PL200167B1 - Związki heterocykliczne o aktywności hamowania kalpain i/lub pułapkowania ROS, ich zastosowanie i kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie - Google Patents
Związki heterocykliczne o aktywności hamowania kalpain i/lub pułapkowania ROS, ich zastosowanie i kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL200167B1 PL200167B1 PL355286A PL35528600A PL200167B1 PL 200167 B1 PL200167 B1 PL 200167B1 PL 355286 A PL355286 A PL 355286A PL 35528600 A PL35528600 A PL 35528600A PL 200167 B1 PL200167 B1 PL 200167B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- furanyl
- phenothiazin
- ylcarbonyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 171
- -1 10H-phenothiazin-2-ylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DCMUJUQQBAFVLJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCO1 DCMUJUQQBAFVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LHPCGJVWVCFFAG-WSJPMQGYSA-N n-[(2s)-1-[[(3s)-2-hydroxyoxolan-3-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-10h-phenothiazine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)C=1C=C2NC3=CC=CC=C3SC2=CC=1)CC(C)C)N[C@H]1CCOC1O LHPCGJVWVCFFAG-WSJPMQGYSA-N 0.000 claims description 4
- BTIMUSVHPOPOID-IBGZPJMESA-N n-[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-(3-oxopyrrolidin-1-yl)pentan-2-yl]-10h-phenothiazine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)C=1C=C2NC3=CC=CC=C3SC2=CC=1)CC(C)C)N1CCC(=O)C1 BTIMUSVHPOPOID-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- OJYMQBJTUWINCQ-VEXWJQHLSA-N n-[4-[[(3s)-2-hydroxyoxolan-3-yl]carbamoyl]phenyl]-10h-phenothiazine-2-carboxamide Chemical compound OC1OCC[C@@H]1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(SC=2C(=CC=CC=2)N2)C2=C1 OJYMQBJTUWINCQ-VEXWJQHLSA-N 0.000 claims description 4
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- KBZOKECIIWQIQQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(oxolan-2-yl)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C1CCCO1)C(=O)O KBZOKECIIWQIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- MCRUVGPFTZPESY-UYHNVOLQSA-N n-[(2s)-1-[[(3s)-2-hydroxyoxolan-3-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-10h-phenothiazine-1-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)C=1C=2NC3=CC=CC=C3SC=2C=CC=1)CC(C)C)N[C@H]1CCOC1O MCRUVGPFTZPESY-UYHNVOLQSA-N 0.000 claims description 3
- NJTHYOLHELBCME-SZQRVLIRSA-N n-[(3s)-2-hydroxyoxolan-3-yl]-2-(10h-phenothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound OC1OCC[C@@H]1NC(=O)C1=CSC(C=2C=C3NC4=CC=CC=C4SC3=CC=2)=N1 NJTHYOLHELBCME-SZQRVLIRSA-N 0.000 claims description 3
- GRWXISMNHPYCGH-SFHVURJKSA-N n-[4-[[(3s)-2-oxooxolan-3-yl]carbamoyl]phenyl]-10h-phenothiazine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(NC(=O)C=2C=C3NC4=CC=CC=C4SC3=CC=2)C=CC=1C(=O)N[C@H]1CCOC1=O GRWXISMNHPYCGH-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YZPGMLLZUAPPGY-HNNXBMFYSA-N (2s)-4-methyl-2-(10h-phenothiazine-2-carbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CC=C3SC2=C1 YZPGMLLZUAPPGY-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- WEMOAVIAIWJRIF-INIZCTEOSA-N methyl (2s)-4-methyl-2-(10h-phenothiazine-2-carbonylamino)pentanoate Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)OC)=CC=C3SC2=C1 WEMOAVIAIWJRIF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- OJBNUTNJIVXJFM-WMZOPIPTSA-N n-[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(3s)-2-oxooxolan-3-yl]amino]pentan-2-yl]-10h-phenothiazine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)C=1C=C2NC3=CC=CC=C3SC2=CC=1)CC(C)C)N[C@H]1CCOC1=O OJBNUTNJIVXJFM-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000062 azane Inorganic materials 0.000 claims 2
- ODOZWPJRNQJKJQ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-yl morpholine-4-carboxylate Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)OC1OCCC1 ODOZWPJRNQJKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YXCBEVMBMRSFNK-AWEZNQCLSA-N (2s)-4-methyl-2-(10h-phenothiazine-1-carbonylamino)pentanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YXCBEVMBMRSFNK-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- KUQOIPMSCCZMQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(10h-phenothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C=2C=C3NC4=CC=CC=C4SC3=CC=2)=N1 KUQOIPMSCCZMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXDFLSHEUBUOMS-FQEVSTJZSA-N n-[(2s)-1-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-10h-phenothiazine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)C=1C=C2NC3=CC=CC=C3SC2=CC=1)CC(C)C)N(C1)CCC21OCCO2 MXDFLSHEUBUOMS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- WXLVUZGELHUMDN-ZDUSSCGKSA-N n-[(3s)-2-oxooxolan-3-yl]-2-(10h-phenothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound C=1SC(C=2C=C3NC4=CC=CC=C4SC3=CC=2)=NC=1C(=O)N[C@H]1CCOC1=O WXLVUZGELHUMDN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- UGKBTVICKIUXJF-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-yl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1CCCO1 UGKBTVICKIUXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000003056 antler Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 abstract 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 4
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005289 uranyl group Chemical group 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BROJDHDMRXJNGS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-anilinoanilino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCC(=O)O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 BROJDHDMRXJNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- ATGUVEKSASEFFO-UHFFFAOYSA-N p-aminodiphenylamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ATGUVEKSASEFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYOKOQDVBBWPKO-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-9h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C([N+](=O)[O-])=CC=C2 VYOKOQDVBBWPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALPJFMPEAKNLFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-anilinoanilino)oxolan-2-ol Chemical compound OC1OCCC1NC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ALPJFMPEAKNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJBYQCKFQWLENS-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-propyl-2,3-dihydroindole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(CCC)CCC2=C1 QJBYQCKFQWLENS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIYLNECMTVNMSO-GOTSBHOMSA-N N-succinyl-Leu-Tyr-7-amido-4-methylcoumarin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCC(O)=O)CC(C)C)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 RIYLNECMTVNMSO-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- XBKCXPRYTLOQKS-DFWYDOINSA-N [(3s)-2-oxooxolan-3-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCOC1=O XBKCXPRYTLOQKS-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URHDICVOQNBYKB-SCLBCKFNSA-N (2r)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-n-[(3s)-2-oxooxolan-3-yl]-3,4-dihydrochromene-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@]1(C)OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)N[C@H]1CCOC1=O URHDICVOQNBYKB-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical class OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OMDRYKFWYBCQMH-NTETXRHWSA-N (2s)-2-[(1-benzyl-2,3-dihydroindol-5-yl)carbamoylamino]-n-[(3s)-2-hydroxyoxolan-3-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(OCC1)O)C(=O)NC(C=C1CC2)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 OMDRYKFWYBCQMH-NTETXRHWSA-N 0.000 description 1
- BXTRLVMLVCSFEA-ZDOMSUIMSA-N (2s)-2-[(4-anilinophenyl)carbamoylamino]-n-[(3s)-2-hydroxyoxolan-3-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(OCC1)O)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 BXTRLVMLVCSFEA-ZDOMSUIMSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YHYKLKNNBYLTQY-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylhydrazine Chemical class C=1C=CC=CC=1N(N)C1=CC=CC=C1 YHYKLKNNBYLTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOUWLZSXWMCSH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1NCCC21OCCO2 JTOUWLZSXWMCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPNQVXQMUNEMH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;lead Chemical compound [Pb].C1COCCO1 SZPNQVXQMUNEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylindole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C1=CC=CC=C1 SFWZZSXCWQTORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALTGNKHNQHUIKE-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-10h-phenothiazine Chemical class S1C2=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2[N+](=O)[O-] ALTGNKHNQHUIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWYMLUASRRBRGT-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-2,3-dihydroindol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2N(CCC)CCC2=C1 LWYMLUASRRBRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKJDTCEYYOATE-UHFFFAOYSA-N 10h-phenothiazin-1-amine Chemical class S1C2=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=C2N XUKJDTCEYYOATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBFANMJNNUVDTB-UHFFFAOYSA-N 10h-phenothiazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC(C(=O)O)=CC=C3SC2=C1 CBFANMJNNUVDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNENSDLFTGIERH-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetramethyl-3-phenylpentan-3-ol Chemical compound CC(C)(C)C(O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 KNENSDLFTGIERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTOWFGXLHHTMV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(OCC(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O OSTOWFGXLHHTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKISNQKOIKZGT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 RUKISNQKOIKZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMAFIIQGPRDVII-UHFFFAOYSA-N 3-(4-anilinoanilino)-3-oxo-2-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QMAFIIQGPRDVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRSAKGBTHIDDE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-anilinoanilino)oxolan-2-one Chemical compound O=C1OCCC1NC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 RVRSAKGBTHIDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CN)=CC2=C1 AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLXYGCPNHLXLPD-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-10h-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC([N+](=O)[O-])=CC=C3NC2=C1 CLXYGCPNHLXLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBAHMROFICXDC-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-phenyl-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QSBAHMROFICXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGKXSFJXMGAPSW-UHFFFAOYSA-N 4-(10h-phenothiazine-2-carbonylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(SC=2C(=CC=CC=2)N2)C2=C1 WGKXSFJXMGAPSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSIHGLBGYFIBO-UHFFFAOYSA-N 4-N-phenylbenzene-1,4-diamine hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(N)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 MZSIHGLBGYFIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NCCC2=C1 WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVYHMUYLBMSKW-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 ASVYHMUYLBMSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKJAYFKPIUBAW-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazol-1-amine Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(N)=CC=C2 YJKJAYFKPIUBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XEGQBEDEJATEIK-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=CC=2SC3=CC=CC=C3NC1=2)C=1SC=C(N=1)C(=O)N Chemical compound C1=C(C=CC=2SC3=CC=CC=C3NC1=2)C=1SC=C(N=1)C(=O)N XEGQBEDEJATEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N L-homoserine lactone Chemical compound N[C@H]1CCOC1=O QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940053194 antiepileptics oxazolidine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- XYQKVJRQVSZINV-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(4-anilinoanilino)-3-oxo-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 XYQKVJRQVSZINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- UNHHXUMBWVVHNX-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;morpholine Chemical compound OC(Cl)=O.C1COCCN1 UNHHXUMBWVVHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000678 effect on lipid Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N isometheptene Chemical compound CNC(C)CCC=C(C)C XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N malonamide Chemical compound NC(=O)CC(N)=O WRIRWRKPLXCTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AREDUDVDDMCGKH-FQEVSTJZSA-N methyl (2s)-2-[[4-(4-anilinoanilino)-4-oxobutanoyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)OC)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 AREDUDVDDMCGKH-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- OEEKQAFFTXDMAN-QMMMGPOBSA-N n'-[(2s)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]butanediamide Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)CCC(N)=O OEEKQAFFTXDMAN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LUBOOPPCOPMIHF-AMGKYWFPSA-N n-[(3s)-2-hydroxyoxolan-3-yl]-2,3-dihydro-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound OC1OCC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=C(NCC2)C2=C1 LUBOOPPCOPMIHF-AMGKYWFPSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- OZKMNYLLSKSTBK-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-yl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1CCCO1 OZKMNYLLSKSTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical class [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003858 primary carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WHRFEQIXVOLYJN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 WHRFEQIXVOLYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku s a nowe pochodne heterocykliczne, maj ace aktywno sc hamowania kalpainy i/lub aktywnosc pu lapkowania reak- tywnych postaci tlenu, o wzorze (I), w którym A, X, Y, R 1 , R 2 i Het maj a znaczenia okre slone w zastrze zeniach patentowych. Wynalazek dotyczy równie z kompozycji farmaceutycznych zawieraj acych te zwi azki oraz ich zastosowania do wytwarzania leków do leczenia patologii, wybranych z grupy obejmuj acej choroby zapalne i immunologiczne, choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, zaburzenia o srodkowego lub obwodowego uk ladu nerwowego, osteo- poroz e, dystrofi e mi esnia, choroby proliferacyjne, za cm e, przeszczepy narz adów, choroby auto- immunizacyjne i wirusowe, raka i wszystkie patologie cechuj ace si e nadmiernym wytwarza- niem ROS i/lub aktywacj a kalpain. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne heterocykliczne mające aktywność hamowania kalpain i/lub aktywność pułapkowania reaktywnych form tlenu (ROS, ang. reactive oxygen species). Przedmiotem wynalazku są także zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do celów terapeutycznych, w szczególności jako inhibitorów kalpain oraz selektywnych lub nieselektywnych pułapek ROS. Ponadto, przedmiotem wynalazku są pewne związki pośrednie. Opisano także sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
Wobec potencjalnej roli kalpain i ROS w fizjopatologii, nowe pochodne według wynalazku mogą wywoływać korzystne skutki działania w leczeniu patologii, w których zaangażowane są te enzymy i/lub te rodniki, obejmujących:
- choroby zapalne i choroby układu immunologicznego, takie jak na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie trzustki, stwardnienie rozsiane, zapalenie przewodu pokarmowego (wrzodziejące lub niewrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna),
- choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe obejmujące na przykład nadciśnienie tętnicze, wstrząs septyczny, zawały sercowe lub mózgowe pochodzenia niedokrwiennego lub krwotocznego, niedokrwienie jak również zaburzenia związane z agregacją płytek,
- zaburzenia ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, takie jak na przykład choroby neurodegeneracyjne, w szczególności można tu wymienić uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, krwotoki podpajęczynówkowe, padaczkę, starzenie, otępienie starcze, w tym chorobę Alzheimera, pląsawicę Huntingtona, chorobę Parkinsona, neuropatie obwodowe,
- osteoporozy,
- dystrofie mięśniowe,
- choroby proliferacyjne, takie jak na przykład miażdżyca tętnic lub nawrót zwężenia,
- zaćmy,
- przeszczepy narządów,
- choroby autoimmunizacyjne i wirusowe, takie jak na przykład toczeń, AIDS, choroby pasożytnicze i wirusowe, cukrzyca i jej powikłania, stwardnienie rozsiane,
- raki,
- wszystkie patologie cechujące się nadmiernym wytwarzaniem ROS i/lub aktywacją kalpain.
