CN1307183C - 具有糖原磷酸化酶抑制活性的杂环酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(1)的杂环酰胺其中：Z是CH或N；R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-或-C(R7)＝C(R6)-S-；R6和R7例如选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷酰基；A是亚苯基或杂亚芳基；n是0、1或2；R1例如选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基；r是1或2；Y是-NR2R3或-OR3；R2和R3例如选自氢、羟基、芳基、杂环基和C1-4烷基(任选被1或2个R8基团取代)；R4例如选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-4烷基和C1-4烷酰基；R8例如选自羟基、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、(R9)(R10)N-和-COOR9；R9和R10例如选自氢、羟基、C1-4烷基(任选被1或2个R13取代)；R13选自羟基、卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；或其药学上可接受的盐或前药；其具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此在治疗与糖原磷酸化酶活性增加有关的疾病状态中具有价值。所述杂环酰胺衍生物的制备方法以及含有它们的药物组合物。

Description

具有糖原磷酸化酶抑制活性的杂环酰胺衍生物
本发明涉及杂环酰胺衍生物、其药学上可接受的盐和体内可水解的酯。这些杂环酰胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此在治疗与增加的糖原磷酸化酶活性有关的疾病状态上具有价值，因此，可以在温血动物例如人的治疗中具有潜在价值。本发明还涉及制备所述杂环酰胺衍生物的方法、含杂环酰胺衍生物的药物组合物以及它们在制备用于抑制温血动物例如人的糖原磷酸化酶活性的药物中的用途。
肝脏是调节吸收后血糖的主要器官。此外，尽管肝脏对外源性血浆葡萄糖的相应对餐后血液的葡萄糖水平的影响很小，但是它对维持血糖正常水平却起着关键作用。人们认为，肝脏葡萄糖输出(HGO)增加对于维持在2型糖尿病患者中观察到的高空腹血浆葡萄糖(FPG)水平也有重要作用；特别是当FPG＞140mg/dl(7.8mM).(Weyer et al，(1999)，JClin Invest 104：787-794；Clore & Blackgard(1994)，Diabetes 43：256-262；De Fronzo，R.A.，et al，(1992)Diabetes Care 15；318-355；Reaven，G.M.(1995)Diabetologia 38；3-13)。
由于目前采用的口服抗糖尿病治疗药物不能使FPG水平维持在正常的非糖尿病范围内，并且还由于FPG(和glycHbAlc)水平升高是大血管疾病的风险因素(Charles，M.A.et al(1996)Lancet 348，1657-1658；Coutinho，M.et al(1999)Diabetes Care 22；233-240；Shaw，J.E.etal(2000)Diabetes Care 23，34-39)and micro-vascular disease(DCCTResearch Group(1993)New.Eng.J.Med.329；977-986)；因此，降低并使升高的FPG水平恢复正常是2型糖尿病治疗的一个目标。
据人们估计，在禁食过夜后，74％的HGO是来自糖原分解，而其余的则是来自糖原异生前体(Hellerstein et al(1997)Am J Physiol，272：E163)。糖原磷酸化酶为糖原分解产生葡萄糖-1-磷酸酯的关键酶，因此，也是肝脏以及其它组织例如肌肉和神经元组织中产生葡萄糖的关键酶。
在糖尿病动物模型(包括db/db小鼠和fa/fa大鼠)中，肝脏糖原磷酸化酶活性升高(Aiston S et al(2000).Diabetalogia 43，589-597)。
研究表明，采用氯代吲哚类抑制剂(CP91149和CP320626)来抑制肝脏糖原磷酸化酶可以降低胰高血糖素刺激的糖原分解和肝细胞对葡萄糖的输出(Hoover et al(1998)J Med Chem 41，2934-8；Martin etal(1998)PNAS 95，1776-81)。此外，采用这些化合物进行治疗时，db/db和ob/ob小鼠的血浆葡萄糖浓度也以剂量依赖性方式降低。
对意识的狗进行胰高血糖素免疫性试验的研究表明，在给予或不给予另一种糖原磷酸化酶抑制剂BayK 3401的情况下，这类化合物在胰高血糖素循环水平升高的1型糖尿病和2型糖尿病患者中均为有效的药物。在存在BayR 3401的情况下，采用这类化合物治疗，胰高血糖素刺激后肝脏葡萄糖输出和动脉血浆葡萄糖浓度水平显著降低(Shiotaet al，(1997)，Am J Physiol，273：E868)。
本发明的杂环酰胺具有糖原磷酸化酶抑制活性，因此可以用于治疗2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血和肥胖，特别是2型糖尿病。
本发明的一个方面是提供一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中：
Z是CH或N；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)或-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基和C1-4烷酰基；
A是亚苯基或杂亚芳基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、-S(O)bC1-4烷基(其中b是0、1或2)、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、羟基C1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基；
或者，当n是2时，两个R1基团可以与它们相连的A的碳原子一起形成4-7元环，该环任选含有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子，并且该环任选被一个或两个甲基取代；
r是1或2；以及当r是1时，基团
Figure C0380512400111
是碳(2)上的一个取代基，当r是2时(在此形成一个六元环)相同的基团是碳(2)上或碳(3)上的一个取代基；
Y是-NR2R3或-OR3；
R2和R3独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、氨基甲酰基、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C1-4)烷基、杂环基、芳基、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8、-SObR8(其中b是0、1或2)和
式B和B′的基团：
其中y是0或1，t是0、1、2或3，u是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；或者
其中NR2R3可以形成4-7元的饱和、部分饱和或不饱和的环，该环任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的额外杂原子，其中任何一个-CH2-可以任选被-C(＝O)-取代，以及任何一个N或S原子可以任选被氧化，分别生成N-氧化物或SO或SO2基团，以及其中该环任选被1个或两个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)的取代基取代；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、芳基、杂环基、(杂环基)C1-4烷基、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基、C1-4烷基或-C(O)OC1-4烷基取代)、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-N(OH)CHO、-C(＝N-OH)NH2、-C(＝N-OH)NHC1-4烷基、-C(＝N-OH)N(C1-4烷基)2、-C(＝N-OH)NHC3-6环烷基、-C(＝N-OH)N(C3-6环烷基)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1-4烷基)、-NHSO2R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-和-COOR9、-CH2OR9、-CH2COOR9、-CH2OCOR9、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2C(O)NR9R10、-(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9′(其中w是1、2或3)、和-(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9′R10′)(其中w是1、2或3)；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、羟基、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C1-4)烷基、三卤代烷基、芳基、杂环基、杂环基(C1-4烷基)和-C(＝O)O(C1-4)烷基；或
R9和R10与它们相连的氮一起，和/或R9′和R10′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基、C1-4烷氧基和杂环基的取代基取代；或者该环可以任选在两个相邻的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH2-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；
R11独立地选自氢、C1-4烷基和羟基C1-4烷基；
条件是式(1)的化合物不是：
i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
ii)5-[N-(1-氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vi)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲基乙酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vii)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
viii)2-氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨甲酰基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；ix)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
x)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
xi)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
另一方面，本发明提供一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯：
其中：
Z是CH或N；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)或-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6和R7独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；
A是亚苯基或杂亚芳基；
n是0、1或2；
R1独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C1-4烷基氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、亚磺基、磺基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、羟基C1-4烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷氧基和
R1是式A′或A″：
Figure C0380512400141
-CH2CH(OH)(CH2)uCO2H(A’)
其中x是0或1，p是0、1、2或3，s是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；
r是1或2；以及当r是1时，基团
Figure C0380512400142
是碳(2)上的一个取代基，当r是2时(在此形成一个六元环)相同的基团是碳(2)上或碳(3)上的一个取代基；
Y是-NR2R3或-OR3；
R2和R3独立地选自氢、羟基、C1-4烷基(被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C5-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、氰基(C1-4)烷基、4-butanolidyl、5-pentanolidyl、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代(条件是当有两个R8基团时，它们不是在同一个碳上的取代基)]、-COR8、-SObR8(其中b是0、1或2)和式B和B′的基团：
-CH2CH(OH)(CH2)uCO2H(B’)
其中y是0或1，t是0、1、2或3，u是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基)；
{R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷氧基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、杂环基(在碳或氮上任选被1个或2个选自氢、硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、(杂环基)C1-4烷基(其中杂环基在碳或氮上任选被1个或2个选自氢、硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、芳基(任选被1个或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、C1-4烷基、C2-4链烯基、环(C3-8)烷基、C1-4烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基(任选在氮上被1个或2个选自氢、C1-4烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-N(OH)CHO、-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9和-CH2COOR9、-CH2CONR9R10、-(CH2)uCH(NR9R10)CO2R9(其中u是1、2或3)；
[其中R9和R10独立地选自氢、羟基、C1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C5-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基、4-butanolidyl、5-pentanolidyl、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基、芳基(任选被1个或2个选自氢、硝基、卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代)以及被R13取代的C1-4烷基；
(其中R13选自羟基、C1-4烷氧基、杂环基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)d(其中d是0、1或2)、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11和(R11)(R12)N-；
{其中R11和R12独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基S(O)e(其中e是0、1或2)})；和
R9和R10与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、亚硝基、氰基、异氰基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-(C1-4)2烷基氨基、羰基、磺基、C1-4烷氧基、杂环基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)f(C1-4)烷基(其中f是0、1或2)、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11和(R11)(R12)N-的取代基取代；其中R11和R12如上所定义]}；
条件是：当R1是式A′或A″时，那么R2和R3不包含式基团B或B′，以及当R2和R3是式B或B′时，那么R1不包含式基团A′或A″，这样式(1)的化合物仅含A′或A″、B和B′之一；条件是式(1)的化合物不是：
i)2，3-二-氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
ii)5-[N-(1-氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vi)2，3-二氯-5-{N[1-(甲基乙酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vii)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
viii)2-氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨甲酰基6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；
ix)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
x)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
xi)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
可以理解，当A是杂亚芳基时，连接环A和哌啶酮环的桥头原子可以是杂原子。因此，例如，定义
Figure C0380512400171
当A是杂亚芳基时，包括结构：
可以理解，其中在R3、R9和R10(如上下文中所定义)中，在烷基或环烷基上的任选取代允许在烷基或环烷基上有两个羟基取代基，或者一个羟基取代基和通过一个杂原子连结的第二个取代基(例如烷氧基)，那么这两个取代基不是在烷基或环烷基相同碳原子上的取代基。
在另一方面，本发明涉及如上所定义的式(1)的化合物或药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及如上所定义的式(1)的化合物或前药。式(1)化合物的前药的适宜例子是式(1)化合物在体内可水解的酯。因此，在另一方面，本发明涉及如上所定义的式(1)的化合物或其体内可水解的酯。
可以理解，由于一个或多个不对称碳原子，如上定义的某些式(1)的化合物可以以光学活性或外消旋形式存在，本发明在它的定义中包括具有糖原磷酸化酶抑制活性的任何这样的光学活性或外消旋形式。旋光体的合成可以通过有机化学领域公知的的标准技术进行，例如从光学活性起始物料合成或者由外消旋体拆分制备。类似地，上述活性可以使用下文中指出的标准实验室技术进行评价。
在本发明内，可以理解，式(1)的化合物或其盐可以表现出互变异构现象，在说明书中的通式附图仅仅是表示一种可能的互变异构形式。可以理解，本发明包括具有糖原磷酸化酶抑制活性的任何互变异构形式，并不仅仅局限于在通式附图中使用的任何一个互变异构形式。在说明书中的通式附图仅仅表示一种可能的互变异构形式，可以理解，本说明书包括化合物的所有可能的互变异构形式，而不是仅仅在图中表示的那些形式。
还可以理解，式(1)的某些化合物和其盐可以以溶剂化物和非溶剂化物的形式存在，例如，以水合物的形式存在。可以理解，本发明包括所有具有糖原磷酸化酶抑制活性的这类溶剂化物。
还可以理解，式(1)的某些化合物可以表现出多晶形态，本发明包括所有具有糖原磷酸化酶抑制活性的这类形式。
本发明涉及如上所定义的式(1)的化合物或其盐。在药物组合物中使用的盐是药学上可接受的盐，但是在制备式(1)的化合物和它们药学上可接受的盐上也可以使用其它盐。本发明的药学上可接受的盐可以，例如，包括如上定义的具有足够碱性以形成这种盐的式(1)化合物的酸加成盐。这样的酸加成盐例如包括与无机或有机酸形成的酸加成盐，它们提供药学上可接受的阴离子，例如氢卤化物(尤其是盐酸、氢溴酸，其中盐酸是特别优选的)或与硫酸或磷酸，或与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。适宜的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和洒石酸盐。
另外，如果式(1)的化合物具有足够的酸性，可以与提供药学上可接受的阳离子的无机或有机碱反应，制备药学上可接受的盐。与无机或有机碱形成的这类盐包括，例如碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐或例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
本发明的化合物可以以前药形式给予，前药在人或动物体内分解，得到本发明的化合物。前药可以用来改变或提高母体化合物的物理和/或药物动力学分布，并且当母体化合物含有一个合适的可以衍生化制备前药的基团或取代基时，可以制备前药。前药的例子包括本发明化合物的在体内可水解的酯或其药学上可接受的盐。
各种形式的前药在本领域中是已知的，例如参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)andMethods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，etal.(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5″Design and Application ofProdrugs″，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug DeliveryReviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984).
