CZ20021548A3 - Nové heterocyklické sloučeniny a jejich pouľití jako léků - Google Patents

Nové heterocyklické sloučeniny a jejich pouľití jako léků Download PDF

Info

Publication number
CZ20021548A3
CZ20021548A3 CZ20021548A CZ20021548A CZ20021548A3 CZ 20021548 A3 CZ20021548 A3 CZ 20021548A3 CZ 20021548 A CZ20021548 A CZ 20021548A CZ 20021548 A CZ20021548 A CZ 20021548A CZ 20021548 A3 CZ20021548 A3 CZ 20021548A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
furanyl
amino
hydrogen
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20021548A
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Auvin
De Lassauniere Pierre-Etienne Chabrier
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9913858A external-priority patent/FR2800737B1/fr
Priority claimed from FR0006535A external-priority patent/FR2809398B3/fr
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'application filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Publication of CZ20021548A3 publication Critical patent/CZ20021548A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká nových heterocyklických derivátů, které mají inhibiční účinek na kalpainy a/nebo mají účinek lapačů reaktivních forem kyslíku, vzorce I, kde A, X, Y, R1, R2 a Het představují různé skupiny. Řešení se také týká způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků s jejich obsahem ajejich použití pro terapeutické účely, zvláště jako inhibitorů kalpainů a/nebo lapačů reaktivních forem kyslíku, selektivně nebo neselektivně.
-CO <
CM
O o
CM
N
O
JUDr. Otakar Švorčík advokát
Hálkova 2,120 00 Praha 2
ýý miz - N/f
Nové heterocyklické sloučeniny a jejich použiti jako léků
Oblast techniky
Předložená přihláška vynálezu se týká nových heterocyklických derivátů, které mají inhibiční účinek na kalpainy a/nebo mají účinek lapačů reaktivních forem kyslíku (ROS). Přihláška vynálezu se také týká způsobů jejich přípravy, farmaceutických preparátů, které je obsahují a jejich použití pro terapeutické účely, zvláště jako inhibitorů kalpainů a selektivních nebo neselektivních lapačů ROS.
Dosavadní stav techniky
Vzhledem k potenciální roli kalpainů a ROS v patofyziologii mohou nové deriváty, podle předloženého vynálezu, vést k blahodárným nebo příznivým účinkům v léčbě patologií, ve kterých hrají roli tyto enzymy a/nebo tyto radikály, a zvláště:
- zánětlivých a imunitních nemocí jako například reumatoidní artritida, zánět slinivky břišní, roztroušená skleróza, zánět gastro-intestinálního traktu (ulcerativní nebo neulcerativní kolitida, Crohnova nemoc), • · · · • · · ·
- kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních nemocí zahrnující například tepennou hypertenzi, septický šok, srdeční nebo mozkové infarkty ischemického nebo hemoragického původu, ischémii, stejně tak jako poruchy spojené s agregací destiček,
- poruch centrálního nebo periferního nervového systému jako jsou například neurodegenerativní nemoci, kde lze zvláště uvést trauma mozku nebo míchy, sub-arachnoidální krvácení, epilepsii, stárnutí, senilní demenci, zahrnující Alzheimerovu nemoc, Huntingtonovu choreu, Parkinsonovu nemoc, periferní neuropatie,
- osteoporózy,
- svalových dystrofií,
- proliferativních nemocí jako například ateroskleróza nebo restenóza,
- katarakt,
- transplantací orgánů,
- auto-imunitních a virových onemocnění jako například lupus, AIDS, parazitární a virové infekce, diabetes a jeho
komplikace, roztroušená skleróza,
- rakoviny,
- všech patologií, které se vyznačují nadměrnou tvorbou ROS a/nebo aktivací kalpainů.
Ve všech těchto patologiích existuje experimentální důkaz, který potvrzuje roli ROS (Free Rádie. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of
Synthetic Antioxidants), 1-52), stejně tak jako roli kalpainů (Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15, 412419; Drug News Perspect (1999) 12, 73-82). Například mozkové leze v asociaci s mozkovým infarktem nebo experimentální trauma lebky jsou redukovány antioxidanty (Acta. Physiol. Scand. (1994) 152,
349-350; J. Cereb. Blood Flow Metabol. (1995) 15, 948-952; J
Pharmacol Exp Ther (1997) 2, 895-904), stejně tak jako inhibitory kalpainů (Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. (1996) 93, 3428-33; Stroke, (1998) 29, 152-158; Stroke (1994) 25, 22652270) .
Podstata vynálezu
Předmětem předložené přihlášky vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) • · · ·
kde
R1 představuje atom vodíku, zbytek -OR3, -SR3, oxo nebo cyklický acetal, kde R3 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5,
R4 a R5 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
R2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aryl nebo aralkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, vybranými ze souboru, zahrnujícího zbytky -OR6, -NR7R8, atom halogenu, kyano, nitro ·· φφφφ • φ φ φ φ φφφ
- 5 nebo alkyl, kde R6, R7 a R8 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl
A představuje buď zbytek Al nebo A'1
kde R9, R10, Ru, atom halogenu, OH nebo -NR15R16,
R12, R13 nezávisle představují skupinu, zbytek alkyl, alkoxy, atom vodíku, kyano, nitro
R15 a R16 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR17, nebo R15 a R16 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
R17 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo • to ·· • ·· ·
- 6 • tototo «· · toto · nr18r19,
R18 a R19 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R18 a R19 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
R14 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR20,
R20 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy, aryl, 21 22 aralkyl, heterocykloalkyl nebo -NR R , kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5
R21 a R22 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl nebo R21 a R22 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
W představuje vazbu, 0 nebo S nebo také zbytek -NR23, kde R23 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl;
·· ··«· « ·« · ·« « · · «···· • · »»* ·» · • · · · · · · · · · • · ··· »·· ··· · »· · ·· ····
- 7 nebo zbytek A2
kde
R24, R25 a R26 nezávisle představují vodík, atom halogenu, OH nebo skupinu SR27, zbytek alkyl, alkenyl, alkoxy nebo zbytek NR28R29,
R27 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, r28 a r29 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR30, nebo R28 a R29 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, popřípadě substituovaný heterocyklus,
R30 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR31R32,
R31 a R32 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R31 a R32 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
• to·· to • toto· « v • to
·· 1 • • • t · to ·
• · • « • * «
• · to • • • · to
• to · · toto • • to ««to·
Q představuje -OR33, -SR33, -NR34R35 nebo zbytek aryl substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího halogen, OH skupiny, zbytku alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo -NR15R16,
R33 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
R34 a R35 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo zbytek -CO-R36, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
R36 představuje zbytek alkyl;
nebo zbytek A3
kde R37 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