We wszystkich tych patologiach istnieją dane doświadczalne wykazujące zaangażowanie ROS (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) jak również zaangażowanie kalpain (Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15, 412419; Drug News Perspect (1999) 12, 73-82). Na przykład, zmiany chorobowe mózgu związane z zawałem mózgu lub doświadczalnym urazem mózgu są zmniejszane przez przeciwutleniacze (Acta Physiol. Scand. (1994) 152, 349-350; J. Cereb. Blood Flow Metabol. (1995) 15, 948-952; J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 2, 895-904) jak również przez inhibitory kalpain (Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1996) 93, 3428-33; Stroke, (1998) 29, 152-158; Stroke (1994) 25, 2265-2270).
Związki o aktywności hamowania kalpain i/lub pułapkowania ROS według niniejszego wynalazku określone są wzorem ogólnym (I)
w którym
R1 oznacza atom wodoru lub -OR3, gdzie r3 oznacza atom wodoru, rodnik morfolinoalkilokarbonylowy, alkilokarbonylowy, fenylokarbonylowy lub fenyloalkilokarbonylowy;
przy czym rodnik alkilowy zawiera 1-6 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiony przez -NR4R5, gdzie R4 i R5 oznaczają, niezależnie, atom wodoru lub rodnik (CrC6)alkilowy;
R2 oznacza atom wodoru;
PL 200 167 B1
A oznacza
X oznacza -CO-N(R45)-D-CO-, -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO- lub -Z-CO-, gdzie D oznacza rodnik fenylenowy, Z oznacza rodnik tiazolowy, R45 i r47 oznaczają atom wodoru, a R46 oznacza atom wodoru lub rodnik (C1-C6)alkilowy;
Y oznacza -(CH2 )p- lub C(R53R54)-CO-; gdzie R53 i RM oznaczają, niezależnie, atom wodoru lub rodnik (C1-C6)alkilowy, a p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Het oznacza tetrahydrofuranyl;
lub stanowią sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi albo z zasadami mineralnymi lub organicznymi związków o wzorze ogólnym (I), z wyłączeniem związków o wzorze (I), w którym R oznacza rodnik OR , gdzie R oznacza atom wodoru, rodnik morfolino(C1-C6)alkilokarbonylowy, którego rodnik morfolino(C1-C6)alkilowy jest przyłączony przez atom węgla, lub rodnik (CrC6)alkilokarbonylowy, R2 oznacza atom wodoru, Y oznacza rodmk ^CH^p, gdzie p = 0, a X oznacza -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-, gdzie R45 = R46 = H.
Korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej:
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)-3-metylobutylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid;
octan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
N-[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]-2-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazolo-4-karboksamid;
N-[4-({[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)fenylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid;
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)-3-metylobutylo]-10H-fenotiazyno-1-karboksamid;
piwalan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
3,3-dimetylobutanian (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
benzoesan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
fenylooctan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
(2S)-2-(dimetyloamino)-3-fenylopropanian(3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
4-morfolinokarboksylan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
N-{(1S)-3-metylo-1-[(3-okso-1-pirolidynylo)karbonylo]butylo}-10H-fenotiazyno-2-karboksamid; a w szczególności związki następujące:
octan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
octan (2R,3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(( 0H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
octan (2S,3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu.
Wynalazek obejmuje swym zakresem określone powyżej związki do zastosowania jako leki oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki jako składnik aktywny.
Ponadto w zakres wynalazku wchodzi zastosowanie związków o wzorze (la) określonym poniżej:
PL 200 167 B1
w którym
Ra 1 oznacza atom wodoru lub -OR3, gdzie r3 oznacza atom wodoru, rodnik morfolinoalkilokarbonylowy, alkilokarbonylowy, fenylokarbonylowy lub fenyloalkilokarbonyIowy, przy czym rodnik alkilowy zawiera 1-6 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiony przez -NR4R5, gdzie R4 i R5 oznaczają, niezależnie, atom wodoru lub rodnik (C1-C6) alkilowy;
Ra 2 oznacza atom wodoru;
Aa oznacza
H
I
Xa oznacza -CO-N(R45)-D-CO-, -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-lub -Z-CO-, gdzie D oznacza rodnik fenylenowy, Z oznacza rodnik tiazolowy, r45 i R':' oznaczają atom wodoru, r46 oznacza atom wodoru lub rodnik (Ci-C6)alkilowy;
Ya oznacza -(CH2 )p- lLib -C^R^-CO-, gdzie R i R oznaczają, niezależnie, atom wodoru lub rodnik (Ci-C6)alkilowy, a p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Heta oznacza tetrahydrofuranyl;
oraz soli addycyjnych z kwasami mineralnymi i organicznymi oraz z zasadami mineralnymi i organicznymi związków o wzorze ogólnym (la), do wytwarzania leków do leczenia patologii, wybranych z grupy obejmującej choroby zapalne i choroby układu immunologicznego, choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, zaburzenia ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, osteoporozę, dystrofię mięśni, choroby proliferacyjne, zaćmę, przeszczepy narządów, choroby autoimmunizacyjne i wirusowe, raka i wszystkie patologie cechujące się nadmiernym wytwarzaniem ROS i/lub aktywacją kalpain.
W korzystnym wykonaniu stosuje się następujące związki:
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)-3-metylobutylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid;
octan (3S)-3-({(23)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
N-[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]-2-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazolo-4-karboksamid;
N-[4-({[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)fenylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid;
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)-3-metylobutylo]-10H-fenotiazyno-1-karboksamid;
piwalan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(1 OH-fern/lo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
3,3-dimetylobutanian (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
benzoesan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
fenylooctan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
(2S)-2-(dimetyloamino)-3-fenylopropanian(3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
PL 200 167 B1
4-morfolinokarboksylan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
N-{(1S--3-metylo-1-[(3-okso-1-pirolidynylo-karbonylo]butylo}-10H-fenotiazyno-2-karboksamid; a zwłaszcza octan (3S--3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-4eno-iazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino-tetrahydro-2-furanylu;
octan (2R,3S--3-({(2S--4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo-amino]pentanoilo}amino-tetrahydro-2-furanylu;
octan (2S,3S--3-({(2S--4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo-amino]pentanoilo}amino-tetrahydro-2-furanylu.
Zakresem wynalazku objęte są ponadto następujące związki pośrednie: (2S--4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo-amino]pentanian metylu; kwas (2S--4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo-amino]pentanowy;
N-[(1 S)-3-metylo-1 -({[(3S)-2-oksotetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo-butylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid;
2-(10H-fenotiazyn-2-ylo--1,3-tiazolo-4-karboksylan etylu;
N-[(3S--2-oksotetrahydro-3-furanylo]-2-(10H-fenotiazyn-2-ylo--1,3-tiazolo-4-karboksamid; kwas 4-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo-amino]benzoesowy;
N-[4-({[(3S)-2-oksotetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)fenylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid;
(2S--4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-1-ylokarbonylo-amino]pentanian metylu. kwas (2S--4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-1-ylokarbonylo-amino]pentanowy;
N-[(1S--1-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylokarbonylo--3-metylobutylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid.
Związki o wzorze ogólnym (I-, w którym Het oznacza pierścień tetrahydrofuranowy i Y oznacza rodnik -(CH2-p, można wytwarzać zgodnie z następującym schematem:
w którym A, X, R i R3 mają znaczenia określone powyżej, przez kondensację kwasów o wzorze ogólnym (II- z aminami o wzorze ogólnym (III-, w normalnych warunkach syntezy peptydów (M. odanszky i A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984-- w THF, dichlorometanie lub DMF w obecności odczynnika sprzęgającego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC-, 1,1'-karbonylodiimidazol (CDI- (J. Med. Chem. (1992-, 35 (23-, 4464-4472- lub chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo--3-etylokarbodiimidu (EDC lub WSCI- (John Jones, The Chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991-- w celu wytworzenia pośrednich karboksamidów o wzorze ogólnym (IV-. Następnie redukuje się pierścień laktonowy związków pośrednich o wzorze ogólnym (IV-, stosując środek redukujący taki jak, na przykład, wodorek diizobutyloglinu (DIBAL-, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak, na przykład, THF lub CH2Ch,
PL 200 167 B1 w temperaturze od 0 do -78°C. Otrzymaną w taki sposób pochodną laktolową o wzorze ogólnym (I') można acetylować stosując, na przykład, chlorek kwasowy (R3-Cl) lub bezwodnik kwasowy (bezwodnik octowy, chlorek benzoilu, itp.) w obecności zasady, takiej jak, na przykład, trietyloamina, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak, na przykład CH2Ch w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I).
Związki o wzorze ogólnym (I), w którym Het oznacza pierścień tetrahydrofuranowy, X oznacza rodnik -(CH2)n- (n = 0) i Y oznacza rodnik -(CH2)p- (p = 0), można także wytwarzać zgodnie z następującym schematem:
w którym A, R2 i r3 mają znaczenia określone powyżej, przez podstawienie nukleofilowe atomu fluorowca laktonów o wzorze ogólnym (XV), przy użyciu amin o wzorze ogólnym (II.1), ogrzewając mieszaninę reakcyjną do temperatury od 50 do 110°C w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak, na przykład, acetonitryl lub DMF, przez okres od 30 minut do 5 godzin, w celu wytworzenia związków pośrednich o wzorze ogólnym (XV). Przeprowadzenie laktonu w laktol, a następnie acylowanie laktolu o wzorze ogólnym (I') prowadzi się w warunkach opisanych poprzednio.
