ES2217183T3

ES2217183T3 - Pirrolil-amidas biciclicas como inhibidores de la glucogeno-fosforilasa.

Info

Publication number: ES2217183T3
Application number: ES01961577T
Authority: ES
Inventors: Julie B. Astrazeneca R & D Alderley Bartlett; Sue Freeman; Peter Astrazeneca R & D Alderley Kenny; Andrew Astrazeneca R & D Alderley Morley; Paul Astrazeneca R & D Alderley Whittamore
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-09-06
Filing date: 2001-08-31
Publication date: 2004-11-01
Anticipated expiration: 2021-08-31
Also published as: GB0021831D0; WO2002020530A1; SK2592003A3; AU2001282833B2; CZ2003616A3; NO20031024L; IS6727A; KR20030025305A; DE60102710D1; IL154291A0; CA2417594A1; PL361024A1; BR0113606A; DK1317459T3; DE60102710T2; CN1896078A; NZ524011A; PT1317459E; KR100802369B1; TR200401659T4

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la cual: -X-Y-Z- se selecciona de -S-CR4=CR5-, -CR4=CR5-S-, O-CR4=CR5, -CR4CR5-O-, -N=CR4-S-, -S-CR4N-, -NR6-CR4=CR5- y -CR4=CR5-NR6-; en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6alcoxi, C1-6alcanoílo, C1-6alcanoiloxi, N-(C1-6alquil)amino, N, N-(C1-6alquil)2amino, C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)-carbamoílo, N, N-(C1-6alquil)2carbamoílo, C1-6alquilS(O)a en donde a es 0 a 2, C1-6alcoxicarbonilo, C1-6alcoxi-carbonilamino, N-(C1-6alquil)sulfamoílo, N, N-(C1-6alquil)2-sulfamoíl o, C1-6alquilsulfonilamino y C1-6alquilsulfonil-N-(C1-6a lquil)amino.

Description

Pirrolil-amidas bicíclicas como inhibidores de la glucógeno-fosforilasa.

La presente invención se refiere a derivados de amidas heterocíclicas, sales farmacéuticamente aceptables y ésteres hidrolizables in vivo de los mismos. Estas amidas heterocíclicas poseen actividad inhibidora de la glucógeno-fosforilasa y por consiguiente tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con una actividad incrementada de la glucógeno-fosforilasa y por tanto son potencialmente útiles en métodos para el tratamiento de un animal de sangre caliente tal como el hombre. La invención se refiere también a procesos para la fabricación de dichos derivados de amidas heterocíclicas, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para inhibir la actividad de la glucógeno-fosforilasa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

El hígado es el principal órgano regulador de la glucemia en el estado de post-absorción. Adicionalmente, aunque tiene un papel menos importante en la contribución a los niveles post-prandiales de glucosa en sangre, la respuesta del hígado a las fuentes exógenas de glucosa en plasma es fundamental para la posibilidad de mantener la euglucemia. Se considera que una producción hepática de glucosa incrementada (HGO) juega un papel importante en el mantenimiento de los niveles elevados de glucosa en plasma en ayunas (FPG) vistos en los diabéticos de tipo 2; en particular aquéllos que tienen un FPG > 140 mg/dl (7,8 mM). (Weyer et al, (1999), J Clin Invest 104: 787-794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262; De Fronzo, R.A., et al (1992), Diabetes Care 15; 318-355; Reaven, G.M. (1995) Diabetalogia 38; 3-13).

Dado que las terapias orales antidiabéticas actuales no consiguen llevar los niveles de FPG hasta dentro del intervalo normal no diabético y puesto que los niveles elevados de FPG (y glycHbA1c) son factores de riesgo tanto para enfermedad macro- (Charles, M.A. et al (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J.E. et al (2000) Diabetes Care 23, 24-39) como micro-vascular (DCCT Research Group (1993) New Eng. J. Med. 329; 977-986); la reducción y normalización de los niveles elevados de FPG sigue siendo un objetivo de tratamiento en la diabetes tipo 2.

Se ha estimado que, después de un ayuno nocturno, el 74% de la HGO procede de la glucogenólisis, derivándose el resto de precursores gluconeogénicos (Hellerstein et al (1997) Am J Physiol, 272: E163). La glucógeno-fosforilasa es una enzima fundamental en la generación por glucogenólisis de glucosa-1-fosfato, y por consiguiente de la glucosa en hígado y también en otros tejidos tales como los tejidos muscular y neuronal.

La actividad de glucógeno-fosforilasa hepática es elevada en los modelos de animales diabéticos, con inclusión del ratón db/db y la rata fa/fa (Aiston S et al (2000). Diabetologia 43, 589-597).

Se ha demostrado que la inhibición de la glucógeno-fosforilasa hepática con inhibidores de cloroindol (CP91149 y CP320626) reduce tanto la glucogenólisis estimulada por glucagón como la producción de glucosa en los hepatocitos (Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1676-81, WO 96/39384 y WO 96/39385). Adicionalmente, la concentración de glucosa en plasma se reduce, de una manera proporcional a la dosis, en los ratones db/db y ob/ob después de tratamiento con estos compuestos.

Estudios realizados en perros conscientes con exposición a glucagón en ausencia y presencia de otro inhibidor de la glucógeno-fosforilasa, Bay K 3401, demuestran también la utilidad potencial de tales agentes donde existen niveles circulantes elevados de glucagón, como en la diabetes tanto de Tipo 1 como de Tipo 2. En presencia de Bay R 3401, la producción hepática de glucosa y los niveles de glucosa en plasma arteriales después de una exposición a glucagón se redujeron significativamente (Shiota et al, (1927), Am J Physiol, 273: E868).

El documento ES 2.081.747 da a conocer que ciertos derivados amídicos de 4H-tieno[3,2-b]pirroles y 4H-tieno[2,3-b]pirroles son antagonistas de la CCK y son útiles en el tratamiento de trastornos de la secreción gástrica y en la regulación del apetito. Los compuestos descritos en este documento están excluidos de las reivindicaciones de compuestos de la presente invención.

El documento US 3.706.810 expone que ciertos N-(aminoalquil)-derivados de tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida son útiles como agentes analgésicos y anti-depresivos. Los compuestos descritos en este documento están excluidos de las reivindicaciones de compuestos de la presente invención.

El documento US 4.751.231 expone que ciertas tieno[2,3-b]pirrol-5-sulfonamidas son útiles en el tratamiento de la presión intraocular elevada y el glaucoma. Se describen ciertas amidas como compuestos intermedios. Los compuestos descritos en este documento están excluidos de las reivindicaciones de compuestos de la presente invención.

El documento US 4.794.120 describe la hidrazida del ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico y la hidrazida del ácido 6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico como compuestos intermedios en la preparación de (5-nitro-2-furanil)metilenohidrazidas correspondientes que son agentes antibacterianos, fungicidas y protozoocidas. Los compuestos descritos en este documento están excluidos de las reivindicaciones de compuestos de la presente invención.

La solicitud EP 1088824, también en tramitación, expone que un compuesto de Fórmula A, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco,

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en la cual

Q es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o hetero-arilo sustituido;

cada z y X son independientemente (C, CH o CH_{2}), N, O o S;

X^{1} es NR^{a}, -CH_{2}-, O o S;

cada - - - - es independientemente un enlace o está ausente, con la condición de que ambos - - - - no son simultáneamente enlaces;

R^{1} es hidrógeno, halógeno, -OC_{1}-C_{8}alquilo, -SC_{1}-C_{8}alquilo, -C_{1}-C_{8}alquilo, -CF_{3}, -NH_{2}-, -NHC_{1}-C_{8}alquilo, -N(C_{1}-C_{8}alquilo)_{2}, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}OH, -CO_{2}C_{1}-C_{8}alquilo, -C_{2}-C_{8}alquenilo, o -C_{2}-C_{8}alquinilo;

cada R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o -C_{1}-C_{8}alquilo;

Y es

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o está ausente;

R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, halógeno, -C_{1}-C_{8}alquilo, -CN, -C=C-Si(CH_{3})_{3}, -OC_{1}-C_{8}alquilo, -SC_{1}-C_{8}alquilo, -CF_{3}, -NH_{2}, -NHC_{1}-C_{8}alquilo, -N(C_{1}-C_{8}alquilo)_{2}, -NO_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}C_{1}-C_{8}alquilo, -C_{2}-C_{8}alquenilo, o
-C_{2}-C_{8}alquinilo, o R_{2} y R_{3} junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos y de 0 a 2 enlaces dobles;

R^{4} es -C(=O)-A;

A es -NR^{d}R^{d}, -NR^{a}CH_{2}CH_{2}OR^{a},

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cada R^{d} es independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{8}alquilo, C_{1}-C_{8}alcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;

cada R^{c} es independientemente hidrógeno, -C(=O)OR^{a}, -OR^{a}, -SR^{a}, o -NR^{a}R^{a}; y cada n es independientemente 1-3, son útiles en el tratamiento de diabetes, resistencia a la insulina, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cataratas, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, ateroesclerosis, o isquemia tisular. Estos compuestos están excluidos en la presente solicitud de patente.

Las amidas heterocíclicas de la presente invención poseen actividad inhibidora de la glucógeno-fosforilasa y de acuerdo con ello se espera que sean útiles en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca y obesidad, particularmente diabetes tipo 2.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

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en la cual:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}-, -CR^{4}=CR^{5}-S-, -O-CR^{4}=CR^{5}-, -CR^{4}=CR^{5}-O-, -N=CR^{4}-S-, -S-CR^{4}=N-, -NR^{6}-CR^{4}=CR^{5}- y CR^{4}=CR^{5}-NR^{6}-;

en donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1}-_{6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-sulfamoílo, C_{1-6}alquilsul-
fonilamino y C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino;

R^{6} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-4}alquil)_{2}carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en
donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquilC_{1-6}alquilo, arilo,
arilC_{1-6}alquilo, grupo heterocíclico y (grupo heterocíclico)C_{1-6}alquilo; en donde R^{1} puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de P y en donde, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de R;

R^{2} se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoil-amino, N-(C_{1-6}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-4}alquil)_{2}-carbamoílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, sulfamoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-sulfamoilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoilamino, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonilami-
nocarbonilo, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino y un grupo -E-F-G-H;

en donde E y G se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-,
-C(O)O-, -C(O)-, -NR^{a}-, -NR^{a}C(O)-, -C(O)NR^{a}-, -SO_{2}NR^{a}-, -NR^{a}SO_{2}-NR^{a}C(O)NR^{b}-, -OC(O)NR^{a}-, -NR^{a}C(O)O-,
-NR^{a}SO_{2}NR^{b}-, -SO_{2}NR^{a}C(O)- y -C(O)NR^{a}SO_{2}; en donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de hidrógeno o C_{1-6}alquilo que está sustituido opcionalmente con un grupo V;

F es C_{1-6} alquileno sustituido opcionalmente con uno o más Q o un enlace directo;

H se selecciona de arilo, C_{3-8}cicloalquilo y grupo heterocíclico; en donde H puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de S y en donde, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de T;

R^{3} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

n se selecciona de 0-4; en donde los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes; y en donde los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes;

P, S y Q se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, triflorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, -N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicar-
bonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonilamino,
C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico; en donde P, S y Q pueden estar sustituidos opcional e independientemente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V y en donde, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de U;

V se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metil-sulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo, N-metil-N-etilsulfamoílo, morfolino, morfolinocarbonilo, N-bencilcarbamoílo, y 4-hidroxi-piperidinocarbonilo;

R, T y U se seleccionan independientemente de C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcanoílo, C_{1-4}alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, fenilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo, en donde R, T y U pueden estar sustituidos opcional e independientemente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo;

con las salvedades de que:

i): cuando -X-Y-Z- es -S-CH=CH-, R^{2}-(CR^{1}R^{3})_{n}- no puede ser amino, 1-fenil-5-metil-1H-1,5-benzodiazepina-2,4-(3H,5H)dion-3-ilo, 1-metil-5-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo(E)(1,4)diazepin-3-ilo, 2-(4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropirid-1-il)etilo, 3-(4-fenil)-1,2,5,6-tetrahidropirid-1-il)propilo, 2-(4-fenilpiperazin-1-il)etilo, 2-(N-metila-mino)etilo, 2-morfolinoetilo o 2-(N-metil-N-bencilamino)etilo;

ii): cuando -X-Y-Z- es -CH=CH-S-, R^{2}-(CR^{1}R^{3})_{n}- no puede ser amino o 1-metil-5-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo(E)(1,4)diazepin-3-ilo;

iii): cuando -X-Y-Z- es -CE=C(SO_{2}NH_{2})-S-, R^{2}-(CR^{1}R^{3})_{n}- no puede ser metilo o isobutilo; y

iv): cuando -X-Y-Z- es como se define inicialmente, n es 1, R^{1} es arilmetilo, arilmetilo sustituido, (grupo heterocíclico)metilo y (grupo heterocíclico)metilo sustituido y R^{3} es hidrógeno, entonces R^{2} no es un grupo -C(=O)-A o un grupo -CH(OH)-C(=O)-A en el cual A es NR^{d}R^{d}, -NR^{a}H_{2}CH_{2}OR^{a}, o

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cada R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o -C_{1}-C_{8}alquilo;

cada R^{c} es independientemente hidrógeno, -C(=O)OR^{a}, -OR^{a}, -SR^{a}, o -NR^{a}R^{a}; y cada n es independientemente 1-3, y

X^{1} es NR^{a}, -CH_{2}-, O o S.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

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en la cual:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}-, -CR^{4}=CR^{5}-S-, -O-CR^{4}=CR^{5}-, -CR^{4}=CR^{5}-O-, -N=CR^{4}-S-, -S-CR^{4}N-
-NR^{6}-CR^{4}=CR^{5}- y -CR^{4}=CR^{5}-NR^{6}-;

en donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-sulfamoílo, C_{1-6}alquilsul-
fonilamino y C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino;

R^{6} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-4}alquil)_{2}carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en
donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)-amino, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquilC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, grupo heterocíclico y (grupo heterocíclico)C_{1-6}alquilo; en donde R^{1} puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de P y en donde, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de R;

R^{2} se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoil-amino, N-(C_{1-6}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-4}alquil)_{2}car-bamoílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)carbamoílo, C_{1-6}al-quilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, sulfamoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-sulfamoilamino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoilamino, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonila-
minocarbonilo, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino y un grupo -E-F-G-H;

en donde E y G se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -C(O)O-,
-C(O)-,-NR^{a}-, -NR^{a}C(O)-, -C(O)NR^{a}-SO_{2}NR^{a}-, -NR^{a}SO_{2}-, -NR^{a}C(O)NR^{b}-, -CC(O)NR^{a}-, -NR^{a}C(O)O-, -NR^{a}SO_{2}
NR^{b}-, -SO_{2}NR^{a}C(O)- y -C(O)NR^{a}SO_{2}-; en donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de hidrógeno o C_{1-6}al-
quilo;

F es C_{1-6}alquileno sustituido opcionalmente con uno o más Q o un enlace directo;

H se selecciona de arilo, C_{3-8}cicloalquilo y grupo heterocíclico; en donde H puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de S, y en donde, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de T;

R^{3} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

P, S y Q se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)carbamoílo, N,N-
(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicar-
bonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}
alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino C_{3-8}cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico; en donde P, S y Q pueden estar sustituidos opcional e independientemente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V y en donde, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de U;

V se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metil-sulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoílo;

R, T y U se seleccionan independientemente de C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcanoílo, C_{1-4}alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, fenilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo;

con las salvedades siguientes:

i) cuando -X-Y-Z- es -S-CH=CH-, R^{2}-(CR^{1}R^{3})_{n}- no puede ser amino, 1-fenil-5-metil-1H-1,5-benzotiazepina-2,4(3H,5H)dion-3-ilo, 1-metil-5-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo-(E)(1,4)tiazepin-3-ilo, 2-(4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropirid-1-il)etilo, 3-(4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropirid-1-il)propilo, 2-(4-fenil-piperazin-1-il)etilo, 2-(N-metilamino)etilo, 2-morfo-linoetilo o 2-(N-metil-N-bencilamino)etilo;

ii) cuando -X-Y-Z- es -CH=CH-S-, R^{2}-(CR^{1}R^{3})_{n}- no puede ser amino o 1-metil-5-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo(E)(1,4)tiazepin-3-ilo;

iii) cuando -X-Y-Z- es -CH=C(SO_{2}NH_{2})-S-, R^{2}-(CR^{1}R^{3})_{n}- no puede ser metilo o isobutilo; y

iv) cuando -X-Y-Z- es como se define inicialmente, n es 1, R^{1} es arilmetilo, arilmetilo sustituido, (grupo heterocíclico)metilo y (grupo heterocícliclo)metilo sustituido y R^{3} es hidrógeno, entonces R^{2} no es un grupo -C(=O)-A o un grupo -CH(OH)-C(=O)-A en el cual A es NR^{d}R^{d}, -NR^{a}CH_{2}CH_{2}OR^{a}, o

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cada R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o -C_{1}-C_{8}alquilo;

cada R^{c} es independientemente hidrógeno, -C(=O)OR^{a} -OR^{a}, -SR^{a}, O-NR^{a}R^{a}; y cada n es independientemente 1-3, y

X^{1} es NR^{a}, -CH_{2}-, O o S.

En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal exclusivamente. Por ejemplo, "C_{1-6}alquilo" incluye C_{1-4}alquilo, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal exclusivamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada exclusivamente. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "arilC_{1-6}alquilo" incluyen arilC_{1-4}alquilo, bencilo 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término "halo" hace referencia a fluoro, cloro, bromo y yodo.

En los casos en que sustituyentes opcionales se seleccionan de "uno o más" grupos, debe entenderse que esta definición incluye todos los sustituyentes que se seleccionan de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se seleccionan de dos o más de los grupos especificados.

Un "grupo heterocíclico" es un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado, mono- o bicíclico, que contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, a no ser que se especifique otra cosa, estar unido a carbono o nitrógeno, en donde un grupo -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre del anillo puede estar oxidado opcionalmente para formar el o los

\hbox{S-óxido(s).}

Ejemplos y valores adecuados de la expresión "grupo heterocíclico" son morfolino, piperidinilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-dioxolanilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, 2-oxazolidinonilo, 5-isoxazolonilo, benzo-3-azepinilo, 1,4-benzodioxanilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, 3-pirazolin-5-onilo, tetrahidropiranilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, y 2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona. Preferiblemente, un "grupo heterocíclico" es piridilo, imidazolilo, tiazolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-dioxolanilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, 2-oxazolidinonilo, 5-isoxazolonilo, benz-3-azepinilo, hidantoinilo, 1,4-benzodioxanilo, tiomorfolino, 3-pirazolin-5-onilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, pirimidilo, pirazinilo, y 2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.

"Arilo" es un anillo parcialmente saturado o insaturado, mono- o bicíclico, que contiene 4-12 átomos de carbono, en donde un grupo -CH_{2}- puede estar reemplazado opcionalmente por un -C(O)-. Preferiblemente, arilo es fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo (tetralinilo) o indanilo. Más preferiblemente, arilo es fenilo, naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Muy preferiblemente, arilo es fenilo o naftilo.

Un ejemplo de "C_{1-6}alcanoiloxi" es acetoxi. Ejemplos de "C_{1-6}alcoxicarbonilo" incluyen C_{1-4}alcoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "C_{1-6}alcoxicarbonilamino" incluyen metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- y t-butoxi-carbonil-amino, ejemplos de "C_{1-6}alcoxi" incluyen metoxi, etoxi, y propoxi. Ejemplos de "C_{1-6}alcanoilamino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "C_{1-6}alquils(O)_{a} en donde a es 0 a 2" incluyen C_{1-4}alquilsulfonilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "C_{1-6}alquilsulfonilamino" incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino. Ejemplos de "C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino" incluyen metilsulfonil-N-metilamino, etilsulfonil-N-metilamino y propilsulfonil-N-etilamino. Ejemplos de "C_{1-6}alcanoílo" incluyen C_{1-4}alcanoílo, propionilo y acetilo. Ejemplos de "N-(C_{1-6}alquil)amino" incluyen metilamino y dietilamino. Ejemplos de "N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino" incluyen di-N-metilamino, di(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "C_{2-6}alquenilo" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "C_{2-6}alquinilo" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo.Ejemplos de "N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo" son N-(metil)sulfamoílo y N-(etil)sulfamoílo. Ejemplos de "N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo" son N,N-(dimetil)sulfamoílo y N-(metil) N-(etil)sulfamoílo. Ejemplos de "N-(C_{1-6}alquil)-carbamoílo" son N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, metilaminocarbamoílo y etilaminocarbamoílo. Ejemplos de "N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo" son N,N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de "anillo C_{3-8}cicloalquilo" son ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos de "(grupo heterocíclico)C_{1-6}alquilo" incluyen piridilmetilo, 3-morfolinopropilo y 2-pirimid-2-iletilo. Ejemplos de "C_{3-8}cicloalquilC_{1-6}cicloalquilo" incluyen ciclopropilmetilo y 2-ciclohexilpropilo. "N-(C_{1-6}alquil)sulfamoilamino" son N-(metil)sulfamoilamino y N-(etil)sulfamoilamino. Ejemplos de "N-(C_{1-6}alquil)-sulfamoilamino" son N,N-(dimetil)sulfamoilamino y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilamino. Ejemplos de "C_{1-6}alquilsulfonilaminocarbonilo" incluyen metilsulfonilaminocarbonilo, etilsulfonilaminocarbonilo y propilsulfonilaminocarbonilo.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Adicionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol originario. Ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen C_{1-6}alcoximetil-ésteres, por ejemplo metoximetil-, C_{1-6}alcanoiloximetil-ésteres, por ejemplo pivaloiloximetil-, ftalidil-ésteres, C_{3-8}cicloalcoxicar-
boniloxi-C_{1-6}alquil-ésteres, por ejemplo 1-ciclohexilcarbonil-oxietilo; 1,3-dioxolen-2-onilmetil-ésteres, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y C_{1-6}alcoxicarbonil-oxietil-ésteres, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres fosfato y \alpha-aciloxialquil-éteres y compuestos afines que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se descomponen para dar el grupo hidroxi originario. Ejemplos de \alpha-aciloxialquil-éteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres alquil-carbonato), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxilacetilo. Ejemplos de sustituyentes en benzoílo incluyen morfolino y piperazino unidos desde un átomo de nitrógeno del anillo por la vía de un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílo.

Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros de isomería geométrica (isómeros E y Z), y debe entenderse que la invención abarca la totalidad de dichos isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora de la glucógeno-fosforilasa.

La invención se refiere a cualquiera y la totalidad de las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de la glucógeno-fosforilasa.

Debe entenderse también que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de dichas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de la glucógeno-fosforilasa.

Valores preferidos de R^{1}, R^{2}, R^{3}, -X-Y-Z- y n son como sigue. Dichos valores pueden utilizarse en caso apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente en esta memoria o más adelante.

Preferiblemente, -X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}-, -CR^{4}=CR^{5}-S-, -O-CR^{4}=CR^{5}- y -N=CR^{4}-S-.

Más preferiblemente, -X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}- y -CR^{4}=CR^{5}-S-.

En un aspecto de la invención, preferiblemente -X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}-CR^{5}-.

En otro aspecto de la invención, preferiblemente -X-Y-Z- se selecciona de -CR^{4}=CR^{5}-S-.

Con preferencia, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo o C_{1-6}alquilo.

De modo más preferible, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo o metilo.

En particular, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno o cloro.

Más particularmente, R^{4} y R^{5} son ambos cloro.

Preferiblemente, -X-Y-Z- se selecciona de -S-C(l)=C(Cl)-,-S-C(Cl)=CH, -S-CH=C(Cl)-, -S-C(Br)=CH-, -S-CH=
CH-, -CH=CH-S-, -O-CH=CH-, -N=C(Me)-S- y -S-CH=CCl-. Más preferiblemente, X-Y-Z- se selecciona de -S-C(Cl)=C(Cl)-, -S-C(Cl)=CH, S-CH-C(Cl)-, -S-C(Br)=CH-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -O-CH=CH- y -N=C(Me)-S-.

Muy preferiblemente, -X-Y-Z- se selecciona de -S-C(Cl)=C(Cl)-, -S-C(Cl)=CH- y -S-CH=C(Cl)-.

Particularmente, -X-Y-Z- se selecciona de -S-C(Cl)=C(Cl)-.

En un aspecto de la invención, preferiblemente R^{6} es hidrógeno.

En otro aspecto de la invención, preferiblemente R^{6} es C_{1-6}alquilo.

Preferiblemente, R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxicarbonilo, arilC_{1-6}alquilo y (grupo heterocíclico)C_{1-6}alquilo; en donde R^{1} puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de P; y

P se selecciona de hidroxi y C_{1-6}alquilsulfonil-N(C_{1-6}alquil)amino.

Más preferiblemente, R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, metilo, metoxicarbonilo, bencilo e imidazol-4-ilmetilo; en donde R^{1} puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de P; y

P se selecciona de hidroxi y mesil-N-(metil)amino.

Particularmente, R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, metilo, metoxicarbonilo, mesil-N-(metil)aminometilo, bencilo, hidroximetilo e imidazol-4-ilmetilo.

Más particularmente, R^{1} se selecciona de hidrógeno, mesil-N-(metil)aminometilo o bencilo.

Preferiblemente R^{2} se selecciona de N,N-(C_{1 4}alquil)_{2}carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoilamino, C_{1-6}alquilsul-
fonilaminocarbonilo y un grupo -E-F-G-H;

en donde E y G se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -S-, -C(O)-, -NR^{a}-, -C(O)NR^{a}-, -NR^{a}SO_{2}- y -NR^{a}C(O)O-; en donde R^{a} es hidrógeno;

S se selecciona de halo, hidroxi, trifluorometilo, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}
amino, C_{1-6}alcanoilamino y arilo; en donde S puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V;

Q es hidroxi;

V es carbamoílo; y

T se selecciona independientemente de C_{1-4}alquilo o fenilo.

Más preferiblemente R^{2} se selecciona de N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dimetilsulfamoilamino, mesilaminocarbonilo y un grupo -E-F-G-H;

F es metileno sustituido opcionalmente con uno o más Q o un enlace directo;

H se selecciona de fenilo, naftilo, ciclopropilo, tiomorfolino, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, morfolinilo, 2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-onilo, 5-oxo-3-pirazolinilo, 2-oxazolidinonilo, 5-hidroxi-1,3,4,5-tetrahidro-benz[b]azepin-2-onilo, 5-oxo-2-isoxazolinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzotiazolilo, 2,5-dioxo-imidazolidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, quinolilo, 1,3-dioxolanilo y tienilo; en donde H puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de S y en donde, si un grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de T;

S se selecciona de fluoro, cloro, hidroxi, trifluorometilo, sulfamoílo, ureido, metilo, etilo, metoxi, N,N-dimetilami-
no, acetamido y fenilo; en donde S puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V;

Q es hidroxi;

V es carbamoílo; y

T se selecciona independientemente de metilo o fenilo

Particularmente R^{2} se selecciona de N,N-dimetil-carbamoílo, N,N-dimetilsulfamoilamino, mesilaminocarbonilo, 2-metoxifenilo, fenoxi, 2-fenilciclopropilo, tien-2-ilo, 4-fluorofenilo, benzoílo, tiomorfolino, anilinocarbonilo, pirid-2-ilamino, tiazol-2-ilo, bencilsulfonilamino, 2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona-3-ilo, 1-fenil-2,3-dimetil-5-oxo-3-pirazolin-4-ilo, 3-fenil-2-oxazolidinon-5-ilo, 5-hidroxi-1,3,4,5-tetrahidrobenzo-[b]azepin-2-onilo, 3-fenil-5-oxo-2-isoxazolin-4-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 2,5-dioxoimidazolidin-3-ilo, naft-2-ilaminocarbonilo, fenilo, 4-sulfamoilfenetilo, 4-(N,N-dimetilamino)fenilo, 4-sulfamoilfenilo, anilino, 4-hidroxifenilo, quinolin-3-ilo, 4-clorofenilo, 2-metoxipirid-5-ilo, 3-metiliso-tiazol-5-ilo, 3-trifluorometilpirid-2-ilo, tetrazol-5-ilo, benciloxicarbonilamino, bencimidazol-2-ilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilo, piridazin-2-ilo, piridazin-3-iloxi, pirid-2-ilo, imidazol-5-ilo, 4-acetamidofenoxi, 2-ureidotiazol-4-ilo, benciltio, 2-fenil-1,3-dioxolan-2-ilo, 4-carbamoilmetilfenoxi, (N-bencilcarbamoilmetilo), fenetilo, 3-fenilpropilo, [2-(2-hidroxifenil)etilo], -(\alpha,\alpha-dimetilfenetilo), (1-fenilciclobutil)metilo), (\beta-fenilfenetilo), (1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo), bencilo, (N-bencil-N-metilcarbamoilmetilo), (N-metil-N-fenil-carbamoilmetilo), [N-(2-cianoetil)-N-fenilcarbamoil-metilo], [N-(4-metoxifenil)carbamoilmetilo], [N-(4-fluorofenil)carbamoilmetilo], [N-(4-nitrofenil)carbamoilmetilo], [N-(2,6-dimetilfenil)carbamoilmetilo], [N-metil-N-(4-metilfenil)carbamoilmetilo], [N-metil-N-(3-metil-fenil)carbamoilmetilo], [N-(3-clorofenil)-N-metilcarbamoilmetilo], [N-(2-hidroxietil)-N-fenilcarbamoilmetilo], [N-(1,1-dimetil-2-hidroxietil)carbamoilmetilo], [N-(2-hidroxietil)-N-metil-
carbamoilmetilo], [N-(2-hidroxietil)carbamoilmetilo], [N-(3-hidroxipropil)-carbamoilmetilo], [N-(4-hidroxibutil)carbamoilmetilo], {N-[bis(hidroximetil)metil]carbamoilmetilo}, [N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoilmetilo], [N-(4-hidroximetilfenil)-carbamoilmetilo], [N-(5-isoquinolil)carbamoilmetilo], [N-(3-hidroximetil)fenil]-carbamoilmetilo], {N-[4-(2-hidroxietil)fenil]carbamoil-metilo}, [N-(2,4-difluoro-fenil)-N-metilcarbamoilmetilo], [(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolil)carbonilmetilo], [N-(2-cianoetil)-N-metilcarbamoilmetilo], [N-(4-hidroxipiperidino)-carbamoilmetilo], (N-ci-
clopentilcarbamoilmetilo), (N-isopropil-carbamoilmetilo), (N-isopropil-N-metilcarbamoilmetilo), (tiomorfolin-carbonilmetilo), (morfolino-carbonilmetilo), [(1,1-dioxotiomorfolino)carbonilmetilo], [(1-oxotio-morfolino)-carbonilmetilo], (2-indanilo), benzo[1,2]-oxazol-3-ilmetilo), {2-[2-(hidroximetil)fenil]-etilo}, (4-fenilisoxazol-3-ilmetilo), {2-[2-(2-morfolino-etoxi)-fenil]etilo}, {2-[2-(metoxicarbonil-metoxi)fenil]etilo}, {2-[2-(carboxi-metoxi)fenil]etilo}, [2-(3-metoxifenil)-etilo], (2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-ilo), {2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]etilo}, {2-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]-etilo}, {2-[2-(N-metilcarbamoilmetoxi)fenil]etilo}, {2-[2-(N,N-dimetilcarbamoilmetoxi)fenil]etilo}, 2-[2-
(morfolinocarbonilmetoxi)-fenil]etilo, 2-[2-(N-bencilcarbamoilmetoxi)fenil]etilo, 2-[2-(4-hidroxipiperidinocarbonil-
metoxi)fenil]etilo, [1-(5-etoxicarbonil-1,3,4-oxadiazo-2-il)-2-feniletilo], [1-(4-metoxicarbonil-oxazo-5-il)-2-feniletilo], [2-feniletil-1-(pirid-3-ilo)], [2-feniletil-1-(3-fenil-1,2,4-oxadiazo-5-ilo)], (1-hidroxiindan-2-ilo), [(1S,2S)-2-indan-1-ol], [(1R,2R)-2-indan-1-ol], (3-indanilo), (1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo), (6-fluoro-1-hidroxiindan-2-ilo), (7-metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-ilo), [(3-metilisoxazol-5-il)metilo], (4-hidroxi-1,1-dioxotetrahidrotiofen-3-ilo), -{N-metil-N-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)metil]carbamoilmetilo}, (3-metilisoxazol-5-il)metilo], 4-tetrahidronaft-2-il)metil]carbamoil-metilo}, (3-metilisoxazol-5-il)metilo], (4-hidroxi-1,1-dioxotetrahidrotiofen-3-ilo), {N-metil-N-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)metil]carbamoilmetilo}, (2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-ilo), (1,2,3,4-
tetrahidro-quinol-3-ilo), (1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-ilo), (3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[2]azepin-4-ilo), (1-metoxiindan-2-ilo), {1-[N-(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]indan-2-ilo}, (1-aminoindan-2-ilo)], (1-acetamidoindan-2-ilo), [1-(metanosulfonamido)indan-2-ilo], [1-(metilamino)indan-2-ilo], o [1-(N-metilacetamido)indan-2-ilo].

Más particularmente, R^{2} se selecciona de N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dimetilsulfamoilamino, mesilaminocarbonilo, 2-metoxifenilo, fenoxi, 2-fenilciclopropilo, tien-2-ilo, 4-fluorofenilo, benzoílo, tiomorfolino, anilinocarbonilo, pirid-2-ilamino, tiazol-2-ilo, bencilsulfonilamino, 2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona-3-ilo, 1-fenil-2,3-dimetil-5-oxo-3-pirazolin-4-ilo, 3-fenil-2-oxazolidinon-5-ilo, 5-hidroxi-1,3,4,5-tetrahidro-benz[b]azepin-2-onilo, 3-fenil-5-oxo-2-isoxazolin-4-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 2,5-dioxoimidazolidin-3-ilo, naft-2-ilaminocarbonilo, fenilo, 4-sulfamoilfenetilo, 4-(N,N-dimetilamino)fenilo, 4-sulfamoilfenilo, anilino, 4-hidroxifenilo, quinolin-3-ilo, 4-clorofenilo, 2-metoxipirid-5-ilo, 3-metilisotiazol-5-ilo, 3-trifluorometilpirid-2-ilo, tetrazol-5-ilo, benciloxicarbonilamino, bencimidazol-2-ilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilo, piridazin-2-ilo, piridazin-3-iloxi, pirid-2-ilo, imidazol-5-ilo, 4-acetamidofenoxi, 2-ureidotiazol-4-ilo, benciltio, 2-fenil-1,3-dioxolan-2-ilo y 4-carbamoilmetilfenoxi.

Muy particularmente R^{2} se selecciona de N,N-dimetilcarbamoílo, fenoxi, 2-fenilciclopropilo, tien-2-ilo, 4-fluorofenilo, benzoílo, tiomorfolino, anilinocarbonilo, pirid-2-ilamino o tiazol-2-ilo.

Preferiblemente R^{3} es hidrógeno.

Preferiblemente n se selecciona de 0 a 3; en donde los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes; y en donde los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes.

Más preferiblemente, n se selecciona de 0 a 2; en donde los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes, y en donde los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes.

En un aspecto de la invención, preferiblemente n es 2; en donde los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes; y en donde los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes.

En un aspecto de la invención, preferiblemente n es 1.

En un aspecto de la invención, preferiblemente n es 0.

En otro aspecto de la invención, compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha descrito anteriormente) en donde:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}-, -CR^{4}=CR^{5}-S-, -O-CR^{4}=CR^{5}- y -N=CR^{4}-S-;

R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo o C_{1-6}alquilo;

R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxicarbonilo, arilC_{1-6}alquilo y (grupo heterocíclico)C_{1-6}alquilo; en donde R^{1} puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de P; y

P se selecciona de hidroxi y C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino;

R^{2} se selecciona de N,N-(C_{1-4}alquil)_{2}carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoilamino, C_{1-6}alquilsulfonilamino-carbonilo y un grupo -E-F-G-H;

Q es hidroxi;

V es carbamoílo; y

T se selecciona independientemente de C_{1-4}alquilo o fenilo;

R^{3} es hidrógeno;

n se selecciona de 0-3; en donde los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;

con las salvedades siguientes:

i): cuando -X-Y-Z- es -S-CH=CH-, R^{2}-(CR^{1}R^{3})_{n}- no puede ser 1-fenil-5-metil-1H-1,5-benzotiazepina-2,4-(3H,5H)dion-3-ilo, 1-metil-5-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo(E)(1,4)tiazepin-3-ilo, 2-(4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropirid-1-il)etilo, 3-(4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropirid-1-il)propilo, 2-(4-fenil-piperazin-1-il)etilo o 2-morfolinoetilo;

ii): cuando -X-Y-Z- es -CH=CH-S-, R^{2}-(CR^{1}R^{3})_{n}- no puede ser 1-metil-5-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo(E)-(1,4)tiazepin-3-ilo; y

iii): cuando -X-Y-Z- es como se define inicialmente, n es 1, R^{1} es arilmetilo, arilmetilo sustituido, (grupo heterocíclico)metilo y (grupo heterocíclico)metilo sustituido y R^{3} es hidrógeno, entonces R^{2} no es un grupo -C(=O)-A o un grupo -CH(OH)-C(=O)-A en el cual A es NR^{d}R^{d}, -NR^{a}CH_{2}CH_{2}OR^{a}, o

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cada R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o -C_{1}-C_{8}alquilo;

X^{1} es NR^{a}, -CH_{2}-, O o S.

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha descrito anteriormente) en donde:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-C(Cl)=C(Cl)-, -S-C(Cl)=CH-, -S-CH=C(Cl)-, -S-C(Br)=CH-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -O-CH=CH- y -N=C(Me)-S-;

R^{1} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, metilo, metoxicarbonilo, mesil-N-(metil)aminometilo e hidroximetilo;

R^{2} se selecciona de N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dimetilsulfamoilamino, mesilaminocarbonilo, 2-metoxifenilo, fenoxi, 2-fenilciclopropilo, tien-2-ilo, 4-fluorofenilo, benzoílo, tiomorfolino, anilinocarbonilo, pirid-2-ilamino, tiazol-2-ilo, bencilsulfonilamino, 2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona-3-ilo, 1-fenil-2,3-dimetil-5-oxo-3-pirazolin-4-ilo, 3-fenil-2-oxazolidinon-5-ilo, 5-hidroxi-1,3,4,5-tetrahidro-benz[b]azepin-2-onilo, 3-fenil-5-oxo-2-isoxazolin-4-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 2,5-dioxoimidazolidin-3-ilo, naft-2-ilaminocarbonilo, fenilo, 4-sulfamoilfenetilo, 4-(N,N-dimetilamino)fenilo, 4-sulfamoilfenilo, anilino, 4-hidroxifenilo, quinolin-3-ilo, 4-clorofenilo, 2-metoxipirid-5-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-trifluorometilpirid-2-ilo, tetrazol-5-ilo, benciloxicarbonilamino, bencimidazol-2-ilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilo, piridazin-2-ilo, piridazin-3-iloxi, pirid-2-ilo, imidazol-5-ilo, 4-acetamidofenoxi, 2-ureidotiazol-4-ilo, benciltio, 2-fenil-1,3-dioxolan-2-ilo y 4-carbamoilmetilfenoxi;

R^{3} es hidrógeno; y

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

En un primer aspecto preferido, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha descrito anteriormente) en donde:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}- o -CR^{4}=CR^{5}-S-;

en donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonil-amino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2-}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsul-
fonilamino y C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino;

n es 0;

R^{2} es un grupo -E-F-G-H;

en donde E, F y G son cada uno un enlace directo;

H es un C_{3-12}cicloalquilo que está condensado opcionalmente con un anillo benzo en el cual H puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos S que se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)_{2}-carbamoílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}al-
quilsulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo, arilo y grupos heterocíclicos; en donde S puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Valores preferidos de R^{2}, R^{4}, y R^{5} son como sigue. Tales valores pueden utilizarse en caso apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente en esta memoria o más adelante.

En este primer aspecto preferido, preferiblemente R^{4} y R^{5} se seleccionan con independencia de hidrógeno, halo o C_{1-6}alquilo.

En este primer aspecto preferido, preferiblemente H es indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo o ciclopropilo. Más preferiblemente H es indanilo o 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo. Muy preferiblemente, H es indanilo.

En este primer aspecto preferido, S se selecciona con preferencia independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-
(C_{1-6}alcoxi)carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxi-carbonilamino, C_{3-8}ciclo-
alquilo y arilo. Más preferiblemente, S se selecciona de hidroxi, amino, C_{1-6}alcoxi y C_{1-6}alcoxicarbonilamino.

En un segundo aspecto preferido, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha descrito anteriormente) en donde:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5} o -CR^{4}=CR^{5}-S-;

en donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}
alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfoni-
lamino y C_{1-6}alquil-sulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino;

n es 0;

R^{2} es un grupo -E-F-G-H;

en donde E, F y G son cada uno un enlace directo; y

H es una amida cíclica de fórmula

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en la cual k es 0, 1, 2 ó 3 y l es 0, 1, 2 ó 3, tal que la suma de k y l es 2 ó 3, y en donde uno de los átomos de carbono regidos por k o l puede estar reemplazado por azufre y en la cual H está sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de S y puede estar sustituido con independencia opcionalmente en el nitrógeno con un grupo seleccionado de T;

S se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carba-
moílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)-carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxi-
carbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquil-sulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico; en donde S puede estar sustituido opcional e independientemente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V y en donde, en caso de que dicho grupo heterocíclico contenga un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de U;

T y U se seleccionan independientemente de C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcanoílo, C_{1-4}alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilo, carbamoílo, N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, fenilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo, en donde T y U pueden estar sustituidos opcional e independientemente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V;

V se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metil-sulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo, N-metil-N-etilsulfamoílo, morfolino, morfolinocarbonilo, N-bencilcarbamoílo y 4-hidroxi-piperidinocarbonilo;

Valores preferidos de R^{4}, R^{5} y H son como sigue. Tales valores pueden utilizarse en caso apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente en esta memoria o de aquí en adelante.

En este segundo aspecto preferido, R^{4} y R^{5} se seleccionan con preferencia independientemente de hidrógeno, halo o C_{1-6}alquilo.

En este segundo aspecto preferido, preferiblemente H es 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[1,5]tiazepin-3-ilo, 2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benz[b]azepinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benz[b]azepinilo o 3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepinilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de S en donde S se selecciona de hidroxi, C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alcoxi, y cada uno está sustituido opcionalmente de modo independiente en el nitrógeno con un grupo seleccionado de T en donde T se selecciona de C_{1-4}alquilo o C_{1-4}alcanoílo.

Más preferiblemente, H es 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolil-3-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[1,5]-tiazepin-3-ilo, 5-hidroxi-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benz[b]azepin-4-ilo, 2-oxo-2,
3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[b]azepin-3-ilo o 3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[c]azepin-4-ilo.

En un tercer aspecto preferido, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha descrito anteriormente) en la cual:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}- o -CR^{4}=CR^{5}-S-;

en donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo o C_{1-6}alquilo;

n es 1;

R^{1} es hidrógeno o arilC_{1-6}alquilo;

R^{2} se selecciona de un grupo -E-F-G-H;

en donde E, F y G son cada uno un enlace directo;

H es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno y uno o dos átomos de anillo seleccionados de oxígeno y azufre y en donde H puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos S que se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoil-amino, N-(C_{1-6}
alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-carbamoílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)carbamoílo, C_{1-6}alquil-S(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo y grupos arilo;

R^{3} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Valores preferidos de R^{1}, R^{3} y H son como sigue. Tales valores pueden utilizarse en caso apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente en esta memoria o de aquí en adelante.