T představuje zbytek -(CH2)m-, kde m = 1 nebo 2;
nebo zbytek A4
A4 kde R38 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, - (CH2) q-NR39R40 nebo aralkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího OH, alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo -NR39R40, q je celé číslo, které se nachází mezi 2 a 6;
nebo zbytek A5
kde R'38 a r38 představují nezávisle atom vodíku, zbytek nitro, -NR'39R'40, alkyl nebo arylalkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího OH, zbytků alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo NR39R40, r'39, r'40, R39 a R40 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR41, nebo R39 a R40 nebo R'39 a r'40 společně s atomem dusíku tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
- 11 • ·
R41 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo nr42r43,
R42 a R43 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R42 a R43 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
T představuje zbytek -(CH2)m-, kde m = 1 nebo 2, nebo konečně zbytek A6
kde R44 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo zbytek alkyl nebo alkoxy;
X představuje -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -N (R45)-CO-(CH2) n-C0-, N(R45)-CO-D-CO-. -CO-N(R45)-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH-(CH2)n-C0, -N (R45) - (CH2) n-C0-, -N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-, -O-(CH2) „-C0-, N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO~, -CO-N (R45)-C (R46R47)-C0-, -S- (CH2) nC0- nebo -Z-CO-;
substituovaný jedním vybrané ze souboru,
D představuje zbytek fenylen popřípadě nebo více stejnými nebo různými zbytky, zahrnujícího alkyl, alkoxy, OH, nitro, atom halogenu, kyano, nebo karboxyl, který je popřípadě esterifikovaný zbytkem alkyl;
Z představuje heterocyklus,
R45 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R46 a R47 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl, aryl nebo aralkyl, jejichž skupiny alkyl a aryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího OH, -SH, atom halogenu, nitro, alkyl, alkoxy, alkylthio, aralkoxy, aryl-alkylthio, NR48R49 a skupiny karboxyl, která je popřípadě esterifikovaná zbytkem alkyl;
R48 a R49 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo -COR50 skupinu, nebo R48 a R49 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
R50 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo -NR51
R51 a R52 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, • ·
nebo R51 a R52 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus;
n je celé číslo, které se nachází mezi 0 a 6;
Y představuje -(CH2)P-, -C (R53R54) - (CH2)p-, -C (R53R54)-CO-;
R53 a R54 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl, zbytek aralkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, které se vyberou ze: skupiny OH, atom halogenu, nitro, alkyl, alkoxy, -NR55R5S, r55 a R56 nezávisie představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR57, nebo R55 a R5S společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
R57 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR58R59,
R58 a R59 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R58 a R59 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus;
p je celé číslo, které se nachází mezi 0 a 6;
Het představuje heterocyklus, stejně tak jako adiční sole minerálních a organických kyselin nebo minerálních a organických baží uvedených sloučenin obecného vzorce (I), s výjimkou sloučenin vzorce (I), kde, když Het představuje tetrahydrofuran nebo tetrahydropyran, R1 představuje zbytek OR3, kde R3 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, kde je zbytek heterocykloalkyl spojen s atomem uhlíku, zbytkem alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, R2 představuje vodík a Y představuje zbytek -(CH2)P-, kde p = 0, potom X nepředstavuje -CO-N(R45)C (R46R47)-CO-, kde R45 = R46 = H.
V některých případech sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku ( R nebo S konfigurace). Výsledkem toho je skutečnost, že předložená přihláška vynálezu zahrnuje enantiomerní, diastereoisomerické formy a všechny kombinace těchto forem, zahrnující RS racemické směsi. Pro zjednodušení, pokud není uvedena specifická konfigurace ve strukturálních vzorcích, rozumí se, že jsou uvedeny obě enantiomerní (nebo diastereoisomerické) formy a jejich směsi.
Alkylem, pokud nebude uvedeno jinak, se myslí přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako
0 ·
- 15 například zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terč.-butyl, pentyl, neopentyl, ísopentyl, hexyl, isohexyl. Alkoxy zbytky mohou odpovídat alkyl zbytkům, které jsou uvedeny výše, jako například zbytky methoxy, ethoxy, propyloxy nebo isopropyloxy, ale také lineární, sekundární nebo terciární butoxy. Podobně alkylthio zbytky mohou odpovídat alkyl zbytkům, které jsou uvedeny výše, jako jsou například methylthio nebo ethylthio.
Alkenylem, pokud nebude uvedeno jinak, se myslí přímý nebo rozvětvený zbytek alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu nenasycenou vazbu (dvojnou vazbu). Halogenem se myslí atomy fluóru, chlóru, brómu nebo jódu.
Arylem se myslí karbocyklický nebo heterocyklický systém obsahující alespoň jeden aromatický kruh, systém se nazývá heterocyklický, když alespoň jeden z kruhů, který ho tvoří, obsahuje heteroatom (0, N nebo S). Jako příklad karbocyklického zbytku aryl mohou být uvedeny fenyl nebo naftyl. Jako příklad heterocyklického zbytku aryl (nebo heteroaryl) mohou být uvedeny thienyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, benzothienyl, benzofuryl a indolyl.
Termín heterocyklus (nebo heterocykloalkyl), který představuje například zbytky Het nebo Z, s výhodou • · • · • · · ·
- 16 φφφφ představuje nasycený nebo nenasycený, mono- nebo bicyklický heterocyklus, obsahující 1 až 5 heteroatomů, které se vyberou z O, S, N. Atom dusíku může popřípadě být substituovaný zbytkem, který se vybere ze souboru, zahrnujícího alkyl, aryl, aralkyl a alkylkarbonyl. Jako příklad nasyceného heterocyklu mohou být uvedeny tetrahydrofuran, tetrahydropyran, oxetan, oxepan, tetrahydrothiofen, tetrahydrothiopyran, thietan, pyrolidin, piperidin, azetidin, 1,3-dioxan, 1,3-dioxolan, 1,3-dithiolan, 1,3-dithian, 1,3oxathiolan, 1,3-oxazolidin, 1,3-imidazolidin nebo 1,3thiazolidin. Jako příklad nenasyceného heterocyklu, mohou být uvedeny thiofen, furan, pyrol, imidazol, pyrazol, isothiazol, thiazol, isoxazol, oxazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, benzimidazol, benzofuran, benzopyran, 1,3-benzothiazol, benzoxazol, chinolin.
Zbytky arylalkyl (nebo aralkyl) představují zbytky, kde zbytky aryl a alkyl mají výše definovaný význam, jako například benzyl, fenyl nebo naftylmethyl. Zbytky aralkoxy (aryl-alkoxy) představují zbytky, kde zbytky aryl a alkoxy s mají výše definovaný význam, jako například benzyloxy nebo fenyletoxy. Zbytky arylalkylthio představují zbytky, kde zbytky aryl a alkylthio mají výše definovaný význam, jako například benzylthio.
Zbytky alkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl představují zbytky, kde zbytky alkyl, ·· ·♦<♦ • · · • · · ·· ·· • * ♦ · • · « heterocykloalkyl, aryl a aralkyl mají výše definovaný význam.
