DE60309849T2 - Heterozyklische amidderivate mit glykogen-phosphorylase-hemmender wirkung - Google Patents

Heterozyklische amidderivate mit glykogen-phosphorylase-hemmender wirkung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Amidderivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester. Diese heterocyclischen Amide haben eine glykogenphosphorylasehemmende Wirkung und sind daher für die Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer erhöhten Glykogenphosphorylaseaktivität assoziiert sind, von Wert und somit potentiell für Verfahren zur Behandlung von Warmblütern wie dem Menschen geeignet. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der heterocyclischen Amidderivate, pharmazeutische Verbindungen, die diese Derivate enthalten, und deren Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Inhibierung von Glykogenphosphorylaseaktivität in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Die Leber ist das Hauptorgan für die Regulierung von Glykämie im postresorptiven Zustand. Darüber hinaus ist, obwohl dies bei den postprandialen Blutzuckerspiegeln eine kleinere Rolle spielt, die Reaktion der Leber auf exogene Plasmaglucosequellen der Schlüssel dafür, daß die Euglykämie aufrechterhalten werden kann. Man geht davon aus, daß ein erhöhter Glucoseausstoß der Leber (hepatic glucose output, HGO) eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der bei Diabetes vom Typ 2 beobachteten erhöhten Nüchternblutzuckerspiegel (fasting plasma glucose (FPG) level) spielt, insbesondere bei denen mit einem FPG von > 140 mg/dl (7,8 mM). (Weyer et al., (1999), J Clin Invest 104: 787–794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256–262; De Fronzo, R. A., et al., (1992) Diabetes Care 15; 318–355; Reaven, G. M. (1995) Diabetologia 38; 3–13).
  • Da es mit oralen Antidiabetes-Therapien nicht möglich ist, die FPG-Spiegel wieder in den normalen, nicht- diabetischen Bereich zu bringen, und da erhöhte FPG-(und GlycHbA1c-)Spiegel Risikofaktoren sowohl für makro- (Charles, M. A. et al. (1996) Lancet 348, 1657–1658; Coutinho, M. et al. (1999) Diabetes Care 22; 233–240; Shaw, J. E. et al. (2000) Diabetes Care 23, 34–39) als auch mikrovaskuläre Krankheit (DCCT Research Group (1993) New Eng. J. Med. 329; 977–986) sind; bleibt die Absenkung und Normalisierung von erhöhten FPG-Spiegeln ein Behandlungsziel bei der Diabetes vom Typ 2.
  • Es wurde geschätzt, daß nach Fasten über Nacht 74% des HGO aus der Glykogenolyse stammt und sich der Rest von gluconeogenen Vorstufen ableitet (Hellerstein et al. (1977) Am. J. Physiol., 272: E163). Die Glykogen-phosphorylase ist ein Schlüsselenzym bei der Bildung von Glucose-1-phosphat und somit Glucose durch Glykogenolyse in der Leber und auch in anderen Geweben wie Muskel- und Nervengewebe.
  • In diabetischen Tiermodellen einschließlich der db/db-Maus und der fa/fa-Ratte ist die Glykogenphosphorylasewirkung in der Leber erhöht (Aiston, S. et al. (2000). Diabetalogia 43, 589–597).
  • Es wurde gezeigt, das durch die Inhibierung der hepatischen Glykogenphosphoralyse mit Chlorindol-Inhibitoren (CP91149 und CP320626) sowohl die stimulierte Glykogenolyse als auch der Glucoseausstoß in Hepatozyten reduziert wird (Hoover et al. (1998) J. Med. Chem. 41, 2934–8; Martin et al. (1998) PNAS 95, 1776–81). Darüber hinaus ist die Plasmaglucosekonzentration in db/db- und ob/ob-Mäusen nach einer Behandlung mit diesen Verbindungen in dosisabhängiger Weise vermindert.
  • Untersuchungen an wachen Hunden mit einer Glucagonstimulation in Gegenwart und Abwesenheit eines anderen Glykogenphosphorylasehemmers, Bay K 3401, zeigen ebenfalls den potentiellen Nutzen solcher Mittel bei erhöhten Glucogonspiegeln im Blut, wie dies sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes der Fall ist. In Gegenwart von Bay R 3401 waren der Glucoseausstoß und die arteriellen Blutzuckerspiegel nach Stimulation mit Glucagon signifikant reduziert (Shiota et al., (1997), Am. J. Physiol., 273: E868).
  • Die heterocyclischen Amide gemäß der vorliegenden Erfindung haben eine glykogenphosphorylasehemmende Wirkung und es steht dementsprechend zu erwarten, daß sie sich zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz, Syndrom X, Hyperinsulinämie, Hyperglucagonämie, kardialer Ischämie und Fettsucht, insbesondere von Typ-2-Diabetes, eignen.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (1):
    Figure 00030001
    wobei:
    Z für CH oder Stickstoff steht;
    R4 und R5 zusammen entweder für -S-C(R6)=C(R7)- oder für -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    entweder einer der Reste R6 und R7 für Chlor steht und der andere für Wasserstoff steht oder R6 und R7 beide für Chlor stehen;
    A für Phenylen oder Heteroarylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, Sulfamoyl, N-C1-4-Alkylsulfamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl, -S(O)b-C1-4-Alkyl (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4--Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, Hydroxy-C1-4-akyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
    oder, wenn n für 2 steht, die beiden R1-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen von A, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N enthält und gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist;
    r für 1 oder 2 steht; und, wenn r für 1 steht, die Gruppe
    Figure 00040001
    für einen Substituenten an Kohlenstoff (2) steht, und, wenn r für 2 steht (und somit einen 6gliedrigen Ring bildet), die gleiche Gruppe für einen Substituenten an Kohlenstoff (2) oder an Kohlenstoff (3) steht;
    Y für -NR2R3 oder -OR3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, Carbamoyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), Cyano-(C1-4)-alkyl, Heterocyclyl, Aryl, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8, -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht) und
    Gruppen der Formeln B und B':
    Figure 00050001
    wobei y für 0 oder 1 steht, t für 0, 1, 2 oder 3 steht und u für 1 oder 2 steht; mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht für einen Substituenten an dem dem Ringsauerstoff benachbarten Ringkohlenstoff steht; oder
    wobei NR2R3 einen 4- oder 7gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring bilden kann, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, wobei -CH2- jeweils gegebenenfalls durch -C(=O)- ersetzt sein kann und N- oder S-Atome gegebenenfalls unter Bildung eines N-Oxids bzw. einer SO- oder SO2-Gruppe oxidiert sein können, und wobei der Ring gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy und C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht) substituiert ist;
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, Cyano-(C1-4)-alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-(C1-4)-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkoxy, 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen, und Mono- und Dimethylderivaten davon, Aryl, Heterocyclyl, (Heterocyclyl)-C1-4-alkyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, C1-6-Alkyl oder -C(O)O-C1-4- Alkyl), C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH2, -C(=N-OH)NH-C1-4-Alkyl, -C(=N-OH)N-(C1-4-Alkyl)2, -C(=N-OH)NH-C3-6-Cycloalkyl, -C(=N-OH)N-(C3-6-Cycloalkyl)2, -COCOOR9, -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R9, -C(O)NHSO2-(C1-4-Alkyl), -NHSO2R9, (R9)(R10)NSO2-, -COCH2OR11, (R9)(R10)N- und -COOR9, -CH2OR9, -CH2COOR9, -CH2OCOR9, -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2C(O)NR9R10 -(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9' (wobei w für 1, 2 oder 3 steht), und -(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9'R10') (wobei w für 1, 2 oder 3 steht);
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), Cyano-(C1-4)-alkyl, Trihalogenalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-4-alkyl) und -C(=O)O-(C1-4)-Alkyl; oder
    R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 6gliedrigen Ring bilden, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl, C1-4-Alkoxy und Heterocyclyl substituiert ist; oder der Ring gegebenenfalls an zwei benachbarten Kohlenstoffen unter Bildung eines cyclischen Acetals durch -O-CH2-O- substituiert sein kann, wobei ein oder beide Wasserstoffe der -O-CH2-O-Gruppe durch Methyl ersetzt sein können;
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalogenmethyl und C1-4-Alkoxy;
    R11 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und Hydroxy-C1-4-alkyl;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereitgestellt;
    mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um:
    • i) 2,3-Dichlor-5-(N-{1-[N-(1,1-dimethylethoxy)-carbonylamino]indan-2-yl}carbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • ii) 5-[N-(1-Aminoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iii) 5-[N-(1-Acetamidoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iv) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methansulfonamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • v) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylamino)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • vi) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylacetamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • vii) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • viii) 2-Chlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol;
    • ix) 2,3-Dichlor-5-[N-(6-fluor-1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • x) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-methoxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • xi) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol
    handelt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (1):
    Figure 00080001
    wobei:
    Z für CH oder Stickstoff steht;
    R4 und R5 zusammen entweder für -S-C(R6)=C(R7)- oder für -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    entweder einer der Reste R6 und R7 für Chlor steht und der andere für Wasserstoff steht oder R6 und R7 beide für Chlor stehen;
    A für Phenylen oder Heteroarylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, Sulfamoyl, N-C1-4-Alkylsulfamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl, Sulfino, Sulfo, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, N-(C1-4-Alkyl)amino, N,N-(C1-4-Alkyl)2amino, Hydroxy-C1-4-akyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-4-Alkoxy und;
    R1 die Formel A' oder A'' aufweist:
    Figure 00080002
    wobei x für 0 oder 1 steht, p für 0, 1, 2 oder 3 steht und s für 1 oder 2 steht; mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht für einen Substituenten an dem dem Ringsauerstoff benachbarten Ringkohlen stoff steht;
    r für 1 oder 2 steht; und, wenn r für 1 steht, die Gruppe
    Figure 00090001
    für einen Substituenten an Kohlenstoff (2) steht, und, wenn r für 2 steht (und somit einen 6gliedrigen Ring bildet), die gleiche Gruppe für einen Substituenten an Kohlenstoff (2) oder an Kohlenstoff (3) steht;
    Y für -NR2R3 oder -OR3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyl (substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß, wenn 2 Hydroxygruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind), C5-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß, wenn 2 Hydroxygruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind), Cyano-(C1-4)-alkyl, 4-Butanolidyl, 5-Pentanolidyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranylgruppe, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, Fluormethylcarbonyl, Difluormethylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, C1-4-Alkyl [substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen (mit der Maßgabe, daß, wenn 2 R8-Gruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind)], -COR8, -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht) und Gruppen der Formeln B und B':
    Figure 00090002
    wobei y für 0 oder 1 steht, t für 0,1, 2 oder 3 steht und u für 1 oder 2 steht; mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht ein Substituent am zum Ringsauerstoff benachbarten Ringkohlenstoff ist);
    {wobei R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl, Heterocyclyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Wasserstoff, Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), (Heterocyclyl)-C1-4alkyl (wobei das Heterocyclyl gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Wasserstoff, Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Aryl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, Cyclo-(C3-8)-alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano-(C1-4)-alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl (gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl), C1-4-Alkyl-S(O)c(C1-4)- alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -N(OH)CHO, -CH2CH(CO2R9)N(R9R10), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9 und -CH2COOR9, -CH2CONR9R10, -(CH2)uCH(NR9R10)CO2R9 (wobei u für 1, 2 oder 3 steht);
    [wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß, wenn 2 Hydroxygruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind), C5-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß, wenn 2 Hydroxygruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind), C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, 4-Butanolidyl, 5- Pentanolidyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranylgruppe, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl, Aryl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Nitro, Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl) und C1-4-Alkyl substituiert durch R13;
    (wobei R13 ausgewählt ist aus Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Heterocyclyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkyl-S(O)d (wobei d für 0, 1 oder 2 steht), -N(OH)CHO, (R11)(R12)NCO-, (R11)(R12)NSO2-, -COCH2OR11 und (R11)(R12)N-;
    {wobei R11 und R12 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl-S(O)e (wobei e für 0, 1 oder 2 steht)}); und
    R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 6gliedrigen Ring bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Carboxyl, Halogen, Nitro, Nitroso, Cyano, Isocyano, Amino, N-C1-4-Alkylamino, N,N-(C1-4)2-Alkylamino, Carbonyl, Sulfo, C1-4-Alkoxy, Heterocyclyl, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkyl-S(O)f-(C1-4)-alkyl (wobei f für 0, 1 oder 2 steht), -N(OH)CHO, (R11)(R12)NCO-, (R11)(R12)NSO2-, -COCH2OR11, (R11)(R12)N-;
    wobei R11 und R12 wie oben definiert sind]}; mit der Maßgabe, daß, wenn R1 die Formel A' oder A'' aufweist, R2 und R3 keine Gruppe der Formel B oder B' enthalten, und daß, wenn R2 oder R3 die Formel B oder B' aufweist, R1 keine Gruppe der Formel A' oder A'' enthält, so daß eine Verbindung der Formel (1) nur einen der Reste A', A'', B und B' enthalten kann;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereitgestellt;
    mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um:
    • i) 2,3-Dichlor-5-(N-{1-[N-(1,1-dimethylethoxy)-carbonylamino]indan-2-yl}carbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • ii) 5-[N-(1-Aminoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iii) 5-[N-(1-Acetamidoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iv) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methansulfonamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • v) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylamino)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • vi) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylacetamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • vii) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • viii) 2-Chlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol;
    • ix) 2,3-Dichlor-5-[N-(6-fluor-1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • x) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-methoxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • xi) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol
    handelt.
  • Es versteht sich, daß, wenn A für Heteroarylen steht, die den Ring A mit dem Piperidinonring verbindenden Brückenkopfatome Heteroatome sein können. Daher umfaßt beispielsweise die Definition von
    Figure 00120001
    wenn A für Heteroarylen steht, die Strukturen:
  • Figure 00130001
  • Es versteht sich, daß, wenn eine fakultative Substitution an Alkyl- oder Cycloalkylgruppen in R3, R9 und R10 (wie oben oder im folgenden definiert) zwei Hydroxysubstituenten an der Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppe, oder einen Hydroxylsubstituenten und einen zweiten über ein Heteroatom gebundenen Substituenten (zum Beispiel Alkoxy) zuläßt, es sich bei diesen beiden Substituenten nicht um Substituenten am gleichen Kohlenstoffatom der Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppe handelt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung wie oben definierte Verbindungen der Formel (1) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Es versteht sich, daß, wenn die oben definierten Verbindungen der Formel (1) aufgrund von einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in optisch aktiven oder racemischen Formen vorliegen können, die Erfindung in ihrer Definition alle diese optisch aktiven oder racemischen Formen einschließt, die glykogenphosphorylasehemmende Wirkung aufweisen. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach im Stand der Technik gut bekannten Standardverfahren der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch optische Spaltung einer racemischen Form. In ähnlicher Weise läßt sich die oben erwähnte Aktivität unter Anwendung von im folgenden diskutierten Standardlaborverfahren untersuchen.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung versteht sich, daß Verbindungen der Formel (1) und deren Salze das Phänomen des Tautomerismus zeigen können, und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung nur eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben. Es versteht sich, daß die Erfindung alle tautomeren Formen einschließt und nicht auf eine der in den Formelzeichungen verwendeten tautomeren Formen beschränkt ist. Die Formelzeichungen in der vorliegenden Beschreibung können nur eine der möglichen tautomeren Formeln wiedergeben, und es versteht sich, daß die Beschreibung alle möglichen tautomeren Formen der gezeichneten Verbindungen umfaßt und nicht nur die Formen, von denen hier eine graphische Darstellung möglich war.
  • Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel (1) und deren Salze sowohl in solvatisierten als auch in nicht solvatisierten Formen vorliegen können, beispielsweise in hydratisierten Formen. Es versteht sich, daß die Erfindung alle diese solvatisierten Formen einschließt, die glykogenphosphorylasehemmende Wirkung aufweisen.
  • Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel (1) Polymorphismus zeigen können, und daß die Erfindung alle diese Formen einschließt, die glykogenphosphorylasehemmende Wirkung aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft wie oben definierte Verbindungen der Formel 1 sowie deren Salze. Bei den für eine Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzung geeigneten Salzen wird es sich um pharmazeutisch annehmbare Salze handeln, es können jedoch auch andere Salze für die Herstellung der Verbindungen der Formel 1 und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in Frage kommen. Erfindungsgemäße pharmazeutisch annehmbare Salze können beispielsweise Säureadditionssalze der wie oben definierten Verbindungen der Formel 1, die aus reichend basisch zur Bildung solcher Salze sind, einschließen. Zu diesen Säureadditionssalzen zählen zum Beispiel Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, wie Salze mit Wasserstoffhalogeniden (insbesondere Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, von denen Salzsäure besonders bevorzugt ist) oder mit Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Geeignete Salze schließen Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Alkylsulfonate, Arylsulfonate, Acetate, Benzoate, Citrate, Maleate, Fumarate, Succinate, Lactate und Tartrate ein. Darüber hinaus lassen sich, wenn die Verbindungen der Formel 1 ausreichend sauer sind, pharmazeutisch annehmbare Salze mit einer anorganischen oder organischen Base bilden, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert. Solche Salze mit anorganischen oder organischen Basen schließen beispielsweise Alkalisalze wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalisalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze und beispielsweise Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin ein.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der allgemeine Ausdruck "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen ein. Verweise auf individuelle Alkylgruppen wie "Propyl" sind jedoch spezifisch nur für die geradkettige Version, und Verweise auf individuelle verzweigte Alkylgruppen wie t-Butyl sind spezifisch nur für die verzweigte Version. So schließt beispielsweise "C1-4-Alkyl" Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl ein, und Beispiele für "C1-6-Alkyl" schließen die Beispiele für "C1-4-Alkyl" und zusätzlich Pentyl, 2,3-Dimethylpropyl, 3-Methylbutyl und Hexyl ein. Eine analoge Übereinkunft trifft auf andere allgemeine Ausdrücke zu; so schließt beispielsweise "C2-4-Alkenyl" Vinyl, Allyl und 1-Propenyl ein, und Beispiele für "C2-6-Alkenyl" schließen die Beispiele für "C2-4- Alkenyl" und zusätzlich 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylbut-2-enyl, 3-Methylbut-1-enyl, 1-Pentenyl, 3-Pentenyl und 4-Hexenyl ein. Beispiele für "C2-4-Alkinyl" schließen Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl ein, und Beispiele für "C2-6-Alkinyl" schließen die Beispiele für "C2-4-Alkinyl" und zusätzlich 3-Butinyl, 2-Pentinyl und 1-methylpent-2-inyl ein.