例如，含有羧基或羟基的式(1)化合物的体内可水解酯是一种药学上可接受的酯，其在人或动物体内裂解生成母体酸或醇。
对于羧基而言，合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯、酞基酯)、C3-8环烷氧羰氧基C1-6烷基酯例如(1-环己基羰氧基乙基酯)；1，3-二间二氧杂环戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)甲基酯(例如5-甲基-1，3-2-酮基甲基酯)；和C1-6烷氧基羰氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰氧基乙基酯)，所述酯可以在本发明化合物中的任一羧基上形成。
对于羟基而言，合适的药学上可接受的酯包括无机酸酯例如磷酸酯(磷酰胺环酯)和α-酰氧基烷基醚和有关的化合物，由于酯在体内水解，因此可以将酯裂开，得到母体羟基。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。可以与羟基形成体内可水解酯的基团包括C1-10烷酰基例如乙酰基；苯甲酰基；苯乙酰基；取代的苯甲酰基和苯乙酰基、C1-10烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)例如乙氧羰基；二-(C1-4)烷基氨基甲酰基和N-(二-(C1-4)烷基氨基乙基)-N-(C1-4)烷基氨基甲酰氧基(得到氨基甲酸酯)；二-(C1-4)烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨甲基、(C1-4)烷基氨基甲基和二-((C1-4)烷基)氨甲基、以及通过亚甲基将环氮原子与苯甲酰基环的3位或4位相连的吗啉代或哌嗪代。其它感兴趣的体内可水解酯，例如包括RAC(O)O(C1-6)烷基-CO-，其中RA例如是苄氧基-(C1-4)烷基或苯基)。在这些酯中，苯基上合适的取代基包括，例如，4-(C1-4)哌嗪代-(C1-4)烷基、哌嗪代-(C1-4)烷基和吗啉代-(C1-4)烷基。
在本说明书中，通用术语″烷基″包括直链和支链的烷基。但是当涉及具有的烷基例如丙基时，则仅指直链的丙基。当涉及到具有的支链烷基例如叔丁基时，则仅指支链的。例如，″C1-4烷基″包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。例如″C1-6烷基″的例子包括″C1-4烷基″的例子，以及戊基、2，3-二甲丙基、3-甲基丁基和己基。其它通用术语也适用类似的约定，例如″C2-4链烯基″包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基，″C2-6链烯基″的例子包括″C2-4链烯基″的例子，以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基和4-己烯基。″C2-4炔基″的例子包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基，″C2-6炔基″的例子包括″C2-4炔基″的例子，以及3-丁炔基、2-戊炔基和1-甲基戊-2-炔基。
术语″羟基C1-4烷基″包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基和羟丁基。术语″羟乙基″包括1-羟乙基和2-羟乙基。术语″羟丙基″包括1-羟丙基、2-羟丙基和3-羟丙基，类似的约定应用于术语例如羟丁基。术语″二羟基C1-4烷基″包括二羟乙基、二羟丙基、二羟异丙基和二羟丁基。术语″二羟丙基″包括1，2-二羟丙基和1，3-二羟丙基。类似的约定应用于术语例如二羟异丙基和二羟丁基。
术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘。术语″二卤代C1-4烷基″包括二氟甲基和二氯甲基。术语″三卤代C1-4烷基″包括三氟甲基。
5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物的例子是：1，3-二氧戊环-4-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基；2，2-二甲基-1，3-二_烷-4-基；2，2-二甲基-1，3-二_烷-5-基；1，3-二_烷-2-基。
″C1-4烷氧基″的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
″C1-6烷氧基″的例子包括″C1-4烷氧基″的例子，以及丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和1，2-(甲基)2丙氧基。″C1-4烷酰基″的例子包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。″C1-6烷酰基″的例子包括″C1-4烷酰基″的例子，以及丁酰基、戊酰基、己酰基和1，2-(甲基)2丙酰基。″C1-4烷酰氧基″的例子是甲酰氧基、乙酰氧基和丙酰氧基。″C1-6烷酰氧基″的例子包括″C1-4烷酰氧基″的例子，以及丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基和1，2-(甲基)2丙酰氧基。″N-(C1-4烷基)氨基″的例子包括甲氨基和乙氨基。″N-(C1-6烷基)氨基″的例子包括″N-(C1-4烷基)氨基″的例子，以及戊氨基、己氨基和3-甲基丁氨基。″N，N-(C1-4烷基)2氨基″的例子包括N-N-(甲基)2氨基、N-N-(乙基)2氨基和N-乙基-N-甲氨基。″N，N-(C1-6烷基)2氨基″的例子包括″N，N-(C1-4烷基)2氨基″的例子，以及N-甲基-N-戊氨基和N，N-(戊基)2氨基。
″N-(C1-4烷基)氨基甲酰基″的例子是甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基。″N-(C1-6烷基)氨基甲酰基″的例子是″N-(C1-4烷基)氨基甲酰基″的例子，以及戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基和1，2-(甲基)2丙基氨基甲酰基。″N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基″的例子是N，N-(甲基)2氨基甲酰基、N，N-(乙基)2氨基甲酰基和N-甲基-N-乙基氨基甲酰基。″N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基″的例子是″N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基″的例子，以及N，N-(戊基)2氨基甲酰基、N-甲基-N-戊基氨基甲酰基和N-乙基-N-己基氨基甲酰基。″N-(C1-4烷基)氨磺酰基″的例子是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。″N-(C1-6烷基)氨磺酰基″的例子是″N-(C1-4烷基)氨磺酰基″的例子，以及N-戊基氨磺酰基、N-己基氨磺酰基和1，2-(甲基)2丙基氨磺酰基。″N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基″的例子是N，N-(甲基)2氨磺酰基、N，N-(乙基)2氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。″N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基″的例子是″N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基″的例子，以及N，N-(戊基)2氨磺酰基、N-甲基-N-戊基氨磺酰基和N-乙基-N-己基氨磺酰基。
″氰基(C1-4)烷基″的例子是氰甲基、氰乙基和氰丙基。″C5-7环烷基″的例子是环戊基、环己基和环庚基。″C3-8环烷基″和″C3-7环烷基″的例子包括″C5-7环烷基″，以及环丙基、环丁基和环辛基。″C3-6环烷基″的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语″氨基C1-4烷基″包括氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨异丙基和氨丁基。术语″氨乙基″包括1-氨乙基和2-氨乙基。术语″氨丙基″包括1-氨丙基、2-氨丙基和3-氨丙基，类似的约定应用于术语例如氨乙基和氨丁基。
″C1-4烷氧基C1-4烷氧基″的例子是甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基和甲氧基乙氧基。″羟基C1-4烷氧基″的例子是羟乙氧基和羟丙氧基。″羟丙氧基″的例子是1-羟丙氧基、2-羟丙氧基和3-羟丙氧基。
″C1-4烷基S(O)b(其中b是0、1或2)″、″C1-4烷基S(O)c(其中c是0-2)、″C1-4烷基S(O)d(其中d是0-2)″、″C1-4烷基S(O)e(其中e是0-2)″和″C1-4烷基S(O)f(其中f是0-2)″的例子独立地包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和异丙磺酰基。
″C3-6环烷基S(O)b(其中b是0、1或2)″的例子包括环丙硫基、环丙亚磺酰基、环丙磺酰基、环丁硫基、环丁亚磺酰基、环丁磺酰基、环戊硫基、环戊亚磺酰基和环戊磺酰基。
″芳基S(O)b(其中b是0、1或2)″的例子包括苯硫基、苯亚磺酰基和苯磺酰基。″苄基S(O)b(其中b是0、1或2)″的例子包括苄硫基、苄亚磺酰基和苄磺酰基。″杂环基S(O)b(其中b是0、1或2)″的例子包括吡啶硫基、吡啶亚磺酰基、吡啶磺酰基、咪唑硫基、咪唑亚磺酰基、咪唑磺酰基、嘧啶硫基、嘧啶亚磺酰基、嘧啶磺酰基、哌啶硫基、哌啶亚磺酰基和哌啶磺酰基。
″C1-6烷氧羰基″的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基。″C1-6烷氧羰基氨基″的例子包括甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、正丁氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基。″C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基″的例子包括甲磺酰基-N-甲氨基、乙磺酰基-N-甲氨基和丙磺酰基-N-乙胺基。″C1-6烷基磺酰基氨基″的例子包括甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基和丙磺酰基氨基。″C1-6烷酰基氨基″的例子包括甲酰胺基、乙酰胺基和和丙酰氨基。
其中任选的取代基选自″0、1、2或3个″基团，可以理解，这种定义包括选自指定的基团中的一个的所有取代基或选自指定的基团中的两个或多个取代基。类似的约定应用于选自″0、1或2个″基团和″1或2个″基团的取代基。
″杂环基″是饱和、部分饱和或不饱和的、任选取代的含有5-7个原子(其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧)的单环，其可以，除非另有说明，是碳或氮连结的，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-取代以及环硫原子可以任选氧化以形成S-氧化物。术语″杂环基″的合适例子是吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、二氧戊环基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、三唑基、四唑基、吡咯烷基、2-_唑烷酮基、5-异_唑酮(isoxazolonyl)、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、3-氧代吡唑啉-5-基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异_唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、_唑基和_二唑基。
合适的″杂环基″是吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异_唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、1，3，4-_二唑基和1，2，4-_二唑基。
常规的″杂环基″是_唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，4-_二唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吗啉、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基和哌嗪基。
作为″杂环基″饱和或部分饱和环上的合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S(O)b(其中b是0、1或2)的取代基。作为″杂环基″的饱和或部分饱和环上的其它合适的取代基是1、2或3个独立地选自氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基的取代基。
作为″杂环基″的不饱和的环上的合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)b(其中b是0、1或2)、N-(C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基的取代基。作为″杂环基″的不饱和环上的其它合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基的取代基。
″(杂环基)C1-4烷基″的例子是吗啉代甲基、吗啉乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、哌啶子基甲基、哌啶子基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、_唑基甲基、_唑基乙基、1，3，4-_二唑基甲基、1，2，4-_二唑基甲基、1，2，4-_二唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、(噻吩基)甲基、(噻吩基)乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、哌嗪基甲基和哌嗪基乙基。
″芳基″的例子是任选取代苯基和萘基。
″芳基(C1-4)烷基″的例子是苄基、苯乙基、萘甲基和萘乙基。
″芳基″的合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)b(其中b是0、1或2)、N-(C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基的取代基。″芳基″的其它合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基的取代基。
″杂亚芳基″是杂芳基的二价基团。杂芳基是芳基、含5-7个原子的单环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧。杂亚芳基的例子是亚_唑基、亚_二唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚咪唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚吡嗪基、亚哌嗪基、亚吡咯基、亚噻吩基和亚呋喃基。
杂芳基的合适的任选取代基，除非另有定义，是1、2或3个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)b(其中b是0、1或2)、N-(C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基的取代基。″杂芳基″的其它合适的任选取代基是1、2或3个独立地选自氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基的取代基。
A、Y、R1、R4、R5、r和n的优选数值如下。如果合适的话，这样的数值可以与任何上下文中的定义、权利要求、方面或实施方案一起使用。
在一种实施方案中，本发明提供式(1)的化合物，在另一种实施方案中，本发明提供式(1)化合物的药学上可接受的盐，在还有一种实施方案中，本发明提供式(1)化合物的体内可水解酯，在其它实施方案中，本发明提供式(1)化合物的体内可水解酯的药学上可接受的盐。
式(1)化合物体内可水解酯的具体例子是这样的式(1)化合物的酯，其中Y包括一个含有羧基的基团。合适的酯是上文中所述的羧基的那些酯。
一方面，本发明提供一种上述的式(1)的化合物，其中Z是CH。
在本发明的另一方面，Z是氮。
一方面，本发明提供一种上述的式(1)的化合物，其中R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-。
在本发明的另一方面，R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-。
在本发明的其它方面，R6和R7独立地选自氢、卤素或C1-6烷基。
R6和R7优选独立地选自氢、氯、溴或甲基。
特别地，R6和R7独立地选自氢或氯。
更特别地，R6和R7独立地是氯。
在一种实施方案中，R6和R7之一是氯，另一个是氢。
在另一种实施方案中，R6和R7都是氯。
在本发明的一方面，A是亚苯基。
在本发明的另一方面，A是杂亚芳基。
A优选选自亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚_唑基、亚_二唑基、亚噻吩基和亚呋喃基。
在一种实施方案中，当A是杂亚芳基时，在桥头位置上有一个氮。在另一种实施方案中，当A是杂亚芳基时，杂原子不在桥头位置上。可以理解，优选的(更稳定的)桥头位置如下面所示：
Figure C0380512400251
在本发明的一方面，n是0或1。
一方面，n优选是1。
在另一方面，n优选是0。
当n是2时，两个R1基团与它们相连的A的碳原子一起形成4-7元环，该环任选含有1或2个独立地选自O、S和N的杂原子，常规的，这种环是含有两个O原子的5或6元环(即一种环状缩醛)。当两个R1基团一起形成这样的一种环状缩醛时，它优选不被取代。最优选地，两个R1基团一起是基团-O-CH2-O-。
在本发明的另一方面，R1选自卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和C1-4烷氧基。
在其它方面，R1选自卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-S(O)bC1-4烷基(其中b是0、1或2)、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在其它方面，R1选自卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、-S(O)bMe(其中b是0、1或2)、甲基和甲氧基。
在其它方面，R1是C1-4烷基。
R1优选选自卤素和C1-4烷氧基。
在另一种实施方案中，R1优选选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和-O-CH2-O-。
本发明的一方面，r是1，并且当r是1时，基团
Figure C0380512400261
是在碳(2)上的一个取代基，当r是1时的这样的一个例子是：
本发明的另一方面，r是2，并且当r是2时，基团
Figure C0380512400271
是在碳(2)上的一个取代基，当r是2时的这样一个例子是：
本发明的另一方面，r是2，并且当r是2时，基团
Figure C0380512400273
是在碳(3)上的一个取代基，当r是2时的这样一个例子是：
本发明的一方面，Y是-NR2R3。
本发明的另一方面，Y是-OR3。
作为杂环基的R2和R3的合适数值是吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异_唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、_唑基、1，3，4-_二唑基、以及1，2，4-_二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基。
作为杂环基的R2和R3的更合适的是吡啶基、嘧啶基和咪唑基。
作为杂环基的R2和R3的其它合适的是四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基。
本发明的一方面，R2和R3独立地选自上述的式B和B′。
在本发明的一方面，R2和R3独立地选自氢、羟基、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、氰基(C1-4)烷基、苯基、吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异_唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、_唑基、1，3，4-_二唑基和1，2，4-_二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、-COR8和-SObR8((其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-和-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2C ONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、羟基、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或
R9和R10与它们相连的氮一起，和/或R9′和R10′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH2-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；
在本发明的其它方面，R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、-COR8和-SObR8((其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2C ONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或
R9和R10与它们相连的氮一起，和/或R9′和R10′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH2-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；
本发明的另一方面，R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8((其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2C ONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)、C2-4链烯基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)。
一方面，R9和R10之一是氢，另一个选自杂环基和杂环基(C1-4烷基)。方便地，R9或R10作为杂环基和杂环基(C1-4烷基)选自_唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，4-_二唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吗啉、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哌嗪基、吗啉代甲基、吗啉乙基、吗啉基甲基、吗啉基乙基、哌啶子基甲基、哌啶子基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、_唑基甲基、_唑基乙基、1，3，4-_二唑基甲基、1，2，4-_二唑基甲基、1，2，4-_二唑乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、(噻吩基)甲基、(噻吩基)乙基、吡嗪基甲基、吡嗪基乙基、哌嗪基甲基和哌嗪基乙基；
其中杂环在任何可得到的原子上任选被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S(O)b(其中b是0、1或2)的取代基取代，以及当杂环是杂芳环时，其它合适的任选取代基选自硝基、氨基、N-(C1-4烷基)氨基和N，N-(C1-4烷基)2氨基，和/或其中任何杂环任选被氧化，这样-CH2-基团被-C(O)-替代，和/或环硫原子被氧化以形成S-氧化物。
本发明的另一方面，R2选自氢、乙酰基和C1-4烷基。
本发明的其它方面，Y是NR2R3和NR2R3，形成4-7元饱和、部分饱和或不饱和的环，该环任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的额外杂原子，其中任何一个-CH2-可以任选被-C(＝O)-取代，以及任何一个N或S原子可以任选被氧化，分别生成N-氧化物或SO或SO2基团，以及其中该环任选被1个或两个独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)的取代基取代。
作为4-7元环的NR2R3的合适例子是吗啉代、2，5-二氧代吗啉代、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、哌嗪基和硫代吗啉基。