En este tercer aspecto preferido, R^{1} se selecciona preferiblemente de hidrógeno o bencilo y más preferiblemente bencilo.

En este tercer aspecto preferido, R^{3'} es preferiblemente hidrógeno.

En este tercer aspecto preferido, H es preferiblemente 1,3,4-oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o 1,2,4-oxadiazolilo. Más preferiblemente, H es 5-etoxicarbonil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 4-fenilisoxazol-3-ilo, 3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 4-metoxicarboniloxazol-5-ilo o 3-metilisoxazol-5-ilo.

En este tercer aspecto preferido, H puede estar sustituido con preferencia opcionalmente en el carbono con uno o más grupos S que se seleccionan independientemente de halo, carboxi, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoil-amino, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{3-8}cicloalquilo y grupos arilo. Preferiblemente, S es C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcoxi-carbonilo o fenilo.

En un cuarto aspecto preferido, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se ha descrito anteriormente) en donde:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}- o -CR^{4}=CR^{5}-S-;

n es 0;

R^{2} es un grupo -E-F-G-H;

en donde E es un enlace directo;

F es metileno;

en donde G es -C(O)NR^{a}-, en donde R^{a} se selecciona de hidrógeno o C_{1-6}alquilo que está sustituido opcionalmente con un grupo V;

H es arilo que puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno de los grupos seleccionados de S;

S se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carba-
moílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)-carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxi-
carbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquil-sulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico; en donde S puede estar sustituido opcional e independientemente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Valores preferidos de R^{1}, R^{2}, R^{3}, -X-Y-Z- y n son como sigue. Tales valores pueden utilizarse en caso apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente en esta memoria o de aquí en adelante.

En este cuarto aspecto preferido, H es preferiblemente arilo.

En este cuarto aspecto preferido, V es preferiblemente ciano o hidroxi.

Compuestos específicos de la presente invención son:

2,3-dicloro-5-[N-(2-fenoxietil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(2-tienil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(2-metoxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N(2-fenil-1-ciclopropil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(4-fluorofenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(N-fenilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-{2-[(2-piridil)amino]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(N-metilmetanosulfonamido)-1-(tiazol-2-il)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(tiomorfolino)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-[N-(benzoilmetil)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-[N-(N-fenilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-{N-[2-(tiomorfolino)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-{N-[2-(N-metilmetanosulfonamido)-1-(tiazol-2-il)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-[N-(benzoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]-pirrol;

3-cloro-5-{N-[2-(2-metoxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-{N-[2-(2-tienil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-[N-(2-fenil-1-ciclopropil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-{N-[2-(4-fluorofenil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-[N-(2-fenoxietil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]-pirrol;

3-cloro-5-{N-[2-(1-fenilmetanosulfonamido)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-[N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[1,5]tiazepin-3-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(benzoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]-pirrol;

2-cloro-5-[N-(2-fenil-1-ciclopropil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(N-fenilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-(N-{2-[(2-piridil)amino]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-{N-[2-(2-metoxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(2-fenoxietil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]-pirrol;

2-cloro-5-{N-[2-(2-tienil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-{N-[2-(4-fluorofenil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-{N-[2-(N-metilmetanosulfonamido)-1-(tiazol-2-il)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-{N-[2-(tiomorfolino)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(2,3-dimetil-5-oxo-1-fenil-2,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(4-sulfamoilfenilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(2-hidroxi-1-fenetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-(2[(3-trifluorometilpirid-2-il)amino]-etil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[3-(5-tetrazolil)propil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidroisoxazol-4-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(5-hidroxi-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benz[b]azepin-4-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-{N-[3-(benciloxicarbonilamino)propil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[(4-dimetilaminofenil)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-[N-(1-bencil-2-hidroxietil)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(fenilamino)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(\beta-(R)-hidroxi-\alpha-metilfenetil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(N-(\beta-(hidroxifenetil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(4-hidroxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[(bencimidazol-2-il)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-1-(metoxicarbonil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-(imidazo[1,2-a]pirid-2-il)carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-{N-[(benzotiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-(2-[(2-piridazinil)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)carbamoil-metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(3-metilisotiazol-5-il)carbamoil-metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(piridazin-3-iloxi)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-(N-{2-[(3-trifluorometilpirid-2-il)amino]etil}-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(2-piridil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-(2-[1-hidroximetil-2-(4-imidazolil)-etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-(2-[(3-quinolil)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-{N-[3-(4-acetamidofenoxi)-2-hidroxipropil]carbamoil}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[3-(N-metilsulfonilcarbamoil)propil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-(2-{[2-(guanidino)tiazol-4-il]metiltio}-etil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etil-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-{N-[2-benciltio-1-(hidroximetil)etil]carbamoil}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(dimetilaminosulfonilamino)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{{N-[(6-metoxipirid-3-il)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(S)-2,3-dicloro-5-{N-[(2-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-oxazol-5-il)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{2-[3-(carbamoilmetil)fenoxi]etil}-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-(N-{[6-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-metilmorfolin-2-il]-metil}carbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-(N-bencilcarbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-fenetilcarbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(3-fenilpropil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(2-hidroxifenil)etil]carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(\alpha,\alpha-dimetilfenetil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(1-fenilciclobutil)metil]carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(\beta-metilfenetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-[N-(N-bencilcarbamoilmetil)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-[N-(N-bencil-N-metilcarbamoilmetil)carbamoil]-2,3-di-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(2-cianoetil)-N-fenilcarbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(4-metoxifenil)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(4-fluorofenil)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(4-nitrofenil)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(2,6-dimetilfenil)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-metil-N-(4-metilfenil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-metil-N-(3-metilfenil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(3-clorofenil)-N-metilcarbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(2-hidroxietil)-N-fenilcarbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(1,1-dimetil-2-hidroxietil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(2-hidroxietil)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(3-hidroxipropil)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(4-hidroxibutil)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{N-[bis(hidroximetil)metil]carbamoil-metil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil-metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(4-hidroximetilfenil)carbamoil-metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(5-isoquinolinil)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(3-hidroximetil)fenil]carbamoil-metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{N-[4-(2-hidroxietil)fenil]carbamoil-metil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(2,4-difluorofenil)-N-metilcarbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolil)-carbonilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(2-cianoetil)-N-metilcarbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(4-hidroxipiperidino)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(N-ciclopentilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(N-isopropilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(N-isopropil-N-metilcarbamoilmetil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(tiomorfolinocarbonilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(morfolinocarbonilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[(1,1-dioxotiomorfolino)carbonilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[(1-oxotiomorfolino)carbonilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(2-indanil)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

5-[N-(benz[1,2]oxazol-3-ilmetil)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(hidroximetil)fenil]etil}-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(4-fenilisoxazol-3-ilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(2-morfolinoetoxi)fenil]etil}-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(metoxicarbonilmetoxi)fenil]etil}-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-(N-{2-[2-(carboximetoxi)fenil]etil}carbamoil)-2,3-di-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(3-metoxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]etil}-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-(N-{2-[2-(carbamoilmetoxi)fenil]etil}carbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(N-metilcarbamoilmetoxi)fenil]-etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(N,N-dimetilcarbamoilmetoxi)-fenil]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(morfolinocarbonilmetoxi)fenil]-etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-(N-{2-[2-(N-bencilcarbamoilmetoxi)fenil]etil}-carbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(4-hidroxipiperidinocarbonilmetoxi)fenil]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(S)-2-cloro-5-{N-[\alpha-(5-etoxicarbonil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenetil]carbamoil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

(S)-2-cloro-5-{N-[\alpha-(4-metoxicarboniloxazol-5-il)-fenetil]carbamoil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

2-cloro-5-{N-[\alpha-(3-piridil)fenetil]carbamoil}-6H-tieno-[2,3-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[\alpha-(3-piridil)fenetil)]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

(S)-2-cloro-5-{N-[\alpha-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenetil]carbamoil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-((1S,2S)-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-((1R,2R)-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno-[2,3-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(7-metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(2-indanil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]-pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(3-metilisoxazol-5-il)metil]carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(4-hidroxi-1,1-dioxotetrahidrotiofen-3-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-{N-metil-N-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)metil]carbamoilmetil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-
b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benz[2]azepin-4-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-indan-2-il}carbamoil-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

y 2,3-dicloro-5-{N-[1-(N-metilacetamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol.

Aspectos preferidos de la invención son aquéllos que se refieren al compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, proceso (en el cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, -X-Y-Z- y n son, a no ser que se especifique otra cosa, como se define en la fórmula (I)) que comprende:

a) hacer reaccionar un ácido de la fórmula (II)

10

o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (III):

11

y después de ello, en caso necesario:

i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);

ii) eliminar cualesquiera grupos protectores;

iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.

Condiciones de reacción específicas para la reacción anterior son como sigue.

Proceso a) Los ácidos de fórmula (II) y las aminas de fórmula (III) pueden acoplarse mutuamente en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Como agentes de acoplamiento adecuados pueden emplearse reactivos estándar de acoplamiento de péptidos conocidos en la técnica, o por ejemplo carbonildiimidazol, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y diciclohexil-carbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 1-hidroxibenzotriazol, dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, di-isopropil-etilamina, piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina. Disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento puede efectuarse convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de -40 a 40ºC.

Derivados de ácidos activados adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido, y ésteres activos, por ejemplo pentafluorofenil-ésteres. La reacción de estos tipos de compuestos con las aminas es bien conocida en la técnica; por ejemplo, aquéllos pueden hacerse reaccionar en presencia de una base, tal como las arriba descritas, y en un disolvente adecuado, tal como los arriba descritos. La reacción puede efectuarse convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de -40 a 40ºC.

Los ácidos de fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1:

Esquema 1

12

Los compuestos de fórmula (IIa) y las aminas de fórmula (III) están disponibles comercialmente o son compuestos conocidos, o bien se pueden preparar por procesos conocidos en la técnica.

Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse por reacciones estándar de sustitución aromática o pueden generarse por modificaciones convencionales de grupos funcionales, sea antes de o inmediatamente después de los procesos arriba mencionados, y como tales están incluidos en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo ácido utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones Friedel-Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones Friedel-Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

Se apreciará también que en algunas de las reacciones mencionadas en esta memoria puede ser necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles existentes en los compuestos. Los casos en que es necesaria o deseable protección y métodos adecuados para protección son conocidos por los expertos en la técnica. Grupos protectores convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración, véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Así, si las sustancias reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger dichos grupos en algunas de las reacciones mencionadas en esta memoria.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede eliminarse por ejemplo por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando métodos convencionales bien conocidos en la técnica química.

Como se ha expuesto anteriormente en esta memoria, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibidora de la glucógeno-fosforilasa. Esta propiedad puede evaluarse, por ejemplo, utilizando el procedimiento expuesto a continuación.

Ensayo

La actividad de los compuestos se determina por medida del efecto inhibidor de los compuestos en la dirección de la síntesis del glucógeno, la conversión de glucosa-1-fosfato en glucógeno con la liberación de fosfato inorgánico, como se describe en el documento EP 0 846 464 A2. Las reacciones se efectuaron en formato de microplacas de 96 pocillos en un volumen de 100 \mul. El cambio en la densidad óptica debido a la formación de fosfato inorgánico se midió a 620 nm en un Lector Labsystems iEMS MF por el método general de (Nordlie R.C. y Arion W.J., Methods of Enzymology, 1966, 619-625). La reacción se efectúa en HEPES 50 mM, ácido etilenglicol-bis(b-aminoetil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético 2,25 mM, KCl 100 mM, D-(+)-glucosa 2 mM de pH 7,2, que contiene ditiotreitol 0,5 mM, la solución tampón de ensayo, con 0,1 mg de glucógeno tipo III, 0,15 \mug de glucógeno-fosforilasa a (GPa) de músculo de conejo y glucosa-1-fosfato 0,5 mM. Se pre-incuba GPa en la solución tampón de ensayo con el glucógeno tipo III a 2,5 mg.ml^{-1} durante 30 minutos. Se añaden 40 \mul de la solución de enzima a 25 \mul de solución tampón de ensayo, y se inicia la reacción con la adición de 25 \mul de glucosa-1-fosfato 2 mM. Los compuestos a ensayar se preparan en 10 \mul de DMSO al 10% en la solución tampón de ensayo, con concentración final de 1% de DMSO en el ensayo. La actividad no inhibida de GPa se mide en presencia de 10 \mul de DMSO al 10% en la solución tampón de ensayo y la inhibición máxima se mide en presencia de 30 \muM de CP320626 (Hoover et al (1998) J. Med. Chem. 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81). La reacción se para después de 30 min con la adición de 50 \mul de solución ácida de molibdato de amonio, 12 \mug.ml^{-1} en H_{2}SO_{4} al 3,48% con laurilsulfato de sodio al 1% y 10 \mug.ml^{-1} de ácido ascórbico. Después de 30 minutos a la temperatura ambiente, se mide la absorbancia a 620 nm.

El ensayo se realiza a una concentración de ensayo del inhibidor de 10 \muM o 100 \muM. Los compuestos que demuestran inhibición significativa a una o ambas de estas concentraciones pueden evaluarse ulteriormente utilizando una gama de concentraciones de ensayo del inhibidor para determinar un valor CI_{50}, una concentración que se predice inhibirá la reacción enzimática en un 50%.

La actividad se calcula como sigue:

% inhibición = (1- (DO620 del compuesto - DO620 totalmente inhibido)/(tasa DO620 no inhibido - DO620 totalmente inhibido)) * 100.

DO620 = densidad óptica a 620 nm.

Los valores CI_{50} típicos para los compuestos de la invención cuando se sometieron al ensayo anterior están comprendidos en el intervalo de 100 \muM a 1 nM.

La actividad de los compuestos se determina alternativamente por medida del efecto inhibidor de los compuestos sobre la degradación del glucógeno, monitorizándose la producción de glucosa-1-fosfato a partir del glucógeno por el ensayo multienzimático acoplado, como se describe en el documento EP 0 846 464 A2, método general de Pesce et al (Pesce, M A, Bodourian, SH, Harris, RC, y Nicholson, JF (1977) Clinical Chemistry 23, 1171-1727). Las reacciones se efectuaron en formato de microplaca de 384 pocillos en un volumen de 50 \mul. El cambio de fluorescencia debido a la conversión del co-factor NAD en NADH se mide a 340 nm de excitación y 465 nm de emisión en un Lector Multifuncional de Microplacas Tecan Ultra. La reacción se efectúa en HEPES 50 mM, KH_{2}PO_{4} 3,5 mM, MgCl_{2} 2,5 mM, ácido etilenglicol-bis(b-aminoetil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético 2,5 mM, KCl 100 mM, D-(+)-glucosa 8 mM de pH 7,2, que contiene ditiotreitol 0,5 mM, la solución tampón de ensayo. Se pre-incuba glucógeno-fosforilasa a(hrl GPa) humana recombinante de hígado 20 nM en solución tampón de ensayo con NAD 6,25 mM, 1,25 mg de glucógeno tipo III a 1,25 mg.ml^{-1}, el tampón de reactivos, durante 30 minutos. Las enzimas de acoplamiento, fosfoglucomutasa y glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (Sigma) se preparan en tampón de reactivos, concentración final 0,25 Unidades por pocillo. Se añaden 20 \mul de la solución de hrl GPa a 10 \mul de la solución del compuesto y se inicia la reacción con la adición de 20 \mul de la solución de enzima de acoplamiento. Los compuestos a ensayar se preparan en 10 \mul de DMSO al 5% en solución tampón de ensayo, con concentración final de 1% DMSO en el ensayo. La actividad no inhibida de GPa se mide en presencia de 10 \mul de DMSO al 5% en solución tampón de ensayo y la inhibición máxima se mide en presencia de 5 mg.ml^{-1} de N-etilmaleimida. Después de 6 horas a 30ºC, se miden las Unidades de Fluorescencia Relativas (UFRs) a 340 nm de excitación y 465 nm de emisión.

El ensayo se efectúa a una concentración de ensayo de inhibidor de 10 \muM o 100 \muM. Los compuestos que demuestran una inhibición significativa a una o ambas de estas concentraciones pueden evaluarse ulteriormente utilizando una gama de concentraciones de ensayo de inhibidor para determinar un valor CI_{50}, una concentración que se predice inhibirá la reacción enzimática en un 50%.

La actividad se calcula como sigue:

% inhibición = (1- (UFRs del compuesto - UFRs totalmente inhibido)/(tasa UFRs no inhibido - UFRs totalmente inhibido)) * 100.

La actividad inhibidora de los compuestos se ensayó ulteriormente en hepatocitos primarios de rata. Se aislaron hepatocitos de rata por la técnica de perfusión con colagenasa, método general de Seglen (P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83). Las células se cultivaron en placas de cultivo Nunclon de 6 pocillos en DMEM con alto nivel de glucosa que contenía suero de ternero fetal al 10%, NEAA, Glutamina, penicilina/estreptomicina ((100 unidades/100 \mug)/ml) durante 4 a 6 horas. Se cultivaron luego los hepatocitos en la solución DMEM sin suero de ternero fetal y con insulina 10 nM y dexametasona 10 nM. Los experimentos se iniciaron después de 18-20 horas de cultivo por lavado de las células y adición de tampón de bicarbonato Krebs-Henseleit que contenía CaCl_{2} 2,5 mM y 1% de gelatina. Se añadió el compuesto de ensayo y 5 minutos después se enfrentaron las células con glucagón 25 nM. Se retiró la solución Krebs-Henseleit después de 60 min de incubación a 37ºC, 95% O_{2}/5% CO_{2} y se midió la concentración de glucosa de la solución Krebs-Henseleit.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una posición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La composición puede encontrarse en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (con inclusión de las formas intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio.

En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional utilizando excipientes convencionales.

El compuesto de fórmula (I) se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto proporciona normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria comprendida en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la vía particular de administración, y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. De acuerdo con ello, la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que esté tratando a un paciente particular.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, para uso en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como un hombre por terapia.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, para uso como medicamento.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I'):

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en la cual:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}-, -CR^{4}=CR^{5}-S-, -O-CR^{4}=CR^{5}-, -CR^{4}=CR^{5}-O-, -N=CR^{4}-S-, -S-CR^{4}=N-, -NR^{6}-CR^{4}=CR^{5}- y -CR^{4}=CR^{5}-NR^{6}-;

en donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonil-amino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-sulfamoílo, C_{1-6}alquilsul-
fonilamino y C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino;

R^{6} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

en donde E y G se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-,
-C(O)O-, -C(O)-, -NR^{a}-, -NR^{a}C(O)-, -C(O)NR^{a}-, -SO_{2}NR^{a}-, -NR^{a}SO_{2}-, -NR^{a}C(O)NR^{b}-, -OC(O)NR^{a}-, -NR^{a}C(O)O-, -NR^{a}SO_{2}NR^{b}-, -SO_{2}NR^{a}C(O)- y -C(O)NR^{a}SO_{2}; en donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de hidrógeno o C_{1-6}alquilo que está sustituido opcionalmente con un grupo V;

R^{3} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

P, S y Q se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-carbamoílo, N,N-
(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicar-
bonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}
alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico; en donde P, S y Q pueden estar sustituidos opcional e independientemente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V y en donde, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de U;

R, T y U se seleccionan independientemente de C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcanoílo, C_{1-4}alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilo, carbamoílo, N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, fenilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo;

con la salvedad de que

cuando -X-Y-Z- es como se define inicialmente, n es 1, R^{1} es arilmetilo, arilmetilo sustituido, (grupo heterocíclico)metilo y (grupo heterocíclico)metilo sustituido y R^{3} es hidrógeno, entonces R^{2} no es un grupo -C(=O)-A o un grupo -CH(OH)-C(=O)-A en el cual A es NR^{d}R^{d}, -NR^{a}CH_{2}CH_{2}OR^{a}, o

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cada R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o -C_{1}-C_{8}alquilo;

X^{1} es NR^{a}, -CH_{2}-, O o S;

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de la glucógeno-fosforilasa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

De acuerdo con este otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I'), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

De acuerdo con este otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I'), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de diabetes tipo 2, en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método de producción de un efecto inhibidor de la glucógeno-fosforilasa en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I').

De acuerdo con esta característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que se encuentra en la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I').

De acuerdo con esta característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de la diabetes tipo 2 en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que precisa dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I').

Como se ha expuesto anteriormente, la magnitud de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular de proliferación celular variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Se contempla una dosis unitaria comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.

Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles también como instrumentos farmacológicos en el desarrollo y la estandarización de sistemas de ensayo in vitro y in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación para nuevos agentes terapéuticos.

En las otras características de composición farmacéutica, proceso, método, y fabricación de medicamentos indicadas anteriormente, son también aplicables las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en esta memoria.

