MXPA04008611A - Derivados de amida heterociclica que tienen actividad inhibitoria de glucogeno-fosforilasa. - Google Patents

Abstract

Se describen las amidas heterociclicas de la formula (1) en donde: Z es CH o nitrogeno; R4 y R5 conjuntamente son -S-C(R6)=C(R7)- o -C(R7)=C(R6)-S-; R6 y R7 se seleccionan por ejemplo de hidrogeno, halo, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, y alcanoilo de 1 a 4 atomos de carbono; A es fenileno o heteroarileno; n es 0, 1 o 2; R1 se selecciona por ejemplo de halo, nitro, ciano, hidroxilo, carboxilo; r es 1 o 2; Y es -NR2R3 o -OR3; R2 y R3 se seleccionan por ejemplo de hidrogeno, hidroxilo, arilo, heterociclilo y alquilo de 1 a 4 atomos de carbono (sustituido opcionalmente por 1 o 2 grupos de R8); R4 se selecciona por ejemplo de hidrogeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, y alcanoilo de 1 a 4 atomos de carbono; R8 se selecciona por ejemplo de hidroxilo, -COCOOR9, -C(O)N(R9)(R10), -NHC(O)R9, (R9)(R10)N- y -COOR9; R9 y R10 se seleccionan por ejemplo de hidrogeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 atomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 o 2 R13); R13 se selecciona de hidroxilo, halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono; o una sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco del mismo; poseen actividad inhibitoria de glucogeno-fosforilasa y en consecuencia tienen valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con actividad incrementada de glucogeno-fosforilasa. Los procesos para la fabricacion de los derivados de amida heterociclica y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE AMIDA HETEROCICLICA QUE TIENEN ACTIVIDAD INHIBITORIA DE GLUCÓGENO-FOSFORILAS La presente invención se refiere a derivados de amida heterocíclica, sales farmacéuticamente aceptables y ésteres hidrolizables in vivo de los mismos. Estas amidas heterocíclicas tienen actividad inhibitoria de glucógeno-fosforilasa y en consecuencia tienen un valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la actividad de glucógeno-fosforilasa y de este modo son potencialmente útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como el ser humano. La invención también se refiere a los procesos para la fabricación de dichos derivados heterociclicos de amida, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para- inhibir la actividad de glucógeno-fosforilasa en un animal de sangre caliente tal como el ser humano. El hígado es el principal órgano que regula la glucemia en el estado post-absorbente . Adicionalmente, aunque tiene un papel más pequeño en la contribución de niveles de glucosa sanguínea post-prandiales, la respuesta del hígado a fuentes exógenas de glucosa plasmática es clave para la habilidad de mantener la euglucemia. Se considera que una salida de' glucosa hepática incrementada (HGO) juega un papel importante en el mantenimiento de los niveles de glucosa plasmática elevada en ayunas (FPG) observados en los diabéticos tipo 2; particularmente aquéllos' con un FPG >140 mg/dl (7.8 mM) . (Weyer et al, (1999), J Clin Invest 104: 787-794; Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262; De Fronzo, R. A., et al, (1992) Diabetes Care 15; 318-355; Reaven, G. M. (1995) Diabetologia 38; 3-13). Ya que las terapias antidiabéticas orales, actuales fallan en brindar niveles de FPG dentro del intervalo normal de los no diabéticos, y ya que los niveles elevados de FPG (y glycHbAlc) son factores de riesgo para ambas enfermedades macro- (Charles, M. A. et al (1996) Lancet 348, 1657-1658; Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22; 233-240; Shaw, J. E . et al (2000) Diabetes Care 23, 34-39) y micro-vasculares (DCCT Research Group (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986); la reducción y la normalización de niveles elevados de FPG permanece como una meta en el tratamiento de DM tipo 2. Se ha estimado que, después de un ayuno de toda la noche, 74% de HGO se derivó de la glucogenólisis con el restante que se derivó de precursores gluconeogénicos (Hellerstein et al (1997) Am J Physiol, 272: E163). La glucógeno-fosforilasa es una enzima clave en la generación por glucogenólisis de glucosa-l-fosfato, y aquí la glucosa en el hígado y también en otros tejidos tales como el tejido muscular y neuronal. La actividad de glucógeno-fosforilasa hepática es elevada en modelos de animales diabéticos incluyendo el ratón db/db y la rata fa/fa (Aiston S et al (2000) . Diabetalogia 43, 589-597). Se ha mostrado que la inhibición de glucógeno-fosforilasa hepática con inhibidores de cloroindol (CP91149 y CP320626) reduce tanto la glucogenólisis estimulada por glucagón como la salida de glucosa en hepatocitos (Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81) . Adicionalmente, se reduce la concentración plasmática de glucosa, de una manera relacionada con la dosis, en ratones db/db y ob/ob después del tratamiento con estos compuestos. Los estudios en perros conscientes con el reto de glucagón en ausencia y presencia de otro inhibidor de glucógeno-fosforilasa, Bay K 3401, también muestran la actividad potencial de tales agentes en donde existen niveles elevados en circulación de glucagón, tanto en diabetes Tipo 1 como en diabetes Tipo 2. En presencia de Bay R 3401, la salida de glucosa hepática y de glucosa plasmática arterial después de un reto con glucagón se redujeron significativamente (Shiota et al, (1997), Am J Physiol, 273: E868).

Las amidas heterocíclicas de la presente invención poseen actividad inhibitoria de glucógeno-fosforilasa y en consecuencia se espera que sean para utilizarse en el tratamiento de diabetes Tipo 2 , resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca y obesidad, particularmente diabetes Tipo 2. De acuerdo a un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1): en donde: Z es CH o nitrógeno; R4 y R5 conjuntamente son -S-C (R6) =C (R7) - ó -C(R7)=C(R6)-S-; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono; A es fenileno o heteroarileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, carboxilo, carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoilo, sulfamoilo, N- (alquilsulfamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2Sulfamoilo, -S (0)b (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde b es 0, 1 ó 2), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a, 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; o, cuando n es 2, los dos grupos R1, junto con los átomos de carbono de A al cual están unidos, pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos . seleccionados independientemente de O, S y N, y que opcionalmente están sustituidos por uno o dos grupos metilo; r es 1 ó 2; y en donde r es 1, el grupo es un sustituyente sobre el carbono (2) y cuando r es 2 (con lo cual se forma un anillo de seis miembros) el mismo grupo es un sustituyente sobre el carbono (2) o sobre un carbono ( 3 ) ; Y es -NR2R3 ó -0R3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos hidroxilo), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , heterociclilo, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó- 2 grupos R8], -COR8, -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2) y grupos de las fórmulas B y B' : en donde y es O ó l, t es O, 1, 2 ó 3 y u es 1 ó ; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el carbono del anillo, adyacente al oxigeno del anillo; o en donde NR2R3 puede formar un anillo de 4 a 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene opcionalmente 1, 2 6 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, 0 y S, en donde cualquier -CH2- se puede remplazar opcionalmente por -C(=0)-, y cualquier átomo de N ó S se puede oxidar opcionalmente para formar un grupo N-óxido ó SO ó SO2 respectivamente, y en donde el anillo se sustituye opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b~ (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, arilo, heterociclilo, (heterociclil) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó -C (0) 0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) , alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2 ), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0) b_ (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS (0)b~ (en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(0H)CH0, -C (=N-0H) NH2, -C (=N-0H) NH (alquil de 1 a 4 átomos de carbono), -C(=N-OH)N(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -C (=N-OH) NH (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -C (=N-0H) N (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)2, -C0C00R9, -C (0) N (R9) (R10) , -NHC(0)R9, -C (O) NHS02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS02R9, (R9) (R10)NSO2-, - COCH2OR11 , (R9) (R10)N- y -COOR9, -CH2OR9, -CH2COOR9 , -CH2OCOR9 , -CH2CH (C02R9)OH, -CH2C(0)NR9R10, -(CH2)wCH(NR9R10)C02R9' (en donde w es 1, 2 ó 3), y -(CH2)„CH(NR9R10)CO(NR9'R10' ) (en donde w es 1, 2 ó 3); R9, R9' R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de l a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13) , alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó; 2 grupos hidroxilo), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , trihaloalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), y -C (=0) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); o R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, y/o R9' y R10' conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 6 2 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y heterociclilo; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -O-CH2-O- se puede remplazar por un metilo; R se selecciona de halor trihalometilo, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxi ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; o una . sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i) 2 , 3-dieloro-5- {N- {1- [N- (1,1-dimetiletoxi ) carbonilamino] indan-2-il } carbamoil ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrólo; ii) 5- [N- ( l-aminoindan-2-il ) carbamoil] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b]pirrolo iii) 5- [N- ( l-acetamidoindan-2-il ) carbamoil] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b]pirrolo iv) 2, 3-dicloro-5- { N- [ 1- (metansulfonamido) indan-2-il] carbamoil } -4H-tieno [3, 2-b] pirrólo v) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metilamino) indan-2-il] carbamoil }-4H-tieno[3,2-b] pirrólo; vi) 2, 3-dicloro-5- { N- [1- (metilacetamido) indan-2-il] carbamoil }-4H-tieno [3, 2-b] pirrólo; vii) 2, 3-dicloro-5- [N- ( l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil] -4H-tieno [3, 2-b] irrólo; viii ) 2-cloro-5- [N- ( l-hidroxiindan-2-il) carbamoil-6H-tieno [2, 3-b] pirrólo; ix) 2, 3-dicloro-5- [N- ( 6-fluoro-l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil-4H-tieno [3, 2-b] pirrólo; x) 2, 3-dicloro-5- [N- ( l-metoxiindan-2-il) carbamoil-4H-tieno [3, 2-b] pirrólo; xi) 2, 3-dicloro-5- [N- ( 1-hidroxi-l , 2 , 3, 4-tetrahidronaft-2-il ) carbamoil] -4H-tieno [3, 2-b] pirrólo . De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) :.· "en donde: Z es CH o nitrógeno; R4 y R5 conjuntamente son -S-C (R6) =C ( R7 ) - ó -C(R7)=C(R6)-S-; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo-, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, ureido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, W- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2carbarnoilo, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) S (0) a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y (alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono) -N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino; A es fenileno o heteroarileno; n es 0, .1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoilo, sulfamoilo, N- (alquilsulfamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N- (alquil -de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoilo, sulfino, sulfo, alquilo de. 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R1 es de la fórmula A' ó A' ' : en donde x es 0 ó 1, p es 0, 1, 2 ó 3 y s es l ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el carbono del anillo, adyacente al oxigeno del anillo; r es 1 ó 2; y cuando r es 1, el grupo es un sustituyente en el carbono (2) y cuando r es 2 (con lo cual se forma un anillo de seis miembros) el mismo grupo es un sustituyente en el carbono (2) o en el carbono (3); Y es -NR2R3 ó -OR3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo éstos no sean sustituyentes en el mismo carbono) , cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono ( opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo éstos no sean sustituyentes en el mismo carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), 4-butanolidilo, 5-pentanolidilo, tetrahidrotiopiranilo, grupo 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1 , 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [sustituido por 1 ó 2 grupos R8 (con la condición de que cuando existan 2 grupos R8 éstos no sean sustituyentes en el mismo carbono)], -COR8, -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2) y los grupos de las fórmulas B y B' : en donde y es 0 ó 1, t es 0, 1, 2 ó 3 y u es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente en el carbono del anillo, adyacente al oxigeno del anillo; {en donde R se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il, heterociclilo (opcionalmente sustituido en el carbono o nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (heterociclil ) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde el heterociclil está opcionalmente sustituido en el carbono o nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y' alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenil de 2 a 4 átomos de carbono, ciclo (alquilo de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido en el nitrógeno por, 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi (alquil de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquil -de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es 0, 1 ó 2), -N(OH)CHO, -CH2CH(C02R9)N(R9R10) , -CH2OR9-, (R9)(R10)N-, -COOR9 y -CH2COOR9, -CH2CONR9R10, - (CH2)UCH (NR9R10)C02R9 (en donde u es 1, 2 ó 3); [en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo con la condición de que cuando éstos sean 2 grupos hidroxilo no sean sustituyentes en el mismo carbono), cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo éstos no sean sustituyentes en el mismo carbono) , alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), 4-butanolidilo, 5-pentanolidil.o, tetrahidrotiopiranilo, grupo 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il, arilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidrógeno, nitro, halo, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por R13; (en donde R13 se selecciona de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0)d (en donde d es 0, 1 ó 2)1, -N(OH)CHO, - (Ru) (R12) NCO-, (R11) (R12) NS02-, -C0CH20Ru y (R11) (R12) N-; {en donde Ru y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) e (en donde e es 0, 1 ó 2)}); y R9 y R10 pueden conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, formar un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido en el carbono por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, nitroso, ciano, isociano, amino, N- (alquilamino.de 1 a 4 átomos de carbono), ?/,?7- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) 2, carbonilo, sulfa, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) f (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde f es 0, 1 ó 2) , , -N(0H) CH0, - (R11) (R12) NCO-, ( R11) (R12 ) NS02-, -COCH2OR11 y (R11) (R12)N-; en donde R11 y R12 son como se definen anteriormente] }; con la condición de que cuando R1 es de la fórmula A' ó A' ' , entonces R2 y R3 no contienen un grupo de la fórmula B ó B' y cuando R2 ó R3 es de la fórmula B ó B' , entonces R1 no contiene un grupo de la fórmula A' ó A' ' , de modo tal que un compuesto de la fórmula (1) puede contener solamente uno de A' , A' ' , B y B' ; o una sal o éster hidrolizable in vivo farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i) 2,3-dicloro-5- (N-{1-[N- (1, 1-dimetiletoxi ) carbonilamino] indan-2-i1 } carbamoil ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrólo; ii ) 5- [N- ( l-aminoindan-2-il ) carbamoil] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrólo iii) 5- [M- ( l-acetamidoindan-2-il ) carbamoil] -2, 3'-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrólo iv) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metansulfonamido) indan-2-il] carbamoil }-4H-tieno [3, 2-b] pirrólo v) 2, 3-dicloro-5- { N- [1- (metilamino) indan-2-il] carbamoil } -4H-tieno [3, 2-b] pirrólo; vi) 2, 3-dicloro-5- { N- [1- (metilacetamido) indan-2-il] carbamoil } -4H-tieno [3, 2-b] pirrólo; vii) 2, 3-dicloro-5- [N- ( l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil] -4H-tieno [3, 2-b] pirrólo; viii) 2-cloro-5- [N- ( l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil-6H-tieno [2, 3-b] pirrólo; ix) 2, 3-dicloro-5- [N- ( 6-fluoro-l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil-4H-tieno [3, 2-b] pirrólo x) 2, 3-dicloro-5- [N- ( l-metoxiindan-2-il ) carbamoil-4H-tieno [3, 2-b] pirrólo; xi) 2, 3-dicloro-5- [N- ( 1-hidroxi-l , 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-il) carbamoil] -4H-tieno [ 3 , 2-b]pirrolo. Se debe comprender que cuando A es heteroarileno, los átomos de cabeza de puente que unen el anillo A al anillo de piperidinona pueden ser heteroátomos . Por lo tanto, por ejemplo, la definición de cuando A es heteroarileno abarca las estructuras: Se debe entender que, en donde la sustitución opcional en los grupos alquilo o cicloalquilo en R3, R9 y R10 (como se define anteriormente o más adelante) permite dos sustituyentes hidroxilo en el grupo alquilo o cicloalquilo, o un sustituyente hidroxilo y un segundo sustituyente enlazado por un heteroátomo (por ejemplo alcoxi), entonces estos dos sustituyentes no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono del grupo alquilo o cicloalquilo.

En otro aspecto, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1) como se define anteriormente o a una sal farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1) como se define anteriormente o a un profármaco de los mismos. Los ejemplos adecuados de profármacos de compuestos de la fórmula (1) son ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (1). Por lo tanto en otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (1) como se define anteriormente o a un éster hidrolizable in vivo de los mismos. Se debe comprender que, en lo que respecta a ciertos de los compuestos de la fórmula (1) definidos anteriormente, pueden existir en formas óptimamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención - incluye en su definición cualquiera de tal forma óptimamente activa o racémica que posea actividad de inhibición de glucógeno-fosforilasa . La síntesis de formas óptimamente activas se puede llevar a cabo por técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en el arte, por ejemplo por síntesis de materiales de partida óptimamente activos o por resolución de una forma racémica. Similarmente, la actividad anteriormente mencionada se puede evaluar utilizando las técnicas estándares de laboratorio referidas más adelante.