Związki o wzorze ogólnym (I), w którym Het oznacza pierścień tetrahydrofuranowy, X oznacza rodnik -N(R45)-(CH2)n-CO- (n = 0) i Y oznacza rodnik -(C^)p- (p = 0), są mocznikami, które można wytwarzać zgodnie z następującym schematem syntezy:
w którym A, r2 i r3 mają znaczenia określone powyżej, przez kondensację amin o wzorze ogólnym (11.1) z aminami o wzorze ogólnym (III) w obecności trifosgenu i zasady, takiej jak, na przykład, diizopropyloetyloamina w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan, zgodnie z procedurą doświadczalną opisaną w J. Org. Chem. (1994) 59 (7), 1937-1938. Następnie redukuje się pierścień laktonowy moczników o wzorze ogólnym (XVI) i modyfikuje w opisanych poprzednio warunkach doświadczalnych w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym (I).
Związki według niniejszego wynalazku mają przydatne właściwości farmakologiczne: wykazują aktywność hamowania kalpain i/lub aktywność pułapkowania reaktywnych form tlenu.
PL 200 167 B1
Związki według niniejszego wynalazku mogą zatem mieć różnorodne terapeutyczne zastosowania. Mają one korzystne działanie w leczeniu patologii związanych z występowaniem tych enzymów i/lub tych rodników.
Wskazane właściwości sprawiają, że związki o wzorze I są przydatne do zastosowania farmaceutycznego. Dlatego też przedmiotem niniejszego zgłoszenia są także związki o wzorze I określonym powyżej, jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami mineralnymi i organicznymi oraz zasadami mineralnymi i organicznymi do zastosowania jako leki, a także kompozycje farmaceutyczne, które zawierają związki według wynalazku określone powyżej lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek według wynalazku. Kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać substancji stałej, na przykład, proszków, granulek, tabletek, kapsułek żelatynowych lub czopków. Odpowiednimi nośnikami stałymi mogą być, na przykład, fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą mieć także postać ciekłą, na przykład postać roztworów, emulsji, zawiesin lub syropów. Odpowiednimi nośnikami ciekłymi mogą być, na przykład, woda, rozpuszczalniki organiczne takie jak gliceryna lub glikole, jak również ich mieszaniny, w różnych proporcjach, w wodzie, dodane do farmaceutycznie dopuszczalnych olejów lub tłuszczów. Jałowe kompozycje ciekłe mogą być stosowane do iniekcji domięśniowych, dootrzewnowych lub podskórnych, można je także podawać dożylnie.
Pewne związki o wzorze ogólnym I opisane poprzednio są objęte zgłoszeniem patentowym EP 641800. Związki według tego zgłoszenia mają aktywność hamowania katepsyny L, która jest inna niż aktywność hamowania kalpain i/lub aktywność pułapkowania reaktywnych form tlenu.
Niedostępne w handlu związki pośrednie o wzorze (II), (III) i (V) można wytwarzać zgodnie z różnymi drogami syntezy podanymi poniżej:
1) Synteza związków pośrednich (II):
Kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym (II), w którym A, X, D, n, R45, R46 i R47 mają znaczenia określone powyżej, są dostępne zgodnie z następującymi schematami syntez:
1.1) Wyjście z A-NH(R45):
Wytwarzanie kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (II) można przeprowadzić, w tym przypadku, wychodząc z 3 różnych pochodnych kwasowo-estrowych (II.2), (II.4) i (II.6):
Kondensację anilin o wzorze ogólnym (II.1) z handlowymi pochodnymi kwasowo-estrowymi (Alk = alkil) o wzorze ogólnym (II.2), Schemat 1.1, prowadzi się metodą typowej kondensacji peptydowej. Następnie otrzymany pośredni karboksyamid (II.3) zmydla się z wytworzeniem kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (II). Synteza związków pośrednich o wzorze ogólnym (II.1) jest opisana
PL 200 167 B1
Syntezę kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (II) można także przeprowadzić przez kondensację anilin o wzorze ogólnym (II.1) z pochodnymi kwasowo-estrowymi o wzorze ogólnym (II.4) w warunkach opisanych poprzednio. Po tej kondensacji następuje normalne zmydlenie z wytworzeniem kwasów o wzorze ogólnym (II). Synteza związków pośrednich o wzorze ogólnym (II.4) jest opisana poniżej.
Kondensacja amin o wzorze ogólnym (II.1) z handlowymi kwasami aromatycznymi o wzorze ogólnym (II.6), w normalnych opisanych już warunkach syntezy peptydów, po zmydleniu związków pośrednich o wzorze ogólnym (II.7) także prowadzi do kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (II).
Alternatywnie, kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym (II) są także dostępne przez otwarcie bezwodników cyklicznych takich jak na przykład bezwodnik bursztynowy, przy użyciu amin o wzorze ogólnym (II.1) zgodnie z procedurą doświadczalną opisaną w literaturze (J. Amer. Chem. Soc. (1951) 73, 4007).
1.1.1) Wytwarzanie związków pośrednich (II.1):
Niedostępne w handlu aniliny o wzorze ogólnym (II.1), pochodne indoliny lub 1,2,3,4-tetrahydrochinoliny, Schemat 1.1.1, gdzie T i R38 mają znaczenia określone powyżej, można wytwarzać z odpowiednich nitropochodnych o wzorze ogólnym (II.1.1). 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolina jest opisana w Can. J. Chem. (1952), 30, 720-722. Alkilowanie aminy prowadzi się w normalny sposób przy użyciu mocnej zasady, takiej jak, na przykład, NaH, w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym takim jak, na przykład, DMF w obecności pochodnej fluorowcowanej R38-Hal, takiej jak na przykład chlorek 3-dimetyloaminopropylu lub bromek benzylu. Następnie otrzymaną pośrednią nitropochodną o wzorze ogólnym (II.1.2) redukuje się, na przykład, niklem Raney'a w obecności hydratu hydrazyny z wytworzeniem anilin o wzorze ogólnym (II.1).
Ponadto, pewne niedostępne w handlu pochodne fenylenodiamin o wzorze ogólnym (II.1) można wytwarzać według Farmaco (1951) 6, 713-717.
W szczególnym przypadku, gdy A oznacza pochodną fenolową (A = A2), aniliny o wzorze ogólnym (II.1) otrzymuje się przez uwodornienie, w obecności Pd/C, pochodnych nitrofenolowych jako prekursorów. Nitrowane pochodne di-alkilofenoli są dostępne zgodnie ze sposobami opisanymi w J. Org. Chem. (1968) 33 (1), 223-226 lub J. Med. Chem. (1998), 41, 1846-1854.
Związki pośrednie o wzorze ogólnym (II.1), w którym A'1 oznacza difenyloaminę, są dostępne sposobami opisanymi w literaturze (Synthesis (1990) 430; Indian J. Chem. (1981) 20B, 611-613; J. Med. Chem. (1975) 18 (4), 386-391), które obejmują redukcję pośredniej nitrodifenyloaminy. Redukcję nitrowej grupy funkcyjnej prowadzi się w normalny sposób przez uwodornienie w obecności ilości katalitycznej Pd/C z wytworzeniem aminodifenyloamin o wzorze ogólnym (II.1).
Gdy A stanowi pochodną karbazolu (wtedy W oznacza bezpośrednie wiązanie), to sposoby wytwarzania aminokarbazoli o wzorze ogólnym (II.1) obejmują syntezę pośredniego nitrokarbazolu. Te sposoby są opisane w Pharmazie (1993) 48 (11), 817-820; Synth. Commun. (1994) 24 (1), 1-10; J. Org. Chem. (1980) 45, 1493-1496; J. Org. Chem. (1964) 29 (8), 2474-2476; Org. Prep. Proced. Int. (1981) 13 (6), 419-421 lub J. Org. Chem. (1963) 28, 884. Redukcję grupy funkcyjnej nitrowej pośrednich nitrokarbazoli, w tym przypadku, korzystnie prowadzi się przy użyciu hydratu hydrazyny w obecności niklu Raney'a.
Związki pośrednie o wzorze ogólnym (II.1), w którym A oznacza pochodną fenotiazynową (W oznacza atom siarki), są dostępne sposobami opisanymi w literaturze, które obejmują syntezę pochodnej nitrofenotiazynowej. W szczególności 3-nitrofenotiazyna jest opisana w J. Org. Chem. (1972) 37, 2691. Redukcję funkcji nitrowej w celu dojścia do aminofenotiazyn o wzorze ogólnym (II.1) prowadzi się w normalny sposób przez uwodornienie w obecności katalitycznej ilości Pd/C w rozpuszczalniku takim jak etanol.
PL 200 167 B1
1.1.2) Wytwarzanie związków pośrednich (II.4):
Pochodne kwasowo-estrowe o wzorze ogólnym (II.4), Schemat 1.1.2, można wytwarzać z handlowych diestrów o wzorze ogólnym (II.4.1) zgodnie ze sposobem opisanym w literaturze (Tetrahedron Asymmetry (1997) 8 (11), 1821-1823).
1.2) Wyjście z A-CO2H:
Pośrednie kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym (II) są także dostępne przez kondensację kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (II.8) z handlowymi amino-estrami o wzorze ogólnym (II.9A) lub (II.9B), Schemat 1.2, w opisanym poprzednio etapie syntezy peptydów. Następnie otrzymane pośrednie karboksamidy (II.10A) i (II.10B) zmydla się z wytworzeniem kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (II).
1.2.1) Wytwarzanie związków pośrednich (II.8):
Karboksylowe pochodne o wzorze ogólnym (II.8), które nie są dostępne w handlu, można wytwarzać jak opisano w literaturze (np.: J. Org. Chem. (1961) 26, 1221-1223; Acta Chem. Scandinavica (1973) 27, 888-890; Can. J. Chem. (1972) 50. 1276-1282; J. Med. Chem. (1992) 35 (4), 716-724; J. Org. Chem. (1989) 54, 560-569; J. Med. Chem. (1998) 41 (2), 148-156; Bull. Soc. Chim. Fr. (1960), 1049-1066)).
1.3) Wyjście z A-OH lub A-SH:
Kwasy o wzorze ogólnym (II) (Schemat 1.3), w którym X oznacza -O-(CH2)n-CO-, wytwarza się z hydrochinonów o wzorze ogólnym (II.11) otrzymanych zgodnie z literaturą (J. Chem. Soc. Perkin 1 (1981) 303-306). Kondensację z handlowymi fluorowcoestrami o wzorze ogólnym (II.12) prowadzi się w obecności zasady, takiej jak, na przykład, K2CO3, przez ogrzewanie w rozpuszczalniku polarnym, takim jak, na przykład, THF, przez co najmniej 5 godzin. Następnie otrzymane pośrednie estry o wzorze ogólnym (II.13) odblokowuje się (w przypadku estrów tert-butylowych - w środowisku kwaśnym) z wytworzeniem kwasów o wzorze ogólnym (II).
PL 200 167 B1
A-OH (II.11)
O ► A-O~(CH2)-—-► Α-Χ-ΟΗ
O-Alk
O (11.13) (ID
Hal — (CH2)
O—Alk (11.12)
Schemat 1.3
Kwasy o wzorze ogólnym (II), w którym X oznacza -S-(CH2)n-CO-, wytwarza się zgodnie ze sposobem opisanym w literaturze (J. Med. Chem. (1997) 40 (12), 1906-1918).