Ejemplos

La invención se ilustrará a continuación por los ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:

(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizaron a la temperatura de la sala o temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC y en una atmósfera de un gas inerte tal como argón;

(ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó utilizando un evaporador rotativo a presión reducida (600-4000 Pascals; 4,5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60ºC;

(iii) cromatografía significa cromatografía súbita en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; en los casos en que se hace referencia a una columna Bond Elut, esto significa una columna que contenía 10 g o 20 g o 50 g de sílice de tamaño de partícula 40 micrómetros, estando contenida la sílice en una jeringuilla desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenido de Varian, Harbor City, California, EE.UU. bajo el nombre "Mega Bond Elut SI" "Mega Bond Elut" es una marca comercial; en los casos en los que se hace referencia a un cartucho Biotage, esto significa un cartucho que contiene sílice KP-SIL™, de 60 Angstroms, tamaño de partícula 32-63 mM, suministrado por Biotage, una división de Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, EE.UU.;

(iv) en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan para ilustración exclusivamente;

(v) los rendimientos se dan solamente para ilustración y no son necesariamente los que pueden obtenerse por un desarrollo diligente del proceso; las preparaciones se repitieron en caso de requerirse más material;

(vi) cuando se dan, los datos NMR se expresan en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz utilizando perdeuterio-dimetil-sulfóxido (DMSO-\delta_{6}) como disolvente a no ser que se indique otra cosa, e incluyendo otros disolventes (donde se indica en el texto) cloroformo deuterado (CDCl_{3});

(vii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos SI;

(viii) las presiones reducidas se dan como presiones absolutas en Pascals (Pa); las presiones elevadas se dan como presiones manométricas en bares;

(ix) las relaciones de disolvente se dan en términos volumen:volumen (v/v);

(x) los espectros de masas (MS) se efectuaron con una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI) utilizando una sonda de exposición directa; donde se indica, la ionización se efectuó por impacto de electrones (EI), bombardeo de átomos rápidos (FAB) o pulverización electrónica (ESP); se dan valores para m/z; generalmente, sólo se consignan los iones que indican la masa originaria y, a no ser que se indique otra cosa, el valor citado es (M-H);

(xi) se utilizan las abreviaturas siguientes:

SM	material de partida;
EtOAc	acetato de etilo;
MeOH	metanol;
DCM	diclorometano
HOBT	1-hidroxibenzotriazol

DIAD	azodicarboxilato de diisopropilo
HATU	hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TFA	ácido trifluoroacético
DDIPE	di-isopropiletilamina; y
EDAC	hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

Ejemplo #1 2,3-Dicloro-5-[N-2-fenoxietil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

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Se disolvió 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #9; 47 mg, 0,2 mmol) en DCM (10 ml) que contenía 2-fenoxietilamina (27 mg, 0,2 mmol) HOBT (27 mg, 0,2 mmol) y DIPEA (70 ml, 0,4 mmol). La mezcla se agitó durante 1 minuto antes de la adición de EDAC (50 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas antes de ser lavada con agua. La fracción orgánica se concentró y se purificó en una columna Bond Elut (eluyente 1:1 EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (32 mg). NMR: 12,4 (1H, br), 8,4 (1H, t), 7,3 (1H, d), 7,1 (1H, s), 6,9 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,0 (2H, t); m/z 353,2.

Ejemplos #2-#9

Los compuestos siguientes se prepararon por el proceso del Ejemplo #1 utilizando 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #9) y la amina apropiada:

Ejemplo #2 2,3-Dicloro-5-{N-[2-(2-tienil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #3 2,3-Dicloro-5-{N-[2-(2-metoxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #4 2,3-Dicloro-5-[N-(2-fenil-1-ciclopropil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #5 2,3-Dicloro-5-{N-[2-(4-fluorofenil)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #6 2,3-Dicloro-5-[N-(N-fenilcarbamoilmetil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #7 2,3-Dicloro-5-(N-{2-[(2-piridil-amino]etil}-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #8 2,3-Dicloro-5-{N-[2-(N-metilmetanosulfon-amido)-1-(triazol-2-il)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]-pirrol

\newpage

Ejemplo #9 2,3-Dicloro-5-{N-[2-(tiomorfolino)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

16

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1}  \+ \begin{minipage}[t]{135mm} Se añadió agua y el
compuesto del título precipitó como un sólido amarillo que se separó
por filtración, se lavó con agua, se secó a presión reducida y no se
purificó ulteriormente.\end{minipage} \cr   ^{2}  \+ Amina: Eur
J Med Chem, 1987, 22, 91.\cr   ^{3}  \+ Amina: Método
#15\cr}

Ejemplo #10 5-[N-(Benzoilmetil)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol

18

Se disolvió 2,3-dicloro-5-{N-[(2-fenil-1,2,3-dioxolan-2-il)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #17; 80 mg, 0,2 mmol) en acetona (15 ml) que contenía ácido clorhídrico acuoso (2,0 M, 1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos. El precipitado blanco formado se separó por filtración y se lavó con acetona. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con agua. El sólido formado se separó por filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg). NMR: 12,4 (1H, s), 8,6 (1H, t), 7,6-8,0 (5H, m), 7,2 (1H, s), 4,8 (2H, d); m/z 351,1.

Ejemplo #11 3-Cloro-5-[N-(N-fenilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol

19

Se disolvió 5-carboxi-3-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #7; 100 mg, 0,5 mmol) en DCM (6 ml) que contenía HOBT (68 mg, 0,5 mmol), DIPEA (176 ml, 1,0 mmol) y N-glicilanilina (75 mg, 0,5 mmol). La mezcla se dejó en reposo durante 1 minuto antes de la adición de EDAC (150 mg, 0,7 mmol). Se dejó la solución en reposo durante aproximadamente 18 horas antes de ser lavada con agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (112 mg, 67%). NMR (CDCl_{3}) 9,7 (1H, br), 8,6 (1H, br), 7,0-8,0 (8H, m), 4,3 (2H, d); m/z 332,1.

Ejemplos #12-#21

Se prepararon los compuestos siguientes por el proceso del Ejemplo #11 utilizando 5-carboxi-3-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #7) y la amina apropiada:

Ejemplo #12 3-Cloro-5-{N-[2-(tiomorfolino)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #13 3-Cloro-5-{N-[2-(N-metilmetanosulfonamido)-1-(triazol-2-il)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #14 3-Cloro-5-[N-(benzoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #15 3-Cloro-5-{N-[2-(2-metoxifenil)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #16 3-Cloro-5-{N-[2-(2-tienil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #17 3-Cloro-5-[N-(2-fenil-1-ciclopropil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

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Ejemplo #18 3-Cloro-5-{N-[2-(4-fluorofenil)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #19 3-Cloro-5-[N-(2-fenoxietil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #20 3-Cloro-5-{N-[2-(1-fenilmetanosulfonamido)-etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #21 3-Cloro-5-[N-(4-oxo-2.3.4.5-tetrahidrobenzo-[1,5]tiazepin-3-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

20

21

210

	^{1} Amina:	Método #15
	^{2} Amina:	J Med Chem, 1985, 28, 1517

Ejemplo #22 2-Cloro-5-[N-(benzoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]-pirrol

22

Se disolvió 5-carboxi-2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #8; 50 mg, 0,25 mmol) en DCM (7 ml) que contenía HOBT (34 mg, 0,25 mmol), DIPEA (49 ml, 0,28 mmol) y 2-amino-1-feniletanona (43 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agitó durante 1 minuto y se añadió EDAC (63 mg, 0,33 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Se añadió agua a la solución y precipitó un sólido. Este sólido se separó por filtración y se lavó con agua y DCM antes de secarlo a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg, 61%). NMR: 11,9 (1H, s), 8,6 (1H, t), 7,1-8,1 (7H, m), 4,8 (2H, d); m/z 317,3.

Ejemplos #23-#25

Los compuestos siguientes se prepararon por el proceso del Ejemplo #22 utilizando 5-carboxi-2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #8) y la amina apropiada:

Ejemplo #23 2-Cloro-5-[N-(2-fenil-1-ciclopropil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #24 2-Cloro-5-[N-(N-fenilcarbamoilmetil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #25 2-Cloro-5-(N-{2-[(2-piridil)amino]etil}-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol

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23

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230

^{1} Amina:

Eur J Med Chem, 1987, 22, 91.

Ejemplo #26 2-Cloro-5-{N-[2(2-metoxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol

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24

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Se disolvió 5-carboxi-2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #8; 50 mg, 0,25 mmol) en DCM (7 ml) que contenía HOBT (34 mg, 0,25 mmol), DIPEA (49 ml, 0,28 mmol) y 2-(2-metoxifenil)etilamina (43 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agitó durante 1 minuto y se añadió EDAC (63 mg, 0,33 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó la fase orgánica, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (84 mg, 100%). NMR (CDCl_{3}): 9,7 (1H, br), 6,9-7,2 (5H, m), 6,5 (1H, s), 6,3 (1H, br), 3,9 (3H, s), 3,7 (2H, m), 3,0 (2H, t); m/z 333,4.

Ejemplos #27-#31

Los compuestos siguientes se prepararon por el proceso del Ejemplo #26 utilizando 5-carboxi-2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #8) y la amina apropiada.

25

Ejemplo #27 2-Cloro-5-[N-(2-fenoxietil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #28 2-Cloro-5-{N-[2-tienil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #29 2-Cloro-5-{N-[2-(4-fluorofenil)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #30 2-Cloro-5-{N-[2-(N-metilmetanosulfonamido)-1-(tiazol-2-il)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #31 2-Cloro-5-{N-[2-(tiomorfolino)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

26

^{1} Amina:

Método #15

Ejemplos #32-#69

Los compuestos siguientes se prepararon por el proceso del Ejemplo #1 utilizando 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #9) o el Ejemplo #22 utilizando 5-carboxi-2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #8) y la amina apropiada:

Ejemplo #32 2,3-Dicloro-5-[N-(2,3-dimetil-5-oxo-1-fenil-2,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #33 2,3-Dicloro-5-[N-(4-sulfamoilfenilmetil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #34 2,3-Dicloro-5-[N-(2-hidroxi-1-fenetil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #35 2,3-Dicloro-5-{N-(2-[(3-trifluorometilpirid-2-il)amino]etil)carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #36 2,3-Dicloro-5-{N-[3-(5-tetrazolil)propil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #37 2,3-Dicloro-5-[N-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-isoxazol-4-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #38 2,3-Dicloro-5-[N-(5-hidroxi-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benz[b]azepin-4-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #39 2-Cloro-5-{N-[3-(benciloxicarbonilamino)-propil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #40 2,3-Dicloro-5-{N-[(4-dimetilaminofenil)-metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #41 5-[N-(1-bencil-2-hidroxietil)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #42 2,3-Dicloro-5-{N-[2-(fenilamino)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #43 2,3-Dicloro-5-[N-(\beta-(R)-hidroxi-\alpha-metilfen-etil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #44 2,3-Dicloro-5-[N-(\beta-hidroxifenetil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #45 2,3-Dicloro-5-{N-[2-(4-hidroxifenil)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #46 2,3-Dicloro-5-{N-[(bencimidazol-2-il)metil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #47 2,3-Dicloro-5-{N-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-1-(metoxicarbonil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #48 2,3-Dicloro-5-{N-(imidazo[1,2-a]pirid-2-il)-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

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Ejemplo #49 5-{N-[(benzotriazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #50 2,3-Dicloro-5-{N-[(6-trifluorometilpirid-3-il)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #51 2,3-Dicloro-5-{N-(2-[(2-piridazinil)metil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #52 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #53 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(3-metilisotiazol-5-il)-carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #54 2,3-Dicloro-5-{N-[2-(piridazin-3-iloxi)-etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #55 2-Cloro-5-(N-{2-[(3-trifluorometilpirid-2-il)amino]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #56 2,3-Dicloro-5-{N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #57 2,3-Dicloro-5-{N-(2-piridil)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #58 2,3-Dicloro-5-{N-(2-[1-hidroximetil-2-(4-imidazolil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #59 2,3-Dicloro-5-{N-(2-[(3-quinolil)metil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #60 5-{N-[3-(4-Acetamidofenoxi)-2-hidroxi-propil]carbamoil}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #61 2,3-Dicloro-5-{N-[3-(N-metilsulfonilcarbamoil)propil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #62 2,3-Dicloro-5-[N-(2-{[2-(guanidino)tiazol-4-il]metiltio}etil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #63 2,3-Dicloro-5-[N-[2-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #64 5-{N-[2-Benciltio-1-(hidroximetil)etil]-carbamoil}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #65 2,3-Dicloro-5-{N-[2-(dimetilaminosulfonilamino)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

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Ejemplo #66 2,3-Dicloro-5-{N-[(6-metoxipirid-3-il)-metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #67 (S)-2,3-Dicloro-5-{N-[(2-oxo-3-fenil-2,3,4,5-tetrahidrooxazol-5-il)-metil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol Ejemplo #68 2,3-Dicloro-5-(N-{2-[3-(carbamoilmetil)fen-oxi]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #69 5-(N-{[6-(Benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-metilmorfolin-2-il]-metil}carbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol

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27

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270

28

29

30

31

32

Ejemplo #70 5-(N-Bencilcarbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol

33

Se disolvió 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #9, 118 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (10 ml) que contenía bencilamina (55 mg, 0,5 mmol), 1-HOBT (68 mg, 0,5 mmol) y DIPEA (258 \mul, 2 mmol). La mezcla se agitó durante 1 minuto antes de la adición de EDAC (125 mg, 0,65 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas antes ser lavada con agua. La fracción orgánica se concentró y se purificó utilizando cromatografía en columna de sílice Bond-Elut (eluyente: diclorometano-diclorometano/metanol, gradiente 5%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (121 mg, 75%).

NMR: 12,4 (1H, br), 8,8 (1H, t), 7,3 (5H, m), 7,1 (1H, s), 4,5 (2H, d); m/z 323,27.

Los compuestos siguientes se prepararon por el proceso del Ejemplo #70 utilizando 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #9) y la amina apropiada:

Ejemplo #71 2,3-Dicloro-5-(N-fenetilcarbamoil)-4H-tieno-[3,2-b]pirrol

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Ejemplo #72 2,3-Dicloro-5-[N-(3-fenilpropil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #73 2,3-Dicloro-5-{N-(2-hidroxifenil)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #74 2,3-Dicloro-5-[N-(1-fenilciclobutil)metil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #75 2,3-Dicloro-5-[N-(\alpha,\alpha-dimetilfenetil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #76 2,3-Dicloro-5-[N-(\beta-metilfenetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #77 2,3-Dicloro-5-[N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #78 5-[N-(N-Bencilcarbamoilmetil)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #79 5-[N-(N-Bencil-N-metilcarbamoilmetil)-carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #80 2,3-Dicloro-5-[N-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #81 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(2-cianoetil)-N-fenil-carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

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(Tabla pasa a página siguiente)

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34

35

	^{1} Amina:	J. Org. Chem.; 1976, 41(14), 2502-2503
	^{2} Amina:	J. Med. Chem.; 1993, 36(22), 3300-3307
	^{3} Amina:	J. Am. Chem. Soc.; 1960, 82, 2577
	^{4} Amina:	Método #6
	^{5} Amina:	Método #31
	^{6} Amina:	Método #30
	^{7} Amina:	Método #14

Ejemplo #82 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(4-metoxifenil)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

36

Una solución de 5-(N-carboximetilcarbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #12, 150 mg, 0,51 mmol) y 4-metoxianilina (69 mg, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (6 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM) (142 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se vertió en agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos se reunieron y se lavaron con solución 1N de ácido cítrico (15 ml), solución de bicarbonato de sodio (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el producto del título como un sólido blanco. NMR: 12,4 (1H, s), 9,9 (1H, s), 8,6 (1H, t), 7,5 (2H, d), 7,2 (1H, s), 6,85 (2H, d), 4,0 (2H, d), 3,7 (3H, s); m/z 396,38.

Los compuestos siguientes se prepararon por el proceso del Ejemplo #82 utilizando 2,3-dicloro-5-[N-carboxi-metilcarbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #12) y la amina comercialmente disponible apropiada:

Ejemplo #83 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(4-fluorofenil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #84 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(4-nitrofenil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

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Ejemplo #85 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(2,6-dimetilfenil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #86 2,3-Dicloro-5-{N-[N-metil-N-(4-metilfenil)-carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #87 2,3-Dicloro-5-{N-[N-metil-N-(3-metilfenil)-carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #88 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(3-clorofenil)-N-metil-carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #89 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(2-hidroxietil)-N-fenil-carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #90 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(1,1-dimetil-2-hidroxietil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #91 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(2-hidroxietil)-N-metil-carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #92 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(2-hidroxietil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #93 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(3-hidroxipropil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #94 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(4-hidroxibutil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #95 2,3-Dicloro-5-(N-{N-[bis(hidroximetil)-metil]carbamoilmetil}-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #96 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(2,3-dihidroxipropil)-carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

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(Tabla pasa a página siguiente)

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37

38

39

Ejemplo #97 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(4-hidroximetilfenil)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

40

Una solución de 5-(N-carboximetilcarbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #12) (150 mg, 0,51
mmol), y alcohol 4-aminobencílico (70,5 mg, 0,56 mmol) en THF (6 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM) (142 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual se vertió en agua (15 ml). El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua, con éter y se secó a vacío para dar el producto del título como un sólido blanco (149 mg, 73%).

NMR: 12,42 (1H, br), 9,9 (1H, s), 8,6 (1H, t), 7,5 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,1 (1H, s), 5,0 (1H, br), 4,4 (2H, s), 4,0 (2H, d); m/z 396,21.

Los compuestos siguientes se prepararon por el proceso del Ejemplo #97 utilizando 5-(N-carboximetil-carbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #12) y la amina comercialmente disponible apropiada:

Ejemplo #98 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(5-isoquinolil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #99 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(3-hidroximetil)fenil]-carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #100 2,3-Dicloro-5-(N-{N-[4-(2-hidroxietil)-fenil]carbamoilmetil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #101 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(2,4-difluorofenil)-N-metil-carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #102 2,3-Dicloro-5-{N-[(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolil)carbonilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #103 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(2-cianoetil)-N-metil-carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #104 2,3-Dicloro-5-{N-[N-(4-hidroxipiperidino)-carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #105 2,3-Dicloro-5-[N-(N-ciclopentilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #106 2,3-Dicloro-5-[N-(N-isopropilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #107 2,3-Dicloro-5-[N-(N-isopropil-N-metilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #108 2,3-Dicloro-5-[N-(tiomorfolinocarbonilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #109 2,3-Dicloro-5-[N-(morfolinocarbonilmetil)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

\newpage

41

42

43

Ejemplo #110 2,3-Dicloro-5-{N-[(1,1-dioxotiomorfolino)carbonilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

y

Ejemplo #111 2,3-Dicloro-5-{N-[(1-oxotiomorfolino)carbonilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

44

Se añadió gota a gota una solución de ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) (14 mg, 0,85 mmol) en diclorometano (5 ml) a una suspensión de 2,3-dicloro-5-[N-(tiomorfolinocarbonilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Ejemplo #108) en diclorometano y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió solución de metabisulfito de sodio al 5% (5 ml) y la mezcla se agitó durante varios minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio (2 x 15 ml) y se concentraron. La mezcla de dos componentes se separó utilizando cromatografía en columna de sílice Bond-Elute (eluyente: diclorometano-diclorometano/metanol, gradiente de 5%) para proporcionar el producto menos polar (sulfona) como un polvo blanco (57 mg, 33%) y el producto más polar (sulfóxido) como un sólido blanco (62 mg, 37%).

NMR: (sulfona) 12,43 (1H, br), 8,4 (1H, t), 7,1 (1H, s), 4,2 (2H, d), 3,9 (4H, br), 3,3 (2H, br), 3,1 (2H, br); m/z 408,33

NMR: (sulfóxido) 12,42 (1H, br), 8,4 (1H, t), 7,1 (1H, s), 4,2 (3H, m), 3,9 (2H, d), 3,6 (1H, m), 2,9 (4H, m).

Ejemplo #112 2-Cloro-5-[N-(2-indanil)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol

45

Se disolvió 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol (Método #10; 101 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (6 ml) que contenía 2-aminoindano (68 mg, 0,5 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (68 mg, 0,5 mmol) y DIPEA (355 \mul, 2,0 mmol). La mezcla se agitó durante 1 minuto antes de la adición de EDAC (125 mg, 0,65 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas antes de ser lavada con agua. La fracción orgánica se concentró y se purificó utilizando cromatografía en columna de sílice Bond-Elute (eluyente: diclorometano/diclorometano/metanol, gradiente de 2,5%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (96 mg, 61%).

NMR: 11,80 (1H, br), 8,3 (1H, t), 7,2 (5H, m), 7,0 (1H, s), 4,6 (1H, m), 4,7 (1H, d), 3,2 (2H, m), 2,9 (2H, m); m/z 315,46

Ejemplo #113 5-[N-(Benz[1,2]oxazol-3-ilmetil)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol

46

Se disolvió 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #9, 118 mg, 0,5 mmol) en DMF (5 ml) que contenía HOBT (83 mg, 0,55 mmol), DIPEA (52 \mul, 0,30 mmol) y 1,2-bencisoxazol-3-metilamina (Eur. J. Med. Chem-Chimica Therapeutica, enero-febrero 10, No. 1, p32) (89 mg, 0,6 mmol). La mezcla se agitó durante 1 minuto y se añadió EDAC (106 mg, 0,55 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Se añadió agua a la solución y se precipitó un sólido. Este sólido se separó por filtración, y se lavó con agua antes de ser secado a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (174 mg). 1H NMR: 4,9 (2H, s), 7,1 (1H, s), 7,4 (1H, t), 7,6 (1H, t), 7,8 (1H, d), 8,0 (1H, d), 9,2 (1H, s), 12,5 (1H, s); m/z 366 (M+H);

columna HPLC Hichrome C18 acetonitrilo/agua/0,1% TFA 5-95% durante 7,5 min; Rt 4,9 min, m/z 366 (M+H).

Los compuestos siguientes se prepararon por el proceso del Ejemplo #113 utilizando 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #9) y la amina apropiada:

Ejemplo #114 2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(hidroximetil)-fenil]etil}-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol

\newpage

Ejemplo #115 2,3-dicloro-5-[N-(4-fenilisoxazol-3-il-metil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #116 2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(2-morfolinoetoxi)-fenil]etil]carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo 117 2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(metoxicarbonilmet-oxi)fenil]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol

47

	^{1} Amina:	EP86-300884
	^{2} Amina:	Método #33
	^{3} Amina:	Método #34
	^{4} Amina:	Método #35

Ejemplo #118 5-(N-{2-[2-(carboximetoxi)fenil]etil}-carbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol

48

2,3-Dicloro-5-(N-{2-[2-(metoxicarbonilmetoxi)fenil]-etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Ejemplo #117, 100
mg, 0,25 mmol) disuelto en THP:metanol 2:1 (2 ml), se trató con solución 1N de hidróxido de litio (0,25 ml, 0,25 mmol), seguido por la adición de agua hasta que la solución se volvió justamente opalescente y se agitó luego durante 2 horas a la temperatura ambiente. Los disolventes orgánicos se separaron por evaporación a presión reducida, se filtró la solución y se acidificó luego con HCl 2N para dar un precipitado blanco denso que se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida sobre pentóxido de fósforo para dar el compuesto del título (83 mg).