Dentro de la presente invención se debe comprender que un compuesto de la fórmula (1) o una sal del mismo pueden mostrar el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solamente una de las formas tautoméricas posibles. Se debe comprender que la invención abarca cualquier forma tautomérica que tenga actividad de inhibición de glucógeno-fosforilasa y no está limitada meramente a cualquier forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas y se debe comprender que la especificación abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos dibujados no sólo aquellas formas que ha sido posible mostrar gráficamente en la presente. También se debe comprender que ciertos compuestos de la fórmula (1) y las sales de los mismos pueden existir en formas solvatadas asi como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe .comprender que la invención abarca todas las formas solvatadas tales que tengan actividad de inhibición de glucógeno-fosforilasa . También se debe comprender que ciertos compuestos de la fórmula (1) pueden mostrar polimorfismo, y que la invención abarca todas las formas tales que posean actividad de inhibición de glucógeno-fosforilasa . La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1) como se definen anteriormente así como a las sales de los mismos. Las sales para utilizarse en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden, por ejemplo, incluir sales por adición de ácido de los compuestos de la fórmula (1) como se definen anteriormente, que sean suficientemente básicas para formar tales sales. Tales sales por adición de ácido incluyen por ejemplo sales con ácidos orgánicos o inorgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables tales como con haluros de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico de los cuales, el ácido clorhídrico es particularmente preferido) o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maleico. Las sales adecuadas incluyen clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, sulfatos, sulfatos de hidrógeno, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos y tartratos. Además, en donde los compuestos de la fórmula (1) sean suficientemente ácidos, las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar con una base orgánica o inorgánica que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases orgánicas o inorgánicas incluyen por ejemplo una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil ) amina . Los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de un profármaco que se agote en el cuerpo humano ó animal para dar un compuesto de la invención. Un profármaco se puede utilizar para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto progenitor y puede ser formado cuando el compuesto progenitor contiene un grupo adecuado o sustituyente que se puede derivatizar para formar un profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Varias formas de profármacos se conocen en la técnica, por ejemplo ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por . Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 7_7, 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (1) que contiene grupo carboxilo o hidroxilo es, por ejemplo un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido progenitor o alcohol. Los ésteres farmacéuticamente aceptables, adecuados para el carboxilo incluyen ésteres de alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de (cicloalcoxicarboniloxi de 3 a 8 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3- dioxolen-2-onilmetilo por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxicarboniloxietilo de 1 a 6 átomos de carbono por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y se pueden formar en cualquier grupo carboxilo en los compuestos de esta invención. Los ésteres farmacéuticamente aceptables, adecuados para hidroxilo incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos ) y ésteres a-aciloxialquílieos y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se agotan para dar el o los grupos hidroxilo progenitores. Los ejemplos de éteres a-aciloxialquílieos incluyen acetoximetoxi y 2, 2-dimetilpropioniloximetoxi . Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxilo incluye alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo acetilo; ¦ benzoilo; fenilacetilo; benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono (para dar ésteres de carbonato de alquilo), por ejemplo etoxicarbonilo; di- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) y N- (di- (alquilaminoetil de 1 a 4 átomos de carbono) ) -N- (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono) (para dar carbamatos); di- (alquilaminoacetilo de 1 a 4 átomos de carbono) y carboxiacetilo . Los ejemplos de sustituyentes en el anillo sobre el fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, alquilaminometilo de 1 a 4 átomos de carbono y di- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) aminometilo, y morfolino o piperazino enlazado a partir de un átomo de nitrógeno en el anillo vía un grupo de enlace a metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. Otros esteres hidrolizables in vivo de interés incluye, por ejemplo, RAC (0) 0 (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -C0-, en donde RA es por ejemplo, benciloxi- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), o fenilo). Los sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales ésteres incluyen, por ejemplo, 4- (piperazino de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), piperazino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y morfolino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . En esta ' especificación, el término genérico "alquilo" incluye ambos grupos alquilo, de cadena lineal y de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a' grupos alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individual tales como t-butilo son especificas para la versión de cadena ramificada solamente. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo y ejemplos de "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen los ejemplos de "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" y adicionalmente pentilo, 2,3- dimetilpropilo, 3-metilbutilo y hexilo. Una convención análoga aplica a otros términos genéricos, por ejemplo "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono" incluye vinilo, alilo y 1-propenilo y ejemplos de "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" incluyen los ejemplos de "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono" y adicionalmente 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-l-enilo, 1-pentenilo, 3-pentenilo y 4-hexenilo. Los ejemplos de "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono" incluyen etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo y ejemplos de "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" incluyen los ejemplos de "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono" y adicionalmente 3-butinilo, 2-pentinilo y l-metilpent-2-inilo . El término "hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" incluye idroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxiisopropilo e hidroxibutilo . El término "hidroxietilo" incluye 1-hidroxietilo y 2-hidroxietilo . El término "hidroxipropilo" incluye 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y 3-hidroxipropilo y una convención análoga aplica a términos tales como hidroxibutilo. El término "dihidroxi (alquilo , de 1 a 4 átomos de carbono)" incluye dihidroxietilo, dihidroxipropilo, dihidroxiisopropilo y dihidroxibutilo. El término "dihidroxipropilo" incluye 1 , 2-dihidroxipropilo y 1 , 3-dihidroxipropilo . Una convención análoga aplica a términos tales como dihidroxiisopropilo y dihidroxibutilo. El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" incluye difluorornetilo y diclorometilo . El ¦ término "trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" incluye trifluorometilo . Los ejemplos de "acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos" son: 1, 3-dioxolan-4-ilo, 2-metil-l, 3-dioxolan-4-ilo, 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-ilo 2 , 2-dimetil-1 , 3-dioxan-4- ilo; 2, 2-dimetil-l , 3-dioxan-5-ilo; 1, 3-dioxan-2-ilo . Los ejemplos de "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi. Los ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen los ejemplos de "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" y adicionalmente butiloxi, t-butiloxi, pentoxi y 1,2- (metil) 2propoxi . Los ejemplos de "alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen formilo, acetilo y propioniio. Los ejemplos de "alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen el ejemplo de "alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono" y adicionalmente butanoilo, pentanoilo, hexanoilo y 1, 2- (metil ) 2propionilo . Los ejemplos de "alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono" son formiloxi, acetoxi y propionoxi. Los ejemplos de "alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen los ejemplos de "alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono" y adicionalmente butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y 1 , 2- (metil ) 2propioniloxi . Los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino" incluyen los ejemplos de "A- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino" y adicionalmente pentilamino, hexilamino y 3-metilbutilamino. Los ejemplos de "W,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino" incluyen N-N- (metil ) 2amino, N-N- (etil ¡ 2amino y JV-etil-N-metilamino. Los ejemplos de "N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino" incluyen el ejemplo de "N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino" y adicionalmente N-metil-N-pentilamino y N,N- (pentil ) 2amino . Los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 4, átomos de carbono) carbamoilo" son metilcarbamoilo y etilcarbamoilo . Los ejemplos de "JV- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo" son los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo" y adicionalmente pentilcarbamoilo, hexilcarbamoilo y 1, 2- (metil ) 2propilcarbamoilo . Los ejemplos de "NrN- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoi lo" son N,N- (metil ) 2carbamoilo, N,N-(etil ) 2carbamoilo y W-met il-N-etilcarbamoilo . Los ejemplos de "N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2carbamoilo" son los ejemplos de "W,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoilo" y adicionalmente (pentil) 2carbamoilo, N-metil-N-pentilcar.bamoilo y N-etil-N-hexilcarbamoilo . Los ejemplos de "W- (alquil de l a 4 átomos de carbono) sulfamoilo" son N- (metil) sulfamoilo y N- (etil) sulfamoilo. Los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo" son los ejemplos de "N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) sulfamoilo" y adicionalmente N-pentilsulfamoilo, W-hexilsulfamoilo y 1,2- (metil) 2propilsulfamoilo. Los ejemplos de "N,N- (alquil de 1 a átomos de carbono) 2sulfamoilo" son N,N- (metil) 2sulfamoilo, N,N- (etil ) 2sulfamoilo y N- (metil ) -W- (etil ) sulfamoilo . Los ejemplos de "IV,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamoilo" son los ejemplos de "N,N-(alquil de l a 4 átomos de carbono) 2sulfamoilo" y adicionalmente N,N- (pentil) 2sulfamoilo, A7-métil-JV-pentilsulfamoilo y W-etil-N-hexilsulfamoilo. Los ejemplos de "ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" son cianometilo, cianoetilo y cianopropilo. Los ejemplos de "cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono" son ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" y "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono" incluyen "cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono", ciclopropilo, ciclobutilo y ciclooctilo. Los ejemplos de ""cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" incluye aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminoisopropilo y aminobutilo. El término "aminoetilo" incluye 1-aminoetilo y 2-aminoetilo . El . término "aminopropilo" incluye 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y 3-aminopropilo y una convención similar aplica a términos tales como aminoetilo y aminobutilo. Los ejemplos de " (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)" son metoximetoxi, etoximetoxi, etoxietoxi y metoxietoxi. Los ejemplos de "hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)" son hidroxietoxi e hidroxipropoxi . Los ejemplos de "hidroxipropoxi" son 1-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi y 3-hidroxipropoxi . Los ejemplos de "(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0)b (en donde b es 0, 1 ó 2)", "(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) c (en donde c es 0 a 2)", "(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) d (en donde d es 0 a 2)", "(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) <j (en donde e es 0 a 2)", y "(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) f (en donde f es 0 a 2)" independientemente incluyen metiltio, etiltio, propiltio, metansulfinilo, etansulfinilo, propansulfinilo, mesilo, etartsulfonilo, propansulfonilo e isopropansulfonilo . Los ejemplos de " (ciclóalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0)b (en donde b es 0, 1 ó 2)" incluyen ciclopropiltio, ciclopropilsulfinilo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutiltio, ciclobutilsulfinilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentiltio, ciclopentilsulfinilo y ciclopentilsulfonilo. Los ejemplos de "arilS(0)b (en donde b es 0, 1. ó 2)" incluyen feniltio, fenilsulfinilo y fenilsulfonilo . Los ejemplos de "bencilS(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2)" incluyen benciltio, bencilsulfinilo y bencilsulfonilo . Los ejemplos de "heteróciclilS (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2)" incluyen piridiltio, piridilsulfinilo, piridilsulfonilo, imidazoliltio, imidazolilsulfinilo, ' imidazolilsulfonilo, pirimidiniltio, pirimidinilsulfinilo, pirimidinilsulfonilo, piperidiltio, piperidilsulfinilo y piperidilsulfonilo. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo . Los ejemplos de "alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n- y t-butoxicarbonilamino . Los ejemplos de "(alquilsulfonil de 1 a 6 átomos de carbono) -N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino" incluyen metilsulfonil-N-metilamino, etilsulfonil-N-metilamino y propilsulfonil-N-etilamino. Los ejemplos de "alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y propilsulfonilamino. Los ejemplos de "alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen formamido, acetamido y propionilamino . En donde los sustituyentes opcionales se eligen de "0, 1, 2 ó 3" grupos, se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes se eligen de dos o más de los grupos especificados. Una convención análoga aplica a los sustituyentes elegidos de "0, 1 ó 2" grupos y'""l ó 2" grupos. "Heterociclilo" es un anillo monociclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene de 5 a 7 átomos de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo se eligen de nitrógeno, azufre u oxigeno, los cuales pueden, a no ser que se especifique de otro modo, estar enlazados a carbono o a nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(O)- y un átomo de azufre del anillo se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos. Los ejemplos de valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, dioxolanilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, 2-oxazolidinonilo, 5-isoxazolonilo, tiomorfolino, pirrolinilo, omopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, 3-oxopirazolin-5-ilo, · tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, y oxadiazolilo . Adecuadamente un "heterociclilo" es morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolllo, imidazoiilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1, 3, -triazolilo, tetrazolilo,- pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapipiperinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1, 2, -oxadiazolilo. Convenientemente "heterociclilo" es oxazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolino, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, y piperazinilo.

Los sustituyentes opcionales adecuados para "heterociclilo" como un anillo saturado o parcialmente saturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b (en donde b es 0, 1 ó 2). Los sustituyentes adecuados adicionales para "heterociclilo" como un anillo saturado o parcialmente saturado son 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, ciano, hidroxilo, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo. Los sustituyentes opcionales adecuados para "heterociclilo" como un anillo insaturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo de ? a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b (en donde b es 0, 1 ó 2), N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino y N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono2amino . Los sustituyentes opcionales adecuados para "heterociclilo" como un anillo insaturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxilo, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.

Los ejemplos de " (heterociclil ) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" son morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, piperidinometilo, piperidinoetilo, piperidilmetilo, piperidiletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, 1 , 3, -oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazolilmetilo, 1, 2, -oxadiazoliletilo, piridilmetilo, piridiletilo, furilmetilo, furiletilo, ( tienil ) metilo, (tienil) etilo, pirazinilmetilo, piraziniletiLo, piperazinilmetilo y piperaziniletilo. Los ejemplos de "arilo" son fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de "aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" son bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo. Los sustituyentes opcionales adecuados para grupos "arilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b (en donde b es 0, 1 6 2], N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino y N, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino. Los sustituyentes opcionales, adecuados, adicionales para grupos "arilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxilo, metilo, etilo, metoxi, metiltio, raetilsulfinilo y metilsulfonilo . "Heteroarileno" es un dirradical de un grupo heteroarilo. Un grupo heteroarilo es un arilo, anillo monociclico que contiene de 5 a 7 átomos de carbono de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos del anillo se eligen de nitrógeno, azufre u oxigeno. Los ejemplos de heteroarileno son oxazolileno, oxadiazolileno, piridileno, pirimidinileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, pirazinileno, piridazinileno, pirrolileno, tienileno y furileno . Los sustituyentes opcionales adecuados para grupos heteroarilo, a no ser que se defina de otro modo, son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b (en donde b es 0, 1 ó 2), N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino y N,N-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino. Los sustituyentes opcionales adecuados, adicionales para grupos "heteroarilo" son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxilo, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.

Los valores preferidos de A, Y, R1, R4 , R5, r y n son como sigue. Tales valores se pueden utilizar en donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones, aspectos o modalidades definidos anteriormente o más adelante. En una modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (1), en una modalidad alternativa se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (1), en una modalidad alternativa adicional se proporcionan ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (I), y en una modalidad alternativa adicional se proporcionan sal.es farmacéuticamente aceptables de ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (1) . Los ejemplos particulares " de ésteres hidrolizables in vivo de compuestos de la fórmula (1) son tales ésteres de compuestos de la fórmula (1) en donde Y comprende un grupo que contiene un grupo carboxilo. Los ésteres adecuados son aquéllos descritos anteriormente para grupos carboxilo. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) como se describe anteriormente, en donde Z es CH. En otro aspecto de la invención, Z es nitrógeno.

En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) como se describe anteriormente, en donde R4 y R5 son conjuntamente -S-C(RS) = (R7) -. En otro aspecto de la invención, R4 y R5 son conjuntamente -C(R7)=C(R6) -S-. En un aspecto adicional de la invención, R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferentemente R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo o metilo. Particularmente R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno o cloro. Más particularmente uno de R6 y R7 es cloro. En una modalidad, uno de R6 y R7 es cloro y el otro es hidrógeno. En otra modalidad, ambos R6 y R7 son cloro. En un aspecto de la invención, A es fenileno. En otro aspecto de la invención, A es heteroarileno . Preferentemente A se selecciona de fenileno, piridileno, pirimidinileno, pirrolileno, imidazolileno, triazolileno, tetrazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tienileno y furileno.

En una modalidad, cuando A es heteroarileno, existe un nitrógeno en una posición de cabeza de puente. En otra modalidad, cuando A es heteroarileno, los heteroátomos no están en posiciones de cabeza de puente. Se apreciará que la posición de cabeza de puente (más estable) preferida es como se muestra en seguida: En un aspecto de la invención n es 0 ó 1. En un aspecto preferentemente n es 1. En otro aspecto, preferentemente n es 0. Cuando n es 2, y los . dos grupos R1, junto con los átomos de carbono de A a los cuales están unidos, forman un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N, convenientemente tal anillo es un anillo de 5 ó 6 miembros que contienen dos átomos de O (por ejemplo un acetal cíclico) . Cuando los dos grupos R1 con untamente forman tal acetal cíclico, preferentemente éste no está sustituido. Más preferentemente, los dos grupos R1 con untamente son el grupo -0-CH2-0-. En otro aspecto de la presente invención, R1 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo difluorometilo, trifluorometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En un aspecto adicional, R1 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S (0) b(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde b es 0, 1 ó 2), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En un aspecto adicional, R1 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -S(0)t e (en donde b es 0, 1 ó 2), metilo y, metoxi . En un aspecto adicional, R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente R1 se selecciona de halo y alcoxi de 1, a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, preferentemente R1 se selecciona de flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi y -O-CH2-O-. En un aspecto de la invención, r es 1 y cuando r es 1 el grupo es un sustituyente en el carbono (2) tal que un ejemplo cuando r es 1 es: En otro aspecto de la invención, r es 2 y cuando r es 2 el grupo es un sustituyente en el carbono (2) tal que un ejemplo cuando r es 2 es: En otro aspecto de la invención r es 2 y cuando r es 2, el grupo es un sustituyente en el carbono (3) tal que un ejemplo de cuando r es 2 es: En un aspecto de la invención, Y es -NR2R3. En otro aspecto de la invención, Y es -0R3. Los valores adecuados para R2 y R3 como heterociclilo son morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1, 3, 4-tiazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopirnilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo. Los valores más adecuados para R2 y R3 como heterociclilo son piridilo, pirimidinilo e imidazolilo. Los valores adecuados adicionales para R2 y R3 como heterociclilo son tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo. En un aspecto de la invención, Rz y R3 se seleccionan independientemente de los grupos de las fórmulas B y B' como se describe anteriormente.

En un aspecto de la invención, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, . 1, 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1 , 3, 4-oxadiazolilo, y 1,2,4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4. átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquiló de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de, carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (0) 0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílieos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclil (alquilo de 1 a' 4 átomos de carbono), arilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0)b- (en donde b es 0, 1 6 2), bencilS(0)b-(en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es 0, 1 ó 2) , -CH2CH(NR9'R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -C00R9, -CH2C00R9, -C (0) N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9)OH, -CH2CONR9R10, *-CH2CH (NR9R10) C02R9' y -CH2OCOR9; R9, R9' , R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de l a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos hidroxilo), -C(=0)OtBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) o R9 y R10 con untamente con el nitrógeno al cual están unidos, y/o R9,' y R10' conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxilo, carboxi-, halo,' nitro, ciano, carbonilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes por -O-CH2-O- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- se pueden reemplazar por un metilo; R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En un aspecto adicional de la invención, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R ] , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono ( opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de ? a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furilo (alquilo- de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en .donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidi'nilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0)t>- (en donde b es 0, 1 ó 2) , (cicloalquil de 34a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 6 2), heterociclilS (0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b-(en donde b es 0, 1 6 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde C es 0, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)C02R9' y -CH2OCOR9; R9, R9' , R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13), -C(=0)OtBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano); o R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, y/o R9' y R10' conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxilo, carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- puede ser reemplazado por un metilo; R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de l a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)/ fenilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 6 2 grupos nitro), tieniló (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrótienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 6 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 6 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 6 2 -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(0)N(R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9) (R10)C02R9' y -CH2OCOR9; R9, R9' , R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo) , alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) . En un aspecto, uno de R9 y R10 es hidrógeno y el otro se selecciona de heterociclilo y heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Convenientemente, R9 o R10 como heterociclilo y heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) se selecciona de oxazolilo, 1 , 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolino, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piperazinilo, morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, piperidinometilo, piperidinoetilo, piperidilmetilo, piperidiletilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetra idrotiopiranilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, 1, 3, 4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazolilmetilo, 1, 2, 4-oxadiazoliletilo, piridilraetilo, piridiletilo, furilmetilo, furiletilo,. (tienil)metilo, (tienil ) etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, piperazinilmetilo y piperaziniletilo; en donde el anillo heterociclico está opcionalmente sustituido sobre cualquier, átomo disponible por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) (en donde b es 0, 1 ó 2), y adicionalmente cuando el anillo de heterociclilo es un anillo de heteroarilo, los sustituyentes opcionales adecuados, adicionales se seleccionan de nitro, amino, N-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino y N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2amino, y/o en donde cualquier anillo heterociclico está opcionalmente oxidado de modo tal que un grupo -CH2- se reemplaza por un -C(O)- y/o un átomo de azufre del anillo se oxida para formar el o los S-óxidos.