• · ·
Μ ·«♦· pyrolidinový morfolinový
V případě zbytků vzorce -NR1Rj, kde R1 a Rj společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus, heterocyklus je s výhodou nasycený a obsahuje 4 až 7 členů a 1 až 3 heteroatomy, kam patří již přítomný atom dusíku, dodatečnými heteroatomy jsou ty, které se nezávisle vyberou ze souboru, který zahrnuje atomy O, N a S. Uvedeným heterocyklem mohou být například azetidinový kruh, kruh, piperidinový kruh, piperazinový kruh, kruh nebo thiomorfolinový kruh. Uvedený heterocyklus může být substituován jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, které se vyberou ze souboru, který zahrnuje hydroxy skupinu, zbytky alkyl, aryl, aralkyl nebo alkoxy nebo atom halogenu.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu jsou obzvláště sloučeniny vzorce (I), s výše definovaným významem, kde Het představuje monocyklický zbytek obsahující 1 až 2 heteroatomy, vybrané ze souboru, zahrnujícího O a N, as výhodou zbytek, který odpovídá zbytku tetrahydrofuranovému kruhu, dioxolanovému kruhu, pyrolidinovému kruhu, 1,3oxazolidinovému kruhu, a R1 představuje atom vodíku, zbytek OR3 nebo oxo.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu jsou obzvláště sloučeniny vzorce (I), s výše definovaným významem, kde X
- 18 44 ···· • ft ·· > ·· · představuje -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O-(CH2)n-C0-, -CO-N (R45)-DCO-, -N(R45)-CO-(CH2)n-CO-, -N (R45)-CO-C (R46R47)-CO-, -N(R45)-CONH-C (R46R47)-CO-, -N(R45)-(CH2)n-CO~, -CO-N (R45) -C (R46R47) -COnebo -Z-CO-, a s výhodou, když R45 a R47 představují atom vodíku, R46 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo fenyl, D představuje zbytek fenylen a Z představuje zbytek thiazol.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu jsou obzvláště sloučeniny vzorce (I), s výše definovaným významem, kde R2 představuje atom vodíku nebo zbytek aralkyl, a s výhodou zbytek benzyl.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu jsou obzvláště sloučeniny vzorce (I), s výše definovaným významem, kde A představuj e buď Al, kde W představuje atom síry, nebo A'1 nebo A2, kde R24, R25 a R26, které nezávisle představují vodík nebo zbytek alkyl a Q, které představuje -OR33 nebo A3, kde T představuje zbytek ~(CH2)2_;
• 9 ·
9 ·· ·· « 9 9 9 • 9 9
9 9
9 9
9999
- 19 9 99 9 nebo A4, kde T představuje zbytek -(CH2)-, a s výhodou zbytky vzorce
Zvláštním předmětem předložené přihlášky vynálezu jsou také sloučeniny, které jsou níže popsané v příkladech a s výhodou produkty odpovídající následujícím vzorcům:
(2R)-6-hydroxy-N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-karboxamid;
N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl] sukcinamid;
(3S)-3-{[4-(4-anilinoanilino)-4-oxobutanoyl]amino}tetrahydro2-furanyl acetát;
φ
- 20 φφφφ
Ν-1-(4-anilinofenyl)-Ν-4-[(1S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-3methylbutýl] sukcinamid;
Ν-1- (4-anilinofenyl)-Ν-3-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]-2-fenylmalonamid;
3-(4-anilinoanilino)tetrahydro-2-furanol;
N- [ (1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino)karbonyl)-3-methylbutyl]-10H-fenothiazin-2karboxamid;
(3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazín-2-ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl acetát;
N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-2-(ΙΟΗ-fenothiazin-2yl)-1,3-thiazol~4-karboxamid;
N-[4- ({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)fenyl]-lOH-fenothiazin-2-karboxamid;
N- ( (1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino)karbonyl)-3-methylbutyl]-10H-fenothiazin-lkarboxamid;
(3S) -3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2frfr fr··fr
- 21 • •frfr • fr · • fr • frfr ♦ fr fr ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl pivalát;
(3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino) tetrahydro-2-furanyl 3,3-dimethylbutanoát;
(3S)—3-({(2 S)-4-methy1-2-[(ΙΟΗ-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl benzoát;
(3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl fenyl acetát;
(3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl (2S)-2(dimethylamino)-3-fenylpropanoát;
(3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl 4morfolinkarboxylát;
N- {(IS)-3-methyl-l-[(3-oxo-l-pyrolidinyl)karbonyl]butyl} 10H-fenothiazin-2-karboxamid;
frfr frfrfrfr «fr ·* fr frfr · • fr fr « ♦ « • · fr · ft «
- 22 frfr·· fr fr fr fr '* • · • · * » ♦ • fr fr fr •
fr
2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenoxy)-N-[(3S)-2hydroxytetrahydro-3-furanyl] acetamid;
N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-2-fenyl-N3- (1-propyl2, 3-dihydro-1H-indol-5-yl)malonamid;
N-(2-anilinofenyl)-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]močovina;
N1- [ (3S) -2-hydroxytetrahydro-3-furanyl] -N2- (l-propyl-2,3dihydro-ΙΗ-indol-5-yl) etandiamid;
(2R)-N-[(IS)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-fenylethyl]-6-hydroxy2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-karboxamid;
N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-5-indolinkarboxamid.
Sloučeniny vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou připravit několika postupy přípravy ve shodě s definicí různých skupin.
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Het představuje tetrahydrofuranový kruh a Y představuje zbytek -(CH2)P, se mohou připravit postupem podle následujícího diagramu:
• · · · « » Λ Λ
• · *
9 · · · ·
kde A, X, R2 a R3 mají výše uvedený význam, kondenzací kyselin obecného vzorce (II) s aminy obecného vzorce (III), za standardních podmínek pro peptidovou syntézu (M. Bodanszky a A. Bodanszky, The Practice of Peptid synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) v THF, dichlorometanu nebo DMF v přítomnosti kopulačního reakčního činidla jako dicyklohexylkarbodíimid (DCC), 1,1'-karbonyldiimidazol (CD1) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) nebo l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (EDC nebo WSCI) (John Jones, The Chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)), za účelem přípravy karboxamidových meziproduktů obecného vzorce (IV) . Laktonový kruh meziproduktů obecného vzorce (IV) se potom redukuje za použití redukčního činidla, jako například, • · ··· ·
- 24 • ·· · ·· ·· • · · · · « · · · diisobutylaluminium hydrid (DIBAL), v inertním rozpouštědle, jako například, THF nebo CH2CH, při teplotě, která se mění od 0 do -78° C. Laktolový derivát obecného vzorce (I'), který se získá touto cestou se může acethylovat za pomocí, například, kyselého chloridu (R3-C1) nebo anhydridu kyseliny (anhydrid kyseliny octové, benzoyl chlorid, atd.) v přítomnosti baze, jako například, triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako například CH2C12, za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce (I) .
Sloučeniny vzorce (I), kde Het představuje zbytek pyrolidinyl a Y představuje -C (R53R54)-C0-, R53 a R54 mají výše definovaný význam, se mohou připravit postupem podle následujícího diagramu:
(I) kde A, X a R2 mají výše uvedený význam, • to ·· toto toto toto • · · · · · kondenzací kyselin obecného vzorce (V) s aminy obecného vzorce (VI) (J. Med. Chem. (1992) 35 (8), 1392-1398) za standardních podmínek pro peptidovou syntézu, jak bylo dříve popsáno, za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce (I'). Volitelná deprotekce ketonové funkční skupiny se potom provede způsoby, které jsou popsané v odborné literatuře (T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protectíve Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)), za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce (I).