本发明的还有其它方面，R3选自氢、1，3-二羟异丙基、1，2-二羟丙基、氰甲基、三氟甲基羰基、羧基乙酰基、羧甲基、甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基乙酰基、氨基甲酰基甲基、甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、乙酰氧基乙酰基、甲磺酰基、氯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、吗啉代甲基羰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、硝基呋喃基羰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、4-甲基哌嗪子基羰基、N-乙基氨基甲酰基、N-烯丙基氨基甲酰基、N-二硝基苯基氨基甲酰基、吡啶基羰基、四氢呋喃-2-酮-5-基羰基、羟苯基羰基、丙烯酰基、2-(叔丁氧羰基)甲基羰基、氨基乙酰基、1-氨基-1-羧基丙酰基、氯乙酰基、羟基乙酰基、氨基甲酰基乙酰基、氨基甲酰基甲基、甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、乙酰氧基乙酰基、羟基哌啶子基氨基乙酰基、羟基吡咯烷基氨基乙酰基、N-甲基-N-羟乙基氨基乙酰基、N-苄基-N-羟乙基氨基乙酰基、N-(2，3-二羟丙基)-N-甲基氨基乙酰基、N，N-二(羟乙基)氨基乙酰基、N，N-二(羟丙基)氨基乙酰基、(1-氨基-1-羰基氨基)乙基羰基、1-羟基-1-羧乙基羰基、叔丁氧羰基甲基、1，3-二羟异丙-2-基羰基、1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(氨基甲酰基)丙酰基、N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基乙酰基、噻吩基甲基、四唑基甲基、[2-(乙氧羰基)环丙基]甲基、N-(叔丁氧羰基)氨基乙酰基和N-(氨羰基)-N-(叔丁氧羰基)氨基乙酰基。
本发明的还有一方面，R3选自三氟甲基羰基、羧基乙酰基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、吗啉代甲基羰基、呋喃基羰基、噻吩基羰基、硝基呋喃基羰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、4-甲基哌嗪子基羰基、N-乙基氨基甲酰基、N-烯丙基氨基甲酰基、N-二硝基苯基氨基甲酰基、吡啶基羰基、四氢呋喃-2-酮-5-基羰基、羟苯基羰基、丙烯酰基、2-(叔丁氧羰基)甲基羰基、氨基乙酰基、1-氨基-1-羧基丙酰基、氯乙酰基、羟基乙酰基、氨基甲酰基乙酰基、氨基甲酰基甲基、甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、乙酰氧基乙酰基、N-甲基-N-羟乙基氨基乙酰基、N-苄基-N-羟乙基氨基乙酰基、N-(2，3-二羟丙基)-N-甲基氨基乙酰基、N，N-二(羟乙基)氨基乙酰基、N，N-二(羟丙基)氨基乙酰基、(1-氨基-1-羰基氨基)乙基羰基、1-羟基-1-羧乙基羰基、叔丁氧羰基甲基、1，3-二羟异丙-2-基羰基、1-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(氨基甲酰基)丙酰基和N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基乙酰基。
一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是CH；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；
R6是卤素或氢；
R7是卤素或氢；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-NR2R3或-OR3；
R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、苯基、吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异_唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、_唑基、1，3，4-_二唑基和1，2，4-_二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或
R9和R10与它们相连的氮一起，和/或R9′和R10′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH2-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；
条件是式(1)的化合物不是：
i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
ii)5-[N-(1-氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vi)2，3-二氯-5-{N[1-(甲基乙酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vii)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
viii)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
ix)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
x)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是CH；
R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6是氯；
R7是氢；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-NR2R3或-OR3；
R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、苯基、吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异_唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、_唑基、1，3，4-_二唑基和1，2，4-_二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或
R9和R10与它们相连的氮一起，和/或R9′和R10′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH2-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；
条件是式(1)的化合物不是：
i)2-氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨甲酰基6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。
另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是CH；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；
R6是氯；
R7是氢或氯；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-NR2R3；
R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；
条件是式(1)的化合物不是：
i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
ii)5-[N-(1-氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
v)2，3-二氯-5-(N-[1-(甲氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vi)2，3-二氯-5-(N-[1-(甲基乙酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是CH；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；
R6是氢或卤素；
R7是氢或卤素；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-OR3；
R3选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；
条件是式(1)的化合物不是：
i)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
ii)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
iii)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
iv)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
其它类型优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是CH；
R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6是卤素；
R7是氢；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-NR2R3；
R2和R3选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R/10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基。
另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是CH；
R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6是氢或卤素；
R7是氢或卤素；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-OR3；
R3选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；
条件是式(1)的化合物不是：
2-氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨甲酰基6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。
其它类型优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是CH；
R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6是卤素；
R7是氢；
A是亚苯基；
n是0；
r是1；
Y是-NR2R3；
R2是氢或C1-4烷基；
R3选自C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)、C2-4链烯基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)。
其它类型优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是CH；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；
R6是卤素；
R7是氢；
A是亚苯基；
n是0；
r是1；
Y是-NR2R3；
R2是氢或C1-4烷基；
R3选自C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)、C2-4链烯基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；
条件是式(1)的化合物不是：
i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
ii)5-[N-(1-氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚满-2-基1氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vi)2，3-二氯-5-{N[1-(甲基乙酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是N；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；
R6是卤素或氢；
R7是卤素或氢；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-NR2R3或-OR3；
R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、苯基、吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异_唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、_唑基、1，3，4-_二唑基和1，2，4-_二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或
R9和R10与它们相连的氮一起，和/或R9′和R10′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH2-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；
条件是式(1)的化合物不是：
i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
ii)5-[N-(1-氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vi)2，3-二氯-5-{N[1-(甲基乙酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vii)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
viii)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
ix)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
x)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是N；
R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6是氯；
R7是氢；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-NR2R3或-OR3；
R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、苯基、吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异_唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、_唑基、1，3，4-_二唑基和1，2，4-_二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或
R9和R10与它们相连的氮一起，和/或R9′和R10′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH2-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；
条件是式(1)的化合物不是：
ii)2-氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨甲酰基6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。
另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是N；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；
R6是氯；
R7是氢或氯；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-NR2R3；
R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基。
另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是N；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；
R6是氢或卤素；
R7是氢或卤素；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-OR3；
R3选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基。
其它类型优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是N；
R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6是卤素；
R7是氢；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-NR2R3；
R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基。
另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是N；
R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6是氢或卤素；
R7是氢或卤素；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-OR3；
R3选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SOb 8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基。
其它类型优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是N；
R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6是卤素；
R7是氢；
A是亚苯基；
n是0；
r是1；
Y是-NR2R3；
R2是氢或C1-4烷基；
R3选自C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)、C2-4链烯基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)。
其它类型优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是N；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；
R6是卤素；
R7是氢；
A是亚苯基；
n是0；
r是1；
Y是-NR2R3；
R2是氢或C1-4烷基；
R3选自C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)、C2-4链烯基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)。
其它类型优选的式(1A)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是CH；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-或-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6是氢或卤素；
R7是氢或卤素；
A是亚苯基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
Y是-NR2R3或OR3；
R2是氢或C1-4烷基；
R3选自C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1-氧代-四氢噻喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代)、C2-4链烯基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；
其它类型优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是CH；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-或-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6是卤素或氢；
R7是卤素或氢；
A是杂亚芳基；
n是0、1或2；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-SMe、-SOMe、-SO2Me和(当n是2时)亚甲基二氧基；
r是1或2；
Y是-NR2R3或-OR3；
R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基[任选被1个或2个R8基团取代]、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、苯基、吗啉代、吗啉基、哌啶子基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、噻二唑基、哌嗪基、异噻唑啉基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡唑啉基、异_唑基、4-吡啶酮、2-吡咯啉酮、4-噻唑烷酮、呋喃基、噻吩基、_唑基、1，3，4-_二唑基和1，2，4-_二唑基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
R8独立地选自氢、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基[任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、-CO2C1-4烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代]、C2-4链烯基、C3-7环烷基(任选被-C(O)OC1-4烷基取代)、5-和6-元环状缩醛和其单-和二-甲基衍生物、卤代(C1-4)烷基、二卤代(C1-4)烷基、三卤代(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基、C1-4烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C3-6环烷基S(O)b-(其中b是0、1或2)、芳基S(O)b-(其中b是0、1或2)、杂环基S(O)b-(其中b是0、1或2)、苄基S(O)b-(其中b是0、1或2)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(NR9R10)CO(NR9′R10′)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2CONR9R10、-CH2CH(NR9R10)CO2R9′和-CH2OCOR9；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个R13取代)、C3-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代)、-C(＝O)OtBu、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基和苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)；或
R9和R10与它们相连的氮一起，和/或R9′和R10′与它们相连的氮一起，形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、氰基、羰基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者该环可以任选在两个邻接的碳上被-O-CH2-O-取代，以形成一个环状缩醛，其中-O-CH2-O-基团的一个或两个氢可以用甲基替代；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基。
一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是CH；
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-；
R6是卤素或氢；
R7是卤素或氢；
A是亚苯基；
n是1或2；
R1独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1-4烷氧基和R1是式A′或A″；
Figure C0380512400581
-CH2CH(OH)(CH2)uCO2H(A’)其中x是0或1，p是0、1、2或3和S是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；
r是1或2；
Y是-NR2R3或-OR3；
R2和R3独立地选自氢、羟基、C1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C5-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、氰基(C1-4)烷基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷基[被1或2个R8取代(条件是当有两个R8时，它们不是在同一个碳上的取代基)]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