En otro aspecto de la invención, R2 se selecciona de hidrógeno, acetilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En un aspecto adicional de la invención, Y es NR2R3 y NR2R3 y NR2R3 forma un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 4 a 7 miembros, que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 eteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, 0 y S, en donde cualquier -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(=0)-, y cualquier átomo de N o S opcionalmente se puede oxidar para formar un N-óxido o grupo SO o SO2 respectivamente, y en donde el anillo se sustituye opcionalmente por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y (alquil de 1 a 4 átomos dé carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 6 2). Los valores adecuados para NR2R3 como un anillo de 4 a 7 miembros son morfolino, 2, 5-dioxomorfolino, piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, piperazinilo y tiomorfolinilo . En un aspecto adicional de la invención, R3 se selecciona de hidrógeno, 1, 3-dihidroxiisopropilo, 1,2-dihidroxipropilo, cianometilo, trifluorometilcarbonilo, carboxiacetilo, carboximetilo, formilo, acetilo, carbamoilacetilo, carbamoilmetilo, metoxiacetilo, metoxipropanoilo, acetoxiacetilo, metansulfonilo, clorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, morfolinometilcarbonilo, furilcarbonilo, tienilcarbonilo, nitrofurilcarbonilo N, N-dimetilcarbamoilo, 4-metilpiperazinocarbonilo, N-etilcarbamoilo, N-alilcarbamoilo, N-dinitrofenilcarbamoilo, piridinilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-on-5-ilcarbonilo, hidroxifenilcarbonilo, acriloilo, 2-(ter-butoxicarbonil)metilcarbonilo, aminoacetilo, 1-amino-l-carboxipropanoilo, cloroacetilo, hidroxiacetilo, carbamoilacetilo, carbamoilmetilo, metoxiacetilo, metoxipropanoilo, acetoxiacetilo, hidroxipiperidinoaminoacetilo, hidroxipirrolidinilaminoacetilo, N-metil-N-hidroxietilaminoacetilo, ' -bencil-N-hidroxietilaminoacetilo, N- (2, 3-dihidroxipropil ) -N-metilaminoacetilo, ?,?-bis (hidroxietil) aminoacetilo, ?,?-bis (hidroxipropil ) aminoacetilo, . (1-amino-l-carbonilamino) etilcarbonilo, 1-hidroxi-l-carboxietilcarbonilo, ter-butoxicarbonilmetilo, 1,3-dihidroxiisoprop-2-ilcarbonilo, l-(ter-butoxicarbonilamino) -1- { carbamoil ) propanoilo, N-etil-N- ( 2-hidroxietil ) aminoacetilo, tienilmetilo, tetrazolilmetilo, [2- (etoxicarbonil ) ciclopropil]metilo, N- (ter-butoxicarbonil ) aminoacetilo y N- (aminocarbonil ) -N- (ter-butoxicarbonil ) aminoacetilo . En un aspecto adicional de la invención, R3 se selecciona de trifluorometilcarbonilo, carboxiacetilo, formilo, acetilo, metansulfonilo, morfolinometilcarbonilo, furilcarbonilo, tienilcarbonilo, nitrofurilcarbonilo, N,N-dimetilcarbamoilo, 4-metilpiperazinocarbonilo, N-etilcarbamoilo, N-alilcarbamoilo, N-dinitrofenilcarbamoilo, piridinilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-on-5-ilcarbonilo, hidroxifenilcarbonilo, acriloilo, 2-(ter-butoxicarbonil ) metilcarbonilo, aminoacetilo, 1-amino-l-carboxipropanoilo, cloroacetilo, hidroxiacetilo, carbamoilacetilo, carbamoilmetilo, metoxiacetilo, metoxipropanoilo, acetoxiacetilo, N-metil-N-hidroxietilaminoacetilo, N-bencil-N-hidroxietilaminoacetilo, N- (2, 3-dihidroxipropil) -N-metilaminoacetilo, N, -bis (hidroxietil ) aminoacetilo, N,N-bis (hidroxipropil ) aminoacetilo, (1-amino-l-carbonilamino) etilcarbonilo, 1-hidroxi-l-carboxietilcarbonilo, ter-butoxicarbonilmetilo, 1/3-dihidroxiisoprop-2-ilcarbonilo, l-(ter-butoxicarbonilamino) -1- (carbamoil)propanoilo y N-etil-N-(2-hidroxietil ) aminoactilo . Una clase preferida de compuestos de la fórmula (1) en donde: Z es CH; 4 y R5 son conjuntamente -S-C (R6 ) =C (R ) - ; R6 es halo o hidrógeno; R7 es halo o hidrógeno; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi; r es 1 ó 2; Y es -NR2R3 o -OR3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente -'sustituido por 1 ó 2 grupos R8], cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) , fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1, 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, . 3, 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo, 2i-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2) ; R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo- de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)", hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0)b_ (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b-- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde b es 0, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10)CO (NR9'R10' ) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -C00R9, -CH2COOR9, -C(0)N(R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' y -CH2OCOR9; R9, R9' , R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos hidroxilo) , -C(=0)OtBu, alquenilo de *2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; o R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, y/o R9' y R10' conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes por -O-CH2-O- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- se puede reemplazar por un metilo; R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i) 2, 3-dicloro-5- (N- { 1- [N- ( 1 , 1-dimetiletoxi ) carbonilamino] indan-2-il}carbamoil) -4H-tieno [ 3, 2-b] pirrol; ii) 5- [N- ( l-aminoindan-2-il) carbamoil] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3r 2-b] pirrol; iii ) 5-N- ( l-acetamidoindan-2-il ) carbamoil ] -2,3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; iv) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metansulfonamido) indan-2-il] carbamoil } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol; v) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metilamino) indan-2-il] carbamoil } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol; vi) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metilacetamido) indan-2-il] carbamoil }-4H-tieno[3, 2-b] pirrol; vii) 2, 3-dicloro-5- [N- [1- (hidroxiindan-2-il ) carbamoil] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol; viii) 2, 3-diclorc—5- [N- ( 6-fluoro-l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; ix) 2, 3-dicloro-5- [N- ( l-metoxiindan-2-il) carbamoil-4H-tieno [3, 2-b] irrol; x) 2, 3-dicloro-5- [N- (1-hidroxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-il) carbamoil] -4H-tieno[3, 2-b]pirro.l; Otra clase preferida de compuestos de la fórmula (1) en donde: Z es CH; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7 ) =C (R6) -S-; R6 es cloro; R7 es hidrógeno; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi; r es 1 ó 2; Y es -NR2R3 o -OR3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo) , fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1 , 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazólinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1 , 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 6 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) tr (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0) - (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 6 2), heterociclilS (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) c (alquilo de 1 a átomos de carbono) (en donde c es 0, 1 ó 2) , -CH2CH (NR9R10) CO (NR9' R10' ) , -CH2OR9,. (R9) (R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (0) N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) CG2R9' , y -CH2OCOR9; . R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo) , -C(=0)OtBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; o R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, y/o R9' y R10' conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo,- halo, nitro, ciano,. carbonilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- se puede reemplazar por un metilo; R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4.átomos de carbono; ¦ ¦ o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i) 2-cloro-5- [N- ( l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil- 6H-tieno [2, 3-b] pirrol . Otra clase preferida de compuestos de la fórmula ( 1 ) en donde : Z es CH; R4 y R5 son conjuntamente -S-C(R6)=C(R7) -; R6 es cloro; R7 es hidrógeno o cloro; Á es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -S02 e y (cuando n es 2) metilendioxi; r es 1 ó 2; Y es -NR2R3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de l a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (0) 0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 6 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por .1 r ó 2. grupos nitro), tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) - (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0)b~ (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde b es 0, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10)N- -C00R9, -CH2COOR9, -C (0) N (R9) ( R10) , -CH2CH ( C02R9 ) OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13) , -C(=0)OtBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano); R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i) 2 , 3-dieloro-5- (N- { 1- [N- ( 1 , 1-dimetiletoxi ) carbónilamino] indan-2-il } carbamoil ) -4H-tieno[3, 2-b]pirrol; ii) 5- [N- ( l-aminoindan-2-il ) carbamoil] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; iii ) 5-N- ( l-acetamidoindan-2-il ) carbamoil] -2,3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; iv) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metansulfonamido ) indan-2-il] carbamoil }-4H-tieno [3, 2-b]pirrol; v) 2, 3-dicloro-5-{N- [1- (metilamino) indan-2-il] carbamoil } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol; vi ) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metilacetamido) indan-2-il] carbamoil }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol . Otra clase preferida de compuesto es de la fórmula (1) en donde: Z es CH; R4 y R5 son conjuntamente -S-C (R6) =C (R7) -; R6 es hidrógeno o halo; R7 es hidrógeno o halo; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -S e, -SOMe, -SOaMe y (cuando n es 2) metilendioxi; r es 1 ó 2; Y es -OR3; R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2) ; en donde R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)'," arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C(0) O(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílieos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); dihalo ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de halo, ciano, hidroxilo y alquiló de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono ) S (O) b- (en donde b es. 0, 1 ó 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) c ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es 0, 1 ó 2), -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'R10' ) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -C0OR9, -CH2COOR9, -C (0) N (R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10 ) C02R9' y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 6 2 R13), -C(=0)OtBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i) 2, 3-dicloro-5- [N- ( l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; ii) 2, 3-dicloro-5- [N- ( 6-fluoro-l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; iii) 2 , 3-dicloro-5- [N- ( l-metoxiindan-2-il ) carbamoil-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; iv) 2, 3-dicloro-5- [N- ( 1-hidroxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaft-2-il ) carbamoil] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol . Una clase preferida de compuesto es de la fórmula (1) en donde: Z es CH; R4 y R5 son conjuntamente -C ( R1 ) =C ( R6) -S-; R6 es halo; R7 es hidrógeno; A es fenileno; ti es O, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi; r es 1 ó 2; Y es -NR2R3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo dé 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrol'idinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) S (0) b- (en donde b es 0", 1 6 2), (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde b es 0, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10' ) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -C00R9, -CH2COOR9, -C (0) N (R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13), -C(=0)OtBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. Otra clase preferida de compuesto es de la fórmula (1) en donde: Z es CH; R4 y R5 son conjuntamente -C ( R7 ) =C ( R6) -S-; R6 es hidrógeno o halo; R7 es hidrógeno o halo; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SÓMe, -SOaMe y (cuando n es 2) metilendioxi; r es 1 ó 2; Y es -0R3; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8], -COR8 y -CObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi ( alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)] alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílieos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de. 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1/2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilO', pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b-(en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde b es O, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10)N- -COOR9, -CH2COOR9, -C(0)N(R9) (R10), -CH2CH(C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9, y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13) , -C(=0)OtBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: 2-cloro-5- [N- ( l-hidroxiindan-2-il ) carbamoxl- 6H-tieno [2 , 3-b] pirrol . Una clase preferida adicional de compuesto es de la fórmula (1) en donde: Z es CH; R4 y R5 son con untamente -C (R7) =C (R6) -S-; R6 es halo; R7 es hidrógeno; A es fenileno; n es 0; Y es -NR2R3; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8], -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)] alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 6 2 grupos nitro) , tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10' ) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -C0OR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos; Una clase preferida adicional de compuesto de la fórmula (1) en donde: Z es CH; R4 y R5 son conjuntamente -S-C (R6) =C (R7) -; R6 es halo; R7 es hidrógeno; A es fenileno; n es 0; r es 1; Y es -NR2R3; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)] alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (0) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílieos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 6 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2)·, -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C(0)N(R9) (R10) , -CH2CH ( C02R9 ) OH , -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)C02R9' y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo) , alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: (i) 2,3-dicloro-5-(N-{l-[N-(l,l-dimetiletoxi ) carbonilamino] indan-2-il } carbamoil ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol; ii) 5- [N- ( l-aminoindan-2-il ) carbamoil] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; iii) 5-N- (l-acetamidoindan-2-il) carbamoil] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3,2-b]pirrol; iv) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metansulfonamido ) indan-2-il] carbamoil } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol; v) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metilamino) indan-2-il] carbamoil }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; vi) 2 , 3-dicloro-5- {N- [1- (metilacetamido) indan-2-il] carbamoil }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol . Una clase preferida de compuesto de la fórmula ( 1 ) en donde : Z es nitrógeno; R4 y R5 son conjuntamente -S-C ( R6) =C (R7 ) -; R5 es halo o hidrógeno; R7 es halo o hidrógeno; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi ; r es 1 ó 2; Y es -NR2R3 o -OR3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opciónalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opciónalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1, 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 6 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0) b~ (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b- (en donde b es 0,' 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es 0, 1 ó 2), -CH2CH (NR9R10) CO (NR9'R10' ) , -CH2OR9, (R9)(R10)N- -COOR9, -CH2COOR9, -C (0)N (R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' , y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo) , -C(=0)OtBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; o R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, y/o R9' y R10' conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- se puede reemplazar por un metilo; R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i) 2 , 3-dicloro-5- (N- { 1- [N- (1,1-dimetiletoxi ) carbonilamino] indan-2-il }carbamoil ) -4H-tieno [3, 2-b]pirrol; ii) 5- [N- (l-aminoindan-2-il) carbamoil] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirro1 ; iii) 5-N- ( l-acetamidoindan-2-il ) carbamoil] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; iv) 2, 3-dicloro-5- {N- [ 1- (metansulfonamido) indan-2-il] carbaraoil } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol; v) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metilamino) indan-2-il] carbamoil }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; vi) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metilacetamido) indan-2-il] carbamoil }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; vii) 2, 3-dicloro-5- [N- [1- (hidroxiindan-2-il) carbamoil] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol; viii) 2, 3-dicloro-5- [N- ( 6-fluoro-l-hidroxiindan-2-il) carbamoil-4H-tieno [ 3, 2-b] pirrol ; ix) 2, 3-dicloro-5- [N- ( l-metoxiindan-2-il) carbamoil-4H-tieno [3, 2-b]pirrol; x) 2, 3-dicloro-5- [N- ( 1- idroxi-l ,2,3,4-tetrahidronaft-2-il ) carbamoil] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol . Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (1) en donde: Z es nitrógeno; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7) =C (R6) -S-; R6 es cloro; R7 es hidrógeno; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SO e, -SC>2Me y (cuando n es 2) metilendioxi; r es 1 ó 2; Y es -NR2R3 o -OR3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de l a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8], cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1 , 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, y 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1.a 4 átomos de carbono, hidroxi ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (0) 0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2) , (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b-(en donde b es 0, 1 6 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es O, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10)N- -COOR9, -CH2COOR9, -C (O) N ( R9 ) ( R10 ) , -CH2CH ( C02R9 ) OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' , y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos, de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo) , -C(=0)OtBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; o ¦ R9 y R10 con untamente con el nitrógeno al cual están unidos, y/o R9' y R10' conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- se puede reemplazar por un metilo; R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: ii) 2-cloro-5- [N- ( l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil- 6H-tieno [2, 3-b] pirrol . Otra clase preferida de compuesto es de la fórmula (1) en donde: Z es nitrógeno; R4 y R5 son conjuntamente -S-C (R6) =C (R7) -; R6 es cloro; R7 es hidrógeno o cloro; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi ; r es 1 ó 2; Y es -NR2R3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos' de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 6 2 grupos seleccionados de alquilo de .1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O (alquilo de l a 4 átomos de carbono) ) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos seleccionados de nitro, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b-(en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es 0, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10' ) , -CH2OR9, (R9) (R10)N- -COOR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9) OH, -CH2C0NR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9', y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13) , -C{=0)OtBur alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano); R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. Otra clase preferida de compuesto es de la fórmula (1) en donde: Z es nitrógeno; R4 y R5 son conjuntamente -S-C (R6) =C (R7) -; R6 es hidrógeno o halo; R7 es hidrógeno o halo; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -S02 e y (cuando n es 2) metilendioxi ; r es 1 ó 2; Y es -OR3; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos R8] , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (0) 0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 6 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 6 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b-(en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es 0, 1 ó 2), -CH2CH (NR9R10) CO (NR9R10' ) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -COOR9, -C ( 0) ( R9 ) ( R10 ) , -CH2CH (C02R9) OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9', y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13) , C(=0)OtBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; R se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. Una clase preferida adicional de compuesto es de la fórmula (1) en donde: Z es nitrógeno; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7) =C (R6) -S-; R6 es halo; R7 es hidrógeno; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi; r es 1 ó 2; Y es -NR2R3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos Re] , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre ' nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ] , alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetra idrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono ) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2) , (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde C es 0, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10' ) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -C00R9, -CH2COOR9, -C (0) N (R9) (R10) , -CH2CH ( C02R9 ) OH, -CH2C0NR9R10, -CH2CH(NR9R10)C02R9' , y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13), C(=0)OtBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano); R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. Otra clase preferida de compuesto es de la fórmula (1) en donde: Z es nitrógeno; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7) =C (R6) -S-; R6 es hidrógeno o halo; R1 es hidrógeno o halo; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi ; r es 1 ó 2; Y es -OR3; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8], -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 6 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (0) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo- tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 6 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es 0, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10' ) , -CH2OR9, (R9) (R10)N- -COOR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)CO2R9' , y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13) , -C(=0)OtBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos.

Una clase preferida adicional de compuesto es de la fórmula (1) en donde: Z es nitrógeno; R4 y R5 son conjuntamente -C (R7 ) =C (R6) -S-; R6 es halo; R7 es hidrógeno; A es fenileno; n es 0; r es 1; Y es -NR2R3; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8'] , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido ¦ sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1 , 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b~ (en donde b es 0, 1 6 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) t,- (en donde b es 0, 1 6 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 6 2), heterociclilS (0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10) CO(NR9'R10' ) , -CH2OR9, (R9)(R10)N-, -C0OR9, -CH2COOR9, -C(0)N(R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10) C02R9' , y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo) , alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano); o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. Una clase preferida adicional de compuesto es de la fórmula (1) en donde: Z es nitrógeno; R4 y R5 son conjuntamente -S-C ( R6) =C ( R7 ) -; R6 es halo; R7 es hidrógeno; A es fenileno; n es 0; r es 1 ; Y es -NR2R3; R¿ es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 6 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 6 2 grupos nitro) , tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono ) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b_ (en donde b es 0, 1 6 2), heterociclilS (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -C0OR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10)C02R9' , y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano); o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos.

