ES2276092T3 - Derivados de amidas heterociclicas que poseen actividad inhibidora de glucogeno-fosforilasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, en la que: Z es CH o nitrógeno; R4 y R5, juntos, son -S-C(R6)=C(R7)- o -C(R7)=C(R6)-S-; uno de R6 y R7 es cloro, y el otro es hidrógeno; o tanto R6 como R7 son cloro; A es fenileno o heteroarileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, N-alquil C1-4-carbamoilo, N, N-(alquil C1-4)2carbamoilo, sulfamoilo, N-alquil C1-4-sulfamoilo, N, N-(alquil C1-4)2sulfamoilo, -S(O)b-alquilo C1-4 (en el que b es 0, 1, ó 2), alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, alcanoil C1-4-oxi, hidroxi-alquilo C1-4, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; o, cuando n es 2, los dos grupos R1, junto con los átomos de carbono de A a los que están unidos, pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo; r es 1 ó 2; y cuandor es 1, el grupo es un sustituyente sobre el carbono (2), y, cuando r es 2 (formando de ese modo un anillo de seis miembros), el mismo grupo es un sustituyente sobre el carbono (2) o sobre el carbono (3); Y es -NR2R3 o -OR3.
Description
Derivados de amidas heterocíclicas que poseen
actividad inhibidora de glucógeno-fosforilasa.
La presente invención se refiere a derivados de
amidas heterocíclicas, a sales farmacéuticamente aceptables y
ésteres hidrolizables in vivo de los mismos. Estas amidas
heterocíclicas poseen actividad inhibidora de la
glucógeno-fosforilasa, y por consiguiente tienen
valor en el tratamiento de patologías asociadas con una actividad
incrementada de la glucógeno-fosforilasa, y por lo
tanto son potencialmente útiles en métodos para el tratamiento de
un animal de sangre caliente tal como el hombre. La invención se
refiere también a procedimientos para la fabricación de dichos
derivados de amidas heterocíclicas, a composiciones farmacéuticas
que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos para
inhibir la actividad de la glucógeno-fosforilasa en
un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
El hígado es el principal órgano regulador de la
glucemia en el estado de post-absorción.
Adicionalmente, aunque tiene un papel menos importante en la
contribución a los niveles de la glucemia
post-prandial, la respuesta del hígado a las
fuentes exógenas de glucosa en plasma es fundamental para la
posibilidad de mantener la euglucemia. Se considera que una
producción hepática de glucosa (HGO) incrementada desempeña un papel
importante en el mantenimiento de los niveles elevados de glucosa
en plasma en ayunas (FPG) observados en los diabéticos de tipo 2;
en particular, aquéllos que tienen una FPG > 140 mg/dl (7,8 mM).
(Weyer et al, (1999), J Clin Invest 104:
787-794; Clore y Blackgard (1994), Diabetes 43:
256-262; De Fronzo, R.A., et al (1992),
Diabetes Care 15; 318-355; Reaven, G.M. (1995)
Diabetalogia 38; 3-13).
Dado que las terapias orales antidiabéticas
actuales no consiguen llevar los niveles de FPG al intervalo normal
no diabético, y puesto que los niveles elevados de FPG (y glycHbA1c)
son factores de riesgo tanto para la enfermedad macro-
(Charles, M.A. et al (1996) Lancet 348,
1657-1658; Coutinho, M. et al (1999) Diabetes
Care 22; 233-240; Shaw, J.E. et al (2000)
Diabetes Care 23, 34-39) como
micro-vascular (DCCT Research Group (1993) New Eng.
J. Med. 329; 977-986), la reducción y normalización
de los niveles elevados de FPG siguen siendo un objetivo de
tratamiento en la diabetes melitus tipo 2.
Se ha estimado que, después de un ayuno
nocturno, el 74% de la HGO procede de la glucogenólisis, derivando
el resto de precursores gluconeogénicos (Hellerstein et al
(1997) Am J Physiol, 272: E163). La
glucógeno-fosforilasa es una enzima fundamental en
la generación de glucosa-1-fosfato
mediante glucogenólisis, y por consiguiente de la glucosa en hígado
y también en otros tejidos tales como los tejidos muscular y
neuronal.
La actividad de
glucógeno-fosforilasa hepática es elevada en los
modelos de animales diabéticos, incluyendo el ratón db/db y la rata
fa/fa (Aiston S et al (2000). Diabetologia 43,
589-597).
Se ha demostrado que la inhibición de la
glucógeno-fosforilasa hepática con inhibidores de
cloroindol (CP91149 y CP320626) reduce tanto la glucogenólisis
estimulada por glucagón como la producción de glucosa en los
hepatocitos (Hoover et al (1998) J Med Chem 41,
2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95,
1776-81). Adicionalmente, la concentración de
glucosa en plasma se reduce, de una manera proporcional a la dosis,
en los ratones db/db y ob/ob después del tratamiento con estos
compuestos.
Estudios realizados en perros conscientes
expuestos a glucagón, en ausencia y presencia de otro inhibidor de
la glucógeno-fosforilasa, Bay K 3401, demuestran
también la utilidad potencial de tales agentes allí donde existen
niveles circulantes elevados de glucagón, como en la diabetes tanto
de Tipo 1 como de Tipo 2. En presencia de Bay R 3401, la producción
de glucosa hepática y los niveles de glucosa en plasma arterial,
después de una exposición a glucagón, se redujeron
significativamente (Shiota et al, (1997), Am J Physiol, 273:
E868).
Las amidas heterocíclicas de la presente
invención poseen actividad inhibidora de la
glucógeno-fosforilasa y, de acuerdo con ello, se
espera que sean útiles en el tratamiento de diabetes tipo 2,
resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia,
hiperglucagonemia, isquemia cardiaca y obesidad, particularmente
diabetes tipo 2.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (1):
en la
que:
Z es CH o nitrógeno;
R^{4} y R^{5}, juntos, son
-S-C(R^{6})=C(R^{7})-
o
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
uno de R^{6} y R^{7} es cloro, y el otro es
hidrógeno; o tanto R^{6} como R^{7} son cloro;
A es fenileno o heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}carbamoilo, sulfamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-sulfamoilo,
N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}sulfamoilo,
-S(O)_{b}-alquilo
C_{1-4} (en el que b es 0, 1, ó 2), alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, alcoxi
C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4},
alcanoil C_{1-4}-oxi,
hidroxi-alquilo C_{1-4},
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y
trifluorometoxi;
o, cuando n es 2, los dos grupos R^{1}, junto
con los átomos de carbono de A a los que están unidos, pueden
formar un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2
heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y que
está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo;
r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
es un sustituyente sobre el carbono
(2), y, cuando r es 2 (formando de ese modo un anillo de seis
miembros), el mismo grupo es un sustituyente sobre el carbono (2) o
sobre el carbono
(3);
Y es -NR^{2}R^{3} o
-OR^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4},
carbamoilo, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano-alquilo
(C_{1-4}), heterociclilo, arilo, alquil
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], -COR^{8}, -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2),
y
grupos de fórmulas B y B':
en las que y es 0 ó 1, t es 0, 1, 2
ó 3, y u es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxi no sea
un sustituyente sobre el carbono anular adyacente al oxígeno
anular;
o
en el que NR^{2}R^{3} puede formar un anillo
saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros,
que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente de N, O y S, en el que cada
-CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente
por -C(=O)-, y cada átomo N o S puede estar oxidado
opcionalmente para formar un grupo N-óxido o SO o SO_{2},
respectivamente, y en el que el anillo está opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de halo, ciano, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi
C_{1-4} y alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2); R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, arilo, heterociclilo, (heterociclil)-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, alquilo C_{1-4} o -C(O)O-alquilo C_{1-4}), alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquilo C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH_{2}, -C(=N-OH)NH-alquilo C_{1-4}, -C(=N-OH)N(alquilo C_{1-4})_{2},
-C(=N-OH)NH-cicloalquilo C_{3-6}, -C(=N-OH)N(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, (R^{9})(R^{10})N- y -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}C(O)NR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} (en el que w es 1, 2 ó 3), y -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}) (en el que w es 1, 2 ó 3);
(en el que b es 0, 1 ó 2); R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, arilo, heterociclilo, (heterociclil)-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, alquilo C_{1-4} o -C(O)O-alquilo C_{1-4}), alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquilo C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH_{2}, -C(=N-OH)NH-alquilo C_{1-4}, -C(=N-OH)N(alquilo C_{1-4})_{2},
-C(=N-OH)NH-cicloalquilo C_{3-6}, -C(=N-OH)N(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, (R^{9})(R^{10})N- y -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}C(O)NR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} (en el que w es 1, 2 ó 3), y -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}) (en el que w es 1, 2 ó 3);
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxi), ciano-alquilo
(C_{1-4}), trihaloalquilo, arilo, heterociclilo,
heterociclil(alquilo C_{1-4}), y
-C(=O)O-alquilo
(C_{1-4}); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que
el anillo está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi,
carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxi
C_{1-4} y heterociclilo; o el anillo puede estar
opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes con
-O-CH_{2}-O-
para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del
grupo
-O-CH_{2}-O-
pueden estar sustituidos con un metilo;
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y
alcoxi C_{1-4};
R^{11} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, e
hidroxi-alquilo C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
- i)
- 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)-carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- ii)
- 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iii)
- 5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iv)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- v)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- vi)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- vii)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- viii)
- 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
- ix)
- 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- x)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- xi)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z es CH o nitrógeno;
R^{4} y R^{5}, juntos, son
-S-C(R^{6})=C(R^{7})-
o
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
uno de R^{6} y R^{7} es cloro, y el otro es
hidrógeno; o tanto R^{6} como R^{7} son cloro;
A es fenileno o heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}carbamoilo, sulfamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-sulfamoilo,
N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}sulfamoilo, sulfino, sulfo,
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
alcoxi C_{1-4}, alcanoilo
C_{1-4}, alcanoil
C_{1-4}-oxi, N-(alquil
C_{1-4})amino, N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}amino,
hidroxi-alquilo C_{1-4},
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi,
alcoxi C_{1-4} y
R^{1} tiene la fórmula A' o A'':
en las que x es 0 ó 1, p es 0, 1, 2
ó 3, y s es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxi no sea
un sustituyente en el carbono anular adyacente al oxígeno
anular;
r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo
es un sustituyente sobre el carbono
(2), y, cuando r es 2 (formando de ese modo un anillo de seis
miembros), el mismo grupo es un sustituyente sobre el carbono (2) o
sobre el carbono
(3);
Y es -NR^{2}R^{3} o
-OR^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4} (sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con
la condición de que, cuando haya 2 grupos hidroxi, no sean
sustituyentes sobre el mismo carbono), cicloalquilo
C_{5-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
hidroxi, con la condición de que, cuando haya 2 grupos hidroxi, no
sean sustituyentes sobre el mismo carbono),
ciano-alquilo (C_{1-4}),
4-butanolidilo, 5-pentanolidilo,
tetrahidrotiopiranilo, grupo
1-oxotetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidro-tiopiranilo,
fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo,
trifluorometilcarbonilo, alquilo C_{1-4}
[sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8} (con la condición de que,
cuando existan 2 grupos R^{8}, no sean sustituyentes sobre el
mismo carbono)], -COR^{8}, -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó
2), y grupos de las fórmulas B y B':
en las que y es 0 ó 1, t es 0, 1, 2
ó 3, y u es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxi no sea
un sustituyente sobre el carbono anular adyacente al oxígeno
anular);
{en la que R^{8} se selecciona
independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4},
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo,
heterociclilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono o sobre el
nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, nitro, halo,
ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}),
(heterociclil)-alquilo C_{1-4} (en
el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido sobre el
carbono o sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de
hidrógeno, nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), arilo (opcionalmente sustituido con 1 o
2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, ciclo-alquilo
(C_{3-8}), alcoxi C_{1-4},
ciano-alquilo (C_{1-4}),
amino-alquilo (C_{1-4})
(opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de hidrógeno, alquilo C_{1-4},
hidroxi, hidroxi-alquilo
(C_{1-4}), dihidroxi-alquilo
(C_{1-4}), arilo y aril-alquilo
(C_{1-4})), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-N(OH)CHO,
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})N(R^{9}R^{10}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9} y
-CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-(CH_{2})_{u}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9}
(en el que u es 1, 2 ó 3);
[en la que R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos
hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono),
cicloalquilo C_{5-7} (opcionalmente sustituido con
1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2
grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono),
alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}), 4-butanolidilo,
5-pentanolidilo, tetrahidrotiopiranilo, grupo
1-oxotetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidro-tiopiranilo,
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo,
arilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de hidrógeno, nitro, halo, hidroxi y alquilo
C_{1-4}) y alquilo C_{1-4}
sustituido con R^{13};
(en la que R^{13} se selecciona de hidroxi,
alcoxi C_{1-4}, heterociclilo, alcanoilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-S(O)_{d}
(en el que d es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO,
(R^{11})(R^{12})NCO-,
(R^{11})(R^{12})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11} y
(R^{11})(R^{12})N-;
{en la que R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, hidroxi-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-S(O)_{e}
(en el que e es 0, 1 ó 2)}); y
R^{9} y R^{10} pueden formar, junto con el
nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros en el
que el anillo está opcionalmente sustituido, sobre el carbono, con 1
ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, carboxi, halo,
nitro, nitroso, ciano, isociano, amino,
N-alquil
C_{1-4}-amino,
N,N-alquil
(C_{1-4})_{2}-amino,
carbonilo, sulfo, alcoxi C_{1-4}, heterociclilo,
alcanoilo C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-S(O)_{f}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que f es 0, 1 ó 2),
-N(OH)CHO, (R^{11})(R^{12})NCO-,
(R^{11})(R^{12})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11},
(R^{11})(R^{12})N-;
en la que R^{11} y R^{12} son
como se definen
anteriormente]};
con la condición de que, cuando R^{1} es de
fórmula A' o A'', entonces R^{2} y R^{3} no contengan un grupo
de fórmula B o B', y, cuando R^{2} o R^{3} tienen la fórmula B o
B', entonces R^{1} no contenga un grupo de fórmula A' o A'', de
forma que un compuesto de fórmula (1) pueda contener sólo uno de A',
A'', B y B';
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
- i)
- 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)carbonil-amino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- ii)
- 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iii)
- 5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iv)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- v)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- vi)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- vii)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- viii)
- 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
- ix)
- 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- x)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- xi)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol.
Se entiende que, cuando A es heteroarileno, los
átomos cabeza de puente que unen el anillo A al anillo de
piperidinona pueden ser heteroátomos. Por lo tanto, por ejemplo, la
definición de
cuando A es heteroarileno, engloba
las
estructuras:
Se entiende que, cuando la sustitución opcional
sobre los grupos alquilo o cicloalquilo en R^{3}, R^{9} y
R^{10} (como se definen aquí anteriormente o en lo sucesivo)
permita dos sustituyentes hidroxi sobre el grupo alquilo o
cicloalquilo, o un sustituyente hidroxi y un segundo sustituyente
enlazado mediante un heteroátomo (por ejemplo, hidroxi), entonces
estos dos sustituyentes no son sustituyentes sobre el mismo átomo de
carbono del grupo alquilo o cicloalquilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a
compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, o a
una sal farmacéuticamente aceptable.
Se entenderá que, en tanto ciertos compuestos de
fórmula (1) definidos anteriormente pueden existir en formas
ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de
carbono asimétricos, la invención incluye en su definición
cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea
actividad inhibidora de glucógeno-fosforilasa. La
síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo
mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en
la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de
partida ópticamente activos, o mediante resolución de una forma
racémica. De forma similar, la actividad mencionada anteriormente
se puede evaluar usando técnicas estándares de laboratorio citadas
en lo sucesivo.
En la presente invención se entenderá que un
compuesto de la fórmula (1), o una sal del mismo, puede mostrar el
fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de
esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las
posibles formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba
cualquier forma tautómera que tenga actividad inhibidora de
glucógeno-fosforilasa, y no está limitada
simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los
dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta
memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles
formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva engloba
todas las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados,
no sólo aquellas formas las cuales ha sido posible mostrar
gráficamente en este documento.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la fórmula (1), y sales de los mismos, pueden existir en forma
solvatada así como no solvatada, tales como, por ejemplo, formas
hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas
formas solvatadas que tienen actividad inhibidora de
glucógeno-fosforilasa.
También se entenderá que ciertos compuestos de
la fórmula (1) pueden mostrar polimorfismo, y que la invención
engloba todas las citadas formas que poseen actividad inhibidora de
glucógeno-fosforilasa.
La presente invención se refiere a los
compuestos de fórmula (1) como se definen aquí anteriormente, así
como a las sales de los mismos. Las sales para uso en composiciones
farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden
ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula
(1) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por
ejemplo, sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula
(1) como se definen aquí anteriormente, que son suficientemente
básicos para formar tales sales. Tales sales de adición de ácidos
incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos,
que dan aniones farmacéuticamente aceptables, tales como con haluros
de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico, de los
cuales se prefiere particularmente el ácido clorhídrico), o con
ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o
maleico. Las sales adecuadas incluyen hidrocloruros, hidrobromuros,
fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, alquilsulfonatos,
arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos,
succinatos, lactatos y tartratos. Además, cuando los compuestos de
la fórmula (1) son lo suficientemente ácidos, las sales
farmacéuticamente aceptables se pueden formar con una base
inorgánica u orgánica, que produzca un catión farmacéuticamente
aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen,
por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o
de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal
como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por
ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
En esta memoria descriptiva, el término genérico
"alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como
de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo
individuales, tales como "propilo", son específicas para la
versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos
alquilo de cadena ramificada individuales, tales como
t-butilo, son específicas para la versión de
cadena ramificada solamente. Por ejemplo, "alquilo
C_{1-4}" incluye metilo, etilo, propilo,
isopropilo y t-butilo, y los ejemplos de
"alquilo C_{1-6}" incluyen los ejemplos de
"alquilo C_{1-4}" y, adicionalmente, pentilo,
2,3-dimetilpropilo, 3-metilbutilo y
hexilo. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos,
por ejemplo "alquenilo C_{2-4}" incluyen
vinilo, alilo y 1-propenilo, y los ejemplos de
"alquenilo C_{2-6}" incluyen los ejemplos de
"alquenilo C_{2-4}" y, adicionalmente,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
2-metilbut-2-enilo,
3-metilbut-1-enilo,
1-pentenilo, 3-pentenilo y
4-hexenilo. Ejemplos de "alquinilo
C_{2-4}" incluyen etinilo,
1-propinilo y 2-propinilo, y los
ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" incluyen los
ejemplos de "alquinilo C_{2-4}" y,
adicionalmente, 3-butinilo,
2-pentinilo y
1-metilpent-2-inilo.