Sloučeniny vzorce (I), kde Het představuje 1,3-dioxolanový kruhový kruh, 1,3-dioxanový kruh, 1,3-dithianový kruh, 1,3dithiolanový kruh, 1,3-oxathiolanový kruh, 1,3-oxazolidinový kruh, 1,3-imidazolidinový kruh nebo 1,3-thiazolidinový kruh, a Y představuje ~C (R53R54)-C0-, R53 a R54 mají výše definovaný význam, se mohou připravit postupem podle následujícího diagramu:
O-Alk
A-X-OH + H2N-YO (Π) (VII)
H
-* A-X-N-Y-^ H O (IX)
O-Alk
A-X-N-Y—{
H O (VIH) ,VS R2
A-X-N-Y—( 7
H V>
(D ···· · · · · · · «· · · • · · · ·«·· • ♦ «>··« « 9 · « • · ·«« ··· ···· ·· * ·«···· kde A, X a R2 máji výše uvedený význam a V a V představují nezávisle N, O nebo S, dříve popsanou kondenzací kyselin obecného vzorce (II) s komerčními amíno-estery obecného vzorce (VII), za standardních podmínek pro peptidovou syntézu, které byly dříve popsány, za účelem přípravy meziproduktů obecného vzorce (VIII). Redukce karboxylového esteru za použití redukčního činidla, jako například, DIBAL, v inertním rozpouštědle, jako například, THF nebo CH2C12, při teplotě, která se mění od 0 do -78° C, vede k aldehydům obecného vzorce (IX). Přeměna aldehydu na heterocyklus se provede způsoby, které jsou uvedené v odborné literatuře (T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wíley-Interscience, 1991)).
Sloučeniny vzorce (I), kde Het představuje oxazolidinový kruh, se mohou připravit postupem podle následujícího diagramu:
• · · · • ·
Β · « * • · ·
A-X-íjJ-Y-OH + Η (V)
R2
-*- Α-Χ-Ν-Υ-Ν'^Υθ
Η Η OH
Α-Χ-Ν-Υ-Ν
Η ^-1
R
Ο
Ο
kde A, Κ, Τ,
R2 a R3 mají výše uvedený význam, dříve popsanou kondenzací kyselin obecného vzorce (V), s komerčními amino-estery obecného vzorce (X) za podmínek pro peptidovou syntézu, které byly dříve popsány. Estery obecného vzorce (XI), které se získají jako meziprodukty, se potom zmýdelnatí, za účelem přípravy karboxylových kyselin obecného vzorce (XII), které ohříváním v přítomnosti paraformaldehydu a kyseliny, jako například, PTSA, při současném neustálém odstraňování vody vytvořené během reakce, za použití zařízení typu Dean Stark, vedou k oxazolidinonům obecného vzorce • ···· ·· ···· ·· ·· • · φ ♦ » φ · · · « * · · « · ·« « φ φ φ · · · · · « · φ φ φφφ φ φ · φφφφ φ > · ··«···
- 28 (XIII). Ty se potom redukují za použití redukčního činidla, jako například, DIBAL, v inertním rozpouštědle, jako například, THF nebo CH2C12, při teplotě, která se mění od 0 do -78° C, za účelem přípravy oxazolidinových derivátů obecného vzorce (I'). Sloučeniny obecného vzorce (I'), které se získají touto cestou se mohou acethylovat za pomoci, například, kyselého chloridu (R3-C1) nebo anhydridu kyseliny (anhydrid kyseliny octové, benzoyl chlorid, atd.) v přítomnosti baze, jako například, triethylamin, v inertním rozpouštědle jako například CH2C12, za účelem přípravy sloučenin vzorce (I) .
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde Het představuje tetrahydrofuranový kruh, X představuje -(CH2)n- zbytek (n = 0) a Y představuje zbytek -(CH2)P- (p = 0), se mohou také připravit postupem podle následujícího diagramu:
< ···« »4 ···· * · · · ♦ · ·» ·· » « · <
• · · • · · · · ·
(Π.1) (XIV)
(Γ)
kde A, R2 a R3 mají výše uvedený význam, nukleofilní substitucí halogenu laktonů obecného vzorce (XV) použitím aminů obecného vzorce (II.1), při zahřívání reakční směsi na teplotu, která se nachází mezi teplotou od 50 do 110 °C, v inertním rozpouštědle, jako například acetonitril nebo DMF, po dobu, která se nachází v časovém rozmezí jdoucím od 30 minut do 5 hodin, za účelem přípravy meziproduktů obecného vzorce (XV) . Redukce laktonové funkční skupiny, následovaná acylací laktolu obecného vzorce (I'), se provede za dříve popsaných podmínek.
Sloučeninami obecného vzorce (I), kde Het představuje tetrahydrofuranový kruh, X představuje -N(R45) - (CH2)n-C0zbytek (n - 0) a Y představuje zbytek -(CH2)P (p - 0) jsou • ···· 44 4·9· ·· ··
4 4 ·· « ···« • 9 4 4 4 9 9 ·
9 9 4 4 9 4 4 4 9 *4 444 4 · « ♦·4 4 4· 4 ·»««·· močoviny, které se mohou připravit postupem podle následujícího diagramu syntézy:
O j_1L
R
(I) kde A, R2 a R3 mají výše uvedený význam, kondenzací aminů obecného vzorce (II.l) s aminy obecného vzorce (III) v přítomnosti trifosgenu a baze, jako například, diisopropylethylaminu v inertním rozpouštědle jako je dichlorometan, ve shodě s experimentálním protokolem, který je popsaný v J. Org. Chem.. (1994) 59 (7), 1937-1938. Laktonový kruh močovin obecného vzorce (XVI) je potom redukován a modifikuje se při experimentálních podmínkách, které byly dříve popsané, za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce (I) .
Sloučeniny předložené přihlášky vynálezu mají užitečné farmakologické vlastnosti: mají inhibiční účinek na kalpainy • · · 0
0 0 0 0 0 ·
t
- 31 a/nebo mají účinek lapačů reaktivních forem kyslíku.
Sloučeniny předložené přihlášky vynálezu se tak mohou použít v různých terapeutických aplikacích. Mohou vést k blahodárným nebo příznivým účinkům v léčbě patologií, ve kterých hrají roli tyto enzymy a/nebo tyto radikály.
Tyto vlastnosti vedou k tomu, že produkty podle vzorce I jsou vhodné pro farmaceutické použití. Předmětem předložené přihlášky vynálezu jsou také, jako léky, produkty vzorce I, s výše definovaným významem, stejně tak jako adiční sole farmaceuticky přijatelných minerálních nebo organických kyselin nebo minerálních nebo organických baží uvedených produktů vzorce I, stejně tak jako farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku alespoň jeden z léků s výše definovaným významem.
Přihláška vynálezu se také týká farmaceutických kompozic, které obsahují sloučeninu podle předložené přihlášky vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Farmaceutické kompozice mohou být ve formě pevné látky, jako jsou například prášky, granule, tablety, želatinové kapsle nebo čípky. Vhodnými pevnými nosiči mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrolidin a vosk.
• «··· ·« ···· ·» ·» • · « · · · ·«·· • · ♦·· · 4 9 to · · « · · · · tototo to ·· « · · · to«·
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předložené přihlášky vynálezu mohou také být v tekuté formě, jako jsou například roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodnými tekutými nosiči mohou být například voda, organická rozpouštědla jako glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi, v různých proporcích, ve vodě, přidané k farmaceuticky přijatelným olejům nebo tukům. Sterilní tekuté kompozice mohou být použity pro nitrosvalové, intraperitoneální nebo podkožní injekce a sterilní kompozice mohou také být podávány nitrožilně.