En un aspecto preferido, adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula ( 1A) : en donde Z es CH; R4 y R5 son conjuntamente -S-C (R6) =C (R7) - o -C(R7)=C(R6)-S-; R6 es hidrógeno o halo; R7 es hidrógeno o halo; A es fenileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -SC^Me y (cuando n es 2) metilendioxi; Y es -NR2R3 o -OR3; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CO2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)] alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílieos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 6 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 6 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 6 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 6 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10' ) , -CH2O 9, (RS) (R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9 ) (R10) , -CH2CH ( C02R9 ) OH , -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9R10)C02R9' y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos hidroxilo) , alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. Una clase preferida adicional de compuesto es de la fórmula (1) en donde: Z es CH; R4 y R5 son con untamente -S-C (R6) =C (R7) - o -C(R )=C(R6)-S-; R6 es halo o hidrógeno; R7 es halo o hidrógeno; A es heteroarileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, -SMe, -SOMe, -S02Me y (cuando n es 2) metilendioxi; r es 1 ó 2; Y es -NR2R3 o -OR3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1 , 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, y 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, l-oxotetrahidrotiopiranilo, 1, 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a- 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CO2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) 0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de. 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0)b- (en donde b es 0, 1 6 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono ) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 6 2), heterociclilS (0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde b es 0, 1 ó 2), -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10' ) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -CH2CH (C02R9 ) OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) C02R9' y -CH2OCOR9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos hidroxilo), -C(=O)0tBu, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) ; o R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, y/o R9' y R10' con untamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes por -0-CH2-0- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- se puede reemplazar por un metilo; R13 se selecciona de halo, trihalometilo, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos. Una clase preferida de compuesto es de la fórmula (1) en donde: Z es CH; R4 y R5 son conjuntamente -S-C (R6) =C (R7) -; R6 es halo o hidrógeno; R7 es halo o hidrógeno; A es fenileno; n es 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, nitro, hidroxilo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R1 es de la fórmula A' o A": en donde x es 0 ó 1, p es 0, 1, 2 ó 3 y s es 1 ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el carbono del anillo adyacente al oxigeno del anillo; r es 1 ó 2; Y es -NR2R3 o -OR3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo, con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo, éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo, con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo, éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [sustituido por 1 ó 2 grupos R8 (con la condición de que cuando existan 2 grupos R8, éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono)], -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 6 2); {en donde R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furilo ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 6 2 grupos nitro), tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, morfolino, piridilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciclo (alquilo de 3 a 8 átomos de carbono) , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es 0, 1 ó 2), -CH2CH (C02R9) N(NR9R10) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -C00R9, -CH2CO0R9, -CH2CONR9R10, y -CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9' ; [en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ( pcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo, con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo, con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo, éstos no sean sustituyentes' sobre el mismo carbono) , alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano), y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por R13; (en donde R13 se selecciona de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), pirazinilo, piperazinilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) d (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde d es 0, 1 ó 2)); y R9 y R10 pueden conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, formar un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 6 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, nitroso, ciano, isociano, amino, N-(alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono), N, N- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) 2, carbonilo, sulfo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) f (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde f es 0, 1 ó 2) ] } o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i) 2, 3-dicloro-5- (N-{1-[N- (1,1-dimetiletoxi ) carbónilamino] indan-2-il } carbamoil ) -4H-tieno [3, 2-b]pirrol; ii ) 5- [N- ( l-aminoindan-2-il ) carbamoil] -2,3-dicloro-4H-tieno[3, 2-b]pirrol; iii) 5- [N- (l-acetamidoindan-2-il) carbamoil] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol ; iv) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metansulfonamido) indan- 2-il] carbamoil}-4H-tieno [3, 2-b]pirrol; v) 2, 3-dicloro-5- {N- [ 1- (metilamino) indan-2-il] carbamoil } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol; vi) 2, 3-dicloro-5- {N- [ 1- (metilacetamido) indan-2-il] carbamoil }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; vii) 2, 3-dicloro-5- [N- ( l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol; viii) 2, 3-dicloro-5- [N- ( 6-fluoro-l-hidroxiindan-2-il) carbamoil} - H-tieno [3, 2-b] pirrol; ix) 2, 3-dicloro-5- [N- ( l-metoxiindan-2-il) carbamoil }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; x) 2, 3-dicloro-5- [N- ( 1-hidroxi-l, 2,3,4-tetrahidronaft-2-il ) carbamoil } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol . Otra clase preferida de compuestos es de la fórmula (1) en donde: Z es CH; R4 y R5 son co juntamente -C (R7) =C (R6) -S-; R6 es cloro; R7 es hidrógeno; A es fenileno; n es 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, nitro, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R1 es de la fórmula A' o A": en donde x es O ó l, p es O, 1, 2 ó 3 y s es l ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el carbono del anillo adyacente al oxigeno del anillo; r es 1 ó 2; Y es -NR2R3 o -OR3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo, con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo, éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono) , cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo, con la condición de que cuando existan 2 grupos hidroxilo, éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [sustituido por 1 ó 2 grupos R8 (con la condición de que cuando existan 2 grupos R8, éstos no sean sustituyentes sobre el mismo carbono) ] , -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); {en donde R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 . grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1,2,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), pirazinilo, piperazinilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciclo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), amino (alquilo de l a 4 átomos de carbono) (opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo de l a 4 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es 0, 1 ó 2), -CH2CH (C02R9)N (R9R10) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -C00R9 y -CH2COOR9, -CH2CONR9R10, -CH2CH2CH (NR9R10) C02R9; [en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo, con la condición de que cuando existen 2 grupos hidroxilo éstos no son sustituyentes sobre el mismo carbono) , cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo, con la condición de que cuando existen 2 grupos hidroxilo éstos no son sustituyentes sobre el mismo carbono) , alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por R13; (en donde R13 se selecciona de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro) , tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está ' opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 6 2 grupos nitro), tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1 , 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetra idrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)S (O)d(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (en donde d es 0, 1 ó 2)); y R9 y R10 pueden conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, formar un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, nitroso, ciano, isociano, amino, N-(alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono), N, N- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono)2, carbonilo, sulfo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclilo, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) f (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde f es 0, 1 ó 2) ] } ; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i) 2-eloro-5- [N- ( l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil- 6H-tieno [2, 3-b] pirrol . En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de: 2, 3-dicloro-N- [ (IR, 2R) -1- ( formilamino) -2,3-dihidro-lH-inden-2-il] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- ( (IR, 2R) -1-{ [ (metiloxi)acetil]amino}-2, 3-dihidro-lH—inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-( (1S,2S) )-l-{ [ (3(R)-3-(ter-butoxicarbonilamino) -3-carbamoilpropanoil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pi rol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- [ (1R,2R) -1- ( { [ (4R) -2, 2-dimetil-5-oxo-1, 3-dioxolan-4-il] acetil } amino)—2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -4H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- { (1R,2R)-1- [ (3-metoxipropanoil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida; N-{ (lR,2 )-l-[ (2-acetoxiacetil) amino] -2, 3-di idro-lH-inden-2-il }-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamidá; N-{ (IR, 2R) -1- [ (2-carbamoilacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{ (1R,2R) -1- [ (trifluoroacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2 , 3-dicloro-N-{ (lS,2S)-l-[ (furan-2-ilcarbonil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2,3-dicloro-N-{ (1S, 2S) -1- [ (furan-3-ilcarbonil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida 2, 3-dicloro-N-{ ( 1S, 2S) -1- [.( 3-tienilcarbonil ) mino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- ( (1S, 2S) -l-{ [ ( 5-nitrofuran-2-il) carbonil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2 , 3-dicloro-N-{ (1S,2S) -l-[ (piridin-3-ilcarbonil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3,2-b] pirrol-5-carboxamida; N-[(lS,2S)-l-( acriloilamino ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2,3-dicloro-N-( (1S, 2S) -1- { [ (3-hidroxifenil) carbonil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -4H-tieno [ 3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N- [ ( 1S, 2S) -1- (acetilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N- [ (1S, 2S) -1- [ (2-carboxiacetil)amino] -2,3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [ 3 , 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2,3-dicloro-N- ( (1S,2S) -1-{ [ (dimetilaraino) carbonil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; .2,3-dicloro-N- ( (1S, 2S) -l-{ [ (4-metilpiperazin-l-il ) carbonil] amino} -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2,3-dicloro-N- ( (1S,2S)-1-{ [ (etilamino) carbonil] araino}-2 3-dihidro-lH-inden-2-il) -4H-tieno [3, 2-b] irrol-5-carboxamida; 2 , 3-dicloro-N- ( (1S, 2S) -l-{ [ (prop-2-en-l-ilamino) carbonil ] amino } -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- [ (lS,2S)-l-({ [(3,5-dinitrofenil) amino] carbonil } amino) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; .2, 3-dicloro-N- [ ( 1S, 2S ) -1- ( formilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (lR,2R)-l-[ ( (3R)-3-amino-3- . carbamoilpropanoil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N- ( IR, 2R) -1- [ ( (3R) -3-carboxi-3-hidroxipropanoil ) amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2 , 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- { (IR, 2R) -1- [ (hidroxiacetil ) amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{ (lS,2S)-l-[ (metilsulfonil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{ ( 15, 2S ) -1- [metil (morfolin-4-ilacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] irrol-5-carboxamida; N-{ (lR,2R)-l-[ (2-amino-2-oxoetil )amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N- ( IR, 2R) -1- [ ( ter-butoxicarbonilmetil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] irrol-5-carboxamida; N- [ (1R,2R) -1- (carboximetilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N- ( IR, 2R) -1- [N-acetil-N- (carboximetil ) amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il } ~2 , 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- [acetil ( 2-amino-2-oxoetil ) amino] - 2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- [N- (carboximetil) -N-(hidroxiacetil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [ (1R,2R) -1- ( { [ (2S) -5-oxotetrahidrofuran-2-il] carbonil }amino) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-il] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [ (IR, 2R) -1- ( formilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{ (IR, 2R) -1- [ (metoxiacetil ) amino] -2,3-dihidro-lH-inden-2-il }-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (lR,2R)-l-(acetilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- { ( IR, 2R) -1- [ ( 3-metoxipropanoil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-6H-tieno[2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- [ (2-acetoxiacetil)amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; . N-( (lS,2S)-l-{ [ (2 (S) -2- (butoxicarbonilamino) -2-carbamoilacetil] amino} -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (1S,2S) -1- [ (2- (ter-butoxicarbonilamino) -acetilamino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- [2-carbamoilacetil)amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ ( IR, 2R) -1- [2- ( ter-butoxicarbonil) acetilamino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- ( (1R,2R) -l-{ [ 3-hidroxi-2-( idroximetil ) propanoil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -6H-tieno [ 2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (lR,2R)-l-[ ( (3R)-3-amino-3-carbamoilpropanoil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida; N- { ( lRf 2R) -1- [ (aminoacetil) amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [ (1R, 2R)-1- ( { [ (2-hidroxietil) ( fenilmetil ) amino] acetil } amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- { (lR,2R)-l-[(morfolin-4-ilacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-6H-tieno [2, 3-b] irrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- ( (IR, 2R) -1- ( { [ (2-hidroxietil) (metil ) amino] acetil } amino) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-( (lR,2R)-l-({ [bis(2-hidroxietil) amino] acetil } amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -2-cloro-6H-tieno [ 2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- ( (IR, 2R)-1- ({ [etil (2-hidroxietil) amino] acetil}amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- ( (IR, 2R) -1- ({[ (2, 3-dihidroxipropil) (metil) amino] acetil } amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N- ( (IR, 2R) -1- ( { [bis (2-hidroxipropil ) amino] acetil } amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (1R,2R) -l-[ (2-amino-2-oxoetil)amino] -2,3-dihidro-lH-inden-2-il }-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N- [ ( IR, 2R) -1- [ (ter-butoxicarbonilmetil ) amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- (carboximetilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2-cloro-6H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{ (IR, 2R) -1- [ (hidroxiacetilamino] -2, 3-· dihidro-lH-inden-2-il }-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{ (lR,2R)-l-[ (cloroacetil) amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- [ ( (3S) -3-amino-3-carboxipropanoil) amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2^b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- [ (2-carboxiacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (lR,2R)-l-[ (2-carboxiacetil)amino]-2,3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (lR,2R)-l-[ ( (3S) -3-amino-3-carboxipropanoil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida 2, 3-dicloro-N-{ (IR, 2R) -1- [ (metilsulfonil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-4H-tieno [ 3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable de los mismos. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos adicionales de la invención son cualquiera de: 2-cloro-N-{ (IR, 2R) -1- [ (hidroxiacetila ino] -2,3-dihidro-lH-inden-2-il }-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ ( IR, 2R) -1- [ (2-amino-2-oxoetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{ (IR, 2R) -1- [ (hidroxiacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- [ (1R,2R) -1- ( formilamino) -2,3-dihidro-lH-inden-2-il] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable de los mismos. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, cuyo proceso (en donde A, Y, R1, R4, R5, r y n son, a no ser que se especifique de otro modo, como se definen en la fórmula (1)) comprende: a) hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2) o un derivado activado del mismo; con una amina de la fórmula (3) : y después de esto, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1); ii) eliminar cualesquiera grupos protectores; iii) formar uña sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo. Las condiciones de reacción, especificas para la reacción anterior son como sigue. Proceso a) Los ácidos de la fórmula (2) y aminas de la fórmula (3) se pueden acoplar conjuntamente en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivos estándares de acoplamiento de péptido conocidos en la técnica se pueden emplear como reactivos . de acoplamiento adecuados, o por ejemplo carbonildiimidazol, clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI) y diciclohexil-carbodiimida (DCCI), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 1-hidroxibenzotriazol, dimet ilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base por ejemplo trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, ó 2, 6-di-alquil-piridinas tales como 2,6-lutidina ó 2, 6-di-ter-butilpiridina. Los solventes adecuados incluyen di-metilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida . La reacción de acoplamiento se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C. Los derivados ácidos activados, adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo cloruros de ácido, y ésteres activos, por ejemplo ásteres de pentafluorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica, por ejemplo se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tales como aquellas descritas anteriormente, y en un solvente adecuado, tales como aquellos descritos anteriormente. La reacción se puede efectuar convenientemente a una temperatura en el intervalo de -40 a 40°C. Unos compuestos de la fórmula (2), en donde Z es CH se pueden preparar de acuerdo al esquema 1: Esquema 1 Los compuestos de la fórmula (2a) son comercialmente disponibles o son compuestos conocidos o se pueden preparar por procesos conocidos en la técnica. Un compuesto de la fórmula (2), en donde X es nitrógeno, se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula ( 4 ) : primeramente al convertir el grupo oxo a cloro o bromo con un agente de halogenación tal como P0C13 ó POBr3, en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo (por ejemplo ver Nucleic Acid Chem. 1991, 4, 24-6), posteriormente se desplaza el grupo cloro o bromo con cianuro utilizando una sal de cianuro tal como cianuro de potasio, en un solvente orgánico inerte tal como tolueno, benceno o xileno, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 18-corona-6 (por ejemplo ver J. Heterocycl. Chem 2000, 37 (1) , 119-126) y finalmente hidrolizar el grupo ciano a un grupo carboxilo, por ejemplo con un ácido acuoso tal como cloruro de hidrógeno acuoso (por ejemplo ver Chem. Pharm. Bull. 1986, 34 (9) , 3635-43). Alternativamente, un compuesto de la fórmula (2) én donde X es nitrógeno se puede formar mediante la reacción del compuesto de la fórmula (4) con (Cl3CCO)20 y C13CC02H en presencia de cloruro de magnesio utilizando C13CC02H como solvente, para formar un compuesto de la fórmula (5) : y posteriormente hidrolizar el compuesto de la fórmula (5), utilizando, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso, a un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo (por ejemplo ver J Heterocycl. Chem. 1980, 17(2), 381-2). El compuesto de la fórmula (4) se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (6) y (7) utilizando condiciones conocidas para el reacomodo de Curtius (Tetrahedron 1999, 55, 6167): Los compuestos de la fórmula (8) y (9): •se transforman en compuestos de la fórmula (6) y (7) respectivamente. Esta transformación ocurre ya sea de manera espontánea o se puede inducir con ácido o base. Los compuestos de la fórmula (8) y (9) se pueden preparar al introducir un grupo carboxilo en un compuesto de la fórmula (10) u (11): (11) en donde P' es un grupo protector amino tal como butoxicarbonilo . Un grupo carboxilo se introduce en el compuesto de la fórmula (10) u (11) mediante la reacción de un reactivo de alquil-litio tal como n-butil-litio, en un solvente orgánico inerte tal como THF, a baja temperatura, por ejemplo en el intervalo de -10°C a -78°C y posteriormente formar el compuesto de la fórmula (8) ó (9) como sea apropiado ya sea por cualquiera de a) hacer reaccionar el compuesto resultante con dióxido de carbono; o b) por la reacción con DMF en el intervalo de temperatura de -10°C hasta la temperatura ambiente para formar el aldehido correspondiente y oxidar el aldehido a carboxilo con reactivos estándares para dar el compuesto de la fórmula (8) ó (9) . Los compuestos de las fórmulas (10) y (11) se pueden preparar a partir de un compuesto de las fórmulas (12) y (13): utilizando condiciones conocidas para la reacción de Curtius. Los compuestos de la fórmula (12) y (13) se pueden preparar por oxidación del aldehido correspondiente utilizando reactivos estándares de oxidación tales como manganato de potasio o peryodato de sodio. El precursor de aldehido de un compuesto de la fórmula (12) ó (13) se puede preparar utilizando técnicas estándares conocidas en el arte. Por ejemplo, muchos compuestos de la fórmula (12) ó (13) se pueden preparar por la introducción del R6 y R7 apropiado en un compuesto de la fórmula (14) ó (15) como sea apropiado: Por ejemplo, cuando R6 y R7 ambos son cloro, un compuesto de la fórmula (14) ó (15) se puede clorar con un agente de cloración tal como cloro en presencia de cloruro de aluminio o cloruro de hierro (III), en un solvente clorado orgánico inerte tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano, seguido por tratamiento con una base acuosa, tal como, hidróxido de sodio acuoso. El compuesto monoclorado se puede formar de la misma manera.

Los compuestos de la fórmula (2b) también se pueden preparar como se ilustra en el esquema 2: Esquema 2 La conversión de compuestos de la fórmula (10) en compuestos de la fórmula (16) se puede llevar a cabo por las reacciones dirigidas de orto litiación (J. Org. Chem, 2001, volumen 66, 3662-3670), por ejemplo con n-butil-litio y (CHO) N (alquilo) 2. El grupo protector P' en compuestos de la fórmula (10) debe ser el grupo de dirección adecuado para esta reacción y puede ser por ejemplo -C02tBu. La reacción de compuestos de la fórmula (16) con LCH2CO2R en donde L es un grupo saliente, y el reemplazo del grupo protector P' con un P' ' alternativo (por ejemplo -COalquilo) de acuerdo a procesos estándares, da un compuesto de la fórmula (17). Éste se puede ciclizar utilizando una base, por ejemplo carbonato de potasio o metóxido de sodio.

Los compuestos de la fórmula (3) en donde Y es OR3 son comercialmente disponibles o son compuestos conocidos o se pueden preparar por procesos conocidos en la técnica. Cuando Y es NR2R3, las aminas de la fórmula (3) se pueden preparar de acuerdo al esquema 3: Esquema 3 Los compuestos de la fórmula (3a) son comercialmente disponibles o son compuestos conocidos o son preparados por procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo,' iniciando a partir de aminas primarias de la fórmula (4), en la cual R es H o un grupo protector adecuado, uno o ambos de R1 y/o R2 se pueden introducir por acilación (por ejemplo haciendo reaccionar con ácido acetoxiacético y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etil-carbodiimida-EDAC) , alquilación, alquilación reductiva, procesos de sulfonación o relacionados, seguidos por O-desprotección cuando ' sea apropiado.

Alternativamente, uno o ambos de R1 y/o R2 se pueden obtener por modificación de la funcionalidad en los grupos previamente introducidos de este modo, por reducción, oxidación, hidrólisis (por ejemplo la conversión de un grupo acetoxi a un grupo hidroxilo) , desplazamiento nucleofilico, amidación, o un proceso relacionado, o una combinación de estos procesos, seguidos por O-desprotección cuando sea apropiado. Se apreciará que tales modificaciones pueden incluir modificaciones que conviertan un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula ( 1 ) .

Las aminas de la fórmula (3) se pueden obtener alternativamente mediante la aplicación de los procesos descritos para la preparación de compuestos de la fórmula (3a) a compuestos de la fórmula (20) en la cual W es NH2 o un átomo de nitrógeno con uno o dos grupos protectores adecuados .

Los compuestos de la fórmula (3) en donde r = 1 y en donde A es heteroarileno se pueden preparar a partir de heterociclos fusionados con cicloalquilo funcionalizado, adecuados. Por ejemplo, cuando A es piridina, los compuestos de la fórmula (3b) y (3c) se pueden preparar a partir del regioisómero pirindinona correspondiente de acuerdo al esquema 4: Esquema 4 El paso 1 se realiza en un compuesto conocido en la literatura (Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 1995, 14. JP 07070136) . Los pasos 2 , 3, 4, 5, 6, 7 y 8 se realizan utilizando técnicas estándares conocidas en el arte. Se apreciará que los isómeros de bromopirindinona (21a, 21b y 21c) podrían ser convertidos a la versión heterocíclica correspondiente de (3) por los medios descritos n el esquema 4. Las bromopiridinonas se pueden preparar a partir de la pirindinona correspondiente por técnicas estándares conocidas en el arte. Las pirindinonas (22a, 22b, 22c) son conocidas en la literatura p se pueden preparar por procesos conocidos en la técnica.

El proceso descrito anteriormente y mostrado en el esquema 4 también se puede aplica a otros heterociclos de seis miembros que contienen más de un nitrógeno: Se apreciará que, de una manera similar, los compuestos de la fórmula (3) en donde A es heteroarileno que contienen un nitrógeno cabeza de puente se pueden preparar a partir de los heterociclos fusionados a cicloalquilo funcionalizado adecuadamente, apropiados. Se apreciará que los procesos descritos anteriormente para la formación y modificación de Y como NR-'-R2 se pueden aplicar similarmente ya sea produciendo el compuesto de la fórmula (3) antes del acoplamiento al ácido de la fórmula (2) o bien al producto de tal acoplamiento. Se apreciará que ciertos de los diversos sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención, por ejemplo R1 se puede introducir por reacciones de sustitución aromática estándares o se puede generar por modificaciones del grupo funcional convencional ya sea antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Tales reacciones pueden convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1) . Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacció para tales procedimientos son bien conocidos en el arte de la química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como cloruro de aluminio) en. condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino por ejemplo por hidrogenación catalítica con un catalizador de niquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. Se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente, puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los ejemplos en donde es necesarias o deseable la protección y los métodos adecuados para la protección, son conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T. W. Green, Protéctive Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] . De este modo, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxilo o hidroxilo, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o grupo t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como alcanoilo o grupo alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se puede retirar por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo t- butoxicarbonilo se puede retirar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo se puede retirar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre "carbono, o por tratamiento con un' ácido de Lewis por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede ser eliminado por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como un grupo acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un aroilo se pueden eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxilo es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un. grupo metilo o un grupo etilo que se puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que se puede eliminar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador' tal como paladio sobre carbono. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquiera etapa conveniente en la síntesis, utilizando técnicas convencionales bien conocidas en el arte de la química.

Ciertos intermediarios en la preparación de un compuesto de la fórmula (1) son nuevos y forman otro aspecto de la invención. Como se estableció anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad inhibitoria de glucógeno-fosforilasa . Esta propiedad se puede evaluar, por ejemplo, utilizando el procedimiento establecido anteriormente.