{R8独立地选自氢、羟基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、吗啉代、吡啶基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、4-甲基哌嗪代、C1-4烷基、C2-4链烯基、环(C3-8)烷基、C1-4烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基(任选在氮上被1或2个选自氢、C1-4烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-CH2CONR9R10和-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；
[其中R9和R10独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C5-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)和被R13取代的C1-4烷基；
(其中R13选自C1-4烷氧基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、C1-4烷基S(O)d(其中d是0、1或2))；和
R9和R10与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、亚硝基、异氰基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-(C1-4)2烷基氨基、羰基、磺基、C1-4烷氧基、杂环基、C1-4烷酰基和C1-4烷基S(O)f(C1-4)烷基(其中f是0、1或2)的取代基取代)]}；
条件是式(1)的化合物不是：
i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
ii)5-[N-(1-氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vi)2，3-二氯-5-{N[1-(甲基乙酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vii)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
viii)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
ix)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
x)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
另一类优选的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是，其中；
Z是CH；
R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6是氯；
R7是氢；
A是亚苯基；
n是1或2；
R1独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和R1是式A′或A″；
Figure C0380512400611
-CH2CH(OH)(CH2)uCO2H(A’)
其中x是0或1，p是0、1、2或3，s是1或2；条件是羟基不是与环氧邻接的环碳上的一个取代基；
r是1或2；
Y是-NR2R3或-OR3；
R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C5-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、氰基(C1-4)烷基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、C1-4烷基[被1或2个R8取代(条件是当有两个R8时，它们不是在同一个碳上的取代基)]、-COR8和-SObR8(其中b是0、1或2)；
{R8独立地选自氢、羟基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、C1-4烷基、C2-4链烯基、环(C3-8)烷基、C1-4烷氧基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基(任选在氮上被1或2个选自氢、C1-4烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、二羟基(C1-4)烷基、芳基和芳基(C1-4)烷基取代)、C1-4烷基S(O)c(C1-4)烷基(其中c是0、1或2)、-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)、-CH2OR9、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2COOR9、-CH2CONR9R10和-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9；
[其中R9和R10独立地选自氢、C1-4烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C5-7环烷基(任选被1个或2个羟基取代，条件是当有两个羟基时，它们不是在同一个碳上的取代基)、C2-4链烯基、氰基(C1-4)烷基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、羟基和氰基的基团取代)和被R13取代的C1-4烷基；
(其中R13选自C1-4烷氧基、呋喃基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(任选在碳上被1或2个硝基取代)、吗啉代、呋喃基(C1-4)烷基(其中呋喃基任选在碳上被1或2个硝基取代)、噻吩基(C1-4)烷基(其中噻吩基任选在碳上被1或2个硝基取代)、1，2，4-_二唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢噻吩基、苯基(任选被1或2个选自硝基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷基的基团取代)、吡嗪基、哌嗪基、C1-4烷基S(O)d(其中d是0、1或2))；和
R9和R10与它们相连的氮一起形成4-至6-元环，其中该环在碳上任选被1个或2个独立地选自氧代、羟基、羧基、卤素、硝基、亚硝基、异氰基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-(C1-4)2烷基氨基、羰基、磺基、C1-4烷氧基、杂环基、C1-4烷酰基和C1-4烷基S(O)f(C1-4)烷基(其中f是0、1或2)的取代基取代)]}；
条件是式(1)的化合物不是：
i)2-氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯。
本发明的另一方面，本发明优选的化合物是下面任何之一或其药学上可接受的盐或体内可水解酯：
2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1R，2R)-1-{[(甲氧基)乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-((1S，2S)-1-{[(3(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基丙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-({[(4R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基甲酰基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(三氟乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(呋喃-2-基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(呋喃-3-基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(3-噻吩基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(5-硝基呋喃-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(吡啶-3-基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-1-(丙烯酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(3-羟苯基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二-氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(二甲氨基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(乙胺基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(丙-2-烯-1-基氨基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-({[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-(1R，2R)-1-[((3R)-3-羧基-3-羟基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(羟基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[甲基(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-[(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-(1R，2R)-1-[N-乙酰基-N-(羧甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[乙酰基(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[N-(羧甲基)-N-(羟基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-基]羰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-[(1R，2R)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-((1S，2S)-1-{[(2(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氨基甲酰基乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1S，2S)-1-[(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[2-氨基甲酰基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3，b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3，b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-((1R，2R)-1-{[3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(氨基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2-羟乙基)(苯基甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-((1R，2R)-1-({[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-((1R，2R)-1-({[二(2-羟乙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-((1R，2R)-1({[乙基(2-羟乙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-((1R，2R)-1-({[(2，3-二羟丙基)(甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1 H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-((1R，2R)-1-({[二(2-羟丙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-[(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(羟基乙酰氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R，-1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺。
本发明的另一方面，本发明进一步优选的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯是下面化合物的任何一个：
2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(羟基乙酰氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(羟基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺。
本发明的另一方面是提供一种制备式(1)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯的方法，其中该方法(其中A、Y、R1、R4、R5、r和n，除非另有说明，如式(1)中定义)包括：
a)式(2)的酸：
Figure C0380512400671
或其活化衍生物；与式(3)的胺：
进行反应，此后，如果必要的话：
i)将一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)制备药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
上述反应的具体反应条件如下。
步骤a)在一种合适的偶联剂存在下可以将式(2)的酸和式(3)的胺偶联。在本领域中已知的标准肽偶联试剂可以用作合适的偶联剂，或者例如，碳二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和二环己基碳二亚胺(DCCI)，任选在一种催化剂(例如1-羟基苯并三唑、二甲氨基吡啶或4-吡咯烷吡啶)存在下，任选在一种碱(例如三乙胺、二-异丙基乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶例如2，6-二-叔丁基吡啶)存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可以方便地在-40至40℃的温度范围内进行。
合适的活化酸衍生物包括酰卤例如酰氯和活性酯例如五氟苯基酯。这些化合物与胺的反应类型是本领域公知的，例如它们可以在碱(例如如上所述的那些碱)和合适的溶剂(例如如上所述的那些溶剂)存在下进行反应。该反应可以方便地在-40至40℃的温度范围内进行。
根据流程1，可以制备式(2)的化合物，其中Z是CH：
流程1
式(2a)的化合物是市场上可买到的或者它们是已知的化合物或者它们可以通过本领域已知的方法制备。
式(2)的化合物，其中X是氮，可以由式(4)的化合物制备：
首先，在一种惰性有机溶剂例如二氯甲烷中，在环境温度至回流温度下，用一种卤化剂例如POCl3或POBr3，将桥氧基转化为氯或溴(例如参见Nucleic Acid Chem.1991，4，24-6)，然后，在一种惰性有机溶剂例如甲苯、苯或二甲苯中，在催化剂例如18-冠-6存在下，用氰化盐例如氰化钾，将氯或溴置换为氰化物(例如参见J.Heterocycl.Chem2000，37(1)，119-126)，最后用酸性水溶液例如盐酸水溶液将氰基水解为羧基(例如参见Chem.Pharm.Bull.1986，34(9)，3635-43)。
或者，式(2)的化合物，其中X是氮，可以通过下列反应制备：式(4)的化合物与(Cl3CCO)2O和Cl3CCO2H在氯化镁存在下使用Cl3CCO2H作为溶剂进行反应，制备式(5)的化合物：
Figure C0380512400691
然后，在环境温度至回流温度的范围内，例如使用氢氧化钠水溶液水解式(5)的化合物(例如参见J Heterocycl.Chem.1980，17(2)，381-2)。
式(4)的化合物可以由式(6)和(7)的化合物在Curtius重排反应条件下制备(Tetrahedron 1999，55，6167)：
Figure C0380512400692
式(8)和(9)的化合物：
分别转化为式(6)和(7)化合物。这种转化反应可以自发地发生，或者可以用酸或碱诱导以进行反应。
式(8)和(9)的化合物可以通过在式(10)或(11)的化合物中引入一个羧基制备：
其中P′是氨基保护基例如丁氧羰基。
通过烷基锂试剂例如正丁基锂与式(10)或(11)在惰性有机溶剂例如THF中，在低温下例如在-10℃至-78℃的温度范围内，进行反应，然后视情况制备式(8)或(9)的化合物，或者通过
a)所得化合物与二氧化碳反应；或者通过
b)所得化合物与DMF在-10℃至室温的温度范围内进行反应，以制备相应的醛，然后使用标准试剂将该醛氧化为羧基，得到式(8)或(9)的化合物。
式(10)和(11)的化合物可以由式(12)或(13)的化合物在已知的Curtius反应条件下制备：
式(12)和(13)的化合物可以通过使用标准氧化剂例如锰酸钾或高碘酸钠氧化相应的醛制备。
式(12)或(13)化合物的醛前体可以使用本领域中已知的标准技术制备。例如，式(12)或(13)的许多化合物可以通过式(14)或(15)的化合物视情况引入合适的R6和R7制备：
例如，当R6和R7两个都是氯时，式(14)或(15)的化合物可以用氯化剂例如氯在氯化铝或氯化铁(III)存在下在惰性有机氯化溶剂例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中进行氯化，接着用碱水溶液例如氢氧化钠水溶液处理。同样，可以制备单氯化化合物。
式(2b)的化合物还可以如流程2中所示方法制备：
Figure C0380512400711
流程2
式(10)的化合物转化成式(16)的化合物可以通过直接的邻位锂化反应进行(J.Org.Chem，2001，volume 66，3662-3670)，例如正丁基锂和(CHO)N(烷基)2的反应。式(10)化合物中的保护基P′必须是这种反应的合适的定向基团，例如可以是-CO2tBu。式(16)的化合物与LCH2CO2R(其中L是离去基团)进行反应，然后按照标准方法用另一种P″(例如-CO烷基)代替保护基P′，得到式(17)的化合物这可以使用碱例如碳酸钾或甲醇钠进行环化。
式(3)的化合物，其中Y是OR3，是市场上可买到的或者它们是已知的化合物或者它们可以通过本领域已知的方法制备。当Y是NR2R3时，式(3)的胺可以根据流程3制备：
Figure C0380512400712
流程3
式(3a)的化合物是市场上可买到的或者它们是已知的化合物或者它们可以通过本领域已知的方法制备。例如，将式(4)的伯胺，其中R是H或合适的保护基，作为起始物料，可以通过酰化反应引入一个或两个R1和/或R2，(例如与乙酸基乙酸和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐-EDAC反应)，烷基化，还原性烷基化，磺化或相关的方法，当合适时，接着进行O-脱保护。或者，一个或两个R1和/或R2可以通过修饰预先引入的官能团获得，这些官能团通过还原、氧化、水解(例如乙酰氧基转化为羟基)、亲核取代、酰胺化、或相关的方法、或这些方法的组合引入，当合适时，接着进行O-脱保护。可以理解，这样的修饰可以包括将一种式(1)的化合物转化为另一种式(1)的化合物。
或者，通过将制备式(3a)的化合物所述的方法应用于或氮原子具有一个或两个合适的保护基的式(20)的化合物(其中W是NH2)中，可以得到式(3)的胺。
Figure C0380512400722
式(3)的化合物(其中r＝1，A是杂亚芳基)可以由合适的官能化的环烷基稠合杂环制备。例如，当A是吡啶时，
Figure C0380512400723
式(3b)和(3c)的化合物可以由相应的吡啶酮(pyrindinone)区域异构体(regioisomer)根据流程4制备：
Figure C0380512400731
流程4
步骤1是在一种在文献中已知的化合物上进行(Jph.Kokai TokkyoKoho，1995，14.JP 07070136)。步骤2、3、4、5、6、7和8使用本领域已知的标准技术进行。
可以理解，溴吡啶酮(bromopyrindinone)异构体(21a、21b和21c)
Figure C0380512400732
通过流程4中所述的方法，可以转化为相应的(3)的杂环形式。溴吡啶酮可以由相应的吡啶酮通过本领域已知的标准技术制备。吡啶酮(22a、22b、22c)在文献中是已知的，或者它们可以通过本领域已知的方法制备。
如上所述的以及如流程4所示的方法也可以被用于含有多于一个氮的其它六元杂环。
可以理解，按照类似方式，含一个桥头氮的式(3)的化合物(其中A是杂亚芳基)可以由合适的官能化的环烷基稠合杂环制备。
可以理解，可以类似地应用如上所述的Y(例如NR1R2)的制备和修饰方法，在与式(2)的酸偶联之前制备式(3)的的化合物，或者制备偶联产物。
可以理解，本发明化合物中存在的各种环取代基(例如R1)可以通过采用标准的芳族取代反应引入，或者可以通过在上述反应步骤前或反应步骤后对常规的官能团进行改性产生，所有这些也包括在本发明的合成方法方面。这些反应可以将一种式(1)的化合物转化为式(1)的另一种化合物。这些反应和改性包括，例如通过芳族取代反应、取代基还原反应、取代基烷基化反应和取代基氧化反应来引入取代基。这些方法中的试剂和反应条件是化学领域中公知的。芳族取代反应的具体例子包括：使用浓硝酸引入硝基；例如使用酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)、在弗瑞德-克来福特反应条件下引入酰基；使用烷基卤化物和路易斯酸(例如三氯化铝)、在弗瑞德-克来福特反应条件下引入烷基；和引入卤素基团。改性反应的具体例子包括：将硝基还原为氨基，例如，使用镍催化剂进行催化氢化或者在盐酸存在下并在加热条件下用铁处理；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还可以理解，在此提及的一些反应中，可能需要/必须对化合物敏感基团进行保护。需要或必须进行保护的情况和合适的保护方法是本领域技术人员已知的。根据标准的实施方法，可以采用常规的保护基团(为说明起见，可以参见T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应试剂中包括诸如氨基、羧基或羟基之类的基团的话，那么在本文中提及的一些反应中可能需要对其进行保护。
对于氨基或烷氨基而言，合适的保护基例如是酰基(例如烷酰基，例如乙酰基)、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。上述保护基团的脱保护反应条件需要随所选择的保护基的类型而变。因此，例如对于酰基(例如烷酰基或烷氧羰基)或芳酰基而言，可以通过例如采用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解脱除。或者，对于酰基例如叔丁氧羰基而言，也可以通过例如使用合适的酸(例如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理脱除。对于芳基甲氧羰基例如苄氧羰基而言，可以通过例如使用催化剂(例如钯/碳)催化的氢化反应脱除或者通过使用路易斯酸(例如三(三氟乙酸硼)(borontris(trifluoroacetate)))进行处理脱除。伯氨基的其它合适的保护基是例如邻苯二甲酰氧基，该基团可以通过烷胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼进行脱除。
对于羟基而言，合适的保护基例如是酰基(例如烷酰基如乙酰基；芳酰基如苯甲酰基)或芳基甲基(例如苄基)。这类保护基的脱保护条件应随所选择的保护基的类型而变。因此，例如对于酰基(例如烷酰基或或芳酰基)而言，可以通过例如采用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解脱除。另外，对于芳基甲基(例如苄基)而言，可以通过例如使用催化剂(例如钯/碳)催化的氢化反应脱除。
对于羧基而言，合适的保护基是酯化基团(例如甲基或乙基)，这些基团可以通过使用碱(例如氢氧化钠)进行水解脱除，或者例如是叔丁基时，可以通过使用酸(例如有机酸如三氟乙酸)进行处理脱除，或者例如苄基时，可以通过例如使用催化剂(例如钯/碳)催化的氢化反应脱除。
使用化学领域公知的常规技术，可以在反应过程中的任意方便阶段脱除采用的保护基。
在制备式(1)化合物中的某些中间体是新的，并且构成本发明的另一方面。
如上所述，本发明中定义的化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性。使用如下给出的方法，可以对所述活性进行评价。
测定
根据EP 0846 464A2所述的方法，通过检测所述化合物对糖原合成(将葡萄糖-1-磷酸酯转化为糖原并释放无机磷酸盐)的抑制作用，来评价所述化合物的活性。在96孔微量培养板上进行上述反应，体积为100μL。根据通用方法，在Labsystems iEMSReader MF上于620nm处测定由于无机磷酸盐形成引起的光密度的变化(NordlieR.C and ArionW.J，Methods of Enzymology，1966，619-625)。该反应在含有50mMHEPES(N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)2.5mM MgCl2、2.25mM乙二醇-双(b-氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸、100mM KCl、2mM D-(+)-葡萄糖，pH为7.2含0.5mM二硫苏糖醇的测定缓冲溶液中进行，其中含有0.1mg III型糖原、0.15μg来自兔肌肉的糖原磷酸化酶α(GPα)和0.5mM葡萄糖-1-磷酸酯。将PGα在测定缓冲液中与浓度为2.5mg/ml的III型糖原一起预培养30分钟。向25μL测定缓冲液中加入40μL酶溶液，加入25μL 2mM葡萄糖-1-磷酸酯启动反应。在10μL 10％的DMSO溶液(DMSO在测定缓冲液中的溶液)中，制备受试化合物溶液，在测定中，DMSO的终浓度为1％。在10μL 10％的DMSO溶液(DMSO在测定缓冲液中的溶液)存在下，测定GPα的非抑制活性，在30μLCP320626存在下测得最大抑制(Hoover etal(1998)J Med Chem 41，2934-8；Martin et al(1998)PNAS95，1776-81)。30分钟后，加入50μL酸性钼酸铵溶液(12μg/mL，在3.48％的硫酸中，所述硫酸中含有1％十二烷基硫酸钠和10μg/mL抗坏血酸)终止该反应。于室温下30分钟后，于620nm处测定吸光度。