1H NMR: 2,9 (2H, q), 3,5 (2H, q), 4,7 (2H, s), 6,8 (2H, m), 7,1 (1H, s), 7,2 (2H, m), 8,4 (1H, m), 12,4 (1H, s)

HPLC, columna Hichrome C18, acetonitrilo/agua/0,1 TFA 5-95% durante 7,5 min; Rt 4,47 min, m/z 413 (M+H)

Ejemplo #119 2,3-Dicloro-5-{N-[2-(3-metoxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

49

Se suspendió 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #9; 100 mg, 0,42 mmol) en DCM, 10 ml; se añadió gota a gota solución 2M de cloruro de oxalilo en DCM (750 \mul, 1,5 mmol) seguida por una gota de DMF, y la mezcla resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La suspensión se filtró, el residuo se lavó con DCM y el filtrado se evaporó a sequedad a presión reducida y se destiló luego azeotrópicamente con tolueno para dar un sólido amarillo que se disolvió en DCM (6,9 ml) bajo nitrógeno. Se añadió carbonato de calcio (60 mg, 0,6 mmol) seguido por una solución de 3-metoxifenetilamina; 90 mg, 0,4 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se filtró la mezcla, se lavó el residuo con DCM seguido por HCl 0,1M y luego con agua, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (98 mg). 1H NMR (CDCl_{3}): 2,9 (2H, t), 3,7 (2H, t), 3,9 (3H, s), 6,0 (1H, m), 6,6 (1H, s), 6,8 (3H, m), 7,2 (2H, m), 9,9 (1H, s).

m/z 369 (M+H)

Ejemplo #120 2,3-Dicloro-5-[N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

50

Se preparó este compuesto conforme al procedimiento descrito en el Ejemplo #97, utilizando 3-aminohidro-carboestirilo (Arch. Biochem & Biophys. 1963, 109 48) en lugar de alcohol 4-aminobencílico y utilizando 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #9) en lugar de 5-(N-carboximetilcarbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol para dar el compuesto del título: 1H NMR: 3,0 (2H, d), 4,7 (1H, q), 6,9 (3H, m), 7,2 (2H, m), 8,5 (1H, d), 10,35

\hbox{(1H,
s)}

HPLC, columna Hichrome C18, acetonitrilo/agua/0,1% TFA, 5-95% durante 7,5 min; Rt 4,44 min; m/z 380 (M+H)

Ejemplo #121 2,3-Dicloro-5-(N-{2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol

51

Se disolvió 2,3-dicloro-5-{N-[2-(2-hidroxifenil)-etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Ejemplo 73, 177,5 mg, 0,5 mmol) en THF (3 ml), bajo nitrógeno junto con metoxietanol (38 \mul, 0,5 mmol) y trifenilfosfina (131 mg, 0,5 mmol), se enfrió la solución resultante agitada a 0ºC y se trató con DIAD (98 \mul, 0,5 mmol) gota a gota durante 30 min, y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporación a sequedad, la mezcla se purificó por cromatografía en una columna de sílice Bond-Elute de 20 g, eluyendo con DCM. El producto se recogió en 20 ml de dietil-éter, se lavó con NaOH 2N (3 x 5 ml), agua (5 ml) y salmuera saturada (5 ml), se secó luego sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (45 mg). 1H NMR (CDCl_{3}): 3,0 (2H, t), 3,5 (3H, s), 3,7 (2H, m), 3,9 (2H, m), 4,2 (2H, m), 6,6 (1H, m), 6,8 (1H, s), 6,9 (2H, m), 7,2 (2H, m), 9,9 (1H, s), HPLC, columna Hichrome C18, acetonitrilo/agua/0,1% TFA, 5-95% durante 7,5 min;

Rt 5,02 min; m/z 411 (M-H).

Ejemplo #122 5-(N-{2-[2-(Carbamoilmetoxi)fenil]etil}carbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol

52

Se disolvió 5-(N-{2-[2-(carboximetoxi)fenil]etil}-carbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Ejemplo #118,
124 mg, 0,3 mmol) en DMF (3 ml) que contenía HOBT (50 mg, 0,33 mmol), DIPEA (140 \mul, 0,69 mmol) y cloruro de amonio (18 mg, 0,36 mmol). La mezcla se agitó durante 1 minuto y se añadió EDAC (64 mg, 0,33 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Se añadió agua a la solución y precipitó un sólido. Este sólido se separó por filtración y se lavó con agua antes de secarlo a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (111 mg). 1H NMR: 2,9 (2H, q), 3,5 (2H, q), 4,5 (2H, s), 6,8 (2H, m), 7,0 (1H, s), 7,2 (2H, m), 7,5 (1H, s), 7,6 (1H, s), 8,4 (1H, m), 12,4 (1H, s)

HPLC, columna Hichrome C18, acetonitrilo/agua/0,1% TFA, 5-95% durante 7,5 min; Rt 4,37 min; m/z 412 (M+H)

Los compuestos siguientes se prepararon por el proceso del Ejemplo #122 utilizando 5-(N-{2-[2-(carboximetoxi)fenil]etil}carbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Ejemplo #118) y la amina apropiada:

Ejemplo #123 2,3-Dicloro-5-(N-{2-[2-(N-metilcarbamoilmetoxi)fenil]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #124 2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(N,N-dimetilcarbamoilmetoxi)fenil]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #125 2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(morfolinocarbonilmetoxi)fenil]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol

\newpage

Ejemplo #126 5-(N-{2-[2-(N-bencilcarbamoilmetoxi)fenil]-etil}carbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #127 2,3-dicloro-5-(N-{2-[2-(4-hidroxipiperidinocarbonilmetoxi)fenil]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]-pirrol

53

54

Ejemplo #128 (S)-2-Cloro-5-{N-[\alpha-(5-etoxicarbonil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenetil]carbamoil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol

55

Se disolvió 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol (Método #10, 172 mg, 0,86 mmol) en DCM (10 ml) que contenía HOBT (115 mg, 0,86 mmol), DIPEA (331 mg, 2,57 mmol) y (S)-5-(\alpha-aminofenetil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato-tri-fluoroacetato de etilo (Método #16; 322 mg, 0,86 mmol). Se añadió EDAC (205 mg, 1,07 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con ácido clorhídrico diluido y agua. Después de secado sobre sulfato de magnesio y concentración, el material bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice Bond-Elute (eluyente: DCM/acetato de etilo, gradiente 0-20%) para dar el compuesto del título (104 mg, 27%). NMR 1,3 (3H, t), 3,3-3,5 (2H, m); 4,4 (2H, q); 5-5,6 (1H, m); 7,05 (1H, s); 7,15 (1H, s); 7,2-7,35 (5H, m); 8,95 (1H, d); 11,84 (1H, s); m/z 444,9.

Ejemplo #129 (S)-2-Cloro-5-{N-[\alpha-(4-metoxicarboniloxazol-5-il)fenetil]carbamoil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol

56

Se disolvió 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol (Método #10, 100 mg, 0,5 mmol) en DCM (10 ml) que contenía HOBT (68 mg, 0,5 mmol), DIPEA (193 mg, 1,5 mmol) y (S)-5-(\alpha-aminofenetil)oxazol-4-carboxilato-trifluoro-acetato de metilo (Método #32, 230 mg, 0,5 mmol). Se añadió EDAC (143 mg, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml), se lavó con ácido cítrico diluido, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice Bond-Elute (eluyente: DCM/acetato de etilo, gradiente 0-50%) para dar el compuesto del título (147 mg, 34%).

NMR 3,05-3,15 (1H, m); 3,2-3,25 (1H, m); 3,8 (3H, s); 5,85-5,95 (1H, m); 7,1 (1H, s); 7,15 (1H, s); 7,15-7,25 (5H, m); 7,75 (1H, d); 8,4 (1H, s); 12,74 (1H, s); m/z 429.

Ejemplo #130 2-Cloro-5-{N-[\alpha-(3-piridil)fenetil]carbamoil}-6H-tieno-[2,3-b]pirrol

57

Se disolvió 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol (Método #10, 100 mg, 0,5 mmol) en DCM (10 ml) que contenía HOBT (68 mg, 0,5 mmol), DIPEA (193 mg, 1,5 mmol), y dihidrocloruro de \alpha-(3-piridil)fenetilamina (J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1988; 135 mg, 0,5 mmol). Se añadió EDAC (143 mg, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se añadió agua (20 ml) y se ajustó el pH a 7 con ácido clorhídrico diluido. La fracción orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice Bond-Elute (eluyente: acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un sólido (128 mg, 67%).

NMR 3,0-3,2 (2H, m); 5,2-5,3 (1H, m); 7,05 (1H, s); 7,1-7,2 (2H, m); 7,2-7,4 (5H, m); 7,8 (1H, d); 8,4 (1H, d); 8,55-8,65 (2H, m); 11,71 (1H, s); m/z 381.

Ejemplo #131 2,3-Dicloro-5-{N-[\alpha-(3-piridil)fenetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

58

Se disolvió 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #9, 118 mg, 0,5 mmol) en DCM (10 ml) que contenía HOBT (68 mg, 0,5 mmol), DIPEA (193 mg, 1,5 mmol), dihidrocloruro de \alpha-(3-piridil)fenetil)amina (J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1988; 135 mg, 0,5 mmol). Se añadió EDAC (143 mg, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se añadió agua (20 ml) y el pH se ajustó a 7 con ácido clorhídrico diluido. La fracción orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice Bond-Elute (eluyente: - acetato de etilo) para dar el compuesto del título como un sólido (72 mg, 34%).

NMR 3,0-3,3 (2H, m); 5,2-5,3 (1H, m); 7,1-7,2 (2H, m); 7,2-7,4 (5H, m); 7,85 (1H, dt); 8,4 (1H, dd); 8,6 (1H, s); 8,75 (1H, d); 12,28 (1H, s); m/z 417.

Ejemplo #132 (S)-2-Cloro-5-{N-[\alpha-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenetil]carbamoil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol

59

Se disolvió 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol (Método #10, 201 mg, 1 mmol) en DCM (15 ml) que contenía HOBT (148 mg, 1,1 mmol), DIPEA (387 mg, 3 mmol) y (S)-5-(\alpha-aminofenetil)-3-fenil-1,2,4-oxadiazol trifluoroacetato (Método #18, 379 mg, 1 mmol). Se añadió EDAC (238 mg, 1,25 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con ácido clorhídrico diluido y con agua. Después de secado sobre sulfato de magnesio y concentración, el material bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice Bond-Elute (eluyente: - DCM/acetato de etilo, gradiente 0-20%) para dar el compuesto del título (120 mg, 26%); NMR 3,3-3,6 (2H, m); 5,5-5,7 (1H, m); 7,1 (1H, s); 7,15-7,4 (6H, m); 7,55-7,65 (3H, m); 8,05 (2H, d); 9,05 (1H, d); 11,9 (1H, s); m/z 449.

Ejemplo #133 2,3-Dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

60

Se disolvió 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #9, 329 mg, 1,4 mmol) en DCM (20 ml) que contenía HOBT (189 mg, 1,4 mmol), DIPEA (0,5 ml, 2,8 mmol) y 2-aminoindan-1-ol (Método #36, 250 mg, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 minuto y se añadió EDAC (306 mg, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La solución resultante se lavó con agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 14%).

NMR: 2,8 (1H, dd), 3,2 (1H, dd), 4,4 (1H, quin), 5,1 (1H, d), 7,1 (1H, s), 7,2-7,4 (4H, m), 8,7 (1H, d), 12,4 (1H, s); m/z 366 (M-H).

Ejemplo #134 2,3-Dicloro-5-[N-((1S,2S)-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

61

y

Ejemplo #135 (2,3-Dicloro-5-[N-((1R,2R)-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

62

Se sometió 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Ejemplo #133) a HPLC preparativa en las condiciones siguientes para dar 2,3-dicloro-5-[N-((1S,2S)-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol como un sólido blanco (9 mg) y (2,3-Dicloro-5-[N-((1R,2R)-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol como un sólido blanco (12 mg).

\newpage

Instrumento	P.E Serie 200 Sistema 1
Columna	Chiralpak AD (250 mm x 4,6 mm) No. ADOOCE-AJ052
Eluyente	MeOH
Temperatura del horno	Ambiente
Caudal	1 ml/min
Longitud de onda	254 nm
Concentración de la muestra	1 mg/ml en EtOH + tratamiento por ultrasonidos

Ejemplo #136 2-Cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno-[2,3-b]pirrol

63

Se disolvió 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol (Método #10; 280 mg, 1,4 mmol) en DCM (20 ml) que contenía HOBT (189 mg, 1,4 mmol), DIPEA (0,5 ml, 2,8 mmol) y 2-aminoindan-1-ol (Método #36, 250 mg, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 minuto y se añadió EDAC (306 mg, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La solución resultante se lavó con agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (78 mg, 17%).

NMR: 2,8 (1H, dd), 3,2 (1H, dd), 4,4 (1H, quin), 5,1 (1H, t), 5,6 (1H, d), 7,1 (1H, s), 7,2-7,4 (5H, m), 8,4 (1H, d), 11,8 (1H, s); m/z 331 (M-H)

Ejemplo #137 2,3-Dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

64

Se disolvió 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #9; 216 mg, 0,9 mmol) en DCM (15 ml) que contenía HOBT (122 mg, 0,9 mmol), DIPEA (0,3 ml, 1,8 mmol) y 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ol (Método #39, 150 mg, 0,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 minuto y se añadió EDAC (206 mg, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La solución resultante se lavó con agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones orgánicas se reunieron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 14%). NMR 1,8 (1H, m), 2,0 (1H, qd), 2,9 (1H, m), 3,3 (1H, qd), 4,4 (1H, quin), 4,9 (1H, m), 5,2 (1H, s), 5,8 (1H, br s), 6,8 (1H, s), 7,0 (1H, dd), 7,1 (1H, d), 7,2 (1H, s), 7,5 (1H, d), 10,1 (1H, br s); m/z 380 (M-H).

Ejemplo #138 2,3-Dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

65

Se disolvió 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #9; 141 mg, 0,6 mmol) en DCM (10 ml) que contenía HOBT (81 mg, 0,6 mmol), DIPEA (0,2 ml, 1,2 mmol) y 2-amino-6-fluoro-1-indanol (Método #38, 100 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 minuto y se añadió EDAC (138 mg, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La solución resultante se lavó con agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones orgánicas se reunieron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido blanco. La purificación por cromatografía súbita en columna (isohexano:acetato de etilo, 1:1) dio el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 14%). NMR 3,0 (1H, dd), 3,3 (1H, m), 4,6 (1H, q), 4,9 (1H, t), 5,5 (1H, d), 4,9 (1H, m), 6,9-7,2 (4H, m), 8,1 (1H, d), 12,4 (1H, br s); m/z 383 (M-H).

Ejemplo #139 2,3-Dicloro-5-[N-(7-metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

66

Se disolvió 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #9, 216 mg, 0,9 mmol) en DCM (20 ml) que contenía HOBT (122 mg, 0,9 mmol), DIPEA (0,3 ml, 1,8 mmol) y 2-amino-7-metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno ((Farmaco, Ed. Sci. (1985), 40(6), 422-428), 204 mg, 0,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 minuto y se añadió EDAC (206 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La solución resultante se lavó con agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fracciones orgánicas se reunieron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido pardo (100 mg, 27%). NMR 3,0 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 3,3 (2H, m), 4,8 (1H, q), 5,8 (1H, s), 6,9-7,2 (4H, m), 8,5 (1H, d), 12,2 (1H, br s); m/z 408 (M-H).

Ejemplo #140 2,3-Dicloro-5-[N-(2-indanil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]-pirrol

67

Se disolvió 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #9, 45 mg, 0,19 mmol) en DMF (10 ml) con 2-aminoindano (28 mg, 0,21 mmol), di-isopropiletilamina (0,1 ml, 0,57 mmol) y HATU (80 mg, 0,21 mmol). Las mezclas se agitaron a la temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo y se lavó con agua (x 5). La fase acuosa se secó, se filtró y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice Bond-Elute utilizando un gradiente de acetato de etilo en iso-hexano (0-50%) como eluyente para dar el compuesto del título, m/z 351.

Siguiendo un procedimiento similar al proceso del Ejemplo #140 se prepararon los ejemplos siguientes:

Ejemplo #141 2,3-Dicloro-5-[N-(3-metilisoxazol-5-il)-metil]carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #142 2,3-Dicloro-5-[N-(4-hidroxi-1,1-dioxotetrahidrotiofen-3-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol Ejemplo #143 2,3-Dicloro-5-(N-{N-metil-N-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)metil]carbamoilmetil}-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

68

^{1} Amina:

Método #37

Ejemplo #144 2-Cloro-5-[N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol

69

Se disolvió 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol (Método #10; 101 mg, 0,5 mmol) en DMF (2,5 ml) que contenía 3-amino-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona [J Med Chem (1986), 29(12) 2427-32] (99 mg, 0,5 mmol), HOBT (68 mg, 0,5 mmol) y Et_{3}N (55 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 minuto antes de la adición de EDAC (96 mg, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas antes de ser vertida en agua (50 ml), se agitó enérgicamente y se filtró. El sólido recuperado se lavó con agua, con éter, y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amorfo (161 mg). NMR (DMSOd_{6}): 11,96 (1H, s), 10,36 (1H, s), 8,50 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,09 (1H, s), 6,96 (1H, m), 6,91 (1H, m), 4,72 (1H, m), 3,08 (2H, m); MH^{+} 346,14.

Ejemplo #145 2-Cloro-5-[N-1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol

70

Se disolvió 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol (Método #10; 157 mg, 0,78 mmol) en DMF (4 ml) que contenía 3-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina [J Med Chem (1982), 25(1), 68-70] (115 mg, 0,78 mmol) y HOBT (105 mg, 0,78 mmol). La mezcla se agitó durante 1 minuto antes de la adición de EDAC (149 mg, 0,78 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 64 horas antes de ser repartida entre agua y EtOAc. Los componentes orgánicos se lavaron con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, salmuera saturada, y se secaron. Los componentes orgánicos se filtraron, concentraron y cromatografiaron sobre sílice Fluorochem 40-63\mu, 60A (eluyente 40:60 EtOAc/isohexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo (44 mg). NMR (DMSO-d_{6}): 11,94 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, m), 6,48 (2H, m), 5,8 (1H, br), 4,18 (1H, m), 3,05 (1H, t), 2,85 (2H, m); MH^{+} 332,17.

Ejemplo #146 2-Cloro-5-[N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol

71

Se disolvió 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol (Método #10; 80 mg, 0,4 mmol) en DMF (2 ml) que contenía 3-amino-3,4-dihidro-1-carboestiril [JCS 1965 1080-1087] (71 mg, 0,4 mmol) y HOBT (54 mg, 0,4 mmol). La mezcla se agitó durante 1 minuto antes de la adición de EDAC (77 mg, 0,4 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas antes de ser repartida entre agua y EtOAc. Los componentes orgánicos se lavaron con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, salmuera saturada, y se secaron. Los componentes orgánicos se filtraron, concentraron y recristalizaron en EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo (66 mg). NMR 11,96 (1H, s), 8,54 (1H, d), 7,30 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,08 (2H, m), 4,68 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,14 (1H, m), 3,04 (1H, m); m/z (MH^{+}), 360,14.

Ejemplo #147 2-Cloro-5-[N-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benz[2]azepin-4-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol

72

Se disolvió 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol (Método #10; 101 mg, 0,5 mmol) en DMF (2,5 ml) que contenía hidrocloruro de 4-amino-1,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona [CAS Reg. No. 148842-85-7] (107 mg, 0,5 mmol), HOBT (68 mg, 0,5 mmol) y Et_{3}N (101 mg, 1,0 mmol). La mezcla se agitó durante 1 minuto antes de la adición de EDAC (96 mg, 0,5 mmol), y luego a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas antes de ser repartida entre agua y EtOAc. Los componentes orgánicos se lavaron con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, salmuera saturada, y se secaron; se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo (26 mg). NMR: 11,92 (1H, s), (8,33 (1H, t), 8,29 (1H, d), 7,2 (6H, m), 5,30 (1H, m), 4,83 (1H, dd), 3,98 (1H, dd), 3,20 (2H, m); m/z (MH^{+}) 360,19.

Ejemplo #148 2,3-Dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol

73

Se agitaron 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #9, 145 mg, 0,613 mmol), trans-2-amino-1-metoxiindan (Método #40, 100 mg, 0,163 mmol), DIPEA (0,105 ml, 0,613 mmol), y HOBT (83 mg, 0,613 mmol) en diclorometano (5 ml) durante 1 minuto. Se añadió EDAC (147 mg, 0,766 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se añadió acetato de etilo (25 ml) y se lavó luego con agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto del título como un polvo blanco (180 mg, 77%).

NMR 2,8 (1H, dd), 3,3 (1H, dd), 3,35 (3H, s), 4,1-4,2 (1H, m), 5,35-5,45 (1H, m), 7,1-7,3 (4H, m), 7,15 (1H, s), 8,7 (1H, d); m/z 380,9/382,9 (M+H).