Ensayo La actividad de los compuestos se determina por la medición del efecto inhibitorio de los compuestos en la dirección de la síntesis de glucógeno, la conversión de glucosa-l-fosfato en glucógeno con la liberación de fosfato inorgánico, como se describe en el documento EP 0, 846, 464 A2. Las reacciones fueron en formato de microplaca de 96 pozos en un volumen de 100 µ?. El cambio en la densidad óptica debida a la formación de fosfato inorgánico se midió a 620 nM en un Lector MF de Labsystems iEMS por el método general de (Nordlie R. C and Arion . J, Methods of Enzymology, 1966, 619-625) . La reacción es en HEPES 50 mM (ácido N- (2-Hidroxietil) piperazin-N' - ( 2-etansulfónico) ; ácido 4- (2-Hidroxietil ) piperazin-l-etansulfónico) , MgCl2 2.5 mM, ácido ?, ?,?' ,W-tetraacético de éter bis (b-aminoetílico) de etilenglicol 2.25 mM, KC1 100 mM, D-( + )- glucosa 2 mM pH 7.2, que contiene ditiotreitol 0.5 mM, la solución amortiguadora de ensayo, con 0.1 mg de glucógeno tipo III, 0.15 ]iq de glucógeno-fosforilasa a (GPa) de músculo de conejo y glucosa-l-fosfato 0.5 mM. GPa se preincubó en la solución amortiguadora del ensayo con el glucógeno tipo III a 2.5 mg mi-1 por 30 minutos. Se agregó 40 µ? de la solución de enzima a 25 µ? de la solución amortiguadora de ensayo y la reacción se inició con la adición de glucosa-l-fosfato 2 mM 25 µ?. Los compuestos a ser probados se prepararon en 10 µ? de DMSO al 10% en solución amortiguadora de ensayo, con concentración final de DMSO al 1% en el ensayo. La actividad no inhibida de GPa se midió en presencia de 10 µ? de DMSO al 10% · en solución amortiguadora de ensayo y la inhibición máxima se midió en presencia de CP320626 30 µ? (Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8; Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81). La reacción se detuvo después de 30 minutos con la adición de 50 µ? de solución de molibdato de amonio ácido, 12 µg mi-1 en H2S04 al 3.48% con lauril-sulfato de sodio al 1% 10 µg mi"1 de ácido ascórbico. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se midió la absorbencia a 620 nm. El ensayo se realizó a una concentración de la prueba de inhibidor de 10 µ? o 100 µ?. Los compuestos que demostraron inhibición significativa en una o ambas de estas concentraciones se pueden evaluar adicionalmente utilizando un rango de concentraciones de prueba de inhibidor para determinar un IC50/ una concentración predicha para inhibir la reacción enzimática por 50%. La actividad se calcula como sigue: % de inhibición = (1 - (OD620 del compuesto - OD620 totalmente inhibido) / (proporción de OD620 no inhibido - OD620 totalmente inhibido)) * 100. OD620 = densidad óptica a 620 nM. Los valores típicos de IC50 para los compuestos de la invención cuando se probaron en el ensayo anterior están en el intervalo de 100 µ? a 1 nM. La actividad de los compuestos se determina alternativamente por la medición del efecto inhibitorio de los compuestos sobre la degradación de glucógeno, la producción de glucosa-l-fosfato a partir de glucógeno se monitorea por el ensayo acoplado a multienzima, como se describe en el documento EP 0,846,464 A2, método general de Pesce et al (Pesce, M A, Bodourian, S Hr Harris, R C, and Nicholson, J F (1977) Clinical Chemistry 23, 1171-1717). Las reacciones estuvieron en formato de microplaca de 384 pozos en un volumen de 50 µ? . El cambio en fluorescencia debido a la conversión del cofactor NAD a NADH se mide en excitación de 340 nM, emisión de 465 nm en un Lector de Microplaca Multifuncional Tecan Ultra. La reacción es en HEPES 50 mM, KH2P04 3.5 mM, MgCl2 2.5 mM, ácido ?,?,?',?'- tetraacético de éter bis (b-aminoetilico) de etilenglicol 2.5 mM, KCl 100 mM, D- ( + ) -glucosa 8 mM pH 7.2, que contiene ditiotreitol 0.5 mM, la solución amortiguadora de ensayo. Glucógeno-fosforilasa a de hígado recombinante humano '(hrl GPa) 20 n es preincubada en solución amortiguadora de ensayo con NAD 6.25 mM, 1.25 mg de glucógeno tipo III a 1.25 mg mi"1 del amortiguador reactivo, por 30 minutos. Las enzimas de acoplamiento, fosfoglucomutasa y glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (Sigma) se prepararon en amortiguador de reactivo, concentración final de 0.25 Unidades por pozo. Se agregó 20 µ? de la solución hrl GPa a 10 µ? de solución del compuesto y la reacción se inició con la adición de 20 µ? de solución de enzima de acoplamiento. Los compuestos a ser probados se prepararon en 10 µ? de DMSO al 5% en solución amortiguadora de ensayo, con concentración final de DMSO al 1% en el ensayo. La actividad no inhibida de GPa se mide en presencia de 10 µ? de DMSO al 5% en solución amortiguadora de ensayo y la inhibición máxima se midió en presencia de 5 mgs mi-1 de N-etilmaleimida . Después de 6 horas a 30°C, se midieron las Unidades de Fluorescencia Relativa (RFUs) de excitación a 340 nm, emisión de 465 nm. En ensayo se efectúo a una concentración de prueba del inhibidor de 10 µ? ó 100 µ?. Los compuestos que demuestran inhibición significativa en una o ambas de estas concentraciones se pueden evaluar adicionalmente utilizando un intervalo de concentraciones de prueba de inhibidor para determinar un IC50/ una concentración predicha para inhibir la reacción enzimática en 50%. La actividad se calcula como sigue: % de inhibición = (1 - (RFUs del compuesto - RFUs totalmente inhibidas) / (proporción de RFUs no inhibidas - RFUs totalmente inhibidas)) * 100. Los valores típicos de IC50 para compuestos de la invención cuando se probaron en el ensayo anterior están en el intervalo de 100 µ? a 1 nM. Por ejemplo, se encontró que el ejemplo 10 tiene un IC50 de 4.5 µ??. La actividad inhibitoria de compuestos se probó adicionalmente en hepatocitos primarios de ratas. Los hepatocitos de ratas se aislaron por la técnica de perfusión de colagenasa, método general de Seglen (P. O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83). Las células se cultivaron en placas de cultivo de seis pozos Nunclon en DMEM (Medio de Eagle Modificado de Dulbeco) con alto nivel de glucosa que contenía suero fetal de ternera al 10%, NEAA (aminoácidos no esenciales), Glutamina, penicilina/estreptomicina ((100 unidades/100 pg)/ml) por 4 a 6 horas. Los hepatocitos posteriormente se cultivaron en solución DMEM sin suero fetal de ternera y con insulina 10 nM y dexametasona 10 nM. Los experimentos se iniciaron después de 18-20 horas de cultivo por lavado de las células y adición de amortiguador de bicarbonato Krebs-Henseleit que contenia CaCl2 2.5 mM y 1% de gelatina. El compuesto de prueba se agregó y 5 minutos después, las células se retaron con glucagón 25 nM. La solución de Krebs-Henseleit se eliminó después de 60 minutos de incubación a 37 °C, 95% de 02/5% de C02 y se midió la concentración de glucosa de la solución de Krebs-Henseleit. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en asociación con un diluyente o portador de farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una " forma adecuada para el uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas) , para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol liquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o dosificación intramuscular o como un supositorio para la dosificación rectal) . Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones diseñadas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más de agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados para una formulación en tableta incluyen, por ejemplo, diluciones inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y de desintegración tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones para tabletas se pueden recubrir o no recubrir ya sea para modificar su desintegración y la absorción posterior del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes convencionales de recubrimiento y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para el uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo finamente dividido junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, antioxidantes (tal como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sucrosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas por la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos indicados anteriormente, y los agentes saborizantes se pueden agregar para proporcionar una preparación oral agradable al paladar.

Estás composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina liquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural tal como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural tales como fríjol de soya, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilen-sorbitan . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores . Los jarabes y elixires pueden ser formulados con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sucrosa, y también pueden contener un agente demulcente, conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa inyectable estéril, que puede ser formulada de acuerdo a los procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes de dispersión o humectantes apropiados y agentes de suspensión, que ya han sido mencionados. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1 , 3-butanodiol . Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional, acomodado para surtir el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene sólido finamente dividido o gotas de líquidos. Los propelentes de aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos pueden ser utilizados y el dispositivo de aerosol se acomoda convenientemente para surtir una cantidad dosificada de ingrediente activo. Para información adicional sobre formulación, se remite el lector al Capitulo 25.2 el Volumen 5 de Química Medicinal Comprensiva (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación simple, necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación diseñada para la administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, desde 0.5 mg hasta 2 g del agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre Rutas de Administración y Regímenes de Dosificación, se le remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de la Química Medicinal Comprensiva (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. El compuesto de la fórmula (1) normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por área corporal en metro cuadrado, del animal, por ejemplo aproximadamente · 0.1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como tableta o cápsula usualmente contendrá, por ejemplo 1-250 mg de ingrediente activo. Preferentemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración, y la severidad de la enfermedad que se está tratando. En consecuencia, la dosificación óptima se puede determinar por el médico que está tratando a cualquier paciente particular. La inhibición de la actividad de glucógeno-fosforilasa descrita en la presente se puede aplicar como una terapia sola o puede involucrar, además del objetivo de la presente invención, una o más sustancias y/o tratamientos distintos. Tal tratamiento conjunto puede ser logrado por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.- El tratamiento simultáneo puede ser en una tableta simple o en tabletas separadas. Por ejemplo, en el tratamiento de quimioterapia de diabetes melitus puede incluir las siguientes categorías principales de tratamiento: 1) Insulina y análogos de insulina; 2) Secretagogos de insulina que incluyen sulfonilureas (por ejemplo glibenclamida, glipicida) y reguladores de glucosa prandial (por ejemplo repaglinida, nateglinida) ; 3) Agentes sensibilizadores de insulina que incluyen agonistas PPARg (por ejemplo pioglitazona y rosiglitazona ) ; 4) Agentes que suprimen la salida de glucosa hepática (por ejemplo metformina) . 5) Agentes diseñados para reducir la absorción de glucosa del intestino (por ejemplo acarbosa); 6) Agentes diseñados para tratar las complicaciones de hiperglucemia prolongada; 7) Agentes antiobesidad (por ejemplo sibutramina y/o orlistat) ; 8) Agentes antidislipidemia tales como, inhibidores de HMG-CoA reductasa (estatinas, por ejemplo pravastatina) ; agonistas de PPAR (fibrados, por ejemplo gemíibrocil) ; secuestradores de ácido biliar (colestiramina) ; inhibidores de absorción de colesterol (estañóles vegetales, inhibidores sintéticos) ; inhibidores de absorción de ácido biliar (IBATi) y ácido nicotinico y análogos (niacina y formulaciones de liberación prolongada ) ; 9) Agentes antihipertensivos tales como ß bloqueadores (por ejemplo atenolol, inderal); inhibidores de ACE (por ejemplo lisinopril) antagonistas de Calcio (por ejemplo nifedipina) ; antagonistas del receptor de Angiotensina (por ejemplo candesartan) , antagonistas y agentes diuréticos (por ejemplo furosemida, benztiazida) ; 10) Moduladores de hemostasis tales como, antitrombóticos, activadores de fibrinólisis y agentes antiplaquetarios; antagonistas de trombina; inhibidores de factor Xa; inhibidores de factor Vlla); agentes antiplaquetas (por ejemplo aspirina, clopidogrel ) ; anticoagulantes (heparina y análogos de Bajo peso molecular, hirudina) y warfarina; y 11) Agentes antiinflantatorios, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo aspirina) y agentes antiinflamatorios esteroideos (por ejemplo cortisona) . De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente, para utilizarse en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como el ser humano por terapia. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, . como se define anteriormente, para utilizarse como un medicamento. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente, para utilizarse como un medicamento en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en , un animal de sangre caliente tal como el ser humano . De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como el ser humano. De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de diabetes tipo 2 en un animal de sangre caliente tal como el ser humano. De acuerdo a una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método de producción de un efecto inhibitorio de la glucógeno-fosforilasa en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) . De acuerdo a' esta característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1). De acuerdo a esta característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de diabetes tipo 2 en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1).

Como se estableció anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad de proliferación celular particular, necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que se trate. Se contempla una dosis unitaria en el intervalo de por ejemplo 1-100 mg/kg, preferentemente 1-50 mg/kg. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio · tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación para nuevos agentes terapéuticos. En la composición farmacéutica anterior, también aplican el proceso, método, uso y características de fabricación del medicamento, las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en la presente.

Ejemplos La invención ahora se ilustrará por los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a no ser que se establezca de otro modo: i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón; ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Pascales; 4.5-30 mmHg con un baño de temperatura superior a 60 °C; iii) la cromatografía significa cromatografía instantánea sobre gel de sílice; la cromatografía en capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; en donde se indica una columna Bond Elut, esto significa una columna que contiene 10 g ó 20 g ó 50 g de sílice de tamaño de partícula de 40 mieras, la sílice que está contenida en una jeringa desechable, de 60 mi y soportada por un disco poroso, se obtuvo de Varían, Harbor City, California, EUA bajo el nombre "Mega Bond Elut SI"; "Mega Bond Elut" es una marca comercial; donde un cartucho Biotage se indica para este medio un cartucho que contiene sílice KP-SIL**, 60 µ, tamaño de partícula 32-63 mM, suministrado por Biotage, una división de Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, EUA; iv) en' general, el curso de las reacciones se siguió por TLC y los tiempos de reacción se dan para ilustración solamente; v) los rendimientos se, dan para ilustración únicamente y no son necesariamente aquellos que se pueden obtener por el desarrollo del proceso diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material; vi) en donde se dan, los datos de resonancia "magnética nuclear ( MR) están en la forma de valores delta para protones de diagnóstico mayor, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado a 300 MHz utilizando sulfóxido de dimetilo perdeuterado (DMSÓ-56) como solvente, a no ser que se indique de otro modo, otros solventes (donde se indique en el texto) incluyen cloroformo deuterado CDCI3; vii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan las unidades y los símbolos SI; viii) las presiones reducidas se dan como presiones absolutas en Pascales (Pa); las presiones elevadas se dan como presiones calibradas en bars; ix) las proporciones de solvente se dan en volumen: términos de volumen (v/v) ; x) espectros de masa (MS) se corrieron con una energía electrónica de 70 volts de electrones en el modo de ionización química (CI) utilizando una sonda de exposición directa; en donde se indica la ionización se efectuó por impacto de electrones (El), bombardeo atómico rápido (FAB) o electrorrocío (ESP); se dan los valores para m/z; generalmente, solo los iones que indican la masa progenitora se reportan y a no ser que se establezca de otro modo, el valor cuantificado es (M-H)~; xi) se utilizaron las siguientes abreviaturas: SM material ' inicial; EtOAc acetato de etilo; MeOH metanol; EtOH etanol; ' ' DCM diclorometano; HOBT 1-hidroxibenzotriazol; DIPEA di-isopropiletilamina; EDCI clorhidrato de l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) - carbodiimida Et20 éter dietílico; THF tetrahidrofurano; DMF N,N-dimetilformamida; HATU ,?'- tetrametiluroniohexafluorofosfato; EDAC clorhidrato.de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etil- carbodiimida; TFA ácido trifluoroacético; DMTMM cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazin-2-il) -4- metilmorfolinio; DMA N, -dimetilacetamida Ejemplo 1: 2, 3-dicloro-N- [ (1R,2R) -1- ( formilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Sal de ácido trifluoroacético de N- [ ( IR, 2R) -1-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] irrol-5-carboxamida (Método 8, 240 mg, 0.5 mmol) , ácido fórmico (50 µ?, 1.4 mmol), DIPEA (174 µ?, 1.0 mmol) y HOBT (67 mg, 0.5 mmol) se disolvieron en 5 mi de DCM, se agitaron por 5 minutos, se agregaron 120 mg, 0.625 mmol de EDCI y la reacción se agitó por 1 hora. Se agregaron 50 µ?, 1.4 mmol de ácido fórmico y 240 mg, 1.25 mmol de EDCI, la reacción se agitó por 2 horas y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 20 mi de acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 10 mi), 10 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio; y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (2:1 EtOAcrhexano) para proporcionar el compuesto del título (175 mg, 89%) como una espuma blanca. jHNMR 2.86(M, 1H>. 3.23 (áá, W)t46 (m, IH>. S-53 (ro, lH)f 7.12 (m, 2fl), 7.25 (m, ÍH). 8,2<s> IH 8J5 (d, 1H), 863 (<L 1H), 12.36 (¾ 1H>; ÍS m z 394.

Ejemplo 2: 2, 3-dicloro-N- ( ( IR, 2R) -1- { [ (metiloxi ) acetil] amino} -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida 180 µ?, 1.05 mmol de DIPEA, 68 mg, 0.5 mmol de HOBT, 0.5 mmol, 38 µ? de ácido metoxiacético y 120 mg, 0.63 mmol de EDAC se agregaron a una suspensión de N- [ (IR, 2R) -1-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 8, 240 mg, 0.5 mmol) en 7 mi de DCM anhidro. La reacción se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida, él residuo sé disolvió en 10 mi de EtOAc, se lavó con agua (2 x 10 mi), 10 mi de salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre Si02 (1:1 acetato de etilo : isohexano) ; el solvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida y se secó para dar el compuesto del título (44 mg, 20%) como un sólido blanco. ¾ NMR 2.8* tm, 3.26 (**, IH), 3.87 (dd, 2H>.*73 (ra ÍH), 5.51 (t, IH).7.17 (m.5¾). 8.26(?, í K), 8.59 (d, íW, i2M (s, 110; 439.

Los siguientes ejemplos se produjeron por el proceso similar al Ejemplo 2 utilizando N- [ ( IR, 2R) -1-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-diclorb-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Método 8) y el ácido carboxílico disponible comercialmente, apropiado: Ejemplo 3j N- ( (lS,2S)-l-{ [ (3- (R) -3- (ter-butoxicarbonilamino) -3-carbamoilpropanoil ] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 4: 2, 3-dicloro-N- [ ( IR, 2R) -1- ( { [ ( 4R) -2, 2-dimetil-5-oxo-1, 3-dioxolan-4-il] acetil }amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-¦il] -4H-tieho [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida E emplo 5j 2 , 3-dicloro-N- { (lR,2R)-l-[ (3-metoxipropanoil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 6: N-{ (lR,2R)-l-[ (2-acetoxiacetal) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-•2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida Ejemplo 7: N--{ (IR, 2R) -1- [ (2-carbamoilacetil) amino] -2 3-dihidro-lH-inden-•2-il } -2, 3-dicloro-4H-tieno [ 3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 55: 2, 3-dicloro-N- { (IR, 2R)-1- [ (trifluoroacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Los siguientes e3emplos se realizaron por el proceso del Ejemplo 2 utilizando N- [ ( 1S, 2S ) -l-amino-2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Método 9) y el ácido carboxilico comercialmente disponible, apropiado.

E emplo 8_: 2 , 3-dicloro-N- { (1S,2S)-1- [ (furan-2-ilcarbonil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida E emplo 9: 2,3-dicloro-N-{ (lS,2S)-l-[ (furan-3-ilcarbonil) amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 10j 2, 3-dicloro-N- { (lS,25)-l-[ (3-t ienilcarbonil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-4H-tieno [3, 2-bj pirrol-5-carboxamida Ejemplo 11: 2 , 3-dicloro-N- ( ( 1S, 2S) -1- { [ (5-nitrofuran-2-il ) carbonil] amino} -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il ) - H-tieno [3,2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 12: 2 , 3-dicloro-N- { (lS,2S)-l-[ (piridin-3-ilcarbonil)amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 13: N- [ (1S, 2S) -1- (acriloilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxanaida Ejemplo 14j 2, 3-dicloro- - ( (lS,2S)-l-{ [ (3- idroxifenil) carbonil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -4H-tieno [ 3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 15: N-[(1S,2S)-1- (acetilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2 , 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 16: N-[(lS,2S)-l-[ ( 2-carboxiacetil ) amino] -2,3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 17 : 2, 3-dicloro-N- ( (1S,2S)-1- { [ (dimetilamino) carbonil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3 2-b] pirrol-5-carboxamida A una solución de N- [ ( 1S, 2S) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-ilJ -2, 3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 9, 240 mg, 0.5 mmol) y 101 mg, 1.0 mmol de Et3N en 4 mi de DCM se agregó una solución de 54 mg, 0.5 mmol de dicloruro de dimetücarbamoilo en 1 mi de DCM. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se lavó con 1 mi de NaHCC saturado, 1 mi de agua, 1 mi de salmera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (50 mg, 23%) como una espuma. *HW 2M (s>6H).2.83 (ra. IH), 3.25 (ra, IH), .6! (m, IH).533 (m, IH), 7.16 (m, 5H), 8.6 ((UH), 12.37 (s. ÍH), S m z437.

Ejemplo 18: 2, 3-dicloro-N- ( ( 1S, 2S ) -1- { [4-metilpiperazin-l-il) carbonil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida A una solución de N- [ (1S, 2S) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il]-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Método 9, 240 mg, 0.5 mmol) y 101 mg, 1.0 mmol de Et3 en 4 mi de DCM se agregó una solución de 100 mg, 0.5 mmol de cloruro de 4-metil-l-piperazincarbonilo en 1 mi de DCM. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se lavó con 1 mi de NaHC03 saturado, 1 mi de agua, 1 mi de salmera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (110 mg, 45%) como una espuma. MS m/z (M-H ) ~ 491.

Los siguientes ejemplos se produjeron por el método siguiente, utilizando sal de ácido trifluoroacético de N- [ (1S, 2S) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3P 2-b] pirrol-5-carboxamida (Método 9) y el isocianato comercialmente disponible, apropiado: sal de ácido trifluoroacético de N- [ ( 1S, 2S) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il]-2, 3-dicloro-4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-5-carboxarnida (0.5 mmol) y 1.0 mmol de Et3N se disolvieron en 5 mi de THF anhidro, se agregó 1.0 mmol del isocianato apropiado y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. Se agregaron 15 mi de EtOAc y la mezcla se lavó con agua (2 porciones de 5 mi), 5 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como una espuma.

Ejemplo 19: 2, 3-dicloro-N- ( (1S, 2S) -1- { [ (etilamino)carbonil]amino}-2,3-¦dihidro-lH-inden-2-il) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 20: 2 , 3-dicloro-N--( (lS,2S)-l-{ [ (prop-2-en-l-ilamino) carbonil] amino}-2, 3-dihiro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 2 2, 3-dicloro-N- [ ( 1S, 2S) -1- ( { [(3,5-dinitrofenil ) amino] carbonil }amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 22: 2, 3-dicloro-N- [ ( 1S, 2S) -1- ( formilamino) -2 , 3-di idro-lH-inden-2-il] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Sal del ácido trifluoroacético N- [ ( 1S , 2S ) -1-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida (Método 9, 240 mg, 0.5 mmol), 50 µ?, 1.4 mmol de ácido fórmico, 174 µ?, 1.0 mmol de DIPEA y 67 mg, 0.5 mmol de HOBT se disolvieron en 5 mi de DCM por 5 minutos, se agregaron 120 mg, 0.625 mmol de EDCI y la reacción se agitó por 1 hora. Se agregaron 50 µ?, 1.4 mmol de ácido fórmico y 240 mg, 1.25 mmol de EDCI, la reacción se agitó por 2 horas, y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 20 mi de acetato de etilo, se lavó con agua (2 porciones de 10 mi), 10 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2:1 EtOAcrhexano) para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 97%) como úna espuma blanca. lH NMR 2.86 (dd, ÍH), 3.23 (dd. lH).4.6 (m. IH), 5.53 (ra, IH).7.12 (m.2H), 7-25 (ín, ÍH).