在该测定中，抑制剂的测试浓度为10μM或100μM。采用一系列浓度对在上述一种浓度或者两种浓度下具有显著抑制活性的化合物进一步测试以获得其IC50值，该值为抑制50％酶反应的化合物的浓度。
根据下面的方法计算活性：
％抑制＝(1-(化合物的OD620-完全抑制的OD620)/(非抑制的OD620-完全抑制的OD620))*100。
OD620＝620nm处的光密度。
根据上述测定方法进行测定时，发明化合物的IC50值一般在100μM-1nM范围内。
另外，还可以根据EP 0846 464A2、Pesce等的通用方法(Pesce，MA，Bodourian，SH，Harris，RC，and Nicholson，JF(1977)C1inicalChemistry 23，1171-1717)，通过测定化合物对糖原降解的抑制作用来测定化合物的活性，通过多酶偶联测定监测糖原产生葡萄糖-1-磷酸酯，所述反应在384孔微量培养板上进行，体积为50μL。在Tecan UltraMultifunctional MicroplateReader上于465nm发射、于340nm激发测定由于辅助因子NAD转化为NADH导致的荧光的变化。该反应在含有50mM HFEPES、3.5mM KH2PO4、2.5mM MgCl2、2.5mM乙二醇-双(b-氨基乙基醚)N，N，N，N′，N′-四乙酸、100mMKC1、8mM D-(+)-葡萄糖pH7.2、0.5mM二硫苏糖醇的测定缓冲液中进行。将人重组肝糖原磷酸化酶α(hrl GPα)20nM在测定缓冲液中与6.25mMNAD、1.25mgIII型糖原一起预培养30分钟，III型糖原的浓度为1.25mg/mL测试缓冲液。将偶联酶，即葡萄糖磷酸变位酶和葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶(Sigma)在试剂缓冲液中制备该溶液，终浓度为0.25单位/孔。向10μL化合物溶液中加入20μL hrlGPα溶液，加入20μL偶联酶溶液启动反应。将受试化合物在10μL 5％DMSO溶液(DMSO在测定缓冲液中的溶液)中制备为溶液，在该测定中，DMSO的终浓度为1％。在10μL 5％DMSO溶液(DMSO在测定缓冲液中的溶液)存在下，测定GPα的非抑制活性，在5mg/mL N-乙基马来酰胺存在下测得最大抑制。于30℃ 6小时后，于465nm发射、于340nm激发测定相对荧光单位(RFU)。
在该测定中，抑制剂的测试浓度为10μM或100μM。采用一系列浓度对在上述一种浓度或者两种浓度下具有显著抑制活性的化合物进一步测试以获得其IC50值，该值为抑制50％酶反应的化合物的浓度。
根据下面的方法计算活性：
％抑制＝(1-(化合物的RFU-完全抑制的RFU)/(非抑制的RFU-完全抑制的RFU))*100。
根据上述测定方法进行测定时，本发明化合物的IC50值一般在100μM-1 nM范围内。例如，实施例10的IC50为4.5μm。
采用大鼠原代肝细胞进一步测定化合物的抑制活性。根据Seglen的通用方法，采用胶原酶灌注技术分离大鼠肝细胞(P.O. Seglen，Methods Cell Biology(1976)13 29-83)。在Nunclon 6孔培养板中、采用含有高浓度葡萄糖的DMEM(Dulbeco′s Modified Eagle′s Medium)将细胞培养4-6小时，所述DMEM中含有10％胎牛血清、NEAA(非必需氨基酸)、谷胺酰胺、青霉素/链霉素(100单位/100μg)/mL)。然后将肝细胞在不含胎牛血清、但含10nM的胰岛素和10nM的地塞米松的DMEM溶液中培养。培养18-20小时后，通过洗涤细胞并加入含2.5mM的CaCl2和1％明胶的Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲溶液启动反应。加入受试化合物，5分钟后，用25nM的胰高血糖素攻击细胞。在37℃下，95％ O2/5％ CO2环境下培养60分钟后，倾出Krebs-Henseleit溶液，测定Krebs-Henseleit溶液中葡萄糖的浓度。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯以及一种药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以以适合口服给药(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水溶液或含油悬浮液、乳剂、可分散性粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部给药(例如乳膏剂、膏剂、凝胶剂、或水溶液或含油溶液或悬浮液)、吸入给药(例如细分散粉末或液体气雾剂)、吹入给药(例如细分散粉末)或肠胃外给药(例如静脉注射用的无菌水溶液或含油溶液、皮下注射、肌内注射给药或直肠给药的栓剂)的形成存在。
本发明的组合物可以通过常规方法使用本领域公知的常规药物赋形剂获得。因此，口服给药的组合物例如可以含有一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
对于片剂而言，合适的药学上可接受的赋形剂例如包括惰性稀释剂(例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)、粒化剂和崩解剂(例如玉米淀粉或褐藻酸)；粘合剂(例如淀粉)；润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)和抗氧化剂(例如抗坏血酸)。片剂可以是不包衣的，或者可以使用常规的包衣剂和本领域公知的方法，对其进行包衣，以改变它们的崩解作用和活性成分随后在胃肠道内的吸收，或者提高它们的稳定性和/或外观。
口服给药的组合物可以以硬胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者口服给药的组合物可以以软胶囊的形式存在，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水悬浮液通常含有细粉状的活性成分以及一种或多种悬浮剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、西黄蓍树胶和阿拉伯胶)；分散剂或润湿剂(例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸)、或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如，heptadecaethyleneoxycetanol)、氧化乙烯与来源于脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或氧化乙烯与来源于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如聚乙烯单油酸山梨醇酐酯))。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中配制。油悬浮液还可以含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。为了得到一种可口的口服制剂，可以向其中加入甜味剂(例如上述的那些)和调味剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸进行保存。
可分散性粉剂和颗粒剂适合用于制备水悬浮液，其中该水悬浮液通常通过将含有活性成分的水与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂加在一起进行制备。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的例子是上述提及的那些。还可能存在另外的赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂的形式。油相可以是一种植物油例如橄榄油或花生油，或者是一种矿物油例如液体石蜡，或者是一种任何这些的混合物。合适的乳化剂例如可以是天然存在的树胶例如阿拉伯胶或西黄蓍树胶，天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂，一种来源于脂肪酸的酯或偏酯，以及己糖醇酐(例如单油酸山梨醇酐酯)和所述的偏酯与氧化乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。乳剂还可能含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，并且还可以含有润药、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌可注射水溶液或油悬浮液，其中可以根据已知的方法使用一种或多种合适的上述分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可能是在一种无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如一种在1，3-丁二醇中的溶液。
通过吸入给药的组合物可以是常规的加压气雾剂，其通过将活性成分分散到一种含有细分散固体的气雾剂或液滴中进行制备。可以使用常规的气雾剂基质例如氟化烃或烃，气雾剂装置可以方便地剂量活性成分的数量。关于制剂的更加详尽的信息，读者可以参考Chapter 25.2in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂结合以制备单一剂型的活性成分的数量必然随治疗的宿主和具体的给药途径进行调整。例如，一种口服给予人的制剂通常含有，例如，0.5mg-2g的活性剂，以及合适和方便数量的赋形剂，其中基于整个组合物，赋形剂的数量为约5-约98重量百分比。剂量单位形式通常含有约1mg-约500mg的活性成分。关于给药途径和剂量方案的更详细信息，读者可以参考Chapter 25.3 in Volume 5 ofComprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，pergamon Press 1990。
式(1)化合物在温血动物中的单位剂量一般在5-5000mg/m2动物体面积，即约0.1-100mg/kg，在正常情况下，该剂量可以提供治疗有效量。例如片剂或胶囊剂的单位剂型通常含有例如约1-250mg的活性成分。使用的日剂量优选在1-50mg/kg的范围内。但是该剂量必然随所治疗的宿主、具体的给药途径和所治疗疾病的严重程度而进行调整。因此，最佳剂量应由对具体患者实施治疗的医师决定。
在此描述的糖原磷酸化酶活性的抑制可以用作单独治疗，或者可以包括除本发明的外其它一种或多种物质和/或治疗。这种联合治疗可以通过同步、依序或分离给予治疗的单个组分来实现。同步治疗可以是单一片剂或分割片剂。例如，在糖尿病化疗中，可以包括以下主要类别的治疗：
1)胰岛素和胰岛素类似物；
2)胰岛素促泌剂包括磺酰脲(例如格列本脲、格列甲嗪)和膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3)胰岛素致敏剂包括PPARg激动剂(例如匹格列酮和罗格列酮)；
4)抑制肝葡萄糖排出量的药剂(例如二甲双胍)；
5)减少葡萄糖被肠吸收的药剂(例如阿卡波糖)；
6)药剂，用于治疗延长的高血糖的并发症；
7)抗肥胖药(例如西布茶明和奥利司他)；
8)抗血脂异常药，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(他丁类药物，例如帕伐他丁)；PPARα激动剂(fibrates，例如吉非贝齐)；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾烷醇，合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)以及烟酸和类似物(烟酸和缓释制剂)；
9)抗高血压药例如，β阻断剂(阿替洛尔、普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如尼非地平)；血管紧张素受体拮抗体(例如坎地沙坦)、α拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米/苄噻嗪)；
10)止血调节剂例如纤维蛋白溶解的抗血栓形成活化剂和抗血小板药；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板药(例如阿斯匹林，氯砒格雷)；抗凝血剂(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法令；和
11)消炎药，例如非甾体消炎药(例如阿斯匹林)和类固醇消炎药(例如可的松)。
本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，在治疗温血动物例如人方法中的用途。
本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，作为药物的用途。
本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，作为药物在治疗温血动物例如人2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血或肥胖症上的用途。
本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗温血动物例如人2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血或肥胖症的药物上的用途。
本发明的另一方面是提供一种如上定义的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗温血动物例如人2型糖尿病的药物上的用途。
本发明的另一方面是提供一种在需要这类治疗的温血动物例如人当中产生糖原磷酸化酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(1)化合物。
本发明的另一方面是提供一种治疗温血动物例如人2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血或肥胖症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(1)化合物。
本发明的另一方面是提供一种治疗温血动物例如人2型糖尿病的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(1)化合物。
如上所述，治疗或预防具体的细胞增殖性疾病所需的剂量的大小应随所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度进行调整。单位剂量例如是1-100mg/kg，优选是1-50mg/kg。
除可以作为治疗药物外，式(1)的化合物及其药学上可接受的盐还可以作为体外和体内试验体系的开发和标准化中用作药理工具，所述试验体系用于在试验实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中评价抑制剂对细胞周期活性的作用，还可以用作寻找新的治疗药物的工具。
在上述其它的药物组合物、制备方法、治疗方法、用途以及药物生产特征中，在本文中描述的本发明的其它优选实施方案的化合物也适用。
实施例
下面通过非限定性实施例对本发明进行说明，在这些实施例中，除非另有说明，所用的术语具有下面的含义：
(i)给出的温度为℃；操作在室温或环境温度下进行，即在18-25℃和惰性气体例如氩气氛下进行；
(ii)有机溶剂经无水硫酸镁干燥；采用旋转蒸发仪，在减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)和60℃的浴温下蒸发溶剂；
(iii)色谱法是指硅胶快速色谱法；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；当涉及Bond Elut柱时，是指含有10g或20g或50g粒径为40微米硅胶的柱子，将硅胶放置于60ml一次性注射器中并用多孔圆盘负载，获自Varian，Harbor City，California，USA名称为″Mega Bond Elut SI″；″Mega Bond Elut″是一种商标名称；当涉及Biotage柱体时，是指含有KIP-SILTM硅胶，60_，32-63mM粒径的柱体，由Biotage，a division ofDyax Corp.，1500 Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902，USA提供；
(iv)通常，反应过程用TLC监测，给出的反应时间仅仅用于说明；
(v)给出的产量或产率也仅仅是用于说明，不必是方法获得的；如果需要更多的物质，可以进行重复制备；
(vi)给出的NMR数据为主要质子的δ值，是以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万之几(ppm)表示的，测定是在300MHz处、使用全氘化二甲基亚砜(DMSO-δ6)作为溶剂(除非另有说明)测定的，在本文中所述的其它溶剂包括氘化氯仿CDCl3；
(vii)化学符号具有它们通常具有的含义；使用SI单位和符号；
(viii)减压以帕(Pa)为单位，以绝对压力给出；高压以巴为单位以表压给出；
(ix)溶剂比例以体积表示：以体积(v/v)给出；
(x)质谱(MS)采用直接插入探头(direct exposure probe)以化学电离(CI)方式进行，电子能量为70电子伏；如果指出的话，电离可以采用电子轰击(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)进行，给出m/z值；通常，仅给出母体分子离子，除非另有说明，其值以(M-H)-给出；
(xi)使用下列缩写：
SM              初始物料；
EtOAc           乙酸乙酯；
MeOH            甲醇；
EtOH            乙醇；
DCM             二氯甲烷；
HOBT            1-羟基苯并三唑；
DIPEA           二-异丙基乙胺；
EDCI            1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；
Et2O            乙醚；
THF             四氢呋喃；
DMF             N，N-二甲基甲酰胺；
HATU            O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸
                脲_
EDAC            1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐
TFA             三氟乙酸
DMTMM           4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉_
DMA             N，N-二甲基乙酰氨基
实施例1：2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]- 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
将N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺三氟乙酸盐(方法8，240mg，0.5mmol)、甲酸(50μL，1.4mmol)、DIPEA(174μL，1.0mmol)和HOBT(67mg，0.5mmol)溶于DCM(5ml)中，搅拌5分钟，加入EDCI(120mg，0.625mmol)，然后反应搅拌1小时。加入甲酸(50μL，1.4mmol)和EDCI(240mg，1.25mmol)，反应搅拌2小时，在减压下蒸发除去挥发物。将残余物溶于EtOAc(20mL)中，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去挥发物。残余物用柱色谱进行提纯(2∶1 乙酸乙酯∶己烷)，得白色泡沫的标题化合物(175mg，89％)。
1H NMR 2.86(dd，1H)，3.23(dd，1H)，4.6(m，1H)，5.53(m，1H)，7.12(m，2H)，7.25(m，1H)，8.2(s，1H)，8.55(d，1H)，8.63(d，1H)，12.36(s，1H)；MS m/z394。
实施例2：2，3-二氯-N-((1R，2R)-1-{[(甲氧基)乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400842
将DIPEA(180μL，1.05mmol)、HOBT(68mg，0.5mmol)、甲氧基乙酸(0.5mmol，38μL)和EDAC(120mg，0.63mmol)加入到N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5甲酰胺(方法8，240mg，0.5mmol)在无水DCM 7mL)中的悬浮液中。反应在环境温度下搅拌约16h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，残余物通过快速柱色谱法在SiO2(1∶1乙酸乙酯∶异己烷)进行提纯；在减压下蒸发除去挥发物，干燥，得到白色固体形式的标题化合物(44mg，20％)。
1H NMR 2.88(dd，1H)，3.26(dd，1H)，3.87(dd，2H)，4.73(m 1H)，5.51(t，1H)，7.17(m，5H)，8.26(d，1H)，8.59(d，1H)，12.36(s，1H)；MS m/z 439。
下列实施例通过类似实施例2的方法制备，使用N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法8)和合适的市场上可买到的羧酸：
实施例3：N-((1S，2S)-1-{[3(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-氨基甲酰基丙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例4：2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1({[(4R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例5：2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例6：N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例7：N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基甲酰基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例55：2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(三氟乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400861
下列实施例通过类似实施例2的方法制备，使用N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法9)和合适的市场上可买到的羧酸。
实施例8：2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(呋喃-2-基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例9：2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(呋喃-3-基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例10：2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(3-噻吩基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例11：2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(5-硝基呋喃-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例12：2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(吡啶-3-基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例13：N-[(1S，2S)-1-(丙烯酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例14：2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(3-羟苯基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例15：N-[(1S，2S)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例16：N-[(1S，2S)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400871