El término "hidroxi-alquilo
C_{1-4}" incluye hidroximetilo, hidroxietilo,
hidroxipropilo, hidroxiisopropilo y hidroxibutilo. El término
"hidroxietilo" incluye 1-hidroxietilo y
2-hidroxietilo. El término "hidroxipropilo"
incluye 1-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo y 3-hidroxipropilo,
y se aplica una convención análoga a términos tales como
hidroxibutilo. El término "dihidroxi-alquilo
C_{1-4}" incluye dihidroxietilo,
dihidroxipropilo, dihidroxiisopropilo y dihidroxibutilo. El término
"dihidroxipropilo" incluye 1,2-dihidroxipropilo
y 1,3-dihidroxipropilo. Se aplica una convención
análoga a términos tales como dihidroxiisopropilo y
dihidroxibutilo.
El término "halo" se refiere a fluoro,
cloro, bromo y yodo. El término "dihalo-alquilo
C_{1-4}" incluye difluorometilo y
diclorometilo. El término "trihalo-alquilo
C_{1-4}" incluye trifluorometilo.
Ejemplos de "acetales cíclicos de 5 y 6
miembros, y derivados mono-y dmetílicos de los
mismos" son:
1,3-dioxolan-4-ilo,
2-metil-1,3-dioxolan-4-ilo,
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo;
2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-ilo;
2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ilo;
1,3-dioxan-2-ilo.
Ejemplos de "alcoxi
C_{1-4}" incluyen metoxi, etoxi, propoxi y
isopropoxi. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}"
incluyen los ejemplos de "alcoxi C_{1-4}" y,
adicionalmente, butiloxi, t-butiloxi, pentoxi y
1,2-(metil)_{2}propoxi. Ejemplos de "alcanoilo
C_{1-4}" incluyen formilo, acetilo y
propionilo. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-6}"
incluyen los ejemplos de "alcanoilo C_{1-4}"
y, adicionalmente, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo y
1,2-(metil)_{2}propionilo. Ejemplos de "alcanoil
C_{1-4}-oxi" son formiloxi,
acetoxi y propionoxi. Ejemplos de "alcanoil
C_{1-6}-oxi" incluyen los
ejemplos de "alcanoil
C_{1-4}-oxi" y, adicionalmente,
butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y
1,2-(metil)_{2}propioniloxi. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-4})amino"
incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N-(alquil
C_{1-6})-amino" incluyen los
ejemplos de "N-(alquil
C_{1-4})amino" y, adicionalmente,
pentilamino, hexilamino y 3-metilbutilamino.
Ejemplos de "N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}amino" incluyen
N-N-(metil)_{2}amino,
N-N-(etil)_{2}amino y
N-etil-N-metilamino.
Ejemplos de "N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino" incluyen los
ejemplos de "N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}amino" y, adicionalmente,
N-metil-N-pentilamino
y N,N-(pentil)_{2}amino. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-4})carbamoilo"
son metilcarbamoilo y etilcarbamoilo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})carbamoilo"
son los ejemplos de "N-(alquil
C_{1-4})carbamoilo" y, adicionalmente,
pentilcarbamoilo, hexilcarbamoilo y 1,2-(metil)_{2}
propilcarbamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo" son N,N-(metil)_{2}carbamoilo, N,N-(etil)_{2}carbamoilo y N-metil-N-etilcarbamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo" son los ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2} carbamoilo" y, adicionalmente, N,N-(pentil)_{2}carbamoilo, N-metil-N-pentilcarbamoilo y N-etil-N-hexilcarbamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo" son los ejemplos de "N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo" y, adicionalmente, N-pentilsulfamoilo, N-hexilsulfamoilo y 1,2-(metil)_{2}propilsulfamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}-sulfamoilo" son N,N-(metil)_{2}sulfamoilo, N,N-(etil)_{2}
sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo" son los ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo" y, adicionalmente, N,N-(pentil)_{2}sulfamoilo, N-metil-N-pentilsulfamoilo y N-etil-N-hexilsulfamoilo.
propilcarbamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}carbamoilo" son N,N-(metil)_{2}carbamoilo, N,N-(etil)_{2}carbamoilo y N-metil-N-etilcarbamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo" son los ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2} carbamoilo" y, adicionalmente, N,N-(pentil)_{2}carbamoilo, N-metil-N-pentilcarbamoilo y N-etil-N-hexilcarbamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo" son los ejemplos de "N-(alquil C_{1-4})sulfamoilo" y, adicionalmente, N-pentilsulfamoilo, N-hexilsulfamoilo y 1,2-(metil)_{2}propilsulfamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}-sulfamoilo" son N,N-(metil)_{2}sulfamoilo, N,N-(etil)_{2}
sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo" son los ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-4})_{2}sulfamoilo" y, adicionalmente, N,N-(pentil)_{2}sulfamoilo, N-metil-N-pentilsulfamoilo y N-etil-N-hexilsulfamoilo.
Ejemplos de "ciano-alquilo
(C_{1-4})" son cianometilo, cianoetilo y
cianopropilo. Ejemplos de "cicloalquilo
C_{5-7}" son ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo. Ejemplos de "cicloalquilo
C_{3-8}" y "cicloalquilo
C_{3-7}" incluyen "cicloalquilo
C_{5-7}", ciclopropilo, ciclobutilo y
ciclooctilo. Ejemplos de "cicloalquilo
C_{3-6}" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "amino-alquilo
C_{1-4}" incluye aminometilo, aminoetilo,
aminopropilo, aminoisopropilo y aminobutilo. El término
"aminoetilo" incluye 1-aminoetilo y
2-aminoetilo. El término "aminopropilo" incluye
1-aminopropilo, 2-aminopropilo y
3-aminopropilo, y se aplica una convención análoga a
términos tales como aminoetilo y aminobutilo.
Ejemplos de "alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}" son metoximetoxi, etoximetoxi,
etoxietoxi y metoxietoxi. Ejemplos de
"hidroxi-alcoxi C_{1-4}" son
hidroxietoxi y hidroxipropoxi. Ejemplos de "hidroxipropoxi" son
1-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi
y 3-hidroxipropoxi.
Ejemplos de "alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}
(en el que b es 0, 1 ó 2)", "alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}
(en el que c es 0 hasta 2)", "alquil
C_{1-4}-S(O)_{d}
(en el que d es 0 hasta 2)", "alquil
C_{1-4}-S(O)_{e}
(en el que e es 0 hasta 2)", y "alquil
C_{1-4}-S(O)_{f}
(en el que f es 0 hasta 2)" incluyen independientemente
metiltio, etiltio, propiltio, metanosulfinilo, etanosulfinilo,
propanosulfinilo, mesilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo y
isopropanosulfonilo.
Ejemplos de "cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}
(en el que b es 0, 1 ó 2)" incluyen ciclopropiltio,
ciclopropilsulfinilo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutiltio,
ciclobutilsulfinilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentiltio,
ciclopentilsulfinilo y ciclopentilsulfonilo.
Ejemplos de
"aril-S(O)_{b} (en el que b es 0,
1 ó 2)" incluyen feniltio, fenilsulfinilo y fenilsulfonilo.
Ejemplos de "bencil-S(O)_{b} (en
el que b es 0, 1 ó 2)" incluyen benciltio, bencilsulfinilo y
bencilsulfonilo. Ejemplos de
"heterociclil-S(O)_{b} (en el que
b es 0, 1 ó 2)" incluyen piridiltio, piridilsulfinilo,
piridilsulfonilo, imidazoliltio, imidazolilsulfinilo,
imidazo-
lilsulfonilo, pirimidiniltio, pirimidinilsufinilo, pirimidinilsulfonilo, piperidiltio, piperidilsulfinilo y piperidilsulfonilo.
lilsulfonilo, pirimidiniltio, pirimidinilsufinilo, pirimidinilsulfonilo, piperidiltio, piperidilsulfinilo y piperidilsulfonilo.
Ejemplos de "alcoxi
C_{1-6}-carbonilo" incluyen
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y
t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi
C_{1-6}-carbonilamino" incluyen
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- y
t-butoxicarbonilamino. Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-sulfonil-N-(alquil
C_{1-6})amino" incluyen
metilsulfonil-N-metilamino,
etilsulfonil-N-metilamino y
propilsulfonil-N-etilamino.
Ejemplos de "alquil
C_{1-6}-sulfonilamino" incluyen
metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino.
Ejemplos de "alcanoil
C_{1-6}-amino" incluyen
formamido, acetamido y propionilamino.
Cuando los sustituyentes opcionales se escogen
de "0, 1, 2 ó 3" grupos, se entenderá que esta definición
incluye todos los sustituyentes que se escogen a partir de uno de
los grupos especificados, o los sustituyentes que se escogen a
partir de dos o más de los grupos especificados. Se aplica una
convención análoga a sustituyentes escogidos de "0, 1 ó 2"
grupos y "1 ó 2" grupos.
"Heterociclilo" es un anillo monocíclico
opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente saturado o
insaturado, que contiene 5 a 7 átomos, de los cuales 1, 2, 3 ó 4
átomos anulares se escogen de nitrógeno, azufre u oxígeno, que
puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado
mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo
-CH_{2}- puede estar opcionalmente
sustituido por un -C(O)-, y un átomo de azufre
anular puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos.
Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo"
son morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo,
piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, dioxolanilo,
tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, triazolilo,
tetrazolilo, pirrolidinilo, 2-oxazolidinonilo,
5-isoxazolonilo, tiomorfolino, pirrolinilo,
homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo,
3-oxopirazolin-5-ilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
1-oxotetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo,
4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo,
4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, y
oxadiazolilo.
Adecuadamente, un "heterociclilo" es
morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo,
pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo,
piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo,
tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo,
homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo,
4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo,
4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, y
1,2,4-oxadiazolilo.
Convenientemente, "heterociclilo" es
oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tizoilo,
tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolino,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, y
piperazinilo.
Los sustituyentes opcionales adecuados para
"heterociclilo" como un anillo saturado o parcialmente saturado
son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de
halo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} y alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}
(en el que b es 0, 1 ó 2). Otros sustituyentes adecuados para
"heterociclilo" como un anillo saturado o parcialmente
saturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente
de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio,
metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Los sustituyentes opcionales adecuados para
"heterociclilo" como un anillo insaturado son 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
nitro, amino, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}
(en el que b es 0, 1 ó 2), N-(alquil
C_{1-4})-amino y
N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino.
Otros sustituyentes opcionales adecuados para "heterociclilo"
como un anillo insaturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino,
metilamino, dimetilamino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio,
metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Ejemplos de "(heterociclil)alquilo
C_{1-4}" son morfolinometilo, morfolinetilo,
morfolinilmetilo, morfoliniletilo, piperidinometilo,
piperidinoetilo, piperidilmetilo, piperidiletilo, imidazolilmetilo,
imidazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo,
1,3,4-oxadiazolilmetilo,
1,2,4-oxadiazolilmetilo,
1,2,4-oxadiazoliletilo, piridilmetilo, piridiletilo,
furilmetilo, furiletilo, (tienil)metilo,
(tienil)etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo,
piperazinilmetilo y piperaziniletilo.
Ejemplos de "arilo" son fenilo y naftilo
opcionalmente sustituidos.
Ejemplos de "aril-alquilo
(C_{1-4})" son bencilo, fenetilo, naftilmetilo
y naftiletilo.
Los sustituyentes opcionales adecuados para
grupos "arilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}
(en el que b es 0, 1 ó 2), N-(alquil
C_{1-4})amino y N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}amino. Otros sustituyentes
opcionales adecuados para grupos "arilo" son 1, 2 ó 3 fluoro,
cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi,
metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y
metilsulfonilo.
"Heteroarileno" es un dirradical de un
grupo heteroarilo. Un grupo heteroarilo es un anillo monocíclico,
arílico, que contiene 5 a 7 átomos, de los cuales 1, 2, 3 ó 4
átomos anulares se escogen de nitrógeno, azufre o oxígeno. Ejemplos
de heteroarileno son oxazolileno, oxadiazolileno, piridileno,
pirimidinileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno,
pirazinileno, piridazinileno, pirrolileno, tienileno y furileno.
Los sustituyentes opcionales adecuados para
grupos heteroarilo, excepto que se definan de otro modo, son 1, 2 ó
3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
nitro, amino, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}
(en el que b es 0, 1 ó 2), N-(alquil
C_{1-4})amino y N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}amino. Otros sustituyentes
opcionales adecuados para grupos "heteroarilo" son 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro,
ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, metilo,
etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Valores preferidos para A, Y, R^{1}, R^{4},
R^{5}, r y n son los siguientes. Tales valores se pueden usar,
cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones,
reivindicaciones, aspectos o realizaciones definidos aquí
anteriormente o en lo sucesivo.
En una realización de la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula (1); en una realización
alternativa, se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula (1).
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (1), como se dibuja
anteriormente, en la que Z es CH.
En otro aspecto de la invención, Z es
nitrógeno.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (1), como se dibuja
anteriormente, en la que R^{4} y R^{5} son, juntos,
-S-C(R^{6})=C(R^{7})-.
En otro aspecto de la invención, R^{4} y
R^{5} son, juntos,
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-.
En una realización, uno de R^{6} y R^{7} es
cloro, y el otro es hidrógeno.
En otra realización, tanto R^{6} como R^{7}
son cloro.
En un aspecto de la invención, A es
fenileno.
En otro aspecto de la invención, A es
heteroarileno.
A se selecciona preferentemente de fenileno,
piridileno, pirimidinileno, pirrolileno, imidazolileno,
triazolileno, tetrazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tienileno
y furileno.
En una realización, cuando A es heteroarileno,
existe un nitrógeno en una posición de cabeza de puente. En otra
realización, cuando A es heteroarileno, los heteroátomos no están en
posiciones de cabeza de puente. Se apreciará que la posición de
cabeza de puente preferida (más estable) es como se muestra a
continuación:
En un aspecto de la invención, n es 0 ó 1.
En un aspecto, n es, preferentemente, 1.
En otro aspecto, n es, preferentemente, 0.
Cuando n es 2, y los dos grupos R^{1}, junto
con los átomos de carbono de A a los que están unidos, forman un
anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2
heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, tal
anillo es convenientemente un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene
dos átomos de O (es decir, un acetal cíclico). Cuando los dos
grupos R^{1} forman juntos tal acetal cíclico, preferiblemente no
está sustituido. Lo más preferable, los dos grupos R^{1} juntos
son el grupo
-O-CH_{2}-O-.
En otro aspecto de la presente invención,
R^{1} se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo y alcoxi
C_{1-4}.
En un aspecto adicional, R^{1} se selecciona
de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, -S(O)_{b}-alquilo
C_{1-4} (en el que b es 0, 1 ó 2), alquilo
C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}.
En un aspecto adicional, R^{1} se selecciona
de halo, nitro, ciano, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, -S(O)_{b}Me (en el que b es 0, 1 ó
2), metilo y metoxi.
En un aspecto adicional, R^{1} es alquilo
C_{1-4}.
Preferentemente, R^{1} se selecciona de halo y
alcoxi C_{1-4}.
En otra realización, preferiblemente R^{1} se
selecciona de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi y
-O-CH_{2}-O-. En un
aspecto de la invención, r es 1, y, cuando r es 1, el grupo
es un sustituyente sobre el carbono
(2), de manera que un ejemplo de cuando r es 1
es:
En otro aspecto de la invención, r es 2, y,
cuando r es 2, el grupo
es un sustituyente sobre el carbono
(2), de manera que un ejemplo de cuando r es 2
es:
En otro aspecto de la invención, r es 2, y,
cuando r es 2, el grupo
es un sustituyente sobre el carbono
(3), de manera que un ejemplo de cuando r es 2
es:
En un aspecto de la invención, Y es
-NR^{2}R^{3}.
En otro aspecto de la invención, Y es
-OR^{3}.
Valores adecuados para R^{2} y R^{3} como
heterociclilo son morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo,
piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo,
tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo,
1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo,
tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo,
3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo,
4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo,
4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, y
1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo,
1-oxotetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo.
Valores más adecuados para R^{2} y R^{3}
como heterociclilo son piridilo, pirimidinilo y imidazolilo.
Valores adecuados adicionales para R^{2} y
R^{3} como heterociclilo son tetrahidrotiopiranilo,
1-oxotetrahidro-tiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo.
En un aspecto de la invención, R^{2} y R^{3}
se seleccionan independientemente de grupos de fórmulas B y B'
tales como los descritos aquí arriba.
En un aspecto de la invención, R^{2} y R^{3}
se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano-alquilo
(C_{1-4}), fenilo, morfolino, morfolinilo,
piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo,
tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo,
1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo,
tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo,
3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo,
4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo,
4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, y
1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo,
1-oxotetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo,
-COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó
2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}),
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-4}, arilo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}-(en el que b es 0, 1
ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), -C(=O)O^{t}Bu,
alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con
1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que
el anillo está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi,
carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi
C_{1-4}; o el anillo puede estar sustituido
opcionalmente en dos carbonos adyacentes con
-O-CH_{2}-O-
para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del
grupo
-O-CH_{2}-O-
pueden estar sustituidos con metilo;
R^{13} se selecciona de halo, trialometilo y
alcoxi C_{1-4}.