  • Der Ausdruck "Hydroxy-C1-4-alkyl" schließt Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxyisopropyl und Hydroxybutyl ein. Der Ausdruck "Hydroxyethyl" schließt 1-Hydroxyethyl und 2-Hydroxyethyl ein. Der Ausdruck "Hydroxypropyl" schließt 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl und 3-Hydroxypropyl ein, und eine analoge Übereinkunft trifft auf Ausdrücke wie Hydroxybutyl zu. Der Ausdruck "Dihydroxy-C1-4-alkyl" schließt Dihydroxyethyl, Dihydroxypropyl, Dihydroxyisopropyl und Dihydroxybutyl ein. Der Ausdruck "Dihydroxypropyl" schließt 1,2-Dihydroxypropyl und 1,3-Dihydroxypropyl ein. Eine analoge Übereinkunft trifft auf Ausdrücke wie Dihydroxyisopropyl und Dihydroxybutyl zu.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Ausdruck "Dihalogen-C1-4-alkyl" schließt Difluormethyl und Dichlormethyl ein. Der Ausdruck "Trihalogen-C1-4-alkyl" schließt Trifluormethyl ein.
  • Beispiele für "5- und 6gliedrige cyclische Acetale und Mono- und Dimethylderivate davon" sind: 1,3-Dioxolan-4-yl, 2-Methyl-1,3-dioxolan-4-yl, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4-yl, 2,2-Dimethyl-1,3-Dioxan-5-yl, 1,3-Dioxan-2-yl.
  • Beispiele für "C1-4-Alkoxy" schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy ein. Beispiele für "C1-6-Alkoxy" schließen die Beispiele für "C1-4-Alkoxy" und zusätzlich Butyloxy, t-Butyloxy, Pentoxy und 1,2-(Methyl)2propoxy ein. Beispiele für "C1-4-Alkanoyl" schließen Formyl, Acetyl und Propionyl ein. Beispiele für "C1-6-Alkanoyl" schließen die Beispiele für "C1-4-Alkanoyl" und zusätzlich Butanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl und 1,2-(Methyl)2propionyl ein. Beispiele für "C1-4-Alkanoyloxy" sind Formyloxy, Acetoxy und Propionoxy. Beispiele für "C1-6-Alkanoyloxy" schließen die Beispiele für "C1-4-Alkanoyloxy" und zusätzlich Butanoyloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy und 1,2-(Methyl)2propionyloxy ein. Beispiele für "N-(C1-4-Alkyl)amino" schließen Methylamino und Ethylamino ein. Beispiele für "N-(C1-6-Alkyl)amino" schließen die Beispiele für "N-(C1-4-Alkyl)amino" und zusätzlich Pentylamino, Hexylamino und 3-Methylbutylamino ein. Beispiele für "N,N-(C1-4-Alkyl)2amino" schließen N,N-(Methyl)2amino, N,N-(Ethyl)2amino und N-Ethyl-N-methylamino ein. Beispiele für "N,N-(C1-6-Alkyl)2amino" schließen die Beispiele für "N,N-(C1-4-Alkyl)2amino" und zusätzlich N-Methyl-N-pentylamino und N,N-(Pentyl)2amino ein. Beispiele für "N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl" sind Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl. Beispiele für "N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl" sind die Beispiele für "N-(C1-4-Alkyl)carbamoyl" und zusätzlich Pentylcarbamoyl, Hexylcarbamoyl und 1,2-(Methyl)2propylcarbamoyl. Beispiele für "N,N-(C1-4-Alkyl)2Carbamoyl" sind N,N-(Methyl)2Carbamoyl, N,N-(Ethyl)2carbamoyl und N-Methyl-N-ethylcarbamoyl. Beispiele für "N,N-(C1-6-Alkyl)2Carbamoyl" sind die Beispiele für "N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl" und zusätzlich N,N-(Pentyl)2carbamoyl, N-Methyl-N-pentylcarbamoyl und N-Ethyl-N-hexylcarbamoyl. Beispiele für "N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl" sind N-(Methyl)sulfamoyl und N-(Ethyl)sulfamoyl. Beispiele für "N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl" sind die Beispiele für "N-(C1-4-Alkyl)sulfamoyl" und zusätzlich N-Pentylsulfamoyl, N-Hexylsulfamoyl und 1,2-(Methyl)2propylsulfamoyl. Beispiele für "N,N-(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl" sind N,N-(Methyl)2sulfamoyl, N,N-(Ethyl)2sulfamoyl und N-(Methyl)-N-(ethyl)sulfamoyl. Beispiele für "N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl" sind die Beispiele für "N,N-(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl" und zusätzlich N,N-(Pentyl)2sulfamoyl, N-Methyl-N-pentylsulfamoyl und N-Ethyl-N-hexylsulfamoyl.
  • Beispiele für "Cyano-(C1-4)-alkyl" sind Cyanomethyl, Cyanoethyl und Cyanopropyl. Beispiele für "C5-7-Cycloalkyl" sind Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclopeptyl. Beispiele für "C3-8-Cycloalkyl" und "C3-7-Cycloalkyl" schließen "C5-7-Cycloalkyl", Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclooctyl ein. Beispiele für "C3-6-Cycloalkyl" schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
  • Der Ausdruck "Amino-C1-4-alkyl" schließt Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Aminoisopropyl und Aminobutyl ein. Der Ausdruck "Aminoethyl" schließt 1-Aminoethyl und 2-Aminoethyl ein. Der Ausdruck "Aminopropyl" schließt 1-Aminopropyl, 2-Aminopropyl und 3-Aminopropyl ein, und eine analoge Übereinkunft trifft auf Ausdrücke wie Aminoethyl und Aminobutyl zu.
  • Beispiele für "C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy" sind Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, Ethoxyethoxy und Methoxyethoxy. Beispiele für "Hydroxy-C1-4-alkoxy" sind Hydroxyethoxy und Hydroxypropoxy. Beispiele für "Hydroxypropoxy" sind 1-Hydroxypropoxy, 2-Hydroxypropoxy und 3-Hydroxypropoxy.
  • Beispiele für "C1-4-Alkyl-S(O)b (wobei b für 0, 1 oder 2 steht)", "C1-4-Alkyl-S(O)c (wobei c für 0 bis 2 steht)", "C1-4-Alkyl-S(O)d (wobei d für 0 bis 2 steht)", "C1-4-Alkyl-S(O)e (wobei e für 0 bis 2 steht)", und "C1-4-Alkyl-S(O)f (wobei f für 0 bis 2 steht)" schließen unabhängig voneinander Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Methansulfinyl, Ethansulfinyl, Propansulfinyl, Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl und Isopropansulfonyl ein.
  • Beispiele für "C3-6-Cycloalkyl-S(O)b (wobei b für 0, 1 oder 2 steht)" schließen Cyclopropylthio, Cyclopropylsulfinyl, Cyclopropylsulfonyl, Cyclobutylthio, Cyclo butylsulfinyl, Cyclobutylsulfonyl, Cyclopentylthio, Cyclopentylsulfinyl und Cyclopentylsulfonyl ein.
  • Beispiele für "Aryl-S(O)b (wobei b für 0, 1 oder 2 steht)" schließen Phenylthio, Phenylsulfinyl und Phenylsulfonyl ein. Beispiele für "Benzyl-S(O)b (wobei b für 0, 1 oder 2 steht)" schließen Benzylthio, Benzylsulfinyl und Benzylsulfonyl ein. Beispiele für "Heterocyclyl-S(O)b (wobei b für 0, 1 oder 2 steht)" schließen Pyridylthio, Pyridylsulfinyl, Pyridylsulfonyl, Imidazolylthio, Imidazolylsulfinyl, Imidazolylsulfonyl, Pyrimidinylthio, Pyrimidinylsufinyl, Pyrimidinylsulfonyl, Piperidylthio, Piperidylsulfinyl und Piperidylsulfonyl ein.
  • Beispiele für "C1-6-Alkoxycarbonyl" schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- und t-Butoxycarbonyl ein. Beispiele für "C1-6-Alkoxycarbonylamino" schließen Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n- und t-Butoxycarbonylamino ein. Beispiele für C1-6-Alkylsulfonyl-N-(C1-6alkyl)amino" schließen Methylsulfonyl-N-methylamino, Ethylsulfonyl-N-methylamino und Propylsulfonyl-N-ethylamino ein. Beispiele für "C1-6-Alkylsulfonylamino" schließen Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino und Propylsulfonylamino ein. Beispiele für "C1-6-Alkanoylamino" schließen Formamido, Acetamido und Propionylamino ein.
  • Sind gegebenenfalls vorhandene Substituenten aus "0, 1, 2 oder 3" Gruppen ausgewählt, so ist dies so zu verstehen, daß diese Definition den Fall umfaßt, bei dem alle Substituenten aus einer der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, oder die Substituenten aus zwei oder mehr der angegebenen Gruppen ausgewählt sind. Eine analoge Übereinkunft trifft auf Substituenten zu, die aus "0, 1 oder 2" Gruppen und "1 oder 2" Gruppen ausgewählt sind.
  • "Heterocyclyl" steht für einen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten monocyclischen Ring mit 5 bis 7 Atomen, von denen 1, 2, 3 oder 4 Ringatome ausgewählt sind aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, der, wenn nicht anders angegeben, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann und ein Ringschwefelatom gegebenenfalls unter Bildung des/der S-Oxid(e) oxidiert sein kann. Beispiele und geeignete Werte für den Ausdruck "Heterocyclyl" sind Morpholino, Morpholinyl, Piperidino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Dioxolanyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isothiazolidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxazolidinonyl, 5-Isoxazolonyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, 3-Oxopyrazolin-5-yl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, 4-Oxopydridyl, 2-Oxopyrrolidyl, 4-Oxothiazolidyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl und Oxadiazolyl.
  • Geeigneterweise steht "Heterocyclyl" für Morpholino, Morpholinyl, Piperidino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isothiazolidinyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, 4-Oxopydridyl, 2-Oxopyrrolidyl, 4-Oxothiazolidyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl und 1,2,4-Oxadiazolyl.
  • Zweckmäßigerweise steht "Heterocyclyl" für Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thizoyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Morpholin, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl und Piperazinyl.
  • Geeignete gegebenenfalls vorhandene Substituenten für "Heterocyclyl" als ein gesättigter oder teilweise gesättigter Ring sind 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy and C1-4-Alkyl-S(O)b (wobei b für 0, 1 oder 2 steht). Weitere geeignete Substituenten für "Heterocyclyl" als ein gesättigter oder teilweise gesättigter Ring sind 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfonyl und Methylsulfonyl.
  • Geeignete gegebenenfalls vorhandene Substituenten für "Heterocyclyl" als ein ungesättigter Ring sind 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl-S(O)b (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), N-(C1-4-Alkyl)amino und N,N-(C1-4-Alkyl)2amino. Weitere geeignete Substituenten für "Heterocyclyl" als ein ungesättigter Ring sind 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl.
  • Beispiele für "(Heterocyclyl)-C1-4-alkyl" sind Morpholinomethyl, Morpholinethyl, Morpholinylmethyl, Morpholinylethyl, Piperidinomethyl, Piperidinoethyl, Piperidylmethyl, Piperidylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, 1,3,4-Oxadiazolylmethyl, 1,2,4-Oxadiazolylmethyl, 1,2,4-Oxadiazolylethyl, Pyridylmethyl, Pyridylethyl, Furylmethyl, Furylethyl, (Thienyl)methyl, (Thienyl)ethyl, Pyrazinylmethyl, Pyrazinylethyl, Piperazinylmethyl und Piperazinylethyl.
  • Beispiele für "Aryl" sind gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl.
  • Beispiele für "Aryl-(C1-4)-alkyl" sind Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl.
  • Geeignete gegebenenfalls vorhandene Substituenten für "Aryl"gruppen sind 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl-S(O)b (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), N-(C1-4-Alkyl)amino und N,N-(C1-4-Alkyl)2amino. Weitere geeignete gegebenenfalls vorhandene Substituenten für "Aryl"gruppen sind 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl.
  • "Heteroarylen" ist ein Diradikal einer Heteroarylgruppe. Eine Heteroarylgruppe ist ein monocyclischer Arylring mit 5 bis 7 Atomen, von denen 1, 2, 3 oder 4 Ringatome aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt sind. Beispiele für Heteroarylen sind Oxazolylen, Oxadiazolylen, Pyridylen, Pyrimidinylen, Imidazolylen, Triazolylen, Tetrazolylen, Pyrazinylen, Pyridazinylen, Pyrrolylen, Thienylen und Furylen.
  • Geeignete gegebenenfalls vorhandene Substituenten für Heteroarylgruppen sind, wenn nicht anders definiert, 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl-S(O)b (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), N-(C1-4-Alkyl)amino und N,N-(C1-4-Alkyl)2amino. Weitere geeignete gegebenenfalls vorhandene Substituenten für "Heteroaryl"gruppen sind 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl.
  • Bevorzugte Werte von A, Y, R1, R4, R5, r und n sind wie folgt. Solche Werte können, falls zutreffend, mit allen der oben oder im folgenden definierten Definitionen, Ansprüche, Aspekte oder Ausführungsformen verwendet werden.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel (1) bereitgestellt, gemäß einer alternativen Ausführungsform der Erfindung werden pharmazeutisch unbedenkliche Salze von Verbindungen der Formel (1) bereitgestellt.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine wie oben gezeigte Verbindung der Formel (1) bereitgestellt, in welcher z für CH steht.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht Z für Stickstoff.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine wie oben gezeigte Verbindung der Formel (1) bereitgestellt, in welcher R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)-stehen.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung stehen R4 und R5 zusammen für -C(R7)=C(R6)-S-.
  • Gemäß einer Ausführungsform steht einer der Reste R6 und R7 für Chlor und der andere für Wasserstoff.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform stehen R6 und R7 beide für Chlor.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht A für Phenylen.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht A für Heteroarylen.
  • Vorzugsweise ist A ausgewählt aus Phenylen, Pyridylen, Pyrimidinylen, Pyrrolylen, Imidazolylen, Triazolylen, Tetrazolylen, Oxazolylen, Oxadiazolylen, Thienylen und Furylen.
  • Gemäß einer Ausführungsform befindet sich, wenn A für Heteroarylen steht, ein Stickstoff in einer Brückenkopfposition. Gemäß einer anderen Ausführungsform befinden sich, wenn A für Heteroarylen steht, die Heteroatome nicht in Brückenkopfpositionen. Es versteht sich, daß die bevorzugte (stabilere) Brückenkopfposition wie unten gezeigt ist:
  • Figure 00240001
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht n für 0 oder 1.
  • Gemäß einem Aspekt steht n vorzugsweise für 1.
  • Gemäß einem anderen Aspekt steht n vorzugsweise für 0.
  • Steht n für 2 und die beiden R1-Gruppen bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen von A, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1 oder 2 unabhängig voneinander aus O, S und N ausgewählte Heteroatome enthält, so handelt es sich bei einem solchen Ring zweckmäßigerweise um einen 5- oder 6gliedrigen Ring mit zwei O-Atomen (d.h. ein cyclisches Acetal). Bilden die beiden R1-Gruppen zusammen ein solches cyclisches Acetal, so ist dies vorzugsweise nicht substituiert. Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei den beiden R1-Gruppen zusammen um die Gruppe -O-CH2-O-.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist R1 ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und C1-4- Alkoxy.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt ist R1 ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, -S(O)b-C1-4-Alkyl (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt ist R1 ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, -S(O)bMe (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Methyl und Methoxy.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt steht R1 für C1-4-Alkyl.
  • Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus Halogen und C1-4-Alkoxy.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform ist R1 vorzugsweise ausgewählt aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und -O-CH2-O-.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht r für 1 und die Gruppe
    Figure 00250001
    ist, wenn r für 1 steht, ein Substituent an Kohlenstoff (2), so daß die folgende Struktur ein Beispiel für den Fall r gleich 1 ist:
  • Figure 00250002
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht r für 2 und die Gruppe
    Figure 00260001
    ist, wenn r für 2 steht, ein Substituent an Kohlenstoff (2), so daß die folgende Struktur ein Beispiel für den Fall r gleich 2 ist:
  • Figure 00260002
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht r für 2 und die Gruppe
    Figure 00260003
    ist, wenn r für 2 steht, ein Substituent an Kohlenstoff (3), so daß die folgende Struktur ein Beispiel für den Fall r gleich 2 ist:
  • Figure 00260004
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung steht Y für -NR2R3.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung steht Y für -OR3.
  • Geeignete Werte für R2 und R3 als Heterocyclyl sind Morpholino, Morpholinyl, Piperidino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isothiazolidinyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, 4-Oxopydridyl, 2-Oxopyrrolidyl, 4-Oxothiazolidyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, und 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl.
  • Besonders geeignete Werte für R2 und R3 als Heterocyclyl sind Pyridyl, Pyrimidinyl und Imidazolyl.
  • Weitere geeignete Werte für R2 und R3 als Heterocyclyl sind Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung sind R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt aus Gruppen der wie oben beschriebenen Formeln B und B'.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung sind R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), Cyano-(C1-4)-alkyl, Phenyl, Morpholino, Morpholinyl, Piperidino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isothiazolidinyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, 4-Oxopydridyl, 2-Oxopyrrolidyl, 4-Oxothiazolidyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, und 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrahydro thiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, Aryl, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10) -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano); oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, bilden einen 4- bis 6gliedrigen Ring, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 unabhängig voneinander aus Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituen ten; oder der Ring gegebenenfalls unter Bildung eines cyclischen Acetals an zwei benachbarten Kohlenstoffen durch -O-CH2-O- substituiert sein kann, wobei eines oder beide der Wasserstoffe der -O-CH2-O-Gruppe durch ein Methyl ersetzt sein können;
    R13 ist ausgewählt aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4- Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano); oder
    R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, bilden einen 4- bis 6gliedrigen Ring, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 unabhängig voneinander aus Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten; oder der Ring gegebenenfalls unter Bildung eines cyclischen Acetals an zwei benachbarten Kohlenstoffen durch -O-CH2-O- substituiert sein kann, wobei eines oder beide der Wasserstoffe der -O-CH2-O-Gruppe durch ein Methyl ersetzt sein können;
    R13 ist ausgewählt aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 ist unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Phenyl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivate davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), C2-4-Alkenyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano).