Některé sloučeniny obecného vzorce I, které byly dříve popsané, spadají do patentové přihlášky EP 641800. Sloučeniny této patentové přihlášky mají inhibiční účinek na katepsin L, který je jiný než inhibiční účinek na kalpainy a/nebo účinek lapače reaktivních kyslíkových forem.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je také použití sloučenin vzorce (Ia), s výše definovaným významem,
v racemické, enantiomerní, diastereoisomerické formě nebo • ··♦· »9 ftftftft ·· ftft ftftft · * « ft ♦ • · ftftft ftft ft • · ftftftft ftft* · ftft ftftft · · · ♦ftft* ·· · ftft ftftftft
- 33 všech kombinací těchto forem, kde
Ra x představuje atom vodíku, zbytek -OR3, -SR3, oxo nebo cyklický acetal, kde R3 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
R4 a R5 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
Ra 2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aryl nebo aralkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, které se vyberou z: -OR6, NR7R8, atom halogenu, kyano, nitro nebo alkyl, kde R6, R7 a R8 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl;
99*9
9··9
9·
9 9 9
9 · • 99 · 99 · 9
- 34 • » 9 • 99
Aa představuje buď zbytek Al nebo A'1
R14
R14
kde R9, R10, R11, atom halogenu, OH nebo -NR15R16,
R12, R13 nezávisle představují skupinu, zbytek alkyl, alkoxy, atom vodíku, kyano, nitro
R15 a R16 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR17, nebo R15 a R16 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
R17 představuje NR18R19, atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo R18 a R19 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R18 a R19 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
·· ·♦ • » »
R14 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR20,
R20 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, heterocykloalkyl nebo -NR21R22, kde jsou zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
R21 a R22 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R21 a R22 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
W představuje vazbu, 0 nebo S nebo také zbytek -NR23, kde R23 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl;
nebo zbytek Ά2 kde
R26
R24
A2
- 36 ·· ···· • · · • · to • · · · · • · · · • * · ♦ · to· toto • · · · to · ♦ • toto • · · • · to· · ·
R24, R25 a R26 nezávisle představují vodík, atom halogenu, OH nebo skupinu SR27, zbytek alkyl, alkenyl, alkoxy nebo zbytek NR28R29,
R27 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl,
R28 a R29 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR30, nebo R28 a R29 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
R30 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR31R32,
R31 a R32 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R31 a R32 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
Q představuje -OR33, -SR33, -NR34R35 nebo zbytek aryl substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího halogen, OH skupina, zbytků alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo -NR15R16,
R33 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, • 9999 99 ·♦«· 99 9»
9 99 9 9999
9 999 99 9
999 99 9 ··· 9 »9 9 99 99*9 kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
R34 a R35 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo zbytek -COR36, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
R36 představuje zbytek alkyl;
nebo zbytek A3
kde R37 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými ·*·♦ • « · * Λ 0
substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
T představuje zbytek ~(CH2)m-/ kde m - 1 nebo 2;
nebo zbytek A4
A4 kde R38 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, - (CH2) q-NR39R40 nebo aralkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího OH, alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo -NR39R40, q je celé číslo, které se nachází mezi 2 a 6;
• φφφφ »· ·»φφ φφ φφ φφ · φ φ φ φ φ φ φ • φ φφφ φφ φ φφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ φφφφφφ nebo zbytek Α5
kde R'38 a R°38 představují nezávisle atom vodíku, zbytek nitro, -NR,39R,4°, alkyl nebo arylalkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího zbytků OH, alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo -NR39R40, r'39, r'40, r39 a r40 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR41, nebo R39 a R40 nebo R'39 a r'40 společně s atomem dusíku tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
R41 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR42R43, r42 a R43 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R42 a R43 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
T představuje zbytek -(CH2)m -z kde m = 1 nebo 2, ····
4« · • · • 4 • 4
444 ·
- 40 ·« «««4 • · 4 » · » • 4 »4 • 4 4 4
4 4 • 44
4· ·»Ι· nebo konečně zbytek A6
kde R44 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo zbytek alkyl nebo alkoxy;
Xa představuje -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -N (R45) -CO- (CH2)n-CO-, N(R45)-CO-D-CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH-(CH2) n-CO, -N (R45) - (CH2) π-CO-, -N(R45)-CO-C(R46R47)-CO- -O-(CH2) n-CO-, N (R45) -CO-NH-C (R46R47) -CO-, -CO-N (R45) -C (R46R47) -CO-, -S- (CH2) nCO- nebo -Z-CO-;
D představuje zbytek fenylen popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, které se vyberou z alkyl, alkoxy, OH, nitro, atom halogenu, kyano, nebo karboxyl, který je popřípadě esterifikovaný zbytkem alkyl;
Z představuje heterocyklus,
R45 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl,
Φ···
• * «·Φ · φ · · ·» φ
R46 a R47 nezávisle představují atom. vodíku, zbytek alkyl, aryl nebo aralkyl, jejichž skupiny alkyl a aryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího OH, -SH, atom halogenu, nitro, alkyl, alkoxy, alkylthio, aralkoxy, aryl-alkylthio, -NR48R49 a skupiny karboxyl, která je popřípadě esterifikovaná zbytkem alkyl;
R48 a R49 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo -COR50 skupinu, nebo R48 a R49 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
R50 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR51R52,
R51 a R52 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R51 a R52 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus;
n je celé číslo, které se nachází mezi 0 a 6;
Ya představuje -(CH2)p-, -C (R53R54) - (CH2)P-, -C (R53R54) -CO-;
R53 a R54 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl, zbytek aralkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná • · ·
- 42 různými substituenty, skupiny, atom halogenu, jedním nebo více stejnými nebo vybranými ze souboru, zahrnujícího OH nitro, alkyl, alkoxy, -NR55R56,
R55 a R56 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR57, nebo R55 a R56 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
R57 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR58R59, r5s a r59 nez^visie představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R55 a R59 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus;
p je celé číslo, které se nachází mezi 0 a 6;
Heta představuje heterocyklus, stejně tak, jako adiční sole minerálních a organických kyselin nebo minerálních a organických baží uvedených sloučenin obecného vzorce (I), pro přípravu léků pro léčení patologií, ve kterých hrají roli kalpainy a/nebo reaktivní formy kyslíku.
• ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· • · «·· · · · · · ·· ··· · · · ··· · ·· · ·· ····
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je obzvláště použití sloučenin vzorce (Ia), s výše definovaným významem, pro přípravu léků pro léčení patologií, ve kterých hrají roli reaktivní formy kyslíku. Předmětem předložené přihlášky vynálezu je také obzvláště použití sloučenin vzorce (Ia), s výše definovaným významem, pro přípravu léků pro léčení patologií, ve kterých hrají roli reaktivní formy kyslíku a kalpainy. Přihláška vynálezu se tedy týká použití sloučenin vzorce (Ia), s výše definovaným významem, pro přípravu léků pro léčení patologií, jako jsou zánětlivé a imunologické nemoci, kardiovaskulární a cerebrovaskulární nemoci, poruchy centrálního nebo periferního nervového systému, osteoporóza, svalové dystrofie, proliferativní nemoci, katarakty, transplantace orgánů, auto-imunní a virová onemocnění, rakovina, a všechny patologie, které se vyznačují nadměrnou tvorbou ROS a/nebo aktivací kalpainů.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je obzvláště použití sloučenin vzorce (Ia), s výše definovaným významem, kde Het představuje monocyklický zbytek obsahující 1 až 2 heteroatomy, které se vyberou ze souboru, zahrnujícího O a N. S výhodou Het představuje tetrahydrofuran, dioxolan, pyrolidin, 1,3-oxazolidin, a R1 představuje atom vodíku, zbytek -OR3 nebo oxo.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je obzvláště použití sloučenin vzorce (Ia), s výše definovaným významem, kde X
- 44 • ···· ·· ···· ·· ·· • to to .· · · ···· • φ tototo · · · • φ · to to · ··· · ·· ··· ··· to··· · · · ······ představuje -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O-(CH2) n-C0-, -CO-N (R45)-DCO-, -Z-CO-, -N (R45) -CO- (CH2) η-CO-, -N (R45) -CO-C (R45R47) -CO- , N(R45) - (CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-NH-C(R45R47)-CO- nebo -CO-N(R45)C(R46R47)-CO a s výhodou, když R45 a R47 představují atom vodíku, R46 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo fenyl, D představuje zbytek fenylen a Z představuje zbytek thiazol.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je obzvláště použití sloučenin vzorce (Ia), s výše definovaným významem, kde že R2 představuje atom vodíku nebo zbytek aralkyl, a s výhodou zbytek benzyl.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je obzvláště použití sloučenin vzorce (Ia) , s výše definovaným významem, kde A představuje buď Al, kde W představuje atom síry; nebo A' 1; nebo A2, kde R24, R25 a R26 nezávisle představují vodík nebo zbytek alkyl a Q, který představuje -OR33; nebo A3, kde T představuje zbytek -(CH2)2-; nebo A4, kde T představuje zbytek -(CH2)-. S výhodou A představuje zbytek, který se vybere z
- 45 • ··· ·· ···· · · «· • ·· · ···· • · · · · · · * ·· · ······
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je obzvláště také výše definované použití sloučenin podle vzorce (Ia) , jak je popsáno v příkladech a s výhodou sloučenin, které odpovídají jednomu z následujících vzorců:
(2R)-6-hydroxy-N-[ (3 S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-karboxamid;
N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl] sukcinamid;
(3S)-3-{[4-(4-anilinoanilino)-4-oxobutanoyl]amino]tetrahydro2-furanyl octan;
N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-[(1S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-3methylbutyl] sukcinamid;
• · · · • ·
N-l-(4-anilinofenyl)-N-3-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]-2-fenylmalonamid;
3-(4-anilinoanilino)tetrahydro-2-furanol;
N-[ (1S)-1~({t(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)-3-methylbutyl]-10H-fenothiazin-2karboxamid;
(3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(lOH-fenothiazin-2-ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl octan;
N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-2-(10H-fenothiazin-2 yl)-1,3-thiazol-4-karboxamid;
N-[4 —({[ (3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)fenyl]-lOH-fenothiazin-2-karboxamid;
N- [ (1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)-3-methylbutyl]-10H-fenothiazin-lkarboxamid;
(3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl pivalát;
• ··♦· 99 9999 99 99 • 9 9 9 9 9 9 Λ 9 ·· ··· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 47 (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl 3,3dimethylbutanoát;
{3S) -3- ({ (2S) -4-meth.yl-2- [ (10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl benzoát;
(3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl fenyloctan;
(3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl]amino)tetrahydro-2-furanyl (2S)-2 (dimethylamino)-3-fenylpropanoát;
(3S)-3-({{2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl 4morfolinkarboxylát;
N-{(IS)-3-methyl-l-[(3-oxo-l-pyrolidinyl)karbonyl]butyl{1 0Hfenothiazin-2-karboxamid;
2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenoxy)-N-[(3S)-2hydroxytetrahydro-3-furanyi ] acetamid;
N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-2-fenyl-N3-(1-propyl
00··
0 0 0
0 0
- 48 2,3-dihyd.ro- 1H-indol-5-yl)malonamid;
N-(2-anilinofenyl)-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]močovina;
N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-N2-(l-propyl-2, 3dihydro-lH-indol-5-yl) etandiamid;
(2R)-N-[(IS)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-fenylethyl]-6-hydroxy-2,
5,7, 8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-karboxamid;
N-[(3 S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-5-indolinkarboxamíd.
Nekomerční syntéza meziproduktů vzorce (II), (III) a (V) se může provést ve shodě s různými níže uvedenými cestami syntézy:
1) Syntéza meziproduktů (II):
Karboxylové kyseliny obecného vzorce (II), kde A, X, D, n, R45, R46 a R47 mají výše uvedený význam, jsou dostupné z následujících syntetických diagramů:
1.1) Při zahájení s A-NH(R45):
Příprava karboxylových kyselin obecného vzorce (II) se může v tomto případě provést ze 3 různých derivátů esterů kyselin • 9 999 ·
9 9
9 9
- 49 (11.2) , (II.4) a (II.β) :
Kondenzace anilinů obecného vzorce (II.l) s komerčně dostupnými estery kyselin (Alk = Alkyl) obecného vzorce (II. 2), Diagram 1.1,. se provede standardní peptidovou kondenzací. Karboxamid, který se získá jako meziprodukt (11.3) , se potom zmýdelnatí, za účelem přípravy karboxylové kyseliny obecného vzorce (II). Syntéza meziproduktů obecného vzorce (II.l) je popsána níže.
(Π.1) (II.6)
(II.5)
T
A-N-C-D-\
O O-Alk (Π.7)
A-X-OH (Π)
A-X-OH (II)
A-X-OH (II)
Diagram 1.1
Syntéza karboxylových kyselin obecného vzorce (II) se může
0000 00 0900 00 00 • 0 0 00 0 0000
0 000 00 0 0 0 0000 000 0 • 0 000 000 • 000 00 0 000000 také provést kondenzací anilinů obecného vzorce (II.1) s deriváty esterů kyselin obecného vzorce (II. 4) za dříve popsaných podmínek. Tato kondenzace je následovaná standardním zmýdelněním, za účelem přípravy kyselin obecného vzorce (II). Syntéza meziproduktů obecného vzorce (II.4) je popsána níže.
Kondenzace aminů obecného vzorce (II.l) s komerčně dostupnými aromatickými kyselinami obecného vzorce (II.6), za podmínek, které jsou standardní pro peptidovou syntézu, které již byly popsány, po zmýdelnění meziproduktů obecného vzorce (II.7), také vede ke karboxylovým kyselinám obecného vzorce (II).
Jinak jsou také karboxylové kyseliny obecného vzorce (II) dostupné otevřením cyklických anhydridů jako je například anhydrid kyseliny jantarové, za použití aminu obecného vzorce (II.l) ve shodě s experimentálním protokolem, který je popsaný v odborné literatuře (J. Amen Chem. Soc. (1951) 73, 4007) .
1.1.1) Příprava meziproduktů (II.l):
Nekomerční aniliny obecného vzorce (II.l), deriváty indolinu nebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu, Diagram 1.1.1, kde T a R38 mají výše definovaný význam, se mohou připravit z odpovídajících nitro derivátů obecného vzorce (II.1.1). 6nitro 1,2,3,4-tetrahydrochinolin je popsán v Can. J. Chem.