Ejemplo #149 2,3-Dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol

74

Se agitaron 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #9, 1,18 g, 5,0 mmol), (1R,2R)-2-amino-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]indano (Método #43, 1,25 g, 5,0 mol), DIPEA (0,855 ml, 5,0 mmol), y HOBT (675 mg, 5,0 mmol) en diclorometano (50 ml) durante 1 minuto. Se añadió EDAC (1,2 g, 6,25 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se filtró y se secó para dar el compuesto del título como un polvo verde pálido (1,95 g, 85%).

NMR 1,4 (9H, s), 2,8 (1H, dd), 3,2 (1H,dd), 4,5-4,7 (1H, m), 5,1-5,2 (1H, m), 7,05-7,3 (5H, m), 7,4 (1H, d), 8,6 (1H, d), 12,4 (1H, s).

Ejemplo #150 5-[N-(1-Aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno-[3,2-b]pirrol

75

Se disolvió 2,3-dicloro-5-(N-{[(1,1-dimetiletoxi)-carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol
(Ejemplo #149, 1,0 g, 2,15 mmol) en diclorometano (20 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido aislado se lavó con diclorometano para dar la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título como un polvo verde pálido (800 mg, 78%).

NMR 3,05 (1H, dd), 3,4 (1H, dd), 4,6-4,85 (2H, m), 7,2 (1H, d), 7,3-7,45 (3H, m), 7,55 (1H, d), 8,6 (3H, s ancho), 8,8 (1H, d), 12,5 (1H, s).

Ejemplo #151 5-[N-(1-Acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol

76

Se añadió trietilamina (101 mg, 1,0 mmol) a una suspensión de sal del ácido 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirroltrifluoro-acético (Ejemplo #150, 240 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (4 ml), seguido por cloruro de acetilo (47 mg, 0,6 mmol) disuelto en diclorometano (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas, durante las cuales se precipitó un sólido blanco. La mezcla de reacción se filtró y el material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice con hexano:acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 25%). NMR: 1,87 (3H, s), 2,82 (1H, dd), 3,22 (1H, dd), 4,45-4,62 (1H, m), 5,38-5,5 (1H, m), 7,02-7,27 (4H, m), 7,1 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,59 (1H, d), 12,36 (1H, s ancho); m/z 406,13/408,8 (M-H).

Ejemplo #152 2,3-Dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

77

Se agitaron 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirro (Método #9, 236 mg, 1,0 mmol), (1R,2R)-2-amino-1-metanosulfonamidoindano (Método #42, 226 mg, 1,0 mol), DIPEA (0,174 ml, 1,0 mmol), y HOBT (135 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (10 ml) durante 1 minuto. Se añadió EDAC (240 mg, 1,25 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma (400 mg, 90%). NMR: 2,84 (1H, dd), 2,99 (3H, s), 3,22 (1H, dd), 4,44-4,64 (1H, m), 4,89-5,0 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,16-7,36 (4H, m), 7,84 (1H, d), 8,64 (1H, d), 12,43 (1H, s ancho); m/z 442,2/444,0 (M-H).

Ejemplo #153 2,3-Dicloro-5-{N-[1-(metilamino)-indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

\vskip1.000000\baselineskip

78

2,3-Dicloro-5-[N-(1-{N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-metilamino}indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol
(Método #44, 900 mg, 1,87 mmol) se trató en diclorometano (20 ml) con ácido trifluoroacético (2 ml) a la temperatura ambiente durante 1 hora. La evaporación seguida por co-evaporación con cloroformo y secado dio la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título como una espuma de color pardo pálido (850 mg, 92%). NMR: 2,75 (3H, s), 3,02 (1H, dd), 3,5 (1H, dd), 4,7-4,95 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,28-7,48 (3H, m), 7,6 (1H, d), 8,68 (1H, d), 9,1 (2H, s ancho); m/z 380,4/382,4 (M+H).

Ejemplo #154 2,3-Dicloro-5-{N-[1-(N-metilacetamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

79

La sal de ácido trifluoroacético de 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Ejemplo #153, 390 mg, 0,79 mmol) se trató en diclorometano (5 ml) a 5ºC con trietilamina (0,33 ml, 2,37 mmol) y cloruro de acetilo (68 mg, 0,86 mmol). Después de agitar a 5ºC durante 15 minutos, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y agua. El secado sobre sulfato de magnesio, seguido por evaporación, dio el compuesto del título como una espuma de color pardo pálido (270 mg, 80%). NMR: indica una relación aproximada 1:1 de rotámeros del compuesto del título; 2,05 (1,5H, s), 2,1 (1,5H, s), 2,6 (1,5H, s), 2,8 (1,5H, s), 2,9-3,08 (1H, m), 3,12-3,3 (1H, m), 4,7-4,9 (1H, m), 5,24 (0,5H, d), 6,14 (0,5H, d), 6,94-7,35 (5H, m), 8,6 (0,5H, d), 8,68 (0,5H, d), 12,38 (0,5H, s ancho), 12,46 (0,5H, s ancho); m/z 421,9/423,9 (M+H).

Preparación de los materiales de partida

Los materiales de partida para los ejemplos anteriores, o bien están disponibles comercialmente, o se preparan fácilmente por métodos estándar a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las reacciones siguientes son ilustraciones, pero no limitaciones, de la preparación de algunos de los materiales de partida utilizados en las reacciones anteriores.

Método #1 3-Cloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno[3,2-b]pirrol

80

Se diluyó solución metanólica de metóxido de sodio (28%) (5 ml, 25,9 mmol) con MeOH (5 ml) y se enfrió a -25ºC bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 4-cloro-2-tiofenocarboxaldehído (J Heterocyclic Chem, 1976, 13, 393; 1,1 g, 7,5 mmol) y azidoacetato de metilo (3,0 g, 26,1 mmol) en MeOH (20 ml), manteniendo la temperatura a -25ºC. Una vez completada la adición, se dejó calentar la solución a 5ºC durante un periodo de aproximadamente 16 horas. Se añadió la solución a cloruro de amonio acuoso saturado (250 ml) y la mezcla se extrajo utilizando DCM. Las capas orgánicas reunidas se concentraron a 0ºC. El residuo se recogió en xileno (30 ml) y esta solución se añadió gota a gota a xileno (120 ml) a reflujo. La solución se calentó a reflujo durante 30 minutos antes de ser enfriada y concentrada. El compuesto del título se purificó por una mezcla de cristalización (EtOAc/isohexano) y cromatografía en una columna Bond Elute eluyendo con un disolvente gradual de 5-50% EtOAc en isohexano (640 mg, 40%). NMR (CDCl_{3}): 9,1 (1H, br), 7,1 (2H, s), 3,9 (3H, s); m/z 214,3.

Métodos #2-#4

Los compuestos siguientes se prepararon por el proceso del Método #1 utilizando los materiales de partida apropiados.

81

	1 Aldehído:	Documento DE 2814798
	2 Aldehído:	Aldehído de referencia Gronowitz et al. Tetrahedron, Vol. 32, 1976, p. 1403

Método #5 N-Bencil-2-(terc-butoxicarbonilamino)acetamida

82

Se disolvió N-(terc-butoxicarbonil)glicina (875 mg, 5 mmol) en DMF (7 ml) que contenía DIPEA (3,5 ml, 20 mmol) y bencilamina (536 mg, 5 mmol). La mezcla se dejó en reposo durante un minuto antes de la adición de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (2,09 g, 5,5 mmol). La solución se dejó en reposo durante aproximadamente 18 horas antes de ser repartida entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Se separaron las capas y la fase orgánica se secó utilizando sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó utilizando cromatografía en columna de sílice Bond-Elute (eluyente: diclorometano-dicloro-metano/metanol, 5% gradiente) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (1,32 g, cuantitativo).

NMR (CDCl_{3}): 7,2 (5H, m), 6,3 (1H, br), 5,0 (1H, br), 4,4 (2H, d), 3,8 (2H, d), 1,4 (9H, s); m/z 265,4.

Método #6 2-Amino-N-bencilacetamida

83

A una solución de N-bencil-2-(terc-butoxicarbonil-amino)acetamida (Método #5, 1,18 g, 4,47 mmol) en diclorometano (6 ml) a 0ºC se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (24 ml) y la solución resultante se dejó en agitación mientras se calentaba a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó por adición de solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna SCX Bond-Elute (eluyente: metanol/diclorometano (1:1) y luego metanol/diclorometano (1:1)/amoniaco 5%) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (215 mg, 29%).

NMR (CDCl_{3}): 7,2 (6H, m), 4,4 (1,4H, d), 4,3 (0,6H, d), 3,4 (2H, br); m/z 165,17.

Método #7 5-Carboxi-3-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol

84

Se recogió 3-cloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #1; 0,61 g, 2,83 mmol) en MeOH (10 ml) y se calentó a reflujo. Se añadió poco a poco hidróxido de litio acuoso (2,0M, 3,0 ml, 6,0 mmol) durante 45 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos antes de ser enfriada y concentrada. Se añadió agua (20 ml) y la solución se neutralizó utilizando ácido clorhídrico acuoso (2,0M, 3,0 ml). La solución se extrajo utilizando EtOAc, y las capas orgánicas reunidas se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,57 g, 100%). NMR: 12,4 (1H, br), 7,4 (1H, s), 7,0 (1H, s); m/z 200,3.

Métodos #8-#10

Los compuestos siguientes se prepararon por el proceso del Método #7 utilizando los materiales de partida apropiados.

85

Método #11 2,3-Dicloro-5-[N-(etoxicarbonilmetil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol

86

Se añadió 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol (Método #9, 4,0 g, 16,95 mmol) a una solución de hidrocloruro del éster etílico de glicina (2,60 g, 18,64 mmol) y DIPEA en diclorometano (200 ml) seguido por HOBT (2,29 g, 16,95 mmol). La solución se agitó bajo nitrógeno durante 15 minutos antes de la adición de EDAC (3,89 g, 22,03 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El precipitado blanco resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y éter y se secó (4,79 g, 88%).

NMR: 12,45 (1H, br), 8,75 (1H, t), 7,1 (1H, s), 4,1 (2H, d), 4,0 (2H, d), 1,2 (3H, t); m/z 321,2.

Método #12 5-(N-Carboximetilcarbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol

87

Se añadió solución 2N de hidróxido de sodio (14,3 ml, 28,7 mmol) a una suspensión de 2,3-dicloro-5-[N-(etoxicar-
bonilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #1, 4,60 g, 14,33 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (100 ml). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó el residuo con agua (250 ml), se ajustó la solución a pH = 2 por adición de ácido clorhídrico 2N, y se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron después y se concentraron para dar un polvo blanco (3,34 g, 80%); NMR: 12,6 (1H, br), 12,4 (1H, br), 8,6 (1H, t), 7,1 (1H, s), 3,9 (2H, d); m/z 291,17.

Método #13 N-(2-Cianoetil)-N-fenil-2-(terc-butoxicarbonilamino)acetamida

88

Por un procedimiento similar al Método #5, se preparó el compuesto del título utilizando anilinopropionitrilo para dar un aceite claro (598 mg, 39%); NMR (CDCl_{3}): 7,4 (3H, m), 7,2 (2H, m), 5,2 (1H, br), 3,9 (2H, t), 3,6 (2H, d), 2,6 (2H, t), 1,3 (9H, s); m/z 304,51.

Método #14 2-Amino-N-(2-cianoetil)-N-fenilacetamida

89

Por un procedimiento similar al Método #6, se preparó el compuesto del título uutilizand N-(2-cianoetil)-N-fenil-2-terc-butoxicarbonilamino)acetamida (Método #13) para dar un aceite claro (222 mg, 60%); NMR (CDCl_{3}): 7,4 (3H, m), 7,2 (1H, d), 7,1 (1H, d), 3,9 (2H, t), 3,1 (1,33H, s), 3,0 (0,67H, s), 2,65 (1,33H, t), 0,67 (H, t); m/z 204,31.

Método #15 N-[(2-Amino-2-(2-tiazolil)]etil-N-metilmetanosulfonamida

90

Se disolvió 2-bromotiazol (6,9 g, 42,0 mmol) en dietil-éter seco (15 ml) y se añadió gota a gota a butil-litio (1,6M, 29,7 ml, 47,5 mmol) en dietil-éter (40 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos antes de la adición de una solución fría de 2-(N-metilmetanosulfonamido)acetato de etilo (Ger Offen, 1976, 27 pp; 7,6 g, 39,0 mmol) en THF seco (70 ml). La solución se agitó durante 30 minutos más a -70ºC antes de dejar que se calentara a la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de amonio acuoso (10%, 200 ml) y la solución se extrajo utilizando dietil-éter. La capa acuosa se acidificó y se extrajo de nuevo utilizando dietil-éter. Las capas orgánicas reunidas se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo (5,30 g, 22,6 mmol) se disolvió en etanol (100 ml) que contenía piridina (18 ml) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,88 g, 27,1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera inerte durante 2,5 horas antes de ser enfriada y concentrada a presión reducida. El residuo se suspendió en agua y se enfrió a 0ºC. La mezcla se acidificó a pH 4 utilizando ácido clorhídrico acuoso (2,0M). Precipitó de la solución un sólido, se separó por filtración y se lavó con agua. El producto se secó a presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo. El sólido seco (4,34 g, 17,4 mmol) se disolvió en ácido acético y se añadió rodio al 5% sobre carbono (40% p/p, 1,7 g). La solución se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 5 bar durante 48 horas. El recipiente de reacción se lavó abundantemente utilizando gas inerte hasta eliminar el hidrógeno, y la solución se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en etanol y se enfrió a 0ºC. Se añadieron ácido clorhídrico acuoso (5,0M) y etanol (50 ml, 1:1) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se separó por filtración un precipitado blanco para proporcionar el compuesto del título (3,16 g) como la sal hidrocloruro.

Método #16 (S)-5-(\Box-aminofenetil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato-trifluoroacetato de etilo

91

Se disolvió (S)-5-[\Box-[(terc-butoxicarbonilamino)fenetil]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (Borg et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 3112; 350 mg) en ácido trifluoro-acético (5 ml) y se dejó en reposo a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se secó a vacío para dar un sólido vítreo (322 mg). NMR: 1,75 (3H, t); 3,2-3,4 (2H, m); 4,4 (2H, q); 5,2 (1H, t); 7,1-7,4 (5H, m); 8,8-9,2 (3H, bs).

Método #17 2,3-Dicloro-5-{N-[(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol

92

Se disolvieron hidrocloruro de 2-fenil-1,3-dioxolan-2-ilmetilamina (65 mg, 0,3 mmol) y 5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #9; 71 mg, 0,3 mmol) en DCM (10 ml) que contenía DIPEA (175 ml, 1,0 mmol) y HOBT (40 mg, 0,3 mmol). La mezcla se agitó durante 1 minuto antes de la adición de EDAC (75 mg, 0,39 mmol). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. La mezcla se concentró y se cromatografió en una columna Bond Elute, eluyendo con 20%-40% EtOAC en isohexano. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (100 mg). NMR: 12,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,2 (1H, s), 4,0 (2H, m), 3,7 (2H, m), 3,6 (2H, d); m/z 395,2.

Método #18 Trifluoroacetato de (S)-5-(\Box-aminofenetil)-3-fenil-1,2,4-oxadiazol

93

Se disolvió BOC-fenilalanina (614 mg, 2,32 mmol) en DCM (20 ml) enfriado con hielo/agua y se añadió diciclohexil-carbodiimida (239 mg, 1,16 mmol). Después de agitar a 0-5ºC durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. Se añadieron fenilamidoxima (104 mg, 0,77 mmol) y piridina (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó luego a un volumen pequeño, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico diluido, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo 4:1) para dar (S)-5-[\Box-(terc-butoxicarbonilamino)fenetil]-3-fenil-1,2,4-oxadiazol (274 mg).

NMR: 1,2-1,4 (9H, s), 3,1-3,3 (2H, m); 5,1-5,2 (1H, m); 7,2-7,3 (5H, m); 7,5-7,6 (3H, m), 7,8 (1H, d); 7,95-8,05 (2H, m); m/z 364.

Se disolvió (S)-5-{\Box-(terc-butoxicarbonilamino)-fenetil]-3-fenil-1,2,4-oxadiazol (274 mg) en ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Después de evaporación y secado a vacío, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido (232 mg). NMR: 3,2-3,5 (2H, m); 5,15 (1H, t); 7,1-7,3 (5H, m); 7,4-7,6 (3H, m), 7,9 (2H, d), 9,0 (3H, m); m/z 266.

Método #19 3-(1H-Tetrazol-5-il)propilamina

94

Se disolvió 4-{[(fenilacetil)oxi]amino}butanamida (J. Biol. Chem., 1971, 246, 6683) (16 g) en piridina seca (150 ml) y la solución se enfrió a -10ºC. Se añadió gota a gota una solución de POCl_{3} (8,1 ml) en DCM (16,5 ml) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser diluida con agua hasta que el pH alcanzó 5. La solución se extrajo utilizando EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso diluido y agua antes de ser secadas, filtradas y concentradas. El sólido resultante (9,2 g, 42,8 mmol) se disolvió en DMF seca (30 ml) y la solución se calentó en un baño de vapor durante 2 horas. Se añadió cloruro de amonio (2,22 g, 41,5 mmol) a la solución caliente junto con azida de sodio (2,68 g, 56,3 mmol). La mezcla se enfrió y se dejó en agitación durante más de 48 horas. La solución se filtró y se basificó a pH 8 utilizando bicarbonato de potasio acuoso. La capa acuosa se lavó utilizando EtOAc antes de ser acidificada utilizando ácido clorhídrico acuoso diluido. Se separó por filtración un sólido blanco. Este sólido (3,0 g, 11,5 mmol) se disolvió en ácido acético (50 ml) y agua (5 ml). Se añadió paladio sobre carbón vegetal (5%, 400 mg) y la solución se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 6,5 horas. La suspensión se filtró y se lavó con ácido acético. El filtrado se concentró y se secó. El residuo se trató con isopropanol y el compuesto del título se separó por filtración como un sólido blanco (1,37 g, 94%).

Método #20 2-Amino-N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)acetamida

95

Se disolvió N-benciloxicarbonilglicina (2,09 g) en tolueno (40 ml) y DMF (5 gotas). Se añadió cloruro de oxalilo (1,3 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con dietil-éter (25 ml) y se añadió gota a gota a una solución de 1-amino-3-fenoxi-2-propanol (1,67 g) en dietil-éter (25 ml). Se disolvió hidróxido de sodio (0,4 g) en agua (1,5 ml) y se añadió a la mezcla. La solución se agitó durante más de 48 horas antes de ser filtrada. El sólido pegajoso aislado se añadió a bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y se agitó durante 15 minutos antes de ser filtrado. El sólido se recristalizó en una mezcla de EtOAc/éter de petróleo. Este compuesto resultante (650 mg) se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió paladio sobre carbón vegetal (5%, 50 mg) junto con ácido acético (1 ml). La solución se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas antes de ser filtrada. El filtrado se concentró para proporcionar un residuo aceitoso. El residuo se recristalizó en una mezcla de EtOH/dietil-éter para proporcionar el compuesto del título (200 mg).

Método #21 2-Amino-N-(3-metilisotiazol-5-il)acetamida

96

Se disolvió N-t-butoxicarbonilglicina (1,92 g, 1,1 mmol) en EtOAc seco (20 ml) y la solución se enfrió a -25ºC. Se añadió N-metil-morfolina (1,1 g, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 minutos antes de la adición de cloroformiato de metilo (1,08 g, 1,0 mmol). Precipitó de la solución un sólido blanco. Se añadió una suspensión de hidrocloruro de 5-amino-3-metilisotiazol (1,5 g, 1,0 mmol) en trietilamina (1,01 g, 1,0 mmol) y EtOAc seco (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 17 horas antes de ser filtrada. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía súbita en columna, utilizando dietil-éter como eluyente. El residuo (271 mg, 0,1 mmol) se disolvió en EtOAc (3 ml). Se añadió HCl etanólico (1 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. El compuesto del título precipitó como un sólido blanco, y se aisló por filtración (220 mg, 92%).

Método #22 2-(Piridazin-3-iloxi)etilamina

97

Se suspendió etanolamina (6,0 ml) en xileno seco (100 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente con hidruro de sodio (3 g). Después de 20 minutos, la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió 3,6-dicloropiridazina (15,0 g). La solución se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas antes de ser extraída con cloroformo. El cloroformo se concentró y el residuo se recogió en EtOAc antes de ser filtrado. Se añadió HCl etanólico y se separó por filtración un sólido blanco. Este compuesto (550 mg) se disolvió en MeOH (130 ml) y se añadió paladio sobre carbón vegetal (al 5%, 200 mg). La suspensión se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas antes de ser filtrada. El filtrado se concentró y el residuo se trituró utilizando dietil-éter. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (340 mg).

Método #23 1-(2-Aminoetil)imidazolidina-2,4-diona

98

Se disolvió etileno-diamina (30 ml) en DCM (130 ml) con dicarbonato de di-terc-butilo (13,5 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos antes de separar el disolvente por decantación. El residuo se lavó con agua y se secó. El producto (6,1 g) se disolvió en etanol (15 ml). Se añadió gota a gota ácido cloroacético (5,77 g) en hidróxido de sodio acuoso (1M, 61 ml), seguido por más hidróxido de sodio acuoso (1M, 31 ml). La mezcla se agitó durante 17 horas antes de ser lavada con dietil-éter. Se añadió a la fase acuosa cloroformiato de bencilo (5 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se lavó con dietil-éter y la capa acuosa se acidificó utilizando ácido cítrico acuoso (30%). La solución se extrajo utilizando EtOA. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y luego con agua, antes de ser secadas, filtradas y concentradas. El residuo se trituró utilizando mezcla dietil-éter/éter de petróleo y el compuesto intermedio requerido se aisló como un sólido blanco. Después de repetir el procedimiento en mayor escala, este sólido (28 g) se disolvió en etanol (250 ml) que contenía paladio sobre carbón vegetal (al 10%, 4,6 g). La suspensión se agitó en una atmósfera de hidrógeno hasta que se completó la reacción. La mezcla se filtró y se concentró el filtrado. El residuo (3 g), se trató con cianato de potasio (1,3 g) en agua (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió un exceso de ácid clorhídrico concentrado y la mezcla se calentó durante un breve periodo de tiempo antes de ser concentrada. El residuo se recogió en agua (50 ml) y se cargó sobre resina básica Amberlite® IRA. La resina se lavó con agua hasta que se encontró que el eluyente era neutro. Se utilizó ácido clorhídrico acuoso diluido para eluir el producto bruto de la resina. Las fracciones ácidas se concentraron y el residuo se trituró con etanol. El compuesto del título se aisló como cristales de color anaranjado (950 mg).