En un aspecto adicional de la invención, R^{2}
y R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), -COR^{8} y
-SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2); R^{8} se
selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo
(C_{1-4}),-
CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), -C(=O)O^{t}Bu, alquenilo
C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}), fenilo (opcionalmente sustituido con 1
ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que
el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi,
carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi
C_{1-4}; o el anillo puede estar opcionalmente
sustituido sobre dos carbonos adyacentes con
-O-CH_{2}-O-
para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del
grupo
-O-CH_{2}-O-
pueden estar sustituidos con un metilo;
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y
alcoxi C_{1-4}.
En otro aspecto de la invención, R^{2} y
R^{3} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es
0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, fenilo
y aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó
2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxi), alquenilo C_{2-4}, y fenilo
(opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro,
halo, hidroxi y ciano).
En un aspecto, uno de R^{9} y R^{10} es
hidrógeno y el otro se selecciona de heterociclilo y
heterociclil(alquilo C_{1-4}).
Convenientemente, R^{9} o R^{10} como heterociclilo y
heterociclil(alquil C_{1-4}) se seleccionan
de oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazoilo,
tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolino,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo,
piperazinilo, morfolinometilo, morfolinetilo, morfolinilmetilo,
morfoliniletilo, piperidinometilo, piperidinoetilo, piperidilmetilo,
piperidiletilo, tetrahidrotiopiranilo,
1-oxotetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, imidazolilmetilo,
imidazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo,
1,3,4-oxadiazolilmetilo,
1,2,4-oxadiazolilmetilo,
1,2,4-oxadiazoliletilo, piridilmetilo,
piridiletilo, furilmetilo, furiletilo, (tienil)metilo,
(tienil)etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo,
piperazinilmetilo y piperaziniletilo;
en los que el anillo heterocílico está
opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo disponible con 1, 2
ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano,
hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} y alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}
(en el que b es 0, 1 ó 2), y adicionalmente, cuando el anillo
heterociclílico es un anillo heteroarílico, los sustituyentes
opcionales adecuados adicionales se seleccionan de nitro, amino,
N-(alquil C_{1-4})amino y
N,N-(alquil C_{1-4})_{2}amino, y/o
en los que cualquier anillo heterocíclico se oxida opcionalmente de
manera que se sustituye un grupo -CH_{2}-
por un -C(O)-, y/o un átomo de azufre anular se
oxida para formar el o los S-óxidos.
En otro aspecto de la invención, R^{2} se
selecciona de hidrógeno, acetilo y alquilo
C_{1-4}.
En un aspecto adicional de la invención, Y es
NR^{2}R^{3}, y NR^{2}R^{3} forma un anillo saturado,
parcialmente saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente de N, O y S, en el que cada
-CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente
por -C(=O)-, y cada átomo N o S puede estar oxidado
opcionalmente para formar un grupo N-óxido o SO o SO_{2},
respectivamente, y en el que el anillo está opcionalmente sustituido
con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo,
ciano, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi
C_{1-4} y alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2).
Valores adecuados para NR^{2}R^{3} como un
anillo de 4 a 7 miembros son morfolino,
2,5-dioxomorfolino, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piperazinilo y
tiomorfolinilo.
En aún otro aspecto adicional de la invención,
R^{3} se selecciona de hidrógeno,
1,3-dihidroxiisopropilo,
1,2-dihidroxipropilo, cianometilo,
trifluorometilcarbonilo, carboxiacetilo, carboximetilo, formilo,
acetilo, carbamoilacetilo, carbamoilmetilo, metoxiacetilo,
metoxipropanoilo, acetoxiacetilo, metanosulfonilo,
clorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo,
morfolinometilcarbonilo, furilcarbonilo, tienilcarbonilo,
nitrofurilcarbonilo, N,N-dimetilcarbamoilo,
4-metilpiperazinocarbonilo,
N-etilcarbamoilo,
N-alilcarbamoilo,
N-dinitrofenilcarbamoilo, piridinilcarbonilo,
tetrahidrofuran-2-on-5-ilcarbonilo,
hidroxifenilcarbonilo, acriloilo,
2-(terc-butoxicarbonil)metilcarbonilo,
aminoacetilo,
1-amino-1-carboxipropanoilo,
cloroacetilo, hidroxiacetilo, carbamoilacetilo, carbamoilmetilo,
metoxiacetilo, metoxipropanoilo, acetoxiacetilo,
hidroxipiperidinoaminoacetilo, hidroxipirrolidinilaminoacetilo,
N-metil-N-hidroxietilaminoacetilo,
N-bencil-N-hidroxietilaminoacetilo,
N-(2,3-dihidroxi-propil)-N-metilaminoacetilo,
N,N-bis(hidroxietil)aminoacetilo,
N,N-bis(hidroxipropil)aminoacetilo,
(1-amino-1-carbonilamino)etilcarbonilo,
1-hidroxi-1-carboxietil-carbonilo,
terc-butoxicarbonilmetilo,
1,3-dihidroxiisoprop-2-ilcarbonilo,
1-(terc-butoxicarbonilamino)-1-(carbamoil)propanoilo,
N-etil-N-(2-hidroxietil)aminoacetilo,
tienilmetilo, tetrazolilmetilo,
[2-(etoxicarbonil)ciclopropil]metilo,
N-(terc-butoxicarbonil)-aminoacetilo
y
N-(aminocarbonil)-N-(terc-butoxicarbonil)-aminoacetilo.
En aún un aspecto adicional de la invención,
R^{3} se selecciona de trifluorometilcarbonilo, carboxiacetilo,
formilo, acetilo, metanosulfonilo, morfolinometilcarbonilo,
furilcarbonilo, tienilcarbonilo, nitrofurilcarbonilo,
N,N-dimetilcarbamoilo,
4-metilpiperazinocarbonilo,
N-etilcarbamoilo,
N-alilcarbamoilo,
N-dinitrofenilcarbamoilo,
piridinilcarbonilo,
tetrahidrofuran-2-on-5-ilcarbonilo,
hidroxifenilcarbonilo, acriloilo,
2-(terc-butoxicarbonil)-metilcarbonilo,
aminoacetilo,
1-amino-1-carboxipropanoilo,
cloroacetilo, hidroxiacetilo, carbamoilacetilo, carbamoilmetilo,
metoxiacetilo, metoxipropanoilo, acetoxiacetilo,
N-metil-N-hidroxietilaminoacetilo,
N-bencil-N-hidroxietil-aminoacetilo,
N-(2,3-dihidroxipropil)-N-metilaminoacetilo,
N,N-bis(hidroxietil)aminoacetilo,
N,N-bis(hidroxipropil)-aminoacetilo,
(1-amino-1-carbonilamino)etilcarbonilo,
1-hidroxi-1-carboxietilcarbonilo,
terc-butoxicarbonilmetilo,
1,3-dihidroxiiso-prop-2-ilcarbonilo,
1-(terc-butoxi-carbonilamino)-1-(carbamoil)propanoilo
y
N-etil-N-(2-hidroxietil)aminoacetilo.
Una clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es CH;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-S-C(R^{6})=C(R^{7})-;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -NR^{2}R^{3} o
-OR^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
[opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
hidroxi), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo,
piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo,
tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo,
1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo,
tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo,
3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo,
4-oxopirridilo, 2-oxopirrolidilo,
4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo,
1-oxotetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR^{8} y
-SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}),
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-4}, arilo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), -C(=O)O^{t}Bu,
alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con
1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que
el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi,
carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi
C_{1-4}; o el anillo puede estar opcionalmente
sustituido sobre dos carbonos adyacentes con
-O-CH_{2}-O-
para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del
grupo
-O-CH_{2}-O-
pueden estar sustituidos con un metilo;
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y
alcoxi C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente acceptable del
mismo;
\global\parskip0.990000\baselineskip
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
- i)
- 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)-carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- ii)
- 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iii)
- 5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iv)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- v)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- vi)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno(3,2-b]pirrol;
- vii)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- viii)
- 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- ix)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- x)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es CH;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} es cloro;
R^{7} es hidrógeno;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -NR^{2}R^{3} o
-OR^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
[opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
hidroxi), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo,
piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo,
tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo,
1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo,
tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo,
3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo,
4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo,
4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, y
1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo,
1-oxotetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidro-tiopiranilo,
-COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó
2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquil
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}),
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-4}, arilo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}-(en el que b es 0, 1
ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), -C(=O)O^{t}Bu,
alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con
1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que
el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbón con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi,
carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi
C_{1-4}; o el anillo puede estar opcionalmente
sustituido sobre dos carbonos adyacentes con
-O-CH_{2}-O-
para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del
grupo
-O-CH_{2}-O-
pueden estar sustituidos con un metilo;
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y
alcoxi C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
- i)
- 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es CH;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-S-C(R^{6})=C(R^{7})-;
R^{6} es cloro;
R^{7} es hidrógeno o cloro;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -NR^{2}R^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
[opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], -COR^{8} y
-SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-_{4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pimolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquilo
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquilo
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -OOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), -C(=O)O^{t}Bu, alquenilo
C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}), fenilo (opcionalmente sustituido con 1
ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y
alcoxi C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
- i)
- 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)-carbonil-amino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- ii)
- 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iii)
- 5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iv)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- v)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- vi)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es CH;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-S-C(R^{6})=C(R^{7})-;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -OR_{3};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es
0, 1 ó 2);
en la que R^{8} se selecciona
independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9}R^{10}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};
(en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9}R^{10}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'} R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), -C (=O)O^{t}Bu, alquenilo
C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con
1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y
alcoxi C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
- i)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- ii)
- 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iii)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iv)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es CH;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} es cloro;
R^{7} es hidrógeno;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -NR^{2}R^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
[opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], -COR^{8} y
-SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquilo
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), -C(=O)O^{t}Bu, alquenilo
C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con
1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y
alcoxi C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es CH;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -OR^{3};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es
0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2), alquilo
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), -C (=O)O^{t}Bu, alquenilo
C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}), fenilo (opcionalmente sustituido con 1
ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es CH;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} es cloro;
R^{7} es hidrógeno;
A es fenileno;
n es 0
r es 1;
Y es -NR^{2}R^{3};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es
0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, fenilo
y aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó
2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquilo
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxi), alquenilp C_{2-4}, y fenilo
(opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro,
halo, hidroxi y ciano);
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\newpage
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es CH;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-S-C(R^{6})=C(R^{7})-;
R^{6} es cloro;
R^{7} es hidrógeno;
A es fenileno;
n es 0;
r es 1;
Y es -NR^{2}R^{3};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es
0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, fenilo
y aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó
2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxi), alquenilo C_{2-4}, y fenilo
(opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro,
halo, hidroxi y ciano);
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
- (i)
- 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)carbonil-amino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (ii)
- 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (iii)
- 5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (iv)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (v)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (vi)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol.
Una clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-S-C(R^{6})=C(R^{7})-;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -NR^{2}R^{3} o
-OR^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
[opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
hidroxi), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo,
piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo,
tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo,
1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo,
tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo,
3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo,
4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo,
4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, y
1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR^{8} y
-SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4},
hidroxi-C_{1-4}-alcoxi,
alquilo C_{1-4}, amino-alquilo
(C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre el
nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo
C_{1-4}, hidroxi-alquilo
(C_{1-4}), dihidroxi-alquilo
(C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo
C_{1-4}, arilo y aril-alquilo
(C_{1-4})], alquenilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}),
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-4}, aril-alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S
(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}-(en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S (O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};
(en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}-(en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S (O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y -CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), -C(=O)O^{t}Bu,
alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}), fenilo (opcionalmente sustituido con 1
ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que
el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi,
carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi
C_{1-4}; o el anillo puede estar opcionalmente
sustituido sobre dos carbonos adyacentes con
-O-CH_{2}-O-
para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del
grupo
-O-CH_{2}-O-
pueden estar sustituidos con un metilo;
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo y
alcoxi C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
- (i)
- 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)-carbonil-amino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (ii)
- 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (iii)
- 5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (iv)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (v)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (vi)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]-carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (vii)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (viii)
- 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (ix)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- (x)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} es cloro;
R^{7} es hidrógeno;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -NR^{2}R^{3} o
-OR^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
[opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
hidroxi), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo,
piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo,
tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo,
1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo,
tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo,
3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo,
4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo,
4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, y
1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR^{8} y
-SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}),
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-4}, arilo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}-(en el que b es 0, 1
ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), -C(=O)O^{t}Bu,
alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con
1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que
el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi,
carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi
C_{1-4}; o el anillo puede estar opcionalmente
sustituido sobre dos carbonos adyacentes con
-O-CH_{2}-O-
para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del
grupo
-O-CH_{2}-O-
pueden estar sustituidos con un metilo;
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y
alcoxi C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
- ii)
- 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-S-C(R^{6}=C(R^{7})-;
R^{6} es cloro;
R^{7} es hidrógeno o cloro;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -NR^{2}R^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
[opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], -COR^{8} y
-SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), -C (=O)O^{t}Bu, alquenilo
C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con
1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y
alcoxi C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-S-C(R^{6})=C(R^{7})-;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -OR^{3};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es
0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo
(C_{1-4}),-CO_{2}-alquilo
C_{1-4}, arilo y aril-alquilo
(C_{1-4})], alquenilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), -C (=O)O^{t}Bu, alquenilo
C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con
1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y
alcoxi C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} es cloro;
R^{7} es hidrógeno;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -NR^{2}R^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
[opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], -COR^{8} y
-SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), -C(=O)O^{t}Bu, alquenilo
C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con
1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y
alcoxi C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
\newpage
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -OR^{3};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es
0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}- (en el
que b es 0, 1 ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), -C(=O)O^{t}Bu, alquenilo
C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}), fenilo (opcionalmente sustituido con 1
ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano);
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y
alcoxi C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} es cloro;
R^{7} es hidrógeno;
A es fenileno;
n es 0;
r es 1;
Y es -NR^{2}R^{3};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es
0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, fenilo
y aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó
2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxi), alquenilo C_{2-4}, y fenilo
(opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro,
halo, hidroxiand ciano);
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es nitrógeno;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-S-C(R^{6})=C(R^{7})-;
R^{6} es cloro;
R^{7} es hidrógeno;
A es fenileno;
n es 0
r es 1;
Y es -NR^{2}R^{3};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es
0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, fenil y
aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}
(opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó
2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxi), alquenilo C_{2-4}, y fenilo
(opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro,
halo, hidroxi y ciano);
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En un aspecto preferido adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1A):
en la que Z es
CH;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-S-C(R^{6})=C(R^{7})- o
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
A es fenileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
Y es -NR^{2}R^{3} o OR^{3};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{3} se selecciona de alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es
0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, fenilo
y aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó
2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2 -CH_{2}CH
(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9},
-C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxi), alquenilo C_{2-4}, y fenilo
(opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro,
halo, hidroxi y ciano);
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Una clase preferida adicional de compuesto tiene
la fórmula (1), en la que:
Z es CH;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-S-C(R^{6})=C(R^{7})- o
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
A es heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SO_{2}Me y, (cuando n es 2)
metilendioxi;
r es 1 ó 2;
Y es -NR^{2}R^{3} o
-OR^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
[opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
hidroxi), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo,
piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo,
tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo,
1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo,
tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo,
3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo,
4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo,
4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, y
1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo,
1-oxotetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR^{8} y
-SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}),
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-4}, arilo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}-(en el que b es 0, 1
ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), -C(=O)O^{t}Bu,
alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}), fenilo (opcionalmente sustituido con 1
ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que
el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi,
carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi
C_{1-4}; o el anillo puede estar opcionalmente
sustituido sobre dos carbonos adyacentes con
-O-CH_{2}-O-
para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del
grupo
-O-CH_{2}-O-
pueden estar sustituidos con un metilo;
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y
alcoxi C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Una clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es CH;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-S-C(R^{6})=C(R^{7})-;
A es fenileno;
n es 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxi, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-4} y
un R^{1} es de fórmula A' o A'':
en las que x es 0 ó 1, p es 0, 1, 2
ó 3 y s es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxi no sea un
sustituyente sobre el carbono anular adyacente al oxígeno
anular;
r es 1 ó 2;
Y es -NR^{2}R^{3} o
-OR^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquil
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos
hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono),
cicloalquilo C_{5-7} (opcionalmente sustituido con
1 ó 2 grupos hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2
grupos hidroxi, no sean sustituyentes sobre el mismo carbono),
ciano-alquilo (C_{1-4}),
fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo,
trifluorometilcarbonilo, alquilo C_{1-4}
[sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8} (con la condición de que,
cuando existan 2 grupos R^{8}, no sean sustituyentes sobre el
mismo carbono)], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que
b es 0, 1 ó 2);
{en las que R^{8} se selecciona
independientemente de hidrógeno, hidroxi, furilo (opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
morfolino, furil-alquilo (C_{1-4})
(en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono
con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo,
pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, morfolino, piridilo,
fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de
nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo C_{1-4}),
pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
ciclo-alquilo (C_{3-8}), alcoxi
C_{1-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}), amino-alquilo
(C_{1-4}) (opcionalmente sustituido sobre el
nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo
(C_{1-4}), dihidroxi-alquilo
(C_{1-4}), arilo y aril-alquilo
(C_{1-4})), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})N(R^{9}R^{10}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, y
-CH_{2}CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9};
[en los que R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
(opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la
condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean
sustituyentes sobre el mismo carbono), cicloalquilo
C_{5-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi,
no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), alquenilo
C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}), fenilo (opcionalmente sustituido con 1
ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano) y alquilo
C_{1-4} sustituido con R^{13};
(en la que R^{13} se selecciona de alcoxi
C_{1-4}, furilo (opcionalmente sustituido sobre el
carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido
sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino,
furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que
furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
grupos nitro), tienil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo,
pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano,
hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo,
piperazinilo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{d}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que d es 0, 1 ó 2)); y
R^{9} y R^{10} pueden formar, junto con el
nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 6 miembros, en el
que el anillo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó
2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, carboxi, halo,
nitro, nitroso, ciano, isociano, amino,
N-alquil
C_{1-4}-amino,
N,N-alquil
(C_{1-4})_{2}amino, carbonilo, sulfo,
alcoxi C_{1-4}, heterociclilo, alcanoilo
C_{1-4}, y alquil
C_{1-4}-S(O)_{f}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que f es 0, 1 ó 2)]};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
- i)
- 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-diarietiletoxi)-carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]-pirrol;
- ii)
- 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iii)
- 5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iv)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- v)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- vi)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]-carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- vii)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- viii)
- 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)-carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- ix)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- x)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol.