  • Gemäß einem Aspekt steht einer der Reste R9 und R10 für Wasserstoff und der andere ist ausgewählt aus Heterocyclyl und Heterocyclyl-(C1-4-alkyl). Zweckmäßigerweise ist R9 oder R10 als Heterocyclyl und Heterocyclyl-(C1-4-alkyl) ausgewählt aus Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiazoyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Morpholin, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Piperazinyl, Morpholinomethyl, Morpholinethyl, Morpholinylmethyl, Morpholinylethyl, Piperidinomethyl, Piperdinoethyl, Piperidylmethyl, Piperidylethyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, 1,3,4-Oxadiazolylmethyl, 1,2,4-Oxadiazolylmethyl, 1,2,4-Oxadiazolylethyl, Pyridylmethyl, Pyridylethyl, Furylmethyl, Furylethyl, (Thienyl)methyl, (Thienyl)ethyl, Pyrazinylmethyl, Pyrazinylethyl, Piperazinylmethyl und Piperazinylethyl; wobei der heterocylische Ring gegebenenfalls an einem beliebigen verfügbaren Atom substituiert sein kann durch 1, 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und C1-4-Alkyl-S(O)b (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), und zusätzlich, wenn es sich bei dem Heterocyclylring um einen Heteroarylring handelt, weitere geeignete gegebenenfalls vorhandene Substituenten ausgewählt aus Nitro, Amino, N-(C1-4-Alkyl)amino und N,N-(C1-4-Alkyl)2amino, und/oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls oxidiert ist, so daß eine -CH2-Gruppe ersetzt ist durch -C(O)- und/oder ein Ringschwefelatom unter Bildung des/der S-Oxids/S-Oxide oxidiert ist.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung ist R2 ausgewählt aus Wasserstoff, Acetyl und C1-4-Alkyl.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung steht Y für NR2R3 und NR2R3 bildet einen 4- bis 7gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei -CH2- jeweils gegebenenfalls durch -C(=O)- ersetzt sein kann und N- oder S-Atome gegebenenfalls unter Bildung eines N-Oxids bzw. einer SO- oder SO2-Gruppe oxidiert sein können, und wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist durch 1 oder 2 unabhängig voneinander aus Halogen, Cyano, C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy und C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht) ausgewählte Substituenten.
  • Geeignete Werte für NR2R3 als 4- bis 7gliedriger Ring sind Morpholino, 2,5-Dioxomorpholino, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl.
  • Gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung ist R3 ausgewählt aus Wasserstoff, 1,3-Dihydroxyisopropyl, 1,2-Dihydroxypropyl, Cyanomethyl, Trifluormethylcarbonyl, Carboxyacetyl, Carboxymethyl, Formyl, Acetyl, Carbamoylacetyl, Carbamoylmethyl, Methoxyacetyl, Methoxypropanoyl, Acetoxyacetyl, Methansulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, Morpholinomethylcarbonyl, Furylcarbonyl, Thienylcarbonyl, Nitrofurylcarbonyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, 4-Methylpiperazinocarbonyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Allylcarbamoyl, N-Dinitrophenylcarbamoyl, Pyridinylcarbonyl, Tetrahydrofuran-2-on-5-ylcarbonyl, Hydroxyphenylcarbonyl, Acryloyl, 2-(tert.-Butoxycarbonyl)methylcarbonyl, Aminoacetyl, 1-Amino-1-carboxypropanoyl, Chloracetyl, Hydroxyacetyl, Carbamoylacetyl, Carbamoylmethyl, Methoxyacetyl, Methoxypropanoyl, Acetoxyacetyl, Hydroxypiperidinoaminoacetyl, Hydroxypyrrolidinylaminoacetyl, N-Methyl-N-Hydroxyethylaminoacetyl, N-Benzyl-N-Hydroxyethylaminoacetyl, N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-methylaminoacetyl, N,N-Bis-(hydroxyethyl)aminoacetyl, N,N-Bis(hydroxypropyl)aminoacetyl, (1-Amino-1-carbonylamino)ethylcarbonyl, 1-Hydroxy-1-carboxyethylcarbonyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, 1,3-Dihydroxyisoprop-2-ylcarbonyl, 1-(tert.-Butoxycarbonylamino)-1-(carbamoyl)propanoyl, N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoacetyl, Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl, [2-(Ethoxycarbonyl)cyclopropyl]methyl, N-(tert.-Butoxycarbonyl)aminoacetyl und N-(Aminocarbonyl)-N-(tert.-butoxycarbonyl)aminoacetyl.
  • Gemäß noch einem weiteren Aspekt der Erfindung ist R3 ausgewählt aus Trifluormethylcarbonyl, Carboxyacetyl, Formyl, Acetyl, Methansulfonyl, Morpholinomethylcarbonyl, Furylcarbonyl, Thienylcarbonyl, Nitrofurylcarbonyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, 4-Methylpiperazinocarbonyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Allylcarbamoyl, N-Dinitrophenylcarbamoyl, Pyridinylcarbonyl, Tetrahydrofuran-2-on-5-ylcarbonyl, Hydroxyphenylcarbonyl, Acryloyl, 2-(tert.-Butoxycarbonyl)methylcarbonyl, Aminoacetyl, 1-Amino-1-carboxypropanoyl, Chloracetyl, Hydroxyacetyl, Carbamoylacetyl, Carbamoylmethyl, Methoxyacetyl, Methoxypropanoyl, Acetoxyacetyl, N-Methyl-N-hydroxyethylaminoacetyl, N-Benzyl-N-hydroxyethylaminoacetyl, N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-methylaminoacetyl, N,N-Bis(hydroxyethyl)aminoacetyl, N,N-Bis(hydroxypropyl)aminoacetyl, (1-Amino-1-carbonylamino)ethylcarbonyl, 1-Hydroxy-1-carboxyethylcarbonyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, 1,3-Dihydroxyisoprop-2-ylcarbonyl, 1-(tert.-Butoxycarbonylamino)-1-(carbamoyl)propanoyl und N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)aminoacetyl.
  • Eine bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für CH steht;
    R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)- stehen;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -NR2R3 oder -OR3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), Phenyl, Morpholino, Morpholinyl, Piperidino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isothiazolidinyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, 4-Oxopydridyl, 2-Oxopyrrolidyl, 4-Oxothiazolidyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, und 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, Aryl, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano); oder
    R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, bilden einen 4- bis 6gliedrigen Ring, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 unabhängig voneinander aus Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten; oder der Ring gegebenenfalls unter Bildung eines cyclischen Acetals an zwei benachbarten Kohlenstoffen durch -O-CH2-O- substituiert sein kann, wobei eines oder beide der Wasserstoffe der -O-CH2-O-Gruppe durch ein Methyl ersetzt sein können;
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um:
    • i) 2,3-Dichlor-5-(N-{1-[N-(1,1-dimethylethoxy)-carbonylamino]indan-2-yl}carbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • ii) 5-[N-(1-Aminoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iii) 5-[N-(1-Acetamidoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iv) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methansulfonamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • v) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylamino)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • vi) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylacetamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • vii) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • viii) 2,3-Dichlor-5-[N-(6-fluor-1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • ix) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-methoxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • x) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol
    handelt.
  • Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für CH steht;
    R4 und R5 zusammen für -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    R6 für Chlor steht;
    R7 für Wasserstoff steht;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -NR2R3 oder -OR3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), Phenyl, Morpholino, Morpholinyl, Piperidino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isothiazolidinyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, 4-Oxopydridyl, 2-Oxopyrrolidyl, 4-Oxothiazolidyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, und 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, Aryl, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano); oder
    R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, bilden einen 4- bis 6gliedrigen Ring, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 unabhängig voneinander aus Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten; oder der Ring gegebenenfalls unter Bildung eines cyclischen Acetals an zwei benachbarten Kohlenstoffen durch -O-CH2-O- substituiert sein kann, wobei eines oder beide der Wasserstoffe der -O-CH2-O-Gruppe durch ein Methyl ersetzt sein können;
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um:
    • i) 2-Chlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol
    handelt.
  • Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für CH steht;
    R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)- stehen;
    R6 für Chlor steht;
    R7 für Wasserstoff oder Chlor steht;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -NR2R3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um:
    • i) 2,3-Dichlor-5-(N-{1-[N-(1,1-dimethylethoxy)-carbonylamino]indan-2-yl}carbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • ii) 5-[N-(1-Aminoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iii) 5-[N-(1-Acetamidoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iv) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methansulfonamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • v) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylamino)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • vi) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylacetamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
    handelt.
  • Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für CH steht;
    R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)- stehen;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -OR3 steht;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausge wählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um:
    • i) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • ii) 2,3-Dichlor-5-[N-(6-fluor-1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iii) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-methoxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iv) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol
    handelt.
  • Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für CH steht;
    R4 und R5 zusammen für -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    R6 für Chlor steht;
    R7 für Wasserstoff steht;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -NR2R3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für CH steht;
    R4 und R5 zusammen für -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -OR3 steht;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um:
    • i) 2-Chlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol
    handelt.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für CH steht;
    R4 und R5 zusammen für -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    R6 für Chlor steht;
    R7 für Wasserstoff steht;
    A für Phenylen steht;
    n für 0 steht;
    r für 1 steht;
    Y für -NR2R3 steht;
    R2 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    R3 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10 -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), C2-4-Alkenyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für CH steht;
    R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)- stehen;
    R6 für Chlor steht;
    R7 für Wasserstoff steht;
    A für Phenylen steht;
    n für 0 steht;
    r für 1 steht;
    Y für -NR2R3 steht;
    R2 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    R3 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6-gliedrigen cyclische Acetale und Mono- und Dimethylderivate davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), C2-4-Alkenyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um:
    • i) 2,3-Dichlor-5-(N-{1-[N-(1,1-dimethylethoxy)-carbonylamino]indan-2-yl}carbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • ii) 5-[N-(1-Aminoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iii) 5-[N-(1-Acetamidoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iv) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methansulfonamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • v) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylamino)indan-2-yl] carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • vi) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylacetamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
    handelt.
  • Eine bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für Stickstoff steht;
    R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)- stehen;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -NR2R3 oder -OR3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), Phenyl, Morpholino, Morpholinyl, Piperidino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isothiazolidinyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpho lino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, 4-Oxopydridyl, 2-Oxopyrrolidyl, 4-Oxothiazolidyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, und 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, Aryl, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano); oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, bilden einen 4- bis 6gliedrigen Ring, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 unabhängig voneinander aus Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten; oder der Ring gegebenenfalls unter Bildung eines cyclischen Acetals an zwei benachbarten Kohlenstoffen durch -O-CH2-O- substituiert sein kann, wobei eines oder beide der Wasserstoffe der -O-CH2-O-Gruppe durch ein Methyl ersetzt sein können;
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um:
    • i) 2,3-Dichlor-5-(N-{1-[N-(1,1-dimethylethoxy)-carbonylamino]indan-2-yl}carbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • ii) 5-[N-(1-Aminoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iii) 5-[N-(1-Acetamidoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iv) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methansulfonamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • v) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylamino)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • vi) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylacetamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • vii) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • viii) 2,3-Dichlor-5-[N-(6-fluor-1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • ix) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-methoxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • x) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol
    handelt.
  • Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für Stickstoff steht;
    R4 und R5 zusammen für -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    R6 für Chlor steht;
    R7 für Wasserstoff steht;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -NR2R3 oder -OR3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), Phenyl, Morpholino, Morpholinyl, Piperidino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isothiazolidinyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, 4-Oxopydridyl, 2-Oxopyrrolidyl, 4-Oxothiazolidyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, und 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, Aryl, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano); oder
    R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, bilden einen 4- bis 6gliedrigen Ring, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 unabhängig voneinander aus Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten; oder der Ring gegebenenfalls unter Bildung eines cyclischen Acetals an zwei benachbarten Kohlenstoffen durch -O-CH2-O- substituiert sein kann, wobei eines oder beide der Wasserstoffe der -O-CH2-O-Gruppe durch ein Methyl ersetzt sein können;
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um:
    • ii) 2-Chlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol
    handelt.
  • Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für Stickstoff steht;
    R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)- stehen;
    R6 für Chlor steht;
    R7 für Wasserstoff oder Chlor steht;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -NR2R3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substi tuiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für Stickstoff steht;
    R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)- stehen;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -OR3 steht;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10' und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für Stickstoff steht;
    R4 und R5 zusammen für -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    R6 für Chlor steht;
    R7 für Wasserstoff steht;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -NR2R3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R8)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für Stickstoff steht;
    R4 und R5 zusammen für -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -OR3 steht;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)- alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)b- (C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für Stickstoff steht;
    R4 und R5 zusammen für -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    R6 für Chlor steht;
    R7 für Wasserstoff steht;
    A für Phenylen steht;
    n für 0 steht;
    r für 1 steht;
    Y für -NR2R3 steht;
    R2 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    R3 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), C2-4-Alkenyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für Stickstoff steht;
    R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)- stehen;
    R6 für Chlor steht;
    R7 für Wasserstoff steht;
    A für Phenylen steht;
    n für 0 steht;
    r für 1 steht;
    Y für -NR2R3 steht;
    R2 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    R3 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)- alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), C2-4-Alkenyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (1A):
    Figure 00650001
    wobei Z für CH steht;
    R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)- oder -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    A für Phenylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    Y für -NR2R3 oder OR3 steht;
    R2 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht;
    R3 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), C2-4-Alkenyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano);
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereitgestellt.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für CH steht;
    R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)- oder -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    A für Heteroarylen steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Methyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, -SMe, -SOMe, -SO2Me und (wenn n für 2 steht) Methylendioxy;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -NR2R3 oder -OR3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), Phenyl, Morpholino, Morpholinyl, Piperidino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isothiazolidinyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, 4-Oxopydridyl, 2-Oxopyrrolidyl, 4-Oxothiazolidyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, und 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrigen cyclischen Acetalen und Mono- und Dimethylderivaten davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, Aryl, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10) -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9;
    R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substi tuiert durch 1 oder 2 R13), C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano); oder
    R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, bilden einen 4- bis 6gliedrigen Ring, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 unabhängig voneinander aus Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl und C1-4-Alkoxy ausgewählte Substituenten; oder der Ring gegebenenfalls unter Bildung eines cyclischen Acetals an zwei benachbarten Kohlenstoffen durch -O-CH2-O- substituiert sein kann, wobei eines oder beide der Wasserstoffe der -O-CH2-O-Gruppe durch ein Methyl ersetzt sein können;
    R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalomethyl und C1-4-Alkoxy;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für CH steht;
    R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)- stehen;
    A für Phenylen steht;
    n für 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-4-Alkoxy und R1 die Formel A' oder A'' aufweist:
    Figure 00680001
    wobei x für 0 oder 1 steht, p für 0, 1, 2 oder 3 steht und s für 1 oder 2 steht; mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht für einen Substituenten an dem dem Ringsauerstoff benachbarten Ringkohlenstoff steht;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -NR2R3 oder -OR3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß, wenn 2 Hydroxygruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind), C5-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß, wenn 2 Hydroxygruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind), Cyano-(C1-4)-alkyl, Fluormethylcarbonyl, Difluormethylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, C1-4-Alkyl [substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen (mit der Maßgabe, daß, wenn 2 R8-Gruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind)], -COR8, -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    {wobei R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Morpholino, Pyridyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, Cyclo-(C3-8)-alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano-(C1-4)-alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl (gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy- (C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(CO2R9)N(R9R10), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -CH2CONR9R10 und -CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9; [wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß, wenn 2 Hydroxygruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind), C5-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß, wenn 2 Hydroxygruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind), C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano) und C1-4-Alkyl substituiert durch R13;
    (wobei R13 ausgewählt ist aus C1-4-Alkoxy, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, C1-4-Alkyl-S(O)d-(C1-4)alkyl (wobei d für 0, 1 oder 2 steht)); und
    R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 6gliedrigen Ring bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Nitro, Nitroso, Cyano, Isocyano, Amino, N-C1-4-Alkylamino, N,N-(C1-4)2-Alkylamino, Carbonyl, Sulfo, C1-4-Alkoxy, Hetero cyclyl, C1-4-Alkanoyl und C1-4-Alkyl-S(O)f-(C1-4)-alkyl (wobei f für 0, 1 oder 2 steht)]};
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um:
    • i) 2,3-Dichlor-5-(N-{1-[N-(1,1-dimethylethoxy)-carbonylamino]indan-2-yl}carbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • ii) 5-[N-(1-Aminoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iii) 5-[N-(1-Acetamidoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • iv) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methansulfonamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • v) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylamino)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • vi) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylacetamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • vii) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • viii) 2,3-Dichlor-5-[N-(6-fluor-1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • ix) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-methoxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol;
    • x) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol
    handelt.
  • Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse ist die der Formel (1), in welcher:
    Z für CH steht;
    R4 und R5 zusammen für -C(R7)=C(R6)-S- stehen;
    R6 für Chlor steht;
    R7 für Wasserstoff steht;
    A für Phenylen steht;
    n für 1 oder 2 steht;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und R1 die Formel A' oder A'' aufweist:
    Figure 00720001
    wobei x für 0 oder 1 steht, p für 0, 1, 2 oder 3 steht und s für 1 oder 2 steht; mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht für einen Substituenten an dem dem Ringsauerstoff benachbarten Ringkohlenstoff steht;
    r für 1 oder 2 steht;
    Y für -NR2R3 oder -OR3 steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß, wenn 2 Hydroxygruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind), C5-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß, wenn 2 Hydroxygruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind), Cyano-(C1-4)-alkyl, Fluormethylcarbonyl, Difluormethylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, C1-4-Alkyl [substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen (mit der Maßgabe, daß, wenn 2 R8-Gruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind)], -COR8, -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht);
    {wobei R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substi tuiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Morpholino, Pyridyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, Cyclo-(C3-8)-alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano-(C1-4)-alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl (gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(CO2R9)N(R9R10), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -CH2CONR9R10 und -CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9;
    [wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß, wenn 2 Hydroxygruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind), C5-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, mit der Maßgabe, daß, wenn 2 Hydroxygruppen vorhanden sind, diese nicht Substituenten am gleichen Kohlenstoff sind), C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano) und C1-4-Alkyl substituiert durch R13;
    (wobei R13 ausgewählt ist aus C1-4-Alkoxy, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)- alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, C1-4-Alkyl-S(O)d-(C1-4)alkyl (wobei d für 0, 1 oder 2 steht)); und
    R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 6gliedrigen Ring bilden können, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Nitro, Nitroso, Cyano, Isocyano, Amino, N-C1-4-Alkylamino, N,N-(C1-4)2-Alkylamino, Carbonyl, Sulfo, C1-4-Alkoxy, Heterocyclyl, C1-4-Alkanoyl und C1-4-Alkyl-S(O)f-(C1-4)-alkyl (wobei f für 0, 1 oder 2 steht)]};
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um:
    • i) 2-Chlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol
    handelt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die folgenden:
    2,3-Dichlor-N-[(1R,2R)-1-(formylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-((1R,2R)-1-{[(methyloxy)acetyl]-amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-((1S,2S)-1-{[(3R)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)- 3-carbamoylpropanoyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(3-methoxypropanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(2-Acetoxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(2-Carbamoylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(trifluoracetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(furan-2-ylcarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(furan-3-ylcarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(3-thienylcarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(5-nitrofuran-2-yl)-carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(pyridin-3-ylcarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-[(1S,2S)-1-(Acryloylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(3-hydroxyphenyl)-carbonyl)amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H- thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-[(1S,2S)-1-(Acetylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-[(1S,2S)-1-[(2-Carboxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(dimethylamino)-carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(ethylamino)carbonyl]-amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-((1S, 2S)-1-{[(prop-2-en-1-ylamino)-carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-[(1S,2S)-1-({[(3,5-dinitrophenyl)-amino]carbonyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-[(1S,2S)-1-(formylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-Amino-3-carbamoylpropanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-Carboxy-3-hydroxypropanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(hydroxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(methylsulfonyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[methyl(morpholin-4-ylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H- thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-[(1R,2R)-1-(Carboxymethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[N-Acetyl-N-(carboxymethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[Acetyl(2-amino-2-oxoethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[N-(Carboxymethyl)-N-(hydroxyacetyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2-Chlor-N-[(1R,2R)-1-({[(2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl]carbonyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2-Chlor-N-[(1R,2R)-1-(formylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(methoxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-[(1R,2R)-1-(Acetylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(3-methoxypropanoyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(2-Acetoxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-((1R,2R)-1-{[(3R)-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-carbamoylpropanoyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2- yl)-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-acetylamino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(2-Carbamoylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)acetylamino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2-Chlor-N-((1R,2R)-1-{[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propanoyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-Amino-3-carbamoylpropanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(Aminoacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2-Chlor-N-[(1R,2R)-1-({[(2-hydroxyethyl)(phenylmethyl)amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(morpholin-4-ylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2-Chlor-N-((1R,2R)-1-({[(2-hydroxyethyl)(methyl)-amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-((1R,2R)-1-({[Bis(2-hydroxyethyl)amino]acetyl}-amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2-Chlor-N-((1R,2R)-1-({[ethyl(2-hydroxyethyl)-amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2-Chlor-N-((1R,2R)-1-({[(2,3-dihydroxypropyl)-(methyl)amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-((1R,2R)-1-({[Bis(2-hydroxypropyl)amino]acetyl}- amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-(Carboxymethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(hydroxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(chloracetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-Amino-3-carboxypropanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(2-Carboxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(2-Carboxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-Amino-3-carboxypropanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(methylsulfonyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung sind weiter bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die folgenden:
    2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(hydroxyacetylamino]-2,3- dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    N-{(1R,2R)-1-[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(hydroxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    2,3-Dichlor-N-[(1R,2R)-1-(formylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bereitgestellt, bei dem man (wobei A, Y, R1, R4, R5, r und n, wenn nicht anders angegeben, wie in Formel (1) definiert sind):
    • a) eine Säure der Formel (2):
      Figure 00800001
      oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (3):
      Figure 00810001
      umsetzt und anschließend, falls erforderlich:
    • i) eine Verbindung der Formel (1) in eine andere Verbindung der Formel (1) umwandelt;
    • ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt;
    • iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
  • Die jeweiligen Reaktionsbedingungen für die obige Reaktion sind wie folgt.
  • Verfahren a) Säuren der Formel (2) und Amine der Formel (3) können in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels miteinander gekuppelt werden. Als geeignete Kupplungsmittel lassen sich im Stand der Technik bekannte Standard-Peptidkupplungsreagentien einsetzen, oder beispielsweise Carbonyldiimidazol, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (EDCI) und Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI), gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie 1-Hydroxybenzotriazol, Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder eines 2,6-Dialkylpyridins wie 2,6-Lutidin oder 2,6-Di-tert.-butylpyridin. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylacetamid, Dichlormethan, Benzol, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid ein. Die Kupplungsreaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 40°C durchgeführt werden.
  • Geeignete aktivierte Säurederivate schließen Säurehalogenide, zum Beispiel Säurechloride, und aktivierte Ester, zum Beispiel Pentafluorphenylester, ein. Die Umsetzung dieser Arten von Verbindungen mit Aminen ist im Stand der Technik gut bekannt, sie können beispielsweise in Gegenwart einer Base wie den oben beschriebenen und in einem geeigneten Lösungsmittel wie den oben beschriebenen umgesetzt werden. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von –40 bis 40°C durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (2), in denen Z für CH steht, lassen sich gemäß Schema 1 darstellen:
  • Figure 00820001
    Schema 1
  • Verbindungen der Formel (2a) sind im Handel erhältlich, oder sie sind bekannte Verbindungen, oder sie lassen sich nach im Stand der Technik bekannten Verfahren herstellen.
  • Eine Verbindung der Formel (2), in welcher X für Stickstoff steht, läßt sich aus einer Verbindung der Formel (4):
    Figure 00820002
    herstellen, indem man zunächst die Oxogruppe in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückfluß mit einem Halogenierungsmittel wie POCl3 oder POBr3 in Chlor bzw. Brom umwandelt (siehe beispielsweise Nucleic Acid Chem. 1991, 4, 24–6), dann unter Verwendung eines Cyanidsalzes wie Kaliumcyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Toluol, Benzol oder Xylol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie 18-Krone-6 die Chlor bzw. Bromgruppe durch Cyanid ersetzt (siehe beispielsweise J. Heterocycl. Chem 2000, 37(1), 119–126) und schließlich die Cyanogruppe zum Beispiel mit einer wäßrigen Säure wie wäßriger Salzsäure zu einer Carboxylgruppe hydrolysiert (siehe beispielsweise Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(9), 3635–43).
  • Alternativ dazu kann man eine Verbindung der Formel (2), in welcher X für Stickstoff steht, bilden, indem man die Verbindung der Formel (4) in Gegenwart von Magnesiumchlorid unter Verwendung von Cl3CCO2H als Lösungsmittel mit (Cl3CCO)2O und Cl3CCO2H umsetzt und so eine Verbindung der Formel (5):
    Figure 00830001
    bildet und dann die Verbindung der Formel (5) beispielsweise unter Verwendung von Natronlauge in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückfluß hydrolysiert (siehe beispielsweise J Heterocycl. Chem. 1980, 17(2), 381–2).
  • Die Verbindung der Formel (4) kann unter Anwendung von für die Curtius-Umlagerung bekannten Bedingungen (Tetrahedron 1999, 55, 6167) aus einer Verbindung der Formel (6) und (7) dargestellt werden:
  • Figure 00840001
  • Die Verbindungen der Formel (8) und (9):
    Figure 00840002
    wandeln sich in Verbindungen der Formel (6) beziehungsweise (7) um. Diese Umwandlung tritt entweder spontan ein oder kann durch Säure oder Base induziert werden.
  • Verbindungen der Formel (8) und (9) lassen sich darstellen, indem man eine Carboxylgruppe in eine Verbindung der Formel (10) oder (11) einführt:
    Figure 00840003
    wobei P' für eine Aminoschutzgruppe wie Butoxycarbonyl steht.
  • Man führt eine Carboxylgruppe in die Verbindung der Formel (10) oder (11) ein, indem man in einem inerten organischen Lösungsmittel wie THF bei niedriger Temperatur, zum Beispiel im Bereich von –10°C bis –78°C, ein Alkyllithiumreagens wie n-Butyllithium umsetzt und dann die Verbindung der Formel (8) beziehungsweise (9) bildet, indem man
    • a) die auf diese Weise erhaltene Verbindung mit Kohlendioxid umsetzt; oder
    • b) mit DMF im Temperaturbereich von –10°C bis Raumtemperatur umsetzt und so das entsprechende Aldehyd bildet und das Aldehyd mit Standardreagentien zu Carboxy oxidiert, was die Verbindung der Formel (8) bzw. (9) liefert.
  • Verbindungen der Formel (10) und (11) lassen sich unter Anwendung von für die Curtius-Reaktion bekannten Bedingungen aus einer Verbindung der Formel (12) und (13):
    Figure 00850001
    darstellen.
  • Verbindungen der Formel (12) und (13) können dargestellt werden, indem man das entsprechende Aldehyd unter Verwendung von Standardoxidationsmitteln wie Kaliummanganat oder Natriumperiodat oxidiert.
  • Die Aldehyd-Vorstufe einer Verbindung der Formel (12) oder (13) läßt sich unter Anwendung im Stand der Technik bekannten Standardverfahren herstellen. So kann man beispielsweise viele Verbindungen der Formel (12) oder (13) darstellen, indem man die entsprechenden Reste R6 und R7 in eine Verbindung der Formel (14) beziehungsweise (15) einführt:
  • Figure 00860001
  • Stehen beispielsweise sowohl R6 und R7 für Chlor, so kann man eine Verbindung der Formel (14) oder (15) in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Eisen(III)-chlorid in einem inerten organischen chlorierten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan mit einem Chlorierungsmittel wie Chlor chlorieren und anschließend mit einer wäßrigen Base wie Natronlauge behandeln. Die einfach chlorierte Verbindung läßt sich auf die gleiche Weise bilden.
  • Verbindungen der Formel (2b) lassen sich auch wie in Schema 2 gezeigt herstellen:
  • Figure 00860002
    Schema 2
  • Die Umwandlung von Verbindungen der Formel (10) in Verbindungen der Formel (16) kann durch direkte ortho-Lithiierung (J. Org. Chem, 2001, Band 66, 3662–3670) erfolgen, zum Beispiel mit n-Butyllithium und (CHO)N-(Alkyl)2. Bei der Schutzgruppe P' in Verbindungen der Formel (10) muß es sich um eine geeignete dirigierende Gruppe für diese Reaktion handeln, beispielsweise -CO2tBu. Durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (16) mit LCH2CO2R, wobei L für eine Abgangsgruppe steht, und Ersetzen der Schutzgruppe P' durch eine alternative Gruppe P'' (zum Beispiel -CO-Alkyl) nach Standardverfahren erhält man eine Verbindung der Formel (17). Diese läßt sich mit einer Base, zum Beispiel Kaliumcarbonat oder Natriummethanolat, cyclisieren.
  • Verbindungen der Formel (3), in denen Y für OR3 steht, sind im Handel erhältlich, oder sie sind bekannte Verbindungen, oder sie lassen sich nach im Stand der Technik bekannten Verfahren herstellen. Steht Y für NR2R3, so lassen sich die Amine der Formel (3) nach Schema 3 darstellen:
  • Figure 00870001
    Schema 3
  • Verbindungen der Formel (3a) sind im Handel erhältlich, oder sie sind bekannte Verbindungen, oder sie lassen sich nach im Stand der Technik bekannten Verfahren herstellen. Beispielsweise kann man ausgehend von primären Aminen der Formel (4), in denen R für H oder eine geeignete Schutzgruppe steht, einen oder beide der Reste R1 und/oder R2 durch Acylierung (zum Beispiel durch Umsetzung mit Acetoxyessigsäure und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid-EDAC) Alkylierung, reduktive Alkylierung, Sulfonierung oder verwandte Verfahren und, falls erforderlich, anschließendes O-Entschützen, einführen. Alternativ dazu kann man einen oder beide Reste R1 und/oder R2 erhalten, indem man die Funktionalität von zuvor auf diese Weise eingeführten Gruppen durch Reduktion, Oxidation, Hydrolyse (zum Beispiel die Umwandlung einer Acetoxygruppe in eine Hydroxygruppe), nukleophile Verdrängung, Amidierung oder ein verwandtes Verfahren oder eine Kombination dieser Verfahren modifiziert und, falls erforderlich, anschließend O-entschützt. Es versteht sich, daß solche Modifikationen Modifikationen einschließen können, bei denen eine Verbindung der Formel (1) in eine andere Verbindung der Formel (1) umgewandelt wird.
  • Figure 00880001
  • Amine der Formel (3) können alternativ dazu erhalten werden, indem man die für die Darstellung von Verbindungen der Formel (3a) beschriebenen Verfahren auf Verbindungen der Formel (20), in denen W für NH2 oder ein Stickstoffatom mit einer oder zwei geeigneten Schutzgruppen steht, anwendet.
  • Figure 00880002
  • Verbindungen der Formel (3), in denen r = 1 und in denen A für Heteroarylen steht, lassen sich aus in geeigneter Weise funktionalisierten cycloalkylkondensierten Heterocyclen darstellen. Steht A beispielsweise für Pyridin,
    Figure 00880003
    so können die Verbindungen der Formel (3b) und (3c) gemäß Schema 4 aus dem entsprechenden Pyridinon-Regioisomer dargestellt werden:
  • Figure 00890001
    Schema 4
  • Schritt 1 wird mit einer aus der Literatur (Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 1995, 14. JP 07070136 ) bekannten Verbindung durchgeführt. Schritte 2, 3, 4, 5, 6, 7 und 8 werden unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Standardverfahren durchgeführt.
  • Es versteht sich, daß die Brompyrindinonisomere (21a, 21b und 21c)
    Figure 00890002
    auf die in Schema 4 beschriebene Weise in die entsprechende heterocylische Version von (3) umgewandelt werden können. Die Brompyridinone lassen sich unter An wendung von im Stand der Technik bekannten Standardverfahren aus dem entsprechenden Pyrindinon darstellen. Die Pyrindinone (22a, 22b, 22c) sind aus der Literatur bekannt oder nach im Stand der Technik bekannten Verfahren darstellbar.
  • Figure 00900001
  • Die oben beschriebenen und in Schema 4 gezeigten Verfahren lassen sich auch auf andere sechsgliedrige Heterocyclen anwenden, die mehr als einen Stickstoff enthalten.
  • Es versteht sich, daß sich auf ähnliche Weise Verbindungen der Formel (3), in denen A für Heteroarylen steht, das einen Brückenkopf-Stickstoff enthält, aus den entsprechenden, in geeigneter Weise funktionalisierten cycloalkylkondensierten Heterocyclen darstellen lassen.
  • Es versteht sich, daß die oben für die Bildung und Modifikation von Y als NR1R2 beschriebenen Verfahren in ähnlicher Weise angewendet werden können, gleich ob zur Herstellung der Verbindung der Formel (3) vor der Kupplung an die Säure der Formel (2) oder auf das Produkt einer solchen Kupplung.
  • Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls vorhandenen Ringsubstituenten, zum Beispiel R1, durch aromatische Standardsubstitutionsreaktionen eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren erzeugt werden können und als solche mit unter den Verfahrensaspekt der Erfindung fallen. Durch solche Reaktionen kann man eine Verbindung der Formel (1) in eine andere Verbindung der Formel (1) umwandeln. Zu diesen Reaktionen und Modifikationen gehören beispielsweise die Einführung eines Substituenten durch eine aromatische Substitutionsreaktion, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und die Reaktionsbedingungen für solche Verfahren sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen schließen die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe mit einem Acylhalogenid und Lewissäure (wie z.B. Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen, die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und Lewissäure (wie z.B. Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen und die Einführung einer Halogengruppe ein. Besondere Beispiele von Modifikationen schließen die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickel-Katalysator oder Behandeln mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl ein.
  • Es versteht sich weiterhin, daß es bei einigen der hier angeführten Umsetzungen erforderlich/wünschenswert sein könnte, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Die Fälle, in denen ein Schützen erforderlich bzw. wünschenswert ist, und geeignete Schutzmethoden sind dem Fachmann bekannt. Herkömmliche Schutzgruppen können nach Standardverfahren eingesetzt werden (zur Erläuterung siehe T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Enthalten die Reaktionsteilnehmer Gruppen wie Amino, Carboxyl oder Hydroxy, so kann es wünschenswert sein, die Gruppe bei einigen der hier erwähnten Reaktionen zu schützen.
  • Geeignete Schutzgruppen für eine Amino- oder Alkylaminogruppe sind beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann eine Acylgruppe wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure entfernen, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle oder durch Behandeln mit einer Lewissäure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abgespalten werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die sich durch Behandeln mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin, entfernen läßt.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe, zum Beispiel eine Benzoylgruppe, oder eine Arylmethylgruppe, zum Beispiel Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalihydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernen. Alternativ dazu kann eine Arylmethylgruppe wie z.B. eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle abgespalten werden.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine veresternde Gruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid entfernt werden kann, oder beispielsweise eine tert.-Butylgruppe, die zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, entfernt werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die zum Beispiel durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Aktivkohle entfernt werden kann.
  • Die Schutzgruppen lassen sich auf einer geeigneten Stufe in der Synthese unter Anwendung herkömmlicher, im Stand der chemischen Technik gut bekannter Verfahren entfernen.
  • Bestimmte Zwischenprodukte der Herstellung der Verbindungen der Formel (1) sind neu und bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Wie oben angegeben haben die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen eine glykogenphosphorylasehemmende Wirkung. Diese Eigenschaft läßt sich beispielsweise nach der unten beschriebenen Vorschrift untersuchen.