E emplo 23: N-{ (lR,2R)-l-[ ( ( 3R) -3-amino-3-carbamoilpropanoil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida N- ( (1S, 2S) -l-{ [ (3 (R) -3- ( ter-butoxicarbonilamino ) - 3-carbamoilpropanoil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -2, 3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 3; 290 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 3 mi de TFA y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el material crudo se convirtió en azeótropo con 3 porciones de 5 mi de cloroformo para proporcionar una goma. La goma se trituró con 5 mi de éter, el sólido se recolectó por filtración, se lavó con 2 porciones de 5 mi de éter y se secó para dar la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo (270 mg, 91%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 24: N- (IR, 2R) -1- [ ( (3R.) -3-carboxi-3-hidroxipropanoil) amino] -2, 3-dihidro-ÍH-inden-2-il }-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida -dicloro-N- [ (lR,2R)-l-({ [ (4R)-2, 3-dimetil oxo-1, 3-dioxolan-4-il] acetil}amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -4H-tieno [3, 2b-pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 4; 200 mg, 0.4 mmol) se disolvió en 2 mi de THF y 2 mi de agua y se agregaron 100 mg de NaOH y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. Se agregó HC1 2 normal hasta pH 1 y la fase acuosa se extrajo con 3 porciones de 5 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10 mi de agua, 10 mi de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con Et20, se filtró y se secó para dar el compuesto del titulo (133 mg, 69%) como un sólido café. *K NMR 2.45 (obs , 2H).287 (<¾ íH).3.26 (obs éá, IH), 4.39 (m, IH).4.57 (ro, IH), 5.52 (t, ÍH 7.18 (m, 5¾ 8 3 (d, ¾ Ejemplo 25: 2,3-dicloro-N-{ (1R,2R)-1- [ (hidroxiacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) - H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida N-{ (lR,2R)-l-[ (2-acetoxiacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [ 3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 6; 632 mg, 1.36 mmol) se disolvió en 10 ral de THF, 10 mi de MeOH y posteriormente se agregaron 100 mi de K2C03 y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregaron 50 mi de agua y la fase acuosa se extrajo con 3 porciones de 30 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 2 porciones de 50 mi de agua, 50 mi de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida, el producto crudo se trituró (EtOAc: isohexano, 1:10), se filtró, se lavó con 5 mi de isohexano y se secó para dar el compuesto del titulo (428 mg, 74%) como un sólido blanco. lH NMR 286 (úá, 1H), 3.25 (o s d& 1H), 3.89 (m, 2H), 4.72 (a», 1H). 5.39 ( B), 5.51 & (m, 5H).8J3 ( 1H).8.59 (d, 1H>, 12.35 (s. 1H); MS m^z 424.

Ejemplo 26: 2 , 3-dicloro-N-{ (1S,2S) -1- [ (metilsulfonil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2b] pirrol-5-carboxamida 5-carboxi-2, 3-dicloro-4H-tieno [ 3, 2-b] pirrol (Método 4, 236 mg, 1.0 mmol) , 226 mg, 1.0 mmol de N- [ ( 1S, 2S) -2-amino-2, 3-dhidro-lH-inden-l-il ] metansulfonamida, 174 µ?, 1.0 mmol de DIPEA y 135 mgf 1.0 mmol de HOBT se disolvieron en 10 mi de DCM y se agitaron por aproximadamente 5 minutos. Se agregaron 240 mg, 1.25 mmol de EDCI y la reacción se agitó por 20 horas. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación, se agregaron 25 mi de acetato de etilo, la mezcla se lavó con agua (2 x 10 mi) y 10 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (430 mg, 97%) como una espuma. .57(m, 4.95 (m, IH), 7.13 (í, !H). (M4¾* 442...

Ejemplo 27: 2, 3-dicloro-N- { ( 1S, 2S ) -1- [metil (morfolin-4-ilacetil ) amino] -, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [ 3 , 2-b] irrol-5-carboxamida 2, 3-dicloro-N-{ (IR, 2R) -1- [ (cloroacetil ) (metil) -amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Método 10, 100 mg, 0.22 mol) y 100 mg, 12.6 mmol de morfolina se disolvieron en DCM, se agitaron a temperatura ambiente por 20 horas y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida. Se agregaron 10 mi de acetato de etilo y la mezcla se lavó con 2 porciones de 5 mi de agua, 5 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (60 mg, 54%) como un polvo color de ante. lH NM 2.36 (mt 4H), 274 (<** 3H), 2.9-3.55 (m, 7H>,4.8 (m, lH).'5.96(dd, 1H), 7.0 (ín. IHX 7.09 (d, ÍH), 7.26 (o, 3H), 8.62 (<¾ 1H); MS m/? 507.

Ejemplo 28; N-{ (IR, 2R) -1- [ (2-amino-2-oxoetil ) amino] -2 , 3-dihiro-lH-inden-2-il } -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Se preparó de una manera similar al Ejemplo 29 utilizando N-{ ( IR, 2R) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-il-2-carboxamida (Método 8) y bromoacetamida.

Ejemplo 29: N- (IR, 2R) -1- [ (ter-butoxicarbonilmetil) amino] -2,3-dihiro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] irrol-5-carboxamida Se agregaron 520 µ?, 3.0 mmol de DIPEA y 150 µ?, 1.0 mmol de bromoacetato de t-butilo a una solución de N-{ (IR, 2R) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-il-2-carboxamida (Método 8, 479 mg, 1.0 mmol) en 15 mi de CH3CN. La suspensión resultante se agitó a 60°C por aproximadamente 2 horas. Después del enfriamiento los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 20 mi de acetato de etilo, se lavó con 2 porciones de 20 mi de agua, 20 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc: isohexano 1:1) para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 21%) como un sólido blanco. ¾ NMR 1.49 (s, 9H>, Í.87 (bra, Ifl).2.75 (d 1H), 3.62 (d.2H), 3.65 (ddy 1HX 4.15 (d. IH), 4.40 (nUH), 6.82 1H).7.10(d, iH>, 7.25 (s, 2H), 7.40 {d, 1H).9.80 ($. 1H); miz 480.

Ejemplo 30: N- [ (IR, WR) -1- (carboximetilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida N- (IR, 2R) -1- [ (ter-butoxicarbonilmetil) amino] -2,3-dihiro-lH-inden-2-il }-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 29; 100 mg, 0.21 mmol) se disolvió en 10 mi de DCM. Se agregó 1 mi de TFA y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La evaporación bajo presión reducida, co-evaporación con 2 porciones de 10 mi de CHCI3 y secado, dieron el compuesto del título (85 mg, 36%) como un polvo blanco. fH MR 2.71 (dd, IH). 3.16 (dd. IH), 3.2 (m, 30,4.25 (m. IH).4.39 (m, IH), 6.97 (m, 2H).7.0S (m.3H). 7.24 (m, 2H), » (4 IH), 8.63 (d, 1H>. I i 2 (s, IH); MS o/z (M-H) 422, Ejemplo 31: N- ( IR, R) -1- [N-acetil-N- (carboximetil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2b] plrrol-5-carboxamida Se agregó 1 mi de TFA a una solución de [acetilt (lR,2R)-2-{ [ (2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-il) carbonil] amino} -2, 3-dihiro-lH-inden-l-il) amino] acetato de 1, 1-dimetiletilo (Método 18, 40 mg, 0.08 mmol) en 5 mi de DC y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 94%) como un sólido blanco.

'H HMR 2-49 (s, 3H).2.97 (dd, IH), 3.20 (dd, IH), 3.90 (m, 2H).4.70 (m, IH), 5,50 (d, IH). 725 (mf 5H).860 (d, IH), 12.43. (s. t¾; MS ^ 466» 349.

Ejemplo 32: N- {( IR, 2R) -1- [acetil ( 2-amino-2-oxoetil ) amino] -2, 3-dihiro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3,2-b] pirrol-5-carboxamida Se agregaron 17 µ?, 0.24 mi de cloruro de acetilo a una solución de N- {( IR, 2R) -1- [( 2-amino-2-oxoetil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 28, 100 mg, 0.24 mmol) en 10 mi de THF. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h ora. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 50 mi de acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 10 mi), 10 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc: isohexano 1:2) para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 45%) como un sólido blanco. lH HMR2.49 (V3H 2,98 tH). 3.20 (dd, 1H). 3.29 ( rs, 2H). 4.0 (?n, 2H>, 4.65 (ra. IH), 5.70 (ó, ÍH).7.25 (m, SH>k 8.30 (d, t¾. 1^10, s, 1H>; MS ???? 487, E emplo 33j N- { (IR, 2R) -1- [N- (carboximetil ) -N- (hidroxiacetil) aminoi j -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida 20 mg de carbonato de potasio y 1 mi de metanol se agregaron a una solución de ácido [ [ (acetiloxi)acetil] ( (1R,"R) -2-{ [ (2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-il ) carbonil] amino} -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) amino] acético (Método 19, 120 mg, 0.23 mmol) en 5 mi de THF y la reacción, se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida, el residuo se disolvió en agua y se acidificó a pH 2.0 y psteriormente se extrajo en 3 porciones de 10 mi de acetato de etilo. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (110 mg, 100%) como un sólido blanco. ¾ NMR 3.07 (dd> 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.92 (d. ÍH).4.35 (d. 1H), 4.82 (m, 3H).5.96 (4 IH). 7,25 (m, 5H)? 8.6? ]H), 1Z40 (st ÍH) MS «^ 4S2.

Ejemplo 3_4_j 2-cloro-N- [ (IR, 2R) -1- ( { [ (2S) -5-oxotetrahidrofuran-2-il] carbonil lamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5-carboxamida Se agregaron 180 µ?, 1.05 mmol de DIPEA, 68 mg, 0.5 mmol de HOBT, ácido ( 2S ) -5-oxotetrahidrofuran-2-carboxilico (CAS Reg. No.: [21461-84-7], 0.5 mmol, 65 mg) y 120 mg, 0.63 mmol de EDAC a una suspensión de N- [ ( IR, 2R) -1-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2-cloro-6H-tieno [2,3-b] pirrol-5-carboxamida (Método 21, 223 mg, 0.5 mmol) en 7 mi de DCM anhidro. La reacción se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 5 mi de acetato de etilo, se lavó con 2 porciones de 5 mi de agua, 10 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida y el residuo se trituró (EtOAc:hexano, 1:10), se recolectó por filtración, se lavó con 2 porciones de 5 mi de exano y se secó para dar el compuesto del titulo (112 mg, 56%) como un sólido café. ? NMR 2.í5 (m. IH). 2.43 («.3H), 251 (dd, IH).3.25 (dd, IH), 4.70 (m* IB), 4,92 (t¾ IH). 5.46 (UH).703 (s, IH).7.13 (m, lH), 7.i8 (s, IHX7.2S (m.3H). 8.55 (d. IH). 8.75 Í&. lH), U.85'($,'»0; MS.'mfe4 4,446 · · ¦' " Los siguientes ejemplos se produjeron por un proceso similar al Ejemplo 34 utilizando N- [ ( IR, 2R) -1-amino-2, 3-dihiro-lH-inden-2-il] -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] irrol-5-carboxamida (Método 21) y el ácido carboxilico comercialmente disponible, apropiado: E emplo 35: 2-cloro-N- [ (IR, 2R) -1- ( formilamino) -2 , 3-dihidro-lH-inden -2-il] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 36: 2-cloro-N- { (lR,2R)-l-[ (metoxiacetil ) amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il }-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 37: N- [ (IR, 2R)-1- (acetilamino) -2, 3-dihiro-lH-inden- 2-il]-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 38: 2-cloro-N- {(lR,2R)-l-[(3-metoxipropanoil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -6H-tieno [2, 3-b] irrol-5-carboxamida Ejemplo 39: N-{ (IR, 2R) -1- [ ( 2-acetoxiacetil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 40: N-( (lS,2S)-l-{ [(2(S)-2-(ter butoxicarbonilamino) -2-carbamollacetil ] amino} -2, 3-di idro-lH-inden-2-il) -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 41: N-{ (lS,2S)-l-[ (2-(ter-butoxicarbonilamino) acetilamino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5carboxamida Ejemplo 42: N- { (1R,2R)-1- [2-carbamoilacetil ) amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 56 N- ¾ ( IR, 2R) -1- [2- (ter-butoxicarbonil) acetilamino] -2, 3-dihiro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 57: 2-cloro-N- ( (IR, 2R) -l-{ [3-hidroxi-2- (hidroximetil)propanoil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -6H-tieno [2 , 3-b] irrol-5-carboxamida 57 OH (D SO-de) 2.85 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.45 (m, 433, 435 1H), 3.57 (m, 4H),.4.51 (m, 3H), 5.48 (m, 1H), 7.0 (M-H ' (s, 1H), 7.18 (ffi, 5H), 8.25 (d, 1H), 8.5 (d, 1H , 11.80 (s, lH ) E emplo 43j N-{ (lR,2R)-l-[ ( ( 3R) -3-amino-3- carbamoilpropanoil) amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2- cloro-6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida N-( (lS,2S)-l-{ [ (2 (S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) - 2-carbamoilacetil] amino}-2, 3-dihidro-lH-índen-2-il) -2- cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 40, 251 mg, 0.46 mmol) se disolvió en 4 mi de ácido trifluoroacético y se agita a temperatura ambiente por 24 horas. Los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el material crudo se convirtió en azeótropo con 3 porciones de 5 mi de cloroformo para proporcionar una goma. La goma se trituró con 5 mi de éter, el sólido se recolectó por filtración, se lavó con 2 porciones de 5 mi éter se secó para dar la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo (239 mg, 93%) como un sólido café. ¾ ?» 2.75 (?.2?)^90(<?. 1H>, 3.23 (<H IH), 4,04 (m. IH).4.59 (m, IH), 5.50 ft. 1H>, 7.00 ( H 7.19 (m, 5H) 7 ($, 1H)»7,74 ($, IH), &.05 ft i, 3H). 8 6 (4 fflfc 8 "70 ( IH>, U.83¼ IH); 'MS xah 468,4*9.

Ejemplo 44: N- { ( IR, 2R) -1- [ (aminoacetil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida N-{ (lS,2S)-l-[ (2-ter-butoxicarbonilamino) acetilamino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 41; 366 mg, 0.75 mmol) se disolvió en 10 mi de diclorometano y se agregó 0.5 mi de ácido trifluoroacético, y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 7 horas. Los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el sólido crudo se convirtió en azeótropo con 3 porciones de 5 mi de cloroformo, se trituró con 5 mi de éter, se recolectó por filtración, se lavó con 2 porciones de 5 mi de éter y se secó para dar la sal de trifluoroacetato del compuesto del titulo (20 mg, 53%) como un sólido café.

*H MR 2,90 (dd, IH). 3-21 (m. ??), 365 (m» 2tj¾ 459 (©, 1H)/ 5I {t, IH), 6,9? & 1H>, 7?9 <m. SH>, 8.08 (br, 3H), 8.58 (?, ?? , 8,84 (d, IH); MS ai/z 389.391, Ejemplo 45j 2-cloro-N- [ (lRf 2R) -1- ( { [ (2-hidroxietil) ( fenilmetil ) amino] acetil} amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida 2- (bencilamino) etanol (160 mg, 1.06 mmol) se agregó a una solución de 2-cloro-N- {( IR, 2R) -1-[ (cloroacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-6H-tieno [ 2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida (Método 23; 216 mg, 0.53 mmol) y 500 µ?, 3.60 mmol de Et3N en 5 mi de THF anhidro y la reacción se agitó por aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente, luego por un periodo adicional de 16 horas a 50°C. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 10 mi de acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 10 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se trituró (EtOAc : isohexano, 1:5), se recolectó por filtración, se lavó con 10 mi de isohexano y se secó para dar el compuesto del titulo (100 mg, 36%) como un sólido café.

? NMR 2.58 (t, 2H), 2.90 (dd, ÍH), 3.09 (dd, 2H), 3 18 (dd. 1H), 3.50 (dd, 2H), 3.6 (dd, 2H), 4.55 (í, 1H>, 4¿S ( a, 1H¾, 5,460, lH).6.99 (s, lH)^0 d. IB), 2 (m,9H 8.38(4 1H).8.53 (d IH), 11.81 (8. 1?) ?5 ???? 523, 52 Los siguientes ejemplos se produjeron por el proceso del Ejemplo 45 utilizando 2-cloro-N- { ( IR, 2R) -1- [ (cloroacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida y la amina comercialmente disponible, apropiada: Ejemplo 46: 2-cloro-N-{ (IR, 24) -1- [ (morfolin-4-ilacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-6H-tieno [2,3-b]pirrol-5-carboxamida Ejemplo 47: 2-cloro-N- ( (1R,2R) -1- ( { [ (2-hidroxietil) (metil)amino] acetil }amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 48: N- ( ( IR, 2R) -1- ( { [bis (2-hidroxietil) amino] acetil } amino) -2, 3-dihidro-lH-inden -2-il)- 2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 49: 2-cloro-N- (( IR, 2R) -1- ({ [ etil (2-hidroxietil) amino] acetil }amino) -2, 3-dihidro-lH-inden' -2-il)- 6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida E emplo 50j 2-cloro-N-( (IR, 2R) -1- ( { [ (2, 3- dihidroxipropil ) (metil ) amino] acetil lamino) -2, 3-dihidro-lH- inden-2-il) -6H-tieno (2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 5Jj N- ( (lR,2R)-l-({ [bis(2-' hidroxipropil ) amino] acetil lamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2- il ) -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 52: N- { ( IR, 2R) -1- [ ( 2-amino-2-oxoetil ) amino] -2 , 3-di idro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Sal del ácido trifluoroacético de N- { ( IR, 2R) -1-amino-2, 3-di idro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-il) -2-carboxamida (Método 21, 225 mg, 0.5 mmol), 216 µ?, 1.5 mmol de DIPEA y 70 mg, 0.5 mmol de bromoacetamida se calentaron en un horno de microondas a 180°C por 3 minutos. Se agregaron 30 mi de acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua (2 x 10 mi), 10 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:MeOH 19:1) para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 27%) como una espuma blanca.

'H NMR 2.68 (s, IH), 2.79 (dd, IH), 3.24 (m, 3H), 4.21 (m, IH), 4.41 (m, IB),' 7.02 (m, 2H), 7 14 (s, IH), 7.21 (ra, 3H), 7.28 (m, IH), 7.36 (m, IH), 8.42 (d, IH), 11.83 (s, 1H); MS m z 389, 391. " .

Ejemplo 53 : N- [ ( IR, 2R) -1- [ ( ter-butoxicarbonilmetil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida 350 µ?, 2.0 mi de DIPEA y 90 µ?, 0.7 mmol de bromoacetato de t-butilo se agregaron a una solución de N-{ (IR, 2R) -l-amino-2, 3-di idro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] irrol-5-il) -2-carboxamida (Método 21, 300 mg, 0.7 mmol) en 10 mi de CH3CN. La suspensión resultante se agitó a 60°C por aproximadamente 2 horas. Después del enfriamiento los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 10 ml de acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 10 ml), 10 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc: isohexano 1:1) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 10%) como un sólido blanco. lH ? 4K US 9H 2.ÍI (tes, 1H), 2.80 (<¾!, 1H).3.60 (m, 3H).4.27 (d, 1?), 4.46 (?¾ 1H), 6.8 (d 2H), 740 (dt, IB).7 0 (ta, 4HX 11 ,35 ($* IH); MS tn z 446, 448.