Otra clase preferida de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
Z es CH;
R^{4} y R^{5} son, juntos,
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
R^{6} es cloro;
R^{7} es hidrógeno;
A es fenileno;
n es 1 ó 2;
\newpage
R^{1} se selecciona independientemente de
hidrógeno, halo, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4} y R^{1} es de fórmula A' o
A'':
en las que x es 0 ó 1, p es 0, 1, 2
ó 3 y s es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxi no sea un
sustituyente sobre el carbono anular adyacente al oxígeno
anular;
r es 1 ó 2;
Y es -NR^{2}R^{3} o
-OR^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
(opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la
condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean
sustituyentes sobre el mismo carbono), cicloalquilo
C_{5-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi,
no sean sustituyentes sobre el mismo carbono),
ciano-alquilo (C_{1-4}),
fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo,
trifluorometilcarbonilo, alquilo C_{1-4}
[sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8} (con la condición de que,
cuando existan 2 grupos R^{8}, no sean sustituyentes sobre el
mismo carbono)], -COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que
b es 0, 1 ó 2);
{en los que R^{8} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, hidroxi, furilo (opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
morfolino, furil-alquilo (C_{1-4})
(en el que furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono
con 1 ó 2 grupos nitro), tienil-alquilo
(C_{1-4})(en el que tienilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo,
pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano,
hidroxi y alquilo C_{1-4}), pirazinilo,
piperazinilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, ciclo-alquilo
(C_{3-8}), alcoxi C_{1-4},
ciano-alquilo (C_{1-4}),
amino-alquilo (C_{1-4})
(opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de hidrógeno, alquilo C_{1-4},
hidroxi, hidroxi-alquilo
(C_{1-4}), dihidroxi-alquilo
(C_{1-4}), arilo y aril-alquilo
(C_{1-4})), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-
alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})N(R^{9}R^{10}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9} y -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9};
alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})N(R^{9}R^{10}), -CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9} y -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}CONR^{9}R^{10}, -CH_{2}CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9};
[en los que R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
(opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, con la
condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi, no sean
sustituyentes sobre el mismo carbono), cicloalquilo
C_{5-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
hidroxi, con la condición de que, cuando existan 2 grupos hidroxi,
no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), alquenilo
C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}), fenilo (opcio-
nalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano), y alquilo C_{1-4} sustituido con R^{13};
nalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano), y alquilo C_{1-4} sustituido con R^{13};
(en la que R^{13} se selecciona de alcoxi
C_{1-4}, furilo (opcionalmente sustituido sobre el
carbono con 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido
sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro), morfolino,
furil-alquilo (C_{1-4}) (en el que
furilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2
grupos nitro), tienil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que tienilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo,
pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano,
hidroxi y alquil C_{1-4}), pirazinilo,
piperazinilo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{d}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que d es 0, 1 ó 2)); y R^{9} y
R^{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar
un anillo de 4 a 6 miembros, en el que el anillo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
de oxo, hidroxi, carboxi, halo, nitro, nitroso, ciano, isociano,
amino, N-alquil
C_{1-4}amino, N,N-alquil
(C_{1-4})_{2}amino, carbonilo, sulfo,
alcoxi C_{1-4}, heterociclilo, alcanoilo
C_{1-4}, y alquil
C_{1-4}-S(O)_{f}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que f es 0, 1 ó 2)]};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
- i)
- 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol.
En otro aspecto de la invención, compuestos
preferidos de la invención son uno cualquiera de:
2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1R,2R)-1-{[(metiloxi)acetil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-((1S,2S)-1-{[(3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-thieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(3-metoxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-acetoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-carbamoilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(trifluoroacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(furan-2-ilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(furan-3-ilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(3-tienilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(5-nitrofuran-2-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(piridin-3-ilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[(1S,2S)-1-(acriloilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(3-hidroxifenil)carbonil]-amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[(1S,2S)-1-(acetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[(1S,2S)-1-[(2-carboxiacetil)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(dimetilamino)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(etilamino)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(prop-2-en-1-ilamino)-carbonil]amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-[(1S,2S)-1-({[(3,5-dinitrofenil)amino]-carbonil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-[(1S,2S)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-amino-3-carbamoilpropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-carboxi-3-hidroxipropanoil)amlino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(metilsulfonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[metil(morfolin-4-ilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[(1R,2R)-1-(carboximetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[N-acetil-N-(carboximetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[acetil(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[N-(carboximetil)-N-(hidroxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2S)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]carbonil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-[(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(metoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[(1R,2R)-1-(acetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(3-metoxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-acetoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-((1R,2R)-1-{[(3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetilamino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-carbamoilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[2-(terc-butoxicarbonil)acetilamino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-((1R,2R)-1-{[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-amino-3-carbamoilpropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(aminoacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)(fenilmetil)-amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(morfolin-4-ilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-((1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)(metil)amino]-acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-((1R,2R)-1-({[bis(2-hidroxietil)amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-((1R,2R)-1-({[etil(2-hidroxietil)amino]acetil}-amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-((1R,2R)-1-({[(2,3-dihidroxipropil)(metil)-amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-((1R,2R)-1-({[bis(2-hidroxipropil)amino]acetil}amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-(carboximetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(cloroacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-amino-3-carboxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-carboxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-carboxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-amino-3-carboxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(metilsulfonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En otro aspecto de la invención, compuestos
preferidos adicionales de la invención son uno cualquiera de:
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento
(en el cual A, Y, R^{1}, R^{4}, R^{5}, r y n son, a no ser
que se especifique otra cosa, como se definen en la fórmula (1)) el
cual comprende:
a) hacer reaccionar un ácido de la fórmula
(2)
o un derivado activado del mismo,
con una amina de fórmula
(3):
y después de ello, en caso
necesario:
i) convertir un compuesto de la fórmula (1) en
otro compuesto de la fórmula (1);
ii) eliminar cualesquiera grupos
protectores;
iii) formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
Las condiciones de reacción específicas para la
reacción anterior son las siguientes.
Proceso a) Los ácidos de fórmula (2) y
las aminas de fórmula (3) se pueden acoplar mutuamente en presencia
de un reactivo de acoplamiento adecuado. Como agentes de
acoplamiento adecuados se pueden emplear reactivos estándares de
acoplamiento de péptidos, conocidos en la técnica, o por ejemplo
carbonildiimidazol, hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDCI) y diciclohexil-carbodiimida (DCCI),
opcionalmente en presencia de un catalizador tal como
1-hidroxibenzotriazol, dimetilaminopiridina o
4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia
de una base, por ejemplo trietilamina,
di-isopropil-etilamina, piridina, o
2,6-di-alquil-piridinas
tales como 2,6-lutidina o
2,6-di-terc-butilpiridina.
Los disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano,
benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de
acoplamiento se puede efectuar convenientemente a una temperatura
comprendida en el intervalo de -40 a 40ºC.
Los derivados de ácidos activados adecuados
incluyen haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido, y ésteres
activos, por ejemplo ésteres pentafluorofenílicos. La reacción de
estos tipos de compuestos con las aminas es bien conocida en la
técnica; por ejemplo, se pueden hacer reaccionar en presencia de una
base, tal como las arriba descritas, y en un disolvente adecuado,
tal como los arriba descritos. La reacción se puede efectuar
convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de
-40 a 40ºC.
Los ácidos de fórmula (2) se pueden preparar de
acuerdo con el Esquema 1:
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Esquema
1
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Los compuestos de fórmula (2a) están disponibles
comercialmente, o son compuestos conocidos, o bien se pueden
preparar por procedimientos conocidos en la técnica.
\newpage
Un compuesto de la fórmula (2), en la que X es
nitrógeno, se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula
(4):
convirtiendo en primer lugar el
grupo oxo en cloro o bromo, con un agente halogenante, tal como
POCl_{3} o POBr_{3}, en un disolvente orgánico inerte, tal como
diclorometano, en un intervalo de temperatura desde la temperatura
ambiente hasta la de reflujo (por ejemplo, véase Nucleic Acid
Chem. 1991, 4, 24-6), desplazando después el
grupo cloro o bromo con cianuro, usando una sal de cianuro tal como
cianuro potásico, en un disolvente orgánico inerte, tal como
tolueno, benceno o xileno, opcionalmente en presencia de un
catalizador tal como 18-corona-6
(por ejemplo, véase J. Heterocycl. Chem 2000,
37(1), 119-126), y finalmente
hidrolizando el grupo ciano a un grupo carboxi, por ejemplo con un
ácido acuoso, tal como cloruro de hidrógeno acuoso (por ejemplo,
véase Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(9),
3635-43).
Como alternativa, un compuesto de la fórmula
(2), en la que X es nitrógeno, se puede formar haciendo reaccionar
el compuesto de la fórmula (4) con (Cl_{3}CCO)_{2}O y
Cl_{3}CCO_{2}H en presencia de cloruro de magnesio, usando
Cl_{3}CCO_{2}H como disolvente, para formar un compuesto de la
fórmula (5):
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\vskip1.000000\baselineskip
y después hidrolizando el compuesto
de la fórmula (5) usando, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso, a
un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta la
de reflujo (por ejemplo, véase J Heterocycl. Chem. 1980,
17(2),
381-2).
El compuesto de la fórmula (4) se puede preparar
a partir de un compuesto de fórmula (6) y (7) usando condiciones
conocidas para la transposición de Curtius (Tetrahedron 1999,
55, 6167):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de las fórmulas (8) y (9):
se transforman en compuestos de la
fórmula (6) y (7), respectivamente. Esta transformación se produce
espontáneamente, o se puede inducir con un ácido o una
base.
Los compuestos de las fórmulas (8) y (9) se
pueden preparar introduciendo un grupo carboxi en un compuesto de
las fórmulas (10) o (11):
en las que P' es un grupo protector
de amino, tal como
butoxicarbonilo.
Un grupo carboxi se introduce en el compuesto de
las fórmulas (10) o (11) haciendo reaccionar un reactivo de
alquil-litio, tal como
n-butil-litio, en un disolvente
orgánico inerte, tal como THF, a baja temperatura, por ejemplo en
el intervalo de -10ºC hasta -78ºC, y formando
después el compuesto de las fórmulas (8) o (9), según sea
apropiado, ya sea
- a)
- haciendo reaccionar el compuesto resultante con dióxido de carbono; o
- b)
- haciéndolo reaccionar con DMF en el intervalo de temperatura de -10ºC hasta la temperatura ambiente, para formar el aldehído correspondiente, y oxidando el aldehído a carboxi con reactivos estándares, para dar el compuesto de las fórmulas (8) o (9).
Los compuestos de las fórmulas (10) y (11) se
pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula (12) y
(13):
usando condiciones conocidas para
la reacción de
Curtius.
Los compuestos de las fórmulas (12) y (13) se
pueden preparar oxidando el aldehído correspondiente, usando
reactivos oxidantes estándares, tales como manganato de potasio o
peryodato de sodio.
El precursor del aldehído de un compuesto de las
fórmulas (12) o (13) se puede preparar usando técnicas estándares
conocidas en la técnica. Por ejemplo, muchos compuestos de las
fórmulas (12) o (13) se pueden preparar introduciendo los grupos
R^{6} y R^{7} apropiados en un compuesto de las fórmulas (14) o
(15), según sea apropiado:
Por ejemplo, cuando R^{6} y R^{7} son ambos
cloro, se puede clorar un compuesto de las fórmulas (14) o (15) con
un agente clorante, tal como cloro, en presencia de cloruro de
aluminio o cloruro de hierro (III), en un disolvente clorado
orgánico inerte, tal como diclorometano o
1,2-dicloroetano, seguido del tratamiento con una
base acuosa, tal como hidróxido sódico acuoso. El compuesto
monoclorado se puede formar de la misma manera.
Los compuestos de las fórmulas (2b) también se
pueden preparar según se ilustra en el Esquema 2:
Esquema
2
La conversión de los compuestos de fórmula (10)
en compuestos de fórmula (16) se puede llevar a cabo mediante
reacciones de orto-litiación dirigida (J. Org. Chem,
2001, volumen 66, 3662-3670), por ejemplo con
n-butil-litio y
(CHO)N(alquil)_{2}. El grupo protector P', en
compuestos de la fórmula (10), debe de ser un grupo director
adecuado para esta reacción, y puede ser, por ejemplo, -CO_{2}tBu.
La reacción de compuestos de fórmula (16) con LCH_{2}CO_{2}R,
en la que L es un grupo saliente, y la sustitución del grupo
protector P' por un P'' alternativo (por ejemplo, -Coalquilo),
según procedimientos estándares, da un compuesto de fórmula (17).
Éste se puede ciclar usando una base, por ejemplo carbonato de
potasio o metóxido de sodio.
Los compuestos de fórmula (3), en la que Y es
OR^{3}, están comercialmente disponibles, o son compuestos
conocidos, o se preparan mediante procedimientos conocidos en la
técnica. Cuando Y es NR^{2}R^{3}, las aminas de fórmula (3) se
pueden preparar según el Esquema 3:
Esquema
3
Los compuestos de fórmula (3a) están
comercialmente disponibles, o son compuestos conocidos, o se
preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, partiendo de aminas primarias de fórmula (4), en la que R
es H o un grupo protector adecuado, se puede introducir uno o ambos
grupos R^{1} y/o R^{2} mediante acilación (por ejemplo,
haciendo reaccionar ácido acetoxiacético e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
- EDAC), alquilación, alquilación reductora, sulfonación
o procedimientos relacionados, seguido de la desprotección en O
cuando sea apropiado. Como alternativa, uno o ambos grupos R^{1}
y/o R^{2} se pueden obtener mediante modificación de la
funcionalidad en grupos previamente así introducidos, mediante
reducción, oxidación, hidrólisis (por ejemplo, la conversión de un
grupo acetoxi en un grupo hidroxi), sustitución nucleófila,
amidación, o mediante un procedimiento relacionado, o una
combinación de estos procedimientos, seguido de la desprotección en
O cuando sea apropiado. Se apreciará que tales modificaciones pueden
incluir modificaciones que conviertan un compuesto de la fórmula
(1) en otro compuesto de la fórmula (1).
Las aminas de fórmula (3) se pueden obtener como
alternativa aplicando los procedimientos descritos para la
preparación de compuestos de fórmula (3a) a compuestos de fórmula
(20), en los que W es NH_{2} o un átomo de nitrógeno con uno o
dos grupos protectores adecuados.
Los compuestos de la fórmula (3), en la que r =
1, y en la que A es heteroarileno, se pueden preparar a partir de
heterociclos condensados con cicloalquilos adecuadamente
funcionalizados. Por ejemplo, cuando A es piridina,
los compuestos de fórmulas (3b) y
(3c) se pueden preparar a partir del regioisómero de pirindinona
correspondiente, según el Esquema
4:
Esquema
4
La etapa 1 se lleva a cabo sobre un compuesto
conocido en la bibliografía (Jpn. Kokai Tokkyo Koho,
1995, 14. documento JP 07070136). Las etapas 2, 3, 4, 5, 6,
7 y 8 se llevan a cabo usando técnicas estándares conocidas en la
técnica.
Se apreciará que los isómeros de
bromopirindinona (21 a, 21 b y 21 c)
se podrían convertir en la
correspondiente versión heterocíclica de (3), por los medios
descritos en el Esquema 4. Las bromopirindinonas se pueden preparar
a partir de la pirindinona correspondiente mediante técnicas
estándares conocidas en la técnica. Las pirindinonas (22a, 22b,
22c) son conocidas en la bibliografía, o se preparan mediante
procedimientos conocidos en la
técnica.
El procedimiento descrito anteriormente, y
mostrado en el Esquema 4, también se puede aplicar a otros
heterociclos de seis miembros que contienen más de un
nitrógeno.
Se apreciará que, de manera similar, los
compuestos de la fórmula (3), en la que A es heteroarileno que
contiene un nitrógeno cabeza de puente, se pueden preparar a partir
de los heterociclos condensados con cicloalquilos adecuadamente
funcionalizados apropiados.
Se apreciará que los procedimientos descritos
anteriormente para la formación y modificación de Y como
NR^{1}R^{2} se pueden aplicar de forma similar ya sea para
obtener el compuesto de fórmula (3) antes del acoplamiento al ácido
de fórmula (2), o ya sea al producto de tal acoplamiento.
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención,
por ejemplo R^{1}, se pueden introducir por reacciones estándares
de sustitución aromática, o se pueden generar por modificaciones
convencionales de grupos funcionales, sea antes de o inmediatamente
después de los procesos arriba mencionados, y como tales están
incluidos en el aspecto de procedimiento de la invención. Tales
reacciones pueden convertir un compuesto de fórmula (1) en otro
compuesto de fórmula (1). Tales reacciones y modificaciones
incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio
de una reacción de sustitución aromática, reducción de
sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de
sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para
tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química.
Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática
incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo ácido utilizando, por
ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como
tricloruro de aluminio), en condiciones
Friedel-Crafts; la introducción de un grupo alquilo
utilizando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como
tricloruro de aluminio), en condiciones
Friedel-Crafts; y la introducción de un grupo
halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la
reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo por
hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o por
tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con
calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo.
Se apreciará también que en algunas de las
reacciones mencionadas en esta memoria puede ser necesario/deseable
proteger cualesquiera grupos sensibles existentes en los compuestos.
Los casos en que es necesaria o deseable protección, y los métodos
adecuados para protección, son conocidos por los expertos en la
técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales, de
acuerdo con la práctica estándar (para ilustración, véase T.W.
Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons,
1991). Así, si las sustancias reaccionantes incluyen grupos tales
como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo
en algunas de las reacciones mencionadas en esta memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo, tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo
un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo, un grupo
arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo
aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para
los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la
elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo, tal
como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo, se
puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada,
tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de
litio o sodio. Alternativamente, un grupo acilo, tal como un grupo
t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por
ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido
clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético, y un
grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se
puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador,
tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de
Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo
protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por
ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento
con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo,
o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o aroilo, se
puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada,
tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de
litio o sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo, tal como un
grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación
sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo,
por hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por
ejemplo un grupo t-butilo, que se puede
eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un
ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un
grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, por
hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre
carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en
cualquier etapa conveniente en la síntesis, utilizando técnicas
convencionales bien conocidas en la técnica química.
Ciertos intermedios en la preparación de un
compuesto de la fórmula (1) son nuevos, y forman otro aspecto de la
invención.
Como se ha expuesto anteriormente en esta
memoria, los compuestos definidos en la presente invención poseen
actividad inhibidora de la glucógeno-fosforilasa.
Esta propiedad se puede evaluar, por ejemplo, utilizando el
procedimiento expuesto a continuación.
La actividad de los compuestos se determina
midiendo el efecto inhibidor de los compuestos en la dirección de
la síntesis del glucógeno, la conversión de
glucosa-1-fosfato en glucógeno con
la liberación de fosfato inorgánico, como se describe en el
documento EP 0 846 464 A2. Las reacciones se efectuaron en formato
de microplacas de 96 pocillos, en un volumen de 100 \mul. El
cambio de la densidad óptica debido a la formación de fosfato
inorgánico se midió a 620 nm en un Lector Labsystems iEMS MF por el
método general de (Nordlie R.C. y Arion W.J., Methods of
Enzymology, 1966, 619-625). La reacción se efectúa
en 50 mM de HEPES
(N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(ácido
2-etnosulfónico); ácido
4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico),
2,5 mM de MgCl_{2}, 2,25 mM de ácido
etilenglicol-bis(b-aminoetil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético,
100 mM de KCl, 2 mM de D-(+)-glucosa, pH 7,2, que
contiene 0,5 mM de ditiotreitol, la disolución del tampón de ensayo,
con 0,1 mg de glucógeno tipo III, 0,15 \mug de
glucógeno-fosforilasa a (GPa) de
músculo de conejo, y 0,5 mM de
glucosa-1-fosfato. Se
pre-incuba GPa en la disolución de tampón de
ensayo, con el glucógeno tipo III a 2,5 mg.ml^{-1} durante 30
minutos. Se añaden 40 \mul de la disolución de enzima a 25 \mul
de disolución de tampón de ensayo, y se inicia la reacción con la
adición de 25 \mul de 2 mM de
glucosa-1-fosfato. Los compuestos a
ensayar se preparan en 10 \mul de DMSO al 10% en disolución de
tampón de ensayo, con concentración final de 1% de DMSO en el
ensayo. La actividad no inhibida de GPa se mide en presencia
de 10 \mul de DMSO al 10% en la solución tampón de ensayo, y la
inhibición máxima se mide en presencia de 30 \muM de CP320626
(Hoover et al (1998) J. Med. Chem. 41,
2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95,
1776-81). La reacción se detiene después de 30
min., con adición de 50 \mul de disolución ácida de molibdato de
amonio, 12 \mug.ml^{-1} en H_{2}SO_{4} al 3,48%, con
laurilsulfato de sodio al 1% y 10 \mug.ml^{-1} de ácido
ascórbico. Después de 30 minutos a la temperatura ambiente, se mide
la absorbancia a 620 nm.
El ensayo se realiza a una concentración de
ensayo del inhibidor de 10 \muM o 100 \muM. Los compuestos que
demuestran inhibición significativa a una o ambas de estas
concentraciones pueden evaluarse ulteriormente utilizando una gama
de concentraciones de ensayo del inhibidor, para determinar un valor
CI_{50}, una concentración que se predice que inhibirá la
reacción enzimática en un 50%.
La actividad se calcula como sigue:
% inhibición = (1
- (DO620 del compuesto -
DO620 totalmente inhibido)/(tasa DO620 no inhibido
-
DO620 totalmente inhibido)) *
100.
DO620 = densidad óptica a 620
nm.
Los valores CI_{50} típicos para los
compuestos de la invención cuando se sometieron al ensayo anterior
están comprendidos en el intervalo de 100 \muM a 1 nM.
La actividad de los compuestos se determina
alternativamente midiendo el efecto inhibidor de los compuestos
sobre la degradación del glucógeno, monitorizándose la producción de
glucosa-1-fosfato a partir del
glucógeno, mediante el ensayo multienzimático acoplado, como se
describe en el documento EP 0 846 464 A2, método general de Pesce
et al (Pesce, M A, Bodourian, SH, Harris, RC, y Nicholson, JF
(1977) Clinical Chemistry 23, 1171-1717). Las
reacciones se efectuaron en formato de microplaca de 384 pocillos,
en un volumen de 50 \mul. El cambio de fluorescencia debido a la
conversión del co-factor NAD en NADH se mide a 340
nm de excitación y 465 nm de emisión, en un Lector Multifuncional
de Microplacas Tecan Ultra. La reacción se efectúa en 50 mM de
HEPES, 3,5 mM de KH_{2}PO_{4}, 2,5 mM de MgCl_{2}, 2,5 mM de
ácido
etilenglicol-bis(b-aminoetil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético,
100 mM de KCl, 8 mM de D-(+)-glucosa, de pH 7,2,
que contiene 0,5 mM de ditiotreitol, la disolución de tampón de
ensayo. Se pre-incuba 20 nM de
glucógeno-fosforilasa a(hrl
GPa) humana recombinante de hígado, en disolución de tampón
de ensayo, con 6,25 mM de NAD, 1,25 mg de glucógeno tipo III a 1,25
mg.ml^{-1}, el tampón de reactivos, durante 30 minutos. Las
enzimas de acoplamiento, fosfoglucomutasa y
glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
(Sigma) se preparan en tampón de reactivos, concentración final
0,25 Unidades por pocillo. Se añaden 20 \mul de la disolución de
hrl GPa a 10 \mul de la disolución del compuesto, y se
inicia la reacción con la adición de 20 \mul de la disolución de
enzima de acoplamiento. Los compuestos a ensayar se preparan en 10
\mul de DMSO al 5%, en disolución de tampón de ensayo, con
concentración final de 1% DMSO en el ensayo. La actividad no
inhibida de GPa se mide en presencia de 10 \mul de DMSO al
5% en disolución de tampón de ensayo, y la inhibición máxima se
mide en presencia de 5 mg.ml^{-1} de
N-etilmaleimida. Después de 6 horas a 30ºC, se
miden las Unidades de Fluorescencia Relativas (UFR), a 340 nm de
excitación y 465 nm de emisión.
El ensayo se efectúa a una concentración de
ensayo de inhibidor de 10 \muM o 100 \muM. Los compuestos que
demuestran una inhibición significativa a una o ambas de estas
concentraciones se pueden evaluar ulteriormente utilizando una gama
de concentraciones de ensayo de inhibidor, para determinar un valor
CI_{50}, una concentración que se predice que inhibirá la
reacción enzimática en un 50%.
La actividad se calcula como sigue:
% inhibición = (1
- (UFR del compuesto -
UFR totalmente inhibido)/(tasa UFR no inhibido -
UFR totalmente inhibido)) *
100.
Los valores CI_{50} típicos para los
compuestos de la invención cuando se sometieron al ensayo anterior
están comprendidos en el intervalo de 100 \muM a 1 nM. Por
ejemplo, se encontró que el Ejemplo 10 tiene una IC_{50} de 4,5
\muM.
La actividad inhibidora de los compuestos se
ensayó ulteriormente en hepatocitos primarios de rata. Se aislaron
hepatocitos de rata por la técnica de perfusión con colagenasa,
método general de Seglen (P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976)
13 29-83). Las células se cultivaron en placas de
cultivo Nunclon, de 6 pocillos, en DMEM (medio de Eagle modificado
de Dulbeco), con alto nivel de glucosa, que contenía suero de
ternero fetal al 10%, NEAA (aminoácidos no esenciales), Glutamina,
penicilina/estreptomicina ((100 unidades/100 \mug)/ml), durante 4
a 6 horas. Se cultivaron luego los hepatocitos en la disolución de
DMEM sin suero de ternero fetal, y con insulina 10 nM y
dexametasona 10 nM. Los experimentos se iniciaron después de
18-20 horas de cultivo, lavando las células y
añadiendo tampón de bicarbonato de Krebs-Henseleit
que contenía 2,5 mM de CaCl_{2} y 1% de gelatina. Se añadió el
compuesto de ensayo, y 5 minutos después las células se sometieron a
25 nM de glucagón. Se retiró la disolución de
Krebs-Henseleit después de 60 min de incubación a
37ºC, 95% O_{2}/5% CO_{2}, y se midió la concentración de
glucosa de la disolución de Krebs-Henseleit.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente
aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se
define anteriormente en esta memoria, en asociación con un diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos,
tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o
suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas), para administración
mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido
o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por
ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración
parenteral (por ejemplo, como una disolución acuosa u oleosa estéril
para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un
supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden
obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes
farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este
modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por
ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes
y/o conservantes.
Los excipientes adecuados farmacéuticamente
aceptables para una formulación en comprimidos incluyen, por
ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio,
fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes o
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes
aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes
tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, y
antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en
comprimidos pueden estar recubiertas o no recubiertas, ya sea para
modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del
ingrediente activo en el tubo digestivo, o para mejorar su
estabilidad y/o aspecto, usando en cualquiera de los casos agentes
de revestimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en
la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en
forma de cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de
gelatina blandas, en las que el ingrediente se mezcla con agua o un
aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de
oliva.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen
el ingrediente activo en forma de polvo fino, junto con uno o más
agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes
dispersantes o humectantes, tales como lecitina o productos de
condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo
estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido
de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con un
hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos
de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados
de ácidos grasos con anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato
de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden
contener uno o más conservantes (tales como
p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo), antioxidantes
(tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes
aromatizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa,
sacarina o aspartamo).
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco), o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las
suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante,
tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los
agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y los
agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar una
preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden
conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido
ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de
agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un
agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o
más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los
agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya
mencionados anteriormente. También pueden estar presentes
excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes,
aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o
aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como por ejemplo
parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes
emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen
natural tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de
origen natural tales como haba de soja, lecitina, y ésteres o
ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de
hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán), y productos de
condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de
etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las
emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes,
aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
agentes edulcorantes, tales como glicerina, propilenglicol,
sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente
emoliente, un conservante, un aromatizante y/o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa estéril inyectable,
la cual se puede formular según procedimientos conocidos usando uno
o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de
suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una
preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o
suspensión inyectable estéril, en un diluyente o disolvente no
tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo una disolución en
1,3-butanodiol.
Las composiciones para la administración
mediante inhalación pueden estar en forma de un aerosol a presión
convencional, montado para administrar el ingrediente activo ya sea
como un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o como
gotitas líquidas. Se pueden usar propelentes convencionales de
aerosoles, tales como hidrocarburos fluorados volátiles o
hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol se monta convenientemente
para administrar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para una información adicional sobre la
formulación, refiérase el lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5
de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of
Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
individual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado
y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una
formulación destinada a la administración oral a seres humanos
generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de ingrediente
activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de
excipientes, que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de
98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias
de dosificación generalmente contendrán alrededor de 1 mg hasta
alrededor de 500 mg de un ingrediente activo. Para una información
adicional sobre rutas de administración y regímenes de dosificación,
refiérase el lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de
Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of
Editorial Board), Pergamon Press 1990.
El compuesto de fórmula (1) se administrará
normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria
comprendida dentro del intervalo de 5-5000 mg por
metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir
aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto proporciona
normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis
unitaria, tal como un comprimido o una cápsula, contendrá
usualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente
activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria comprendida en
el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis
diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, la
vía particular de administración, y la gravedad de la enfermedad
que se esté tratando. De acuerdo con ello, la dosificación óptima
puede ser determinada por el médico que esté tratando a un paciente
particular.
La inhibición de la actividad de
glucógeno-fosforilasa descrita aquí se puede aplicar
como una única terapia, o puede implicar, además del objeto de la
presente invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal
tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración
simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales
del tratamiento. El tratamiento simultáneo puede ser en un único
comprimido, o en comprimidos separados. Por ejemplo, en el
tratamiento de diabetes mellitus, la quimioterapia puede incluir las
siguientes categorías principales de tratamiento:
- 1)
- insulina y análogos de insulina;
- 2)
- secretagogos de insulina, incluyendo sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, glipizida), y reguladores de la glucosa prandial (por ejemplo, repaglinida, nateglinida);
- 3)
- agentes de sensibilización a la insulina, incluyendo agonistas de PPARg (por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona);
- 4)
- agentes que suprimen la producción de glucosa hepática (por ejemplo, metformina);
- 5)
- agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa a partir del intestino (por ejemplo, acarbosa);
- 6)
- agentes diseñados para tratar las complicaciones de hiperglucemia prolongada;
- 7)
- agentes contra la obesidad (por ejemplo, sibutramina u orlistat);
- 8)
- agentes antidislipidémicos, tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas, por ejemplo pravastatina); agonistas de PPAR\alpha (fibratos, por ejemplo gemfibrozil); agentes que secuestran el ácido biliar (colestiramina); inhibidores de la absorción del colesterol (estanoles vegetales, inhibidores sintéticos); inhibidores de la absorción de ácido biliar (IBATi), y ácido nicotínico y análogos (niacina y formulaciones de liberación lenta);
- 9)
- agentes antihipertensivos, tales como \beta-bloqueantes (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ejemplo lisinopril); antagonistas del calcio (por ejemplo, nifedipina); antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo, candesartán), antagonistas \alpha y agentes diuréticos (por ejemplo, furosemida, benztiazida);
- 10)
- moduladores de la hemostasia, tales como antitrombóticos, activadores de fibrinolisis y agentes antiplaquetarios; antagonistas de trombina; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor VIIa); agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina y análogos de bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; y
- 11)
- agentes antiinflamatorios, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, aspirina) y agentes antiinflamatorios esteroideos (por ejemplo, cortisona).
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente
en esta memoria, para uso como medicamento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente
en esta memoria, para uso como un medicamento en el tratamiento de
diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X,
hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo con este otro aspecto de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define
anteriormente en esta memoria, en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la
insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia
cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
De acuerdo con este otro aspecto de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define
anteriormente en esta memoria, en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de diabetes tipo 2, en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre.
Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de
la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico
de una enfermedad particular de proliferación celular variará
necesariamente dependiendo del hospedante tratado, la vía de
administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando.
Se contempla una dosis unitaria comprendida en el intervalo, por
ejemplo, de 1-100 mg/kg, preferiblemente
1-50 mg/kg.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de la fórmula (1), y sus sales farmacéuticamente
aceptables, son útiles también como instrumentos farmacológicos en
el desarrollo y la estandarización de sistemas de ensayo in
vitro y in vivo para la evaluación de los efectos de los
inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de
laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y
ratones, como parte de la investigación para la búsqueda de nuevos
agentes terapéuticos.
En las otras características de composición
farmacéutica, procedimiento, método, uso y fabricación de
medicamentos indicadas anteriormente, también son aplicables las
realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la
invención descritos en esta memoria.
