-(C1-4), cicloalquilo-(C3-7) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupo hidroxi, alquilo-(C1-4) o -CO_{2}(-alquilo-(C1-4)), alcanoilo-(C1-4), alquil-(C1-4)-S(O)_{b}-
(en donde b es 0, 1 ó 2), cicloalquil-(C3-6)-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en donde b es 0, 1 ó 2), alquil-(C1-4)-S(O)_{c}-alquilo-(C1-4)- (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)N-H_{2}, -C(=N-OH)NH-alquilo-(C1-4), -C(=N-OH)N(-alquilo-(C1-4))_{2}, -C(=N-OH)NH-cicloalquilo-(C3-6), -C(=N-OH)N(-cicloalquilo-(C3-6))_{2}, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}(-alquilo-(C1-4)), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, -COCH_{2}OH, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}C(O)NR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} (en donde w es 1, 2 ó 3), y -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}) (en donde w es 1, 2 ó 3);
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo-(C1-4) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 R^{11}), alquenilo-(C2-4), cicloalquilo-(C3-7) (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano-alquilo-(C1-4), trihaloalquilo-(C1-4), arilo, heterociclilo, heterociclil-(alquilo-C1-4), -CO_{2}-alquilo-(C1-4); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en donde el anillo está sustituido opcionalmente en el carbono con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxi-(C1-4) y heterociclilo; o el anillo puede estar sustituido opcionalmente en dos carbonos adyacentes con -O-CH_{2}-O- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos hidrógenos del grupo -O-CH_{2}-O- pueden estar reemplazados por un metilo;
R^{11} se selecciona independientemente de alquilo-(C1-4) e hidroxialquilo-(C1-4);
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que A es fenileno.
3. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 0.
4. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que r es 1.
5. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que m es 1.
6. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y se selecciona de -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi-(C1-4), -S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -O-S(O)_{b}R^{2} (en donde b es 0, 1 ó 2), -NR^{2}R^{3}, -NR^{2}C(=O)R^{2} y -SO_{2}NR^{2}R^{3}],
-alquil-(C1-4)-C(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-OC(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)OR^{2}, -alquil-(C1-4)-N(R^{2})C(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SC(O)R^{2}, -alquil-(C1-4)-OC(O)NR^{2}R^{3}, -alquil-(C1-4)-SO_{2}-alquenilo-(C2-4) y -SO_{c}R^{2} (en donde c es 0, 1 ó 2).
7. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, heterociclilo, -O-alquilo-(C1-4), -N-alquilo-(C1-4), alquilo-(C1-4) [sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos R^{8}]; o un grupo NR^{2}R^{3} forma un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina, o piperidina y en el que el anillo está sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, fluoro, hidroxi y metoxi.
8. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, arilo, heterociclilo, y acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y sus derivados mono- y dimetílicos.
\newpage
9. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi y alquilo-(C1-4), o R^{9} y R^{10} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de morfolino, tiomorfolino (y sus versiones oxidadas), pirrolidina o piperidina.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según la reivindicación 1, para ser usado en un método de tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
12. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según la reivindicación 1, para ser usado como medicamento.
13. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según la reivindicación 1, para ser usado como medicamento en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina, el síndrome X, la hiperinsulinemia, la hiperglucagonemia, la isquemia cardiaca o la obesidad, en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
14. El uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la resistencia a la insulina, el síndrome X, la hiperinsulinemia, la hiperglucagonemia, la isquemia cardiaca o la obesidad en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
15. El uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo del mismo, según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (1), según la reivindicación 1, que comprende:
hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2):
63
o uno de sus derivados activos; con una amina de la fórmula (3):
64
y posteriormente, si es necesario :
i) convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1);
ii) retirar los grupos protectores;
iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un estere hidrolizable in vivo.
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