Método #24 N-(4-Aminobutiril)metanosulfonamida

99

Se calentó cloruro de 4-ftalimidobutirilo (J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 6750) (1,27 g) con metano-sulfonamida (480 mg) a 100ºC durante 15 min bajo argón. Se enfrió la mezcla y se dejó en reposo durante 17 horas. El residuo se trituró con etanol para proporcionar el compuesto intermedio requerido. El sólido (4 g) se trató con hidróxido de potasio (75 g) en agua (100 ml) a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta que el pH de la solución alcanzó 9. La solución se extrajo utilizando EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se concentraron y el residuo se trituró utilizando mezcla dietil-éter/éter de petróleo, y se filtró. El residuo (5,7 g) se recogió en agua (150 ml) y se añadió ácido clorhídrico diluido (1M) hasta que el pH alcanzó 1. La mezcla se calentó en un baño de vapor durante 1 hora antes de ser enfriada, y se extrajo utilizando EtOAc. La fase acuosa se concentró y el residuo se trituró utilizando mezcla EtOAc/etanol para proporcionar el compuesto del título (1,5 g).

Método #25 2-[3-(2-Aminoetoxi)fenil]acetamida

100

Se disolvió ácido 3-hidroxifenilacético (30,4 ml) en MeOH (160 ml). Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,6 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Se concentró la mezcla a un volumen pequeño antes de la adición de tolueno (120 ml). La mezcla se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Las capas orgánicas reunidas se redujeron en volumen a la mitad antes de ser agitadas con solución de amoniaco (180 ml) durante 16 horas. La mezcla se concentró y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó. El residuo (24 g) se disolvió en MeOH (400 ml) con 1,2-dibromoetano (20 ml) e hidróxido de sodio (6 g). La solución se calentó a reflujo durante 36 horas antes de ser concentrada. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó y se concentró. Este residuo se purificó por cromatografía líquida a media presión, utilizando MeOH al 5% en DCM como eluyente. El compuesto intermedio purificado (7,5 g) se disolvió en etanol (300 ml) con solución de amoniaco (500 ml). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas antes de dejarla en reposo durante 2,5 días. La solución se concentró y el residuo se purificó utilizando cromatografía líquida a media presión, empleando MeOH al 25% en DCM como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (4,1 g).

Método #26 (trans)-4-Amino-5-hidroxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona

101

Se calentaron tolueno anhidro (33 ml) y etanol (2,2 ml) con potasio (0,3 g) hasta que se hubo disuelto todo el metal. Se añadió 3,4-dihidro-1H-1-benzazepina-2,5-diona (J. Org. Chem., 1972, 37, 208) (11,6 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 minutos antes de ser enfriada a la temperatura ambiente. Se añadió nitrito de butilo (1,7 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas antes de dejarla en reposo durante 3 días. Se decantó el disolvente y el residuo se hizo pasar en sentido descendente a través de una columna de Fluorisil®, utilizando MeOH al 5% en cloroformo como eluyente. El producto (1,0 g) se disolvió en agua (40 ml) y MeOH (14 ml) que contenía paladio sobre carbón vegetal (al 5%, 500 mg). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. El residuo se recristalizó utilizando etanol para proporcionar el compuesto del título.

Método #27 (2R,5S)-2-Aminometil-5-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-metil-morfolina

102

Una solución de 1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(metilamino)etanol (Synthesis, 1979, 423) (28,65 g) y oxirano-2-carboxamida (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1989, 62, 3202) (14,0 g) en etanol (500 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La solución se concentró y el residuo se trituró utilizando dietil-éter. Se separó por filtración un polvo blanco. Este producto (3,0 g) se añadió poco a poco a ácido trifluoroacético (30 ml) a la temperatura ambiente. La solución se agitó durante 45 minutos antes de ser concentrada. El residuo se basificó utilizando bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se filtró y se concentró el filtrado. El aceite residual se purificó por cromatografía súbita en columna, utilizando un gradiente de MeOH en EtOAc como eluyente, para proporcionar a la vez los isómeros cis y trans del compuesto intermedio requerido. El isómero trans (1,6 g) se disolvió en dietil-éter seco (180 ml). La solución se calentó a reflujo utilizando un equipo Soxhlet con hidruro de litio y aluminio (2,0 g) durante 16 horas. La solución se enfrió y se añadió agua 2 ml con solución de hidróxido de sodio (3M, 2 ml), seguido por más agua (6 ml). Los residuos metálicos se separaron por filtración y el filtrado se extrajo utilizando DCM. Las capas orgánicas reunidas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se trituró utilizando etanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Método #28 N-Metil-N-fenil-2-(terc-butoxicarbonilamino)acetamida

103

Por un procedimiento similar al Método #5, se preparó el compuesto del título utilizando N-metilanilina para dar un aceite anaranjado pálido (771 mg, 58%); NMR (CDCl_{3}): 7,4 (3H, m), 7,1 (2H, m), 5,3 (1H, br), 3,6 (2H, br), 3,2 (3H, s), 1,4 (9H, s); m/z 265,42.

Método #29 N-Bencil-N-fenil-2-(terc-butoxicarbonilamino)acetamida

104

Por un procedimiento similar al Método #5, se preparó el compuesto del título utilizando N-bencilmetilamina para dar un aceite amarillo (670 mg, 48%); NMR (CDCl_{3}): 7,2 (5H, m), 5,5 (1H, br), 4,6 (1,33H, s), 4,4 (0,67H, s), 3,9 (2H, br), 2,9 (1H, s), 2,8 (2H, s), 1,4 (9H, s); m/z 279,50.

Método #30 2-Amino-N-metil-N-fenilacetamida

105

Por un procedimiento similar al Método #6 utilizando N-metil-N-fenil-2-(terc-butoxicarbonilamino)acetamida (Método #28), se preparó el compuesto del título para dar el compuesto del título como un aceite claro (231 mg, 56%); NMR (CDCl_{3}): 7,3 (3H, m), 7,1 (2H, d), 3,2 (3H, s), 2H (br); m/z 165,17.

Método #31 2-Amino-N-metil-N-bencilacetamida

106

Por un procedimiento similar al Método #6 utilizando N-bencil-N-fenil-2-(terc-butoxicarbonilamino)acetamida (Método #29), se preparó el compuesto del título para dar el compuesto del título como un aceite claro (256 mg, 73%); NMR (CDCl_{3}): 7,3 (5H, m), 4,6 (1,33H, s), 4,4 (0,67H, s), 3,4 (2H, br), 2,95 (1,33H, s), 2,8 (2,34H, s), (1,33H, s); m/z 179,23.

Método #32 Trifluoroacetato de (S)-5-(\Box-aminofenetil)oxazol-4-carboxilato de metilo

107

Se disolvió (S)-5-[\Box-(terc-butoxicarbonilamino)-fenetil]-oxazol-4-carboxilato de metilo, (Tet. Lett., 1982, 23, 235; 417 mg) en ácido trifluoroacético (3 ml) y se mantuvo a la temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se concentró para dar un aceite. La trituración con dietil-éter dio el compuesto del título como un sólido blanco (281 mg); NMR 3,1-3,25 (1H, m); 3,3-3,4 (1H, m); 3,7 (3H, s); 5,2-5,3 (1H, m); 7,05 (2H, d); 7,2-7,3 (3H, m); 8,7 (1H, s); 8,75-8,85 (3H, bs).

Método #33 3-Aminometil-4-fenilisoxazol

108

Se trató éster etílico del ácido 4-fenilisoxazol-3-carboxílico (JOC 50 13 2372 1983; 404 mg, 1,86 mmol) disuelto en 10 ml de THF bajo nitrógeno con borohidruro de litio 2M en THF (1,86 ml, 3,72 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 5 horas, y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió gota a gota ácido acético 1M hasta que cesó la efervescencia, se añadieron 20 ml adicionales de agua y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml), se lavaron los extractos orgánicos con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a sequedad a presión reducida par dar 3-hidroximetil-4-fenilisoxazol (295 mg); NMR (CDCl_{3}): 4,9 (2H, d), 7,3-7,5 (5H, m), 8,5 (1H, s); m/z 176 (M+H).

Se disolvió 3-hidroximetil-4-fenilisoxazol (295 mg, 1,68 mmol) en THF (5 ml) bajo nitrógeno junto con ftal-imida (292 mg, 1,68 mmol) y trifenilfosfina (440 mg, 1,68 mmol); se enfrió a 0ºC la solución agitada resultante y se trató con DIAD (330 \mul, 1,68 mmol) gota a gota durante 30 min, y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporación a sequedad, la mezcla se purificó por cromatografía en una columna de sílice Bond Elute de 20 g eluyendo con 1:1 DCM:hexano para dar 4-fenil-3-ftalimidometilisoxazol (316 mg): m/z 305 (M+H). Se disolvió éste en metanol (3 ml), se trató con hidrato de hidrazina (114 \mul, 2,4 mmol) y se calentó a reflujo durante 30 min. La suspensión resultante se filtró, se lavó el sólido con etanol (2 x 5 ml) y el filtrado se evaporó luego a sequedad; se recogió este residuo en HCl 2N y cualquier material insoluble se separó de nuevo por filtración. El filtrado se basificó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (5 ml) y salmuera saturada (5 ml), se secaron luego sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar 3-aminometil-4-fenilisoxazol (130 mg); NMR (CDCl_{3}): 4,1 (2H, s), 7,3-7,5 (5H, m), 8,4 (1H, s); m/z 175 (M+H).

Método #34 2-[2-(2-Morfolinoetoxi)fenil]etilamina

109

Se trató 2-(2-hidroxifenil)etilamina (1,73 g, 10 mmol) disuelta en DCM (60 ml) con una solución de bicarbonato de sodio (1,68 g, 20 mmol) en agua, se agitó enérgicamente la emulsión en un baño de hielo, se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (1,785 g, 10,5 mmol) durante 10 min, y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se separó la fase de DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron luego sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida, se purificó el producto por cromatografía sobre 20 g de sílice Bond Elute, eluyendo con DCM para dar N-(benciloxicarbonil)-2-(2-hidroxifenil)etilamina (1,4 g); NMR (CDCl_{3}): 2,8 (2H, q), 3,4 (2H, q), 5,1 (3H, m), 6,4 (1H, s), 6,8 (2H, m), 7,1 (2H, m), 7,3-7,4 (5H, m).

Se trató N-(benciloxicarbonil)-2-(2-hidroxifenil)-etilamina (542 mg, 2 mmol) disuelta en 5 ml de DMF con carbonato de potasio (malla 325, 350 mg, 2,5 mmol) y P-toluenosulfonato de 2-cloroetilo (484 \mul, 2,6 mmol) y la mezcla se agitó a 60ºC durante una noche. Después de enfriar, se añadieron 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con dietil-éter (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida; el producto se purificó por cromatografía sobre 20 g de sílice Bond Elute, eluyendo con DCM para dar N-(benciloxicarbonil)-2-[2-(2-cloroetoxi)fenil]etilamina (450 mg); NMR (CDCl_{3}): 2,9 (2H, q), 3,5 (2H, m), 3,8 (2H, m), 4,2 (2H, m), 4,9 (1H, b), 5,1 (2H, s), 6,8 (1H, d), 6,9 (1H, t), 7,1 (2H, m), 7,3-7,4 (5H, m); HPLC, columna Hichrome C18, acetonitrilo/agua/0,1% TFA 5-95% durante 7,5 min, Rt 4,98 min.

N-(Benciloxicarbonil)-2-[2-(2-cloroetoxi)fenil]etilamina (110 mg, 0,09 mmol) disuelta en 3 ml de NMP se calentó con morfolina (174 \mul, 2 mmol) a 80ºC durante una noche. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml), se lavó la fase orgánica con agua (2 x 5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar N-(benciloxicarbonil)-2-[2-(2-morfolinoetoxi)fenil]etilamina (143 mg); NMR (CDCl_{3}): 2,5 (4H, q), 2,8 (4H, m), 3,4 (2H, q), 3,7 (4H, q), 4,1 (2H, t), 5,0 (2H, s), 5,3 (1H, b), 6,8 (2H, m), 7,1 (1H, d), 7,2 (1H, t), 7,3-7,4 (5H, m); HPLC, columna Hichrome C18, acetonitrilo/agua/0,1% TFA, 5-95% durante 7,5 min. Rt 3,73 min; m/z 385 (M+H).

N-(Benciloxicarbonil)-2-[2-(2-morfolinoetoxi)fenil]-etilamina (143 mg) disuelta en metanol Se trató con paladio al 10% sobre carbono y se hidrogenó durante 2 horas. El sólido se separó por filtración, se lavó con metanol (2 x 2 ml), se evaporó el filtrado a presión reducida y se destiló dos veces azeotrópicamente con tolueno para dar el compuesto del título (83 mg), m/z 251 (M+H), que se utilizó directamente en el paso siguiente.

Método #35 2-[2-(2-Aminoetil)fenoxi]acetato de metilo

110

N-(Benciloxicarbonil)-2-(2-hidroxifenil)etilamina (véase Método #34: 718 mg, 2,65 mmol) disuelta en 6 ml de DMF se trató con carbonato de potasio (pasado a través de la malla 325, 397 mg, 4,0 mmol), bromoacetato de metilo (362 \mul, 3,7 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Después de enfriar, se añadieron 10 ml de agua y la mezcla se extrajo con dietil-éter (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar 2-{2-[2-(benciloxicarbonil(amino)etil)]fenoxi}acetato de metilo (847 mg; NMR (CDCl_{3}): 2,8 (2H, q), 3,5 (2H, m), 3,8 (3H, s), 4,6 (2H, s), 5,1 (3H, m), 6,7 (1H, d), 6,9 (1H, t), 7,1-7,4 (7H, m).

2-{2-[2-(benciloxicarbonil(amino)etil)]fenoxi}acetato de metilo (343 mg, 1 mmol) disuelto en metanol junto con ácido p-toluenosulfónico (190 mg, 1 mmol) se trató con paladio al 10% sobre carbono, y se hidrogenó durante 2 horas. Se separó el sólido por filtración, se lavó con metanol (2 x 2 ml), se evaporó el filtrado a presión reducida y se destiló dos veces azeotrópicamente con tolueno para dar 2-[2-(2-aminoetil)fenoxi]acetato de metilo (403 mg), m/z 210 (M+H) que se utilizó sin purificación ulterior.

Método #36 2-Aminoindan-1-ol

111

Se añadió nitrito de isoamilo (15 ml, 108 mmol) a una solución de indan-1,2-diona (12 g, 90 mmol) en metanol (380 ml) a 45ºC seguido por HCl concentrado (12 ml) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. Se añadieron un exceso de nitrito de isoamilo (1 ml) y HCl concentrado (1 ml), y la suspensión se agitó durante 15 minutos más. Por enfriamiento a la temperatura ambiente se formó un precipitado blanco. El precipitado se separó por filtración y se lavó con metanol frío (40 ml) seguido por dietil-éter (40 ml) para proporcionar indan-1,2-diona-2-oxima como un sólido blanco (6,2 g, 43%).

NMR: 3,8 (2H, s), 7,4 (1H, t), 7,6 (1H, d), 7,7 (2H, t); m/z 162 (M+H).

Una solución de indan-1,2-diona-2-oxima (6,2 g, 39 mmol) en etanol (470 ml) y HCl 4M/dioxano (36 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente y 40 psi (2,81 kg/cm^{2}). La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se lavó con etanol (30 ml) y se concentró a presión reducida para dar 10 g de un sólido blanquecino que se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título como un sólido blanco (5 g, 86%). NMR: 2,8 (1H, dd), 3,2 (1H, dd), 3,7 (1H, q), 5,1 (1H, t), 6,0 (1H, d), 7,1-7,3 (4H, m), 8,6 (2H, s).

Método #37 2-Amino-N-metil-N-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-metil]acetamida

112

Se calentaron a reflujo tetralona (1 eq, 100 mmol, 15 g) e hidrocloruro de metilamina (2,5 eq, 250 mmol, 15 g) y paraformaldehído (1 eq, 100 mmol, 3 g) en etanol (100 ml) durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró para proporcionar 2-(metilaminometil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalenona como un sólido (14 g).

2-(metilaminometil)-3,4-dihidro-1-(2H)-naftalenona (1 eq, 20 mmol, 4,5 g), HOBT (1 eq, 20 mmol, 2,7 g), N-benciloxicarbonilglicina (1 eq, 20 mmol, 4,18 g), tri-etilamina (1,25 eq, 25 mmol, 3 ml) y diciclohexilcarbodiimida (1 eq, 20 mmol, 4,12 g) se disolvieron en diclorometano (130 ml) y se agitaron a la temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser enfriados a 0ºC y filtrados. El filtrado se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo antes de ser lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó, se filtró y se concentró. El residuo se dejó en reposo en una solución de bromuro de hidrógeno en ácido acético durante 30 minutos. La mezcla se trituró con dietil-éter y el disolvente se separó por decantación. El residuo se trató con solución de amoniaco y se extrajo ésta con cloroformo. El cloroformo se concentró y el residuo se recristalizó en etanol para proporcionar el compuesto del título.

Método #38 2-Amino-6-fluoro-1-indanol

113

A una solución de carbonato de sodio (0,8 g, 7,2 mmol) en agua (13 ml) se añadió 4-fluorofenilalanina (1,3 g, 7,2 mmol) seguida por una solución de N-etoxicarbonilftalimida (1,6 g, 7,2 mmol) en acetato de etilo (10 ml). La mezcla de reacción bifásica se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separó y se desechó, y la fase acuosa se acidificó con HCl concentrado a pH 2. La fase acuosa se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron luego a presión reducida para dar ácido 3-(4-fluorofenil)-2-ftalimidopropanoico como un sólido blanco (2 g, 89%); NMR: 3,3 (1H, dd), 3,5 (1H, dd), 5,1 (1H, dd), 6,3 (1H, br s), 7,0 (2H, t), 7,1 (2H, dd), 7,8 (4H, s).

A una solución de ácido 3-(4-fluorofenil)-2-ftalimidopropanoico (2,0 g, 64 mmol) en DCM (20 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,6 ml, 6,4 mol) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cloruro de aluminio (2,6 g, 19,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en hielo y HCl concentrado (20 ml) y se agitó durante 10 minutos. Esta mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 20 ml), hidrogenocarbonato de sodio saturado (1 x 20 ml) y agua (1 x 20 ml). Se secó luego la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar 6-fluoro-2-ftalamido-indan-1-ona como un sólido blanco (1 g, 53%). NMR: 3,3 (1H, dd), 3,5 (1H,dd), 5,1 (1H, dd), 6,8 (1H, t), 7,0 (1H, dd), 7,7-8,0 (5H, m); m/z 296 (M+H).

Se añadió borohidruro de sodio (512 mg, 14 mmol) a una solución de 6-fluoro-2-ftalamido-indan-1-ona (800 mg, 2,7 mmol) en isopropanol/agua (6:1, 10,5 ml) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió luego un exceso de ácido acético a la mezcla de reacción y la solución resultante se calentó a 60ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar un sólido blanco que se purificó por cromatografía de intercambio iónico utilizando Dowex 50wx2 (agua:metanol 1:1 que contenía 3% de amoniaco) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (141 mg, 31%); NMR: 3,3 (1H, dd), 3,5 (1H, dd), 4,8 (1H, m), 4,9 (1H, d), 6,8-7,4 (3H, m); m/z 168 (M+H).

Método #39 2-Amino-1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ol

114

A una solución de carbonato de sodio (0,8 g, 7,2 mmol) en agua (13 ml) se añadió homofenilalanina (1,3 g, 7,2 mmol) seguida por una solución de N-etoxicarbonil-ftalimida (1,6 g, 7,2 mmol) en acetato de etilo (10 ml). La mezcla de reacción bifásica se agitó durante 24 horas a la temperatura ambiente. Se separó la fase orgánica y se desechó, y la fase acuosa se acidificó con HCl concentrado a pH 2. La fase acuosa se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron luego a presión reducida para dar ácido 4-fenil-2-ftalimidobutanoico como un sólido blanco (1,5 g, 67%); m/z 308 (M-H).

A una solución de ácido 4-fenil-2-ftalimidobutanoico (1,5 g, 4,9 mmol) en DCM (20 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,4 ml, 4,9 mmol) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cloruro de aluminio (2,0 g, 14,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en hielo y HCl concentrado (20 ml) y se agitó durante 10 minutos. Esta mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 20 ml), hidrogenocarbonato de sodio saturado (1 x 20 ml) y agua (1 x 20 ml). La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar 2-ftalamido-3,4-dihidro-(2H)-naftalen-1-ona como un sólido blanco (880 mg, 62%). NMR: 2,3 (1H, m), 2,7 (1H, m), 3,1 (1H, dt), 3,3 (1H, m), 5,2 (1H, dd), 7,3-8,0 (8H, m); m/z 292 (M+H).