La invención se ilustrará a continuación
mediante los ejemplos no limitantes siguientes, en los cuales, a no
ser que se indique otra cosa:
- (i)
- las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizaron a la temperatura de la sala o temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón;
- (ii)
- las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se realizó utilizando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascals; 4,5-30 mmHg), con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía ultrarrápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; en los casos en que se hace referencia a una columna Bond Elut, esto significa una columna que contenía 10 g o 20 g o 50 g de sílice de tamaño de partículas de 40 micrómetros, estando contenida la sílice en una jeringuilla desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenida de Varian, Harbor City, California, EE.UU., con el nombre "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" es una marca comercial; en los casos en los que se hace referencia a un cartucho Biotage, esto significa un cartucho que contiene sílice KP-SIL™, de 60 micrómetros, tamaño de partículas 32-63 mM, suministrado por Biotage, una división de Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, EE.UU.;
- (iv)
- en general, el transcurso de las reacciones se siguió por TLC, y los tiempos de reacción se dan como ilustración exclusivamente;
- (v)
- los rendimientos se dan solamente como ilustración, y no son necesariamente los que pueden se obtener por un desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron en caso de que se requiera más material;
- (vi)
- cuando se dan, los datos de RMN se expresan en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz utilizando perdeuterio-dimetil-sulfóxido (DMSO-\delta_{6}) como disolvente, a no ser que se indique otra cosa, e incluyendo otros disolventes (cuando se indique en el texto) cloroformo deuterado (CDCl_{3});
- (vii)
- los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos del SI;
- (viii)
- las presiones reducidas se dan como presiones absolutas en Pascals (Pa); las presiones elevadas se dan como presiones manométricas en bares;
- (ix)
- las relaciones de disolvente se dan en términos volumen:volumen (v/v);
- (x)
- los espectros de masas (MS) se efectuaron con una energía electrónica de 70 electrón-voltios, en el modo de ionización química (CI), utilizando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó por impacto de electrones (EI), bombardeo con átomos rápidos (FAB), o pulverización electrónica (ESP); se dan valores para m/z; generalmente, sólo se consignan los iones que indican la masa originaria y, a no ser que se indique otra cosa, el valor citado es (M-H);
- (xi)
- se utilizan las siguientes abreviaturas:
- SM
- material de partida;
- EtOAc
- acetato de etilo;
- MeOH
- metanol;
- EtOH
- etanol;
- DCM
- diclorometano;
- HOBT
- 1-hidroxibenzotriazol;
- DIPEA
- di-isopropiletilamina;
- EDCI
- hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida;
- Et_{2}O
- éter dietílico;
- THF
- tetrahidrofurano;
- DMF
- N,N-dimetilformamida;
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- EDAC
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
- TFA
- ácido trifluoroacético
- DMTMM
- cloruro de 4-(4,6-Dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
- DMA
- N,N-dimetilacetamida
Se disolvieron la sal del ácido trifluoroacético
de la
N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 8, 240 mg, 0,5 mmoles), ácido fórmico (50 \mul, 1,4
mmoles), DIPEA (174 \mul, 1,0 mmoles) y HOBT (67 mg, 0,5 mmoles)
en DCM (5 ml), se agitaron durante 5 minutos, se añadió EDCI (120
mg, 0,625 mmoles), y la reacción se agitó durante 1 hora. Se
añadieron ácido fórmico (50 \mul, 1,4 mmoles) y EDCI (240 mg, 1,25
mmoles), la reacción se agitó durante 2 horas, y los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida. El residuo se
disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), con
salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:hexano 2:1) para
dar el compuesto del título (175 mg, 89%) como una espuma
blanca.
RMN ^{1}H 2,86 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 4,6
(m, 1H), 5,53 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,2 (s, 1H),
8,55 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 394.
Se añadieron DIPEA (180 \mul, 1,05 mmoles),
HOBT (68 mg, 0,5 mmoles), ácido metoxiacético (0,5 mmoles, 38
\mul) y EDAC (120 mg, 0,63 mmoles) a una suspensión de
N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno-[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 8, 240 mg, 0,5 mmoles) en DCM anhidro (7 ml). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. Los
volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el
residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml),
con salmuera (10 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre
SiO_{2} (EtOAc:isohexano 1:1); el disolvente se eliminó mediante
evaporación a presión reducida, y se secó para dar el compuesto del
título (44 mg, 20%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 2,88 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,87
(dd, 2H), 4,73 (m 1H), 5,51 (t, 1H), 7,17 (m, 5H), 8,26 (d, 1H),
8,59 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 439.
Los siguientes ejemplos se obtuvieron mediante
el procedimiento similar al del Ejemplo 2, usando
N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno-[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 8) y el ácido carboxílico apropiado, comercialmente
disponible.
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Los siguientes ejemplos se obtuvieron mediante
el procedimiento del Ejemplo 2, usando
N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 9) y el ácido carboxílico apropiado, comercialmente
disponible.
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A una disolución de
N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 9, 240 mg, 0,5 mmoles) y Et_{3}N (101 mg, 1,0 mmoles), en
DCM (4 ml), se añadió una disolución de cloruro de
dimetilcarbamoilo (54 mg, 0,5 mmoles), en DCM (1 ml). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se lavó con
NaHCO_{3} saturado (1 ml), con agua (1 ml), con salmuera (1 ml), y
se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante
evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título
(50 mg, 23%) como una espuma.
RMN ^{1}H 2,81 (s, 6H), 2,83 (m, 1H), 3,25 (m,
1H), 4,61 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 7,16 (m, 5H), 8,6 (d, 1H), 12,37
(s, 1H);
MS m/z 437.
A una disolución de
N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 9, 240 mg, 0,5 mmoles) y Et_{3}N (101 mg, 1,0 mmoles), en
DCM (4 ml), se añadió una disolución de cloruro de
4-metil-1-piperazincarbonilo
(100 mg, 0,5 mmoles), en DCM (1 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, se lavó con NaHCO_{3}
saturado (1 ml), con agua (1 ml), con salmuera (1 ml), y se secó
(MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a
presión reducida, para dar el compuesto del título (110 mg, 45%)
como una espuma.
MS m/z (M-H)^{-}
491.
Los siguientes ejemplos se obtuvieron mediante
el método más abajo, usando la sal del ácido trifluoroacético de la
N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 9), y el isocianato apropiado comercialmente disponible: la
sal del ácido trifluoroacético de la
N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(0,5 mmoles) y Et_{3}N (1,0 mmoles) se disolvieron en THF seco (5
ml), se añadió el isocianato apropiado (1,0 mmoles), y la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió EtOAc
(15 ml), y la mezcla se lavó con agua (2 x 5 ml), con salmuera (5
ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante
evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título como
una espuma.
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Se disolvieron la sal del ácido trifluoroacético
de la
N-[(1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 9, 240 mg, 0,5 mmoles), ácido fórmico (50 \mul, 1,4
mmoles), DIPEA (174 \mul, 1,0 mmoles) y HOBT (67 mg, 0,5 mmoles)
en DCM (5 ml), se agitaron durante 5 minutos, se añadió EDCI (120
mg, 0,625 mmoles), y la reacción se agitó durante 1 hora. Se
añadieron ácido fórmico (50 \mul, 1,4 mmoles) y EDCI (240 mg, 1,25
mmoles), la reacción se agitó durante 2 horas, y los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida. El residuo se
disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), con
salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:hexano 2:1), para
dar el compuesto del título (180 mg, 97%) como una espuma
blanca.
RMN ^{1}H 2,86 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 4,6
(m, 1H), 5,53 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,2 (s, 1H),
8,55 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 394.
Se disolvió
N-((1S,2S)-1-{[(3R)-3-(terc-butoxi-carbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Ejemplo 3; 290 mg, 0,5 mmoles) en TFA (3 ml), y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se
evaporaron a presión reducida, y el material bruto se destiló
azeotrópicamente con cloroformo (3 x 5 ml) para dar una goma. La
goma se trituró con éter (5 ml), el sólido se recogió por
filtración, se lavó con éter (2 x 5 ml), y se secó para dar la sal
del trifluoroacetato del compuesto del título (270 mg, 91%) como un
sólido amarillo.
RMN ^{1}H 1,24 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,90
(dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 5,50 (t, 1H),
7,12 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,06 (br,
3H), 8,66 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 502
(M+Na)^{+}.
Se disolvió
2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Ejemplo 4; 200 mg, 0,4 mmoles) en TUF (2 ml), y se añadieron agua
(2 ml) y NaOH (100 mg), y la suspensión se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas. Se añadió HCl 2 N hasta pH 1, y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua (10 ml), con salmuera (10 ml), y se
secaron (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a presión reducida, y
el residuo se trituró con Et_{2}O, se filtró y se secó para dar
el compuesto del título (133 mg, 69%) como un sólido marrón.
RMN ^{1}H 2,45 (obs m, 2H), 2,87 (dd, 1H),
3,26 (obs dd, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,52 (t, 1H), 7,18
(m, 5H), 8,43 (d, 1H), 6,63-(d, 1H), 12,39 (s, 1H); MS m/z 483.
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Se disolvió
N-{(1R,2R)-1-[(2-acetoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol-5-carboxamida
(Ejemplo 6; 632 mg, 1,36 mmoles) en THF (10 ml), después se
añadieron MeOH (10 ml) y K_{2}CO_{3} (100 mg), y la suspensión
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (50
ml), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml), con salmuera
(50 ml), y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó
mediante evaporación a presión reducida, el producto bruto se
trituró (EtOAc:isohexano, 1:10), se filtró, se lavó con isohexano (5
ml), y se secó para dar el compuesto del título (428 mg, 74%) como
un sólido blanco. RMN ^{1}H 2,86 (dd, 1H), 3,25 (obs dd, 1H), 3,89
(m, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,51 (t, 1H), 7,17 (m, 5H),
8,13 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 12,35 (s, 1H); MS m/z 424.
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Se disolvieron
5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol
(Método 4, 236 mg, 1,0 mmoles),
N-[(1S,2S)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metanosulfonamida
(226 mg, 1,0 mmoles), DIPEA (174 \mul, 1,0 mmoles) y HOBT (135
mg, 1,0 mmoles) en DCM (10 ml), y se agitaron durante
aproximadamente 5 minutos. Se añadió EDCI (240 mg, 1,25 mmoles), y
la reacción se agitó durante 20 horas. Los volátiles se eliminaron
mediante evaporación, se añadió EtOAc (25 ml), la mezcla se lavó con
agua (2 x 10 ml) y con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}).
Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida
para dar el compuesto del título (430 mg, 97%) como una espuma.
RMN ^{1}H 2,83 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,23 (m,
1H), 4,57 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,13 (s, 1H),
7,21-7,34 (m, 4H), 7,87 (d, 1H), 8,66 (d, 1H),
12,41 (s, 1H); MS m/z (M-H)^{-} 442.
Se disolvieron
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(cloroacetil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 10, 100 mg, 0,22 mol) y morfolina (100 mg, 12,6 mmoles) en
DCM, se agitaron a temperatura ambiente durante 20 horas, y los
volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida. Se
añadió EtOAc (10 ml), y la mezcla se lavó con agua (2 x 5 ml), con
salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida para dar el
compuesto del título (60 mg, 54%) como un polvo coloreado amarillo
claro.
RMN ^{1}H 2,36 (m, 4H), 2,74 (d, 3H),
2,9-3,55 (m, 7H), 4,8 (m, 1H), 5,96 (dd, 1H), 7,0
(m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 8,62 (dd, 1H); MS m/z 507.
Preparada de una manera similar a la del Ejemplo
29, usando
N-{(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il-2-carboxamida
(Método 8) y bromoacetamida.
RMN ^{1}H 2,69 (s, 1H), 2,8 (dd, 1H), 3,16 (m,
2H), 3,24 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,12
(s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,49 (d, 1H),
12,36 (s, 1H); MS m/z (M-H)^{-} 422.
Se añadieron DIPEA (520 \mul, 3,0 mmoles) y
bromoacetato de t-butilo (150 \mul, 1,0
mmoles) a una disolución de
N-{(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il-2-carboxamida
(Método 8, 479 mg, 1,0 mmoles) en CH_{3}CN (15 ml). La suspensión
resultante se agitó a 60ºC durante aproximadamente 2 h. Al enfriar,
los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida,
el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con agua (2 x 20
ml), con salmuera (20 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:isohexano 1:1)
para dar el compuesto del título (100 mg, 21%) como un sólido
blanco.
RMN ^{1}H 1,49 (s, 9H), 1,87 (brs, 1H), 2,75
(dd, 1H), 3,62 (d, 2H), 3,65 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,40 (m, 1H),
6,82 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 9,80 (s,
1H); MS m/z 480.
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Se disolvió
N-{(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Ejemplo 29; 100 mg, 0,21 mmoles) en DCM (10 ml). Se añadió TFA (1
ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas.
La evaporación a presión reducida, la coevaporación con CHCl_{3}
(2 x 10 ml) y el secado dieron el compuesto del título (85 mg, 36%)
como un polvo blanco.
RMN ^{1}H 2,71 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,29
(m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,08 (m, 3H),
7,24 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 11,62 (s, 1H); MS m/z
(M-H)^{-} 422.
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Se añadió TFA (1 ml) a una disolución de
[acetil((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]acetato
de 1,1-dimetiletilo (Método 18, 40 mg, 0,08 mmoles)
en DCM (5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a
presión reducida para dar el compuesto del título (35 mg, 94%) como
un sólido blanco.
RMN ^{1}H 2,49 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 3,20
(dd, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,50 (d, 1H), 7,25 (m, 5H),
8,60 (d, 1H), 12,43, (s, 1H); MS m/z 466, 349.
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Se añadió cloruro de acetilo (17 \mul, 0,24
mmoles) a una disolución de
N-{(1R,2R)-1-((2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]-pirrol-5-carboxamida
(Ejemplo 28, 100 mg, 0,24 mmoles) en THF (10 ml). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el residuo se
disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), con
salmuera (10 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron
mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (EtOAc:isohexano 1:2) para dar el
compuesto del título (50 mg, 45%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 2,49 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H), 3,20
(dd, 1H), 3,29 (brs, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,70 (d, 1H),
7,25 (m, 5H), 8,30 (d, 1H), 12,10, (s, 1H); MS m/z 487.
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Se añadieron carbonato potásico (20 mg) y MeOH
(1 ml) a una disolución de ácido
[[(acetiloxi)acetil]((1R,2R)-2-{(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]acético
(Método 19, 120 mg, 0,23 mmoles) en THF (5 ml), y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el residuo se
disolvió en agua y se acidificó hasta pH 2,0, y después se extrajo
en EtOAc (3 x 10 ml). Los volátiles se eliminaron mediante
evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del título
(110 mg, 100%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 3,07 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,92
(d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,82 (m, 3H), 5,96 (d, 1H), 7,25 (m, 5H),
8,67 (d, 1H) 12,40 (s, 1H); MS m/z 482.
Se añadieron DIPEA (180 \mul, 1,05 mmoles),
HOBT (68 mg, 0,5 mmoles), ácido
(2S)-5-oxotetrahidrofuran-2-carboxílico
(CAS Reg. No: [21461-84-7], 0,5
mmoles, 65 mg) y EDAC (120 mg, 0,63 mmoles) a una suspensión de
N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 21, 223 mg, 0,5 mmoles) en DCM anhidro (7 ml). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. Los
volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el
residuo se disolvió en EtOAc (5 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml),
con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se
trituró (EtOAc:hexano, 1:10), se recogió por filtración, se lavó
con hexano (2 x 5 ml), y se secó para dar el compuesto del título
(112 mg, 56%) como un sólido marrón.
RMN ^{1}H 2,15 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,91
(dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 5,46 (t, 1H),
7,03 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 8,55 (d,
1H), 8,75 (s, 1H), 11,85 (s, 1H); MS m/z 444, 446.
Los siguientes ejemplos se obtuvieron mediante
un procedimiento similar al del Ejemplo 34, usando
N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 21) y el ácido carboxílico apropiado, comercialmente
disponible:
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Se disolvió
N-((1R,2R)-1-{[(3R)-3-(terc-butoxi-carbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida
(Ejemplo 40, 251 mg, 0,46 mmoles) en ácido trifluoroacético (4 ml),
y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los volátiles
se evaporaron a presión reducida, y el material bruto se destiló
azeotrópicamente con cloroformo (3 x 5 ml) para dar una goma. La
goma se trituró con éter (5 ml), el sólido se recogió por
filtración, se lavó con éter (2 x 5 ml), y se secó para dar la sal
de trifluoroacetato del compuesto del título (239 mg, 93%), como un
sólido marrón.
RMN ^{1}H 2,75 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H), 3,23
(dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,50 (t, 1H), 7,00 (s, 1H),
7,19 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,05 (br s, 3H), 8,56 (d,
1H), 8,70 (d, 1H), 11,83 (s, 1H); MS m/z 468, 469.
Se disolvió
N-{(1R,2R)-1-[(2-(terc-butoxicarbonil-amino)acetilamino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida
(Ejemplo 41; 366 mg, 0,75 mmoles) en diclorometano (10 ml), y se
añadió trifluoroacético ácido (0,5 ml), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 7 horas. Los volátiles se evaporaron a
presión reducida, y el sólido bruto se destiló azeotrópicamente con
cloroformo (3 x 5 ml), se trituró con éter (5 ml), se recogió por
filtración, se lavó con éter (2 x 5 ml), y se secó para dar la sal
de trifluoroacetato del compuesto del título (200 mg, 53%) como un
sólido marrón.
RMN ^{1}H 2,90 (dd, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,65
(m, 2H), 4,59 (m, 1H), 5,51 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,19 (m, 5H),
8,08 (br, 3H), 8,58 (d, 1H), 8,84 (d, 1H); MS m/z 389, 391.
Se añadió 2-(bencilamino)etanol (160 mg,
1,06 mmoles) a una disolución de
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(cloroacetil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 23; 216 mg, 0,53 mmoles) y Et_{3}N (500 ml, 3,60 mmoles)
en THF anhidro (5 ml), y la reacción se agitó durante
aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente, y después durante
otras 16 h a 50ºC. Los volátiles se eliminaron a presión reducida,
el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con H_{2}O (2 x
10 ml), y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a presión
reducida, el residuo se trituró (EtOAc:isohexano, 1:5), se recogió
por filtración, se lavó con isohexano (10 ml), y se secó para dar el
compuesto del título (100 mg, 36%) como un sólido marrón.
RMN ^{1}H 2,58 (t, 2H), 2,90 (dd, 1H), 3,09
(dd, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,50 (dd, 2H), 3,68 (dd, 2H), 4,55 (t,
1H), 4,65 (m, 1H), 5,46 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23
(m, 9H), 8,38 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 11,81 (s, 1H); MS m/z 523,
525.