  • Assay
  • Die Aktivität der Verbindungen wird bestimmt, indem man die inhibierende Wirkung der Verbindungen auf die Glykogensynthese, die Umwandlung von Glucose-1-phosphat in Glykogen mit Freisetzung von anorganischem Phosphat, wie in EP 0.846.464 A2 beschrieben mißt. Die Umsetzungen wurden im Format von Mikroplatten mit 96 Vertiefungen in einem Volumen von 100 μl durchgeführt. Die Änderung in der optischen Dichte aufgrund der Bildung von anorganischem Phosphat wurde bei 620 nM in einem Labsystem iEMS Reader MF nach dem allgemeinen Verfahren von (Nordlie R. C. und Arion W. J., Methodes of Enzymology, 1966, 619–625) gemessen. Die Umsetzung findet in 50 mM HEPES(N-(2-Hydroxyethyl)piperazin-N'-(2-ethansulfonsäure); 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-ethansulfonsäure), 2,5 mM MgCl2, 2,25 mM Ethylenglykol-bis(b-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetra-essigsäure, 100 mM KCl, 2 mM D-(+)-Glucose, pH 7,2, mit 0,5 mM Dithiotreitol, der Assaypufferlösung, mit 0,1 mg Type-III-Glykogen, 0,15 μg Glykogenphosphorylase a (GPa) aus Kaninchenmuskel und 0,5 mM Glucose-1-phosphat statt. GPa wird 30 Minuten lang in Assaypufferlösung mit 2,5 mg ml–1 Typ-III-Glykogen vorinkubiert. 40 μl der Enzymlösung werden zu 25 μl Assaypufferlösung gegeben, und die Umsetzung wird durch Zugabe von 25 μl 2 mM Glucose-1-phosphat gestartet. Die zu testenden Verbindungen werden in 10 μl 10% DMSO in Assaypuffer mit einer Endkonzentration von 1% DMSO im Assay zubereitet. Die nicht-inhibierte Aktivität von GPa wird in Gegenwart von 10 μl 10% DMSO in Assaypufferlösung gemessen, und die maximale Hemmung wird in Gegenwart von 30 μM CP320626 gemessen (Hoover et al. (1998) J. Med. Chem. 41, 2934–8; Martin et al. (1998) PNAS 95, 1776–81). Die Reaktion wird nach 30 Minuten durch Zugabe von 50 μl saurer Ammoniummolybdatlösung, 12 μg ml–1 in 3,48% H2SO4 mit 1% Natriumlaurylsulfat und 10 μg ml–1 Ascorbinsäure, gestoppt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Absorption bei 620 nm gemessen.
  • Der Assay wird mit einer Inhibitor-Testkonzentration von 10 μM oder 100 μM durchgeführt. Verbindungen, die bei einer oder beiden dieser Konzentrationen eine signifikante Inhibierung zeigen, können zur Bestimmung des IC50, einer Konzentration, von der angenommen werden kann, daß sie die Enzymreaktion zu 50% hemmt, weiter bei einer Reihe von Inhibitor-Testkonzentration untersucht werden.
  • Die Aktivität wird wie folgt berechnet: % Inhibierung = (1 – (Verbindung OD620 – vollständig inhibiert OD620)/(nicht-inhibierte Geschwindigkeit OD620 – vollständig inhibiert OD620))·100.
    • OD620
    = optische Dichte bei 620 nM.
  • Typische IC50-Werte für im obigen Assay getestete Verbindungen lagen im Bereich von 100 μM bis 1 nM.
  • Die Aktivität der Verbindungen wird alternativ dazu durch Messen der Hemmwirkung der Verbindungen auf den Abbau von Glykogen bestimmt; die Produktion von Glucose-1-phosphat aus Glykogen wird durch den in EP-0.846.464 A2, allgemeines Verfahren von Pesce et al. (Pesce, M. A., Bodourian, S. H., Harris, R. C. und Nicholson, J. F. (1977) Clinical Chemistry 23, 1171–1717), beschriebenen multienzymgekoppelten Assay bestimmt. Die Umsetzungen wurden im Format von Mikroplatten mit 384 Vertiefungen in einem Volumen von 50 μl durchgeführt. Die Veränderung der Fluoreszenz aufgrund der Umwandlung des Kofaktors NAD in NADH wird bei einer Anregungswellenlänge von 340 nM und einer Emissionswellenlänge von 465 nm in einem Ultra Multifunctional Microplate-Lesegerät von Tecan gemessen. Die Umsetzung findet in 50 mM HEPES, 3,5 mM KH2PO4, 2,5 mM MgCl2, 2,5 mM Ethylenglykcol-bis(b-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure, 100 mM KCl, 8 mM D-(+)-Glucose, pH 7,2, mit 0,5 mM Dithiotreitol, der Assaypufferlösung, statt. Humane rekombinante Glykogenphosphorylase a aus Leber (hrl GPa), 20 nM, wird in Assaypufferlösung mit 6,25 mM NAD, 1,25 mg Typ-III-Glykogen in einer Konzentration von 1,25 mg ml–1, dem Reagenspuffer, 30 Minuten lang vorinkubiert. Die kuppelnden Enzyme, Phosphoglucomutase und Glucose-6-phosphatdehydrogenase (Sigma) werden in Reagenspuffer zubereitet, Endkonzentration 0,25 Einheiten pro Vertiefung. 20 μl der hrl-GPa-Lösung werden zu 10 μl Verbindungslösung gegeben, und die Reaktion wird durch Zugabe von 20 μl der Lösung der Kupplungsenzyme gestartet. Die zu testenden Verbindungen werden in 10 μl 5% DMSO in Assaypufferlösung zubereitet, mit einer Endkonzentration von 1% DMSO im Assay. Die nicht-inhibierte Aktivität von GPa wird in Gegenwart von 10 μl 5% DMSO in Assaypufferlösung gemessen, und die maximale Hemmung wird in Gegenwart von 5 mg ml–1 N-Ethylmaleimid gemessen. Nach 6 Stunden bei 30°C werden die Relativen Fluoreszenzeinheiten (RFEs) bei einer Anregungswellenlänge von 340 nM und einer Emissionswellenlänge von 465 nm gemessen.
  • Der Assay wird mit einer Inhibitor-Testkonzentration von 10 μM oder 100 μM durchgeführt. Verbindungen, die bei einer oder beiden dieser Konzentrationen eine signifikante Inhibierung zeigen, können zur Bestimmung des IC50, einer Konzentration, von der angenommen werden kann, daß sie die Enzymreaktion zu 50% hemmt, weiter bei einer Reihe von Inhibitor-Testkonzentration untersucht werden.
  • Die Aktivität wird wie folgt berechnet: % Inhibierung = (1 – (RFEs der Verbindung – vollständig inhibierte RFEs)/(nicht-inhibierte Geschwindigkeit RFEs – vollständig inhibierte RFEs))·100.
  • Typische IC50-Werte für im obigen Assay getestete Verbindungen lagen im Bereich von 100 μM bis 1 nM. So wurde beispielsweise gefunden, daß Beispiel 10 einen IC50-Wert von 4,5 μM hat.
  • Die hemmende Wirkung von Verbindungen wurde weiterhin in primären Rattenhepatozyten untersucht. Rattenhepatozyten wurde durch das Kollagenaseperfusionsverfahren, allgemeines Verfahren von Seglen (P. O. Seglen, Methodes Cell Biology (1976) 13 29–83), isoliert. Die Zellen wurden auf Nunclon-Kulturplatten mit sechs Vertiefungen in DMEM (Dulbeco's Modified Eagle's Medium) mit hoher Glucosekonzentration, das 10% fetales Kälberserum, NEAA (non-essential amino acids – nicht essentielle Aminosäuren), Glutamin, Penicillin/Streptomycin ((100 Einheiten/100 μg)/ml) enthielt, 4 bis 6 Stunden lang kultiviert. Die Hepatozyten wurden dann in DMEM ohne fetales Kälberserum und mit 10 nM Insulin und 10 nM Dexamethason kultiviert. Mit den Experimenten wurde nach 18–20stündiger Kultivierung begonnen, indem die Zellen gewaschen und mit Krebs-Henseleit-Hydrogencarbonatpuffer, der 2,5 mM CaCl2 und 1% Gelatin enthielt, versetzt wurden. Die Testverbindung wurde zugegeben, und 5 Minuten später wurden die Zellen mit 25 nM Glucagon stimuliert. Die Krebs-Henseleit-Lösung wurde nach 60 min Inkubation bei 37°C, 95%O2/5%CO2 entfernt, und die Glucosekonzentration der Krebs-Henseleit-Lösung wurde gemessen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer für eine orale Verabreichung (zum Beispiel als Tabletten, Lutschtabletten, harte oder weiche Kapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für eine topische Verabreichung (beispielsweise als Cremen, Salben, Gele, oder als wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für eine Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder als flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Einblasen (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für eine parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung für intravenöse, subkutane, intramuskuläre oder intramuskuläre Verabreichung oder als Zäpfchen für rektale Verabreichung) geeigneten Form vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, erhalten. So können für eine orale Verabreichung bestimmte Zusammensetzungen beispielsweise ein oder mehrere Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Zu den für eine Tablettenformulierung geeigneten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen gehören beispielsweise inerte Verdünnungsmittel wie z.B. Lactose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat, Granulierungs- und Sprengmittel, wie z.B. Maisstärke oder Algensäure; Bindemittel, wie z.B. Stärke; Gleitmittel wie z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk; Konservierungsmittel wie z.B. p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester, und Antioxidationsmittel, wie z.B. Ascorbinsäure. Tablettenformulierungen können unbeschichtet oder beschichtet sein, entweder um ihren Zerfall und die anschließende Resorption des Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt zu modifizieren, oder um ihre Stabilität und/oder ihr Aussehen zu verbessern, wobei in beiden Fällen herkömmliche Beschichtungsmittel und vom Stand der Technik gut bekannte Verfahren angewendet werden.
  • Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können in der Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt wird, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl wie Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt wird.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff im allgemeinen in fein pulverisierter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspensionsmitteln, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum; Dispersions- oder Netzmitteln, wie z.B. Lecithin oder Kondensaten von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxyethylenstearat) oder Kondensaten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleiteten unvollständigen Estern wie z.B. Polyoxyethylensorbit-Monooleat, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleiteten unvollständigen Estern, wie z.B. Polyoxyethylensorbit-Monooleat, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten unvollständigen Estern, beispielsweise Polyethylensorbitan-Monooleat. Die wäßrigen Suspensionen können weiterhin ein oder mehrere Konservierungsmittel (wie z.B. p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester), Antioxidationsmittel (wie z.B. Ascorbinsäure), Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süßstoffe (wie z.B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
  • Ölige Suspensionen lassen sich formulieren, indem man den Wirkstoff in einem Pflanzenöl (wie z.B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie z.B. flüssigem Paraffin) suspendiert. Die öligen Suspensionen können weiterhin Verdickungsmittel wie Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Man kann Süßstoffe wie z.B. die oben genannten und Geschmacksstoffe zusetzen, wodurch man schmackhafte orale Zubereitungen erhält. Diese Zusammensetzungen können durch Zusatz eines Antioxidationsmittels wie z.B. Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Zubereitung von wäßrigen Suspensionen durch Zusatz von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff im allgemeinen zusammen mit einem Dispersions- bzw. Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Zu den geeigneten Dispersions- bzw. Netzmitteln und Suspensionsmitteln gehören beispielsweise die bereits oben erwähnten. Zusätzliche Hilfsstoffe wie z.B. Süßmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe können ebenfalls enthalten sein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der Ölphase kann es sich um ein Pflanzenöl wie z.B. Olivenöl oder Erdnußöl oder ein Mineralöl wie z.B. flüssiges Paraffin oder eine Mischung davon handeln. Geeignete Emulgatoren sind beispielsweise natürliche Gummis wie z.B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürliche Phosphatide wie z.B. Sojabohnen, Lecithin, von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitete Ester oder unvollständige Ester (beispielsweise Sorbitan-Monooleat) und Kondensate dieser unvollständigen Ester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitan-Monooleat. Die Emulsionen können darüber hinaus Süßmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere lassen sich mit Süßmitteln wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Aspartam oder Saccharose darstellen, und sie können weiterhin reizlindernde Stoffe, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe und/oder Farbstoffe enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können weiterhin in Form einer sterilen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen, die man nach bekannten Verfahren unter Verwendung von einem oder mehreren geeigneten der oben erwähnten Dispersions-, Netz- und Suspensionsmittel formuliert. Bei der sterilen injizierbaren Zubereitung kann es sich auch um eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol, handeln.
  • Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation können in der Form von herkömmlichen, unter Druck stehenden Aerosolen vorliegen, die so konstruiert sind, daß der Wirkstoff als ein Aerosol, das entweder feinteiligen Feststoff oder flüssige Tröpfchen enthält, abgegeben wird. Dabei können herkömmliche Aerosoltreibmittel wie z.B. leichtflüchtige Fluorkohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden, wobei das Aerosolgerät vorteilhafterweise so konstruiert ist, daß eine abgemessene Wirkstoffmenge abgegeben wird.
  • Für weitere Informationen über Formulierungen sei der Leser auf Kapitel 25,2 im Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform kombinierte Wirkstoffmenge hängt zwangsläufig von dem behandelten Wirt und dem gewählten Verabreichungsweg ab. So wird eine für eine orale Verabreichung an Menschen bestimmte Formulierung im allgemeinen beispielsweise von 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff, vermengt mit einer angemessenen und vorteilhaften Menge an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung variieren kann, enthalten. Einzeldosisformen enthalten im allgemeinen von etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffs. Für weitere Informationen über Verabreichungswege und Dosierungen sei der Leser auf Kapitel 25,3 in Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die Verbindung der Formel (1) wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tieres, d.h. etwa 0,1–100 mg/kg, verabreicht; hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosis wie eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff. Bevorzugt verwendet man eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg. Die Tagesdosis hängt jedoch notwendigerweise von dem behandelten Wirt, dem jeweiligen Verabreichungsweg und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. Dementsprechend kann die optimale Dosierung durch den einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt festgelegt werden.
  • Die hierin beschriebene Erhöhung der Glykogenphosphorylase-Aktivität kann als alleinige Therapie angewandt werden oder kann außer dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere weitere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Eine solche gemeinsame Behandlung kann mit Hilfe simultaner, aufeinander folgender oder separater Verabreichung der einzelnen Bestandteile der Behandlung erreicht werden. Die gleichzeitige Behandlung kann in Form einer einzelnen Tablette oder in separaten Tabletten erfolgen. Beispielsweise kann eine Chemotherapie bei der Behandlung von Diabetes mellitus die folgenden Behandlungs-Hauptkategorien umfassen:
    • 1) Insulin und Insulinanaloga;
    • 2) Insulinsekretagogen, einschließlich Sulfonylharnstoffe (beispielsweise Glibenclamid, Glipizid) und prandiale Glucoseregulatoren (beispielsweise Repaglinid, Nateglinid);
    • 3) Insulinsensitizer, einschließlich PPARg-Agonisten (beispielsweise Pioglitazon und Rosiglitazon);
    • 4) Stoffe, welche den hepatischen Glucoseausstoß unterdrücken (beispielsweise Metformin);
    • 5) Stoffe, welche die Resorption von Glucose aus dem Darm verringern (beispielsweise Acarbose);
    • 6) Stoffe zur Behandlung der Komplikationen einer länger dauernden Hyperglykämie;
    • 7) Mittel gegen Fettleibigkeit (beispielsweise Sibutramin und Orlistat);
    • 8) Antidyslipidämie-Mittel wie beispielsweise HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine, z.B. Pravastatin); PPARα-Agonisten (Fibrate, z.B. Gemfibrozil); Gallensäure-Komplexbildner (Cholestyramin); Cholesterinresorptionshemmer (Pflanzenstanole, synthetische Hemmstoffe); Hemmstoffe der Gallensäureresorption (IBATi) und Nikotinsäure und Analoga (Niacin und Retardformulierungen);
    • 9) Antihypertonika wie beispielsweise Betablocker (z.B. Atenolol, Inderal), ACE-Hemmer (z.B. Lisinopril); Calciumantagonisten (z.B. Nifedipin); Angiotensinrezeptorantagonisten (z.B. Candesartan), α-Antagonisten und Diuretika (z.B. Furosemid, Benzthiazid);
    • 10) Hämostasemodulatoren wie beispielsweise Antithrombotika, Aktivatoren der Fibronolyse und Thrombozytenhemmstoffe, Thrombinantagonisten, Faktor-Xa-Hemmer, Faktor-VIIa-Hemmer), Thrombozytenhemmstoffe (z.B. Aspirin, Clopidogrel), Antikoagulantien (Heparin und niedrigmolekulare Analoga, Hirudin) und Warfarin und
    • 11) Entzündungshemmer wie beispielsweise nicht Steroidale Entzündungshemmer (z.B. Aspirin) und steroidale Entzündungshemmer (z.B. Cortison).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie oben definiert, zur Verwendung als Medikament bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie oben definiert, zur Verwendung als Medikament bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz, Syndrom X, Hyperinsulinämie, Hyperglucagonämie, kardialer Ischämie oder Obesitas in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Gemäß diesem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie oben definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz, Syndrom X, Hyperinsulinämie, Hyperglucagonämie, kardialer Ischämie oder Obesitas in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Gemäß diesem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie oben definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Wie oben angegeben richtet sich die für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Zellproliferationskrankheit erforderliche Dosis notwendigerweise nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und dem Schweregrad der behandelten Erkrankung. In Betrach gezogen wird eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg.
  • Zusätzlich zu ihrem Nutzen in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze auch als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Evaluierung der Wirkungen von die PDH-Aktivität erhöhenden Substanzen in Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Beitrag zu der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Auf die obigen anderen pharmazeutischen Zusammensetzungen, Prozesse, Verfahren, Verwendungen und Medikamentherstellungen treffen jeweils auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung zu.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht-einschränkenden Beispiele erläutert, bei denen, wenn nicht anders angegeben:
    • (i) Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind; Arbeitsschritte bei Raum- bzw. Umgebungstemperatur, daß heißt einer Temperatur im Bereich von 18–25°C und unter einer Inertgasatmosphäre wie z.B. einer Argonatmosphäre durchgeführt wurden;
    • (ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; das Abdampfen von Lösungsmitteln in einem Rotationsverdampfer im Vakuum (600–4000 Pascal; 4,5–30 mmHg) mit einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurde.