Ejemplo 54: N- { (IR, 2 ) -1- (carboximetilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida · N- [ ( IR, 2R) -1- [ (ter-butoxicarbonilmetil) amino] - 2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 53, 100 mg, 0.22 mmol), se disolvió en 5 ml . de DCM. Se agregó 1 ml de TFA y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La evaporación bajo presión reducida, la co-evaporación con 2 porciones de 10 mi de CHC13 y el secado dieron la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título (110 mg, ! 99%) como un polvo gris. *H NMR 3.1 (dd, 1H>, 3.52 (dd, ÍH), 4.2 (m, 2H).4.9 (m, 2H), 7.05 ($, 1H), 7.2 (s. 1H).7.4 (m, 3H).7.7 (d, 1H).8.76 (d, 1H), 9.73 (s, 2H), 12,02 (s. lH)t 13.9 (s. IH>; MS m/¾ < -H>" 388, 390, Ejemplo 58: ' 2-cloro-N-{ ( 1R, R) -1- [ (hidroxiacetilamino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il }-6H-tieno [ 2 , 3-bj pirrol-5-carboxamida La N-{ (lR,2R)-l-[ (2-acetoxiacetil)amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2-cloro-6H-tieno [ 2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 39; 393 mg, 0.92 mmol) se disolvió en 5 mi de THF, se agregaron 5 mi de MeOH y 50 mg de K2C03 y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se agregaron 10 mi de agua y la fase acuosa se extrajo con 3 porciones de 10 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mi de agua, 50 mi de salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida, el producto crudo se trituró (EtOAc: isohexano, 1:5), se filtró, se lavó con 5 mi de isohexano y se secó para dar el compuesto del titulo (257 mg, 72%) como un sólido blanco. lH MR 2.86 (dd, IH), 3.23 (dd, IH), 3.88 (dd, 2HJ, 4.70 (m, IH), 5.39 (t, IH), 5.50 (t, IH), 7.00 (s, IH), 7.18 (ra, 5H), 8.10 (d, IH), 8.51 (d, IH), 11.81 (s, IH); MS m z 391, 393.

Ejemplo 59: 2, 3-dicloro-N- { ( IR, 2R) -1- [ ( cloroacetil ) amino] -2,3-dihidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida La N- [ ( IR, 2R) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Método 8, 602 mg, 1.6 mmol) se disolvió en 30 mi de diclorometano, a ésta se agregaron 0.25 mi, 1.8 mi de trietilamina y 0.14 mi, 1.8 mmol de cloruro de cloroacetilo . La solución se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, después de lo cual se agregaron 0.25 mi, 1.8 mmol de trietilamina y 0.14 mi, 1.8 mmol de cloruro de cloroacetilo después de agitar por 1 hora. A la suspensión resultante, se agregaron 15 mi de agua antes, de la filtración para dar el producto del título (532 mg, 73%) como un sólido color crema. ^ MR 2.88 (m, 1H), 3.25 (m, 1H>, 4.11 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.47 (t, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 8.63 (d, 1H), 8.73 (d, lfi), 12.38 (s, 1H); MS m/z 442.

Ejemplo 60j N-{ (lR,2R)-l-[ ( ( 3S ) -3-amino«-3-carboxipropanoil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2, 3-dicloro- H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida La N-[ (lR,2R)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-il]-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Método 8, 350 mg, 0.73 mmol) se agregó a una solución de 232 mg, 0.80 mmol de éster al-t-butilico del ácido N-alfa-t-Boc-L-aspártico, 123 mg, 0.80 mmol de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 154 mg, 0.80 mmol de clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, 0.18 mi, 1.6 mmol de 4-metilmorfolina en 20 mi de N, N-dimetilformamida . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación y el residuo se disolvió en 20 mi de acetato de etilo y 10 mi de agua, las capas se separaron antes de lavar con HC1 2 molar, luego se saturaron con NaHC03. La evaporación proporcionó un sólido blanco que se redisolvió en 5 mi de diclorometano y 5 mi de ácido tri luoroacético, la solución se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 horas. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación y el residuo se trituró con éter, se recolectó por filtración, se lavó con 2 porciones de 10 mi de éter y se secó para dar el compuesto del titulo (210 mg, 48%) como un sólido blanco. ? NMR 2.85 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.94 (t, IH), 4.56 (m, IH), 5.45 (t, IH), 7.11 (s, IH), 7.23 (m, 4H), 8.64 (d, IH), 8.73 (d, IH); MS m/z 481.

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 60,· utilizando N- [ ( IR, 24 ) -1-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida (Método 8) o N- { (IR, 2R) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-il ) -2-carboxamida (Método 21) como el componente de amina y el ácido carboxilico apropiadamente protegido corno el material inicial, antes de la desprotección.

Ejemplo 61: N-{ (IR, 2R) -1- [ ( 2-carboxiacetil ) amino]-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2,3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida 'H NMR 2.8 (m, 1H), 3.25 (m, 3H), 4.56 (m, IH), 5.47 (t, 1H), 7.11 (s. lH), 7.20 (m, 4H), 8.59 (m, 1H , 1236 (s, 1H) MS m/z 452.

Ejemplo 62: N- {( IR, 2R) -1- [ (2-carboxiacetil ) amino] -2, 3-dilnidro-lH-inden-2-il }-2-cloro-6H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida Ejemplo 63j N-{ (1R,2R) -1- [ ( ( 3S) -3-amino-3-carboxipropartoil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida E emplo 64j 2 , 3-dicloro-N- { (IR, 2R) -1- [ (metilsulfonil) amino] -2, 3-dihidro-lH-ionden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida La sal del trifluoroacetato de N- [ (IR, 2R) -1-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Método 8, 223 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 4 mi de THF y la solución se enfrió a 0°C. Se agregaron 223 µ?, 1.6 mmol de Et3N, luego 43 µ?, 0.55 mmol de cloruro de metansulfonilo y la reacción se agitó a 0°C por 5 minutos. Se agregaron 5 mi de NaHC03 acuoso saturado, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 3 porciones de 10 mi de EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con 20 mi de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se sometió a purificación por HPLC preparatoria de fase inversa para proporcionar el compuesto del titulo (30 mg, 15%) como un sólido blanco. ¾ H R 283 (dd, IH), 2.9S (s, 3H).3.22 (dd, IH>.4.55 (av .ltl), 4.96 ø, iü). 7.01 fe IH). 723 (m, 5H), 7.87 ( IH>, 8.57 (d H) 1 90 Cs, ifOi MS mfe 410, 412, Método 1 3-cloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno [3, 2-b] pirrol 5 mi, 25. 9 mmol de solución de métoxido de sodio metanólico se diluyeron con 5 mi de eOH y se enfrió a -25°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó gota a gota una solución de 4-cloro-2-tiofencarboxaldehído (J Heterocyclic Chem, 1976, 13, 393; 1.1 g, 7.5 mmol) y 3.0 g, 26.1 mi de azidoacetato de metilo en 20 mi de MeOH, manteniendo la temperatura a -25°C. Después de la terminación de la adición, la solución se dejó calentar a 5°C en un periodo de aproximadamente 16 horas. La solución se agregó a 250 mi de cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo utilizando DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a 0°C. El residuo se recogió en 30 mi de xileno y esta solución se agregó gota a gota a 120 mi de xileno a reflujo. La solución se calentó a reflujo por 30 minutos antes de que se enfriara y se concentrara. El compuesto del titulo se purificó por una mezcla de cristalización (EtOAc/isohexano) y cromatografía sobre una columna Bond Elut eluyendo con un solvente graduado de 5-50% de acetato de etilo en isohexano (640 mg, 40%). MR (CDC13) 9.1 (1H, amplio), 7.1 (2H, s), 3.9 (3H, s); m/z 214.3.

Método 2 y 2a Los siguientes compuestos se produjeron por el proceso del Método 1 utilizando los materiales iniciales apropiados .

Método 2: 2, 3-dicloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno [3, 2-b] pirrol Método 2a: 2-cloro-5-metoxicarbonil-6H-tieno [ 3 , 2-b] pirrol 1 Aldehido: DE 2814798 2 Aldehido: Gronowitz et al. Tetrahedron Vol. 32 1976 p. 1403 Método 3 5-carboxi-3-cloro-4H-tieno [3 , 2-b] pirrol El 3-cloro-5-metoxicarbonil-4H-tieno [3, 2-b] pirrol (Método 1; 0.61 g, 2.83 mmol) se recogió en 10 mi de metanol y se calentó a reflujo. Se porción a porción hidróxido de litio acuoso (2.0 M, 3.0 mi, 6.0 mmol) en 45 minutos. La mezcla se calentó a reflujo por 30 minutos antes de que se enfriara y se concentrara. Se agregaron 20 mi de agua y la solución se neutralizó utilizando ácido clorhídrico acuoso (2.0 M, 3.0 mi). La solución se extrajo utilizando acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.57 g, 100%). MR: 12.4 (1H, amplio), 7,4 (1H, s), 7.0 (1H, s) ; m/z 200.3.

Método 4 y 4a Los siguientes compuestos se produjeron por el proceso del Método 3 utilizando los Métodos 2 y 2a como materiales iniciales. Método 4: 5-carboxi-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2b]pirrol Método 4a: 5-carboxi-2-cloro-6H-tieno [2, 3b] pirrol Método 5 Cis-1- [ ( 1, 1-dimetiletoxi ) carbónilamino] -2-hidroxiindano 12.0 g, 80.5 mmol de Cis-l-amino-2-hidroxiindano se disolvió en 500 mi de DCM y. 22.4 mi, 161 mmol de ' trietilamina . Se agregaron 22.0 g, 100 mmol de dicarbonato de di-ter-butilo en 50 mi de DCM y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas, luego se evaporó. Se agregaron 200 mi de acetato de etilo, la solución se lavó con agua, se secó sobre sulfató de magnesio y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice con 4:1 iso-hexano: EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (17.9 g, 90%) como un sólido blanco.

¾ NMR 1.42 2.78 (dd, IH), 3.00 dd, tH). 400a, iBfc 4.8S <¾ 1H),4 5 (a, 1K)% 6,30 (cUHX 7 10 a, 4H), Método 6 Trans-2-amino-l- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonilamino] indano El cis-1- [ (1, 1-dimetiletoxi ) carbonilamino] -2- idroxiindano (Método 5; 14.0 g, 56.2 mmol) se disolvió en 200 ml de DCM y 11.8 ml, 84.3 mmol de trietilamina . Se agregó 7.1 g, 61.9 mml de cloruro de metansulfonilo disuelto en 20 mi de DCM y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se evaporó y se agregaron 250 ml de acetato de etilo. Después de lavar con agua y secar sobre sulfato de magnesio, la solución orgánica se evaporó para producir cis-1- [(1,1-dimetiletoxi ) carbonilamino] -2-metansulfoniloxiindano ( 9.7 g, 98%) como un sólido blanco. lH MR 1.45 (s, 9H), 3.15 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 5.20 (m, lH), 5.35 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.45 (d, 1H).

Cis-1- [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonilamino] -2-metansulfoniloxiindano (18.1 g, 55.3 mmol) se disolvió en 100 ml de dimetilacetamida anhidra. Se agregó 5.4 g, 83.0 mmol de azida de sodio y la mezcla se calentó a 90°C por 6 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con 150 ml de acetato de etilo, se lavó con 6 porciones de 200 ml de agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se agregó paladio sobre carbono activado al 10% y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 24 horas. La filtración a través de celite seguida por evaporación dieron el compuesto del titulo (2.6 g, 98%) como un sólido blanco. ln 1.45 (v9H .2.50 (d lH), 3.05 (dd, tH>, 3,30 (m, 3HK .55 (ra, 1H , 7»1 (m> 5H>.

Método 7 2, 3-dicloro-5- (N-ñ(lR,2R) -1- [N- (1, 1-dimetiletoxi) carbonilamlno] indan-2-il } carbamoil ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol 5-carboxi-2, 3-dicloro-4H-tieno [3f 2-b]pirrol (Método 4; 2.36 g, 10.0 mmol) , trans-2-amino-l- [N- [(1,1-dimetiletoxi ) ] carbonilamino} indano (Método 6; 2.5 g, 10.0 mmol), 1.7 mi, 10.0 mmol de DIPEA y 1.35 g, 10.0 mmol de HOBT se agitaron en 75 mi de DCM a temperatura ambiente por 2 minutos. Se agregaron 2.4 g, 12.5 mmol de EDCI, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas, durante lo cual el producto se precipitó. La reacción se filtró, se lavó con 2 porciones de 25 mi de DCM y se secó para dar el compuesto del titulo (3.7 g, 80%) como un polvo verde pálido.

'H NMR 1.40 (s, 9H), 2.81 (dd, IH), 3.20 (dd, IH), 4.55 (ra, IH). 5.15 (m, IH), 7.15 (m, 5H), 7.35 (d, IH), 8.55 (d, IH), 12.36 (s amplio, 1H>; miz 463.7/465.7.

Método 8 N- [ (IR, 2R) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il j -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida 2, 3-dicloro-5- (N-{ 1- [ ( 1 , 1-dimetiletoxi ) -carbonilamino] indan-2-il } carbamoil ) -4H-tieno [3, 2-b]pirrol (Método 7; 3.7 g, 7.9 mmol) se disolvió en 75 mi de DCM. Se agregaron 10 mi de ácido tri luoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La reacción se filtró y el sólido aislado se lavó con DCM para dar la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del titulo (3.1 g, 82%) como un polvo verde pálido. 1H NMR 3.05 (dd, 1H), 3.42 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 8.60 ( s amplio, 3H), 8.80 (d, 1H), 12.5 ( s amplio. 1H).

Método 9 N- [ ( 1S, 25) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2 , 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Método 8. *H NMR 3.05 (dd, 1H), 3.42 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 8.60 ( s amplio, 3H), 8.80 (d, 1H), 12.5 ( s amplio, 1H).

Método 10 2, 3-dicloro-N-{ (IR, 2R) -1- [ (cloroacetil) (metil ) amino] -2,3- dihidro-lH-inden-2-il }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida 2, 3-dicloro-N- [ (IR, 2R) -1- (metilamino) -2,3- dihidro-lH-inden-2-il] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Método 11; 300 mg, 0.79 mmol) y 167 µ?, 1.2 mmol de trietilamina se disolvieron en 5 mi de DCM, se agregaron 73 µ?, 0.9 mmol de cloruro de cloroacetilo y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida y se agregaron 15 mi de acetato de etilo. La mezcla se lavó con 10 mi de agua, 10 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del título (310 mg, 86%) como una espuma café pálido. ½IN R 273 (d, 3H),2,98 (m. IH), 3.24 («¾. IH), 4.45 (m< 2?0.4.82 (m, IH).5.77 (dd, IH), 7.05 (ira, 2¾.7.28 (ra, 3H>, 8,65 <a H>rMS mfe 456.

Método 11 2, 3-dicloro-N- [ (IR, 2R) -1- (metilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden- 2-il] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida ( (lR,2R)-l-{ [2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-il ) carbonil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) metilcarbamato de ter-butilo (Método 12; 900 mg, 1.87 mmol) se disolvió en 20 mi de DCM, se agregaron 2 mi de TFA y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico (MeOH:agua 1:1 luego MeOH : agua :NH40H 1:1:0.05) para proporcionar, después de la evaporación, el compuesto del título (300 mg, 32%) como un polvo blanquecino. ? MR2.75 (S.3H).3.01 { , IH), 3 9(áát 1HX 4.75 (¡¾ lH)f 4.86 (ffi, 1«V7.ÍÍ (4 IH), 7.35 (ra, 3H), 7.58 (d. 1H 8.7 (d. IH), 9.04 (xa, ?), 1237 {s, IH); MSmiz 380.

Método 12 ( (IR, 2R)-2-{ [ (2,3-dicloro-4H-tieno[3,2-b}pirrol-5-il) carbonil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) metilcarbamato de ter-butilo 5-carboxi-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b]pirrol (Método 4, 472 mg, 2.0 mmol), ( ( IR, 2R) -2-amino-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) metilcarbamato de ter-butilo (Método 13; 524 mg, 2.0 mmol), 348 µ?, 2.0 mmol de DIPEA, 270 mg, 2.0 mmol de HOBT y 480 mg, 2.5 mmol de ECI se disolvieron en 10 mi de DCM y se agitaron a temperatura ambiente por 20 horas. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 50 mi de acetato de etilo, se lavó con 3 porciones de 25 mi de agua, 25 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (900 mg, 93%) . lH .1.29 (m, 9H), 2.66 (s. 3H). 2.9-3.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H).5.6 (m, 1H), 6.23-7.34 (m, 4H). 8.65 (m. IH>; MS xalz 480.

Método 13 [ (IR, 2R) -2-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ]metilcarbamato de ter-butilo Metansulfonato de (IR, 2S) -1- [ (ter-butoxicarbonil) (metil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-ilo (Método 14; 3.0 g, 8.8 mmol) y 2.3 g, 35. s mmol de azida de sodio en 30 mi de DMA anhidro se calentó a 90 °C por 7 horas. La reacción se enfrió y se agregaron 100 mi de acetato de etilo. La mezcla se lavó con 6 porciones de 25 mi de agua, 50 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se agregaron 400 mg de paladio sobre carbono al 10% a la solución orgánica que se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 4 horas, se filtró a través de Celite y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo, y luego DCM.-MeOH 9:1) para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, 55%) como un aceite café pálido. XH MR 1.45 (m, 9H), 2.6 (s, 3H) , 2.8 (m, 1H) , 3.3 (m, 1H) , 4.45 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H) , 7.26 (m, 4H) ; MS m/z 264.

Método 14 Metansulfonato de (IR, 2S) -1- [ (ter-butoxicrbonil) (metil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-ilo [ (IR, 2S) -2-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ] -metilcarbamato de ter-butilo (Método 15; 3.0 g, 11.4 mmol) se disolvió en 40 mi de THF anhidro a 10°C. Se agregó una solución de cloruro de metansul onilo (1.44 g, 12.55 mmol) en 10 mi de THF, la ' reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida y se agregaron 100 mi de acetato de etilo. La mezcla se lavó con 2 porciones de 50 mi de agua, 50 mi de salmuera y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc ihexano) para proporcionar el compuesto del titulo (3.1 g, 80%) como un jarabe incoloro. XH NMR 1.46 (s, 9H) , 2.61 (s, 3H) , 3.12 (m, 1H) , 3.18 (s, 3H), 3.32 (m, 1H) , 5.45 (m, 1H) , 5.68 (m, 1H) , 7.28 (m, 4H) ; MS m/z 342.

Método 15 [ ( IR, 2S) -2-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il]metilcarbamato de ter-butilo Metil [ ( IR, 2S) -2- ( tetra idro-2H-piran-2-iloxi ) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il] carbamato de ter-butilo (Método 16; 4.0 g, 11.5 mmol) se disolvió en 50 mi de metanol, se agregó ácido 4-toluensulfónico y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregaron 50 mi de NaHC03 saturado, 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo y la mezcla se agitó por 30 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con 50 mi de agua, 50 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (3.0 g, 99%) como un aceite. XH NMR 1.45 (s, 9H) , 2.6 (s, 3H) , 2.75 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (m, 1H) , 5.34 (m, 1H), 7.03-7.3 (m, 4H) .

Método 16 Metil [ (IR, 2S) -2- ( tetrahidro-2H-piran-2-iloxi ) -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] carbamato dé ter-butilo [ (IR, 2S) -2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il] carbamato ter-butilo (Método 17; 4.0 g, 12.0 mmol) se disolvió en 25 mi de DMA anhidro a 5°C. Se agregaron 575 mg, 14.4 mmol de hidruro de sodio al 60%, la reacción se agitó a 5°C por 30 minutos, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos más. Se agregaron 896 µ?, 14.4 mmol de yoduro de metilo y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se vació en 100 mi de agua, y se extrajo con 2 porciones de 50 mi de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con 6 porciones de 25 mi de agua, 50 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (4.1 g, 97%) como un aceite.

XH NMR 1.4-1.9 (m, 6H) , 1.5 (s, 9H), 2.7 (dd, 3H), 2.85-3. (m, 2H), 3.5 (m, 1H) , 3.7-4.0 (m, 1H) , 4.6-4.9 (m, 2H) 5.5-5.85 (m, 1H) , 7.2 (s, 4H) .

Método 17 [ (1R,2S) -2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il] carbamato de ter-butilo [ ( 1R, 2S) -2-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il] -carbamato de ter-butilo (Método 15, 7.0 g, 28.1 mmol) y 4.7 g,' 56.2 mmol de 3, 4-dihidro-2H-pirano disuelto en 50 mi de DCM, se agregaron 100 mg de sal de piridinio de ácido 4-toluensulfónico y la reacción se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 100 mi de acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 50 mi), 50 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del título (8.9 g, 95%) como un aceite. ? NMR 1.25-1.85 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).2.85-3.1 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.8 (m. 1H), 4.35-5.L (m, 3H , 6.8 (dd, 1H), 7.2(s, 1H).