Los siguientes ejemplos se obtuvieron mediante
el procedimiento del Ejemplo 45, usando
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-((cloroacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno-[2,3-b]pirrol-5-carboxamida,
y la amina apropiada, comercialmente disponible:
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Se calentaron en un microondas, a 180ºC durante
3 minutos, la sal del ácido trifluoroacético de la
N-{(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)-2-carboxamida
(Método 21, 225 mg, 0,5 mmoles), DIPEA (216 \mul, 1,5 mmoles) y
bromoacetamida (70 mg, 0,5 mmoles). Se añadió EtOAc (30 ml), y la
mezcla se lavó con agua (2 x 10 ml), con salmuera (10 ml), se secó
(MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (EtOAc:MeOH 19:1), para dar el compuesto
del título (52 mg, 27%) como una espuma blanca.
RMN ^{1}H 2,68 (s, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,24
(m, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,14 (s, 1H),
7,21 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 11,83 (s,
1H); MS m/z 389,391.
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Se añadieron DIPEA (350 \mul, 2,0 mmoles) y
bromoacetato de t-butilo (90 \mul, 0,7
mmoles) a una disolución de
N-{(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)-2-carboxamida
(Método 21, 300 mg, 0,7 mmoles) en CH_{3}CN (10 ml). La
suspensión resultante se agitó a 60ºC durante aproximadamente 2 h.
Al enfriar, los volátiles se eliminaron mediante evaporación a
presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó
con agua (2 x 10 ml), con salmuera (10 ml), y se secó (MgSO_{4}).
Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (EtOAc:isohexano 1:1) para dar el compuesto del título (30
mg, 10%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 1,45 (s, 9H), 2,11 (br s, 1H), 2,80
(dd, 1H), 3,60 (m, 3H), 4,27 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,8 (d, 2H),
7,10 (d, 1H), 7,30 (m, 4H), 11,35 (s, 1H); MS m/z 446, 448.
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Se disolvió
N-{(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonil-metil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno-[2,3-b]pirrol-5-carboxamida
(Ejemplo 53, 100 mg, 0,22 mmoles) en DCM (5 ml). Se añadió TFA (1
ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. La evaporación a presión reducida, la coevaporación con
CHCl_{3} (2 x 10 ml) y el secado, dieron la sal del ácido
trifluoroacético del compuesto del título (110 mg, 99%) como un
polvo gris.
RMN ^{1}H 3,1 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 4,2 (m,
2H), 4,9 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,7 (d,
1H), 8,76 (d, 1H), 9,73 (s, 2H), 12,02 (s, 1H), 13,9 (s, 1H); MS m/z
(M-H)^{-} 388, 390.
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Se disolvió
N-{(1R,2R)-1-[(2-acetoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida
(Ejemplo 39; 393 mg, 0,92 mmoles) en THF (5 ml), después se
añadieron MeOH (5 ml) y K_{2}CO_{3} (50 mg), y la suspensión se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua (10
ml), y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), con salmuera (50
ml), y se secaron (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó mediante
evaporación a presión reducida, el producto bruto se trituró
(EtOAc:isohexano, 1:5), se filtró, se lavó con isohexano (5 ml), y
se secó para dar el compuesto del título (257 mg, 72%) como un
sólido blanco.
RMN ^{1}H 2,86 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,88
(dd, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,50 (t, 1H), 7,00 (s, 1H),
7,18 (m, 5H), 8,10 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 11,81 (s, 1H); MS m/z 391,
393.
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Se disolvió
N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 8, 602 mg, 1,6 mmoles) en diclorometano (30 ml), a esto se
añadió trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmoles) y cloruro de cloroacetilo
(0,14 ml, 1,8 mmoles). La disolución se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas, después de lo cual se añadieron trietilamina
(0,25 ml, 1,8 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (0,14 ml, 1,8
mmoles) antes de agitar durante 1 hora. Se añadió agua (15 ml) a la
suspensión resultante, antes de filtrarla, para dar el producto del
título (532 mg, 73%) como un sólido crema.
RMN ^{1}H 2,88 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,11 (s,
2H), 4,63 (m, 1H), 5,47 (t, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 8,63
(d, 1H), 8,73 (d, 1H), 12,38 (s, 1H); MS m/z 442.
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Se añadió
N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 8, 350 mg, 0,73 mmoles) a una disolución de éster
alfa-t-butílico del ácido
N-alfa-t-Boc-L-aspártico
(232 mg, 0,80 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol
monohidrato (123 mg, 0,80 mmoles), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(154 mg, 0,80 mmoles), 4-metilmorfolina (0,18 ml,
1,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los
volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se
disolvió en acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml), las capas se
separaron antes de lavarlas con HCl 2 M y después con NaHCO_{3}
saturado. La evaporación dio un sólido blanco, que se redisolvió en
diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml), la disolución
se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Los
volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se
trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter (2 x
10 ml), y se secó para dar el compuesto del título (210 mg, 48%)
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 2,85 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,94 (t,
1H), 4,56 (m, 1H), 5,45 (t, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,23 (m, 4H), 8,64
(d, 1H), 8,73 (d, 1H); MS m/z 481.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera
similar a la del Ejemplo 60, usando
N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno-[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 8) o
N-{(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-il)-2-carboxamida
(Método 21) como el componente amínico, y el ácido carboxílico
apropiadamente protegido como material de partida, antes de la
desprotección.
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RMN ^{1}H 2,84 (m, 1H), 3,25 (m, 3H), 4,56 (m,
1H), 5,47 (t, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 8,59 (m, 1H), 12,36
(s, 1H) MS m/z 452.
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Se disolvió la sal del trifluoroacetato de la
N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 8, 223 mg, 0,5 mmoles) en THF (4 ml), y la disolución se
enfrió hasta 0ºC. Se añadieron Et_{3}N (223 \mul, 1,6 mmoles),
después cloruro de metanosulfonilo (43 \mul, 0,55 mmoles), y la
reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos. Se añadió NaHCO_{3}
acuoso saturado (5 ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se
extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas combinadas
se lavaron con H_{2}O (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se sometió a
purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa, para dar el
compuesto del título (30 mg, 15%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 2,83 (dd, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,22
(dd, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,96 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,23 (m, 5H),
7,87 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 11,90 (s, 1H); MS m/z 410, 412.
Método
1
Se diluyó disolución metanólica de metóxido de
sodio (28%) (5 ml, 25,9 mmoles) con MeOH (5 ml), y se enfrió hasta
-25ºC en nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución
de
4-cloro-2-tiofenocarboxaldehído
(J Heterocyclic Chem, 1976, 13, 393; 1,1 g, 7,5 mmol) y
azidoacetato de metilo (3,0 g, 26,1 mmoles) en MeOH (20 ml),
manteniendo la temperatura a -25ºC. Una vez completada
la adición, se dejó calentar la disolución hasta 5ºC durante un
periodo de aproximadamente 16 horas. Se añadió la disolución a
cloruro de amonio acuoso saturado (250 ml), y la mezcla se extrajo
utilizando DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a
0ºC. El residuo se recogió en xileno (30 ml), y esta disolución se
añadió gota a gota a xileno (120 ml) a reflujo. La disolución se
calentó a reflujo durante 30 minutos antes de ser enfriada y
concentrada. El compuesto del título se purificó por una mezcla de
cristalización (EtOAc/isohexano) y cromatografía en una columna Bond
Elute, eluyendo con un disolvente gradual de 5-50%
de EtOAc en isohexano (640 mg, 40%). RMN (CDCl_{3}) 9,1 (1H, br),
7,1 (2H, s), 3,9 (3H, s); m/z 214,3.
Método 2 y
2a
Los compuestos siguientes se prepararon por el
procedimiento del Método 1, utilizando los materiales de partida
apropiados.
Método
2
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Método
2a
Método
3
Se recogió
3-cloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno[3,2-b]-pirrol
(Método 1; 0,61 g, 2,83 mmol) en MeOH (10 ml), y se calentó a
reflujo. Se añadió hidróxido de litio acuoso en porciones (2,0 M,
3,0 ml, 6,0 mmoles) durante 45 minutos. La mezcla se calentó a
reflujo durante 30 minutos antes de ser enfriada y concentrada. Se
añadió agua (20 ml), y la disolución se neutralizó utilizando ácido
clorhídrico acuoso (2,0 M, 3,0 ml). La disolución se extrajo
utilizando EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se concentraron
para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo
(0,57 g, 100%). RMN: 12,4 (1H, br), 7,4 (1H, s), 7,0 (1H, s); m/z
200,3.
Método 4 y
4a
Los compuestos siguientes se prepararon por el
procedimiento del Método 3, utilizando los Métodos 2 y 2a como los
materiales de partida.
Método
4
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Método
4a
Método
5
Se disolvió
cis-1-amino-2-hidroxiindano
(12,0 g, 80,5 mmoles) en DCM (500 ml) y trietilamina (22,4 ml, 161
mmoles). Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (22,0 g, 100
mmoles) en DCM (50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 20 horas, después se evaporó. Se añadió EtOAc (200 ml), la
disolución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y
se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
sobre sílice, con isohexano:EtOAc 4:1 como eluyente, para dar el
compuesto del título (17,9 g, 90%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 1,42 (s, 9H), 2,78 (dd, 1H), 3,00
(dd, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,30 (d, 1H),
7,10 (m, 4H).
Método
6
Se disolvió
cis-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2-hidroxiindano
(Método 5; 14,0 g, 56,2 mmoles) en DCM (200 ml) y trietilamina
(11,8 ml, 84,3 mmoles). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (7,1 g,
61,9 mmoles) disuelto en DCM (20 ml), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y se
añadió EtOAc (250 ml). Después de lavarla con agua, y secarla sobre
sulfato de magnesio, la disolución orgánica se evaporó para
producir
cis-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2-metanosulfoniloxiindano
(9,7 g, 98%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 1,45 (s, 9H), 3,15 (m, 2H), 3,18 (s,
3H), 5,20 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,45 (d, 1H).
Se disolvió
cis-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]-2-metanosulfoniloxiindano
(18,1 g, 55,3 mmoles) en dimetilacetamida seca (100 ml). Se añadió
azida sódica (5,4 g, 83,0 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 90ºC
durante 6 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de
etilo (150 ml), se lavó con agua (6 x 200 ml) y se secó sobre
sulfato de magnesio. Se añadió paladio al 10% sobre carbón activado,
y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 24
horas. La filtración a través de celita, seguida por evaporación,
dio el compuesto del título (2,6 g, 98%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H: 1,45 (s, 9H), 2,50 (dd, 1H), 3,05
(dd, 1H), 3,30 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 7,1 (m, 5H).
Método
7
Se agitaron
5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol
(Método 4; 2,36 g, 10,0 mmoles),
trans-2-amino-1-{N-[(1,1-dimetiletoxi)]carbonilamino}indano
(Método 6; 2,5 g, 10,0 mmoles), DIPEA (1,7 ml, 10,0 mmoles) y HOBT
(1,35 g, 10,0 mmoles) en DCM (75 ml) a temperatura ambiente durante
2 minutos. Se añadió EDCI (2,4 g, 12,5 mmoles), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 20 horas, tiempo durante el cual el
producto precipitó. La reacción se filtró, se lavó con DCM (2 x 25
ml) y se secó, para dar el compuesto del título (3,7 g, 80%) como un
polvo verde pálido.
RMN ^{1}H 1,40 (s, 9H), 2,81 (dd, 1H), 3,20
(dd, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,35 (d, 1H),
8,55 (d, 1H), 12,36 (s ancho, 1H); m/z 463,7/465,7.
Método
8
Se disolvió
2,3-dicloro-5-(N-{1-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol
(Método 7; 3,7 g, 7,9 mmoles) en DCM (75 ml). Se añadió ácido
trifluoroacético (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. La reacción se filtró, y el sólido
aislado se lavó con DCM para dar la sal del ácido trifluoroacético
del compuesto del título (3,1 g, 82%) como un polvo verde
pálido.
RMN ^{1}H 3,05 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 4,7 (m,
2H), 7,20(d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 8,60 (s ancho,
3H), 8,80 (d, 1H), 12,5 (s ancho, 1H).
Método
9
El compuesto del título se preparó de un modo
análogo al del Método 8.
RMN ^{1}H 3,05 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 4,7 (m,
2H), 7,20(d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 8,60 (s ancho,
3H), 8,80 (d 1H), 12,5 (s ancho, 1H).
Método
10
Se disolvieron
2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-(metilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 11; 300 mg, 0,79 mmoles) y trietilamina (167 \mul, 1,2
mmoles) en DCM (5 ml), se añadió cloruro de cloroacetilo (73
\mul, 0,9 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a
presión reducida, y se añadió EtOAc (15 ml). La mezcla se lavó con
agua (10 ml), con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), y los
volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida
para dar el compuesto del título (310 mg, 86%) como una espuma
marrón pálido.
RMN ^{1}H 2,73 (d, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,24 (m,
1H), 4,45 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,77 (dd, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,28
(m, 3H), 8,65 (m, 1H); MS m/z 456.
Método
11
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disolvió
((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilcarbamato
de terc-butilo (Método 12; 900 mg, 1,87
mmoles) en DCM (20 ml), se añadió TFA (2 ml), y la reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron
mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía de intercambio iónico (MeOH:agua 1:1, después
MeOH:agua:NH_{4}OH 1:1:0,05) para dar, después de la evaporación,
el compuesto del título (300 mg, 32%) como un polvo blanquecino.
RMN ^{1}H 2,75 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 3,49
(dd, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,35 (m, 3H),
7,58 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,04 (m, 1H), 12,37 (s, 1H); MS m/z
380.
Método
12
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
5-carboxi-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol
(Método 4, 472 mg, 2,0 mmoles),
[(1R,2R)-2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metilcarbamato
de terc-butilo (Método 13; 524 mg, 2,0
mmoles), DIPEA (348 \mul, 2,0 mmoles), HOBT (270 mg, 2,0 mmoles)
y EDCI (480 mg, 2,5 mmoles) en DCM (10 ml), y se agitó a temperatura
ambiente durante 20 horas. Los volátiles se eliminaron mediante
evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc (50
ml), se lavó con agua (3 x 25 ml), con salmuera (25 ml), y se secó
(MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a
presión reducida para dar el compuesto del título (900 mg, 93%) como
una espuma marrón pálido.
RMN ^{1}H 1,29 (m, 9H), 2,66 (s, 3H),
2,9-3,25 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,64 (m, 1H),
6,23-7,34 (m, 4H), 8,65 (m, 1H); MS m/z 480.
\newpage
Método
13
Se calentaron a 90ºC durante 7 horas
metanosulfonato de
(1R,2S)-1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
(Método 14; 3,0 g, 8,8 mmoles) y azida sódica (2,3 g, 35,2 mmoles)
en DMA seca (30 ml). La reacción se enfrió, y se añadió acetato de
etilo (100 ml). La mezcla se lavó con agua (6 x 25 ml), con salmuera
(50 ml), y se secó (MgSO_{4}). Se añadió paladio al 10% sobre
carbón (400 mg) a la disolución orgánica, la cual se agitó en una
atmósfera de hidrógeno durante 4 h, se filtró a través de Celite, y
se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (EtOAc y después DCM:MeOH 9:1) para dar el compuesto del
título (1,2 g, 55%) como un aceite marrón pálido.
RMN ^{1}H 1,45 (m, 9H), 2,6 (s, 3H), 2,8 (m,
1H), 3,3 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 7,26 (m, 4H); MS m/z
264.
Se disolvió
[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metilcarbamato
de terc-butilo (Método 15; 3,0 g, 11,4
mmoles) en THF seco (40 ml) a 10ºC. Se añadió una disolución de
cloruro de metanosulfonilo (1,44 g, 12,55 mmoles) en THF seco (10
ml), la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y
se agitó durante 30 minutos. Los volátiles se eliminaron mediante
evaporación a presión reducida, y se añadió acetato de etilo (100
ml). La mezcla se lavó con agua (2 x 50 ml), con salmuera (50 ml) y
la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:hexano)
para dar el compuesto del título (3,1 g, 80%) como un jarabe
incoloro.
RMN ^{1}H 1,46 (s, 9H), 2,61 (s, 3H), 3,12 (m,
1H), 3,18 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 7,28
(m, 4H); MS m/z 342.
Método
15
Se disolvió
metil[(1R,2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato
de terc-butilo (Método 16; 40 g, 11,5
mmoles) en metanol (50 ml), se añadió ácido
4-toluenosulfónico, y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron NaHCO_{3}
saturado (50 ml), agua (100 ml), y se añadió acetato de etilo (100
ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se
separó, se lavó con agua (50 ml), con salmuera (50 ml) y se secó
(MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a
presión reducida para dar el compuesto del título (3,0 g, 99%) como
un aceite.
RMN ^{1}H 1,45 (s, 9H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (m,
1H), 3,05 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,34 (m, 1H),
7,03-7,3 (m, 4H).
Método
16
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
[(1R,2S)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carbamato
de terc-butilo (Método 17; 4,0 g, 12,0
mmoles) en DMA seca (25 ml) a 5ºC. Se añadió hidruro de sodio al 60%
(575 mg, 14,4 mmoles), la reacción se agitó a 5ºC durante 30
minutos, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó
durante otros 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (896 \mul,
14,4 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
3 horas. La reacción se vertió en agua (100 ml), y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron
con agua (6 x 25 ml), con salmuera (50 ml) y se secaron
(MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación a
presión reducida para dar el compuesto del título (4,1 g, 97%) como
un aceite.
RMN ^{1}H 1,4-1,9 (m, 6H), 1,5
(s, 9H), 2,7 (dd, 3H), 2,85-3,3 (m, 2H), 3,5 (m,
1H), 3,7-4,0 (m, 1H), 4,6-4,9 (m,
2H), 5,5-5,85 (m, 1H), 7,2 (s, 4H).
Método
17
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]metilcarbamato
de terc-butilo (Método 15, 7,0 g, 28,1
mmoles) y
3,4-dihidro-2H-piran
(4,7 g, 56,2 mmoles) en DCM (50 ml). Se añadió la sal de pirdinio
del ácido 4-toluenosulfónico (100 mg), y la
reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La
reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua
(2 x 50 ml), con salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los
volátiles se eliminaron mediante evaporación a presión reducida,
para dar el compuesto del título (8,9 g, 95%) como un aceite.