1.4) Wyjście od A-CO2H, gdy Z oznacza układ heterocykliczny przy V = S lub O:
1.4.a) W przypadku, kiedy Z oznacza nienasycony układ heterocykliczny, kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym (II), Schemat 1.4a, można wytwarzać z kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (II.8).
Wywarzenie pierwszorzędowego karboksamidu o wzorze ogólnym (II.14) prowadzi się zgodnie z procedurą doświadczalną opisaną w literaturze (Synthesis (1989), 1, 37). Przez ogrzewanie, w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, przez czas w zakresie od 1 i 15 godzin, związku pośredniego (II.14) w obecności bromopirogronianu alkilu, otrzymuje się oksazole (V = O) o wzorze ogólnym (II.16). Alternatywnie, tiazole (V = S) o wzorze ogólnym (II.16) są dostępne w dwóch etapach z karboksamidów o wzorze ogólnym (II.14). Te, w obecności odczynnika Lawessona w rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, 1,4-dioksan, prowadzą w typowy sposób do tiokarboksamidów
PL200 167 B1 o wzorze ogólnym (II.15). Następnie wykonuje się etap cyklizacji w obecności bromopirogronianu alkilu jak opisano poprzednio. Ostatecznie kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym (II) otrzymuje się przez odblokowanie funkcji kwasowej w normalnych warunkach.
1.4.b) W przypadku, kiedy Z oznacza nasycony układ heterocykliczny, a w szczególności tiazolidynę, kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym (II), Schemat 1.4b, są także dostępne z kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (II.8).
Wytwarzanie aldehydów o wzorze ogólnym (II.17) prowadzi się w normalny sposób po aktywacji funkcji kwasowej związków pośrednich o wzorze ogólnym (II.8) w postaci estru lub alkilohydroksaminianu, w obecności DIBAL lub LiAlH4, zgodnie z procedurami doświadczalnymi opisanymi w literaturze (np. J. Med. Chem. (1990) 33, 11-13). Reakcja tych aldehydów z cystyną w obecności soli octanowych prowadzi wprost do tiazolidyn o wzorze ogólnym (II.18) zgodnie z procedurą doświadczalną opisaną w J. Org. Chem. (1957) 22, 943-946. Następnie aminę pierścienia tiazolidynowego zabezpiecza się w postaci karbaminianu (np. Boc) w normalnych warunkach opisanych w literaturze z wytworzeniem kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym (II).
1.5) Wyjście z A-N(R45)-CO-:
Kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym (II), w którym X = -N(R45)-(CH2)n-CO- przy n = 0, składają się z łańcucha sfunkcjonalizowanego mocznikiem, Schemat 1.5.
Syntezę tych moczników prowadzi się przez kondensację amin o wzorze ogólnym (II.1) z aminoestrami o wzorze ogólnym (II.9) w obecności trifosgenu i aminą trzeciorzędową zgodnie z procedurą doświadczalną opisaną w literaturze (J. Org. Chem. (1994), 59 (7), 1937-1938) w celu wytworzenia związków pośrednich o wzorze ogólnym (II.19). Następnie w normalny sposób otrzymuje się kwas karboksylowy o wzorze ogólnym (II) przez odblokowanie pośredniego estru.
2) Synteza związków pośrednich (III):
Wytwarzanie związków pośrednich o wzorze ogólnym (III), Schemat 1.4, w którym R2 ma znaczenie określone powyżej i Y = -(CH2)p-, przy p = 0, prowadzi się wychodząc z pochodnych kwasu N-Cbz-asparaginowego o wzorze ogólnym (III.1), do których dostęp jest opisany w literaturze (J. Med.
PL 200 167 B1
Chem. (1973) 16 (11), 1277-1280). Przez ogrzewanie tych związków pośrednich w obecności trioksanu i katalitycznej ilości PTSA w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, takiego jak, na przykład, toluen, (Synthesis (1989) 7, 542-544) otrzymuje się pochodne oksazolidyny o wzorze ogólnym (III.2). Następnie prowadzi się redukcję funkcji kwasowej przy użyciu B2H6-THF w THF, jak opisano w Chem. Pharm. Bull. (1995) 43 (10), 1683-1691, co prowadzi do alkoholi o wzorze ogólnym (III.3). Te następnie traktuje się w środowisku zasadowym, i wytworzony w ten sposób związek pośredni (III.4) cyklizuje się, stosując normalny środek odwadniający, taki jak, na przykład, dicykloheksylokarbodiimid, z wytworzeniem podstawionego laktonu o wzorze ogólnym (III.5). Po rozszczepieniu karbaminianu benzylu przy użyciu Pd/C w atmosferze wodoru otrzymuje się związek pośredni o wzorze ogólnym (III).
3) Synteza związków pośrednich (V):
Związki pośrednie o wzorze ogólnym (V) (Schemat 2.1), w którym A, X, Y, R53 i R54 mają znaczenia określone powyżej, wytwarza się w normalny sposób opisaną poprzednio metodą kondensacji peptydowej kwasów o wzorze ogólnym (II) z handlowymi amino-estrami o wzorze ogólnym (V.1). Kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym (V) otrzymuje się po zmydleniu pośrednich estrów o wzorze ogólnym (V.2).
CZĘŚĆ DOŚWIADCZALNA
Następujące przykłady są przedstawione w celu zilustrowania wynalazku.
P r z y k ł a d 1: (2R)-6-hydroksy-N-[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]-2,5,7,8-tetrametylo-3,4-dihydro-2H-chromeno-2-karboksamid:
1.1) (2R)-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-N-[(3S)-2-oksotetrahydro-3-furanylo]-3,4-dihydro-2H-chromeno-2-karboksamid:
PL 200 167 B1
Roztwór 1,82 g (7,27 mmol) (R)-Trolox i 1,18 g (7,27 mmol) 1,1'-karbonylodiimidazolu (CDI) w 15 ml bezwodnego THF miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 23°C, a następnie dodaje się roztwór 1 g (7,27 mmol) chlorowodorku (S)-2-amino-4-butyrolaktonu i 1,27 ml (7,27 mmol) N,N-diizopropyloetyloaminy (DIEA) w 15 ml bezwodnego DMF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 godzin w temperaturze 23°C, po czym zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml AcOEt i roztwór organiczny przemywa się kolejno 50 ml 1 N wodnego HCl, 50 ml H2O, 50 ml nasyconego roztworu wodnego NaHCO3, 50 ml H2O, a na końcu 50 ml solanki. Po osuszeniu nad MgSO4, roztwór organiczny sączy się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml Et2O, a następnie miesza i odsącza. Po przemyciu 2 x 25 ml Et2O, otrzymany biały proszek suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperatura topnienia: 195-196°C.
1.2) (2R)-6-hydroksy-N-[(35)-2-hydroksytetrahydro-3-fLjranylo]-2,5,7,8-tetrametylo-3,4-dihydro-2H-chromeno-2-karboksamid:
1,53 g (4,59 mmol) związku pośredniego 1.1 w 75 ml bezwodnego THF rozpuszcza się w kolbie trójszyjnej, pod osłoną atmosfery argonu. Mieszaninę chłodzi się do -78°C, a następnie wkrapla, przy użyciu dodatkowej fiolki, 18,4 ml (18,4 mmol) 1 M roztworu DIBAL w CH2Cl2. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze -78°C, reakcję zatrzymuje się przez powolne wprowadzenie 10 ml MeOH. Po podniesieniu temperatury do 20°C, mieszaninę reakcyjną wylewa się do 150 ml roztworu winianu potasu sodu przy energicznym mieszaniu. Mieszanie utrzymuje się aż do pojawienia się dwóch faz. Mieszaninę dekantuje się i fazę wodną ponownie ekstrahuje się dwukrotnie stosując 50 ml CH2Cl2. Fazy organiczne zbiera się i przemywa kolejno 50 ml H2O i 50 ml solanki. Po osuszeniu nad MgSO4 i przesączeniu, rozpuszczalnik odpędza się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/AcOEt: 2/8). Otrzymuje się biały proszek. Temperatura topnienia 67-70°C.
P r z y k ł a d 2: N-1-(4-anilinofenylo)-N-4-[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]sukcynoamid:
2.1) kwas 4-(4-anilinoanilino)-4-oksobutanowy:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana w J. Amer. Chem. Soc. (1951) 73, 4007, wychodząc z N1-fenylo-1,4-benzenodiaminy i bezwodnika bursztynowego, i otrzymując bladoszarobłękitny proszek. Temperatura topnienia: 175-176°C.
2.2) N-1-(4-anilinofenylo)-N-4-[(3S)-2-oksotetrahydro-3-furanylo]sukcynoamid:
Kwas 4-(4-anilinoanilino)-4-oksobutanowy (1,14 g, 4 mmol) kondensuje się z chlorowodorkiem (S)-2-amino-4-butyrolaktonu (0,5 g, 3,6 mmol) w obecności 0,54 g (4 mmol) HOBT, 1,53 g (8 mmol) EDC i 1,66 ml (11,9 mmol) trietyloaminy w 25 ml suchego DMF. Mieszaninę miesza się przez 15 godzin, a następnie zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu dzieli się między 100 ml AcOEt i 100 ml 1 M wodnego roztworu HCl. Powstaje osad, który odsącza się na spieku i przemywa kolejno H2O, AcOEt, Et2O i CH2Cl2. Otrzymuje się 1,12 g jasnoszarego proszku. Temperatura topnienia: 202-203°C.
2.3) N-1-(4-anilinofenylo)-N-4-[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]sukcynoamid:
Stosuje się identyczną procedurę doświadczalną, jak opisana dla związku pośredniego 1.2. Biały proszek. Temperatura topnienia: 178-179°C.
P r z y k ł a d 3: octan (3S)-3-{[4-(4-anilinoanilino)-4-oksobutanoilo]amino}tetrahydro-2-furanylu:
Związek pośredni 2.3 (0,15 g, 0,4 mmol) rozpuszcza się w 4 ml bezwodnika octowego w obecności 10 mg (0,08 mmol) N,N-dimetylo-4-aminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 3 godziny w temperaturze 20°C i wylewa się do 25 ml wody oziębionej lodem, a następnie dwukrotnie prowadzi się ekstrakcję, stosując 25 ml AcOEt. Roztwór organiczny przemywa się kolejno 20 ml 2 M roztworu kwasu cytrynowego, 20 ml H2O, 20 ml nasyconego roztworu NaHCO3, a na końcu 20 ml solanki. Po osuszeniu nad siarczanem sodu, przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt). Biały proszek. Temperatura topnienia: 191-192°C.
P r z y k ł a d 4: N-1-(4-anilinofenylo)-N-4-[(1S)-1-(1,3-dioksolan-2-ylo)-3-metylobutylo]sukcynoamid:
4.1) (2S)-2-{[4-(4-anilinoanilino)-4-oksobutanoilo]amino}-4-metylopentanian metylu:
Stosuje się identyczną procedurę doświadczalną jak opisana dla związku pośredniego 2.2, stosując ester metylowy L-leucyny zamiast (S)-2-amino-4-butyrolaktonu. Szary proszek. Temperatura topnienia: 134-135°C.
4.2) N1-(4-anilinofenylo)-N4-[(1S)-1-formylo-3-metylobutylo]sukcynoamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 1.2, wychodząc ze związku pośredniego 4.1. Biały proszek. Temperatura topnienia: 128-129°C.
PL 200 167 B1
4.3) N-1-(4-anilinofenylo)-N-4-[(1S)-1-(1,3-dioksolan-2-ylo)-3-metylobutylo]sukcynoamid:
Mieszaninę 0,38 g (1 mmol) związku pośredniego 4.2, 0,06 ml (1,1 mmol) glikolu etylenowego i 20 mg kwasu paratoluenosulfonowego w 30 ml toluenu ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po oziębieniu do 20°C, mieszaninę rozcieńcza się 20 ml AcOEt i ten roztwór organiczny przemywa się H2O, a następnie solanką. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu, przesączeniu i zatężeniu do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/AcOEt: 1/9). Kremowy proszek. Temperatura topnienia: 156-157°C.