实施例17：2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[二甲氨基)羰基]氨基}-2，3-二氢- 1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400881
向N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法9，240mg，0.5mmol)和Et3N(101mg，1.0mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(54mg，0.5mmol)在DCM(1mL)中的溶液。反应在环境温度下搅拌2小时，用饱和NaHCO3(1mL)、水(1mL)、盐水(1mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，得到泡沫形式的标题化合物(50mg，23％)。
1H NMR 2.81(s，6H)，2.83(m，1H)，3.25(m，1H)，4.61(m，1H)，5.33(m，1H)，7.16(m，5H)，8.6(d，1H)，12.37(s，1H)；MS m/z 437。
实施例18：2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-2，3- 二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400882
向N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法9，240mg，0.5mmol)和Et3N(101mg，1.0mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入4-甲基-1-哌嗪碳酰氯(100mg，0.5mmol)在DCM(1mL)中的溶液。反应在环境温度下搅拌2小时，用饱和NaHCO3(1mL)、水(1mL)、盐水(1mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，得到泡沫形式的标题化合物(110mg，45％)。MS m/z(M-H)-491。
下列实施例通过下面方法使用N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺三氟乙酸盐(方法9)和合适的市场上可买到的异氰酸酯进行制备：
将N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺三氟乙酸盐(0.5mmol)和Et3N(1.0mmol)溶解在干燥的THF(5mL)中，向其中加入合适的异氰酸酯(1.0mmol)，反应在环境温度下搅拌20小时。加入乙酸乙酯(15mL)，混合物用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去挥发物，得到泡沫形式的标题化合物。
实施例19：2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(乙胺基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例20：2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(丙-2-烯-1-基氨基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例21：2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-({[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-yl]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例22：2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]- 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400901
将N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺三氟乙酸盐(方法9，240mg，0.5mmol)、甲酸(50μL，1.4mmol)、DIPEA(174μL，1.0mmol)和HOBT(67mg，0.5mmol)溶于DCM(5ml)中，搅拌5分钟，向其中加入EDCI(120mg，0.625mmol)，反应搅拌1小时。加入甲酸(50μL，1.4mmol)和EDCI(240mg，1.25mmol)，反应搅拌2小时，在减压下蒸发除去挥发物。将残余物溶于EtOAc(20mL)中，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去挥发物。残余物用柱色谱(2∶1乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得白色泡沫形式的标题化合物(180mg，97％)。
1H NMR 2.86(dd，1H)，3.23(dd，1H)，4.6(m，1H)，5.53(m，1H)，7.12(m，2H)，7.25(m，1H)，8.2(s，1H)，8.55(d，1H)，8.63(d，1H)，12.36(s，1H)；MSm/z 394。
实施例23：N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)氨基]- 2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400902
将N-((1S，2S)-1-{[(3(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基丙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例3；290mg，0.5mmol)溶于TFA(3mL)中，反应在环境温度下搅拌1时。在减压下蒸发除去挥发物，粗材料用氯仿(3×5mL)进行共沸，得到一种胶。将该胶与乙醚(5mL)一起进行研磨，过滤收集固体，用乙醚(2×5mL)洗涤，干燥，得到黄色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐(270mg，91％)。
1H NMR 1.24(m，1H)，2.72(m，1H)，2.90(dd，1H)，3.26(dd，1H)，4.04(m，1H)，4.61(m，1H)，5.50(t，1H)，7.12(s，1H)，7.24(m，4H)，7.55(s，1H)，7.74(s，1H)，8.06(br，3H)，8.66(d，1H)，8.72(d，1H)，12.36(s，1H)；MS m/z502(M+Na)+。
实施例24：N-(1R，2R)-1-[((3R)-3-羧基-3-羟基丙酰基)氨基]-2，3-二氢- 1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400911
将2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-({[(4R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例4；200mg，0.4mmole)溶于THF(2mL)和水(2mL)中，加入NaOH(100mg)，悬浮液在环境温度下搅拌48小时。加入2N HCl，直到pH等于1为止，水相用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机相用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去溶剂，将残余物与Et2O一起研磨，过滤，干燥，得到褐色固体形式的标题化合物(133mg，69％)。
1H NMR 2.45(obs m，2H)，2.87(dd，1H)，3.26(obs dd，1H)，4.39(m，1H)，4.57(m，1H)，5.52(t，1H)，7.18(m，5H)，8.43(d，1H)，6.63(d，1H)，12.39(s，1 H)；MS m/z 483。
实施例25：2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(羟基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H- 茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400921
将N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例6；632mg，1.36mmol)溶于THF(10ml)和MeOH(10ml)中，然后向其中加入K2CO3(100mg)，悬浮液在环境温度下搅拌16小时。加入水(50mL)，水相用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机相用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去溶剂，将粗品与(EtOAc∶异己烷，1∶10)一起进行研磨，过滤，用异己烷(5mL)洗涤，干燥，得到白色固体形式的标题化合物(428mg，74％)。
1H NMR 2.86(dd，1H)，3.25(obs dd，1H)，3.89(m，2H)，4.72(m，1H)，5.39(t，1H)，5.51(t，1H)，7.17(m，5H)，8.13(d，1H)，8.59(d，1H)，12.35(s，1H)；MSm/z 424。
实施例26：2，3-二氯-N-{[1S，2S)-1-[(甲磺酰)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2- 基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400922
将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法4，236mg，1.0mmol)、N-[(1S，2S)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲磺酰胺(226mg，1.0mmol)、DIPEA(174μL，1.0mmol)和HOBT(135mg，1.0mmol)溶于DCM(10mL)中，搅拌约5分钟。向其中加入EDCI(240mg，1.25mmol)，反应搅拌20小时。在减压下蒸发除去挥发物，加入EtOAc(25mL)，混合物用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，得到泡沫形式的标题化合物(430mg，97％)。
1H NMR 2.83(m，1H)，2.99(s，3H)，3.23(m，1H)，4.57(m，1H)，4.95(m，1H)，7.13(s，1H)，7.21-7.34(m，4H)，7.87(d，1H)，8.66(d，1H)，12.41(s，1H)；MSm/z(M-H)-442。
实施例27：2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[甲基(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-2，3- 二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400931
将2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙酰基)(甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法10，100mg，0.22摩尔)和吗啉(100mg，12.6mmol)溶于DCM中，在环境温度下搅拌20小时，在减压下蒸发除去挥发物。向其中加入EtOAc(10mL)，混合物用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去挥发物，得到浅黄色粉末形式的标题化合物(60mg，54％)。
1H NMR 2.36(m，4H)，2.74(d，3H)，2.9-3.55(m，7H)，4.8(m，1H)，5.96(dd，1H)，7.0(m，1H)，7.09(d，1H)，7.26(m，3H)，8.62(dd，1H)；MS m/z 507。
实施例28：N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚- 2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
按照类似于实施例29的方式使用N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基-2-甲酰胺(方法8)和溴乙酰胺进行制备。
1H NMR 2.69(s，1H)，2.8(dd，1H)，3.16(m，2H)，3.24(m，1H)，4.21(m，1H)，4.44(m，1H)，7.03(s，1H)，7.12(s，1H)，7.23(m，3H)，7.28(s，1H)，7.37(s，1H)，8.49(d，1H)，12.36(s，1H)；MS m/z(M-H)-422。
实施例29：N-(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2- 基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400941
将DIPEA(520μL，3.0mmol)和溴乙酸叔丁酯(150μL，1.0mmol)加入到N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基-2-甲酰胺(方法8，479mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)的溶液中。所得悬浮液在60℃下搅拌约2h。冷却下，在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(20mL)中，用水(2×20ml)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，残余物通过柱色谱(EtOAc∶异己烷1∶1)进行提纯；得到白色固体形式的标题化合物(100mg，21％)。
1H NMR 1.49(s，9H)，1.87(brs，1H)，2.75(dd，1H)，3.62(d，2H)，3.65(dd，1H)，4.15(d，1H)，4.40(m，1H)，6.82(s，1H)，7.10(d，1H)，7.25(s，2H)，7.40(d，1H)，9.80(s，1H)；MS m/z 480。
实施例30：N-[(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400951
将N-(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例29；100mg，0.21mmol)溶于DCM(10mL)中。向其中加入TFA(1mL)，反应在环境温度下搅拌6小时。在减压下蒸发，用CHCl3(2×10mL)进行共蒸发，干燥，得到白色粉末形式的标题化合物(85mg，36％)。
1H NMR 2.71(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.29(m，2H)，4.25(m，1H)，4.39(m，1H)，6.97(m，2H)，7.08(m，3H)，7.24(m，2H)，7.48(d，1H)，8.63(d，1H)，11.62(s，1H)；MS m/z(M-H)-422。
实施例31：N-(1R，2R)-1-[N-乙酰N-(羧甲基)氨基]-2.3-二氢-1H-茚-2- 基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400952
将TFA(1mL)加入到1，1-二甲基乙基[乙酰基((1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯(方法18，40mg，0.08mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌1h。在减压下蒸发除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物(35mg，94％)。
1H NMR 2.49(s，3H)，2.97(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.90(m，2H)，4.70(m，1H)，5.50(d，1H)，7.25(m，5H)，8.60(d，1H)，12.43(s，1H)；MS m/z 466，349。
实施例32：N-{[1R，2R)-1-[乙酰基(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-
1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400961
将乙酰氯(17μL，0.24mmol)加入到N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例28，100mg，0.24mmol)在THF(10mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌1h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(50mL)中，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，残余物通过柱层析(EtOAc∶异己烷1∶2)进行提纯；得到白色固体形式的标题化合物(50mg，45％)。
1H NMR 2.49(s，3H)，2.98(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.29(brs，2H)，4.0(m，2H)，4.65(m，1H)，5.70(d，1H)，7.25(m，5H)，8.30(d，1H)，12.10，(s，1H)；MS m/z 487。
实施例33：N-{[1R，2R)-1-[N-(羧甲基)-N-(羟基乙酰基)氨基]-2，3-二氢- 1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
将碳酸钾(20mg)和甲醇(1mL)加入到[[(乙酰氧基)乙酰基]((1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸(方法19，120mg，0.23mmol)在THF(5mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌24h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于水中，酸化至pH为2.0，然后萃取到EtOAc(3×10mL)中。在减压下蒸发除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物(110mg，100％)。
1H NMR 3.07(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.92(d，1H)，4.35(d，1H)，4.82(m，3H)，5.96(d，1H)，7.25(m，5H)，8.67(d，1H)，12.40(s，1H)；MS m/z 482。
实施例34：2-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-基]羰基氨 基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
将DIPEA(180μL，1.05mmol)、HOBT(68mg，0.5mmol)、(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-羧酸(CAS登记号：[21461-84-7]，0.5mmol，65mg)和EDAC(120mg，0.63mmol)加入到N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(方法21，223mg，0.5mmol)在无水DCM(7ml)中的悬浮液中。反应在环境温度下搅拌约16h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(5mL)中，用水(2×5mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，残余物与(EtOAc∶己烷，1∶10)一起进行研磨，过滤收集，用己烷(2×5mL)洗涤，干燥，得到褐色固体形式的标题化合物(112mg，56％)。
1H NMR 2.15(m，1H)，2.43(m，3H)，2.91(dd，1H)，3.25(dd，1H)，4.70(m，1H)，4.92(m，1H)，5.46(t，1H)，7.03(s，1H)，7.13(m，1H)，7.18(s，1H)，7.25(m，3H)，8.55(d，1H)，8.75(s，1H)，11.85(s，1H)；MS m/z 444，446
下列实施例通过类似实施例34的方法使用N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(方法21)和合适的市场上可买到的羧酸进行制备：
实施例35：2-氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例36：2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例37：N-[(1R，2R)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例38：2-氯-N-{(1R，2R)-1-[3-甲氧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例39：N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙酰基)氨基]2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例40：N-((1R，2R)-1-{[(3(R)3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基丙酰基]氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例41：N-{(1R，2R)-1-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例42：N-{(1R，2R)-1-[2-氨基甲酰基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例56：N-{(1R，2R)-1-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例57：2-氯-N-((1R，2R)-1-{[3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512400981
Figure C0380512400991
实施例43：N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512401002
将N-((1R，2R)-1-{[(3(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基丙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例40，251mg，0.46mmol)溶于三氟乙酸(4mL)中，在环境温度下搅拌24小时。在减压下蒸发除去挥发物，粗材料用氯仿(3×5mL)进行共沸，得到一种胶。将该胶与醚(5mL)一起进行研磨，过滤收集固体，用醚(2×5mL)洗涤，干燥，得到褐色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐(239mg，93％)。
1H NMR 2.75(m，2H)，2.90(dd，1H)，3.23(dd，1H)，4.04(m，1H)，4.59(m，1H)，5.50(t，1H)，7.00(s，1H)7.19(M，5H)7.54(s，1H)，7.74(s，1H)，8.05(brs，3H)，8.56(d，1H)，8.70(d，1H)，11.83(s，1H)；MS m/z 468，469。
实施例44：N-{[1R，2R)-1-[(氨基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}- 2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512401003
将N-{(1R，2R)-1-[(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例41；366mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其中加入三氟乙酸(0.5mL)，反应在环境温度下搅拌7小时。在减压下蒸发除去挥发物，粗固体用氯仿(3×5mL)共沸，与乙醚(5mL)一起研磨，过滤收集，用乙醚(2×5mL)洗涤，干燥，得到褐色固体形式的标题化合物的三氟乙酸盐(200mg，53％)。
1H NMR 2.90(dd，1H)，3.21(m，1H)，3.65(m，2H)，4.59(m，1H)，5.51(t，1H)，6.99(s，1H)，7.19(m，5H)，8.08(br，3H)，8.58(d，1H)，8.84(d，1H)；MS m/z 389，391。
实施例45：2-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2-羟乙基)(苯基甲基)氨基]乙酰基} 氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