·· ·♦ • · · « • * · • ···· tototo· • · · · · * • · · · · • · · · · ··· · ·· <
• · · ·· ··«· (1952), 30, 720-722. Alkylace aminu se provede standardním způsobem za použití silné baze, jako například NaH, v polárním rozpouštědle, které není schopné darovat protony, jako například DMF v přítomnosti halogenovaného derivátu R38Hal, jako je například 3-dimethylaminopropan chlorid nebo benzyl bromid. Nitroderivát obecného vzorce (II.1.2), který se získá jako meziprodukt, se potom redukuje, například za použití Raney niklu v přítomnosti hydrazin hydrátu, za účelem přípravy anilinů obecného vzorce (II.1).
3»
R-Hal
(Π.1.2)
R38 (H.1)
Diagram 1.1.1
Navíc, některé nekomerční deriváty fenylenediaminů obecného vzorce (II. 1) se mohou připravit ve shodě s Farmaco (1951) 6, 713-717.
Ve zvláštním případě, kde A je fenolový derivát (A=A2), se aniliny obecného vzorce (II.1) získají hydrogenací, v přítomnosti Pd/C, prekurzorů derivátu nitrofenolu. Dusičnanové deriváty di-alkyl fenolů jsou dostupné způsoby, které jsou popsané v J. Org. Chem. (1968) 33 (1), 223-226 • ·· · • 9 ·« 4· ·♦ · · « 4 · « « · • · ··· « · « • · 4 * · 4 · « · « • · 4·· 4 4 4 ··· · 44 4 44 ··»«
- 52 nebo J. Med. Chem. (1998), 41, 1846-1854.
Meziprodukty obecného vzorce (II.1), kde A'l je difenylamin, jsou dostupné za pomoci způsobů, které jsou popsané v odborné literatuře (Synthesis (1990). 430; Indián J. Chem. (1981) 20B, 611-613; J. Med. Chem. (1975) 18 (4), 386-391), kam patří redukce nitrodifenylaminového meziproduktu. Redukce funkční skupiny nitro se provede standardním způsobem hydrogenaci v přítomnosti katalytického množství Pd/C za účelem získání aminodifenylaminů obecného vzorce (II.1).
Když A je karbazolový derivát (W potom představuje přímou vazbu), zahrnují metody pro přípravu aminokarbazolů obecného vzorce (II. 1) syntézu nitrokarbazolového meziproduktu. Tyto metody jsou popsané v Pharmazie (I 993) 48 (11), 817-820; Synth. Commun. (1994) 24(1), 1-10; J. Org. Chem. (1980) 45, 1493-1496; J. Org. Chem. (1964) 29 (8), 2474-2476; Org. Prep. Proced. Int. (1981) 13 (6), 419-421 nebo J. Org. Chem. (1963) 28, 884. Redukce funkční skupiny nitro nitrokarbazolových meziproduktů se v tomto případě s výhodou provede použitím hydrazin hydrátu v přítomnosti Raney Niklu.
Meziprodukty obecného vzorce (II.1), kde A je fenothiazinový derivát (W představuje atom síry), jsou dostupné za pomoci metod, které jsou popsané v odborné literatuře, které zahrnují syntézu nitrofenothiazinového derivátu. Zvláště 3nitrofenothiazin je popsán v J. Org. Chem. (1972) 37, 2691.
<·0· ·· ··»* «« • · · 4 * » * · * · · « « · «
Redukce funkční skupiny nitro, za účelem získání aminofenothiazinů obecného vzorce (II.1) se provede standardním způsobem hydrogenaci v přítomnosti katalytického množství Pd/C v rozpouštědle jako je etanol.
1.1.2) Příprava meziproduktů (II.4):
Estery kyselin obecného vzorce (II.4), Diagram 1.1.2, se mohou připravit z komerčně dostupných diesterů obecného vzorce (II.4.1) ve shodě s metodou, která je popsaná v odborné literatuře (Tetrahedron Asymmetry (1997) 8 (11), 1821-1823) .
O ’Γ/0
Alk-O r47 O-Alk
o. R o
HO r47 O-Alk (11.4.1)
Diagram 1.1.2
1.2) Při zahájení s A-CO2H:
Meziprodukty karboxylové kyseliny obecného vzorce (II) jsou také dostupné kondenzací karboxylových kyselin obecného vzorce (II.8) s komerčně dostupnými amino-estery obecného vzorce (II.9A) nebo (II.9B), Diagram 1.2, během kroku «· ···· to» ·· « to to · · · to· toto * • · to · · · • · ··· •· · ·· ···· peptidové syntézy, který byl dříve popsán. Karboxamidy, které se získají jako meziprodukty, (II.10A) a (II.10B), se potom zmýdelnatí, za účelem přípravy karboxylové kyseliny obecného vzorce (II).
H2Na-co2h
R46
9- .0 ř47 O-Alk (II.9A)
(II.8) o h2n-d-\
O-Alk (II.9B)
A-C-ND46
R .0
O H r47 O—Alk (II.10A)
A-C-N-D H O-Alk (II.10B)
A-X—OH σΐ)
A-X—OH (H)
1.2.1) Příprava meziproduktů (II.8):
Karboxylové deriváty obecného vzorce (II.8), které nejsou komerčně dostupné, se mohou připravit podle odborné literatury (například: J. Org. Chem. (1961) 26, 1221-1223; Acta Chem. Scandinavica (1973) 27, 888-890; Can. J. Chem. (1972) 50, 1276-1282; J. Med. Chem. (1992) 35(4), 716-724; J. Org. Chem. (1989) 54, 560-569; J. Med. Chem. (1998) 41(2), 148-156; Bull. Soc. Chim. Fr. (1960), 1049-1066)).
• · · · • 0 • · · · 4··· · · 4 0 04 · • 0 0 · 0 O «0« 4 »4 · 0 Λ 000 •00 * ·· 4 ····»·
- 55 1.3) Pří zahájení s A-OH nebo A-SH:
Kyseliny obecného vzorce (II) (Diagram 1.3), kde X představuje -O-(CH2) n -CO-, se připraví z hydrochinonu obecného vzorce (II.11), které se získají ve shodě s odbornou literaturou (J. Chem. Soc. Perkin 1 (1981) 303-306). Kondenzace komerčních halogen esterů obecného vzorce (11.12) se provede v přítomnosti baze, jako například K2CO3, ohříváním v polárním rozpouštědle, jako například, THF po dobu alespoň 5 hodin. Estery obecného vzorce (11.13), které se získají jako meziprodukty, jsou potom předmětem deprotekce (v kyselém mediu v případě terč.-butyl esterů), za účelem přípravy kyselin obecného vzorce (II).
HalA-OH (11.11)
A-O-(CH2)-<
O-Alk
O-Alk
A-X—OH (II) (11.12)
Diagram 1.3
Kyseliny obecného vzorce (II), kde X představuje -S-(CH2) n-C0, se připraví ve shodě s metodou uvedenou v odborné literatuře (J. Med. Chem. (1997) 40 (12), 1906-1918).
• · · ·
• · · ·
- 56 • fc ·· • · · · • · · fc » · fc • fc fc • · fc · · fc
1.4) Při zahájení s A-CO2H, když Z představuje heterocyklus, kde V - S nebo O:
1.4.a) V případě, že Z představuje nenasycený heterocyklus, se mohou karboxylové kyseliny obecného vzorce (II), Diagram 1.4a, připravit z karboxylových kyselin obecného vzorce (II.8) .