P r z y k ł a d 5: N-1-(4-anilinofenylo)-N-3-[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]-2-fenylomalonoamid:
5.1) 3-(4-anilinoanilino)-3-okso-2-fenylopropionian benzylu:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 2.2, wychodząc z N1-fenylo-1,4-benzenodiaminy i kwasu 3-(benzyloksy)-3-okso-2-fenylopropionowego.
5.2) kwas 3-(4-anilinoanilino)-3-okso-2-fenylopropionowy:
Związek pośredni 5.1 (1,4 g, 3,2 mmol), rozpuszczony w 30 ml mieszaniny 2/1 C^C^/EtOH, umieszcza się w atmosferze wodoru (1,5 bar) na 1 godzinę w obecności 100 mg 10% Pd/C. Po usunięciu Pd/C przez odsączenie, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza na kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/AcOEt: 1/1 do 0/1). Częściowo skrystalizowany olej.
5.3) N-1-(4-anilinofenylo)-N-3-[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]-2-fenylomalonoamid:
Wytwarzanie tego związku prowadzi się w dwóch etapach, wychodząc ze związku pośredniego
5.2, zgodnie z procedurami doświadczalnymi opisanymi dla kolejnej syntezy związków pośrednich 2.2 i 2.3. Jasnobeżowy proszek. Temperatura topnienia: 86-86,5°C.
P r z y k ł a d 6: 3-(4-anilinoanilino)tetrahydro-2-furanol:
6.1) 3-(4-anilinoanilino)dihydro-2(3H)-furanon:
Mieszaninę 1,84 g (10 mmol) N1-fenylo-1,4-benzenodiaminy i 0,41 ml (5 mmol) a-bromo-y-butyrolaktonu w 20 ml acetonitrylu ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Po oziębieniu do 20°C, osad, który pojawia się podczas reakcji (bromowodorek N1-fenylo-1,4-benzenodiaminy) odsącza się i przemywa 20 ml acetonitrylu. Przesącz zatęża się do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/AcOEt: 1/1 do 4/6). Beżowy proszek. Temperatura topnienia: 142,5-143°C.
6.2) 3-(4-anilinoanilino)tetrahydro-2-furanol:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 1.2, wychodząc ze związku pośredniego 6.1. Białawy proszek. Temperatura topnienia: 139-139,4°C.
P r z y k ł a d 7: N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]aminojkarbonylo)-3-metylobutylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid:
7.1) (2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanian metylu:
4,6 ml (33 mmol) trietyloaminy dodaje się do roztworu 1,82 g (10 mmol) chlorowodorku estru metylowego L-leucyny, 2,43 g (10 mmol) kwasu 10H-fenotiazyno-2-karboksylowego (J. Med. Chem. (1998) 41 (2), 148-156), 1,48 g (11 mmol) HOBT i 4,21 g (22 mmol) EDC w 30 ml bezwodnego DMF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dzieli się pomiędzy 100 ml AcOEt i 50 ml 1 M roztworu HCl. Fazę organiczną dekantuje się i przemywa kolejno 50 ml H2O, 50 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i 50 ml solanki. Roztwór organiczny suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozpuszcza się w Et2O i sączy. Żółty proszek (71%). Temperatura topnienia: 160,5-161°C.
7.2) kwas (2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanowy:
Roztwór 0,44 g (11 mmol) LiOH-H2O w 20 ml H2O dodaje się w jednej porcji do roztworu 1,85 g (5 mmol) związku pośredniego 7.1 w 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze 20°C. Mieszaninę chłodzi się przy użyciu łaźni lodowej przed dodaniem stężonego roztworu wodnego HCl aż do uzyskania pH kwaśnego. Po rozcieńczeniu 100 ml AcOEt i wymieszaniu, dekantuje się fazę organiczną.
Następnie przemywa się ją 20 ml 1 M wodnego roztworu HCl, a następnie 20 ml solanki. Roztwór organiczny suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Żółtozielony proszek. Produkt w takim stanie stosuje się w następującym etapie.
7.3) N-[(1S)-3-metylo-1-({[(3S)-2-oksotetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)butylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid:
PL 200 167 B1
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 2.2, stosując związek pośredni 7.2 zamiast związku pośredniego 2.1. Żółty proszek. Temperatura topnienia: 151-152°C.
7.4) N-[11 S----({[(SS--2-yydrosyteetrayydro-3-furayylo]amino}karooyylo--3-reetylobutylo]-1 OH-fenotiazyno-2-karboksamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 1.2, stosując związek pośredni 7.3 zamiast związku pośredniego 1.1. Żółty proszek. Temperatura topnienia: 100-101°C
P r z y k ł a d 8: octan -3S)-3--{-2S)-4-metylo-2-[-10O--enotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo0amino)tetraaydro-2--uranylu:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla Przykładu 3, wychodząc ze związku pośredniego 7.4. Dwa diastereoizomery 8.1 i 8.2 rozdziela się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką -eluent: -eptan/ AcOEt: 1/1).
8.1) octon 22R, 3S)-3-{{-2S)-4-metylo-2[[-1 OH-fenotiazyn-2-ylo^rarbonylo]amino]pen]anollo3amino)tetraaydro-2--uranylu:
Bladożółty proszek. Temperatura topnienia: 199-201°C.
8.2) octan -2S,3S--3-{{-2S--4-metylo-2[[11 OH-fenotiazyn-2-ylokarbonyloramino]pentanollo3amino)tetraaydro-2--uranylu:
Bladożółty proszek. Temperatura topnienia: 205-208°C.
P r z y k ł a d 9: N-[-3S)-2-aydroksytetraaydro-3--uranylo]-2--10O--enotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazolo-4-karboksamid:
9.1) 10O--enotiazyno-2-karbotioamid:
Mieszaninę reakcyjną zawierającą 3,4 g -14 mmol) 10O--enotiazyno-2-karboksamidu -J. Org. Chem. -1961) 26, 1138- 1143) i 3,4 g -8,4 mmol) odczynnika Lawessona w roztworze w 40 ml 1,4-dioksanu, do którego dodano 20 ml pirydyny, ogrzewa się w temperaturze 110°C przez 1 godzinę 30 minut. Następnie brunatny roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńcza się w 200 ml AcOEt i 100 ml O2O. Po wymieszaniu i zdekantowaniu, -azę organiczną przemywa się kolejno 100 ml 1 N roztworu wodnego OCl i 100 ml solanki. Po osuszeniu nad siarczanem sodu, przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się pomarańczowy proszek. Ten proszek przemywa się Et2O, przesącz usuwa się i prowadzi się ekstrakcję acetonem. Następnie przesącz acetonowy zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość po odparowaniu oczyszcza się na kolumnie z krzemionką -eluent: heptan/AcOEt: 1/1 do 4/6). Pomarańczowy proszek. Temperatura topnienia: 208-209°C.
9.2) 2--10O--enotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazolo-4-karboksylan etylu:
2,09 ml -16,5 mmol) bromopirogronianu etylu dodaje się do zawiesiny 1,43 g -5,53 mmol) związku pośredniego 9.1 w 70 ml bezwodnego EtOO. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę 30 minut. Po zatężeniu do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną czarną pozostałość przemywa się Et2O przed umieszczeniem na szczycie kolumny chromatogra-icznej -eluent: heptan/AcOEt/TOF: 6/4/0 do czystego TOF). Żółty proszek -83%).
9.3) kwas 2--10O--enotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazolo-4-karboksylowy:
Roztwór związku pośredniego 9.2 -1,62 g, 4,57 mmol) w 50 ml TOF chłodzi się do 0°C, a następnie dodaje w jednej porcji roztwór 300 mg -7,3 mmol) NaOO w 30 ml O2O. Mieszanie kontynuuje się przez 15 godzin w temperaturze 20°C przed zakwaszeniem mieszaniny reakcyjnej, w temperaturze 0°C, roztworem wodnym stężonego OCl. Produkt następnie ekstrahuje się przy użyciu 100 ml AcOEt i roztwór organiczny przemywa się 25 ml O2O, a następnie solanką. Po osuszeniu nad siarczanem sodu, przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza się na kolumnie z krzemionką -eluent: CO2Cl2/MeOO: 8/2 do 1/1). Żółty proszek.
9.4) N-[-3S)-2-oksotetrahydro-3--uranylo]-2--10O--enotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazolo-4-karboksamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 2.2, stosując związek pośredni 9.3 zamiast związku pośredniego 2.1. Żółty proszek. Temperatura topnienia: 277-277,5°C.
9.5) N-[-3S)-2-hydroksytetrahydro-3--uranylo]-2--10O--enotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazolo-4-karboksamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 1.2, stosując związek pośredni 9.4 zamiast związku pośredniego 1.1. Żółty proszek. Temperatura topnienia: 189-190°C.
PL 200 167 B1
P r z y k ł a d 10: N-[4-({[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)fenylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid:
10.1) kwas 4-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]benzoesowy:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla syntez związków pośrednich 7.1 i 7.2, stosując 4-aminobenzoesanu metylu zamiast estru metylowego L-leucyny.
10.2) N-[4-({[(3S)-2-oksotetrahydro-3-furanylo]amino)karbonylo)fenylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla syntezy związku pośredniego 2.2, stosując związek pośredni 10.1 zamiast kwasu 4-(4-anilinoanilino)-4-oksobutanowego. Żółtozielony proszek. Temperatura topnienia: 284-285°C.
10.3) N-[4-({[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylojaminojkarbonylo)fenylo]- 10H-fenotiazyno-2-karboksamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 1.2, stosując związek pośredni 10.2 zamiast związku pośredniego 1.1. Ciemnożółty proszek. Temperatura topnienia: 234-235°C.
P r z y k ł a d 11: N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-)uranylo]amino}karbonylo)-3-metylobutylo]-10H-)enotiazyno-1-karboksamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku 7, stosując kwas 10H-)enotiazyno-1-karboksylowy zamiast kwasu 10H-)enotiazyno-2-karboksylowego. Żółty proszek. Temperatura topnienia: 99-101°C.
P r z y k ł a d 12: piwalan (S-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-)enotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-)uranylu:
0,14 ml chlorku 2,2-dimetylopropanoilu wkrapla się do roztworu 0,45 g (1,02 mmol) związku pośredniego 7.4 i 0,28 ml (2,04 mmol) EtaN w 20 ml ochłodzonego do 0°C.
Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się przez 24 godziny w temperaturze 22°C. Po rozcieńczeniu 50 ml CH2Cl2, roztwór organiczny przemywa się 20 ml wody, a następnie 20 ml solanki, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt na końcu oczyszcza się metodą chromatografii na kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/AcOEt: 1/1). Bladożółta substancja stała. Temperatura topnienia: 107-109°C.
P r z y k ł a d 13: 3,3-dimetylomaślan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-)enotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-)uranylu:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla Przykładu 12, wychodząc ze związku pośredniego 7.4 i chlorku 3,3-dimetylobutanoilu. Żółta substancja stała. Temperatura topnienia: 111-113°C.
P r z y k ł a d 14: benzoesan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-)enotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-)uranylu:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla Przykładu 12, wychodząc ze związku pośredniego 7.4 i chlorku benzoilu. Bladożółta substancja stała. Temperatura topnienia: 193 -195°C.
P r z y k ł a d 15: -enylooctan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-)enotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-)uranylu:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla Przykładu 12, wychodząc ze związku pośredniego 7.4 i chlorku -enyloacetylu. Żółta substancja stała. LC-MS: MH+ = 560,2.
P r z y k ł a d 16: (S-2-(dimetyloamino)-3-)enylopropanian (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-)enotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-)uranylu:
0,22 g (1,13 mmol) kwasu (2S)-2-(dimetyloamino)-3-)enylopropionowego i 0,23 g (1,13 mmol)
1,3-dicyloheksylokarbodiimidu dodaje się do roztworu 0,5 g (1,13 mmol) związku pośredniego 7.4 w 2 ml CH2Cl2. Po 72 godzinach mieszania w temperaturze 22°C, osad odsącza się i przemywa 10 ml CH2Cl2. Przesącz następnie przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml), a następnie 10 ml wody i 10 ml solanki. Roztwór organiczny suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża do suchej masy. Pozostałość po odparowaniu oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: AcOEt). Żółta substancja stała. LC-MS: MH+ = 617,2.
P r z y k ł a d 17: 4-mor-olinokarboksylan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-)enotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-)uranylu:
PL 200 167 B1
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla Przykładu 12, wychodząc ze związku pośredniego 7.4 i chloromrówczanu morfoliny. Żółta substancja stała. Temperatura topnienia: 165-167°C.
P r z y k ł a d 18: N-{(1S)-3-metylo-1-[(3-okso-1-pirolidynylo)karbonylo]butylo}-10H-fenotiazyno-2-karboksamid:
18.1) N-[(1S)1-((1.4-dioksa-7-aaappiro[4.4]non-7-ylokaroonylo)-3-metylobutylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid:
0,23 g (1,76 mmol) 1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]nonan (J. Med. Chem. (1992) 35 (8), 1392-1398), 0,26 g (1,93 mmol) HOBT, 0,74 g (3,86 mmol) EDC i na koniec 0,54 ml (3,86 mmol) Et3N dodaje się kolejno do roztworu 0,62 g (1,76 mmol) związku pośredniego 7.2 w 30 ml CH3Cl3. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 godzin w temperaturze 22°C. Po rozcieńczeniu 20 ml wody i wymieszaniu, fazę organiczną dekantuje się i przemywa kolejno 20 ml wody i 20 ml solanki. Roztwór organiczny na koniec suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża do suchej masy. Pozostałość po odparowaniu oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/AcOEt: 1/1). Żółta substancja stała. Temperatura topnienia: 75-77°C.
18.2) N-{(1S)-3-metylo-1-[(3-okso-1-piiΌlldynylorkarbonylo}butylor-1θH-fenotiazyno-2-karboksamid:
Roztwór 0,28 g (0,6 mmol) związku pośredniego 18.1 w 14 ml CH2OH i 10 ml 8% H2SO4 ogrzewa się przez 7 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną na końcu rozcieńcza się 20 ml wody i 30 ml AcOEt. Po wymieszaniu i zdekantowaniu, fazę organiczną przemywa się kolejno 20 ml 1 M roztworu NaHCO3 i 20 ml solanki. Roztwór organiczny suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża do suchej masy. Pozostałość po odparowaniu oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/AcOEt: 1/1). Żółta sutetancja state. LC-MS: MH+ = 424,3.
P r z y k ł a d 19: 2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenoksy)-N-[(S-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]acetamid:
19.1) kwas 2-[3,5-di(tert-butylo)-4-hydroksyfenoksy]octowy:
3,6 ml (46 mmol) kwasu trifluorooctowego dodaje się do roztworu 1,56 g (4,64 mmol) 2-[3,5-di(tert-butylo)-4-hydroksyfenoksy]octanu tert-butylu (wytworzonego według J. Heterocycl. Chem. (1994) 31, 1439-1443) w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza się w 50 ml Et2O. Roztwór organiczny ekstrahuje się dwukrotnie 25 ml nasyconego roztworu NaHCO3, po czym fazę wodną przemywa się 25 ml Et2O. Następnie zasadowy roztwór wodny zakwasza się, w temperaturze 0°C, nasyconym roztworem KHSO4, a na końcu oczekiwany produkt ekstrahuje się dwukrotnie przy użyciu 25 ml Et3O. Roztwór organiczny suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując biały proszek z wydajnością 70%. Temperatura topnienia: 172-173°C.
19.2) 2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenoksy)-N-[(3S)-2-oksotetrahydro-3-furanylo]acetamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 2.2, wychodząc ze związku pośredniego 19.1. Biała substancja stała. Temperatura topnienia: 162,5-163°C.
19.3) 2-(3,5-di-tert-butylo-4-hydrΌksyfenoksy)-N-[(3S)-2-hydroksntetrahydro-3-furanylo]acetamid:
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 1.2, wychodząc ze związku pośredniego 19.2. Biała substancja stała. Temperatura topnienia: 133,5-134°C.
P r z y k ł a d 20: N--[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furany|o]-2-feny|o-N--(1-propy|o-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)malonoamid:
20.1) 5-nitro-1-propyloindolina:
0,51 g (12,79 mmol) 60% NaH dodaje się, w temperaturze 20°C, porcjami, do roztworu 2 g (12,18 mmol) 5-nitroindoliny w 16 ml bezwodnego DMF. Po dalszych 30 minutach mieszania wkrapla się 2,32 ml (25,58 mmol) 1-bromopropanu. Mieszanie utrzymuje się przez noc i na końcu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 50 ml wody i 50 ml AcOEt. Po wymieszaniu i zdekantowaniu, fazę organiczną kolejno przemywa się 25 ml wody i 25 ml solanki, suszy nad Na2SO4, sączy i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostałość po odparowaniu oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/AcOEt: 9/1). Pomarańczowy olej.
20.2) 1-propylo-2,3-dihydro-1H-indol-5-iloamina:
W przybliżeniu 400 mg niklu Raney'a dodaje się do mieszaniny 3,28 g (15,9 mmol) 5-nitro-1-propyloindoliny i 4 ml (80 mmol) hydratu hydrazyny w 60 ml bezwodnego etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Po oziębieniu do 23°C do kolby dodaje się nieco krzemionki i rozpuszczalnik odpędza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu umieszcza się wprost na szczycie kolumny chromatograficznej. Oczekiwany produkt eluuje
PL 200 167 B1 się stosując mieszaninę (1/9) heptan/AcOEt. Otrzymuje się czarny olej, którego używa się wprost w następnym etapie.
20.3) N-[(3S)-2-yydrksyytetrhyydro-3-furayylo]-2-feyylo-N3(11-prpyylo-2.3-diyydro1l H-inool-5 -ilo)malonoamid:
3tosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla Przykładu 5, wychodząc ze związku pośredniego 20.2. Żółta substancja state. LC-M3: MH+ = 424,2.
P r z y k ł a d 21: N-(2-anilino-enylo)-N'-[(33)-2-hydroksytetrahydro-3--uranylo]mocznik:
21.1) N-(2-anilino-enylo)-N'-[(33)-2-oksotetrahydro-3--uranylo]mocznik:
Roztwór 1,48 g (8,15 mmol) bromowodorku (3)-2-amino-4-butyrolaktonu i 3,12 ml (17,9 mmol) diizopropyloetyloaminy w 80 ml bezwodnego CH2Cl2 dodaje się powoli (4 godziny) do kolby trójszyjnej zawierającej roztwór 0,89 g (3 mmol) tri-osgenu w 45 ml bezwodnego CH2Cl2, pod osłoną atmosfery obojętnej. Po wymieszaniu przez dalsze 15 minut dodaje się w jednej porcji roztwór 1,5 g (8,15 mmol) N1--enylo-1,2-benzenodiaminy i 3,12 ml (17,9 mmol) diizopropyloetyloaminy w 45 ml bezwodnego CH2Cl2. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się przez 5 godzin w temperaturze 60°C. Po zatężeniu do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dzieli się między 50 ml AcOEt i 50 ml wody. Po wymieszaniu i zdekantowaniu, -azę organiczną przemywa się kolejno 50 ml wody i 50 ml solanki. Następnie roztwór organiczny suszy się nad Na23O4, sączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu następnie oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: heptan/AcOEt: 1/2). Różowa substancja stała. Temperatura topnienia: 63-65°C.
21.2) N-(2-anilino-enylo)-N'-[(33)-2-hydroksytetrahydro-3--uranylo]mocznik:
3tosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 1.2, wychodząc ze związku pośredniego 21.1. Bladoróżowa substancja stała. LC-M3: MH+ = 314,3.
P r z y k ł a d 22: N1-[(33)-2-hydroksyyetrahydro-3--urany|o]-N--(1-propy|o-2,3-dihydro-1Hindol-5-ilo)etanodiamid:
3tosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla Przykładu 20, stosując chloro(okso)octan etylu zamiast kwasu 3-(benzyloksy)-3-okso-2--enylopropionowego. Bladożółta substancja stała. Temperatura topnienia: 120-122°C.
P r z y k ł a d 23: (2R)-N-[(13)-1-(1,3-dioksolan-2-ylo)-2--enyloetylo]-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylo-3,4-dihydro-2H-chromeno-2-karboksamid:
3tosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla Przykładu 4, stosując (R)-Trolox zamiast związku pośredniego 2.1 i ester metylowy L--enyloalaniny zamiast estru metylowego L-leucyny. Żółty otój. LC-M3: MH+ = 426,2.
P r z y k ł a d 24: N-[(33)-2-hydroksytetrahydro-3--uranylo]-5-indolinokarboksamid:
24.1) 1,5-indolinodikarboksylan tert-butylu 5-metylu:
1,26 g (5,8 mmol) diwęglanu di-tert-butylu i 0,80 ml (5,8 mmol) EtaN dodaje się kolejno w temperaturze 20°C do roztworu 0,85 g (4,8 mmol) 5-indolinokarboksylanu metylu (J. Heterocycl. Chem. (1993) 30 (4), 1133-1136) w 15 ml CH2Cl2. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 20 godzin i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dzieli się pomiędzy 50 ml AcOEt i 25 ml wody. Po wymieszaniu i zdekantowaniu, -azę organiczną przemywa się 25 ml solanki, suszy nad Mg3O4, sączy i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany proszek zawiesza się w heptanie, miesza i sączy, otrzymując białą substancję stałą z wydajnością 73%. Temperatura topnienia: 107-107,5°C.
24.2) kwas 1-(teft-butoksykarbonylo)-5-indolinokarboksylowy:
Roztwór 0,97 g (3,49 mmol) związku pośredniego 34.1 i 0,16 g (3,84 mmol) LiOH w mieszaninie 20 ml THF i 20 ml wody miesza się przez 24 godziny, w temperaturze 20°C. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się stosując łaźnię lodową, zakwasza przy użyciu roztworu 1 M KH3O4 i rozcieńcza 50 ml AcOEt. Następnie -azę organiczną dekantuje się, przemywa 25 ml solanki, suszy nad Mg3O4, sączy się i zatęża do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się białą substancję stałą (92%), którą w takim stanie stosuje się w następnym etapie.
24.3) 5-({[(33)-2-oksotetrahydro-3--uranylo]amino}karbonylo)-1-indolinokarboksylan tert-butylu:
3tosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 2.2, stosując związek pośredni 24.2 zamiast związku pośredniego 2.1. Biała substancja stała. Temperatura topnienia: 172,5-173°C.
24.4) 5-({[(33)-2-hydroksyyetrahydro-3--uranylo]amino)karbonylo)-1-indolinokarboksylan tert-butylu:
PL 200 167 B1
Stosuje się procedurę doświadczalną taką samą, jak opisana dla związku pośredniego 1.2, stosując związek pośredni 24.3 zamiast związku pośredniego 1.1. Biała substancja stała. Temperatura topnienia: 141-141,5°C.
24.5) N-[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]-5-indolinokarboksamid:
ml (24 mmol) 4 N roztworu HCl w dioksanie wkrapla się do roztworu 0,4 g (1,15 mmol) związku pośredniego 24.4 w 10 ml CH2Ch, ochłodzonego przy użyciu łaźni lodowej. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną zatęża się do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml wody i roztwór wodny przemywa się kolejno 20 ml AcOEt i 20 ml C^Cb Fazę wodną następnie alkalizuje się dodatkiem nasyconego roztworu Na2CO3 a na końcu produkt ekstrahuje się dwukrotnie przy użyciu 20 ml AcOEt. Roztwór organiczny suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu oczyszcza się na kolumnie z krzemionką (eluent: C^C^/aceton: 1/1). Biała substancja stała. LC-MS: MH+ = 249,2.
Przykłady 25 do 27 ilustrują związki, które można wytworzyć zgodnie ze schematami syntezy opisanymi poprzednio.
P r z y k ł a d 25: (2S)-2-{[(4-anilinoanilino)karbonylo]amino}-N-[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]-4-metylopentanoamid
P r z y k ł a d 26: (2S)-2-({[(1-benzylo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)amino]karbonylo}amino)-N-[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]-4-metylopentanoamid
P r z y k ł a d 27: (2S)-N-[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]-4-metylo-2-[({[1-(1-naftylometylo)-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo]amino}karbonylo)amino]pentanoamid
Badania farmakologiczne produktów według wynalazku
Badania wpływu na wieprzową kalpainę I:
Stosuje się sposób opisany przez Mallya i in. (Biochemical and Biophysical Research Communications, 248, 293-296 (1998)). Aktywność kalpainy in vitro określa się mierząc fluorescencję powstającą wskutek rozkładu przez enzym sztucznego substratu Suc-LY-AMC (Suc-Leu-Tyr-aminometylokumaryny). Uwolniona aminometylokumaryna fluoryzuje przy 460 nm na skutek pobudzania przy 380 nm. Testowane inhibitory rozpuszcza się w DMSO w stężeniu 40 razy większym od końcowego. 5 μΙ roztworu umieszcza się na 96-studzienkowej płytce o czarnych ściankach. Następnie dodaje się 175 μl/studzienkę buforu reakcyjnego zawierającego kalpainę I i jej substrat. Reakcję rozpoczyna się przez dodanie 20 μl CaCh 50 mM. Płytki inkubuje się w temperaturze 25°C i po 30 minutach odczytuje się fluorescencję (wzbudzenie 380 nm i transmisja 460 nm) przy użyciu czytnika mikropłytek (Victor, Wallack). Wartości IC50 wyznacza się przez obliczenie proporcji fluorescencji związku/fluorescencji próbki kontrolnej z DMSO. Skład enzymatycznego buforu reakcyjnego: Tris-HCl 50 mM pH 7,5, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, β-merkaptoetanol 5 mM, Suc-LY-AMC 1 mM (Bachem, nr 1-1355) i 2,5 U/ml kalpainy I (erytrocyty wieprzowe, Calbiochem, nr 208712). W tym teście wartość IC50 pewnych związków według wynalazku jest niższa niż 5 μM.
Badanie wpływu na peroksydacje lipidów w korze mózgowej szczura:
Aktywność hamowania produktów według wynalazku określa się mierząc ich wpływ na stopień peroksydacji lipidów, określany przez stężenie malonodialdehydu (MDA). MDA wytworzony przez peroksydacje nienasyconych kwasów tłuszczowych to dobry wskaźnik peroksydacji lipidów (H Esterbauer i KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Samce szczurów rasy Sprague Dawley ważące 200 do 250 g (Charles River) zostały poddane dekapitacji. Usuwa się korę mózgową, następnie homogenizuje w młynku Thomasa w buforze Tris-HCl, 20 mM, pH = 7,4. Homogenizat odwirowuje się dwukrotnie przy 50000 g przez 10 minut w temperaturze 4°C. Osad przechowuje się w temperaturze -80°C. W dniu doświadczenia osad ponownie zawiesza się przy stężeniu 1 g/15 ml i odwirowuje przy 515 g przez 10 minut w temperaturze 4°C. Supernatant stosuje się bezpośrednio do określenia peroksydacji lipidów. Homogenizat kory mózgowej szczura (500 μ!) inkubuje się w temperaturze 37°C przez 15 minut w obecności testowanych związków lub rozpuszczalnika (10 μΙ). Reakcję peroksydacji lipidów inicjuje się, dodając 50 μl FeCh w stężeniu 1 mM, EDTA w stężeniu 1 mM i kwas askorbinowy w stężeniu 4 mM. Po inkubacji przez 30 minut w temperaturze 37°C reakcję zatrzymuje się, dodając 50 μl roztworu di-tert-butylo-hydroksylotoluenu (BHT, 0,2%). MDA mierzy się ilościowo stosując test kolorymetryczny, przez poddanie reakcji odczynnika chromogennego (R), N-metylo-2-fenyloindolu (650 μ), z 200 μl homogenizatu przez 1 godzinę w temperaturze 45°C. Kondensacja cząsteczki MDA z dwiema cząsteczkami odczynnika R daje trwały chromofor, którego maksimum absorbancji ma długość fali 586 nm. (Caldwell i in. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). W tym teście, wartość IC50 związków według wynalazku jest niższa niż 5 μM.
Claims (9)
1. Związkio a ktywnościh ammowaa kalpain i/lub p ułapkowania ROS o wzorzeogólnym(l) w ytórym
O1 azanczn ntam wadara laP -SO3, gdzio r3 azanczn ntam wadara, radaiy marfaliaaniyilayprPaaylawy, niyilaynrPaaylawy, foaylaynrPaaylawy laP foaylanlyilaynrPaaylawy, przy czym radaiy nlyilawy znwiorn 1-6 ntamów węgln i jost owoatanlaio aadstnwiaay przez -NO4O5, gdzio O4 i O5 azancznją, aioznlożaio, ntam wadara laP radaiy (Ci-C6)nlyilawy;
O2 azanczn ntam wadara;
A azanczn
X azanczn -CS-N(r45)-D-CS-, -CS-N(O45)-C(O46r47)-CS- laP -W-CS-, gdzio D azanczn radaiy foayloaawy, W azanczn radaiy tinzalawy, O''7' i O7' azancznją ntam wadara, n O46 azanczn ntam wadara laP radaiy (Ci-C6)nlyilawy;
Y azanczn -(CH^p,- |aP c(o53r54)-cs-;
gdzio r53 i r54 azancznją, aioznlożaio, ntam wadara laP radaiy (Ci-C6)niyilawy, n a azanczn liczPę cnłyawitą ad 0 da 6;
Hot azanczn totrnhydrafarnayl;
jny rnwaioż salo nddycyjao z ywnsnmi miaornlaymi i argnaiczaymi arnz z znsndnmi miaornlaymi i argnaiczaymi związynw a wzarzo agnlaym (I), z wyłączoaiom związynw a wzarzo (I), w ytórym Ri azanczn radaiy SO3, gdzio O:' azanczn ntam wadara, radaiy marfaliaa(Ci-C6)niyilaynrPaaylawy, ytnroga radaiy marfaliaa(Ci-C6)niyilawy jost przyłączaay przoz ntam węgln, laP radaiy (Ci-C6)niyilaynrPaaylawy, r2 azanczn ntam wadara, Y azanczn radaiy -(CH2)p, gdzio p = 0, n X azanczn -CS-N(o45)-C(R46o47)-CS-, gdzio O7:: = O7;' = H.
2. Wwiązyi wyPrnao z grapy aPojmającoj:
N-[(iO)-i-({[(3O)-2-hydraysytotrnhydra-3-farnayla]nmiaa}ynrPaayla)-3-motylaPatyla]-i0H-foaatinzyaa-2-ynrPaysnmid;
actna ^^-({^O^-motyla^-KiOH-foaatinzya^-ylaynrPaayla^miaa^oatnaaila^miaa^otrnhydra-2-farnayla;
N-[(3O)-2-hydraysytotrnhydra-3-farnayla]-2-(i0H-foaatinzya-2-yla)-i,3-tinzala-4-ynrPaysnmid;
N-[4-({[(3O)-2-hydraysytotrnhydra-3-farnayla]nmiaa}ynrPaayla)foayla]-i0H-foaatinzyaa-2-ynrPaysnmid;
N-[(iO)-i-({[(3O)-2-hydraysytotrnhydra-3-farnayla]nmiaa}ynrPaayla)-3-motylaPatyla]-i0H-foaatinzyaa-i-ynrPaysnmid;
piwnlna (3O)-3-({(2O)-4-motyla-2-[(10H-foaatinzya-2-ylaynrPaayla)nmiaa]aoatnaaila}nmiaa)totrnhydra-2-farnayla;
3,3-dimotylaPatnaina (3O)-3-({(2O)-4-motyla-2-[(10H-foaatinzya-2-ylaynrPaayla)nmiaa]aoatnaaila}nmiaa)totrnhydra-2-farnayla;
Poazaosna (3O)-3-({(2O)-4-motyla-2-[(10H-foaatinzya-2-ylaynrPaayla)nmiaa]aoatnaaila}nmiaa)totrnhydra-2-farnayla;
foaylaactna (3O)-3-({(2O)-4-motyla-2-[(10H-foaatinzya-2-ylaynrPaayla)nmiaa]aoatnaaila}nmiaa)totrnhydra-2-farnayla;
PL 200 167 B1 (2S)-2-(dimetyloamino)-3-fenylopropanian (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylo-karbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
4-morfolinokarboksylan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[110H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
N-((1S)-3-metylo-1-[(3-okso-1-pirolidynylo)karbonylo]butylo}-10H-fenotiazyno-2-karboksamid;
3. Związki wybrane z grupy obejmującej:
octan (3S)-3-(((2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
octan (2R,3S)-3-(((2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
octan (2S,3S)-3-(((2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu.
4. Związki określone w zastrz. 1-3 do zastosowania jako leki.
5. Kompozycje farmaceutyczne zawierające składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienne tym, że jako składnik aktywny zawierają związki określone w zastrz. 1-3.
6. Zastosowanie związków o wzorze (Ia) określonym poniżej:
w którym
Ra1 oznacza atom wodoru lub -OR3 gdzie r3 oznacza atom wodoru, rodnik morfolinoalkilokarbonylowy, alkilokarbonylowy, fenylokarbonylowy lub fenyloalkilokarbonylowy, przy czym rodnik alkilowy zawiera 1-6 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiony przez -NR4R5, gdzie R4 i R5 oznaczają, niezależnie, atom wodoru lub rodnik (C1-C6)alkilowy;
Ra2 oznacza atom wodoru;
Aa oznacza ,45..
lub -Z-CO-, gdzie D oznacza rodnik fenylenowy, Z oznacza rodnik tiazolowy, R^ i R^ oznaczają atom wodoru, r46 oznacza atom wodoru lub rodnik (C1-C6)alkilowy;
Ya oznacza -(CH2)P- tob -C(R53R5-)-CO-, gdzie R i R oznaczają, niezależnie, atom wodoru lub rodnik (C1-C6)alkilowy, a p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6;
Heta oznacza tetrahydrofuranyl;
jak również soli addycyjnych z kwasami mineralnymi i organicznymi oraz z zasadami mineralnymi i organicznymi związków o wzorze ogólnym (la), do wytwarzania leków do leczenia patologii, wybranych z grupy obejmującej choroby zapalne i choroby układu immunologicznego, choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, zaburzenia ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, osteoporozę, dystrofię mięśni, choroby proliferacyjne, zaćmę, przeszczepy narządów, choroby autoimmunizacyjne i wirusowe, raka i wszystkie patologie cechujące się nadmiernym wytwarzaniem ROS i/lub aktywacją kalpain.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym stosuje się jeden z następujących związków:
N-[(1 S)-1 -(([(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)-3-metylobutylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid;
octan (3S)-3-(((2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
PL 200 167 B1
N-[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]-2-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazolo-4-karboksamid;
N-[4-({[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)fenylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid;
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroksytetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)-3-metylobutylo]-10H-fenotiazyno-1-karboksamid;
piwalan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
3,3-dimetylobutanian (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
benzoesan (3S--3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotizyyn-2-ylokaroonylo)amino]eentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
fenylooctan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
(2S)-2-(dimetyloamino)-3-fenylopropanian (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
4-morfolinokarboksylan (3S)-3-({(2S)-4-raetylo-2-[(10H-fenotikzyn-2-ylokkrbonylo)kmino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
N-{(1S)-3-metylo-1-[(3-okso-1-pirolidynylo)karbonylo]butylo}-10H-fenotiazyno-2-karboksamid;
8. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym stosuje się jeden z następujących związków: octan (3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
octan (2R,3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu;
octan (2S,3S)-3-({(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanoilo}amino)tetrahydro-2-furanylu.
9. Związki pośrednie wybrane z grupy obejmującej: (2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanian metylu; kwas (2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]pentanowy;
N-[(1 S)-3-metylo-1-({[(3S)-2-oksotetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)butylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid;
2-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazolo-4-karboksylan etylu;
N-[(3S)-2-oksotetrahydro-3-furanylo]-2-(10H-fenotiazyn-2-ylo)-1,3-tiazolo-4-karboksamid; kwas 4-[10H-fenotiazyn-2-ylokarbonylo)amino]benzoesowy;
N-[4-({[(3S)-2-oksotetrahydro-3-furanylo]amino}karbonylo)fenylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid;
(2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-1-ylokarbonylo)amino]pentanian metylu; kwas (2S)-4-metylo-2-[(10H-fenotiazyn-1-ylokarbonylo)amino]pentanowy; N-[(1S)-1-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylokarbonylo)-3-metylobutylo]-10H-fenotiazyno-2-karboksamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9913858A FR2800737B1 (fr) | 1999-11-05 | 1999-11-05 | Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments |
| FR0006535A FR2809398B3 (fr) | 2000-05-23 | 2000-05-23 | Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355286A1 PL355286A1 (pl) | 2004-04-05 |
| PL200167B1 true PL200167B1 (pl) | 2008-12-31 |
Family
ID=26212416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355286A PL200167B1 (pl) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Związki heterocykliczne o aktywności hamowania kalpain i/lub pułapkowania ROS, ich zastosowanie i kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6747024B1 (pl) |
| EP (2) | EP1661564A1 (pl) |
| JP (1) | JP2003513092A (pl) |
| KR (1) | KR100725198B1 (pl) |
| CN (1) | CN1317278C (pl) |
| AT (1) | ATE318809T1 (pl) |
| AU (2) | AU781551B2 (pl) |
| BR (1) | BR0015315A (pl) |
| CA (1) | CA2389685C (pl) |
| CZ (1) | CZ20021548A3 (pl) |
| DE (1) | DE60026348T2 (pl) |
| ES (1) | ES2259617T3 (pl) |
| HK (1) | HK1052706B (pl) |
| HU (1) | HUP0203183A3 (pl) |
| IL (2) | IL149177A0 (pl) |
| IS (1) | IS2297B (pl) |
| MX (1) | MXPA02004442A (pl) |
| NO (1) | NO20022088D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ518420A (pl) |
| PL (1) | PL200167B1 (pl) |
| PT (1) | PT1233962E (pl) |
| RU (1) | RU2260009C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001032654A2 (pl) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2816509B1 (fr) | 2000-11-15 | 2004-02-06 | Sod Conseils Rech Applic | Association d'inhibiteurs de calpaine et de piegeurs des formes reactives de l'oxygene |
| GB0205165D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205176D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205162D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205166D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205175D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205170D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200507841A (en) * | 2003-03-27 | 2005-03-01 | Glaxo Group Ltd | Antibacterial agents |
| FR2863268B1 (fr) * | 2003-12-09 | 2006-02-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives du 2-hydroxytetrahydrofuranne et leur application a titre de medicaments |
| PT1732567E (pt) * | 2004-03-29 | 2009-01-14 | Sod Conseils Rech Applic | Utilização de um derivado da fenotiazina para a prevenção e/ou o tratamento da perda de audição |
| FR2867979B1 (fr) * | 2004-03-29 | 2006-06-30 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelle application therapeutique d'un derive de la phenothiazine |
| EP1637529A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-22 | 4Sc Ag | Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof |
| US7511035B2 (en) * | 2005-01-25 | 2009-03-31 | Glaxo Group Limited | Antibacterial agents |
| WO2006089053A2 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Wyeth | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
| KR20080031038A (ko) * | 2005-07-29 | 2008-04-07 | 4에스체 악티엔게젤샤프트 | 신규의 헤테로환 ＮＦ-κＢ 억제제 |
| FR2898357B1 (fr) * | 2006-03-07 | 2012-02-17 | Scras | Derives d'amidine et leurs applications a titre de medicament |
| ES2390134T3 (es) * | 2005-10-21 | 2012-11-06 | Ipsen Pharma | Derivados de amidina y sus aplicaciones como medicamento |
| FR2892415B1 (fr) * | 2005-10-21 | 2007-11-30 | Sod Conseils Rech Applic | Derives d'amidine et leurs applications a titre de medicament |
| FR2898274B1 (fr) * | 2006-03-07 | 2008-10-03 | Sod Conseils Rech Applic | Composition contenant des derives d'amidine ou de carboxamide et des steroides a titre de medicament |
| GB0614365D0 (en) * | 2006-07-19 | 2006-08-30 | Proaxon Ltd | Pharmaceutical compositions and their use |
| JP5148636B2 (ja) * | 2007-03-15 | 2013-02-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド |
| EP2136800A4 (en) * | 2007-03-19 | 2011-10-05 | Wisconsin Alumni Res Found | MODULATION OF BACTERIAL QUORUM DETECTION WITH SYNTHETIC LIGANDS |
| CN101678107A (zh) | 2007-08-03 | 2010-03-24 | 萨米特公开有限公司 | 用于治疗杜兴型肌营养不良的药物组合物 |
| GB0715087D0 (en) | 2007-08-03 | 2007-09-12 | Summit Corp Plc | Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy |
| CA2704473C (en) | 2007-11-06 | 2016-10-04 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 4-(p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases |
| GB2467561A (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-11 | Summit Corp Plc | Dual calpain-ROS inhibitors |
| GB2467560A (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-11 | Summit Corp Plc | Dual calpain-ROS inhibitors |
| CN102459242B (zh) * | 2009-05-07 | 2015-08-26 | 费瑞姆医药有限公司 | 苯氧基甲基杂环化合物 |
| US8624063B2 (en) | 2009-06-30 | 2014-01-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Non-lactone carbocyclic and heterocyclic antagonists and agonists of bacterial quorum sensing |
| US20140018402A1 (en) * | 2011-03-30 | 2014-01-16 | Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation | Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration |
| DK3071206T3 (da) | 2013-11-22 | 2021-05-25 | CL BioSciences LLC | Gastrinantagonister (eg yf476, netazepid) til behandling og forebyggelse af osteoporose |
| US10882821B1 (en) | 2017-09-26 | 2021-01-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enantiomeric compound for the reduction of the deleterious activity of extended nucleotide repeat containing genes |
| US10526278B2 (en) | 2017-10-19 | 2020-01-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibitors of quorum sensing receptor LasR |
| TW202128675A (zh) | 2019-12-06 | 2021-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃 |
| PE20241335A1 (es) | 2021-06-04 | 2024-07-03 | Vertex Pharma | N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3634313A (en) * | 1967-05-18 | 1972-01-11 | American Cyanamid Co | Antiozonants for rubber |
| FR2423476A1 (fr) * | 1978-04-06 | 1979-11-16 | Oreal | Nouvelles dihydroxy-2,4 diphenylamines et compositions tinctoriales pour cheveux les contenant |
| JPS63130570A (ja) * | 1986-11-19 | 1988-06-02 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体 |
| JPH03275657A (ja) * | 1989-07-05 | 1991-12-06 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ケイ皮酸アミド誘導体 |
| CA2111930A1 (en) * | 1992-12-25 | 1994-06-26 | Ryoichi Ando | Aminoketone derivatives |
| NO943210L (no) * | 1993-09-03 | 1995-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Laktolderivater, deres fremstilling og anvendelse |
| US5691368A (en) * | 1995-01-11 | 1997-11-25 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors |
| JPH10101558A (ja) * | 1996-07-10 | 1998-04-21 | Mitsubishi Chem Corp | 虚血性疾患治療薬 |
| WO1998001130A1 (fr) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Mitsubishi Chemical Corporation | Agents de traitement des maladies ischemiques |
| DE19650975A1 (de) * | 1996-12-09 | 1998-06-10 | Basf Ag | Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung |
-
2000
- 2000-11-03 AT AT00974646T patent/ATE318809T1/de active
- 2000-11-03 BR BR0015315-0A patent/BR0015315A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-03 KR KR1020027005798A patent/KR100725198B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 WO PCT/FR2000/003067 patent/WO2001032654A2/fr active IP Right Grant
- 2000-11-03 HU HU0203183A patent/HUP0203183A3/hu unknown
- 2000-11-03 EP EP05077194A patent/EP1661564A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-11-03 CZ CZ20021548A patent/CZ20021548A3/cs unknown
- 2000-11-03 IL IL14917700A patent/IL149177A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-03 CA CA2389685A patent/CA2389685C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-03 AU AU12871/01A patent/AU781551B2/en not_active Ceased
- 2000-11-03 PT PT00974646T patent/PT1233962E/pt unknown
- 2000-11-03 DE DE60026348T patent/DE60026348T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 US US10/111,994 patent/US6747024B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-03 PL PL355286A patent/PL200167B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 RU RU2002114696/04A patent/RU2260009C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 EP EP00974646A patent/EP1233962B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 JP JP2001534805A patent/JP2003513092A/ja active Pending
- 2000-11-03 NZ NZ518420A patent/NZ518420A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 MX MXPA02004442A patent/MXPA02004442A/es active IP Right Grant
- 2000-11-03 ES ES00974646T patent/ES2259617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 CN CNB008159262A patent/CN1317278C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-16 IL IL149177A patent/IL149177A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-02 NO NO20022088A patent/NO20022088D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-03 IS IS6371A patent/IS2297B/is unknown
-
2003
- 2003-07-14 HK HK03105058.5A patent/HK1052706B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-16 US US10/803,387 patent/US20040180936A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-08-18 AU AU2005203713A patent/AU2005203713A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200167B1 (pl) | Związki heterocykliczne o aktywności hamowania kalpain i/lub pułapkowania ROS, ich zastosowanie i kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie | |
| EP0557171B1 (fr) | Azaindoles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| EP0432040B2 (fr) | Dérivés hétérocycliques d'acylaminothiazoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US7384933B2 (en) | Derivatives of 2-hydroxytetrahydrofuran and their use as medicaments | |
| FR2761358A1 (fr) | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP4733648B2 (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての使用のためのチエノ−イミノ酸誘導体 | |
| JP2669579B2 (ja) | オキサゾリドン誘導体 | |
| JP3010558B2 (ja) | 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 | |
| AU2006319245A1 (en) | Novel vinylogous acids derivatives | |
| JP2007506690A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として使用される二環式イミノ酸誘導体 | |
| US7205315B2 (en) | Bicyclic imino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases | |
| CN102010425B (zh) | 1,4-二硫-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 | |
| FR2809398A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments | |
| FR2800737A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments | |
| FR2892415A1 (fr) | Derives d'amidine et leurs applications a titre de medicament | |
| FR2898357A1 (fr) | Derives d'amidine et leurs applications a titre de medicament | |
| JPH0819134B2 (ja) | 三環に置換基を有するテトラヒドロピリジン誘導体 | |
| BE696581A (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131103 |