将2-(苄基氨基)乙醇(160mg，1.06mmol)加入到2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(方法23；216mg，0.53mmol)和Et3N(500μL，3.60mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中，反应在室温下搅拌约16小时，然后在50℃进一步搅拌16h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用H2O(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去溶剂，将残余物与(EtOAc∶异己烷，1∶5)一起进行研磨，过滤收集，用异己烷(10mL)洗涤，干燥，得到褐色固体形式的标题化合物(100mg，36％)。
1H NMR 2.58(t，2H)，2.90(dd，1H)，3.09(dd，2H)，3.18(dd，1H)，3.50(dd，2H)，3.68(dd，2H)，4.55(t，1H)，4.65(m，1H)，5.46(t，1H)，6.99(s，1H)，7.04(d，1H)，7.23(m，9H)，8.38(d，1H)，8.53(d，1H)，11.81(s，1H)；MS m/z523，525
下列实施例通过实施例45的方法使用2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺和合适的市场上可买到的胺进行制备：
实施例46：2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例47：2-氯-N-((1R，2R)-1-({[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例48：N-((1R，2R)-1-({[二(2-羟乙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例49：2-氯-N-((1R，2R)-1-({[乙基(2-羟乙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例50：2-氯-N-((1R，2R)-1-({[(2，3-二羟丙基)(甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
实施例51：N-((1R，2R)-1-({[二(2-羟丙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512401031
实施例52：N-{[1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512401041
将N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基)-2-甲酰胺三氟乙酸盐(方法21，225mg，0.5mmol)、DIPEA(216μL，1.5mmol)和溴乙酰胺(70mg，0.5mmol)在微波中在180℃加热3分钟。加入EtOAc(30mL)，混合物用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物通过柱层析(EtOAc∶MeOH19∶1)进行纯化，得白色泡沫形式的标题化合物(52mg，27％)。
1H NMR 2.68(s，1H)，2.79(dd，1H)，3.24(m，3H)，4.21(m，1H)，4.41(m，1H)，7.02(m，2H)，7.14(s，1H)，7.21(m，3H)，7.28(m，1H)，7.36(m，1H)，8.42(d，1H)，11.83(s，1H)；MS m/z 389，391。
实施例53：N-[(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2- 基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
将DIPEA(350μL，2.0mmol)和溴乙酸叔丁基酯(90μL，0.7mmol)加入到N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基)-2-甲酰胺(方法21，300mg，0.7mmol)在CH3CN中(10mL)中的溶液中。所得悬浮液在60℃下搅拌约2h。冷却下，在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(10mL)中，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，残余物通过柱层析(EtOAc∶异己烷1∶1)进行提纯，得到白色固体形式的标题化合物(30mg，10％)。
1H NMR 1.45(s，9H)，2.11(brs，1H)，2.80(dd，1H)，3.60(m，3H)，4.27(d，1H)，4.46(m，1H)，6.8(d，2H)，7.10(d，1H)，7.30(m，4H)，11.35(s，1H)；MSm/z 446，448。
实施例54：N-{[1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯- 6H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512401051
将N-[(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例53，100mg，0.22mmol)溶于DCM(5mL)中。向其中加入TFA(1mL)，反应在环境温度下搅拌20小时。在减压下蒸发，用CHCl3(2×10mL)进行共蒸发，干燥，得到灰色粉末形式的标题化合物的三氟乙酸盐(110mg，99％)。
1H NMR 3.1(dd，1H)，3.52(dd，1H)，4.2(m，2H)，4.9(m，2H)，7.05(s，1H)，7.2(s，1H)，7.4(m，3H)，7.7(d，1H)，8.76(d，1H)，9.73(s，2H)，12.02(s，1H)，13.9(s，1H)；MS m/z(M-H)-388，390。
实施例58：2-氯-N-{[1R，2R)-1-[(羟基乙酰氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2- 基}-6H-噻吩并[2.3-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512401052
将N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例39；393mg，0.92mmol)溶于THF(5mL)、MeOH(5mL)中，然后向其中加入K2CO3(50mg)，悬浮液在环境温度下搅拌4小时。加入水(10mL)，水相用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机相用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去溶剂，将粗品与(EtOAc∶异己烷，1∶5)一起进行研磨，过滤，用异己烷(5mL)洗涤，干燥，得到白色固体形式的标题化合物(257mg，72％)。
1H NMR 2.86(dd，1H)，3.23(dd，1H)，3.88(dd，2H)，4.70(m，1H)，5.39(t，1H)，5.50(t，1H)，7.00(s，1H)，7.18(m，5H)，8.10(d，1H)，8.51(d，1H)，11.81(s，1H)；MS m/z 391，393。
实施例59：2，3-二氯-N-{[1R，2R)-1-[(氯乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512401061
将N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法8，602mg，1.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，向其中加入三乙胺(0.25mL，1.8mmol)和氯乙酰氯(0.14mL，1.8mmol)。溶液在环境温度下搅拌16小时，然后加入三乙胺(0.25ml，1.8mmol)和氯乙酰氯(0.14ml，1.8mmol)，接着再搅拌1小时。向所得淤浆中加入水(15mL)，过滤，得到油脂状固体形式的标题产物(532mg，73％)。
1H NMR 2.88(m，1H)，3.25(m，1H)，4.11(s，2H)，4.63(m，1H)，5.47(t，1H)，7.13(m，2H)，7.23(m，3H)，8.63(d，1H)，8.73(d，1H)，12.38(s，1H)；MS m/z442。
实施例60：N-{[R，2R)-1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢- 1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺
将N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法8，350mg，0.73mmol)加入到N-alpha-叔丁氧羰基-1-天冬氨酸alpha-叔丁酯(232mg，0.80mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(123mg，0.80mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(154mg，0.80mmol)、4-甲基吗啉(0.18mL，1.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。混合物在环境温度下搅拌16小时。在减压下蒸发除去挥发物，残余物溶于乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)中，分层，用2M HCl洗涤，接着用饱和NaHCO3洗涤。蒸发得到一种白色固体，然后将该白色固体再溶解到二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)中，将溶液在环境温度下搅拌2小时。在减压下蒸发除去挥发物，残余物与乙醚一起进行研磨，过滤收集，用乙醚(2×10mL)洗涤，干燥，得到白色固体形式的标题化合物(210mg，48％)。
1H NMR 2.85(m，2H)，3.25(m，2H)，3.94(t，1H)，4.56(m，1H)，5.45(t，1H)，7.11(s，1H)，7.23(m，4H)，8.64(d，1H)，8.73(d，1H)；MS m/z 481。
下列实施例可以按照类似实施例60的方法使用作为胺组分的N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法8)或N-{(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基)-2-甲酰胺(方法21)和合适的脱保护前的被保护羧酸作为起始物料进行制备。
实施例61：N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512401081
1H NMR 2.84(m，1H)，3.25(m，3H)，4.56(m，1H)，5.47(t，1H)，7.11(s，1H)，7.20(m，4H)，8.59(m，1H)，12.36(s，1H)；MS m/z 452.
实施例62：N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺
实施例63：N-{(1R，2R)-1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512401082
实施例64：2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-1-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚- 2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512401084
将N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺三氟乙酸盐(方法8，223mg，0.5mmol)溶于THF(4mL)中，将溶液冷却至0℃。加入Et3N(223μL，1.6mmol)，接着加入甲磺酰氯(43μL，0.55mmol)，反应在0℃下搅拌5分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，分离相，水相用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机部份用H2O(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下除去溶剂。残余物通过反相制备HPLC进行提纯，得到白色固体形式的标题化合物(30mg，15％)。
1H NMR 2.83(dd，1H)，2.98(s，3H)，3.22(dd，1H)，4.55(m，1H)，4.96(t，1H)，7.01(s，1H)，7.23(m，5H)，7.87(d，1H)，8.57(d，1H)，11.90(s，1H)；MS m/z410，412。
方法1
3-氯-5-甲氧羰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
甲醇钠甲醇溶液(28％)(5mL，25.9mmol)用甲醇(5mL)稀释，并在氮气下冷却至-25℃。温度保持在-25℃，滴加4-氯-2-噻吩甲醛(JHeterocyclic Chem，1976，13，393；1.1g，7.5mmol)和叠氮乙酸甲酯(3.0g，26.1mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，维持温度为-25℃。滴加完毕后，在约16小时内，将溶液温热至5℃。将该溶液加入到饱和氯化铵水溶液(250mL)中，混合物用DCM萃取。合并的有机层在0℃进行浓缩。将残余物导入到二甲苯(30mL)中，在回流下将该这种溶液滴加至二甲苯(120mL)中。溶液在回流下加热30分钟，然后冷却，浓缩。标题化合物通过(EtOAc/异己烷)的混合物进行结晶纯化，在Bond Elut柱上用5-50％的EtOAc在异己烷中的溶剂进行梯度洗脱，进行色谱提纯(640mg，40％)。NMR(CDCl3)9.1(1H，br)，7.1(2H，s)，3.9(3H，s)；m/z214.3。
方法2和2a
下列化合物通过方法1的方法使用合适的起始原料进行制备
方法2：2，3-二氯-5-甲氧羰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
方法2a：：2-氯-5-甲氧羰基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯
1醛：DE 2814798
2醛：Gronowitz等人Tetrahedron Vo1.32 1976 p.1403
方法3
5-羧基-3-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
Figure C0380512401102
将3-氯-5-甲氧羰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法1；0.61g，2.83mmol)溶于MeOH(10mL)中，并在回流下加热。在45分钟内，分批加入氢氧化锂水溶液(2.0M，3.0mL，6.0mmol)。混合物在回流下加热30分钟，然后冷却，浓缩。加入水(20ml)，用盐酸水溶液(2.0M，3.0mL)中和该溶液。用EtOAc萃取溶液，浓缩合并的有机层，得到黄色固体形式的标题化合物(0.57g，100％)。NMR：12.4(1H，br)，7.4(1H，s)，7.0(1H，s)；m/z 200.3。
方法4和4a
下列化合物通过方法3的方法使用方法2和2a作为起始原料进行制备
方法4：5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
方法4a：5-羧基-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯
方法5
顺-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-羟基茚满
将顺-1-氨基-2-羟基茚满(12.0g，80.5mmol)溶于DCM(500mL)和三乙胺(22.4mL，161mmol)中。加入在DCM(50mL)中的焦碳酸二叔丁酯(22.0g，100mmol)，混合物在室温下搅拌20小时，然后蒸发。加入EtOAc(200mL)，溶液用水洗涤，在硫酸镁中干燥并蒸发。粗品通过色谱法在二氧化硅上使用4∶1的异己烷∶EtOAc作为洗脱液进行提纯，得到白色固体形式的标题化合物(17.9g，90％)。
1H NMR 1.42(s，9H)，2.78(dd，1H)，3.00(dd，1H)，4.40(m，1H)，4.85(m，1H)，4.95(m，1H)，6.30(d，1H)，7.10(m，4H)。
方法6
反-2-氨基-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满
Figure C0380512401121
将顺-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-羟基茚满(方法5；14.0g，56.2mmo1)溶于DCM(200 mL)和三乙胺(11.8mL，84.3mmol)中。加入溶于DCM(20mL)中的甲磺酰氯(7.1g，61.9mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。混合物进行蒸发，然后加入EtOAc(250mL)。用水洗涤，在硫酸镁中进行干燥，蒸发有机溶液，得到白色固体形式的顺-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-甲磺酰氧基茚满(9.7g，98％)。
1H NMR 1.45(s，9H)，3.15(m，2H)，3.18(s，3H)，5.20(m，1H)，5.35(m，1H)，7.15(m，4H)，7.45(d，1H)。
将顺-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-2-甲磺酰氧基茚满(18.1g，55.3mmol)溶于干燥的二甲基乙酰胺(100mL)中。向其中加入叠氮化钠(5.4g，83.0mmol)，混合物在90℃加热6小时。冷却反应，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(6×200mL)洗涤，干燥(MgSO4)。加入10％的活性碳/钯，混合物在氢气氛下搅拌24小时。硅藻土过滤，蒸发，得到白色固体形式的标题化合物(2.6g，98％)。
1H NMR：1.45(s，9H)，2.50(dd，1H)，3.05(dd，1H)，3.30(m，3H)，4.55(m，1H)，7.1(m，5H)。
方法7
2，3-二氯-5-(N-{[1R，2R)-1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基} 氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
在室温下，将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法4；2.36g，10.0mmol)、反-2-氨基-1-{N-[(1，1-二甲基乙氧基)]羰基氨基}茚满(方法6；2.5g，10.0mmol)、DIPEA(1.7mL，10.0mmol)和HOBT(1.35g，10.0mmol)在DCM(75mL)中搅拌2分钟。加入EDCI(2.4g，12.5mmol)，混合物在室温下搅拌20小时，在此期间，析出产物。过滤反应物，用DCM(2×25mL)洗涤，干燥，得到浅绿色粉末形式的标题化合物(3.7g，80％)。
1H NMR 1.40(s，9H)，2.81(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.55(m，1H)，5.15(m，1H)，7.15(m，5H)，7.35(d，1H)，8.55(d，1H)，12.36(宽s，1H)；m/z 463.7/465.7。
方法8
N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡 咯-5-甲酰胺
Figure C0380512401131
将2，3-二氯-5-(N-{1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法7；3.7g，7.9mmol)溶于DCM(75mL)中。加入三氟乙酸(10mL)，混合物在室温下搅拌24小时。过滤反应物，分离的固体用DCM洗涤，得到浅绿色粉末形式的标题化合物的三氟乙酸盐(3.1g，82％)。
1H NMR 3.05(dd，1H)，3.42(d，1H)，4.7(m，2H)，7.20(d，1H)，7.35(m，3H)，7.55(d，1H)，8.60(宽s，3H)，8.80(d，1H)，12.5(宽s，1H)。
方法9
N-[(1S，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡 咯-5-甲酰胺
标题化合物按照类似方法8的方式制备。
1H NMR 3.05(dd，1H)，3.42(d，1H)，4.7(m，2H)，7.20(d，1H)，7.35(m，3H)，7.55(d，1H)，8.60(宽s，3H)，8.80(d，1H)，12.5(宽s，1H)。
方法10
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙酰基)(甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}- 4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺
Figure C0380512401142
将2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-(甲氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(方法11；300mg，0.79mmol)和三乙胺(167μL，1.2mmol)溶于DCM(5mL)中，加入氯乙酰氯(73μL，0.9mmol)，反应在环境温度下搅拌2小时。在减压下蒸发除去挥发物，加入EtOAc(15mL)。混合物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去挥发物，得到浅褐色泡沫形式的标题化合物(310mg，86％)。
1H NMR 2.73(d，3H)，2.98(m，1H)，3.24(m，1H)，4.45(m，2H)，4.82(m，1H)，5.77(dd，1H)，7.05(m，2H)，7.28(m，3H)，8.65(m，1H)；MS m/z 456。
方法11
2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-(甲氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2- b]吡咯-5-甲酰胺
将((1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(方法12；900mg，1.87mmol)溶于DCM(20ml)中，加入TFA(2mL)，反应在环境温度下搅拌1小时。在减压下蒸发除去挥发物，残余物用离子交换色谱法(MeOH∶水1∶1，然后MeOH∶水∶NH4OH1∶1∶0.05)纯化，蒸发，得到米色粉末形式的标题化合物(300mg，32％)。
1H NMR 2.75(s，3H)，3.01(dd，1H)，3.49(dd，1H)，4.75(m，1H)，4.86(m，1H)，7.11(d，1H)，7.35(m，3H)，7.58(d，1H)，8.74(d，1H)，9.04(m，1H)，12.37(s，1H)；MS m/z 380。
方法12
((R，2R)-2-{[2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0380512401152
将5-羧基-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法4，472mg，2.0mmol)、[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(方法13；524mg，2.0mmol)、DIPEA(348μL，2.0mmol)、HOBT(270mg，2.0mmol)和EDCI(480mg，2.5mmol)溶于DCM(10mL)中，在环境温度下搅拌20小时。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(50mL)中，用水(3×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，得到浅褐色泡沫形式的标题化合物(900mg，93％)。
1H NMR 1.29(m，9H)，2.66(s，3H)，2.9-3.25(m，2H)，4.8(m，1H)，5.64(m，1H)，6.23-7.34(m，4H)，8.65(m，1H)；MS m/z 480。
方法13
[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0380512401161
在无水DMA(30mL)中的(1R，2S)-1-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基甲磺酸酯(方法14；3.0g，8.8mmol)和叠氮化钠(2.3g，35.2mmol)在90℃加热7小时。反应进行冷却，然后加入乙酸乙酯(100mL)。混合物用水(6×25mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。将10％钯/碳(400mg)加入到该有机溶液中，该有机溶液在氢气氛下搅拌4h，硅藻土滤过，蒸发。残余物通过柱层析(EtOAc然后DCM∶MeOH9∶1)进行纯化，得浅棕色油形式的标题化合物(1.2g，55％)。
1H NMR 1.45(m，9H)，2.6(s，3H)，2.8(m，1H)，3.3(m，1H)，4.45(m，1H)，5.55(dd，1H)，7.26(m，4H)；MS m/z 264。
方法14
(1R，2S)-1-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基甲磺酸酯
Figure C0380512401162