    • (iii) Chromatographie Flash-Chromatographie an Kieselgel bedeutet; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde; wobei, wenn eine Mega Bond Elut Kieselgelsäule erwähnt wird, hiermit eine Säule gemeint ist, die 10 g oder 20 g oder 50 g Kieselgel einer Teilchengröße von 40 Mikron enthält, wobei sich das Kieselgel in einer 60-ml-Einwegspritze befindet und durch eine poröse Scheibe zurückgehalten wird, die von Varian, Harbor City, Kalifornien, USA unter dem Namen „Mega Bond Elut SI" erhältlich ist; „Mega Bond Elut SI" ein Warenzeichen ist; wobei, wenn eine Biotage-Kartusche erwähnt wird, hiermit eine Kartusche gemeint ist, die KP-SILTM-Kieselgel, 60 μ, Teilchengröße 32–63 mM, erhältlich von Biotage, einer Tochter der Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA, enthält;
    • (iv) im allgemeinen der Verlauf von Reaktionen durch DC kontrolliert wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angeführt werden;
    • (v) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angeführt sind und nicht notwendigerweise die sind, die sich durch eine sorgfältige Verfahrensentwicklung erzielen lassen; Darstellungen wiederholt wurden, wenn mehr Material benötigt wurde;
    • (vi) die angegebenen NMR-Daten in Form von delta-Werten für die wichtigsten diagnostischen Protonen in parts per million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard, bestimmt bei 300 MHz mit Perdeuteriodimethylsulfoxid (DMSO-δ6) als Lösungsmittel, wenn nicht anders angegeben, angeführt sind; andere Lösungsmittel schließen (wo im Text angegeben) deuteriertes Chloroform -CDCl3- ein;
    • (vii) chemische Symbole ihre gewöhnlichen Bedeutungen haben; SI-Einheiten und -Symbole verwendet werden;
    • (viii) reduzierte Drücke als absolute Drücke in Pascal (Pa) angeführt sind; erhöhte Drücke als Überdruck in Bar angegeben sind;
    • (ix) Lösungsmittelverhältnisse als Volumen:Volumen-Verhältnisse (v/v) angegeben sind;
    • (x) Massenspektren (MS) mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im chemischen Ioni sierungsmodus (CI) mit einer Direktexpositionssonde durchgeführt wurden; wo angegeben, die Ionisierung durch Elektronenstoß (electron impact, EI), Bombardierung mit schnellen Atomen (fast atom bombardment, FAB) oder Elektrospray (ESP) erfolgte; die Werte für m/z angeführt sind; im allgemeinen nur Ionen, die die Masse der Stammverbindung bezeichnen, angegeben sind und, wenn nicht anders angegeben, der angeführte Wert (M – H)– ist;
    • (xi) die folgenden Abkürzungen verwendet werden:
      AM
      Ausgangsmaterial;
      EtOAc
      Essigsäureethylester;
      MeOH
      Methanol;
      Et
      OH Ethanol;
      DCM
      Dichlormethan;
      HOBT
      1-Hydroxybenzotriazol;
      DIPEA
      Diisopropylethylamin;
      EDCI
      1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid;
      Et2O
      Diethylether;
      THF
      Tetrahydrofuran;
      DMF
      N,N-Dimethylformamid;
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
      EDAC
      1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
      TFA
      Trifluoressigsäure
      DMTMM
      4-(4,6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid
      DMA
      N,N-Dimethylacetamid
  • Beispiel 1: 2,3-Dichlor-N-[(1R,2R)-1-(formylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01080001
  • N-[(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamidtrifluoressigsäuresalz (Verfahren 8, 240 mg, 0,5 mmol), Ameisensäure (50 μl, 1,4 mmol), DIPEA (174 μl, 1,0 mmol) und HOBT (67 mg, 0,5 mmol) wurden in DCM (5 ml) gelöst, 5 Minuten lang gerührt und mit EDCI (120 mg, 0,625 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde 1 Stunde lang gerührt. Ameisensäure (50 μl, 1,4 mmol) und EDCI (240 mg, 1,25 mmol) wurden zugegeben, der Ansatz wurde 2 Stunden lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (20 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4), und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (2:1 EtOAc:Hexan) aufgereinigt, was die Titelverbindung (175 mg, 89%) als einen weißen Schaum lieferte.
    1H-NMR 2,86 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 394.
  • Beispiel 2: 2,3-Dichlor-N-((1R,2R)-1-{[(methyloxy)acetyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01080002
  • DIPEA (180 μl, 1,05 mmol), HOBT (68 mg, 0,5 mmol), Methoxyessigsäure (0,5 mmol, 38 μl) und EDAC (120 mg, 0,63 mmol) wurden zu einer Suspension von N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno-[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 8, 240 mg, 0,5 mmol) in wasserfreiem DCM (7 ml) gegeben. Der Ansatz wurde ungefähr 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (10 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an SiO2 (1:1 EtOAc:Isohexan) aufgereinigt; das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (44 mg, 20%) einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 2,88 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,87 (dd, 2H), 4,73 (m 1H), 5,51 (t, 1H), 7,17 (m, 5H), 8,26 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 439.
  • Die folgenden Beispiele wurden nach einem Verfahren ähnlich Beispiel 2 unter Verwendung von N-[(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno-[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 8) und der entsprechenden im Handel erhältlichen Carbonsäure dargestellt:
  • Beispiel 3: N-((1S,2S)-1-{[3(R)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-carbamoylpropanoyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 4: 2,3-Dichlor-N-[(1R,2R)-1({[(4R)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]acetylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 5: 2,3-Dichlor-N-(1R,2R)-1-[(3-methoxypropanoyl)amino]-2,3-dihydro-1Hinden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 6: N-{(1R,2R)-1-[(2-Acetoxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 7: N-{(1R,2R)-1-[(2-Carbamoylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 55: 2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(trifluoracetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Die folgenden Beispiele wurden nach den Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von N-[(1S,2S)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 9) und der entsprechenden im Handel erhältlichen Carbonsäure dargestellt.
  • Beispiel 8: 2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(furan-2-ylcarbonyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 9: 2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(furan-3-ylcarbonyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 10: 2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(3-thienylcarbonyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 11: 2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(5-nitrofuran-2-yl)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 12: 2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(pyridin-3-yl-carbonyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno-[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 13: N-[(1S,2S)-1-(Acryloylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 14: 2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(3-hydroxyphenyl)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 15: N-[(1S,2S)-1-(Acetylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 16: N-[(1S,2S)-1-[(2-Carboxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01130001
  • Beispiel 17: 2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(dimethylamino)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01130002
  • Eine Lösung von N-[(1S,2S)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbon säureamid (Verfahren 9, 240 mg, 0,5 mmol) und Et3N (101 mg, 1,0 mmol) in DCM (4 ml) wurde mit einer Lösung von Dimethylcarbamoylchlorid (54 mg, 0,5 mmol) in DCM (1 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung (1 ml), Wasser (1 ml) und Kochsalzlösung (1 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung (50 mg, 23%) als einen Schaum erhielt.
    1H-NMR 2,81 (s, 6H), 2,83 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 7,16 (m, 5H), 8,6 (d, 1H), 12,37 (s, 1H); MS m/z 437.
  • Beispiel 18: 2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01140001
  • Eine Lösung von N-[(1S,2S)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 9, 240 mg, 0,5 mmol) und Et3N (101 mg, 1,0 mmol) in DCM (4 ml) wurde mit einer Lösung von 4-Methyl-1-piperazincarbonylchlorid (100 mg, 0,5 mmol) in DCM (1 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter NaHCO3-Lösung (1 ml), Wasser (1 ml) und Kochsalzlösung (1 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung (110 mg, 45%) als einen Schaum erhielt.
    MS m/z (M – H)– 491.
  • Die folgenden Beispiele wurden nach dem Verfahren unten unter Verwendung von N-[(1S,2S)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid-trifluoressigsäuresalz (Verfahren 9) und dem entsprechenden im Handel erhältlichen Isocyanat dargestellt: N-[(1S,2S)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid-trifluoressigsäuresalz (0,5 mmol) und Et3N (1,0 mmol) wurden in trockenem THF (5 ml) gelöst, das entsprechenden Isocyanat (1,0 mmol) wurde zugesetzt und der Ansatz wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc (15 ml) wurde zugegeben, die Mischung wurde mit Wasser (2 × 5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4) und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung als einen Schaum erhielt.
  • Beispiel 19: 2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(ethylamino)-carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno-[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 20: 2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(prop-2-en-1-ylamino)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 21: 2,3-Dichlor-N-[(1S,2S)-1-({[(3,5-dinitrophenyl)amino]carbonyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01160001
  • Beispiel 22: 2,3-Dichlor-N-[(1S,2S)-1-(formylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01160002
  • N-[(1S,2S)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid-trifluoressigsäuresalz (Verfahren 9, 240 mg, 0,5 mmol), Ameisensäure (50 μl, 1,4 mmol), DIPEA (174 μl, 1,0 mmol) und HOBT (67 mg, 0,5 mmol) wurden in DCM (5 ml) gelöst, 5 Minuten lang gerührt und mit EDCI (120 mg, 0,625 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde 1 Stunde lang gerührt. Ameisensäure (50 μl, 1,4 mmol) und EDCI (240 mg, 1,25 mmol) wurden zugegeben, der Ansatz wurde 2 Stunden lang gerührt und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (20 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4), und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (2:1 EtOAc:Hexan) auf gereinigt, was die Titelverbindung (180 mg, 97%) als einen weißen Schaum lieferte.
    1H-NMR 2,86 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 394.
  • Beispiel 23: N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-Amino-3-carbamoylpropanoyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01170001
  • N-((1S,2S)-1-{[(3R)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-carbamoylpropanoyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Beispiel 3; 290 mg, 0,5 mmol) wurde in TFA (3 ml) gelöst, und der Ansatz wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft und das Rohmaterial wurde azeotrop mit Chloroform (3 × 5 ml) destilliert, was ein Gummi lieferte. Das Gummi wurde mit Ether (5 ml) verrieben und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether (2 × 5 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch man das Trifluoracetatsalz der Titelverbindung (270 mg, 91%) als einen gelben Feststoff erhielt.
    1H-NMR 1,24 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 5,50 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,06 (br, 3H), 8,66 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 502 (M + Na)+.
  • Beispiel 24: N-(1R,2R)-1-[((3R)-3-Carboxy-3-hydroxypropanoyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01180001
  • 2,3-Dichlor-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Beispiel 4; 200 mg, 0,4 mmol) wurde in THF (2 ml) gelöst und mit Wasser (2 ml) und NaOH (100 mg) versetzt, und die Suspension wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 2 N HCl wurde zugesetzt, bis der pH-Wert 1 betrug, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Et2O verrieben, filtriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (133 mg, 69%) als einen braunen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 2,45 (verd. m, 2H), 2,87 (dd, 1H), 3,26 (verd. dd, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 5,52 (t, 1H), 7,18 (m, 5H), 8,43 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 12,39 (s, 1H); MS m/z 483.
  • Beispiel 25: 2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(hydroxyacetyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01190001
  • N-{(1R,2R)-1-[(2-Acetoxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Beispiel 6; 632 mg, 1,36 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst, dann wurden MeOH (10 ml) und K2CO3 (100 mg) zugesetzt und die Suspension wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde verrieben (EtOAc:Isohexan, 1:10), filtriert, mit Isohexan (5 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (428 mg, 74%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 2,86 (dd, 1H), 3,25 (verd. dd, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,51 (t, 1H), 7,17 (m, 5H), 8,13 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 12,35 (s, 1H); MS m/z 424.
  • Beispiel 26: 2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(methylsulfonyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01190002
  • 5-Carboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol (Verfahren 4, 236 mg, 1,0 mmol), N-[(1S,2S)-2-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]methansulfonsäureamid (226 mg, 1,0 mmol), DIPEA (174 μl, 1,0 mmol) und HOBT (135 mg, 1,0 mmol) wurden in DCM (10 ml) gelöst und ungefähr 5 Minuten lang gerührt. EDCI (240 mg, 1,25 mmol) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde 20 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen entfernt, EtOAc (25 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung (430 mg, 97%) als einen Schaum erhielt.
    1H-NMR 2,83 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,21–7,34 (m, 4H), 7,87 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 12,41 (s, 1H); MS m/z (M – H)– 442.
  • Beispiel 27: 2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[methyl(morpholin-4-ylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01200001
  • 2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(chloracetyl)(methyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 10, 100 mg, 0,22 mol) und Morpholin (100 mg, 12,6 mmol) wurden in DCM gelöst und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt. EtOAc (10 ml) wurde zugesetzt, die Mischung wurde mit Wasser (2 × 5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4) und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung (60 mg, 54%) als ein beigefarbenes Pulver erhielt.
    1H-NMR 2,36 (m, 4H), 2,74 (d, 3H), 2,9–3,55 (m, 7H), 4,8 (m, 1H), 5,96 (dd, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 8,62 (dd, 1H); MS m/z 507.
  • Beispiel 28: N-{(1R,2R)-1-[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01210001
  • Dargestellt ähnlich wie Beispiel 29 unter Verwendung von N-{(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl-2-carbonsäureamid (Verfahren 8) und Bromacetamid.
    1H-NMR 2,69 (s, 1H), 2,8 (dd, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z (M – H)– 422.
  • Beispiel 29: N-{(1R,2R)-1-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01220001
  • DIPEA (520 μl, 3,0 mmol) und Bromessigsäure-t-butylester (150 μl, 1,0 mmol) wurden zu einer Lösung von N-{(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl-2-carbonsäureamid (Verfahren 8, 479 mg, 1,0 mmol) in CH3CN (15 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde ungefähr 2 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile durch Abdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc (20 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc:Isohexan 1:1) aufgereinigt, was die Titelverbindung (100 mg, 21%) als einen weißen Feststoff lieferte.
    1H-NMR 1,49 (s, 9H), 1,87 (brs, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,62 (d, 2H), 3,65 (dd, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 9,80 (s, 1H); MS m/z 480.
  • Beispiel 30: N-[(1R,2R)-1-(Carboxymethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01220002
  • N-(1R,2R)-1-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Beispiel 29; 100 mg, 0,21 mmol) wurde in DCM (10 ml) gelöst. TFA (1 ml) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen im Vakuum, gemeinsames Eindampfen mit CHCl3 (2 × 10 ml) und Trocknen lieferte die Titelverbindung (85 mg, 36%) als ein weißes Pulver.
    1H-NMR 2,71 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,29 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 11,62 (s, 1H); MS m/z (M – H)– 422.
  • Beispiel 31: N-(1R,2R)-1-[N-Acetyl-N-(carboxymethyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01230001
  • TFA (1 ml) wurde zu einer Lösung von [Acetyl-((1R,2R)-2-{[(2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)carbonyl]-amino}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino]essigsäure-1,1-dimethylethylester (Verfahren 18, 40 mg, 0,08 mmol) in DCM (5 ml) gegeben, und der Ansatz wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, was die Titelverbindung (35 mg, 94%) als einen weißen Feststoff lieferte.
    1H-NMR 2,49 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,50 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 8,60 (d, 1H), 12,43, (s, 1H); MS m/z 466, 349.
  • Beispiel 32: N-(1R,2R)-1-[Acetyl(2-amino-2-oxoethyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01240001
  • Acetylchlorid (17 μl, 0,24 mmol) wurde zu einer Lösung von N-{(1R,2R)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Beispiel 28, 100 mg, 0,24 mmol) in THF (10 ml) gegeben. Der Ansatz wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc:Isohexan 1:2) aufgereinigt, was die Titelverbindung (50 mg, 45%) als einen weißen Feststoff lieferte.
    1H-NMR 2,49 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,29 (brs, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 8,30 (d, 1H), 12,10 (s, 1H); MS m/z 487.
  • Beispiel 33: N-(1R,2R)-1-[N-(Carboxymethyl)-N-(hydroxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01240002
  • Kaliumcarbonat (20 mg) und MeOH (1 ml) wurden zu einer Lösung von [[(Acetyloxy)acetyl]((1R,2R)-2-{[(2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino]essigsäure (Verfahren 19, 120 mg, 0,23 mmol) in THF (5 ml) gegeben, und der Ansatz wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und dann mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, was die Titelverbindung (110 mg, 100%) als einen weißen Feststoff lieferte.
    1H-NMR 3,07 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,82 (m, 3H), 5,96 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 8,67 (d, 1H), 12,40 (s, 1H); MS m/z 482.
  • Beispiel 34: 2-Chlor-N-[(1R,2R)-1-({[(2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl]carbonylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01250001
  • DIPEA (180 μl, 1,05 mmol), HOBT (68 mg, 0,5 mmol), (2S)-5-Oxotetrahydrofuran-2-carbonsäure (CAS-Reg.-Nr.: [21461-84-7], 0,5 mmol, 65 mg) und EDAC (120 mg, 0,63 mmol) wurden zu einer Suspension von N-[(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 21, 223 mg, 0,5 mmol) in wasserfreiem DCM (7 ml) gegeben. Der Ansatz wurde ungefähr 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (5 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 5 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde verrieben (EtOAc:Hexan, 1:10), abfiltriert, mit Hexan (2 × 5 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (112 mg, 56%) als einen braunen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 2,15 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,91 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 5,46 (t, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 11,85 (s, 1H); MS m/z 444, 446
  • Die folgenden Beispiele wurden nach einem Verfahren ähnlich Beispiel 34 unter Verwendung von N-[(1R,2R)-1-amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 21) und der entsprechenden im Handel erhältlichen Carbonsäure hergestellt:
  • Beispiel 35: 2-Chlor-N-[(1R,2R)-1-(formylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 36: 2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(methoxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 37: N-[(1R,2R)-1-(Acetylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 38: 2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(3-methoxypropanoyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 39: N-(1R,2R)-1-[(2-Acetoxyacetyl)amino]2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 40: N-((1R,2R)-1-[(3(R)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-carbamoylacetyllamino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 41: N-{(1R,2R)-1-[(2-(tert.-Butoxycarbonylamino)acetylamino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 42: N-(1R,2R)-1-[2-Carbamoylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3,b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 56: N-{(1R,2R)-1-[2-tert.-Butoxycarbonyl)acetylamino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno-[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 57: 2-Chlor-N-((1R,2R)-1-{[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propanoyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Beispiel 43: N-(1R,2R)-1-[((3R)-3-Amino-3-carbamoylpropanoyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01290001
  • N-((1R,2R)-1-{[(3(R)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-carbamoylacetyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Beispiel 40, 251 mg, 0,46 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (4 ml) gelöst und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft und das Rohmaterial wurde azeotrop mit Chloroform (3 × 5 ml) destilliert, was ein Gummi lieferte. Das Gummi wurde mit Ether (5 ml) verrieben, der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether (2 × 5 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch man das Trifluoracetatsalz der Titelverbindung (239 mg, 93%) als einen braunen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 2,75 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,50 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,19 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,05 (br s, 3H), 8,56 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,83 (s, 1H); MS m/z 468, 469,
  • Beispiel 44: N-{(1R,2R)-1-[(Aminoacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01290002
  • N-{(1R,2R)-1-[(2-(tert.-Butoxycarbonylamino)acetylamino]-2,3-dihydro-1H-inden-2yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Beispiel 41; 366 mg, 0,75 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (0,5 ml) versetzt, und der Ansatz wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft und der rohe Feststoff wurde azeotrop mit Chloroform (3 × 5 ml) destilliert, mit Ether (5 ml) verrieben, abfiltriert, mit Ether (2 × 5 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch man das Trifluoracetatsalz der Titelverbindung (200 mg, 53%) als einen braunen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 2,90 (dd, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 5,51 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,19 (m, 5H), 8,08 (br, 3H), 8,58 (d, 1H), 8,84 (d, 1H); MS m/z 389, 391.