A una solución de 2-ftalamido-3,4-dihidro-(2H)-naftalen-1-ona (880 mg, 3 mmol) en isopropanol/agua (6:1, 11,5 ml) se añadió borohidruro de sodio (567 mg, 15 mmol) y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió luego un exceso de ácido acético a la mezcla de reacción, y la solución resultante se calentó a 60ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar un sólido blanco que se purificó por cromatografía de intercambio iónico utilizando resina Dowex 50wx2 (agua:metanol 1:1, que contenía 3% de amoniaco) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (150 mg, 30%). NMR: 2,8 (1H, dd), 3,0 (1H, dd), 3,3 (1H, m), 3,5 (1H, m), 4,5 (1H, m), 4,8 (1H, d), 7,1-7,4 (4H, m); m/z 164 (M+H).

Método #40 (\pm)-trans-2-Amino-1-metoxiindano

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115

Una solución de (\pm)-trans-2-bromo-1-hidroxiindano (21,0 g, 0,1 mol) y ftalimida potásica (42,0 g, 0,22 mol) en DMF seca (120 ml) se calentó a 100ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó para dar un aceite que se trituró con acetato de etilo y se filtró. Los filtrados se evaporaron y se purificaron por cromatografía sobre sílice con 2:1 iso-hexano:acetato de etilo como eluyente para dar (\pm)-trans-1-hidroxi-2-ftalimido-indano como un polvo amorfo amarillo pálido (17,7 g, 63%). NMR: 2,8 (1H, dd), 3,15 (1H, dd), 4,8-5,0 (1H, m), 5,4 (1H, d), 5,45 (1H, d), 7,0-7,3 (4H, m), 7,75-8,95 (4H, m).

A una solución de (\pm)-trans-1-hidroxi-2-ftalimido-indano (1,4 g, 5,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (300 mg, 7,5 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió luego yoduro de metilo (0,62 ml, 10,0 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas más y se añadieron luego agua al 5% en tetrahidrofurano (10 ml) y acetato de etilo (75 ml). La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar (\pm)-trans-1-metoxi-2-ftalimidoindano como un sólido blanco (1,2 g, 82%). NMR: 2,85 (1H, dd), 3,25 (3H, s), 3,5 (1H, dd), 4,5-4,65 (1H, m), 5,55 (1H, d), 7,05-7,3 (4H, m), 7,85 (4H, s).

Una mezcla de (\pm)-trans-1-metoxi-2-ftalimidoindano (850 mg, 2,9 mmol) e hidrato de hidrazina (5 ml) en etanol se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó y se purificó por cromatografía de intercambio iónico (Dowex 50W X2, forma H^{+}) y el compuesto del título se eluyó con metanol acuoso al 50% que contenía 3% de hidróxido de amonio para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (400 mg, 85%). NMR: 2,8 (1H, dd), 3,35 (3H, s), 3,38 (1H, dd), 4,05-4,15 (1H, m), 4,5-4,6 (1H, m), 7,2-7,35 (3H, m), 7,45-7,55 (1H, m); m/z 164 (M+H).

Método #41 (1R,2S)-1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonilamino]-2-hidroxiindano

116

Se disolvió (1R,2S)-1-amino-2-hidroxiindano (10,0 g, 67,1 mmol) en diclorometano (550 ml) y trietilamina (18,7 ml, 134,2 mmol). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (18,3 g, 83,9 mmol) en diclorometano (50 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas y se evaporó luego. Se añadió acetato de etilo (200 ml), se lavó la solución con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice con 4:1 iso-hexano:acetato d etilo como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (16,1 g, 96%); NMR: 1,42 (9H, s), 2,78 (1H, dd), 3,0 (1H, dd), 4,3-4,42 (1H, m), 4,78-4,9 (1H, m), 4,9-5,0 (1H, m), 6,3 (1H, d), 7,0-7,25 (4H, m).

Método #42 (1R,2R)-2-Amino-1-metanosulfonamidoindano

117

Se disolvió (1R,2S)-1-amino-2-hidroxiindano (3,0 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano seco (40 ml) y trietilamina (8,4 ml, 60,0 mmol) a 10ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (5,0 g, 44,0 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (10 ml) a tal velocidad que la temperatura interna se mantuvo por debajo de 15ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas y se evaporó luego. Se añadió al residuo acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar (1R,2S)-1-metanosulfonamido-2-metilsulfoniloxiindano como un sólido amarillo pálido (5,7 g, 93%).

NMR: 3,0-3,35 (2H, m), 3,1 (3H, s), 3,25 (3H, s), 5,05-5,2 (1H, m), 5,3-5,4 (1H, m), 7,2-7,4 (4H, m), 7,85-8,0 (1H, m); m/z 304,2 (M-H).

Se disolvió (1R,2S)-1-metanosulfonamido-2-metil-sulfoniloxiindano (2,0 g, 6,56 mmol) en dimetilacetamida seca (20 ml). Se añadió azida de sodio (1,7 g, 26,2 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (6 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Se añadió paladio al 10% sobre carbono activado y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La filtración a través de celita seguida por evaporación proporcionó el compuesto del título como un sólido verde pálido (1,25 g, 83%). NMR (CDCl_{3}): 1,68 (2H, s ancho), 2,67 (1H, dd), 3,2 (3H, s), 3,23 (1H, dd), 4,5-4,6 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m), 7,15-7,35 (4H, m); m/z 227,4 (M+H).

Método #43 (1R,2R)-2-Amino-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]indano

118

Se disolvió (1R,2S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2-hidroxiindano (Método #41, 7,5 g, 30,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (90 ml) y trietilamina (6,3 ml, 45,0 mmol). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,78 g, 33,0 mmol) disuelto en tetrahidrofurano seco (10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. Se evaporó la mezcla y se añadió acetato de etilo (250 ml). Después de lavado con agua y secado sobre sulfato de magnesio, la solución orgánica se evaporó para dar (1R,2S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2-metanosulfoniloxiindano como un sólido blanco (9,7 g, 98%). NMR: 1,45 (9H, s), 3,05-3,35 (2H, m), 3,18 (3H, s), 5,15-5,25 (1H, m), 5,28-5,38 (1H, m), 7,15-7,22 (4H, m), 7,45 (1H, d).

Se disolvió (1R,2S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2-metanosulfoniloxiindano (3,5 g, 10,7 mmol) en dimetilacetamida seca (50 ml). Se añadió azida de sodio (3,5 g, 53,9 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (6 x 50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se añadió paladio al 10% sobre carbono activado y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La filtración a través de celita, seguida por evaporación, dio el compuesto del título como un sólido blanco (2,6 g, 98%). NMR: 1,45 (9H, s), 2,5 (1H, dd), 3,0 (1H, dd), 3,2-3,45 (3H, m), 4,5-4,6 (1H, m), 7,0-7,25

\hbox{(5H, m).}

Método #44 2,3-Dicloro-5-[N-(1-{N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-metilamino}indan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol

119

A una solución de (1R,2S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonilamino]-2-hidroxiindano (Método #41, 7,0 g, 28,1 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (4,7 g, 56,2 mmol) y tolueno-4-sulfonato de piridinio (100 mg). La mezcla se agitó durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar (1R,2S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]indano como un sólido blanco (8,9 g, 96%). NMR: 1,25 1,85 (6H, m), 1,45 (9H, d), 2,85-3,1 (2H, m), 3,35-3,5 (1H, m), 3,68-3,9 (1H, m), 4,35-5,1 (3H, m), 6,8 (1H, dd), 7,1-7,3 (4H, m).

Se disolvió (1R,2S)-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]indano (4,0 g, 12,0 mmol) en DMA seco (25 ml) a 10ºC y se añadió hidruro de sodio al 60% (575 mg, 14,4 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió luego yoduro de metilo (2,0 g, 14,4 mmol), después de lo cual la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas más a la temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (6 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar (1R,2S)-1-{N-[(1,1-dimetiletoxi)]carbonil-N-metil-amino}-2-(tetra-hidropiran-2-il)oxiindano como un aceite (4,1 g, 98%). NMR: 1,4-1,9 (6H, m), 1,5 (9H, d), 2,7 (3H, dd), 2,85-3,3 (2H, m), 3,47-3,6 (1H, m), 3,72-4,0 (1H, m), 4,7-5,0 (2H, m), 5,5-5,84 (1H, m), 7,15-7,35 (4H, m); m/z 348,6 (M+H).

A una solución de (1R,2S)-1-{N-[(1,1-dimetiletoxi)]-carbonil-N-metil-amino}-2-(tetrahidropiran-2-il)oxiindano (4,0 g, 11,5 mmol) en metanol (50 ml) se añadió ácido tolueno-4-sulfónico (100 mg) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar (1R,2S)-1-{N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-metilamino}-2-hidroxiindano como un aceite (3,0 g, 100%). NMR: 1,45 (9H, s), 2,6 (3H, s), 2,75 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 4,4-4,57 (1H, m), 5,0-5,12 (1H, m), 5,34 (1H, dd), 7,03-7,33 (4H, m).

A una solución de (1R,2S)-1-{N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-metilamino}-2-hidroxiindano (3,0 g, 11,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (40 mmol) se añadieron trietilamina (2,4 ml, 17,1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,44 g, 12,55 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un jarabe amarillo pálido. El material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice con 4:1 iso-hexano:acetato de etilo como eluyente para dar (1R,2S)-1-{N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-metil-amino}-2-metanosulfoniloxiindano como un jarabe incoloro y transparente (3,1 g, 80%). NMR (CDCl_{3}): 1,54 (9H, s), 2,7 (3H, d), 3,0 (3H, s), 3,16-3,42 (2H, m), 5,35-5,51 (1H, m), 5,78 (1H, dd), 7,2-7,35 (4H, m); m/z 342,5 (M+H).

Se disolvió (1R,2S)-1-{N-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-N-metil-amino}-2-metanosulfoniloxiindano (3,0 g, 8,8
mmol) en DMA seca (30 ml) y se añadió azida de sodio (2,3 g, 35,2 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC durante 6 horas, se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La solución se lavó con agua (6 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. Se añadió paladio al 10% sobre carbono activado y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla se filtró luego, se evaporó y se purificó por cromatografía sobre sílice con metanol al 10% en diclorometano para dar (1R,2S)-2-amino-1-{N-[(1,1-dimetiletoxi)]carbonil-N-metilamino}indano como un aceite (1,2 g, 55%). NMR: 1,36-1,56 (9H, m), 2,6 (3H, s), 2,7-2,87 (1H, m), 3,2-3,35 (1H, m), 4,37-4,54 (1H, m), 5,4-5,7 (1H, m), 6,93-7,1 (1H, m), 7,12-7,5 (4H, m); m/z 263,48 (M+H).

5-Carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol (Método #9, 472 mg, 2,0 mmol, (1R,2S)-2-amino-1-{N-[(1,1-dimetil-
etoxi)]carbonil-N-metil-amino}indano (524 mg, 2,0 mmol), DIPEA (0,348 ml, 2,0 mmol) y HOBT (270 mg, 2,0 mmol) se agitaron en diclorometano (10 ml) a la temperatura ambiente durante 2 minutos. Se añadió EDAC (480 mg, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. Se evaporó la mezcla de reacción, se añadió acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma de color pardo pálido (900 mg, 94%). NMR: 1,2-1,45 (9H, m), 2,77 (3H, s), 2,9-3,26 (2H, m), 4,7-4,94 (1H, m), 5,5-5,8 (1H, m), 6,9-7,34 (5H, m), 8,55-8,73 (1H, m), 12,25 (1H, s ancho); m/z 480,3/482,1 (M+H).

Ejemplo 155

A continuación se ilustran formas de dosificación farmacéutica representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo (en lo sucesivo compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en humanos:

a: Tableta I	mg/tableta
Compuesto X	100
Lactosa Ph. Eur	182,75
Croscarmelosa sódica	12,0
Engrudo de almidón de maíz (pasta al 5% p/v)	2,25
Estearato de magnesio	3,0

b: Tableta II	mg/tableta
Compuesto X	50
Lactosa Ph.Eur.	223,75
Croscarmelosa sódica	6,0
Almidón de maíz	15,0
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v)	2,25
Estearato de magnesio	3,0

c: Tableta III	mg/tableta
Compuesto X	1,0
Lactosa Ph. Eur	93,25
Croscarmelosa sódica	4,0
Engrudo de almidón de maíz (pasta al 5% p/v)	0,75
Estearato de magnesio	1,0

d: Cápsula	mg/cápsula
Compuesto X	10
Lactosa Ph. Eur	488,5
Estearato de magnesio	1,5

e: Inyección I	(50 mg/ml)
Compuesto X	5,0% p/v
Solución 1M de hidróxido de sodio	15,0% v/v
Ácido clorhídrico 0,1M	(para ajustar el pH a 7,6)
Polietilenglicol 400	4,5% p/v
Agua para inyección	hasta 100%

f: Inyección II	10 mg/ml
Compuesto X	1,0% p/v
Fosfato de sodio BP	3,6% p/v
Solución 0,1M de hidróxido de sodio	15,0% v/v
Agua para inyección	hasta 100%

g: Inyección III	(1 mg/ml, tamponada a pH 6)
Compuesto X	0,1% p/v
Fosfato de sodio BP	2,26% p/v
Ácido cítrico	0,38% p/v
Polietilenglicol 400	3,5% p/v
Agua para inyección	hasta 100%

Nota

Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden proveerse de recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

120

en la cual:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}-, -CR^{4}=CR^{5}-S-, O-CR^{4}=CR^{5}, -CR^{4}CR^{5}-O-, -N=CR^{4}-S-, -S-CR^{4}N-, -NR^{6}-CR^{4}=CR^{5}- y -CR^{4}=CR^{5}-NR^{6}-;

en donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxi-carbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-sulfamoílo, C_{1-6}alquilsul-
fonilamino y C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino;

R^{6} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)-amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-4}alquil)_{2}carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en
donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquilC_{1-6}alquilo, arilo,
arilC_{1-6}alquilo, grupo heterocíclico y (grupo heterocíclico)C_{1-6}alquilo; en donde R^{1} puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de P y en donde, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de R;

R^{3} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

P, S y Q se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicar-
bonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}
alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico; en donde P, S y Q pueden estar sustituidos opcional e independientemente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V y en donde, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de U;

R, T y U se seleccionan independientemente de C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcanoílo, C_{1-4}alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilo, carbamoílo, N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, fenilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo, en donde R, T y U pueden estar sustituidos opcional e independientemente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V;

con las salvedades de que:

i): cuando -X-Y-Z- es -S-CH=CH-, R^{2}-(CR^{1}R^{3})_{n}- no puede ser amino, 1-fenil-5-metil-1H-1,5-benzodiazepina-2,4-(3H,5H)dion-3-ilo, 1-metil-5-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo(E)(1,4)diazepin-3-ilo, 2-(4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropirid-1-il)etilo, 3-(4-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)propilo, 2-(4-fenilpiperazin-1-il)etilo, 2-(N-metila-mino)etilo, 2-morfolinoetilo o 2-(N-metil-N-bencilamino)etilo;

iii): cuando -X-Y-Z- es -CH=C(SO_{2}NH_{2})-S-, R^{2}-(CR^{1}R^{3})_{n}- no puede ser metilo o isobutilo; y

iv): cuando -X-Y-Z- es como se define inicialmente, n es 1, R^{1} es arilmetilo, arilmetilo sustituido, (grupo heterocíclico)metilo y (grupo heterocíclico)metilo sustituido y R^{3} es hidrógeno, entonces R^{2} no es un grupo -C(=O)-A o un grupo -CH(OH)-C(=O)-A en el cual A es NR^{d}R^{d}, -NR^{a}CH_{2}CH_{2}OR^{a}, o

121

cada R^{a} y R^{b} es independientemente hidrógeno o -C_{1}-C_{8}alquilo;

X^{1} es NR^{a}, -CH_{2}-, O o S.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}- o -CR^{4}=CR^{5}-S-;

n es 0;

R^{2} es un grupo -E-F-G-H;

en donde E, F y G son cada uno un enlace directo;

H es un C_{3-12}cicloalquilo que está condensado opcionalmente con un anillo benzo en el cual H puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos S que se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo, arilo y grupos heterocíclicos; en donde S puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}- o -CR^{4}=CR^{5}-S-;

en donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)-carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}
alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonila-
mino y C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino;

n es 0;

R^{2} es un grupo -E-F-G-H;

en donde E, F y G son cada uno un enlace directo; y

H es una amida cíclica de fórmula

122

S se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamo-
ílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)-carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicar-
bonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-
(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico; en donde S puede estar sustituido opcional e independientemente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V y en donde, en caso de que dicho grupo heterocíclico contenga un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado de U;

T y U se seleccionan independientemente de C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alcanoílo, C_{1-4}alquilsulfonilo, C_{1-4}alcoxi-carbonilo, carbamoílo, N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-4}alquil)carbamoílo, fenilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo, en donde R, T y U pueden estar sustituidos opcional e independientemente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V;

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}- o -CR^{4}=CR^{5}-S-;

n es 1;

R^{1}es hidrógeno o arilC_{1-6}alquilo;

R^{2}se selecciona de un grupo -E-F-G-H;

en donde E, F y G son cada uno un enlace directo;

H es un grupo heterocíclico insaturado de 5 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno y uno o dos átomos de anillo seleccionados de oxígeno y azufre y en donde H puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más grupos S que se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alqui-nilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoil-amino, N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}-carbamoílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicarbonilamino, N-(C_{1-6}alquil)sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo y grupos arilo;

R^{3} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual:

-X-Y-Z- se selecciona de -S-CR^{4}=CR^{5}- o -CR^{4}=CR^{5}-S-;

n es 0;

R^{2} es un grupo -E-F-G-H;

en donde E es un enlace directo;

F es metileno;

S se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, ureido, C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{1-6}alcoxi, C_{1-6}alcanoílo, C_{1-6}alcanoiloxi, N-(C_{1-6}alquil)amino, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}amino, C_{1-6}alcanoilamino, N-(C_{1-6}alquil)carbamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}carbamo-
ílo, N-(C_{1-6}alquil)-N-(C_{1-6}alcoxi)carbamoílo, C_{1-6}alquilS(O)_{a} en donde a es 0 a 2, C_{1-6}alcoxicarbonilo, C_{1-6}alcoxicar-
bonilamino, N-(C_{1-6}alquil)-sulfamoílo, N,N-(C_{1-6}alquil)_{2}sulfamoílo, C_{1-6}alquilsulfonilamino, C_{1-6}alquilsulfonil-N-
(C_{1-6}alquil)amino, C_{3-8}cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico; en donde S puede estar sustituido opcional e independientemente en el carbono con uno o más grupos seleccionados de V;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto seleccionado de

2,3-dicloro-5-[N-(2-fenoxietil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-(2-tienil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(2-metoxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(2-fenil-1-ciclopropil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(4-fluorofenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(N-fenilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{2-[(2-piridil)amino]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(tiomorfolino)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-[N-(benzoilmetil)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-[N-(N-fenilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-{N-[2-(tiomorfolino)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-[N-(benzoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-{N-[2-(2-metoxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-{N-[2-(2-tienil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-[N-(2-fenil-1-ciclopropil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-{N-[2-(4-fluorofenil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-[N-(2-fenoxietil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

3-cloro-5-[N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenz[1,5]tiazepin-3-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(benzoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(2-fenil-1-ciclopropil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(N-fenilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-(N-{2-[(2-piridil)amino]etil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-{N-[2-(2-metoxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(2-fenoxietil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-{N-[2-(2-tienil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-{N-[2-(4-fluorofenil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-{N-[2-(tiomorfolino)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(4-sulfamoilfenilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(2-hidroxi-1-fenetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-(2-[(3-trifluorometilpirid-2-il)amino]-etil)carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[3-(5-tetrazolil)propil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[(4-dimetilaminofenil)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-[N-(1-bencil-2-hidroxietil)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(fenilamino)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-\beta-(hidroxifenetil)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(4-hidroxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[(bencimidazol-2-il)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-(imidazo[1,2-a]pirid-2-il)carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-{N-[(benztiazol-2-il)metil]carbamoil}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[(6-trifluorometilpirid-3-il)metil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-(2-[(2-piridazinil)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(2-hidroxi-3-fenoxipropil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(piridazin-3-iloxi)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(2-piridil)etil]carbamoil}-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-(2-[(3-quinolil)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(2-{[2-(guanidino)tiazol-4-il]metiltio}-etil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(2,4-dioxoimidazolidin-1-il)etil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[(6-metoxipirid-3-il)metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-(N-bencilcarbamoil)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-fenetilcarbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(3-fenilpropil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(2-hidroxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(1-fenilciclobutil)metil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(\beta-metilfenetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

5-[N-(N-bencilcarbamoilmetil)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(N-metil-N-fenilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(4-metoxifenil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-metil-N-(4-metilfenil)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(2-hidroxietil)-N-metilcarbamoil-metil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-(N-{N-[bis(hidroximetil)metil]carbamoilmetil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(4-hidroximetilfenil)carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(5-isoquinolil)carbamoilmetil]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[N-(3-hidroximetil)fenil]carbamoilmetil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(N-ciclopentilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(N-isopropilcarbamoilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(tiomorfolinocarbonilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(morfolinocarbonilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(2-indanil)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

5-[N-(benz[1,2]oxazol-3-ilmetil)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(4-fenilisoxazol-3-ilmetil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[2-(3-metoxifenil)etil]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-{N-[\alpha-(3-piridil)fenetil]carbamoil}-6H-tieno-[2,3-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[\alpha-(3-piridil)fenetil)]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-((1S,2S)-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-((1R,2R)-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno-[2,3-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(2-indanil)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(3-metilisoxazol-5-il)metil]carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-{N-metil-N-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)metil]carbamoilmetil}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]
pirrol;

2-cloro-5-[N-(1,2,3,4-tetrahidroquinol-3-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno-[3,2-b]pirrol;

5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;

2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol; y

2,3-dicloro-5-{N-[1-(N-metilacetamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de la fórmula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo como medicamento.

9. El uso de un compuesto de la fórmula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de la glucógeno-fosforilasa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.