在10℃下，将[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(方法15；3.0g，11.4mmol)溶于干燥THF(40mL)中。加入甲烷磺酰氯(1.44g，12.55mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液，反应温热至环境温度，并搅拌30分钟。在减压下蒸发除去挥发物，加入乙酸乙酯(100mL)。混合物用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥有机相(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物用柱层析进行提纯(EtOAc：己烷)，得无色浆状的标题化合物(3.1g，80％)。
1H NMR 1.46(s，9H)，2.61(s，3H)，3.12(m，1H)，3.18(s，3H)，3.32(m，1H)，5.45(m，1H)，5.68(m，1H)，7.28(m，4H)；MS m/z 342。
方法15
[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure C0380512401171
将叔丁基甲基[(1R，2S)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸酯(方法16；4.0g，11.5mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入4-甲苯磺酸，反应在环境温度下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(50mL)、水(100mL)，加入乙酸乙酯(100mL)，混合物搅拌30分钟。分离有机相，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，得到油形式的标题化合物(3.0g，99％)。
1H NMR 1.45(s，9H)，2.6(s，3H)，2.75(m，1H)，3.05(m，1H)，4.5(m，1H)，5.05(m，1H)，5.34(m，1H)，7.03-7.3(m，4H)。
方法16
叔丁基甲基[(1R，2S)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基] 氨基甲酸酯
在5℃下，将[(1R，2S)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(方法17；4.0g，12.0mmol)溶于干燥DMA(25mL)中。加入60％的氢化钠(575mg，14.4mmol)，反应在5℃下搅拌30分钟，温热至环境温度，并再搅拌30分钟。向其中加入甲基碘(896μL，14.4mmol)，反应在环境温度下搅拌3小时。将反应倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机萃取物用水(6×25mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，得到油形式的标题化合物(4.1g，97％)。
1H NMR 1.4-1.9(m，6H)，1.5(s，9H)，2.7(dd，3H)，2.85-3.3(m，2H)，3.5(m，1H)，3.7-4.0(m，1H)，4.6-4.9(m，2H)，5.5-5.85(m，1H)，7.2(s，4H)。
方法17
[(1R，2S)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔 丁酯
将[(1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(方法15，7.0g，28.1mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(4.7g，56.2mmol)溶于DCM(50mL)中。加入4-甲苯磺酸吡啶_盐(100mg)，反应在环境温度下搅拌4小时。反应用乙酸乙酯(100mL)稀释、用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，得到油形式的标题化合物(8.9g，95％)。
1H NMR 1.25-1.85(m，6H)，1.45(s，9H)，2.85-3.1(m，2H)，3.4(m，1H)，3.8(m，1H)，4.35-5.1(m，3H)，6.8(dd，1H)，7.2(s，1H)。
方法18
1，1-二甲基乙基[乙酰基((1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5- 基)羰基]氨基}-2.3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯
Figure C0380512401182
将乙酰氯(7μL，0.1mmol)加入到N-(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例29，50mg，0.1mmol)在THF(5mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌1h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(5mL)中，用水(2×5mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，残余物通过柱层析(EtOAc∶异己烷1∶1)进行提纯，得到白色固体形式的标题化合物(168mg，76％)。
1H NMR 1.40(s，9H)，2.75(dd，1H)，3.42(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.90(s，3H)，4.15(d，1H)，4.45(m，1H)，6.83(d，1H)，7.20(m，4H)，7.70(d，1H)，9.70(s，1 H)；MS m/z 522。
方法19
[[(乙酰氧基)乙酰基]((1 R，2R)-2-{[2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基) 羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸
将TFA(3mL)加入到1，1-二甲基乙基[[(乙酰氧基)乙酰基]((1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯(方法20，130mg，0.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，反应在环境温度下搅拌2h。在减压下蒸发除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物(130mg，99％)。
1H NMR 2.20(s，3H)，2.78(dd，1H)，3.32(dd，1H)，3.97(m，2H)，4.35(d，1H)，4.68(m，2H)，4.90(d，1H)，6.42(d，1H)，6.83(s，1H)，7.25(m，4H)，11.14，(s，1H)；MS m/z 524。
方法20
1，1-二甲基乙基[[(乙酰氧基)乙酰基]((1R，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并 [3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]乙酸酯
Figure C0380512401201
将乙酸基乙酸(34mg，0.3mmol)和DMTMM(81mg，0.3mmol)加入到N-(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺(实施例29，140mg，0.3mmol)在THF(10mL)中的溶液中。反应在环境温度下搅拌7h。在减压下蒸发除去挥发物，将残余物溶于EtOAc(10mL)中，用水(2×5mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下蒸发除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物(145mg，83％)。
1H NMR 1.45(s，9H)，2.10(s，3H)，2.75(dd，1H)，3.50(m，3H)，3.90(m，2H)，4.15(d，1H)，4.50(m，1H)，6.83(s，1H)，7.20(m，4H)，7.70(d，1H)，9.70(s，1H)；MS m/z 580。
方法21
N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
将((1R，2R)-2-{[(2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(方法22，10.6g，24.5mmol)悬浮在DCM(200mL)中，加入TFA(20mL)，反应在环境温度下搅拌20小时。在减压下蒸发除去挥发物，残余物与一起DCM(50mL)研磨进行，然后过滤并干燥，得到标题化合物的三氟乙酸盐(10.9g，100％)。
1H NMR 3.03(dd，1H)，3.38(dd，1H)，4.7(m，2H)，7.06(d，1H)，7.17(s，1H)，7.35(m，3H)，7.55(m，1H)，8.55(s，3H)，8.68(d，1H)，11.9(s，1H)；MSm/z(M-NH3)+315，317。
方法22
((1R，2R)-2-{[(2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氢- 1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯
将2-氯-5-羧基-6H-噻吩并[3，2-b]吡咯(方法4a，5.0g，25.0mmol)、反-2-氨基-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满(方法6，6.25g，25.0mmol)、DIPEA(4.35mL，25.0mmol)和HOBT(3.4g，25.0mmol)溶于DCM(200mL)中，并搅拌5分钟。向其中加入EDCI(6.0g，31.0mmol)，反应搅拌24小时，然后在减压下进行蒸发。加入EtOAc(150mL)，过滤混合物，用水(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发除去挥发物，得到褐色固体形式的标题化合物(10.6g，98％)。
1H NMR 1.38(s，9H)，2.81(dd，1H)，3.17(dd，1H)，4.56(m，1H)，5.14(m，1H)，7.01(s，1H)，7.16(m，5H)，7.32(d，1H)，8.47(d，1H)，11.82(s，1H)。
方法23
2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并 [2，3-b]吡咯-5-甲酰胺
将Et3N(3ml，21.6mmol)加入到N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺(方法21，3.11g，6.98mmol)在无水二氯甲烷(55mL)中的悬浮液中，并在环境温度下搅拌5分钟。将悬浮液冷却至-78℃，加入氯乙酰氯(611μL，7.68mmol)，反应温热至0℃，并在0℃搅拌3小时。加入NaHCO3(50mL)，分离相，水相用THF(2×50mL)萃取。合并的有机部份用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下除去溶剂。将残余物与(THF∶异己烷，1∶5)一起进行研磨，过滤收集，用己烷(20mL)洗涤，干燥，得到褐色固体形式的标题化合物(1.92mg，68％)。
1H NMR 2.88(dd，1H)，3.24(dd，1H)，4.11(dd，2H)，4.61(m，1H)，5.46(t，1H)，6.99(s，1H)，7.20(m，5H)，8.55(d，2H)，8.73(d，1H)，11.84(s，1H)；MSm/z 408，410。

Claims (10)

1.式(1B)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C038051240002C1
(1B)
其中：
R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-或-C(R7)＝C(R6)-S-；
R6和R7独立地选自氢或氯；
A是亚苯基；
Y是-NR2R3；
R2和R3独立地选自氢、任选被1个或2个R8基团取代的C1-4烷基、-COR8和-SObR8，其中b是0、1或2；R8独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、氰基C1-4烷基、任选在氮上被1个或2个选自C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、二羟基C1-4烷基、-CO2C1-4烷基、苯基和苄基的基团取代的氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、任选被1个或2个硝基或羟基取代的苯基、杂环基、杂环基C1-4烷基、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-、-COOR9、-CH2OR9、-CH2COOR9、-CH2OCOR9、-CH2CH(CO2R9)OH、-CH2C(O)NR9R10、其中w是1、2或3的-(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9′和其中w是1、2或3的-(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9′R10′)；其中杂环基表示饱和、部分饱和或不饱和的、任选取代的含有5-7个原子的单环，其是或不是碳或氮连结的，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，且其中-CH2-基团任选被-C(O)-取代以及环硫原子任选氧化以形成S-氧化物，并且其中作为杂环基饱和或部分饱和环上的任选取代基是1个或2个C1-4烷基，作为杂环基不饱和环上的任选取代基是1个或2个独立地选自硝基和C1-4烷基的取代基；
R9、R9′、R10和R10′独立地选自氢、羟基、任选被1个或2个R13取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、任选被1个或2个硝基或C1-4烷基取代的苯基和-C(＝O)OC1-4烷基；
R13选自卤素、三卤代甲基和C1-4烷氧基；
R11独立地选自氢、C1-4烷基和羟基C1-4烷基；
条件是所述化合物不是：
i)2，3-二氯-5-(N-{1-[N-(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]茚满-2-基}氨基甲酰基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
ii)5-[N-(1-氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iii)5-[N-(1-乙酰氨基茚满-2-基)氨基甲酰基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
iv)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲磺酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯
v)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vi)2，3-二氯-5-{N-[1-(甲基乙酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酰基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
vii)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
viii)2-氯-5-[N-(1-羟基茚满-2-基)氨甲酰基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯；
ix)2，3-二氯-5-[N-(6-氟-1-羟基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
x)2，3-二氯-5-[N-(1-甲氧基茚满-2-基)氨基甲酰基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯；
xi)2，3-二氯-5-[N-(1-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酰基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5一起是-S-C(R6)＝C(R7)-。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5一起是-C(R7)＝C(R6)-S-。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是下面任何之一：
2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1R，2R)-1-{[(甲氧基)乙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-((1S，2S)-1-{[(3(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基丙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(1R，2R)-1-({[(4R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1 R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基甲酰基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-
2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(三氟乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-
4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(呋喃-2-基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(呋喃-3-基羰基)氨基]-2，3-二氢-1R-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(3-噻吩基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(5-硝基呋喃-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(吡啶-3-基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-1-(丙烯酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(3-羟苯基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-[(1S，2S)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(二甲氨基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(乙胺基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-((1S，2S)-1-{[(丙-2-烯-1-基氨基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-({[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-(1R，2R)-1-[((3R)-3-羧基-3-羟基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(羟基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1S，2S)-1-[甲基(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-(1R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-[(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-(1R，2RR)-1-[N-乙酰基-N-(羧甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[乙酰基(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[N-(羧甲基)-N-(羟基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-基]羰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-[(1R，2R)-1-(甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-[(1R，2R)-1-(乙酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(3-甲氧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-乙酰氧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-((1R，2R)-1-{[(3(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氨基甲酰基丙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[2-氨基甲酰基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3，b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3，b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-((1R，2R)-1-{[3-羟基-2-(羟甲基)丙酰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[((3R)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(氨基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-[(1R，2R)-1-({[(2-羟乙基)(苯基甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-((1R，2R)-1-({[(2-羟乙基)(甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-((1R，2R)-1-({[二(2-羟乙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-((1R，2R)-1({[乙基(2-羟乙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-((1R，2R)-1-({[(2，3-二羟丙基)(甲基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-((1R，2R)-1-({[二(2-羟丙基)氨基]乙酰基}氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-[(1 R，2R)-1-[(叔丁氧羰基甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-(羧甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；
2-氯-N-{(1R，2R)-1-[(羟基乙酰氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(氯乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[(2-羧基乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；
N-{(1R，2R)-1-[((3S)-3-氨基-3-羧基丙酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-2-氯-6H-噻吩并[3，2，b]吡咯-5-甲酰胺；
2，3-二氯-N-{(1R，2R)-1-[(甲磺酰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为N-[(1R，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酰胺。
6.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为((1R，2R)-2-{[(2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的稀释剂或载体。
8.权利要求1-6任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物2型糖尿病、胰岛素抗性、X综合症、高胰岛素血症、高血糖素血症、心肌缺血或肥胖症的药物上的用途。
9.权利要求8所述的用途，其中所述药物为用于治疗温血动物2型糖尿病的药物。
10.权利要求8或9所述的用途，其中所述温血动物是人。
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