RMN ^{1}H 1,25-1,85 (m, 6H),
1,45 (s, 9H), 2,85-3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,8 (m,
1H), 4,35-5,1 (m, 3H), 6,8 (dd, 1H), 7,2 (s,
1H).
\newpage
Método
18
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de acetilo (7 \mul, 0,1
mmoles) a una disolución de
N-{(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)-amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Ejemplo 29, 50 mg, 0,1 mmoles) en THF (5 ml). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se eliminaron
mediante evaporación a presión reducida, el residuo se disolvió en
EtOAc (5 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml), con salmuera (10 ml), y
se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron mediante
evaporación a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (EtOAc:isohexano 1:1) para dar el
compuesto del título (168 mg, 76%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 1,40 (s, 9H), 2,75 (dd, 1H), 3,42
(m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,15 (d, 1H), 4,45 (m, 1H),
6,83 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 9,70 (s, 1H); MS m/z
522.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió TFA (3 ml) a una disolución de
[[(acetil-oxi)acetil]((1R,2R)-2-{[(2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino]-acetato
de 1,1-dimetiletilo (Método 20, 130 mg, 0,25
mmoles) en DCM (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. Los volátiles se eliminaron mediante
evaporación a presión reducida para dar el compuesto del título
(130 mg, 99%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 2,20 (s, 3H), 2,78 (dd, 1H), 3,32
(dd, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,90 (d, 1H),
6,42 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 11,14, (s, 1H); MS m/z
524.
\newpage
Método
20
Se añadieron ácido acetoxiacético (34 mg, 0,3
mmoles) y DMTMM (81 mg, 0,3 mmoles) a una disolución de
N-((1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
(Ejemplo 29, 140 mg, 0,3 mmoles) en THF (10 ml). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 7 h. Los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida, el residuo se
disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml), con
salmuera (10 ml) y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron
mediante evaporación a presión reducida, para dar el compuesto del
título (145 mg, 83%) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 1,45 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 2,75
(dd, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,50 (m, 1H),
6,83 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 9,70 (s, 1H); MS m/z
580.
Método
21
Se suspendió
((1R,2R)-2-{[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]-pirrol-5-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-carbamato
de terc-butilo (Método 22, 10,6 g, 24,5
mmoles) en DCM (200 ml), se añadió TFA (20 ml), y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida, y el residuo se
trituró con DCM (50 ml), después se filtró y se secó, para dar el
compuesto del título (10,9 g, 100%) como la sal del ácido
trifluoroacético.
RMN ^{1}H 3,03 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 4,7
(m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,55 (m, 1H),
8,55 (s, 3H), 8,68 (d, 1H), 11,9 (s, 1H); MS m/z
(M-NH_{3})^{+} 315, 317.
Método
22
Se disolvieron
2-cloro-5-carboxi-6H-tieno[3,2-b]pirrol
(Método 4a, 5,0 g, 25,0 mmoles),
trans-2-amino-1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino]indano
(Método 6, 6,25 g, 25,0 mmoles), DIPEA (4,35 ml, 25,0 mmoles) y
HOBT (3,4 g, 25,0 mmoles) en DCM (200 ml), y se agitaron durante 5
minutos. Se añadió EDCI (6,0 g, 31,0 mmoles), la reacción se agitó
durante 24 horas, y se evaporó a presión reducida. Se añadió EtOAc
(150 ml), y la mezcla se filtró, se lavó con agua (2 x 200 ml), con
salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se
eliminaron mediante evaporación a presión reducida para dar el
compuesto del título (10,6 g, 98%) como un sólido marrón.
RMN ^{1}H 1,38 (s, 9H), 2,81 (dd, 1H), 3,17
(dd, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,16 (m, 5H),
7,32 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 11,82 (s, 1H).
Método
23
Se añadió Et_{3}N (3 ml, 21,6 mmoles) a una
suspensión de
N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida
(Método 21, 3,11 g, 6,98 mmoles) en diclorometano anhidro (55 ml),
y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La suspensión
se enfrió hasta -78ºC y se añadió cloruro de cloroacetilo
(611 \mul, 7,68 mmoles), y la reacción se calentó hasta 0ºC, y se
agitó a esta temperatura durante 3 horas. Se añadió NaHCO_{3} (50
ml), las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con THF (2
x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua
(100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó a
presión reducida. El residuo se trituró (THF:isohexano, 1:5), se
recogió por filtración, se lavó con hexano (20 ml), y se secó para
dar el compuesto del título (1,92 mg, 68%) como un sólido
marrón.
RMN ^{1}H 2,88 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 4,11
(dd, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,46 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,20 (m, 5H),
8,55 (d, 2H), 8,73 (d, 1H), 11,84 (s, 1H); MS m/z 408, 410.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula (1):
en la
que:
Z es CH o nitrógeno;
R^{4} y R^{5}, juntos, son
-S-C(R^{6})=C(R^{7})-
o
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-;
uno de R^{6} y R^{7} es cloro, y el otro es
hidrógeno; o tanto R^{6} como R^{7} son cloro;
A es fenileno o heteroarileno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{1} se selecciona independientemente de
halo, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-carbamoilo,
N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}carbamoilo, sulfamoilo,
N-alquil
C_{1-4}-sulfamoilo,
N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}sulfamoilo,
-S(O)_{b}-alquilo
C_{1-4} (en el que b es 0, 1, ó 2), alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, alcoxi
C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4},
alcanoil C_{1-4}-oxi,
hidroxi-alquilo C_{1-4},
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y
trifluorometoxi;
o, cuando n es 2, los dos grupos R^{1}, junto
con los átomos de carbono de A a los que están unidos, pueden
formar un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2
heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y que
está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo;
r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo
es un sustituyente sobre el carbono
(2), y, cuando r es 2 (formando de ese modo un anillo de seis
miembros), el mismo grupo es un sustituyente sobre el carbono (2) o
sobre el carbono
(3);
Y es -NR^{2}R^{3} o
-OR^{3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4},
carbamoilo, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), ciano-alquilo
(C_{1-4}), heterociclilo, arilo, alquil
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
R^{8}], -COR^{8}, -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2),
y
grupos de fórmulas B y B':
en las que y es 0 ó 1, t es 0, 1, 2
ó 3, y u es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxi no sea
un sustituyente sobre el carbono anular adyacente al oxígeno
anular;
o
en el que NR^{2}R^{3} puede formar un anillo
saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros,
que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente de N, O y S, en el que cada
-CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente
por -C(=O)-, y cada átomo N o S puede estar oxidado
opcionalmente para formar un grupo N-óxido o SO o SO_{2},
respectivamente, y en el que el anillo está opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
de halo, ciano, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi
C_{1-4} y alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2); R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, arilo, heterociclilo, (heterociclil)-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, alquilo C_{1-4} o -C(O)O-alquilo C_{1-4}), alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquilo C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH_{2}, -C(=N-OH)NH-alquilo C_{1-4}, -C(=N-OH)N(alquilo C_{1-4})_{2}, -C(=N-OH)NH-cicloalquilo C_{3-6}, -C(=N-OH)N(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, (R^{9})(R^{10})N- y -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}C(O)NR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} (en el que w es 1, 2 ó 3), y -(CH_{2})_{w} CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}) (en el que w es 1, 2 ó 3);
(en el que b es 0, 1 ó 2); R^{8} se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano-alquilo (C_{1-4}), amino-alquilo (C_{1-4}) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno con 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), -CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y aril-alquilo (C_{1-4})], halo-alquilo (C_{1-4}), dihalo-alquilo (C_{1-4}), trihalo-alquilo (C_{1-4}), hidroxi-alquilo (C_{1-4}), dihidroxi-alquilo (C_{1-4}), alcoxi C_{1-4}-alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, hidroxi-alcoxi C_{1-4}, acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y derivados mono- y dimetílicos de los mismos, arilo, heterociclilo, (heterociclil)-alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi, alquilo C_{1-4} o -C(O)O-alquilo C_{1-4}), alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquilo C_{3-6}-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), aril-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), heterociclil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), bencil-S(O)_{b}- (en el que b es 0, 1 ó 2), alquil C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo (C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH_{2}, -C(=N-OH)NH-alquilo C_{1-4}, -C(=N-OH)N(alquilo C_{1-4})_{2}, -C(=N-OH)NH-cicloalquilo C_{3-6}, -C(=N-OH)N(cicloalquilo C_{3-6})_{2}, -COCOOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}), -NHC(O)R^{9}, -C(O)NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NHSO_{2}R^{9}, (R^{9})(R^{10})NSO_{2}-, -COCH_{2}OR^{11}, (R^{9})(R^{10})N- y -COOR^{9}, -CH_{2}OR^{9}, -CH_{2}COOR^{9}, -CH_{2}OCOR^{9}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH, -CH_{2}C(O)NR^{9}R^{10}, -(CH_{2})_{w}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} (en el que w es 1, 2 ó 3), y -(CH_{2})_{w} CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}) (en el que w es 1, 2 ó 3);
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxi), ciano-alquilo
(C_{1-4}), trihaloalquilo, arilo, heterociclilo,
heterociclil(alquilo C_{1-4}), y
-C(=O)O-alquilo
(C_{1-4}); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que
el anillo está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi,
carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxi
C_{1-4} y heterociclilo; o el anillo puede estar
opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes con
-O-CH_{2}-O-
para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del
grupo
-O-CH_{2}-O-
pueden estar sustituidos con un metilo;
R^{13} se selecciona de halo, trihalometilo, y
alcoxi C_{1-4};
R^{11} se selecciona independientemente de
hidrógeno, alquilo C_{1-4}, e
hidroxi-alquilo C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
con la condición de que el compuesto de fórmula
(1) no sea:
- i)
- 2,3-dicloro-5-(N-{1-[N-(1,1-dimetiletoxi)-carbonilamino]indan-2-il}carbamoil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- ii)
- 5-[N-(1-aminoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iii)
- 5-[N-(1-acetamidoindan-2-il)carbamoil]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- iv)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metanosulfonamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- v)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilamino)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- vi)
- 2,3-dicloro-5-{N-[1-(metilacetamido)indan-2-il]carbamoil}-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- vii)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- viii)
- 2-cloro-5-[N-(1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
- ix)
- 2,3-dicloro-5-[N-(6-fluoro-1-hidroxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- x)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-metoxiindan-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol;
- xi)
- 2,3-dicloro-5-[N-(1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)carbamoil]-4H-tieno[3,2-b]pirrol.
2. Un compuesto de fórmula (1) según la
reivindicación 1, en el que:
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-4} [opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos R^{8}], cicloalquilo C_{3-7}
(opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi),
ciano-alquilo (C_{1-4}), fenilo,
morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo,
pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo,
piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo,
tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo,
homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo,
4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo,
4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, y
1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo,
1-oxotetrahidrotiopiranilo,
1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo,
-COR^{8} y -SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó
2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alcoxi
C_{1-4}, hidroxi-alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido en el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
-CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})],
alquenilo C_{2-4}, cicloalquilo
C_{3-7} (opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}),
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-4}, arilo, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
bencil-S(O)_{b}-(en el que b es 0, 1
ó 2), alquil
C_{1-4}-S(O)_{c}-alquilo
(C_{1-4}) (en el que c es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10}'),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
R^{13}), cicloalquilo C_{3-7} (opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxi), -C(=O)O^{t}Bu,
alquenilo C_{2-4}, ciano-alquilo
(C_{1-4}) y fenilo (opcionalmente sustituido con
1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxi y ciano); o
R^{9} y R^{10}, junto con el nitrógeno al
que están unidos, y/o R^{9'} y R^{10'}, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros, en el que
el anillo está opcionalmente sustituido en el carbono con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi,
carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi
C_{1-4}; o el anillo puede estar sustituido
opcionalmente en dos carbonos adyacentes con
-O-CH_{2}-O-
para formar un acetal cíclico en el que uno o ambos hidrógenos del
grupo
-O-CH_{2}-O-
pueden estar sustituidos con metilo;
R^{13} se selecciona de halo, trialometilo y
alcoxi C_{1-4}.
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. Un compuesto de fórmula (1) según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}
[opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}], -COR^{8} y
-SO_{b}R^{8} (en el que b es 0, 1 ó 2);
R^{8} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
amino-alquilo (C_{1-4})
[opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno con 1 ó 2 grupos
seleccionados de alquilo C_{1-4},
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo
(C_{1-4}),-
CO_{2}-alquilo C_{1-4}, arilo y
aril-alquilo (C_{1-4})], alquenilo
C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-7}
(opcionalmente sustituido con
-C(O)O-alquilo
C_{1-4}), acetales cíclicos de 5 y 6 miembros, y
derivados mono- y dimetílicos de los mismos,
halo-alquilo (C_{1-4}),
dihalo-alquilo (C_{1-4}),
trihalo-alquilo (C_{1-4}),
hidroxi-alquilo (C_{1-4}),
dihidroxi-alquilo (C_{1-4}),
ciano-alquilo (C_{1-4}), furilo
(opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienilo (opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos
nitro), morfolino, furil-alquilo
(C_{1-4}) (en el que furilo está opcionalmente
sustituido sobre el carbono con 1 ó 2 grupos nitro),
tienil-alquilo (C_{1-4}) (en el
que tienilo está opcionalmente sustituido sobre el carbono con 1 ó
2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo,
1-oxo-tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxi y alquilo
C_{1-4}), pirazinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazino, alquil
C_{1-4}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2), cicloalquil
C_{3-6}-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
aril-S(O)_{b}- (en el que
b es 0, 1 ó 2),
heterociclil-S(O)_{b}-
(en el que b es 0, 1 ó 2),
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO(NR^{9'}R^{10'}),
-CH_{2}OR^{9}, (R^{9})(R^{10})N-, -COOR^{9},
-CH_{2}COOR^{9}, -C(O)N(R^{9})(R^{10}),
-CH_{2}CH(CO_{2}R^{9})OH,
-CH_{2}CONR^{9}R^{10},
-CH_{2}CH(NR^{9}R^{10})CO_{2}R^{9'} y
-CH_{2}OCOR^{9};
R^{9}, R^{9'}, R^{10} y R^{10'} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxi), alquenilo C_{2-4}, y fenilo
(opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro,
halo, hidroxi y ciano);
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Y es NR^{2}R^{3}, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es OR^{3}, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} y R^{5} son,
juntos, -S-C(R^{6})=C(R^{7})-, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} y R^{5} son, juntos,
-C(R^{7})=C(R^{6})-S-, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que A es fenileno, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que A es heteroarileno, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Z es CH, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de fórmula (1) según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es un compuesto
de fórmula (1B):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
12. Un compuesto de fórmula (1) según la
reivindicación 1, que es uno de:
2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1R,2R)-1-{[(metiloxi)acetil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-((1S,2S)-1-{[(3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-thieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(3-metoxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-acetoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-carbamoilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(trifluoroacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(furan-2-ilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(furan-3-ilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(3-tienilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(5-nitrofuran-2-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(piridin-3-ilcarbonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[(1S,2S)-1-(acriloilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(3-hidroxifenil)carbonil]-amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[(1S,2S)-1-(acetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[(1S,2S)-1-[(2-carboxiacetil)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(dimetilamino)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(etilamino)carbonil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-((1S,2S)-1-{[(prop-2-en-1-ilamino)-carbonil]amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-[(1S,2S)-1-({[(3,5-dinitrofenil)amino]-carbonil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-[(1S,2S)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-amino-3-carbamoilpropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-carboxi-3-hidroxipropanoil)amlino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[(metilsulfonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1S,2S)-1-[metil(morfolin-4-ilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[(1R,2R)-1-(carboximetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[N-acetil-N-(carboximetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[acetil(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[N-(carboximetil)-N-(hidroxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2S)-5-oxotetrahidrofuran-2-il]carbonil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-[(1R,2R)-1-(formilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(metoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[(1R,2R)-1-(acetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(3-metoxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-acetoxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-((1R,2R)-1-{[(3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-carbamoilpropanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetilamino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-carbamoilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[2-(terc-butoxicarbonil)acetilamino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-((1R,2R)-1-{[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propanoil]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-amino-3-carbamoilpropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(aminoacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-[(1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)(fenilmetil)-amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(morfolin-4-ilacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-((1R,2R)-1-({[(2-hidroxietil)(metil)amino]-acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-((1R,2R)-1-({[bis(2-hidroxietil)amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-((1R,2R)-1-({[etil(2-hidroxietil)amino]acetil}-amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-((1R,2R)-1-({[(2,3-dihidroxipropil)(metil)-amino]acetil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-((1R,2R)-1-({[bis(2-hidroxipropil)amino]acetil}amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-(carboximetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2-cloro-N-{(1R,2R)-1-[(hidroxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(cloroacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-amino-3-carboxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-carboxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[(2-carboxiacetil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-amino-3-carboxipropanoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
2,3-dicloro-N-{(1R,2R)-1-[(metilsulfonil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 12, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
14. Un compuesto de fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, para uso como un medicamento.
15. Un compuesto de fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, para uso como un medicamento en el
tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome
X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
16. El uso de un compuesto de fórmula (1), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la
insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia
cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
17. El uso de un compuesto de fórmula (1), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento de diabetes tipo 2 en un animal de
sangre caliente, tal como el hombre.
18. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, procedimiento
el cual comprende:
a) hacer reaccionar un ácido de la fórmula
(2)
o un derivado activado del mismo,
con una amina de fórmula
(3):
y después de ello, en caso
necesario:
i) convertir un compuesto de la fórmula (1) en
otro compuesto de la fórmula (1);
ii) eliminar cualesquiera grupos
protectores;
iii) formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
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