Método 18 [acetil( (lR,2R)-2-{ [ ( 2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-il) carbonií] amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-21-il ) aminoj acetato de 1 , 1-dimetiletilo 7 µ?, 0.1 mmol de cloruro de acetilo se agregó a una solución de N- ( IR, 2R) -1- [ (ter-butoxicarbonilmetil ) amino] -2, 3-di idro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 29, 50 mg, 0.1 mmol) en 5 mi de THF. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 5 mi de acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 5 mi), 10 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo : isohexano 1:1) para proporcionar el compuesto del título (168 mg, 76%) como un sólido blanco.

¾ NMR 1.40 (s, 9H), 2.75 (dd, 1H), 3.42 (ra, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.15 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 9.70 (s, 1H); MS m z 522.

Método 19 ácido [ [ (acetiloxi) acetil] ( (lR,2R)-2-{ [ (2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-il ) carbonil j amino} -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) amino] acético Se agregaron 3 mi de TFA a una solución de t [ (acetiloxi) acetil] ( (IR, 2R) -2-{ [ (2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-il ) carbonil] amino} -2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) amino] acetato de 1, 1-dimetiletilo (Método 20, 130 mg, 0.25 mmol) en 10 mi de DCM y la 'reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (130 mg, 99%) como un sólido blanco. 1HN 2.20 (s, 3H>, 2.78 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.90 (d. lH), 6 42 (d, 1H), 6.83 (S, 1H), 7.25 (m, 4H), 11.14, (s, 1H ; MS m z 524.

Método 20 [ [ (acetiloxi)acetil] ( (lR,2R)-2-{ [ ( 2 , 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-il) carbonil] amino } -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) amino] acetato de 1 , l-dimetiletilo mg, 0.3 mmol de ácido acetoxiacético y 81 mg, 0.3 mmol de DMTMM se agregaron a una solución de N_(1R,2R)-1- [ (ter-butoxicarbonilmetil ) amino* ] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 29, 140 mg, 0.3 mmol) en 10 mi de THF . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 7 horas. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida, el residuo se disolvió en 10 mi de acetato de etilo, se lavó con 2 porciones de 5 mi de agua, 10 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo (145 mg, 83%) como un sólido blanco. ? NMR 1.45 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 2.75 (dd, IH), 3.50 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.15 (d, IH), 4.50 (m, IH), 6.83 (s, IH), 7.20 (m, 4H), 7.70 (d, IH), 9.70 (s, IH); MS m/z 580.

Método 21 N- [ (IR, 24 ) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida ( (lR,2R)-2-{ [ (2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-il) carbonil] amino}-2, 3-dihidro^lH-inden-l-il ) carbaraato de ter-butilo (Método 22, 10.6 g, 24.5 mmol) se suspendió en 200 mi de DCM, se agregaron. 20 mi de tfa Y LA REACIÓN SE AGITÓ A temperatura ambiente POR 20 HORAS. LOS materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida y el residuo se trituró con 50 mi de DCM, luego se filtró y se secó para dar el compuesto del titulo (10.9 g, 100%) como la sal de ácido trifluoroacético . 'H MR 3.03 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 4.7 (ra, 2H), 7.06 (d, lH), 7.l7 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 8^5 (s, 3H), 8.68 (d, 1H), 11.9 (s, lH); MS m z (?-??3)*315, 317.

Método 22 (IR, 2R) -2-{ [ (2-cloro-6H-tieno[2, 3-b] pirrol-5-il) carbonil] amino} -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) carbamato de ter-butilo 2-cloro-5-carboxi-6H-tieno [3, 2-b]pirrol (Método 4a, 5.0 g, 25.0 mmol) , trans-2-amino-l- [ ( 1 , 1-dimetiletoxi ) carbonilamino] indano (Método 6, 6.25 g, 25.0 mmol), 4.35 ml, 25.0 mmol de DIPEA. y 3.4 g, 25.0 mmol de HOBT se disolvieron en 200 ml de DCM y se agitaron por: 5 minutos. Se .agregaron 6.0 g, 31.0 mmol de ECI, ,1a reacción se agitó por 24 horas y se evaporó bajo presión reducida. 150 ml de acetato de etilo se agregaron y la mezcla se filtró, se lavó con agua (2 x 20Ó ml), 200 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y los materiales volátiles se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (10.6 g, 98%) como un sólido café. 'H NMR 1.38 (s, 9H), 2.81 (dd, IH), 3.17 (dd, 1H), 4.56 (m, IH), 5.14 (ra, IH), 7.01 (s, IH), 7.16 (ra, 5H), 7.32 (d, IH), 8.47 (d, IH), 11.82 (s, IH).

Método 23 2-cloro-N- { (IR, 2R) -1- [ ( cloroacetil ) mino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida Se agregaron 3 mi, 21.6 mmol de Et3N a , una suspensión de N- [ (IR, 2R) -l-amino-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida (Método 21, 3.11 g, 6.98 mmol) en 55 mi de diclorometano anhidro y se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos. La suspensión se enfrió a -78 °C y se agregaron 611 µ?, 7.68 mmol de cloruro de cloroacetilo y la reacción se calentó a 0°C y se agitó a esta temperatura por 3 horas. Se agregaron 50 mi de NaHC03, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 2 porciones de 50 mi de THF. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con 100 mi de agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró (THF: isohexano, 1:5), se recolectó mediante filtración, se lavó con 20 mi de hexano y se secó para dar el compuesto del titulo (1.92 mg, 68%) como un sólido café. *H M 2.88 (dd, lH), 3.24 (dd, 1H).4.11 (dd, 2H), 4.61 (m, 1H), 5.46 (t, 1H), 6.9 (s, IH), 7.20 (m ,5H), 8.55 (d, 2H), 8.73 (d, 1H), 11.84 (s, 1H); MS m/z 408, 410.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (1): en donde: Z es CH o nitrógeno; R4 y R5 conjuntamente son -S-C (R6) =C (R7) - ó -C(R7)=C(R6)-S-; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, carbamoilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquénilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono; A es fenileno o heteroarileno; n es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxilo, carboxilo, carbamoilo, N-(alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), NrN- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2carbamoilo, sulfamoilo, N- (alquilsulfamoilo de 1 a 4 átomos de carbono), N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2sulfamoilo, -S (0) b (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde b es 0, 1 ó 2), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fluorometilo, difiuorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; o, cuando n es 2, los dos grupos R1, junto con los átomos de carbono de A al cual están unidos, pueden formar un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N, y que opcionalmente están sustituidos por uno o dos grupos metilo; r es 1 ó 2; y en donde r es 1, el grupo es un sustituyente sobre el carbono (2) y cuando r es 2 (con lo cual se forma un anillo de seis miembros) el mismo grupo es un sustituyente sobre el carbono (2) o sobre un carbono (3) ; Y es -NR2R3 ó -0R3; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos hidroxilo), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , heterociclilo, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos R8], -COR8, -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2) y grupos de las fórmulas B y B' : en donde y es O ó l, t es O, 1, 2 ó 3 y u es l ó 2; con la condición de que el grupo hidroxilo no sea un sustituyente sobre el carbono del anillo, adyacente al oxigeno del anillo; o en donde NR2R3 puede formar un anillo de 4 a 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene opcionalmente 1, 2 6 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, en donde cualquier -CH2- se puede remplazar opcionalmente por -C(=0)-, y cualquier átomo de N ó S se puede oxidar opcionalmente para formar un grupo N-óxido ó SO ó S02 respectivamente, y en donde el anillo se sustituye opcionalmente por 1 6 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 6 2]; R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 6 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CO2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], halo(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) , (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di--metílicos de los mismos, arilo, heterociclilo, (heterociclil ) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 6 2 grupos hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó -C (0) 0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ) , alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (0) b- (en donde b es 0, 1 6 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 6 2), heterociclilS (0) b- (en donde b es 0, 1 6 2), bencilS(0)b-(en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (0) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde C es 0, 1 ó 2), -N(0H)CH0, -C (=N-0H) H2, -C (=N-0H) NH ( alquil de 1 a 4 átomos de carbono), -C (=N-0H) N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2, -C (=N-0H)NH (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono), -C (=N-0H) N (cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)2, -C0C00R9, -C (0) N (R9) (R10) , -NHC(0)R9, -C(0)NHS02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -NHS02R9, (R9) (R10)NSO2-, -COCH2OR11, (R9) (R10)N- y -COOR9, -CH2OR9, -CH2C00R9, -CH20C0R9, -CH2CH (C02R9) OH, -CH2C (0) NR9R10, - (CH2)„CH(NR9R10)CO2R9' (en donde w es 1, 2 ó 3), y - (CH2) „CH(NR9R10)CO(NR9'R10' ) (en donde w es 1, 2 ó 3); R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihaloalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), y -C (=0) 0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); o R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, y/o R9' y R10' conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo, hidroxilo, carboxilo, halo, nitro, ciano, carbonilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y heterociclilo; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes por -0-CH2-Q- para .formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -O-CH2-O- se puede remplazar por un metilo; R13 se selecciona de halo, trihalometilo, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto de la fórmula (1) no sea: i) 2,3-dicloro-5-(N-{l-[N-(l,l-dimetiletoxi ) carbonilamino] indan-2-il }carbamoil ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol;: ii ) 5- [N- ( l-aminoindan-2-il ) carbamoil] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol üi) 5- [N- ( l-acetamidoindan-2-il ) carbamoil] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b]pirrol iv) 2, 3-dicloro-5-{N- [1- (metansulfonamido) indan-2-il] carbamoil }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol v) 2, 3-dicloro-5- {N- [1- (metilamino) indan-2-il] carbamoil } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol; vi ) 2 , 3-dicloro-5- { N- [1- (metilacetamido) indan-2-il] carbamoil } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol; vii) 2, 3-dicloro-5- [N- ( l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil] -4H-tieno [ 3, 2-b] pirrol; viii) 2-cloro-5- [N- ( l-hidroxiindan-2-il ) carbamoil-6H-tieno [2, 3-b] pirrol; ix) 2, 3-dicloro-5- [N- ( 6-fluoro-l- idroxiindan-2-il) carbaraoil-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; x) 2, 3-dicloro-5- [N- { l-metoxiindan-2-il) carbamoil-4H-tieno [3, 2-b] pirrol; xi) 2, 3-dicloro-5- [N- ( 1-hidroxi-l , 2,3,4- tetrahidronaft-2-il ) carbamoil] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol .

2. Un compuesto de la fórmula (1) según la reivindicación 1, en donde: R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos R8] , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo), ciano (alquilo de' 1 a 4 átomos de carbono), fenilo, morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tíazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1, 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, - pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopiridilo, 2-oxopirrolidilo, 4- oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, y 1 , 2, 4-oxadiazolilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1 , 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, -COR8 y -SObR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 6 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C02 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) 0 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), heterociclil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2), heterociclilS (0) b~ (en donde b es 0, 1 ó 2), bencilS(0)b-(en donde b es 0, 1 ó 2), (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) c (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde c es O, 1 ó 2), -CH2CH(NR9'R10)CO(NR9'R10' ) , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -COOR9, -CH2COOR9, -C (O) N (R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH (NR9R10) C02R9' y -CH2OCOR9; R9, R9' , R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 R13), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo), -C(=O)0tBu, alquenilo de 2 a 4 átomos, de carbono, ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 6 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano); o R9 y R10 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos, y/o R9' y R10' con untamente con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 4 a 6 miembros en donde el anillo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxilo, carboxi, halo, nitro, ciano, carbonilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o el anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre dos carbonos adyacentes por -O-CH2-O- para formar un acetal cíclico en donde uno o ambos de los hidrógenos del grupo -0-CH2-0- se pueden reemplazar por un metilo; R13 se selecciona de halo, trihalometilo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula (1) según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en donde: R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono [opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos R8] , -COR8 y -SOR8 (en donde b es 0, 1 ó 2); R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) [opcionalmente sustituido sobre nitrógeno por 1 ó 2 grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CO2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por -C (O) O (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), acétales cíclicos de 5 y 6 miembros y derivados mono- y di-metílicos de los mismos, halo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), dihidroxi (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ciano (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), furilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), tienilo (opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), morfolino, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde furilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (en donde tienilo está opcionalmente sustituido sobre carbono por 1 ó 2 grupos nitro), 1, 2, 4-oxadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiraniio, tetra idrotienilo, fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, ciano, hidroxilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , pirazinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazino, (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) S (O) _>~ (en donde b es 0, 1 ó 2), (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono) S (O) b- (en donde b es 0, 1 ó 2), arilS(0)b- (en donde b es 0, 1 6 2), heterociclilS (0)b- (en donde b es 0, 1 ó 2 -CH2CH(NR9R10)CO(NR9'R10') , -CH2OR9, (R9) (R10)N-, -C00R9, -CH2C00R9, -C (0) N (R9) (R10) , -CH2CH(C02R9)OH, -CH2CONR9R10, -CH2CH(NR9) (R10)C02R9' y -CH20C0R9; R9, R9', R10 y R10' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos hidroxilo), alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, y fenilo (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos seleccionados de nitro, halo, hidroxilo y ciano); o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.

4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde Y es NR2R3, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.

5. Un 'compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y es OR3, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.

6. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde R4 y R5 conjuntamente son -S-C (R6) =C (R7) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R4 y R5 con untamente son -C (R7) =C (R6) -S; o una sal farmacéu icamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.

8. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde A es fenileno, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde A es heteroarileno, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.

10. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en donde Z es CH, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.

11. Un compuesto de la fórmula (1) según cualquier reivindicación precedente, el cual es un compuesto de la fórmula (IB) : o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.

12. Un compuesto de la fórmula (1) según la reivindicación 1, el cual es cualquiera de: 2, 3-dicloro-N- [(lR,2R)-l-( formilamino) -2,3-dihidro-lH-inden-2-il] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- ( (IR, 2R) -1- { [ (metiloxi) acetil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-( (1S,2S) )-l-{ [ (3(R)-3-(ter-butoxicarbonilamino) -3-carbamoilpropanoil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] irrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- [ (IR, 2R) -1- ( { [ (4R) -2, 2-dimetil-5-oxo-1, 3-dioxolan-4-il] acetil }aminoj—2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -4H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- { (lR,2R)-l-[ (3-metoxipropanoil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (lR,2R)-l-[ (2-acetoxiacetil) amino] -2,3-di idro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- [ (2-carbamoilacetil)amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2, 3-dicloro-4H-tieno [ 3 , 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{ (1R,2R)-1- [ (trifluoroacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{ (1S, 2S) -1- [ (furan-2-ilcarbonil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2,3-dicloro-N-{ (lS,2S)-l-[ (furan-3-ilcarbonil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, a-diclo o- -t (1S, 2S) -1- [ (3-tienilcarbonil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- ( (1S, 2S) -l-{ [ ( 5-nitrofuran-2-il ) carbonil] amino} -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{ (lS,2S)-l-[ (piridin-3-ilcarbonil)amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N- [ (1S,2S) -1- (acriloilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- ( (lS,2S)-l-{ [ (3-hidroxifenil ) carbonil ] amino } -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida; N- [ (1S, 2S) -1- (acetilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida; N-[ (lS,2S)-l-[ (2-carboxiacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [ 3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- ( (1S,2S) -1-{ [ (dimetilamino) carbonil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- ( (lS,2S)-l-{ [ ( 4-metilpiperazin-l-il ) carbonil] amino} -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3,2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- ( (1S,.2S) -1- { [ (etilamino) carbonil] amino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- ( (1S, 2S) -l-{ [ (prop-2-en-l-ilamino) carbonil] amino} -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2,3-dicloro-N-[(lS,2S)-l-({ [(3,5-dinitrofenil ) amino] carbonil } amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N- [ (1S, 2S) -1- ( formilamino) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (1R,2R) -1- [ ( (3R) -3-amino-3-carbamoilpropanoil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-(1R, 2R)-l-[ ( (3R) -3-carboxi-3-hidroxipropanoil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2 , 3-dicloro-N-{ (IR, 2R) -1- [ (hidroxiacetil ) amino] -2, 3-di idro-lH-inden-2-il) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{ (1S, 2S) -1- [ (metilsulfonil ) amino] - 2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; 2 , 3-dicloro-N-{ (1S, 2S) -1- [metil (morfolin-4-ilacetil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-S-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- [ (2-amino-2-oxoetil)amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N- ( IR, 2R) -1- [ ( ter-butoxicarbonilmetil ) amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida N- [ ( IR, 2R) -1- (carboximetilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida; N- ( IR, 2R) -1- [N-acetil-N- (carboximetil ) amino] -2,3-dihidro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N- { ( IR, 2R) -1- [acetil (2-amino-2-oxoetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ ( lR,2R)-l-[N-( carboximetil ) -N- (hidroxiacetil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida 2-Cloro-N-[ (lR,2R)-l-({ [ (2S)-5-oxotetrahidrofuran-2-il] carbonil}amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- [ (IR, 2R) -1- ( formilamino) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il] -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{ (lR,2R)-l-[ (metoxiacetil ) amino] -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il } -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida N-{ (IR, 2R) -1- (acetilamino) -2, 3-dihidro-??-inden-2-il] -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- { ( IR, 2R) -1- [ ( 3-metoxipropanoil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-6H-tieno[2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (1R,2R)-1- [ (2-acetoxiacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-( (lS,2S)-l-{ [ (2 (S) -2- (butoxicarbonilamino) -2-carbamoilacetil] araino}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] irrol-5-carboxamida; N-{ (1S, 2S)-l-[ (2- (ter-butoxicarbonilamino) -acetilamino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N- { ( IR, 2R) -1- [2-ca'rbamoilacetil) amino] -2,3-dihidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ ( IR, 2R) -1- [2- (ter-butoxicarbonil) acetilamino]- 2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-( (l ,2R)-l-{ [ 3-hidroxi-2-( hidroximetil ) propanoil] amino} -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -6H-tieno [ 2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- [ ( (3R) -3-amino-3-carbamoilpropanoil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [2 , 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- [ (aminoacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-i den-2-il }-2-cloro-6H-tieno [2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-[ (lR,2R)-l-({ [ (2-hidroxietil) ( fenilmetil ) amino] acetil }amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- { ( IR, 2R) -1- [ (morfolin-4-ilacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- ( (1R,2R) -1- ( { [ (2-hidroxietil ) (metil) amino] acetil } amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N- ( (IR, 2R) -1- ( { [bis (2-hidroxietil ) amino] cetil } amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) 2-cloro-6H-tieno [ 2 , 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- ( (IR, 2R) -1- ( { [etil (2-hidroxietil) amino] acetil lamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) 6H-tieno f2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N- ( (1R,2R) -1- ( { [ (2,3-di idroxipropil) (metil ) amino] acetil }amino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-( (lR,2R)-l-({ [bis (2-hidroxipropil) amino] acetil lamino) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il ) -2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (lR,2R)-l-[ (2-amino-2-oxoetil)amino]-2,3-dihidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno [2, 3-b] pirrol-5-carboxamida; N- [ ( IR, 2R) -1- [ (ter- utoxicarbonilmetil) amino] -2 , 3-di idro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno[2, 3-b]pirrol-5 carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- (carboximetilamino) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-2-cloro-6H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; 2-cloro-N-{ (lR,2R)-l-[ (hidroxiacetilamino] -2, 3-dihidro-lHi-inden-2-il}-6H-tieno [2, 3-b]pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{ (IR, 2R) -1- [ (cloroacetil ) amino) -2,3-dihidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; N-{ (1R,2R) -1- [ ( (3S) -3-amino-3-carboxipropanoil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il }-2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (1R,2R) -1- [ (2-carboxiacetil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2, 3-dicloro-4H-tieno [3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; N-{ (lR,2R)-l-[ (2-carboxiacetil]amino]-2,3-dihidro-lH-inden-2-il }-2-cloro-6H-tieno [ 3, 2-b]pirrol-5-carboxamida; N-{ (IR, 2R) -1- [ ( (3S) -3-amino-3-carboxipropanoil) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il } -2-cloro-6H-tieno [3, 2-b]pirrol-5-carboxamida; 2, 3-dicloro-N-{ ( IR, 2R) -1- [ (metilsulfonil ) amino] -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il}-4H-tieno[3, 2-b] pirrol-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable de los mismos.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse en un método de tratamiento de un animal de sangre caliente tal como el ser humano, por terapia.

15. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse como un medicamento.

16. Un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse como un medicamento en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u obesidad en un animal de sangre caliente tal como el ser humano .

17. El uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome X, hiperinsulinemia, hiperglucagonemia, isquemia cardiaca u . obesidad en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

18. El uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones l a 12, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de diabetes tipo 2 en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

19. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (1) según la reivindicació 1, cuyo proceso comprende: hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2): o un derivado activado del mismo, con una amina de la fórmula (3) : y después de esto, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1); ii) eliminar cualesquiera grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo.