JP2003513092A - 新規複素環化合物及びその医薬としての使用 - Google Patents

新規複素環化合物及びその医薬としての使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、カルパイン類の阻害活性及び／又は活性酸素種の捕捉活性を有し、次の式： (式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びHetは種々の基を表す)で示される新規な複素環誘導体に関する。本発明はまた、前記の新規複素環誘導体の製造方法、それを含有する医薬製剤及び治療用途、特に選択的又は非選択的なカルパイン類阻害剤として及び／又は活性酸素種の捕捉剤しての用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、カルパイン類に対する阻害活性及び／又は活性酸素種（ROSと略記
する）に対する捕捉活性を有する新規な複素環誘導体に関する。また、本発明は
、前記の新規な複素環誘導体の製造方法、該複素環誘導体を含有する医薬製剤及
び該複素環誘導体の治療剤用途、特にカルパイン類の阻害剤及び選択的又は非選
択的ROS捕捉剤に関する。
【０００２】 生理病理学におけるカルパイン類及びROSの可能な役割を考慮に入れると、本
発明の新規誘導体は、これらの酵素及び／又はラジカル種が関与する病気の治療
において有益な又は都合のよい効果を生じ得、特に下記の病気： − 炎症性疾患及び免疫学的疾患、例えばリウマチ様関節炎、膵臓炎、多発性
硬化症、胃腸管の炎症(潰瘍性又は非潰瘍性大腸炎、クローン病)、 − 心臓血管及び脳血管疾患、例えば動脈性高血圧症、敗血症性ショック、虚
血性又は出血性の心臓又は脳梗塞、虚血症、及び血小板凝集関連の疾患、 − 中枢神経系又は末梢神経疾患、例えば神経変性疾患（特に、大脳又は脊髄
の損傷、脳梗塞、クモ膜下出血、癲癇、老化、老人性痴呆症例えばアルツハイマ
ー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、末梢神経障害を挙げることができ
る）、 − 骨粗鬆症、 − 筋ジストロフィー症、 − 増殖性疾患、例えばアテローム性動脈硬化又は狭窄症の再発、 − 白内障、 − 臓器移植、 − 自己免疫疾患及びウィルス性疾患、例えば狼瘡、AIDS、寄生虫性及びウィ
ル性感染症、糖尿病及びその合併症、多発性硬化症、 − 癌、 − ROS類の過剰酸性 及び／又は カルパイン類の活性化に特徴がある全ての
病気、 の治療において有益な又は都合のよい効果を生じ得る。
【０００３】 これらの病気の全てにおいて、ROSの関与〔Free Radic. Biol. Med., (1996)
20, 675-705； Antioxid. Health. Dis., (1997) 4 (Handbook of Synthetic
Antioxidants), 1-52〕及びカルパイン類の関与〔Trends Phamiacol. Sci.,
(1994) 15, 412419； Drug News Perspect (1999) 12, 73-82〕を実証する実験
的証拠が存在する。例えば、脳梗塞又は実験的頭蓋損傷に関連した脳疾患は抗酸
化剤によって軽減され〔Acta. Physiol. Scand., (1994) 152, 349-350； J. Cereb. Blood Flow Metabol., (1995) 15, 948-952； J. Pharmacol. Exp.
Ther., (1997) 2, 895-904〕、またカルパイン類の阻害剤によって軽減される
〔Proc. Natl. Acad. Sci., U S A (1996) 93, 3428-33； Stroke,(1998) 29,
152-158； Stroke (1994) 25, 2265-2270〕。
【０００４】 従って、本発明は、次の一般式(Ｉ)： ｛式中、Ｒ1は水素原子、基-OR3、基-SR3、オキソ基又は環状アセタール基を表
し（前記の基のＲ3は、水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシ
クロアルキルカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は
アリールアルキルカルボニル基を表し、これらの基のアルキル基、アリール基又
はヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シ
アノ基、ハロゲン原子又は基-NR4R5 の中から選択される１個の置換基又は２個
以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ4及びＲ5は
それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ4及びＲ5はこれ
らが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成す
る）； Ｒ2は水素原子、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基を表し（こ
れらの基のアリール基は基-OR6、基-NR7R8、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基
又はアルキル基の中から選択される１個の基又は２個以上の同一又は異なる基で
置換されていてもよいものであり、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水
素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基
、アリールカルボニル基又はアリールアルキルカルボニル基を表す）； Ａは、次の式Ａ1又はＡ′1で示される基： 〔式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、OH基、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は 基-NR15R16を表し（前記の基のＲ15及びＲ16はそれぞれ独立して水素原子、アル
キル基又は基-COR17を表すか、あるいはＲ15及びＲ16はこれらが結合している窒
素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し、Ｒ17は水素原子、
アルキル基、アルコキシ基又は基-NR18R19を表し、Ｒ18及びＲ19はそれぞれ独立
して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ18及びＲ19はこれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する）； Ｒ14は水素原子、アルキル基又は基-COR20を表し（前記の基のＲ20は、水素原
子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基又は基-NR21R22を表し、これらの基のアルキル基、アリール基又は
ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シア
ノ基、ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上
の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ21及びＲ22はそ
れぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ21及びＲ22はこれ
らが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成す
る）； Ｗは結合手、Ｏ原子、Ｓ原子又は基-NR23を表し、Ｒ23は水素原子又はアルキ
ル基を表す〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ2で示される基： 〔式中、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
OH基、基-SR27、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基又は基-NR28R29を表
し（前記の基のＲ27は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ28及びＲ29はそれぞれ
独立して水素原子、アルキル基又は基-COR30を表すか、あるいはＲ28及びＲ29は
これらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形
成し、Ｒ30は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR31R32を表し、Ｒ31 及びＲ32はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ31及
びＲ32はこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複
素環を形成する）； Ｑは基-OR33、-SR33、-NR34R35を表すか、あるいはハロゲン原子、OH基、アル
キル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は基-NR15R16の中から選択される
１個の置換基又は２個以上の同一又は異なる置換基で置換されたアリール基を表
す(前記の基のＲ33は水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシク
ロアルキルカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はア
リールアルキルカルボニル基を表し、これらの基のアルキル基、アリール基又は
ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シア
ノ基、ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上
の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ34及びR35はそ
れぞれ独立して、水素原子、アルキル基又は基-CO-R36を表すか、あるいはこれ
らが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し
、Ｒ36はアルキル基を表す)〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ3で示される基： 〔式中、Ｒ37は水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシクロアル
キルカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリール
アルキルカルボニル基を表し（これらの基のアルキル基、アリール基又はヘテロ
シクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、
ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一
又は異なる置換基で置換されていてもよいものである）；Ｔは基-(CH2)m-（式中
、ｍ＝１又は２である）を表す〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ4で示される基： 〔式中、Ｒ38は水素原子、アルキル基、基-(CH2)q-NR39R40又はアリールアルキ
ル基を表し、前記の基のアリール基はOH基、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アルコキシ基又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上の
同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、ｑは２〜６の整数で
ある〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ5で示される基： 〔式中、Ｒ´38及びＲ″38はそれぞれ独立して水素原子、ニトロ基、
基-NR´39R´40、アルキル基又はアリールアルキル基を表し（前記の基のアリー
ル基はOH基、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基又は 基-NR39R40の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一又は異なる置換
基で置換されていてもよいものであり、Ｒ´39、Ｒ´40、Ｒ39及びＲ40はそれぞ
れ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR41を表すか、あるいはＲ´39と
Ｒ´40、又はＲ39とＲ40はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒にな
って置換されていてもよい複素環を形成し、Ｒ41は水素原子、アルキル基、アル
コキシ基又は基-NR42R43を表し、Ｒ42及びＲ43はそれぞれ独立して水素原子又は
アルキル基を表すか、あるいはＲ42及びＲ43はこれらが結合している窒素原子と
一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する）；Ｔは基-(CH2)m-（式中
、ｍ＝１又は２である）を表す〕を表すか； あるいは、Ａは次の式Ａ6で示される基： （式中、Ｒ44は水素原子、OH基、アルキル基又はアルコキシ基を表す）を表し； Ｘは 基-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-(CH2)n-CO-、 -N(R45)-CO-D-CO-、-CO-N(R45)-D-CO-、-CO-D-CO-、-CH=CH-(CH2)n-CO-、 -N(R45)-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-、-O-(CH2)n-CO-、 -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-、-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-、 -S-(CH2)n-CO-又は-Z-CO-を表し〔前記の基のＤはアルキル基、アルコキシ基、
OH基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基又はカルボキシル基（該基はアルキル
基でエステル化されていてもよい）の中から選択される１個の基又は２個以上の
同一又は異なる基で置換されていてもよいフェニレン基を表し、Ｚは複素環式基
を表し、Ｒ45は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ46及びＲ47はそれぞれ独立し
て水素原子、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基を表し、これらの
基のアルキル基及びアリール基は、OH基、-SH基、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールアルコキシ基、アリールア
ルキルチオ基、基-NR48R49及びカルボキシル基（該基はアルキル基でエステル化
されていてもよい）の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一又は異
なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ48及びＲ49はそれぞれ独立し
て水素原子、アルキル基又は基-COR50を表すか、あるいはＲ48及びＲ49はこれら
が結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し、
Ｒ50は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR51R52を表し、Ｒ51及び Ｒ52はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ51及び Ｒ52はこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素
環を形成し、ｎは０〜６の整数である〕； Ｙは 基-(CH2)p-、-C(R53R54)-(CH2)p-、-C(R53R54)-CO-を表し（前記の基の
Ｒ53及びＲ54はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアリールアルキル基
を表し、該アリールアルキル基のアリール基はOH基、ハロゲン原子、ニトロ基、
アルキル基、アルコキシ基又は基-NR55R56の中から選択される１個の置換基又は
２個以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ55及び
Ｒ56はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR57を表すか、あるいは
Ｒ55及びＲ56はこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていても
よい複素環を形成し、Ｒ57は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は
基-NR58R59を表し、Ｒ58及びＲ59はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を
表すか、あるいはＲ58及びＲ59はこれらが結合している窒素原子と一緒になって
置換されていてもよい複素環を形成し、ｐは０〜６の整数である）；Hetは複素
環式基を表す｝で示される化合物又はその無機及び有機酸又は無機及び有機塩基
との付加塩〔但し、Hetがテトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランを表し、
Ｒ1が基-OR3を表し、Ｒ3が水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロ
シクロアルキルカルボニル基（そのヘテロシクロアルキル基部分は炭素原子によ
り連結されている）、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリー
ルアルキルカルボニル基を表し、Ｒ2が水素原子を表し且つＹが基-(CH2)p-（ｐ
＝０である）を表す場合には、Ｘが基-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-（Ｒ45＝Ｒ46＝
Ｈである）を表さない場合の一般式（Ｉ）で示される化合物を除く〕を目的とす
る。
【０００５】 ある場合には、本発明の化合物は非対称炭素原子（“Ｒ”又は“Ｓ”立体配置
の炭素原子）を有し得る。その結果、本発明の化合物は、鏡像体、ジアステレオ
マー及びこれらの全ての組み合わせ、例えば“ＲＳ”ラセミ混合物を包含する。
単純化のために、構造式に具体的な立体配置が示されていない場合には、上記の
２つの鏡像体（又はジアステレオマー）及びその混合物が示されていると理解さ
れるべきである。
【０００６】 アルキル基とは、特に明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有する直鎖又は
分岐鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ネオペ
ンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基を意味する。アルコキ
シ基は、前記のアルキル基に対応し得るものであり、例えばメトキシ基、エトキ
シ基、プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基、直鎖ブトキシ基、sec-ブト
キシ基又はtert-ブトキシ基であり得る。同様に、アルキルチオ基は、前記のア
ルキル基に対応し得るものであり、例えば、メチルチオ基又はエチルチオ基であ
り得る。
【０００７】 アルケニル基とは、明記しない限りは、炭素原子を１〜６個有し且つ不飽和基
（二重結合）を少なくとも１個有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。ハ
ロゲン原子とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【０００８】 アリール基とは、少なくとも１個の芳香族環を有する炭素環式系又は複素環式
系を意味する。この系は、それを構成する環のうちの少なくとも一つの環が異種
原子（Ｏ、Ｎ又はＳ原子）を含有する場合には複素環系と呼ばれる。炭素環式ア
リール基の例としては、フェニル基又はナフチル基を挙げることができる。複素
環式アリール基（すなわち、ヘテロアリール基）の例としては、チエニル基、フ
リル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、チア
ゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、
ピリミジル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基及びインドリル基を挙げるこ
とができる。
【０００９】 複素環（すなわち、ヘテロシクロアルキル基)(例えば、基 Het又はＺで表され
る）という用語は、好ましくはＯ原子、Ｓ原子及びＮ原子の中から選択される異
種原子を１〜５個有する飽和又は不飽和の単環式又は多環式複素環を表す。複素
環の窒素原子は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基及びアルキルカ
ルボニル基の中から選択される基で置換されていてもよいものであり得る。飽和
複素環の例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタン、
オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエタン、ピ
ロリジン、ピペリジン、アゼチジン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、1,3-
ジチオラン、1,3-ジチアン、1,3-オキサチオラン、1,3-オキサゾリジン、1,3-イ
ミダゾリジン又は1,3-チアゾリジンを挙げることができる。不飽和複素環の例と
しては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチア
ゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラジン、
ピリミジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、1,3-ベンゾチ
アゾール、ベンゾオキサゾール、キノリンを挙げることができる。
【００１０】 前記のアリールアルキル基(すなわち、アラルキル基)とは、そのアリール基及
びアルキル基それぞれが前記に定義したような基、例えばベンジル、フェネチル
基又はナフチルメチル基を示す。前記のアラルコキシ基（すなわち、アリールア
ルコキシ基）とは、そのアリール基及びアルコキシ基それぞれが前記に定義した
ようなものである基、例えばベンジルオキシ基又はフェニルエトキシ基を示す。
前記のアリールアルキルチオ基とは、そのアリール基及びアルキルチオ基それぞ
れが前記に定義したようなものである基、例えばベンジルチオ基を示す。
【００１１】 前記のアルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、アリール
カルボニル基又はアリールアルキルカルボニル基とは、そのアルキル基、ヘテロ
シクロアルキル基、アリール基及びアラルキル基それぞれが前記に示した意味を
もつものである基を示す。
【００１２】 式-NRiRj（式中、Ｒi及びＲjは、 これらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形
成する）で示される基の場合には、前記複素環は飽和されているものであり、し
かも４〜７員環であり且つすでに存在している窒素原子を含めて異種原子を１〜
３個（前記の窒素原子の他に付加される異種原子はそれぞれＯ原子、Ｎ原子及び
Ｓ原子からなる群の中から独立して選択される）有するものであることが好まし
い。前記の複素環は、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン又はチオモルホリンであり得る。前記の複素環は、ヒドロキシル
基、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基又はハロゲン原子の
中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一又は異なる置換基で置換し得
るものである。
【００１３】 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって、式
中のHetがＯ原子及びＮ原子の中から選択される異種原子を１〜２個含有する単
環式基を表す化合物、好ましくはHetがテトラヒドロフラン、ジオキソラン、ピ
ロリジン、1,3-オキサゾリジン環を表し且つＲ1が水素原子、基-OR3又はオキソ
基を表す化合物を目的とする。
【００１４】 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって、式
中のＸが基-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-O-(CH2)n-CO-、-CO-N(R45)-D-CO-、 -N(R45)-CO-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-、 -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-、-N(R45)-(CH2)n-CO-、 -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO- 又は-Z-CO-を表す化合物、好ましくはＲ45及びＲ47
が水素原子を表し、Ｒ46が水素原子、アルキル基又はフェニル基を表し、Ｄがフ
ェニレン基を表し且つＺがチアゾール基を表す化合物を目的とする。
【００１５】 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって、式
中のＲ2が水素原子又はアリールアルキル基好ましくはベンジル基を表す化合物
を目的とする。
【００１６】 さらに詳しくは、本発明は、前記の一般式(Ｉ)で示される化合物であって、式
中のＡが式Ａ1（但し、式中のＷは硫黄原子を表す）、又は式Ａ´l、又は式Ａ2
（但し、式中のＲ24、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基
を表し且つＱは基-OR33を表す）、又は式Ａ3〔但し、式中のＴは基-(CH2)2- を
表す）、又は式Ａ4〔但し、式中のＴは基-(CH2)- を表す〕を表す化合物、好ま
しくはＡが下記の基： の基を表す化合物を目的とする。
【００１７】 さらに詳しくは、本発明は、以下の実施例に記載の化合物、好ましくは下記の
化合物： (2R)-6-ヒドロキシ-N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-
2,5,7,8-テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-
フラニル]コハク酸アミド； (3S)-3-{[4-(4-アニリノアニリノ)-4-オキソブタノイル]アミノ}テトラヒド
ロ-2-フラニル=アセテート； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(1S)-1-(1,3-ジオキサオラン-2-イル)-3-メ
チルブチル]コハク酸アミド； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-3-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-
フラニル]-2-フェニルマロンアミド； 3-(4-アニリノアニリノ)テトラヒドロ-2-フラノール； N-[(1S)-1-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニ
ル)-3-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)-
アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=アセテート； N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2-(10H-フェノチアジン-2-
イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド； N-[4-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)フ
ェニル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； N-[(1S)-1-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニ
ル)-3-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-1-カルボキサミド； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)-
アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=ピバレート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
ペンタノイル}アミノ)-テトラヒドロ-2-フラニル=3,3-ジメチルブタノエート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=ベンゾエート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=フェニルアセテート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=(2S)-2-(ジメチルアミノ)-3-フ
ェニルプロパノエート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)-
アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=4-モルホリンカルボキ
シレート； N-{(1S)-3-メチル-1-[(3-オキソ-1-ピロリジニル)カルボニル]ブチル}-10H-フ
ェノチアジン-2-カルボキサミド； 2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-N-[(3S)-2-ヒドロキシテト
ラヒドロ-3-フラニル]アセトアミド； N1-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2-フェニル-N3-(1-プロピ
ル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)マロンアミド； N-(2-アニリノフェニル)-N´-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]
ウレア； N1-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-N2-(1-プロピル-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インドール-5-イル)エタンジアミド； (2R)-N-[(1S)-1-(1,3-ジオキサオラン-2-イル)-2-フェニルエチル]-6-ヒドロ
キシ-2,5,7,8-テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド； N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-5-インドリンカルボキサミ
ドに相当する化合物を目的とする。
【００１８】 本発明の式Ｉで示される化合物は、種々の基の定義に応じて、幾つかの合成経
路により製造することができる。
【００１９】 前記の一般式(Ｉ)で示され、式中のHetがテトラヒドロフラン環を表し且つＹ
が基-(CH2)p- を表す化合物は、次の反応工程図： （式中、Ａ、Ｘ、Ｒ2及びＲ3は前記の意義を有する） に従って、一般式(II)で示される酸と一般式(III)で示されるアミンとを、THF、
ジクロロメタン又はDMF中で、カップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(DCCと略記する)、1,1´-カルボニルジイミダゾール(CDIと略記する) 〔J. Med. Chem., (1992), 35 (23), 4464-4472〕又は1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC又はWSCIと略記する)〔John Jones,
The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)〕
の存在下に、ペプチド合成標準条件下〔M. Bodanszky and A. Bodanszky,
The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)〕で、縮合
反応させて一般式(IV)で示される中間体カルボキサミドを製造することによって
製造することができる。次いで、一般式(IV)で示される中間体のラクトン環を、
例えばTHF又はCH2Cl2のような不活性溶媒中で、例えば水素化ジイソブチルアル
ミニウム（DIBALと略記する）のような還元剤を使用して０〜−78℃の温度で還
元する。このようにして得られる一般式(I´)で示されるラクトール(lactol)誘
導体は、例えばCH2Cl2 のような不活性溶媒中で、例えば、トリエチルアミンの
ような塩基の存在下で、例えば酸塩化物（R3-Cl）又は酸無水物(無水酢酸、塩化
ベンゾイルなど)を使用してアセチル化して、一般式(I)で示される化合物を製造
することができる。
【００２０】 一般式(I)で示される化合物であって、式中のHetがピロリジニル基を表し且つ
Ｙが基-C(R53R54)-CO-（Ｒ53及びＲ54は前記の意義を有する）を表す化合物は、
下記の反応工程図： （式中、Ａ、Ｘ、Ｒ2及びＲ3は前記の意義を有する） に従って、一般式(V)で示される酸と一般式(VI)で示されるアミンとを、前記の
ようなペプチド合成標準条件下で縮合反応させて〔J. Med. Chem., (1992) 35
(8), 1392-1398〕、一般式(I´)で示される化合物を製造することによって製造
することができる。次いで、文献〔T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)〕
に記載の方法に従って、ケトン官能基の脱保護を行って、一般式(Ｉ)で示される
化合物を製造する。
【００２１】 一般式(I)で示される化合物であって、式中のHetが1,3-ジオキソラン、1,3-ジ
オキサン、1,3-ジチアン、1,3-ジチオラン、1,3-オキサチオラン、1,3-オキサゾ
リジン、1,3-イミダゾリジン又は1,3-チアゾリジン環を表し且つＹが基 -C(R53R54)-CO-（Ｒ53及びＲ54は前記の意義を有する）を表す化合物は、下記の
反応工程図： （式中、Ａ、Ｘ及びＲ2は前記の意義を有し且つＶ及びＶ´はそれぞれ独立して
Ｎ、Ｏ又はＳ原子を表す） に従って、前記の一般式(II)で示される酸と一般式(VII)で示される市販のアミ
ノエステルとを、前記のペプチド合成標準条件下で縮合反応させて、一般式 (VIII)で示される中間体を製造することによって製造することができる。得られ
たカルボン酸エステルを、例えばDIBALのような還元剤を使用して、例えばTHF又
はCH2Cl2のような不活性溶媒中で０〜−78℃の温度で還元すると、一般式(IX)で
示されるアルデヒドが得られる。得られたアルデヒドの複素環への転化は、文献
〔T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
Second edition (Wiley-Interscience, 1991)〕に記載の方法に従って行う。
【００２２】 一般式(I)で示される化合物であって、式中のHetがオキサゾリン環を表す化合
物は、下記の反応工程図： （式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2及びＲ3は前記の意義を有する） に従って、前記の一般式(Ｖ)で示される酸と一般式(Ｘ)で示される市販のアミノ
エステルとを、前記のペプチド合成条件下で縮合反応させることにより製造する
ことができる。次いで、得られた一般式(XI)で示される中間体を直ちに加水分解
させて一般式(XII)で示されるカルボン酸を得、これをパラホルムアルデヒド及
び例えばPTSAのような酸の存在下で、Dean-Stark型の装置を使用して反応中に生
成する水を連続的に分離しながら加熱することにより、一般式(XIII)で示される
オキサゾリジノンを得る。次いで、これを例えばDIBALのような還元剤を使用し
て、例えばTHF又はCH2Cl2のような不活性溶媒中で０〜−78℃の温度で還元して
、一般式(I´)で示されるオキサゾリジン誘導体を製造する。このようにして得
られた一般式(I´)の化合物は、例えばCH2Cl2のような不活性溶媒中で、例えば
トリエチルアミンのような塩基の存在下で、例えば酸塩化物（R3-Cl）又は酸無
水物(無水酢酸、塩化ベンゾイルなど)を使用してアセチル化して、一般式(I)で
示される化合物を製造することができる。
【００２３】 また、一般式(I)で示される化合物であって、式中のHetがテトラヒドロフラン
環を表し、Ｘが基-(CH2)n- (ｎ＝０である)を表し且つＹが基-(CH2)p- (ｐ＝０
である)を表す化合物は、下記の反応工程図： （式中、Ａ、Ｒ2及びＲ3は前記の意義を有する） に従って、一般式(XV)で示されるラクトンのハロゲン原子を、一般式(II.1)で示
されるアミンを使用して、反応混合物を例えばアセトニトリル又はDMFのような
不活性溶媒中で50〜110℃の温度に30分〜５時間加熱しながら親核置換反応させ
て一般式(XV)で示される中間体を得ることによって製造することができる。得ら
れた中間体（XV）のラクトン官能基の還元、次いで得られた一般式(I´)で示さ
れるラクトールのアセチル化を前記の条件下で行う。
【００２４】 一般式(I)で示される化合物であって、式中のHetがテトラヒドロフラン環を表
し、Ｘが基-N(R45)-(CH2)n-CO- (ｎ＝０である)を表し且つＹが基-(CH2)p- (ｐ
＝０である)を表す化合物はウレアであり、これは下記の合成反応工程図： （式中、Ａ、Ｒ2及びＲ3は前記の意義を有する） に従って、一般式(II.1)で示されるアミンと一般式(III)で示されるアミンとを
、J. Org. Chem., (1994) 59 (7), 1937-1938に記載の実験方法に従って、例え
ばジクロロメタンのような不活性溶媒中で、トリホスゲン及びジイソプロピルエ
チルアミンのような塩基の存在下で縮合反応させることによって製造することが
できる。次いで、得られた一般式(XVI)で示されるウレアのラクトン環を、前記
の実験条件下で還元し、修飾して一般式(I)で示される化合物を製造する。
【００２５】 本発明の化合物は、有用な薬理学的性質を有する：すなわち、本発明の化合物
はカルパイン類に対する阻害活性及び／又は活性酸素種に対する捕捉活性を有す
る。
【００２６】 従って、本発明の化合物は、種々の治療用途に使用することができる。本発明
の化合物は、これらの酵素及び／又は活性酸素種が引き起こす病気の治療におい
て有利な又は都合のよい効果を生じることができる。
【００２７】 これらの性質は、式Ｉで示される化合物を医薬用途に適したものとする。また
、本出願は、医薬としての前記の式Ｉで示される化合物及びその製薬学的に許容
し得る無機又は有機酸あるいは無機又は有機塩基との付加塩を目的とし、また有
効成分として前記の医薬の少なくとも一つを含有する医薬組成物を目的とする。
【００２８】 従って、本発明は、本発明の化合物又はその製薬学的に許容し得る付加塩を製
薬学的に許容し得る支持体と組み合わせて含有する医薬組成物に関する。本発明
の医薬組成物は、固体の形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル剤又
は坐薬の形態であり得る。適当な固体支持体は、例えば、燐酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼ
ラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。
【００２９】 また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液体の形態、例えば溶液、乳
化液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水
、有機溶剤例えばグリセロール又はグリコール、及び水に製薬学的に許容し得る
油又はグリースを種々の割合で加えたこれらの混合物であり得る。滅菌液状組成
物は、筋肉内注射、腹腔内注射又は皮下注射用に使用することができ、また滅菌
組成物は静脈内に投与することができる。
【００３０】 前記の一般式Ｉで示される化合物のあるものは、欧州特許出願公開EP641800号
によって保護されている。この出願の化合物は、前記のカルパイン類に対する阻
害活性及び／又は活性酸素種に対する捕捉活性とは異なる阻害活性であるカテプ
シンＬに対する阻害活性を有する。
【００３１】 従って、本発明は、カルパイン類及び／又は活性酸素種が関与する病気の治療
用の医薬を調製するための使用であって、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー
又はこれらの全ての組合せの形の次の一般式(Ｉa)： ｛式中、Ｒa 1は 水素原子、基-OR3、基-SR3、オキソ基又は環状アセタール基を
表し（前記の基のＲ3は 水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシ
クロアルキルカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は
アリールアルキルカルボニル基を表し、これらの基のアルキル基、アリール基又
はヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シ
アノ基、ハロゲン原子又は基-NR4R5 の中から選択される１個の置換基又は２個
以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ4及びＲ5は
それぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ4及びＲ5はこれ
らが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成す
る)； Ｒa 2は 水素原子、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基を表し （これらの基のアリール基は、基-OR6、基-NR7R8、ハロゲン原子、シアノ基、ニ
トロ基又はアルキル基の中から選択される１個の基又は２個以上の同一又は異な
る基で置換されていてもよいものであり、前記の基のＲ6、Ｒ7及びＲ8は、それ
ぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アル
キルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリールアルキルカルボニル基を
表す)； Ａaは次の式Ａ1又はＡ′1で示される基： 〔式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
ロゲン原子、OH基、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は 基-NR15R16を表し（前記の基のＲ15及びＲ16はそれぞれ独立して水素原子、アル
キル基又は基-COR17を表すか、あるいはＲ15及びＲ16はこれらが結合している窒
素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し、Ｒ17は水素原子、
アルキル基、アルコキシ基又は基-NR18R19を表し、Ｒ18及びＲ19はそれぞれ独立
して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ18及びＲ19はこれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する)； Ｒ14は水素原子、アルキル基又は基-COR20を表し（前記の基のＲ20は 水素原
子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基又は基-NR21R22を表し、これらの基のアルキル基、アリール基又は
ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シア
ノ基、ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上
の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ21及びＲ22はそ
れぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ21及びＲ22はこれ
らが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成す
る)； Ｗは結合手、Ｏ原子、Ｓ原子又は基-NR23を表し、Ｒ23は水素原子又はアルキ
ル基を表す〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ2で示される基： 〔式中、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、OH基
、基-SR27、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基又は基-NR28R29を表し （前記の基のＲ27は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ28及びＲ29はそれぞれ独
立して水素原子、アルキル基又は基-COR30を表すか、あるいはＲ28及びＲ29はこ
れらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成
し、Ｒ30は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR31R32を表し、Ｒ31及
びＲ32はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ31及び
Ｒ32はこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素
環を形成する)； Ｑは基-OR33、-SR33、-NR34R35を表すか、あるいはハロゲン原子、OH基、アル
キル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は基-NR15R16の中から選択される
１個の置換基又は２個以上の同一又は異なる置換基で置換されたアリール基を表
す（前記の基のＲ33は水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシク
ロアルキルカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はア
リールアルキルカルボニル基を表し、これらの基のアルキル基、アリール基又は
ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シア
ノ基、ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上
の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ34及びR35はそ
れぞれ独立して、水素原子、アルキル基又は基-CO-R36を表すか、あるいはこれ
らが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し
、Ｒ36はアルキル基を表す〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ3で示される基： 〔式中、Ｒ37は水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシクロアル
キルカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリール
アルキルカルボニル基を表し（これらの基のアルキル基、アリール基又はヘテロ
シクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、
ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一
又は異なる置換基で置換されていてもよいものである)；Ｔは基-(CH2)m-（式中
、ｍ＝１又は２である）を表す〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ4で示される基： 〔式中、Ｒ38は水素原子、アルキル基、基-(CH2)q-NR39R40又はアリールアルキ
ル基を表し、前記の基のアリール基部分は、OH基、アルキル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、アルコキシ基又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個
以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、ｑは２〜６の
整数である〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ5で示される基： 〔式中、Ｒ´38及びＲ″38はそれぞれ独立して水素原子、ニトロ基、
基-NR´39R´40、アルキル基又はアリールアルキル基を表し（前記の基のアリー
ル基は、OH基、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基又は
基-NR39R40の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一又は異なる置換
基で置換されていてもよいものであり、Ｒ´39、Ｒ´40、Ｒ39及びＲ40はそれぞ
れ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR41を表すか、あるいはＲ´39と
Ｒ´40、又はＲ39とＲ40はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒にな
って置換されていてもよい複素環を形成し、Ｒ41は水素原子、アルキル基、アル
コキシ基又は基-NR42R43を表し、Ｒ42及びＲ43はそれぞれ独立して水素原子又は
アルキル基を表すか、あるいはＲ42及びＲ43はこれらが結合している窒素原子と
一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する)；Ｔは基-(CH2)m-（式中
、ｍ＝１又は２である）を表す〕を表すか； あるいは、Ａは次の式Ａ6で示される基： （式中、Ｒ44は水素原子、OH基、アルキル基又はアルコキシ基を表す）を表し； Ｘは 基-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-(CH2)n-CO-、 -N(R45)-CO-D-CO-、-CO-N(R45)-D-CO-、-CO-D-CO-、-CH=CH-(CH2)n-CO-、 -N(R45)-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-、-O-(CH2)n-CO-、 -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-、-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-、 -S-(CH2)n-CO-又は-Z-CO-を表し〔前記の基のＤはアルキル基、アルコキシ基、
OH基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基又はカルボキシル基（該基はアルキル
基でエステル化されていてもよい）の中から選択される１個の基又は２個以上の
同一又は異なる基で置換されていてもよいフェニレン基を表し、Ｚは複素環式基
を表し、Ｒ45は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ46及びＲ47はそれぞれ独立し
て水素原子、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基を表し、これらの
基のアルキル基及びアリール基はOH基、-SH基、ハロゲン原子、ニトロ基、アル
キル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールアルコキシ基、アリールアル
キルチオ基、基-NR48R49及びカルボキシル基（該基はアルキル基でエステル化さ
れていてもよい）の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一又は異な
る置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ48及びＲ49はそれぞれ独立して
水素原子、アルキル基又は基-COR50を表すか、あるいはＲ48及びＲ49はこれらが
結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し、 Ｒ50は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR51R52を表し、Ｒ51及び Ｒ52はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ51及び Ｒ52はこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素
環を形成し、ｎは０〜６の整数である〕； Ｙaは基-(CH2)p-、-C(R53R54)-(CH2)p-、-C(R53R54)-CO-を表し（前記の基の
Ｒ53及びＲ54はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基を表すか、又はアリール
基部分がOH基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基又は
基-NR55R56の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一又は異なる置換
基で置換されていてもよいアリールアルキル基を表し、Ｒ55及びＲ56はそれぞれ
独立して水素原子、アルキル基又は基-COR57を表すか、あるいはＲ55及びＲ56は
これらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形
成し、Ｒ57は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR58R59を表し、Ｒ58 及びＲ59はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ58及
びＲ59はこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複
素環を形成し、ｐは０〜６の整数である）；Hetaは複素環式基を表す｝で示され
る化合物又はその無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩の使用を目的
とする。
【００３２】 さらに詳しくは、本発明は、活性酸素種が関与する病気の治療用の医薬を調製
するための前記の一般式(Ia)で示される化合物の使用を目的とする。さらに詳し
くは、本発明は、活性酸素種及びカルパイン類が関与する病気の治療用の医薬を
調製するための前記の一般式(Ia)で示される化合物の使用を目的とする。従って
、本発明は、炎症性疾患、免疫学的疾患、心臓血管及び脳血管疾患、中枢神経系
又は末梢神経系疾患、骨粗鬆症、筋ジストロフィー症、増殖性疾患、白内障、臓
器移植、自己免疫疾患及びウイルス性疾患、癌のような病気、並びにROSの過剰
産生及び/又はカルパイン類の活性化に特徴がある全ての病気の治療用の医薬を
調製するための前記の一般式(Ia)で示される化合物の使用に関する。
【００３３】 さらに詳しくは、本発明は、HetがＯ原子及びＮ原子から選択される異種原子
を１〜２個含有する単環式基を表すものであることを特徴とする前記の一般式 (Ia)で示される化合物の使用を目的とする。Hetはテトラヒドロフラン、ジオキ
ソラン、ピロリジン、1,3-オキサゾリジンを表し且つＲ1が水素原子、基-OR3又
はオキソ基を表すものであることが好ましい。
【００３４】 さらに詳しくは、本発明は、Ｘが基-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-O-(CH2)n-CO-、
-CO-N(R45)-D-CO-、-N(R45)-CO-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-、
-N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-、-N(R45)-(CH2)n-CO-、
-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO- 又は-Z-CO-を表すものであること、好ましくはＲ45
及びＲ47が水素原子を表す場合に、Ｒ46が水素原子、アルキル基又はフェニル基
を表し、Ｄがフェニレン基を表し且つＺがチアゾール基を表すものであることを
特徴とする前記の一般式(Ia)で示される化合物の使用を目的とする。
【００３５】 さらに詳しくは、本発明は、Ｒ2が水素原子又はアリールアルキル基好ましく
はベンジル基を表すものであることを特徴とする前記の一般式(Ia)で示される化
合物の使用を目的とする。
【００３６】 さらに詳しくは、Ａが式Ａ1（但し、式中のＷは硫黄原子を表す）；又は 式Ａ´l；又は式Ａ2（但し、式中のＲ24、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して水素
原子又はアルキル基を表し且つＱは基-OR33を表す）；又は式Ａ3〔但し、式中の
Ｔは基-(CH2)2- を表す）；あるいは 式Ａ4〔但し、式中のＴは基-(CH2)- を表
す〕を表すものであることを特徴とする前記の一般式(Ia)で示される化合物の使
用を目的とする。Ａは下記の基： の中から選択される基を表すものであることが好ましい。
【００３７】 また、さらに詳しくは、本発明は、実施例に記載の前記の一般式(Ia)で示され
る化合物、好ましくは下記の化合物： (2R)-6-ヒドロキシ-N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-
2,5,7,8-テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-
フラニル]コハク酸アミド； (3S)-3-{[4-(4-アニリノアニリノ)-4-オキソブタノイル]アミノ}テトラヒド
ロ-2-フラニル=アセテート； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(1S)-1-(1,3-ジオキソラン2-イル)-3-メチル
ブチル]コハク酸アミド； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-3-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-
フラニル]-2-フェニルマロンアミド； 3-(4-アニリノアニリノ)テトラヒドロ-2-フラノール； N-[(1S)-1-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニ
ル)-3-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)-
アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=アセテート； N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2-(10H-フェノチアジン-2-
イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド； N-[4-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)フ
ェニル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； N-[(1S)-1-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニ
ル)-3-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-1-カルボキサミド； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=ピバレート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
ペンタノイル}アミノ)-テトラヒドロ-2-フラニル=3,3-ジメチルブタノエート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=ベンゾエート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=フェニルアセテート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=(2S)-2-(ジメチルアミノ)-3-フ
ェニルプロパノエート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)-
アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=4-モルホリンカルボキ
シレート； N-{(1S)-3-メチル-1-[(3-オキソ-1-ピロリジニル)カルボニル]ブチル}-10H-フ
ェノチアジン-2-カルボキサミド； 2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-N-[(3S)-2-ヒドロキシテト
ラヒドロ-3-フラニル]アセトアミド； N1-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2-フェニル-N3-(1-プロピ
ル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)マロンアミド； N-(2-アニリノフェニル)-N´-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]
ウレア； N1-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-N2-(1-プロピル-2,3-ジヒ
ドロ-1H-インドール-5-イル)エタンジアミド； (2R)-N-[(1S)-1-(1,3-ジオキソラン2-イル)-2-フェニルエチル]-6-ヒドロキシ
-2,5,7,8-テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド； N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-5-インドリンカルボキサミ
ドの中の一つである化合物の使用を目的とする。
【００３８】 前記の式(II)、(III)及び(Ｖ)で示される市販されていない合成中間体は、下
記の種々の合成経路に従って製造することもできる。 １）中間体(II)の合成 前記の一般式(II)(式中、Ａ、Ｘ、Ｄ、ｎ、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は前記の意義
を有する）で示されるカルボン酸は、下記の合成工程図によって得ることができ
る。 1.1）化合物 A-NH(R45)から出発： 一般式(II)で示されるカルボン酸の製造は、この場合には、３種類の酸のエス
テル誘導体(II.2)、(II.4)及び(II.6)から実施することができる： 一般式(II.1)で示されるアニリンと、一般式(II.2)で示される市販の酸のエス
テル(Alk＝アルキル基)との縮合反応（工程図1.1）は、標準のペプチド縮合によ
って行う。次いで、得られたカルボキサミド(II.3)を、直ちに加水分解させて一
般式(II)で示されるカルボン酸を製造する。一般式(II.1)で示される中間体の合
成については、以下に記載する。
【００３９】 工程図1.1
【００４０】 また、一般式(II)で示されるカルボン酸の合成は、一般式(II.1)で示されるア
ニリンと、一般式(II.4)で示される酸のエステルとを前記の条件下で縮合反応さ
せることによって行うことができる。この縮合反応の後に標準的な加水分解を行
い、一般式(II)で示されるカルボン酸を製造する。一般式(II.4)で示される中間
体の合成については、以下に記載する。
【００４１】 一般式(II.1)で示されるアミンと、一般式(II.6)で示される市販の芳香族酸
の縮合反応を前記の標準ペプチド合成条件下で行い、次いで得られた一般式 (II.7)で示される中間体を加水分解した後に、一般式(II)で示されるカルボン酸
が得られる。
【００４２】 別法として、一般式(II)で示されるカルボン酸は、例えば無水コハク酸のよう
な環状酸無水物を、一般式(II.1)で示されるアミンを使用して、文献〔J. Amer.
Chem. Soc., (1951) 73, 4007〕に記載の実験方法に従って開環させることによ
っても得ることができる。
【００４３】 1.1.1.）中間体(II.1)の製造： 一般式(II.1)で示される市販されていないアニリン、すなわちインドリン又は
1,2,3,4-テトラヒドロキノリンの誘導体（工程図1.1.1）(式中、Ｔ及びＲ38は
前記の意義を有する)は、一般式(II.1.1)で示される対応ニトロ誘導体から製造
することができる。6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは、Can. J. Chem.
(1952), 30, 720-722に記載されている。前記ニトロ誘導体のアミンのアルキル
化は、例えばDMFのような極性非プロトン性溶媒中で、例えばNaHのような塩基を
使用して、ハロゲン化誘導体Ｒ38-Hal、例えば3-ジメチルアミノプロパンクロリ
ド又は臭化ベンジルの存在下で標準的な方法で行う。次いで、得られた一般式 (II.1.2)で示されるニトロ誘導体を直ちに、例えばヒドラジン水和物の存在下で
ラネーニッケルで還元して、一般式(II.1)で示されるアニリンを製造する。 工程図1.1.1
【００４４】 また、市販されていない一般式(II.1)で示されるフェニレンジアミン誘導体は
文献 Farmaco (1951) 6, 713-717に従って製造することができる。
【００４５】 式中のＡがフェノール誘導体(Ａ＝Ａ2である)である場合には、一般式(II.1)
で示されるアニリンは、ニトロフェノール誘導体前駆体をPd/Cの存在下で水素化
することによって得られる。ジアルキルフェノールのニトロ誘導体は、J. Org.
Chem., (1968) 33 (1), 223-226 又は J. Med. Chem., (1998), 41, 1846-1854
に記載の方法に従って得ることができる。
【００４６】 一般式(II.1)で示され、式Ａ´1がジフェニルアミンである中間体は、ニトロ
ジフェニルアミン中間体の還元に関係する文献〔Synthesis (1990) 430；
Indian J. Chem., (1981) 20B, 611-613； J. Med. Chem., (1975) 18 (4),
386-391〕に記載の方法により得ることができる。このニトロ基の還元は、標準
の方法で触媒量のPd/Cの存在下で水素化することによって行い、一般式(II.1)で
示されるアミノジフェニルアミンを得る。
【００４７】 Ａがカルバゾール誘導体(この場合、Ｗは直接結合を表す)である場合には、一
般式(II.1)で示されるアミノカルバゾールの製造方法は、ニトロカルバゾール中
間体の合成を伴う。この方法は、Pharmazie (1993) 48 (11), 817-820；
Synth. Commun., (1994) 24(1), 1-10； J. Org. Chem., (1980) 45, 1493-
1496； J. Org. Chem., (1964) 29(8), 2474-2476； Org. Prep. Proced. Int.,
(1981) 13 (6), 419-421 又は J. Org. Chem., (1963) 28, 884に記載されてい
る。ニトロカルバゾール中間体のニトロ基の還元は、この場合には、ラネーニッ
ケルの存在下でヒドラジン水和物を使用して行うことが好ましい。
【００４８】 一般式(II.1)で示され、式中のＡがフェノチアジン誘導体である(Ｗは硫黄原
子を表す)中間体は、ニトロフェノチアジン誘導体の合成に関連する前記文献の
方法によって得ることができる。特に、3-ニトロフェノチアジンは J. Org.
Chem., (1972) 37, 2691に記載されている。一般式(II.1)で示されるアミノフェ
ノチアジンを得るための3-ニトロフェノチアジンのニトロ基の還元は、標準の方
法でエタノールのような溶媒中で触媒量のPd/Cの存在下での水素化によって行わ
れる。
【００４９】 1.1.2）中間体(II.4)の製造： 一般式(II.4)で示される酸エステル（工程図1.1.2）は、一般式(II.4.1)で示
される市販のジエステルから文献〔Tetrahedron Asymmetry (1997) 8 (11),
1821-1823〕に記載の方法に従って製造することができる。 工程図1.1.2 1.2）化合物 A-CO2Hから出発して： 一般式(II.4)で示されるカルボン酸中間体もまた、前記のペプチド合成工程中
に、一般式(II.8)で示されるカルボン酸と、市販の一般式(II.9A)又は(II.9B)で
示されるアミノエステルとの縮合反応によって得ることができる(工程図1.2)。
次いで、得られたカルボキサミド(II.10A)及び(II.10B)を直ちに加水分解して一
般式(II)で示されるカルボン酸を製造する。
【００５０】 1.2.1）中間体(II.8)の製造： 一般式(II.8)で示されるカルボン酸誘導体（これは商業的に入手できない）は
、文献〔例えば：J. Org. Chem., (1961) 26, 1221-1223； Acta. Chem.
Scandinavica (1973) 27, 888-890； Can. J. Chem., (1972) 50, 1276-1282；
J. Med. Chem., (1992) 35(4), 716-724； J. Org. Chem., (1989) 54, 560-569
； J. Med. Chem., (1998) 41(2), 148-156； Bull. Soc. Chim. Fr., (1960),
1049-1066〕によって製造することができる。
【００５１】 1.3）化合物 A-OH又はA-SHから出発して： 一般式(II)で示され、式中のＸが基-O-(CH2)n-CO-を表す場合の酸（工程図
1.3）は、文献〔J. Chem. Soc. Perkin 1, (1981) 303-306〕に従って得られる
一般式(II.11)で示されるヒドロキノンから製造される。一般式(II.11)で示され
るヒドロキノンと市販の一般式(II.12)で示されるハロゲンエステルとの縮合反
応は、例えばK2CO3 のような塩基の存在下で、例えばTHFのような極性溶媒中で
少なくとも５時間加熱することによって行う。次いで、得られた一般式(II.13)
で示される中間体を直ちに脱保護して(tert-ブチルエステルの場合には酸媒体中
で)、一般式(II)で示される酸を製造する。 工程図1.3
【００５２】 一般式(II)で示され、式中のＸが基-S-(CH2)n-CO-を表す場合の酸は、文献
〔J. Med. Chem., (1997) 40(12), 1906-1918〕に従って製造される。
【００５３】 1.4） 式中のＺが複素環を表し、Ｖ＝Ｓ又はＯ原子である場合の化合物A-CO2Hか
ら出発： 1.4.a）Ｚが不飽和複素環を表す場合には、一般式(II)で示されるカルボン酸
（工程図1.4a）は、一般式(II.8)で示されるカルボン酸から製造することができ
る。 工程図 1.4a
【００５４】 一般式(II.14)で示される第一級カルボキサミドの合成は、文献〔Synthesis
(1989), 1, 37〕に記載の実験方法に従って行われる。中間体(II.14)をブロモピ
ルビン酸アルキルの存在下で50℃〜溶媒の還流温度で１〜15時間加熱することに
よって、一般式(II.16)で示されるオキサゾール(Ｖ＝Ｏ)が得られる。また、一
般式(II.16)で示されるチアゾール(Ｖ＝Ｓ)は、一般式(II.14)で示されるカルボ
キサミドから２工程で得られる。これらは、例えば1,4-ジオキサンのような溶媒
中でLawesson試薬の存在下では、標準の方法で一般式(II.15)で示されるチオカ
ルボキサミドをもたらす。次いで、環化工程を、前記のブロモピルビン酸アルキ
ルの存在下で行う。最後に、一般式(II)で示されるカルボン酸が、標準条件下で
酸官能基の脱保護によって得られる。
【００５５】 1.4.b）Ｚが飽和複素環、特にチアゾリジンを表す場合には、一般式(II)で示さ
れるカルボン酸（工程図1.4b）もまた、一般式(II.8)で示されるカルボン酸から
得ることができる。 工程図1.4b
【００５６】 一般式(II.17)で示されるアルデヒドの製造は、標準の方法で行い、その後に
エステル又はアルキルヒドロキサメートの形の一般式(II.8)で示される中間体の
酸官能基を、文献〔例えば、J. Med. Chem., (1990) 33, 11-13〕に記載の実験
方法に従って、DIBAL又はLiAlH4の存在下で活性化させる。これらのアルデヒド
とシステインの酢酸塩の存在下での反応により、J. Org. Chem., (1957) 22,
943-946に記載の実験方法に従って、一般式(II.18)で示されるチアゾリジンが直
接に得られる。次いで、得られたチアゾリジン環のアミンを、文献に記載の標準
条件下でカルバミン酸エステル(例えば、Boc)の形に保護して、一般式(II)で示
されるカルボン酸を製造する。
【００５７】 1.5）A-N(R45)-CO-から出発： 一般式(II)で示され、式中の Ｘ＝-N(R45)-(CH2)n-CO-（但し、ｎ＝０）であ
るカルボン酸は、尿素によって官能化された連鎖によって構成される（工程図 １.5）。 工程図1.5 これらのウレアの合成は文献〔J. Org. Chem., (1994), 59(7), 1937-1938〕
に記載の実験方法に従って、一般式(II.1)で示されるアミンと一般式(II.9)で示
される網のエステルとをトリホスゲンの存在下で縮合反応させて一般式(II.19)
で示される中間体を製造することによって行う。次いで、得られた中間体エステ
ルを標準的な方法で脱保護することによって一般式(II)で示されるカルボン酸が
得られる。
【００５８】 ２）中間体(III)の合成： 一般式(III)で示され、式中のＲ2 が前記の意義を有し且つＹ＝-(CH2)p-（式
中、ｐ＝０）である場合の中間体の製造（工程図1.4）は、文献〔J. Med. Chem.
, (1973) 16(11), 1277-1280〕に記載の方法によって、一般式(III.1)で示され
るN-Cbz アスパラギン酸の誘導体から行う。上記の中間体をトリオキサン及び触
媒量のPTSAの存在下で例えばトルエンのような溶媒の還流下で加熱することによ
って〔Synthesis (1989) 7, 542-544〕、一般式(III.2)で示されるオキサゾリジ
ノン誘導体が得られる。次いで、得られたオキサゾリジノン誘導体の酸官能基の
還元を、Chem. Pharm. Bull., (1995) 43(10), 1683-1691に記載のようにして
THF中でB2H6.THFを用いて行い、一般式(III.3)で示されるアルコールを得る。次
いで、このアルコールを塩基性媒体中で処理し、このようにして生成させた中間
体(III.4)を、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのような標準の脱水剤を
使用して環化して、一般式(III.5)で示される置換ラクトンを得る。この置換ラ
クトンからベンジルカーバメートを水素雰囲気中でPd/Cを使用して解離させた後
に、一般式(III)で示される中間体が得られる。
【００５９】 工程図２
【００６０】 ３）中間体(Ｖ)の合成： 一般式(Ｖ)で示され、式中のＸ、Ｙ、Ｒ53及びＲ54が前記の意義を有するもの
である場合の中間体（工程図2.1）は、標準の方法で前記の一般式(II)で示され
る酸と、市販の一般式(V.1)で示されるアミノエステルとのペプチド縮合によっ
て製造する。一般式(V.2)で示される中間体エステルを加水分解した後に、一般
式(Ｖ)で示されるカルボン酸が得られる。 工程図３
【００６１】 また、本発明は、新規な工業用化合物として、特に式Ｉで示される化合物を製
造するための新規な工業用化合物としての化合物であって、下記の化合物： N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]コ
ハク酸アミド； (2S)-2-{[4-(4-アニリノアニリノ)-4-オキソブタノイル]アミノ}-4-メチルペ
ンタン酸メチル； N-1-(4-アニリノフェニル)-N4-[(1S)-1-ホルミル-3-メチルブチル]コハク酸ア
ミド； 3-(4-アニリノアニリノ)-3-オキソ-2-フェニルプロパン酸ベンジル； 3-(4-アニリノアニリノ)-3-オキソ-2-フェニルプロパン酸； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-3-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]-2-
フェニルマロンアミド； 3-(4-アニリノアニリノ)ジヒドロ-2(3H)-フラノン； (2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]ペンタン
酸メチル； (2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]ペンタン
酸； N-[(1S)-3-メチル-1-({[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カル
ボニル)ブチル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； 2-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル； 2-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸； N-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]-2-(10H-フェノチアジン-2-イル)
-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド； 4-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]安息香酸メチル； 4-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]安息香酸； N-[4-({[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)フェニ
ル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； (2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-1-イルカルボニル)アミノ]ペンタン
酸メチル； (2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-1-イルカルボニル)アミノ]ペンタン
酸； N-[(1S)-1-({[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)-3
-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-1-カルボキサミド； N-[(1S)-1-(l,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イルカルボニル)-3-メ
チルブチル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； 2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-N-[(3S)-2-オキソテトラヒ
ドロ-3-フラニル]アセトアミド； 5-ニトロ-1-プロピルインドリン； 1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミン； 3-オキソ-2-フェニル-N-(1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-
β-アラニン； N1-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]-2-フェニル-N3-1-プロピル-
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)マロンアミド； N-(2-アニリノフェニル)-N-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]-
ウレア； オキソ[(1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)アミノ]酢酸-
エチル； オキソ[(1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)アミノ]酢酸； (2S)-2-({[(2R)-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロ
メン-2-イル]カルボニル}アミノ)-3-フェニルプロパン酸メチル； (2R)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-オキソエチル]-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメ
チル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド； 1,5-インドリンジカルボン酸(tert-ブチル)(5-メチル)； 1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-インドリンカルボン酸； 5-({[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)-1-インド
リンカルボン酸tert-ブチル； 5-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)-1-イ
ンドリンカルボン酸tert-ブチルのうちの一つである化合物を目的とする。
【００６２】 実験の部 以下の実施例は前記の方法を例証することを目的として示すものであり、いず
れの場合にも本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００６３】実施例１ ： (2R)-6-ヒドロキシ-N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニ
ル]-2,5,7,8-テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド： 1.1）(2R)-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-N-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ
-3-フラニル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド： (R)-Trolox 1.82g(7.27ミリモル)と1,1´-カルボニルジイミダゾール(CDIと略
記する) 1.18g(7.27ミリモル)とを無水THF 15mlに溶解した溶液を23℃で１時間
攪拌し、その後に(S)-2-アミノ-4-ブチロラクトン塩酸塩１g(7.27ミリモル)とN,
N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEAと略記する) 1.27ml(7.27ミリモル)とを無
水DMF 15mlに溶解した溶液を加えた。この反応混合物を23℃で15時間攪拌し、最
後に減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をAcOEt 100mlに溶解し、有機溶液
を連続して１N HCl水溶液50ml、H2O 50ml、NaHCO3の飽和水溶液50ml、H2O 50ml
、最後に食塩水50mlで洗浄した。この有機溶液をMgS04を用いて乾燥した後に濾
過し、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物をEt2O 50mlに溶解し、次いで攪拌
し、濾過した。得られた白色粉末をEt20 25mlで２回洗浄した後に減圧下で乾燥
した。融点：195〜196℃。
【００６４】 1.2) (2R)-6-ヒドロキシ-N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-
2,5,7,8-テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド： 中間体1.1 1.53g(4.59ミリモル)を、三ツ口フラスコ中に入れた無水THF 75ml
にアルゴン雰囲気下で溶解した。この混合物を−78℃に冷却し、次いでCH2Cl2に
溶解したDIBALの１M溶液18.4ml(18.4ミリモル)を滴下ロートを使用して徐々に滴
加した。−78℃で３時間攪拌した後に、MeOH 10mlをゆっくり加えることによっ
て反応を停止させた。反応混合物の温度が20℃に上昇したら、反応混合物をロッ
シェル塩溶液150 mlに激しく攪拌しながら注加した。２相が生じるまで攪拌を維
持した。得られた混合物を傾瀉し、水性相をCH2Cl2 50mlで２回抽出した。有機
相を採取し、H2O 50ml及び食塩水50mlで連続して洗浄した。MgS04で乾燥し、濾
過した後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカカラムを用いて精製した
(溶出液：ヘプタン/AcOEt：２/８)。白色粉末が得られた。融点：67〜70℃。
【００６５】 実施例２〜11は前記の合成工程図に従って製造することができる化合物を例証
するものである。 実施例２ ： 2-[(3,5-ジ(tert-ブチル)-4-ヒドロキシフェニル)スルファニル]-N
-(2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル)アセトアミド実施例３ ： N-1-(2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル)-N-4-(1-メチル-2,3-
ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)コハク酸アミド実施例４ ： N-1-(4-アニリノフェニル)-N-3-(2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フ
ラニル)-2-イソプロピルマロンアミド実施例５ ： N-1-(4-アニリノフェニル)-N-3-(2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フ
ラニル)イソフタルアミド実施例６ ： N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-(2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フ
ラニル)テレフタルアミド実施例７ ： N-1-(4-アニリノフェニル)-N-2-(2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フ
ラニル)フタルアミド実施例８ ： N-{l-[(4-ベンジル-5-ヒドロキシ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カ
ルボニル]-2-メチルプロピル}-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2-クロマン
カルボキサミド実施例９ ： N-(4-アニリノフェニル)-N´-{l-[(4-ベンジル-5-ヒドロキシ-1,3-
オキサゾリジン-3-イル)カルボニル]-2-メチルプロピル}ウレア実施例10 ： N-{1-[(4-ベンジル-5-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)カルボ
ニル]-2-メチルプロピル}-2-[3,5-ジ(tert-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ]ア
セトアミド実施例11 ： 6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-N-{2-メチル-1-[(3-オキソ-1
-ピロリジニル)カルボニル]プロピル}-2-クロマンカルボキサミド
【００６６】実施例12 ： N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-
3-フラニル]コハク酸アミド： 12.1） 4-(4-アニリノアニリノ)-4-オキソブタン酸： 使用した実験方法はJ. Amer. Chem. Soc., (1951) 73, 4007に記載の方法と同
じであり、N1-フェニル-1,4-ベンゼンジアミンと無水コハク酸から出発して、淡
灰青色粉末を得た。融点：175〜176℃。 12.2） N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニ
ル]コハク酸アミド： 4-(4-アニリノアニリノ)-4-オキソブタン酸(1.14g、４ミリモル)を、無水DMF
25ml中でHOBT 0.54g(４ミリモル)、EDC 1.53g(８ミリモル)及びトリエチルアミ
ン1.66ml(11.9ミリモル)の存在下で、(S)-2-アミノ-4-ブチロラクトン塩酸塩
(0.5g、3.6ミリモル)と縮合反応させた。この混合物を15時間攪拌した後に、減
圧下で濃縮乾固した。得られた蒸発残留物をAcOEt 100mlと１M HCl水溶液100ml
との間で分配した。沈殿が生じ、これをフリット(frit)を用いて濾過し、H2O、
AcOEt、Et20及びCH2Cl2で連続して洗浄した。明灰色粉末1.12gを得た。融点：
202〜203℃。 12.3） N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フ
ラニル]コハク酸アミド： 使用した実験方法は中間体1.2について記載した方法と同じ方法であった。白
色粉末。融点：178〜179℃。
【００６７】実施例13 ： (3S)-3-{[4-(4-アニリノアニリノ)-4-オキソブタノイル]アミノ}テ
トラヒドロ-2-フラニル=アセテート： 中間体12.3 (0.15g、0.4ミリモル)を無水酢酸４mlにN,N-ジメチル-4-ピリジン
アミン10mg(0.08ミリモル)の存在下で溶解した。反応混合物を20℃で３時間攪拌
した。最後に、得られた混合物を氷冷水25 mlに注加し、AcOEt 25mlを用いて２
回抽出を行った。得られた有機溶液を連続してクエン酸２M溶液20ml、H2O 20ml
、NaHCO3飽和水溶液20ml、最後に食塩水20mlで洗浄した。硫酸ナトリウムを用い
て乾燥した後に、濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカカラムを用
いて精製した(溶出液：AcOEt)。白色粉末。融点：191〜192℃。
【００６８】実施例14 ： N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(1S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イ
ル)-3-メチルブチル]コハク酸アミド： 14.1） (2S)-2-{[4-(4-アニリノアニリノ)-4-オキソブタノイル]アミノ}-4-メチ
ルペンタン酸メチル： 使用した実験方法は、(S)-2-アミノ-4-ブチロラクトンに代えてL-ロイシンの
メチルエステルを用いた以外は、中間体12.2について記載した方法と同じ方法で
あった。灰色粉末。融点：134〜135℃。 14.2） N1-(4-アニリノフェニル)-N4-[(1S)-1-ホルミル-3-メチルブチル]コハク
酸アミド： 使用した実験方法は中間体1.2について記載した方法と同じ方法であリ、中間
体14.1から出発した。白色粉末。融点：128〜129℃。 14.3） N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(1S)-1-(1,3-ジオキソラン2-イル)-3-
メチルブチル]コハク酸アミド： 中間体14.2 0.38g(１ミリモル)、エチレングリコール0.06 ml (1.1ミリモル)
及びパラトルエンスルホン酸20 mgの混合物をトルエン30ml中で還流下で３時間
加熱した。20℃に戻した後に、得られた混合物をAcOEt 20mlで希釈し、この有機
溶液をH20で洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をシリカカラムを用
いて精製した(溶出液：ヘプタン/AcOEt：１/９)。クリーム色粉末。融点：156〜
157℃。
【００６９】実施例15 ： N-1-(4-アニリノフェニル)-N-3-[(3 S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ
-3-フラニル]-2-フェニルマロンアミド： 15.1） 3-(4-アニリノアニリノ)-3-オキソ-2-フェニルプロパン酸ベンジル： 使用した実験方法は中間体12.2について記載した方法と同じ方法であり、N1-
フェニル-1,4-ベンゼンジアミンと3-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-フェニルプ
ロパン酸から出発した。 15.2） 3-(4-アニリノアニリノ)-3-オキソ-2-フェニルプロパン酸： 中間体15.1 (1.4g、3.2ミリモル)をCH2Cl2/EtOHの混合物(2/1) 30mlに溶解し
、これを10％Pd/Ｃ 100mgの存在下で水素雰囲気(1.5バール)に１時間置いた。
Pd/Cを濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカカラムを用いて精製した
(溶出液：ヘプタン/AcOEt：１/１〜０/１)。部分的に結晶化した油状物。 15.3） N-1-(4-アニリノフェニル)-N-3-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フ
ラニル]-2-フェニルマロンアミド： この化合物の製造は、中間体15.2から出発して中間体12.2及び12.3の連続合成
について記載した実験方法に従って２工程で行った。明ベージュ色粉末。融点：
86〜86.5℃。
【００７０】実施例16 ： 3-(4-アニリノアニリノ)テトラヒドロ-2-フラノール： 16.1） 3-(4-アニリノアニリノ)ジヒドロ-2(3H)-フラノン： N1-フェニル-1,4-ベンゼンジアミン1.84g(10ミリモル)とα-ブロモ-γ-ブチロ
ラクトン0.41ml (５ミリモル)との混合物をアセトニトリル20ml中で還流下で５
時間加熱した。20℃に戻した後に、反応中に生じた沈殿(N1-フェニル-1,4-ベン
ゼンジアミン臭化水素酸塩)を濾過し、アセトニトリル20mlで洗浄した。得られ
た濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカカラムを用いて精製した(溶出液
：ヘプタン/AcOEt：１/１〜４/６)。ベージュ色粉末。融点：142.5〜143℃。
16.2） 3-(4-アニリノアニリノ)テトラヒドロ-2-フラノール： 使用した実験方法は中間体1.2について記載した方法と同じ方法であり、中間
体16.1から出発した。灰白色粉末。融点：139〜139.4℃。
【００７１】実施例17 ： N-[(1S)-1-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ
}カルボニル)-3-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド： 17.1） (2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]ペン
タン酸メチル： L-ロイシンメチルエステル塩酸塩1.82g(10ミリモル)、10H-フェノチアジン-2-
カルボン酸〔J. Med. Chem., (1998) 41(2), 148-156〕2.43g(10ミリモル)、
HOBT 1.48g(11ミリモル)及びEDC 4.21g(22ミリモル)を無水DMF 30mlに溶解した
溶液に、トリエチルアミン4.6ml(33ミリモル)を加えた。反応混合物を15時間攪
拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に、残留物をAcOEt 100mlと１M HCl溶液
50mlの間で分配した。有機相を傾瀉し、H2O 50ml、NaHCO3飽和溶液50 ml及び食
塩水50 mlで連続して洗浄した。得られた有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて
乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた蒸発残留物をEt2Oに溶解し、
濾過した。黄色粉末(収率71％)。融点：160.5〜161℃。 17.2） (2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]ペン
タン酸： 中間体17.1 1.85g(５ミリモル)をTHF 20mlに溶解した溶液を、LiOH 0.44g(11
ミリモル)をH2O 20 mlに溶解した溶液に一度に加えた。反応混合物を20℃で１時
間30分間攪拌した。この混合物を氷浴を使用して冷却した後に、濃HCl溶液を酸
性pHが得られるまで加えた。AcOEt 100mlで希釈し、攪拌した後に、有機相を傾
瀉した。次いで、これを１M HCl水溶液20ml、次いで食塩水20 mlで洗浄した。得
られた有機溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し
た。黄緑色粉末。この生成物をそのまま次の工程で使用した。 17.3） N-[(1S)-3-メチル-1-({[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]- アミノ}カルボニル)ブチル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド： 使用した実験方法は、中間体12.1に代えて中間体17.2を用いた以外は、中間体
12.1について記載した方法と同じ方法であった。黄色粉末。融点：151〜152℃。
【００７２】 17.4） N-[(1S)-1-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カル
ボニル)-3-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド： 使用した実験方法は、中間体1.1に代えて中間体17.3を用いた以外は、中間体
1.2について記載した方法と同じ方法である。黄色粉末。融点：100-101℃。
【００７３】実施例18 ： (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニ
ル)-アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=アセテート： 使用した実験方法は、実施例13について記載した方法と同じ方法であり、中間
体17.4から出発した。２種類のジアステレオマー18.1と18.2をシリカカラムを用
いてクロマトグラフィー(溶出液：ヘプタン/AcOEt：１/１)により分離した。
【００７４】 18.1） (2R,3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニ
ル)アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=アセテート： 淡黄色粉末。融点：199〜201℃。 18.2） (2S,3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニ
ル)アミノ]-ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=アセテート： 淡黄色粉末。融点：205〜208℃。
【００７５】実施例19 ： N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2-(10H-フェノチ
アジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド： 19.1） 10H-フェノチアジン-2-カルボチオアミド： 10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド〔J. Org. Chem., (1961) 26, 1138-
1143〕3.4g (14ミリモル) 及び1,4-ジオキサン40 mlに溶解したLawesson試薬
3.4g (8.4ミリモル)からなる反応混合物に、ピリジン20mlを加え、110℃で１時
間30分加熱した。次いで、得られた褐色溶液を減圧下で濃縮し、残留物をAcOEt
200ml及びH2O 100mlで希釈した。攪拌し、傾瀉した後に、有機相を１N HCl水溶
液100ml及び食塩水100mlで連続して洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、
濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後に、橙色粉末を得た。この粉末をEt2O で
洗浄し、濾液を除去し、アセトンで抽出した。次いで、このアセトン濾液を減圧
下で濃縮し、次いで蒸発残留物をシリカカラムを用いて精製した(溶出液：ヘプ
タン/AcOEt：１/１〜４/６)。橙色粉末。融点：208〜209℃。 19.2） 2-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル： 中間体19.1 1.43g (5.53ミリモル)を無水EtOH 70mlに懸濁した縣濁液に、ブロ
モピルビン酸エチル2.09 ml(16.5ミリモル)を加えた。次いで、この反応混合物
を還流下で１時間30分加熱した。減圧下で濃縮乾固した後に、得られた黒色残留
物をEt2Oで洗浄し、その後にクロマトグラフィーカラムの上部に入れた(溶出液
：ヘプタン/AcOEt/THF：６/４/０〜純THF)。黄色粉末(収率83％)。 19.3） 2-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸： 中間体19.2(1.62 g、4.57ミリモル)をTHF 50mlに溶解した溶液を０℃に冷却し
、その後にNaOH 300mg (7.3ミリモル)をH2O 30 mlに溶解した溶液を一度に加え
た。攪拌を20℃で15時間続け、その後に反応混合物を０℃で濃HCl水溶液を用い
て酸性にした。次いで、生成物をAcOEt 100mlを使用して抽出し、得られた有機
溶液をH20 25mlで洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮した後に、残留物をシリカカラムを用いて精製した
(溶出液： CH2Cl2/MeOH：８/２〜１/１)。黄色粉末。 19.4） N-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]-2-(10H-フェノチアジン-2-
イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド： 使用した実験方法は、中間体12.1に代えて中間体19.3を用いた以外は、中間体
12.2について記載した方法と同じであった。黄色粉末。融点：277〜277.5℃。 19.5） N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2-(10H-フェノチア
ジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド： 使用した実験方法は、中間体1.1に代えて中間体19.4を用いた以外は、中間体
1.2について記載した方法と同じであった。黄色粉末。融点：189〜190℃。
【００７６】実施例20 ： N-[4-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カル
ボニル)フェニル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド： 20.1） 4-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]安息香酸： 使用した実験方法は、L-ロイシンメチルエステルに代えて4-アミノ安息香酸メ
チルを用いた以外は、中間体17.1及び17.2の合成について記載した方法と同じで
あった。 20.2） N-[4-({[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)フ
ェニル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド： 使用した実験方法は、4-(4-アニリノアニリノ)-4-オキソブタン酸に代えて中
間体20.1を用いた以外は、中間体12.2の合成について記載した方法と同じであっ
た。黄緑色粉末。融点：284〜285℃。 20.3） N-[4-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニ
ル)フェニル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド： 使用した実験方法は、中間体1.1に代えて中間体20.2を用いた以外は中間体1.2
の合成について記載した方法と同じである。暗黄色粉末。融点：234〜235℃。
【００７７】実施例21 ： N-[(1S)-1-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミ
ノ}カルボニル)-3-メチルブチル]-1OH-フェノチアジン-1-カルボキサミド： 使用した実験方法は、10H-フェノチアジン-2-カルボン酸に代えて10H-フェノ
チアジン-1-カルボン酸を用いた以外は、化合物17について記載した方法と同じ
であった。黄色粉末。融点：99〜101℃。
【００７８】実施例22 ： (3S)-3-{(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニ
ルアミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=ピバレート： 中間体17.4 0.45g(1.02ミリモル)とEt3N 0.28ml(2.04ミリモル)をCH2Cl2 20ml
に溶解した溶液を０℃に冷却し、これに2,2-ジメチルプロパノイルクロリド0.14
mlを滴加した。次いで、反応混合物を22℃で24時間攪拌した。CH2Cl2 50mlで希
釈した後に、得られた有機溶液を水20ml、次いで食塩水20mlで洗浄し、MgS04を
用いて乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮乾固した。最後に、生成物をシリカ
カラムを用いてクロマトグラフィーにより精製した(溶出液：ヘプタン/AcOEt：
１/１)。
【００７９】 淡黄色固体。融点：107〜109℃。
【００８０】実施例23 ： (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニ
ル)アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=3,3-ジメチルベンゾ
エート： 使用した実験方法は実施例22について記載した方法と同じであり、中間体17.4
と3,3-ジメチルブタノイルクロリドとから出発した。黄色固体。融点：111〜113
℃。
【００８１】実施例24 ： (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(l OH-フェノチアジン-2-イルカルボ
ニル)アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=ベンゾエート： 使用した実験方法は実施例22について記載した方法と同じであり、中間体17.4
と塩化ベンゾイルから出発した。淡黄色固体。融点：193〜195℃。
【００８２】実施例25 ： (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニ
ル)アミノ]ペンタノイル} アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=フェニルアセテー
ト： 使用した実験方法は実施例22について記載した方法と同じであり、中間体17.4
とフェニルアセチルクロリドとから出発した。黄色固体。LC-MS：MH＋＝560.2。
【００８３】実施例26 ： (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニ
ル)アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=(2S)-2-(ジメチルア
ミノ)-3-フェニルプロパノエート： (2S)-2-(ジメチルアミノ)-3-フェニルプロパン酸0.22g(1.13ミリモル)と、1,3
-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.23g(1.13ミリモル)とを、中間体17.4 0.5g
(1.13ミリモル)をCH2Cl2 ２mlに溶解した溶液に加えた。22℃で72時間攪拌した
後に、沈殿物を濾過し、CH2Cl2 10mlで洗浄した。次いで、得られた濾液を
NaHCO3飽和溶液(10 ml)で洗浄し、次いで水10 ml及び食塩水10 mlで洗浄した。
得られた有機溶液をMgS04を用いて乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた蒸
発残留物をシリカカラムを用いて精製した(溶出液：AcOEt)。黄色固体。LC-MS：
MH+＝617.2。
【００８４】実施例27 ： (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニ
ル)アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=4-モルホリンカルボ
キシレート： 使用した実験方法は実施例22について記載した方法と同じであり、中間体17.4
とモルホリンクロロギ酸塩から出発した。黄色固体。融点：165〜167℃。
【００８５】実施例28 ： N-{(1S)-3-メチル-1-[(3-オキソ-1-ピロリジニル)カルボニル]ブチ
ル}-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド： 28.1） N-[(1S)-1-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イルカルボニル)
-3-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド： 中間体17.2 0.62g(1.76ミリモル)をCH2Cl2 30mlに溶解した溶液に、1,4-ジオ
キサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン〔J. Med. Chem., (1992) 35(8), 1392-1398〕
0.23g (1.76ミリモル)、HOBT 0.26g(1.93ミリモル)、EDC 0.74g(3.86ミリモル)
、最後にEt3N 0.54ml(3.86ミリモル)を連続して加えた。この反応混合物を22℃
で15時間攪拌した。水20mlで希釈し、攪拌した後に、有機相を傾瀉し、水20ml及
び食塩水20mlで連続して洗浄した。この有機溶液を最後にMgSO4を用いて乾燥し
、濾過し、濃縮乾固した。得られた蒸発残留物をシリカカラムを用いて精製した
(溶出液：ヘプタン/AcOEt：１/１)。黄色固体。融点：75〜77℃。 28.2） N-{(1S)-3-メチル-1-[(3-オキソ-1-ピロリジニル)カルボニル]ブチル}-
10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド： 中間体28.1 0.28g(0.6ミリモル)をMeOH 14mlに溶解した溶液と８％H2S04 10ml
とを60℃で７時間加熱した。最後に、反応混合物を水20ml及びAcOEt 30mlで希釈
した。攪拌し、傾瀉した後に、有機相を１M NaHCO3溶液20ml及び食塩水20mlで連
続して洗浄した。この有機溶液を最後にNa2S04を用いて乾燥し、濾過し、濃縮乾
固した。得られた蒸発残留物をシリカカラムを用いて精製した(溶出液：ヘプタ
ン/AcOEt：１/１)。黄色固体。LC-MS：MH+＝424.3。
【００８６】実施例29 ： 2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-N-[(3S)-2-ヒド
ロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アセトアミド： 29.1） 2-[3,5-ジ(tert-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ]酢酸： 2-[3,5-ジ(tert-ブチル)-4-ヒドロキシフェノキシ]酢酸tert-ブチル 〔J. Heterocycl. Chem., (1994) 31, 1439-1443に従って調製したもの〕1.56 g
(4.64ミリモル)をジクロロメタン20 mlに溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸3.6
ml(46ミリモル)を加えた。この反応混合物を１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、次
いで残留物をEt2O 50mlに溶解した。有機溶液をNaHCO3飽和水溶液25mlを用いて
２回抽出し、次いで水性相をEt20 25mlで洗浄した。次いで、得られた塩基性水
溶液を０℃でKHS04飽和水溶液を用いて酸性にし、最後に予想した生成物をEt2O
25mlを使用して２回抽出した。得られた有機溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色粉末を70％の収率で得た。融点：172〜
173℃。 29.2） 2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-N-[(3S)-2-オキソテ
トラヒドロ-3-フラニル]アセトアミド： 使用した実験方法は中間体12.2について記載した方法と同じであり、中間体
29.1から出発した。白色固体。融点：162.5〜163℃。 29.3） 2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-N-[(3S)-2-ヒドロキ
シテトラヒドロ-3-フラニル]アセトアミド： 使用した実験方法は中間体1.2について記載した方法と同じであり、中間体
29.2から出発した。白色固体。融点：133.5〜134℃。
【００８７】実施例30 ： N1-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2-フェニル-N3-
(1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)マロンアミド： 30.1） 5-ニトロ-1-プロピルインドリン： 5-ニトロインドリン２g(12.18ミリモル)を無水DMF 16mlに溶解した溶液に、20
℃で、60％NaH 0.51g(12.79ミリモル)を少しずつ加えた。さらに30分間攪拌した
後に、1-ブロモプロパン2.32ml(25.58ミリモル)を滴加した。攪拌を一夜続け、
得られた反応混合物を最後に水50ml及びAcOEt 50mlで希釈した。攪拌し、傾瀉し
た後に、有機相を水25ml及び食塩水25mlで連続して洗浄し、Na2S04を用いて乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。次いで、得られた蒸発残留物をシリカカラ
ムを用いて精製した（溶出液：ヘプタン/AcOEt：９/１)。橙色油状物。 30.2） 1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミン： 5-ニトロ-1-プロピルインドリン3.28g(15.9ミリモル)とヒドラジン水和物４ml
(80ミリモル)を無水エタノール60mlに溶解した混合物に、ラネーニッケル約400
mgを加えた。反応混合物を還流下で５時間加熱した。23℃に戻した後に、少量の
シリカをフラスコに加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた蒸発残留物を直
接クロマトグラフィーカラムの上部に入れた。予測した生成物をヘプタン/AcOEt
の混合物(１/９)を使用して溶出した。黒色油状物を得、これを直接次の工程で
使用した。 30.3） N1-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2-フェニル-N3-(1-プ
ロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)マロンアミド： 使用した実験方法は実施例15について記載した方法と同じであり、中間体30.2
から出発した。黄色固体。LC-MS：MH＋＝424.2。
【００８８】実施例31 ： N-(2-アニリノフェニル)-N´-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-
フラニル]ウレア： 31.1） N-(2-アニリノフェニル)-N-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]ウ
レア： トリホスゲン0.89g(３ミリモル)を無水CH2Cl2 45mlに溶解した溶液を入れた三
径フラスコに、(S)-2-アミノ-4-ブチロラクトン臭化水素酸塩1.48g(8.15ミリモ
ル)及びジイソプロピルエチルアミン3.12ml(17.9ミリモル)を無水CH2Cl2 80mlに
溶解した溶液を徐々に(４時間で)加えた。さらに15分間攪拌した後に、N1-(1-フ
ェニル-1,2-ベンゼンジアミン1.5g(8.15リモル)と、ジイソプロピルエチルアミ
ン3.12ml(17.9ミリモル)とを無水CH2Cl2 45mlに溶解した溶液を一度に加えた。
次いで、反応混合物60℃で５時間加熱した。減圧下で濃縮乾固した後に、残留物
をAcOEt 50mlと水50mlの間で分配した。攪拌し、傾瀉した後に、有機相を水50ml
及び食塩水50mlで連続して洗浄した。次いで、得られた有機溶液をNa2S04を用い
て乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。蒸発残留物をシリカカラムを用いて精製
した(溶出液：ヘプタン/AcOEt：１/２)。 桃色固体。融点：63〜65℃。 31.2） N-(2-アニリノフェニル)-N´-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラ
ニル]ウレア： 使用した実験方法は中間体1.2について記載した方法と同じであり、中間体
31.1から出発した。淡桃色固体。LC-MS：MH+＝314.3。
【００８９】実施例32 ： N1-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-N2-1-プロピル-
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)エタンジアミド： 使用した実験方法は、3-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2-フェニルプロパン酸に
代えてクロロ(オキソ)酢酸エチルを用いた以外は、実施例30について記載した方
法と同じであった。淡黄色固体。融点：120〜122℃。
【００９０】実施例33 ： (2R)-N-[(1S)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-フェニルエチル]-6
-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミ
ド： 使用した実験方法は、中間体12.1に代えて(R)-Troloxを使用し且つL-ロイシン
メチルエステルに代えてL-フェニルアラニンのメチルエステルを用いた以外は、
実施例14について記載した方法と同じであった。黄色油状物。 LC-MS：MH＋＝426.2。
【００９１】 実施例34： N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-5-インドリンカ
ルボキサミド： 34.1） tert-ブチル,5-メチル=1,5-インドリンジカルボキシレート： 5-インドリンカルボン酸メチル〔J. Heterocycl. Chem., (1993) 30(4), 1133
-1136〕0.85g(4.8ミリモル)を CH2Cl2 15mlに溶解した溶液に、20℃で、ジカル
ボン酸ジ-tert-ブチル1.26g(5.8ミリモル)とEt3N 0.80ml(5.8ミリモル)とを連続
して加えた。反応混合物を20時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮乾固した。得られ
た残留物をAcOEt 50mlと水25 mlとの間で分配した。攪拌し、傾瀉した後に、有
機相を食塩水25 mlで洗浄し、MgS04を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固
した。得られた粉末をヘプタンに縣濁し、攪拌し、濾過して、白色固体を73％の
収率で得た。融点：107〜107.5℃。 34.2） 1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-インドリンカルボン酸： 中間体34.1 0.97g(3.49ミリモル)とLiOH 0.16g(3.84ミリモル)とを、THF 20ml
と水20 mlとの混合物に溶解した溶液を、20℃で24時間攪拌した。次いで、反応
混合物を氷浴を使用して冷却し、１M KHS04溶液を使用して酸性にし、AcOEt 50
mlで希釈した。次いで、有機相を傾瀉し、食塩水25 mlで洗浄し、MgS04を用いて
乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。白色固体を得(収率92％)、これをその
ままで次の工程で使用した。 34.3） 5-({[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)-1-イ
ンドリンカルボン酸tert-ブチル： 使用した実験方法は、中間体12.1に代えて中間体34.2を用いた以外は、中間体
12.2について記載した方法と同じであった。白色固体。融点：172.5〜173℃。
34.4） 5-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ} カルボニル)
-1-インドリンカルボン酸tert-ブチル： 使用した実験方法は、中間体1.1に代えて中間体34.3を用いた以外は、中間体
1.2について記載した方法と同じであった。白色固体。融点：141〜141.5℃。
34.5） N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-5-インドリンカルボキ
サミド： 中間体34.4 0.4g(1.15ミリモル)をCH2Cl2 10mlに溶解した溶液を氷浴を使用し
て冷却し、４N HClをジオキサンに溶解した溶液６ml(24ミリモル)を滴加した。
20℃で２時間攪拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を水20
mlに溶解し、得られた水溶液をAcOEt 20ml及びCH2Cl220mlで連続して洗浄した。
次いで、水性相をNa2C03飽和水溶液を加えて塩基性し、最後に生成物をAcOEt
20mlを使用して２回抽出した。有機溶液をMgS04を乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。得られた蒸発残留物をシリカカラムを用いて精製した(溶出液：CH2Cl2
：１/１)。白色固体。LC-MS：MH＋＝249.2. 実施例35〜37は前記の合成工程図に従って製造することができる化合物を例証
する。 実施例35 ： (2S)-2-{[(4-アニリノアニリノ)カルボニル]アミノ}-N-[(3S)-2-ヒ
ドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-4-メチルペンタンアミド実施例36 ： (2S)-2-({[(1-ベンジル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)アミ
ノ]カルボニル}アミノ)-N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-4-メ
チルペンタンアミド実施例37 ： (2S)-N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-4-メチル-2
-[({[1-(1-ナフチルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]アミノ}カル
ボニル)アミノ]ペンタンアミド
【００９２】 本発明の化合物の薬理学的研究ブタのカルパインＩに対する効果に関する研究 ： 使用した方法はMallyaらによって報告された方法〔Biochemical and
biophysical research communications 248, 293-296 (1998)〕である。カルパ
イン生体外(in vitro)活性を、Suc-LY-AMC酵素の人工基質(Suc-Leu-Tyr-アミノ
メチルクマリン)の分解による蛍光を測定することによって調べた。前記のアミ
ノメチルクマリンは380nmでの励起の下で460nmで蛍光を発した。供試阻害剤を
DMSOに最終濃度の40倍の濃度で溶解した。５μl溶液を黒色の器壁をもつ96ウエ
ルのプレートに入れた。次いで、カルパインＩとその基質を含有する反応緩衝液
175μl/ウエルを加えた。50mM CaCl2 20μlを加えることによって反応を開始さ
せた。プレートを25℃でインキュベートし、30分後に蛍光(励起380 nm 及び透過
460 nm)をマイクロプレートリーダー(Victor、Wallack)を使用して読み取った。
IC50値を供試化合物の蛍光／DMSO対照の蛍光を算出することによって測定した。
酵素反応緩衝液の組成：Tris-HCl 50 mM(pH 7.5)、NaCl 50 mM、EDTA １mM、
EGTA １mM、β-メルカプトエタノール ５mM、 Suc-LY-AMC ImM (Bachem、ref.
I-1355)及び2.5 U/ml カルパインＩ(ブタ赤血球、Calbiochem ref208712)。この
試験において、本発明の化合物の相当な数の化合物のIC50値は５μＭよりも小さ
かった。
【００９３】ラットの大脳皮質における脂質過酸化に対する効果の研究 ： マロンジアルデヒド（MDAと略記する）の濃度によって測定される脂質過酸化
の度合いに対する本発明の化合物の影響を測定することによって、本発明の化合
物の阻害活性を測定した。不飽和脂肪酸の過酸化によって生成するMDAは、脂質
過酸化の良好な指標である〔H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol.,
(1990) 186: 407-421〕。体重200〜250ｇの雄性スプラーグ・ドーリー・ラット
(チャールス・リバー産)を断頭することによって犠牲にした。その大脳皮質を取
り出し、次いでトーマス・ポットを使用して20mM Tris-HCl緩衝液(pH=7.4) 中で
ホモジナイズした。得られたホモジネートを４℃において50,000gで10分間遠心
分離した。得られたペレットを−80℃で保存した。実験の当日に、このペレット
をTris-HCl緩衝液に１g/15mlの濃度で再懸濁し、４℃において515gで10分間遠心
分離した。得られた上清を直ちに使用して脂質過酸化を調べた。ラットの大脳皮
質のホモジネート(500μl)を、供試化合物又は溶媒 (10μl)の存在下で、37℃で
15分間インキュベートした。１mM FeCl2 50μl、１mM EDTA及び４mMアスコルビ
ン酸を加えることによって、脂質過酸化反応を開始させた。37℃で30分間インキ
ュベートした後に、ヒドロキシル化ジtert-ブチルトルエン(BHTと略記する、0.2
％)の溶液50μlを加えて反応を停止させた。得られたホモジネートに200μlに色
素試薬(Ｒと略記する) N-メチル-2-フェニルインドール(650μl)を45℃で１時間
反応させることによる色素試験法を使用してMDAを定量した。MDA１分子と試薬Ｒ
２分子が縮合して、安定な発色団を生成する。その最大波長は586 nmに相当する
〔Caldwell et al., European J. Pharmacol., (1995) 285, 203-206〕。この試
験において、本発明の化合物のIC50値は５μMよりも小さかった。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１２月７日（２００１．１２．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/421 Ａ６１Ｋ 31/421 31/422 31/422 31/5415 31/5415 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 9/08 9/08 9/10 9/10 19/10 19/10 21/00 21/00 25/00 25/00 25/02 25/02 27/12 27/12 29/00 29/00 31/12 31/12 31/18 31/18 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 307/22 Ｃ０７Ｄ 307/22 317/46 317/46 405/12 405/12 407/12 407/12 413/12 413/12 417/12 417/12 417/14 417/14 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 オーヴアン，セルジュ フランス国 エフ−91730 モーシヤンプ， リュ カンテクレール，４ (72)発明者 シヤブリエ ド ラソーニエル，ピエール −エタンヌ フランス国 エフ−75016 パリ，ケ ル イ ブレリオ，134 Ｆターム(参考） 4C022 AA02 4C037 DA09 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE01 AE02 BA02 BA03 BB05 BC05 4C063 AA01 AA03 CC73 CC79 DD06 DD52 DD62 DD64 DD73 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA15 BC08 BC13 BC69 BC89 GA02 GA07 GA09 GA10 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA20 ZA33 ZA36 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB26 ZB33

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又はこれらの全ての組合
    せ の形の次の一般式(Ｉ)： ｛式中、Ｒ1は水素原子、基-OR3、基-SR3、オキソ基又は環状アセタール基を表
    し（前記の基のＲ3は水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシク
    ロアルキルカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はア
    リールアルキルカルボニル基を表し、これらの基のアルキル基、アリール基又は
    ヘテロシクロアルキル基はアルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
    基、ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上の
    同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ4及びＲ5はそれぞ
    れ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ4及びＲ5はこれらが結
    合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する）； Ｒ2 は水素原子、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基を表し（こ
    れらの基のアリール基は、基-OR6、基-NR7R8、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
    基又はアルキル基の中から選択される１個の基又は２個以上の同一又は異なる基
    で置換されていてもよいものであり、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、
    水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル
    基、アリールカルボニル基又はアリールアルキルカルボニル基を表す）； Ａは、次の式Ａ1又はＡ′1で示される基： 〔式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
    ロゲン原子、OH基、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は 基-NR15R16を表し（前記の基のＲ15及びＲ16はそれぞれ独立して水素原子、アル
    キル基又は基-COR17を表すか、あるいはＲ15及びＲ16はこれらが結合している窒
    素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し、Ｒ17は水素原子、
    アルキル基、アルコキシ基又は基-NR18R19を表し、Ｒ18及びＲ19はそれぞれ独立
    して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ18及びＲ19はこれらが結合し
    ている窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する）； Ｒ14は水素原子、アルキル基又は基-COR20を表し（前記の基のＲ20は水素原子
    、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクロ
    アルキル基又は基-NR21R22を表し、これらの基のアルキル基、アリール基又はヘ
    テロシクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ
    基、ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上の
    同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ21及びＲ22 はそ
    れぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ21及びＲ22 はこ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成
    する）； Ｗは結合手、Ｏ原子、Ｓ原子又は基-NR23を表し、Ｒ23は水素原子又はアルキ
    ル基を表す〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ2で示される基： 〔式中、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
    OH基、基-SR27、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基又は基-NR28R29を表
    し（前記の基のＲ27は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ28及びＲ29はそれぞれ
    独立して水素原子、アルキル基又は基-COR30を表すか、あるいはＲ28及びＲ29は
    これらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形
    成し、Ｒ30は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR31R32を表し、Ｒ31 及びＲ32はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ31及
    びＲ32はこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複
    素環を形成する）； Ｑは基-OR33、-SR33、-NR34R35を表すか、あるいはハロゲン原子、OH基、アル
    キル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は基-NR15R16の中から選択される
    １個の置換基又は２個以上の同一又は異なる置換基で置換されたアリール基を表
    す（前記の基のＲ33は水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシク
    ロアルキルカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はア
    リールアルキルカルボニル基を表し、これらの基のアルキル基、アリール基又は
    ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シア
    ノ基、ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上
    の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ34及びR35はそ
    れぞれ独立して、水素原子、アルキル基又は基-CO-R36を表すか、あるいはこれ
    らが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し
    、Ｒ36はアルキル基を表す）〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ3で示される基： 〔式中、Ｒ37は水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシクロアル
    キルカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリール
    アルキルカルボニル基を表し（これらの基のアルキル基、アリール基又はヘテロ
    シクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、
    ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一
    又は異なる置換基で置換されていてもよいものである）；Ｔは基-(CH2)m-（式中
    、ｍ＝１又は２である）を表す〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ4で示される基： 〔式中、Ｒ38は水素原子、アルキル基、基-(CH2)q-NR39R40又はアリールアルキ
    ル基を表し、前記の基のアリール基はOH基、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
    基、アルコキシ基又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上の
    同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、ｑは２〜６の整数で
    ある〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ5で示される基： 〔式中、Ｒ´38及びＲ″38はそれぞれ独立して水素原子、ニトロ基、 基-NR´39R´40、アルキル基又はアリールアルキル基を表し（前記の基のアリー
    ル基はOH基、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基又は 基-NR39R40の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一又は異なる置換
    基で置換されていてもよいものであり、Ｒ´39、Ｒ´40、Ｒ39及びＲ40はそれぞ
    れ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR41を表すか、あるいはＲ´39と
    Ｒ´40、又はＲ39とＲ40はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒にな
    って置換されていてもよい複素環を形成し、Ｒ41は水素原子、アルキル基、アル
    コキシ基又は基-NR42R43を表し、Ｒ42及びＲ43はそれぞれ独立して水素原子又は
    アルキル基を表すか、あるいはＲ42及びＲ43はこれらが結合している窒素原子と
    一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する）；Ｔは基-(CH2)m-（式中
    、ｍ＝１又は２である）を表す〕を表すか； あるいは、Ａは次の式Ａ6で示される基： （式中、Ｒ44は水素原子、OH基、アルキル基又はアルコキシ基を表す）を表し； Ｘは 基-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-(CH2)n-CO-、 -N(R45)-CO-D-CO-、-CO-N(R45)-D-CO-、-CO-D-CO-、-CH=CH-(CH2)n-CO-、 -N(R45)-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-、-O-(CH2)n-CO-、 -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-、-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-、 -S-(CH2)n-CO-又は-Z-CO-を表し〔前記の基のＤはアルキル基、アルコキシ基、
    OH基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基又はカルボキシル基（該基はアルキル
    基でエステル化されていてもよい）の中から選択される１個の基又は２個以上の
    同一又は異なる基で置換されていてもよいフェニレン基を表し、Ｚは複素環式基
    を表し、Ｒ45は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ46及びＲ47はそれぞれ独立し
    て水素原子、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基を表し、これらの
    基のアルキル基及びアリール基は、OH基、-SH基、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
    ルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールアルコキシ基、アリールア
    ルキルチオ基、基-NR48R49及びカルボキシル基（該基はアルキル基でエステル化
    されていてもよい）の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一又は異
    なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ48及びＲ49はそれぞれ独立し
    て水素原子、アルキル基又は基-COR50を表すか、あるいはＲ48及びＲ49はこれら
    が結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し、
    Ｒ50は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR51R52を表し、Ｒ51及び Ｒ52はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ51及び Ｒ52はこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素
    環を形成し、ｎは０〜６の整数である〕； Ｙは 基-(CH2)p-、-C(R53R54)-(CH2)p-、-C(R53R54)-CO-を表し（前記の基の
    Ｒ53及びＲ54はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又はアリールアルキル基
    を表し、該アリールアルキル基のアリール基はOH基、ハロゲン原子、ニトロ基、
    アルキル基、アルコキシ基又は基-NR55R56の中から選択される１個の置換基又は
    ２個以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ55及び
    Ｒ56はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR57を表すか、あるいは
    Ｒ55及びＲ56はこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていても
    よい複素環を形成し、Ｒ57は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は
    基-NR58R59を表し、Ｒ58及びＲ59はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を
    表すか、あるいはＲ58及びＲ59はこれらが結合している窒素原子と一緒になって
    置換されていてもよい複素環を形成し、ｐは０〜６の整数である）；Hetは複素
    環式基を表す｝で示される化合物又はその無機及び有機酸又は無機及び有機塩基
    との付加塩〔但し、Hetがテトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランを表し、
    Ｒ1が基-OR3を表し、Ｒ3が水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロ
    シクロアルキルカルボニル基（そのヘテロシクロアルキル基部分は炭素原子によ
    り連結されている）、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリー
    ルアルキルカルボニル基を表し、Ｒ2が水素原子を表し且つＹが基-(CH2)p-（ｐ
    ＝０である）を表す場合には、Ｘが基-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-（Ｒ45＝Ｒ46＝
    Ｈである）を表さない場合の一般式（Ｉ）で示される化合物を除く〕。
  2. 【請求項２】 Hetが Ｏ原子及びＮ原子の中から選択される異種原子を１〜２
    個含有する単環式基を表すものであることを特徴とする 請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Hetがテトラヒドロフラン、ジオキソラン、ピロリジン、1,3-
    オキサゾリジンを表し且つＲ1が水素原子、基-OR3又はオキソ基を表すものであ
    ることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが基-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-O-(CH2)n-CO-、 -CO-N(R45)-D-CO-、-N(R45)-CO-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-、 -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-、-N(R45)-(CH2)n-CO-、 -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO- 又は-Z-CO-を表すものであることを特徴とする請求
    項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ45及びＲ47が水素原子を表し、Ｒ46が水素原子、アルキル基
    又はフェニル基を表し、Ｄがフェニレン基を表し且つＺがチアゾール基を表すも
    のであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 が水素原子又はアリールアルキル基、好ましくはベンジル
    基を表すものであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ａが式Ａ1(但し、式中のＷは硫黄原子を表す)；又は式Ａ´l；
    又は式Ａ2（但し、式中のＲ24、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して水素原子又は
    アルキル基を表し且つＱは基-OR33を表す）；又は式Ａ3〔但し、式中のＴは基
    -(CH2)2- を表す）；又は式Ａ4〔但し、式中のＴは基-(CH2)- を表す〕を表すも
    のであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａが下記の基： の中から選択される基を表すものであることを特徴とする請求項１〜７のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 下記の化合物： (2R)-6-ヒドロキシ-N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2,5,7,8
    -テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-
    フラニル]コハク酸アミド； (3S)-3-{[4-(4-アニリノアニリノ)-4-オキソブタノイル]アミノ}テトラヒドロ
    -2-フラニル=アセテート； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(1S)-1-(1,3-ジオキサオラン-2-イル)-3-
    メチルブチル]コハク酸アミド； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-3-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-
    フラニル]-2-フェニルマロンアミド； 3-(4-アニリノアニリノ)テトラヒドロ-2-フラノール； N-[(1S)-1-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニ
    ル)-3-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)-
    アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=アセテート； N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2-(10H-フェノチアジン-2-
    イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド； N-[4-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)フ
    ェニル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； N-[(1S)-1-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニ
    ル)-3-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-1-カルボキサミド； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
    ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=ピバレート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
    ペンタノイル}アミノ)-テトラヒドロ-2-フラニル=3,3-ジメチルブタノエート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
    ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=ベンゾエート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
    ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=フェニルアセテート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
    ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=(2S)-2-(ジメチルアミノ)-3-フ
    ェニルプロパノエート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)-
    アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=4-モルホリンカルボキ
    シレート； N-{(1S)-3-メチル-1-[(3-オキソ-1-ピロリジニル)カルボニル]ブチル}-10H-
    フェノチアジン-2-カルボキサミド； 2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-N-[(3S)-2-ヒドロキシテト
    ラヒドロ-3-フラニル]アセトアミド； N1-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2-フェニル-N3-(1-プロピ
    ル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)マロンアミド； N-(2-アニリノフェニル)-N´-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]
    ウレア； N1-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-N2-(1-プロピル-2,3-ジヒ
    ドロ-1H-インドール-5-イル)エタンジアミド； (2R)-N-[(1S)-1-(1,3-ジオキサオラン-2-イル)-2-フェニルエチル]-6-ヒドロ
    キシシ-2,5,7,8-テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド； N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-5-インドリンカルボキサミ
    ドの中の一つである化合物。
  10. 【請求項１０】 医薬としての請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 有効成分として請求項10に記載の医薬の少なくとも一つを含
    有してなる医薬化合物。
  12. 【請求項１２】 カルパイン類及び／又は活性酸素種が関与する病気の治療用
    の医薬を調製するための使用であって、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー又
    はこれらの全ての組合せの形の次の一般式(Ia)： ｛式中、Ｒa 1は水素原子、基-OR3、基-SR3、オキソ基又は環状アセタール基を表
    し（前記の基のＲ3は 水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシク
    ロアルキルカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はア
    リールアルキルカルボニル基を表し、これらの基のアルキル基、アリール基又は
    ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シア
    ノ基、ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上
    の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ4及びＲ5は そ
    れぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ4及びＲ5は これ
    らが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成す
    る)； Ｒa 2は水素原子、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基を表し（こ
    れらの基のアリール基は、基-OR6、基-NR7R8、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
    基又はアルキル基の中から選択される１個の基又は２個以上の同一又は異なる基
    で置換されていてもよいものであり、前記の基のＲ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ
    独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキル
    カルボニル基、アリールカルボニル基 又は アリールアルキルカルボニル基を表
    す)； Ａaは次の式Ａ1又はＡ′1で示される基： 〔式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ独立して、水素原子、ハ
    ロゲン原子、OH基、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は 基-NR15R16を表し（前記の基のＲ15及びＲ16はそれぞれ独立して水素原子、アル
    キル基又は基-COR17を表すか、あるいはＲ15及びＲ16はこれらが結合している窒
    素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し、Ｒ17は水素原子、
    アルキル基、アルコキシ基又は基-NR18R19を表し、Ｒ18及びＲ19はそれぞれ独立
    して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ18及びＲ19はこれらが結合し
    ている窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する)； Ｒ14は水素原子、アルキル基又は基-COR20を表し（前記の基のＲ20は、水素原
    子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシク
    ロアルキル基又は基-NR21R22を表し、これらの基のアルキル基、アリール基又は
    ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シア
    ノ基、ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上
    の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ21及びＲ22はそ
    れぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ21及びＲ22はこれ
    らが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成す
    る)； Ｗは結合手、Ｏ原子、Ｓ原子又は基-NR23を表し、Ｒ23は水素原子又はアルキ
    ル基を表す〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ2で示される基： 〔式中、Ｒ24、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、OH基
    、基-SR27、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基又は基-NR28R29を表し （前記の基のＲ27は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ28及びＲ29はそれぞれ独
    立して水素原子、アルキル基又は基-COR30を表すか、あるいはＲ28及びＲ29はこ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成
    し、Ｒ30は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR31R32を表し、Ｒ31及
    びＲ32はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ31及び
    Ｒ32はこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素
    環を形成する)； Ｑは基-OR33、-SR33、-NR34R35を表すか、あるいはハロゲン原子、OH基、アル
    キル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基又は基-NR15R16の中から選択される
    １個の置換基又は２個以上の同一又は異なる置換基で置換されたアリール基を表
    す（前記の基のＲ33は水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシク
    ロアルキルカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はア
    リールアルキルカルボニル基を表し、これらの基のアルキル基、アリール基又は
    ヘテロシクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シア
    ノ基、ハロゲン原子又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上
    の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ34及びR35はそ
    れぞれ独立して、水素原子、アルキル基又は基-CO-R36を表すか、あるいはこれ
    らが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し
    、Ｒ36はアルキル基を表す〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ3で示される基： 〔式中、Ｒ37は水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロシクロアル
    キルカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリール
    アルキルカルボニル基を表し（これらの基のアルキル基、アリール基又はヘテロ
    シクロアルキル基は、アルキル基、OH基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、
    ハロゲン原子 又は 基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同
    一又は異なる置換基で置換されていてもよいものである)；Ｔは基-(CH2)m-（式
    中、ｍ＝１又は２である）を表す〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ4で示される基： 〔式中、Ｒ38は水素原子、アルキル基、基-(CH2)q-NR39R40又はアリールアルキ
    ル基を表し、前記の基のアリール基部分は、OH基、アルキル基、ハロゲン原子、
    ニトロ基、アルコキシ基又は基-NR4R5の中から選択される１個の置換基又は２個
    以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいものであり、ｑは２〜６の
    整数である〕を表すか； 又は、Ａは次の式Ａ5で示される基： 〔式中、Ｒ´38及びＲ″38はそれぞれ独立して水素原子、ニトロ基、
    基-NR´39R´40、アルキル基又はアリールアルキル基を表し（前記の基のアリー
    ル基は、OH基、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基又は
    基-NR39R40の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一又は異なる置換
    基で置換されていてもよいものであり、Ｒ´39、Ｒ´40、Ｒ39及びＲ40はそれぞ
    れ独立して水素原子、アルキル基又は基-COR41を表すか、あるいはＲ´39と
    Ｒ´40、又はＲ39とＲ40はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒にな
    って置換されていてもよい複素環を形成し、Ｒ41は水素原子、アルキル基、アル
    コキシ基又は基-NR42R43を表し、Ｒ42及びＲ43はそれぞれ独立して水素原子又は
    アルキル基を表すか、あるいはＲ42及びＲ43はこれらが結合している窒素原子と
    一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する)；Ｔは基-(CH2)m-（式中
    、ｍ＝１又は２である）を表す〕を表すか； あるいは、Ａは次の式Ａ6で示される基： （式中、Ｒ44は水素原子、OH基、アルキル基又はアルコキシ基を表す）を表し； Ｘは 基-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-(CH2)n-CO-、 -N(R45)-CO-D-CO-、-CO-N(R45)-D-CO-、-CO-D-CO-、-CH=CH-(CH2)n-CO-、 -N(R45)-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-、-O-(CH2)n-CO-、 -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-、-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-、 -S-(CH2)n-CO-又は-Z-CO-を表し〔前記の基のＤはアルキル基、アルコキシ基、
    OH基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基又はカルボキシル基（該基はアルキル
    基でエステル化されていてもよい）の中から選択される１個の基又は２個以上の
    同一又は異なる基で置換されていてもよいフェニレン基を表し、Ｚは複素環式基
    を表し、Ｒ45は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ46及びＲ47はそれぞれ独立し
    て水素原子、アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基を表し、これらの
    基のアルキル基及びアリール基はOH基、-SH基、ハロゲン原子、ニトロ基、アル
    キル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールアルコキシ基、アリールアル
    キルチオ基、基-NR48R49及びカルボキシル基（該基はアルキル基でエステル化さ
    れていてもよい）の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一又は異な
    る置換基で置換されていてもよいものであり、Ｒ48及びＲ49はそれぞれ独立して
    水素原子、アルキル基又は基-COR50を表すか、あるいはＲ48及びＲ49はこれらが
    結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成し、 Ｒ50は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR51R52を表し、Ｒ51及び Ｒ52はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ51及び Ｒ52はこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素
    環を形成し、ｎは０〜６の整数である〕； Ｙaは基-(CH2)p-、-C(R53R54)-(CH2)p-、-C(R53R54)-CO-を表し（前記の基の
    Ｒ53及びＲ54はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基を表すか、又はアリール
    基部分がOH基、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基又は
    基-NR55R56の中から選択される１個の置換基又は２個以上の同一又は異なる置換
    基で置換されていてもよいアリールアルキル基を表し、Ｒ55及びＲ56はそれぞれ
    独立して水素原子、アルキル基又は基-COR57を表すか、あるいはＲ55及びＲ56は
    これらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形
    成し、Ｒ57は水素原子、アルキル基、アルコキシ基又は基-NR58R59を表し、Ｒ58 及びＲ59はそれぞれ独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ58及
    びＲ59はこれらが結合している窒素原子と一緒になって置換されていてもよい複
    素環を形成し、ｐは０〜６の整数である）；Hetaは複素環式基を表す｝で示され
    る化合物又はその無機及び有機酸又は無機及び有機塩基との付加塩の使用。
  13. 【請求項１３】 活性酸素種が関与する病気の治療用の医薬を調製するための
    請求項12に記載の一般式(Ia)で示される化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 活性酸素種及びカルパイン類が関与する病気の治療用の医薬
    を調製するための請求項12に記載の一般式(Ia)で示される化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 炎症性疾患、免疫学的疾患、心臓血管及び脳血管疾患、中枢
    神経系又は末梢神経系疾患、骨粗鬆症、筋ジストロフィー症、増殖性疾患、白内
    障、臓器移植、自己免疫疾患及びウイルス性疾患、癌、並びにROSの過剰産生及
    び/又はカルパイン類の活性化に特徴がある全ての病気の治療用の医薬を調製す
    るための請求項12〜14のいずれか１項に記載の一般式(Ia)で示される化合物の使
    用。
  16. 【請求項１６】 HetがＯ原子及びＮ原子から選択される異種原子を１〜２個
    含有する単環式基を表すものであることを特徴とする請求項12〜15のいずれか１
    項に記載の一般式(Ia)で示される化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 Hetがテトラヒドロフラン、ジオキソラン、ピロリジン、1,3
    -オキサゾリジンを表し且つＲ1 が水素原子、基-OR3又はオキソ基を表すもので
    あることを特徴とする請求項12〜16のいずれか１項に記載の一般式(Ia)で示され
    る化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 Ｘが基-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-O-(CH2)n-CO-、 -CO-N(R45)-D-CO-、-N(R45)-CO-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-、 -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-、-N(R45)-(CH2)n-CO-、 -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO- 又は-Z-CO-を表すものであることを特徴とする請求
    項12〜17のいずれか１項に記載の一般式(Ia)で示される化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 Ｒ45及びＲ47が水素原子を表し、Ｒ46が水素原子、アルキル
    基又はフェニル基を表し、Ｄがフェニレン基を表し且つＺがチアゾール基を表す
    ものであることを特徴とする請求項18に記載の一般式(Ia)で示される化合物の使
    用。
  20. 【請求項２０】 Ｒ2が水素原子又はアリールアルキル基、好ましくはベンジ
    ル基を表すものであることを特徴とする請求項12〜19のいずれか１項に記載の一
    般式(Ia)で示される化合物の使用。
  21. 【請求項２１】 Ａが式Ａ1（但し、式中のＷは硫黄原子を表す）；又は 式Ａ´l；又は式Ａ2（但し、式中のＲ24、Ｒ25及びＲ26はそれぞれ独立して水素
    原子又はアルキル基を表し且つＱは基-OR33を表す）；又は式Ａ3〔但し、式中の
    Ｔは基-(CH2)2- を表す）；あるいは 式Ａ4〔但し、式中のＴは基-(CH2)- を表
    す〕を表すものであることを特徴とする請求項12〜20のいずれか１項に記載の一
    般式(Ia)で示される化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 Ａが下記の基： の中から選択される基を表すものであることを特徴とする請求項12〜21のいずれ
    か１項に記載の一般式(Ia)で示される化合物の使用。
  23. 【請求項２３】 下記の化合物： (2R)-6-ヒドロキシ-N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-
    2,5,7,8-テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニ
    ル]コハク酸アミド； (3S)-3-{[4-(4-アニリノアニリノ)-4-オキソブタノイル]アミノ}テトラヒド
    ロ-2-フラニル=アセテート； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(1S)-1-(1,3-ジオキソラン2-イル)-3-メチル
    ブチル]コハク酸アミド； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-3-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-
    フラニル]-2-フェニルマロンアミド； 3-(4-アニリノアニリノ)テトラヒドロ-2-フラノール； N-[(1S)-1-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニ
    ル)-3-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)-
    アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=アセテート； N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2-(10H-フェノチアジン-2-
    イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド； N-[4-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)フ
    ェニル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； N-[(1S)-1-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニ
    ル)-3-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-1-カルボキサミド； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
    ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=ピバレート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
    ペンタノイル}アミノ)-テトラヒドロ-2-フラニル=3,3-ジメチルブタノエート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
    ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=ベンゾエート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
    ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=フェニルアセテート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]
    ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=(2S)-2-(ジメチルアミノ)-3-フ
    ェニルプロパノエート； (3S)-3-({(2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)-
    アミノ]ペンタノイル}アミノ)テトラヒドロ-2-フラニル=4-モルホリンカルボキ
    シレート； N-{(1S)-3-メチル-1-[(3-オキソ-1-ピロリジニル)カルボニル]ブチル}-10H-フ
    ェノチアジン-2-カルボキサミド； 2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-N-[(3S)-2-ヒドロキシテト
    ラヒドロ-3-フラニル]アセトアミド； Nl-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-2-フェニル-N3-(1-プロピ
    ル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)マロンアミド； N-(2-アニリノフェニル)-N´-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]
    ウレア； Nl-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-N2-(1-プロピル-2,3-ジヒ
    ドロ-1H-インドール-5-イル)エタンジアミド； (2R)-N-[(1S)-1-(1,3-ジオキソラン2-イル)-2-フェニルエチル]-6-ヒドロキ
    シ-2,5,7,8-テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド； N-[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]-5-インドリンカルボキサミ
    ド；の中の一つであることを特徴とする請求項12〜22のいずれか１項に記載の一
    般式(Ia)で示される化合物の使用。
  24. 【請求項２４】 工業用製品としての化合物であって、下記の化合物： N-1-(4-アニリノフェニル)-N-4-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]コ
    ハク酸アミド； (2S)-2-{[4-(4-アニリノアニリノ)-4-オキソブタノイル]アミノ}-4-メチルペ
    ンタン酸メチル； N-1-(4-アニリノフェニル)-N4-[(1S)-1-ホルミル-3-メチルブチル]コハク酸ア
    ミド； 3-(4-アニリノアニリノ)-3-オキソ-2-フェニルプロパン酸ベンジル； 3-(4-アニリノアニリノ)-3-オキソ-2-フェニルプロパン酸； N-1-(4-アニリノフェニル)-N-3-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]-2-
    フェニルマロンアミド； 3-(4-アニリノアニリノ)ジヒドロ-2(3H)-フラノン； (2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]ペンタン
    酸メチル； (2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]ペンタン
    酸； N-[(1S)-3-メチル-1-({[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カル
    ボニル)ブチル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； 2-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル； 2-(10H-フェノチアジン-2-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸； N-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]-2-(10H-フェノチアジン-2-
    イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド； 4-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]安息香酸メチル； 4-[(10H-フェノチアジン-2-イルカルボニル)アミノ]安息香酸； N-[4-({[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)フェニ
    ル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； (2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-1-イルカルボニル)アミノ]ペンタン
    酸メチル； (2S)-4-メチル-2-[(10H-フェノチアジン-1-イルカルボニル)アミノ]ペンタン
    酸； N-[(1S)-1-({[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)-
    3-メチルブチル]-10H-フェノチアジン-1-カルボキサミド； N-[(1S)-1-(l,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イルカルボニル)-3-メ
    チルブチル]-10H-フェノチアジン-2-カルボキサミド； 2-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェノキシ)-N-[(3S)-2-オキソテトラヒ
    ドロ-3-フラニル]アセトアミド； 5-ニトロ-1-プロピルインドリン； 1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミン； 3-オキソ-2-フェニル-N-(1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-
    β-アラニン； N1-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]-2-フェニル-N3-1-プロピル-
    2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)マロンアミド； N-(2-アニリノフェニル)-N-[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]-
    ウレア； オキソ[(1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)アミノ]酢酸-
    エチル； オキソ[(1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)アミノ]酢酸； (2S)-2-({[(2R)-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロ
    メン-2-イル]カルボニル}アミノ)-3-フェニルプロパン酸メチル； (2R)-N-[(1S)-1-ベンジル-2-オキソエチル]-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメ
    チル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-カルボキサミド； 1,5-インドリンジカルボン酸(tert-ブチル)(5-メチル)； 1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-インドリンカルボン酸； 5-({[(3S)-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)-1-インド
    リンカルボン酸tert-ブチル； 5-({[(3S)-2-ヒドロキシテトラヒドロ-3-フラニル]アミノ}カルボニル)-1-イ
    ンドリンカルボン酸tert-ブチル；のうちの一つである化合物。
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