  • Beispiel 45: 2-Chlor-N-[(1R,2R)-1-({[(2-hydroxyethyl)-(phenylmethyl)amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01300001
  • 2-(Benzylamino)ethanol (160 mg, 1,06 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(chloracetyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 23; 216 mg, 0,53 mmol) und Et3N (500 μl, 3,60 mmol) in wasserfreiem THF (5 ml) gegeben, und der Ansatz wurde ungefähr 16 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann weitere 16 h bei 50°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in EtOAc (10 ml) gelöst, mit H2O (2 × 10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
  • Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde verrieben (EtOAc:Isohexan, 1:5), abfiltriert, mit Isohexan (10 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (100 mg, 36%) als einen braunen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 2,58 (t, 2H), 2,90 (dd, 1H), 3,09 (dd, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,50 (dd, 2H), 3,68 (dd, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,46 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (m, 9H), 8,38 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 11,81 (s, 1H); MS m/z 523, 525
  • Die folgenden Beispiele wurden nach dem Verfahren von Beispiel 45 unter Verwendung von 2-Chlor-N{(1R,2R)-1-[(chloracetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid und dem entsprechenden im Handel erhältlichen Amin dargestellt:
  • Beispiel 46: 2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(morpholin-4-ylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 47: 2-Chlor-N-((1R,2R)-1-({[(2-hydroxyethyl)-(methyl)amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 48: N-((1R,2R)-1-({[Bis(2-hydroxyethyl)amino]-acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 49: 2-Chlor-N-((1R,2R)-1-({[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 50: 2-Chlor-N-((1R,2R)-1-({[(2,3-dihydroxypropyl)(methyl)amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 51: N-((1R,2R)-1-({[Bis(2-hydroxypropyl)amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01320001
  • Beispiel 52: N-{(1R,2R)-1-[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01330001
  • N-{(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)-2-carboxamid-trifluoressigsäuresalz (Verfahren 21, 225 mg, 0,5 mmol), DIPEA (216 μl, 1,5 mmol) und Bromacetamid (70 mg, 0,5 mmol) wurden in einer Mikrowelle 3 Minuten lang auf 180°C erhitzt. EtOAc (30 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc:MeOH 19:1) aufgereinigt, was die Titelverbindung (52 mg, 27%) als einen weißen Schaum lieferte.
    1H-NMR 2,68 (s, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,24 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 11,83 (s, 1H); MS m/z 389, 391.
  • Beispiel 53: N-(1R,2R)-1-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01330002
  • DIPEA (350 μl, 2,0 mmol) und Bromessigsäure-t-butylester (90 μl, 0,7 mmol) wurden zu einer Lösung von N-{(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor- 6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)-2-carbonsäureamid (Verfahren 21, 300 mg, 0,7 mmol) in CH3CN (10 ml) gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde ungefähr 2 h bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile durch Abdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in EtOAc (10 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc:Isohexan 1:1) aufgereinigt, was die Titelverbindung (30 mg, 1%) als einen weißen Feststoff lieferte.
    1H-NMR 1,45 (s, 9H), 2,11 (br s, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,60 (m, 3H), 4,27 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (m, 4H), 11,35 (s, 1H); MS m/z 446, 448.
  • Beispiel 54: N-(1R,2R)-1-(Carboxymethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01340001
  • N-[(1R,2R)-1-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Beispiel 53, 100 mg, 0,22 mmol), wurde in DCM (5 ml) gelöst. TFA (1 ml) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen im Vakuum, gemeinsames Eindampfen mit CHCl3 (2 × 10 ml) und Trocknen lieferte das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung (110 mg, 99%) als ein graues Pulver.
    1H-NMR 3,1 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,73 (s, 2H), 12,02 (s, 1H), 13,9 (s, 1H); MS m/z (M – H)– 388, 390.
  • Beispiel 58: 2-Chlor-N-(1R,2R)-1-[(hydroxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01350001
  • N-{(1R,2R)-1-[(2-Acetoxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Beispiel 39; 393 mg, 0,92 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst und dann mit MeOH (5 ml) und K2CO3 (50 mg) versetzt, und die Suspension wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugegeben, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt und das Rohprodukt wurde verrieben (EtOAc:Isohexan, 1:5), abfiltriert, mit Isohexan (5 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (257 mg, 72%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 2,86 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,88 (dd, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,39 (t, 1H), 5,50 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,18 (m, 5H), 8,10 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 11,81 (s, 1H); MS m/z 391, 393.
  • Beispiel 59: 2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(chloracetyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01360001
  • N-[(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 8, 602 mg, 1,6 mmol) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst, und diese Lösung wurde mit Triethylamin (0,25 ml, 1,8 mmol) und Chloracetylchlorid (0,14 ml, 1,8 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf Triethylamin (0,25 ml, 1,8 mmol) und Chloracetylchlorid (0,14 ml, 1,8 mmol) zugegeben wurden und anschließend 1 Stunde gerührt wurde. Die auf diese Weise erhaltene Aufschlämmung wurde mit Wasser (15 ml) versetzt und dann filtriert, was das Titelprodukt (532 mg, 73%) als einen cremefarbenen Feststoff lieferte.
    1H-NMR 2,88 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,47 (t, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 8,63 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 12,38 (s, 1H); MS m/z 442.
  • Beispiel 60: N-(1R,2R)-1-[((3S)-3-Amino-3-carboxypropanoyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01360002
  • N-[(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 8, 350 mg, 0,73 mmol) wurde zu einer Lösung von N-alpha-t-Boc-L-Asparaginsäure-alpha-t-butylester (232 mg, 0,80 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat (123 mg, 0,80 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid (154 mg, 0,80 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,18 ml, 1,6 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (20 ml) und Wasser (10 ml) gelöst, die Phasen wurden getrennt und dann wurde mit 2 M HCl und anschließend mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Eindampfen lieferte einen weißen Feststoff, der wieder in Dichlormethan (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst wurde, und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde mit Ether verrieben, abfiltriert, mit Ether (2 × 10 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (210 mg, 48%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 2,85 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,94 (t, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,45 (t, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,23 (m, 4H), 8,64 (d, 1H), 8,73 (d, 1H); MS m/z 481.
  • Die folgenden Beispiele auf ähnliche Weise wie Beispiel 60 unter Verwendung von N-[(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 8) oder N-{(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)-2-carbonsäureamid (Verfahren 21) als Aminkomponente und der entsprechenden geschützten Carbonsäure als Ausgangsmaterial dargestellt, wobei anschließend entschützt wurde. Beispiel 61: N-(1R,2R)-1-[(2-Carboxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01380001
    1H-NMR 2,84 (m, 1H), 3,25 (m, 3H), 4,56 (m, 1H), 5,47 (t, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 8,59 (m, 1H), 12,36 (s, 1H); MS m/z 452.
  • Beispiel 62: N-(1R,2R)-1-[(2-Carboxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
  • Beispiel 63: N-(1R,2R)-1-[((3S)-3-Amino-3-carboxypropanoyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl-2-chlor-6H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01380002
  • Beispiel 64: 2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(methylsulfonyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01390001
  • N-[(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamidtrifluoracetatsalz (Verfahren 8, 223 mg, 0,5 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Et3N (223 μl, 1,6 mmol) und dann Methansulfonylchlorid (43 μl, 0,55 mmol) wurden zugesetzt, und der Ansatz wurde 5 Minuten lang bei 0°C gerührt. Gesättigte wäßrige NaHCO3-Lösung (5 ml) wurde zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit H2O (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde einer Aufreinigung durch präparative Umkehrphasen-HPLC unterzogen, was die Titelverbindung (30 mg, 15%) als einen weißen Feststoff lieferte.
    1H-NMR 2,83 (dd, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,96 (t, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,87 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 11,90 (s, 1H); MS m/z 410, 412.
  • Verfahren 1 3-Chlor-5-methoxycarbonyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
    Figure 01390002
  • Methanolische Natriummethanolatlösung (28%) (5 ml, 25,9 mmol) wurde mit MeOH (5 ml) verdünnt und unter Stickstoff auf –25°C abgekühlt. Eine Lösung von 4-Chlor-2- thiophencarboxaldehyd (J. Heterocyclic Chem., 1976, 13, 393; 1,1 g, 7,5 mmol) und Azidoessigsäuremethylester (3,0 g, 26,1 mmol) in MeOH (20 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf –25°C gehalten wurde. Nach Ende der Zugabe wurde die Lösung im Verlauf von ungefähr 16 Stunden auf 5°C erwärmen gelassen. Die Lösung wurde zu gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (250 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Verwendung von DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden bei 0°C eingeengt. Der Rückstand wurde in Xylol (30 ml) aufgenommen, und diese Lösung wurde unter Rückfluß tropfenweise zu Xylol (120 ml) gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und eingeengt. Die Titelverbindung wurde durch eine Mischung von Kristallisieren (EtOAc/Isohexan) und Chromatographie an einer Bond Elut-Säule unter Verwendung eines Lösungsmittelgradienten von 5–50% EtOAc in Isohexan (640 mg, 40%) aufgereinigt. NMR (CDCl3) 9,1 (1H, br), 7,1 (2H, s), 3,9 (3H, s); m/z 214,3.
  • Verfahren 2 und 2a
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach der Vorschrift von Verfahren 1 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt
  • Verfahren 2: 2,3-Dichlor-5-methoxycarbonyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol Verfahren 2a: 2-Chlor-5-methoxycarbonyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol
    Figure 01410001
  • Verfahren 3 5-Carboxy-3-chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
    Figure 01410002
  • 3-Chlor-5-methoxycarbonyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol (Verfahren 1; 0,61 g, 2,83 mmol) wurde in MeOH (10 ml) aufgenommen und unter Rückfluß erhitzt. Wäßrige Lithiumhydroxidlösung (2,0 M, 3,0 ml, 6,0 mmol) wurde im Verlauf von 45 Minuten portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dan abgekühlt und eingeengt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde unter Verwendung von wäßriger Salzsäure (2,0 M, 3,0 ml) neutralisiert. Die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (0,57 g, 100%) erhielt. NMR: 12,4 (1H, br), 7,4 (1H, s), 7,0 (1H, s); m/z 200,3.
  • Verfahren 4 und 4a
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach der Vorschrift von Verfahren 3 unter Verwendung von Verfahren 2 und 2a als Ausgangsmaterialien dargestellt.
  • Verfahren 4: 5-Carboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol Verfahren 4a: 5-Carboxy-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol
    Figure 01420001
  • Verfahren 5 cis-1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonylamino]-2-hydroxyindan
    Figure 01420002
  • cis-1-Amino-2-hydroxyindan (12,0 g, 80,5 mmol) wurde in DCM (500 ml) und Triethylamin (22,4 ml, 161 mmol) gelöst. Dikohlensäure-di-tert.-butylester (22,0 g, 100 mmol) in DCM (50 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. EtOAc (200 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit 4:1 Isohexan:EtOAc als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (17,9 g, 90%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 1,42 (s, 9H), 2,78 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,10 (m, 4H).
  • Verfahren 6 trans-2-Amino-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonylamino]indan
    Figure 01430001
  • cis-1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonylamino]-2-hydroxyindan (Verfahren 5; 14, 0 g, 56, 2 mmol) wurde in DCM (200 ml) und Triethylamin (11,8 ml, 84,3 mmol) gelöst. Methansulfonylchlorid (7,1 g, 61,9 mmol), gelöst in DCM (20 ml), wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und mit EtOAc (250 ml) versetzt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die organische Lösung eingedampft, wodurch man cis-1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonylamino]-2-methanesulfonyloxyindan (9,7 g, 98%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 1,45 (s, 9H), 3,15 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 5,20 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,45 (d, 1H).
  • cis-1-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonylamino]-2-methansulfonyloxyindan (18,1 g, 55,3 mmol) wurde in trockenem Dimethylacetamid (100 ml) gelöst. Natriumazid (5,4 g, 83,0 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 6 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Der Ansatz wurde abgekühlt, mit Essigsäureethylester (150 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen (6 × 200 ml) und über Magnesiumsulfat getrocknet. 10% Palladium auf Aktivkohle wurde zugegeben, und die Mischung wurde 24 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Filtrieren über Celite und anschließendes Eindampfen lieferte die Titelverbindung (2,6 g, 98%) als einen weißen Feststoff.
    1H-NMR 1,45 (s, 9H), 2,50 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,30 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 7,1 (m, 5H).
  • Verfahren 7 2,3-Dichlor-5-(N-{(1R,2R)-1-[N-(1,1-dimethylethoxy)carbonylamino]indan-2-yl}carbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol
    Figure 01440001
  • 5-Carboxy-2,3-dichlcr-4H-thieno[3,2-b]pyrrol (Verfahren 4; 2,36 g, 10,0 mmol), trans-2-Amino-1-{N-[(1,1-dimethylethoxy)]carbonylamino}indan (Verfahren 6; 2,5 g, 10,0 mmol), DIPEA (1,7 ml, 10,0 mmol) und HOBT (1,35 g, 10,0 mmol) wurden bei Raumtemperatur 2 Minuten lang in DCM (75 ml) gerührt. EDCI (2,4 g, 12,5 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Produkt ausfiel. Der Ansatz wurde filtriert, mit DCM (2 × 25 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (3,7 g, 80%) als ein hellgrünes Pulver erhielt.
    1H-NMR 1,40 (s, 9H), 2,81 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,35 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 12,36 (breites s, 1H); m/z 463,7/465,7.
  • Verfahren 8 N-[(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01450001
  • 2,3-Dichlor-5-(N-{1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonylamino]indan-2-yl}carbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol (Verfahren 7; 3,7 g, 7,9 mmol) wurde in DCM (75 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und der isolierte Feststoff wurde mit DCM gewaschen, wodurch man das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung (3,1 g, 82%) als ein hellgrünes Pulver erhielt.
    1H-NMR 3,05 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 8,60 (breites s, 3H), 8,80 (d, 1H), 12,5 (breites s, 1H).
  • Verfahren 9 N-[(1S,2S)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01450002
  • Die Titelverbindung wurde analog Verfahren 8 dargestellt.
    1H-NMR 3,05 (dd, 1H), 3,42 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 8,60 (breites s, 3H), 8,80 (d, 1H), 12,5 (breites s, 1H).
  • Verfahren 10 2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(chloracetyl)(methyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01460001
  • 2,3-Dichlor-N-[(1R,2R)-1-(methylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 11; 300 mg, 0,79 mmol) und Triethylamin (167 μl, 1,2 mmol) wurden in DCM (5 ml) gelöst, Chloracetylchlorid (73 μl, 0,9 mmol) wurde zugesetzt und der Ansatz wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, und EtOAc (15 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4), und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung (310 mg, 86%) als einen hellbraunen Schaum erhielt.
    1H-NMR 2,73 (d, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,77 (dd, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 8,65 (m, 1H); MS m/z 456.
  • Verfahren 11 2,3-Dichlor-N-[(1R,2R)-1-(methylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01470001
  • ((1R,2R)-2-{[(2,3-Dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)methylcarbaminsäure-tert.-butylester (Verfahren 12; 900 mg, 1,87 mmol) wurde in DCM (20 ml) gelöst, TFA (2 ml) wurde zugesetzt und der Ansatz wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Ionenaustauschchromatographie (MeOH:Wasser 1:1, dann MeOH:Wasser:NH4OH 1:1:0,05) aufgereinigt, wodurch man nach dem Eindampfen die Titelverbindung (300 mg, 32%) als ein schmutzigweißes Pulver erhielt.
    1H-NMR 2,75 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 3,49 (dd, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,04 (m, 1H), 12,37 (s, 1H); MS m/z 380.
  • Verfahren 12 ((1R,2R)-2-{[(2,3-Dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)-carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylmethylcarbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 01470002
  • 5-Carboxy-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol (Verfahren 4, 472 mg, 2,0 mmol), [(1R,2R)-2-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]methylcarbaminsäure-tert.-butylester (Verfahren 13; 524 mg, 2,0 mmol), DIPEA (348 μl, 2,0 mmol), HOBT (270 mg, 2,0 mmol) und EDCI (480 mg, 2,5 mmol) wurden in DCM (10 ml) gelöst und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) gelöst, mit Wasser (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung (900 mg, 93%) als einen hellbraunen Schaum erhielt.
    1H-NMR 1,29 (m, 9H), 2,66 (s, 3H), 2,9–3,25 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 6,23–7,34 (m, 4H), 8,65 (m, 1H); MS m/z 480.
  • Verfahren 13 (1R,2R)-2-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]methylcarbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 01480001
  • Methansulfonsäure-(1R,2S)-1-[(tert.-butoxycarbonyl)-(methyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylester (Verfahren 14; 3,0 g, 8,8 mmol) und Natriumazid (2,3 g, 35,2 mmol) in trockenem DMA (30 ml) wurden 7 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Der Ansatz wurde abgekühlt und mit Essigsäureethylester (100 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Wasser (6 × 25 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). 10% Palladium auf Aktivkohle (400 mg) wurde zu der organischen Lösung gegeben, die 4 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, über Celite filtriert und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc und dann DCM:MeOH 9:1) aufgereinigt, was die Titelverbindung (1,2 g, 55%) als ein hellbraunes Öl lieferte.
    1H-NMR 1,45 (m, 9H), 2,6 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 7,26 (m, 4H); MS m/z 264.
  • Verfahren 14 (1R,2S)-1-[(tert.-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-ylmethansulfonat
    Figure 01490001
  • [(1R,2S)-2-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]methylcarbaminsäure-tert.-butylester (Verfahren 15; 3,0 g, 11,4 mmol) wurde bei 10°C in trockenem THF (40 ml) gelöst. Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (1,44 g, 12,55 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 30 Minuten lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, und Essigsäureethylester (100 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc:Hexan) aufgereinigt, was die Titelverbindung (3,1 g, 80%) als einen farblosen Sirup lieferte.
    1H-NMR 1,46 (s, 9H), 2,61 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,68 (m, 1H), 7,28 (m, 4H); MS m/z 342.
  • Verfahren 15 [(1R,2S)-2-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]methylcarbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 01500001
  • Methyl-[(1R,2S)-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Verfahren 16; 4,0 g, 11,5 mmol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst, 4-Toluolsulfonsäure wurde zugesetzt und der Ansatz wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte NaHCO3-Lösung (50 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugegeben, es wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) versetzt und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung (3,0 g, 99%) als ein Öl erhielt.
    1H-NMR 1,45 (s, 9H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 7,03–7,3 (m, 4H).
  • Verfahren 16 Methyl-[(1R,2S)-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 01500002
  • [(1R,2S)-2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Verfahren 17; 4,0 g, 12,0 mmol) wurde bei 5°C in trockenem DMA (25 ml) gelöst. 60% Natriumhydrid (575 mg, 14,4 mmol) wurde zugesetzt und der Ansatz wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 30 Minuten lang gerührt. Methyliodid (896 μl, 14,4 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (6 × 25 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung (4,1 g, 97%) als ein Öl erhielt.
    1H-NMR 1,4–1,9 (m, 6H), 1,5 (s, 9H), 2,7 (dd, 3H), 2,85–3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,7–4,0 (m, 1H), 4,6–4,9 (m, 2H), 5,5–5,85 (m, 1H), 7,2 (s, 4H).
  • Verfahren 17 [(1R,2S)-2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 01510001
  • [(1R,2S)-2-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Verfahren 15, 7,0 g, 28,1 mmol) und 3,4-Dihydro-2H-pyran (4,7 g, 56,2 mmol) wurden in DCM (50 ml) gelöst. 4-Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz (100 mg) wurde zugesetzt und der Ansatz wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung (8,9 g, 95%) als ein Öl erhielt.
    1H-NMR 1,25–1,85 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,85–3,1 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,35–5,1 (m, 3H), 6,8 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H).
  • Verfahren 18 [Acetyl((1R,2R)-2-{[(2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino]essigsäure-1,1-dimethylethylester
    Figure 01520001
  • Acetylchlorid (7 μl, 0,1 mmol) wurde zu einer Lösung von N-{(1R,2R)-1-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Beispiel 29, 50 mg, 0,1 mmol) in THF (5 ml) gegeben. Der Ansatz wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (5 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 5 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (EtOAc:Isohexan 1:1) aufgereinigt, was die Titelverbindung (168 mg, 76%) als einen weißen Feststoff lieferte.
    1H-NMR 1,40 (s, 9H), 2,75 (dd, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,15 (d, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 9,70 (s, 1H); MS m/z 522.
  • Verfahren 19 [[(Acetyloxy)acetyl]((1R,2R)-2-{[(2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)carbonyl]amino}2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino]essigsäure
    Figure 01530001
  • TFA (3 ml) wurde zu einer Lösung von [[(Acetyloxy)acetyl]((1R,2R)-2-{[(2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino]essigsäure-1,1-dimethylethylester (Verfahren 20, 130 mg, 0,25 mmol) in DCM (10 ml) gegeben, und der Ansatz wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, was die Titelverbindung (130 mg, 99%) als einen weißen Feststoff lieferte.
    1H-NMR 2,20 (s, 3H), 2,78 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 11,14, (s, 1H); MS m/z 524.
  • Verfahren 20 [[(Acetyloxy)acetyl]((1R,2R)-2-{[(2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-yl)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)amino]essigsäure-1,1-dimethylethylester
    Figure 01540001
  • Acetoxyessigsäure (34 mg, 0,3 mmol) und DMTMM (81 mg, 0,3 mmol) wurden zu einer Lösung von N-(1R,2R)-1-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Beispiel 29, 140 mg, 0,3 mmol) in THF (10 ml) gegeben. Der Ansatz wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc (10 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 5 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, was die Titelverbindung (145 mg, 83%) als einen weißen Feststoff liefert.
    1H-NMR 1,45 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,15 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 9,70 (s, 1H); Ms m/z 580.
  • Verfahren 21 N-[(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01540002
  • ((1R,2R)-2-{[(2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)carbaminsäure- tert.-butylester (Verfahren 22, 10,6 g, 24,5 mmol) wurde in DCM (200 ml) suspendiert und mit TFA (20 ml) versetzt, und der Ansatz wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand mit DCM (50 ml) verrieben und dann filtriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (10,9 g, 100%) als das Trifluoressigsäuresalz erhielt.
    1H-NMR 3,03 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 4,7 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 8,55 (s, 3H), 8,68 (d, 1H), 11,9 (s, 1H); MS m/z (M – NH3)+ 315, 317.
  • Verfahren 22 ((1R,2R)-2-{[(2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-yl)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
    Figure 01550001
  • 2-Chlor-5-carboxy-6H-thieno[3,2-b]pyrrol (Verfahren 4a, 5,0 g, 25,0 mmol), trans-2-Amino-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonylamino]indan (Verfahren 6, 6,25 g, 25,0 mmol), DIPEA (4,35 ml, 25,0 mmol) und HOBT (3,4 g, 25,0 mmol) wurden in DCM (200 ml) gelöst und 5 Minuten lang gerührt. EDCI (6,0 g, 31,0 mmol) wurde zugesetzt und der Ansatz wurde 24 Stunden lang gerührt und im Vakuum eingedampft. EtOAc (150 ml) wurde zugesetzt, die Mischung wurde filtriert, mit Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4) und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung (10,6 g, 98%) als einen braunen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 1,38 (s, 9H), 2,81 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,16 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 11,82 (s, 1H).
  • Verfahren 23 2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(chloracetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid
    Figure 01560001
  • Et3N (3 ml, 21,6 mmol) wurde zu einer Suspension von N-[(1R,2R)-1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid (Verfahren 21, 3,11 g, 6,98 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (55 ml) gegeben und 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde auf –78°C abgekühlt und mit Chloracetylchlorid (611 μl, 7,68 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde auf 0°C erwärmt und 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. NaHCO3-Lösung (50 ml) wurde zugesetzt, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit THF (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde verrieben (THF:Isohexan, 1:5), abfiltriert, mit Hexan (20 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (1,92 mg, 68%) als einen braunen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 2,88 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 4,11 (dd, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,46 (t, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 8,55 (d, 2H), 8,73 (d, 1H), 11,84 (s, 1H); MS m/z 408, 410.

Claims (18)

  1. Verbindungen der Formel (1):
    Figure 01570001
    wobei: Z für CH oder Stickstoff steht; R4 und R5 zusammen entweder für -S-C(R6)=C(R7)- oder für -C(R7)=C(R6)-S- stehen; entweder einer der Reste R6 und R7 für Chlor steht und der andere für Wasserstoff steht oder R6 und R7 beide für Chlor stehen; A für Phenylen oder Heteroarylen steht; n für 0, 1 oder 2 steht; R1 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, N-C1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2carbamoyl, Sulfamoyl, N-C1-4-Alkylsulfamoyl, N,N-(C1-4-Alkyl)2sulfamoyl, -S(O)b-C1-4-Alkyl (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkanoyloxy, Hydroxy-C1-4-akyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; oder, wenn n für 2 steht, die beiden R1-Gruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen von A, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 7gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N enthält und gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist; r für 1 oder 2 steht; und, wenn r für 1 steht, die Gruppe
    Figure 01580001
    für einen Substituenten an Kohlenstoff (2) steht, und, wenn r für 2 steht (und somit einen 6gliedrigen Ring bildet), die gleiche Gruppe für einen Substituenten an Kohlenstoff (2) oder an Kohlenstoff (3) steht; Y für -NR2R3 oder -OR3 steht; R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkanoyl, Carbamoyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), Cyano-(C1-4)-alkyl, Heterocyclyl, Aryl, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8, -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht) und Gruppen der Formeln B und B':
    Figure 01580002
    wobei y für 0 oder 1 steht, t für 0, 1, 2 oder 3 steht und u für 1 oder 2 steht; mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht für einen Substituenten an dem dem Ringsauerstoff benachbarten Ringkohlenstoff steht; oder wobei NR2R3 einen 4- oder 7gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring bilden kann, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, wobei -CH2- jeweils gegebenenfalls durch -C(=O)- ersetzt sein kann und N- oder S-Atome gegebenenfalls unter Bildung eines N-Oxids bzw. einer SO- oder SO2-Gruppe oxidiert sein können, und wobei der Ring gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy und C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht) substituiert ist; R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, Cyano-(C1-4)-alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-(C1-4)-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkoxy, 5- und 6gliedrige cyclische Acetale, und Mono- und Dimethylderivate davon, Aryl, Heterocyclyl, (Heterocyclyl)-C1-4-alkyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen, C1-6-Alkyl oder -C(O)O-C1-4-Alkyl), C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -N(OH)CHO, -C(=N-OH)NH2, -C(=N-OH)NH-C1-4-Alkyl, -C(=N-OH)N-(C1-4-Alkyl)2, -C(=N-OH)NH-C3-6-Cycloalkyl, -C(=N-OH)N-(C3-6-Cycloalkyl)2, -COCOOR9, -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R9, -C(O)NHSO2-(C1-4-Alkyl), -NHSO2R9, (R9)(R10)NSO2-, -COCH2OR11, (R9)(R10)N- und -COOR9, -CH2OR9, -CH2COOR9, -CH2OCOR9, -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2C(O)NR9R10 -(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9' (wobei w für 1, 2 oder 3 steht), und -(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9'R10') (wobei w für 1, 2 oder 3 steht); R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), Cyano-(C1-4)-alkyl, Trihalogenalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(C1-4-alkyl) und -C(=O)O-(C1-4)-Alkyl; oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, und/oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 6gliedrigen Ring bilden, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl, C1-4-Alkoxy und Heterocyclyl substituiert ist; oder der Ring gegebenenfalls an zwei benachbarten Kohlenstoffen unter Bildung eines cyclischen Acetals durch -O-CH2-O- substituiert sein kann, wobei ein oder beide Wasserstoffe der -O-CH2-O-Gruppe durch Methyl ersetzt sein können; R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalogenmethyl und C1-4-Alkoxy; R11 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und Hydroxy-C1-4-alkyl; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung der Formel (1) nicht um: i) 2,3-Dichlor-5-(N-{1-[N-(1,1-dimethylethoxy)-carbonylamino]indan-2-yl}carbamoyl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol; ii) 5-[N-(1-Aminoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol; iii) 5-[N-(1-Acetamidoindan-2-yl)carbamoyl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol; iv) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methansulfonamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol; v) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylamino)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol; vi) 2,3-Dichlor-5-{N-[1-(methylacetamido)indan-2-yl]carbamoyl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol; vii) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol; viii) 2-Chlor-5-[N-(1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol; ix) 2,3-Dichlor-5-[N-(6-fluor-1-hydroxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol; x) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-methoxyindan-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol; xi) 2,3-Dichlor-5-[N-(1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)carbamoyl]-4H-thieno[3,2-b]-pyrrol handelt.
  2. Verbindungen der Formel (1) nach Anspruch 1, wobei: R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), Cyano-(C1-4)-alkyl, Phenyl, Morpholino, Morpholinyl, Piperidino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isothiazolidinyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, 4-Oxopyridyl, 2-Oxopyrrolidyl, 4-Oxothiazolidyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl und 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht); R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4-alkyl) [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Aryl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)O-C1-4-Alkyl, 5- und 6gliedrige cyclische Acetale und Mono- und Dimethylderivate davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Dihalogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-4-alkyl, Aryl, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Benzyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C1-4-Alkyl-S(O)c-(C1-4)-alkyl (wobei c für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(N9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10) -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9; R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R13), C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), -C(=O)OtBu, C2-4-Alkenyl, Cyano-(C1-4)-alkyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano); oder R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind und/oder R9' und R10' zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4- bis 6gliedrigen Ring bilden, wobei der Ring gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carbonyl und C1-4-Alkoxy; oder der Ring gegebenenfalls unter Bildung eines cyclischen Acetals an zwei benachbarten Kohlenstoffen durch -O-CH2-O- substituiert sein kann, wobei ein oder beide Wasserstoffe der -O-CH2-O-Gruppe durch Methyl ersetzt sein können; R13 ausgewählt ist aus Halogen, Trihalogenmethyl und C1-4-Alkoxy; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  3. Verbindungen der Formel (1) nach Anspruch 1 oder 2, wobei: R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 R8-Gruppen], -COR8 und -SObR8 (wobei b für 0, 1 oder 2 steht); R8 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl, Amino-(C1-4)-alkyl [gegebenenfalls an Stickstoff substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus C1-4-Alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, -CO2-C1-4-Alkyl, Phenyl und Aryl-(C1-4)-alkyl], C2-4-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch -C(O)OC1-4-Alkyl), 5- und 6gliedrige cyclische Acetale und Mono- und Dimethylderivate davon, Halogen-(C1-4)-alkyl, Trihalogen-(C1-4)-alkyl, Hydroxy-(C1-4)-alkyl, Dihydroxy-(C1-4)-alkyl, Cyano-(C1-4)-alkyl, Furyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl (gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Morpholino, Furyl-(C1-4)-alkyl (wobei Furyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), Thienyl-(C1-4)-alkyl (wobei Thienyl gegebenenfalls an Kohlenstoff substituiert ist durch 1 oder 2 Nitrogruppen), 1,2,4-Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Pyridyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothienyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy und C1-4-Alkyl), Pyrazinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazino, C1-4-Alkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), C3-6-Cycloalkyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Aryl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), Heterocyclyl-S(O)b- (wobei b für 0, 1 oder 2 steht), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10'), -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(O)N(R9)(R10), -CH2CH(CO2R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' und -CH2OCOR9'; R9, R9', R10 und R10' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Hydroxygruppen), C2-4-Alkenyl und Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 Gruppen ausgewählt aus Nitro, Halogen, Hydroxy und Cyano); und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Y für NR2R3 steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Y für OR3 steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R4 und R5 zusammen für -S-C(R6)=C(R7)- stehen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R4 und R5 zusammen für -C(R7)=C(R6)-S- stehen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei A für Phenylen steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei A für Heteroarylen steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Z für CH steht, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  11. Verbindungen der Formel (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei denen es sich um Verbindungen der Formel (1B):
    Figure 01660001
    handelt, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  12. Verbindungen der Formel (1) nach Anspruch 1, bei denen es sich um: 2,3-Dichlor-N-[(1R,2R)-1-(formylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-((1R,2R)-1-{[(methyloxy)acetyl]-amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-((1S,2S)-1-{[(3R)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-carbamoylpropanoyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(3-methoxypropanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[(2-Acetoxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[(2-Carbamoylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(trifluoracetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(furan-2-ylcarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(furan-3-ylcarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(3-thienylcarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(5-nitrofuran-2-yl)-carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(pyridin-3-ylcarbonyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-[(1S,2S)-1-(Acryloylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(3-hydroxyphenyl)-carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-[(1S,2S)-1-(Acetylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-[(1S,2S)-1-[(2-Carboxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(dimethylamino)-carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(ethylamino)carbonyl]-amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-((1S,2S)-1-{[(prop-2-en-1-ylamino)-carbonyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-[(1S,2S)-1-({[(3,5-dinitrophenyl)-amino]carbonyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-[(1S,2S)-1-(formylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-Amino-3-carbamoylpropanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-Carboxy-3-hydroxypropanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(hydroxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[(methylsulfonyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-{(1S,2S)-1-[methyl(morpholin-4-ylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-[(1R,2R)-1-(Carboxymethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[N-Acetyl-N-(carboxymethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[Acetyl(2-amino-2-oxoethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[N-(Carboxymethyl)-N-(hydroxyacetyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2-Chlor-N-[(1R,2R)-1-({[(2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl]carbonyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2-Chlor-N-[(1R,2R)-1-(formylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(methoxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-[(1R,2R)-1-(Acetylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(3-methoxypropanoyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[(2-Acetoxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-((1R,2R)-1-{[(3R)-(tert.-Butoxycarbonylamino)-3-carbamoylpropanoyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[(2-(tert.-Butoxycarbonylamino)-acetylamino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[(2-Carbamoylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)acetylamino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2-Chlor-N-((1R,2R)-1-{[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propanoyl]amino}-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-Amino-3-carbamoylpropanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[(Aminoacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2-Chlor-N-[(1R,2R)-1-({[(2-hydroxyethyl)(phenylmethyl)amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl]-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(morpholin-4-ylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2-Chlor-N-((1R,2R)-1-({[(2-hydroxyethyl)(methyl)-amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-((1R,2R)-1-({[Bis(2-hydroxyethyl)amino]acetyl}-amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2-Chlor-N-((1R,2R)-1-({[ethyl(2-hydroxyethyl)-amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2-Chlor-N-((1R,2R)-1-({[(2,3-dihydroxypropyl)-(methyl)amino]acetyl}amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-((1R,2R)-1-({[Bis(2-hydroxypropyl)amino]acetyl}-amino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[(2-Amino-2-oxoethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]-pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[(tert.-Butoxycarbonylmethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-(Carboxymethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2-Chlor-N-{(1R,2R)-1-[(hydroxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(chloracetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-Amino-3-carboxypropanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[(2-Carboxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[(2-Carboxyacetyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; N-{(1R,2R)-1-[((3S)-3-Amino-3-carboxypropanoyl)-amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-2-chlor-6H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; 2,3-Dichlor-N-{(1R,2R)-1-[(methylsulfonyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl}-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäureamid; handelt; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  14. Verbindungen der Formel (1) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als Medikament.
  15. Verbindungen der Formel (1) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als Medikament bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz, Syndrom X, Hyperinsulinämie, Hyperglucagonämie, kardialer Ischämie oder Obesitas in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes, Insulinresistenz, Syndrom X, Hyperinsulinämie, Hyperglucagonämie, kardialer Ischämie oder Obesitas in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) nach Anspruch 1, bei dem man: eine Säure der Formel (2):
    Figure 01720001
    oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (3):
    Figure 01720002
    umsetzt und anschließend, falls erforderlich: i) eine Verbindung der Formel (1) in eine andere Verbindung der Formel (1) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
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