• * ·«« · (Π.8) A-CO2H (ΙΪ.14) A—^
NH,
NH,
Br^Y
O
CO,Alk
N
Α-γ’ O Alk (II.16) v'
(II)
A-^ (11.15)
S
CO,Alk
Diagram 1.4a
Tvorba primárního karboxamidu obecného vzorce (11.14) se provede ve shodě s experimentálním protokolem, který je popsaný v odborné literatuře (Synthesis (1989), 1, 37). Ohříváním meziproduktu (11.14) v přítomnosti alkyl brompyruvátu na teplotě mezi 50° C a teplotou zpětného toku rozpouštědla, po dobu, které se nachází mezi 1 a 15 hodinami, • 9
• • · · · 9 9 • · · · 9 9
• 9 9 ft ft ft 4
ft • 4 « • ft ft · •
• • • • · • ft
• · · • ft · it • · •
se získají oxazoly (V = O) obecného vzorce (11.16). Jinak jsou thiazoly (V = S) obecného vzorce (11.16) dostupné ve dvou krocích z karboxamidů obecného vzorce (11.14). Tyto vedou standardním způsobem v přítomnosti Lawessonova reakčního činidla v rozpouštědle, jako je například 1,4dioxan, ke thiokarboxamidům obecného vzorce (11.15). Krok cyklizace se potom provede v přítomnosti alkyl brompyruvátu, jak bylo předtím popsáno. Karboxylové kyseliny obecného vzorce (II) se konečně získají za standardních podmínek deprotekcí kyselé funkční skupiny.
1.4.b) V případě, že Z představuje nasycený heterocyklus, a zvláště thiazolidin, jsou karboxylové kyseliny obecného vzorce (II), Diagram 1.4b, také dostupné z karboxylových kyselin obecného vzorce (II.8).
(11.8) A-CO2H
Diagram 1.4b
Příprava aldehydů obecného vzorce (11.17) se provede
- 59 • ·· · ft ftft • ft ·» • · · ♦ • · · e ft · ♦ • · · • · · · · · standardním způsobem po aktivaci kyselé funkční skupiny meziproduktů obecného vzorce (II.8) v formě esteru nebo alkylhydroxamátu, v přítomnosti DIBAL nebo LiAlH4, ve shodě s experimentálními protokoly, které jsou popsané v odborné literatuře (například J. Med. Chem. (1990) 33, 11-13). Reakce těchto aldehydů s cystinem v přítomnosti solí kyseliny octové vede přímo k thiazolidinům obecného vzorce (11.18) ve shodě s experimentálním protokolem, který je popsaný v J. Org. Chem. (1957) 22, 943-946. Amin thiazolidinového kruhu je potom chráněn ve formě karbamétu (například Boc) za standardních podmínek, které jsou popsané v odborné literatuře, za účelem přípravy karboxylové kyseliny obecného vzorce (II).
1.5) Při zahájení s A-N (R45 *)-CO-:
Karboxylové kyseliny obecného vzorce (II), kde X = -N(R45)(CH2)n-CO-, kde n = 0, sestávají z řetězce, kde funkční skupinu vytváří močovina, Diagram 1.5.
A-N t,46
R .o (II.9) H,N-M
Ř47 o-Alk
A-NgrN~K
O H R47 O-Alk (11.19)
A-X-OH (Π)
Diagram 1.5
- 60 * ·«·· ·· 0··· ·· · · «0 » 00 * · ♦ » «
00» 00» «0 < · * <> ·♦···»
Syntéza těchto močovin se provede kondenzací aminů obecného vzorce (II.l) s aminoestery obecného vzorce (II.9) v přítomnosti trifosgenu a terciárního aminu ve shodě s experimentálním protokolem, který je popsaný v odborné literatuře (J. Org. Chem. (1994), 59(7), 1937-1938), za účelem přípravy meziproduktů obecného vzorce (11.19). Karboxylová kyselina obecného vzorce (II) se potom získá standardním způsobem deprotekcí esterového meziproduktu.
2) Syntéza meziproduktů (III):
Příprava meziproduktů obecného vzorce (III), Diagram 1.4, kde R 2 má výše definovaný význam a Y = -(CH2)P-, kde p = 0, se provede z derivátů N-Cbz aspartové kyseliny obecného vzorce (111.1) , ke kterým se dojde postupem, který je popsaný v odborné literatuře (J. Med. Chem. (1973) 16 (11), 1277-1280). Ohříváním těchto meziproduktů v přítomnosti trioxanu a katalytického množství PTSA při teplotě zpětného toku rozpouštědla, jako je například toluen (Synthesis (1989) 7, 542-544), se získají oxazolidinonové deriváty obecného vzorce (111.2) . Redukce kyselé funkční skupiny se potom provede za použití B2H6 . THF v THF, jako je popsáno v Chem. Pharm. Bull. (1995) 43 (10), 1683-1691 a vede k alkoholům obecného vzorce (111.3) . Na tyto se potom působí v bazickém médiu, a touto cestou se vytvořený meziprodukt (III.4) cyklizuje použitím standardního dehydratačního činidla, jako například, ·· ····
- 61 dicyklohexylkarbodíimid, za účelem získání substituovaného laktonu obecného vzorce (III.5). Meziprodukt obecného vzorce (III) se získá po odtržení benzyl karbamátu za použití Pd/C ve vodíkové atmosféře.
Diagram 2
3) Syntéza meziproduktů (V):
Meziprodukty obecného vzorce (V) (Diagram 2.1), kde A, X, Y, R53 a R54 mají výše uvedený význam, se připraví standardním způsobem peptidovou kondenzací kyselin obecného vzorce (II), která byla dříve popsaná, s komerčně dostupnými amino-estery obecného vzorce (V.l). Karboxylové kyseliny obecného vzorce • · · · φ ·
- 62 (V) se získají po zmýdelnění esterových meziproduktů obecného vzorce (V.2).
A-X-OH
(V.l)
Diagram 3
Předmětem předložené přihlášky vynálezu jsou také nové komerčně využitelné produkty, a zvláště nové komerčně využitelné produkty, zamýšlené pro přípravu produktů podle vzorce I, produkty odpovídají jednomu z následujících vzorců:
N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-[(3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl] sukcinamid;
methyl-(2S)-2-{[4- (4-anilinoanilino)-4-oxobutanoyl]amino}-4methylpentanoát;
Nl-(4-anilinofenyl)-N4-[(1S) -l-formyl-3-methylbutyl] sukcinamid;
* · · · · · » · ♦ · *· • · »·· ·· · • · ··»· >·· ♦ ·* · · to ♦·· «··· ·· « fe· ·«·· benzyl-3-(4-anilinoanilino)-3-oxo-2-fenylpropanoát;
3-(4-anilinoanilino)-3-oxo-2-fenylpropanová kyselina;
N-l-(4-anilinofenyl)-N-3-[(3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-2fenylmalonamid;
3-(4-anilinoanilino)dihydro-2(3H)-furanon;
methyl-(2 S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoát;
(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanová kyselina;
N-[(IS)-3-methyl-l-({[(3S)-2-oxotetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)butyl]-10H-fenothiazin-2-karboxamid;
ethyl-2-(10H-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-4-karboxylát;
2-(10H-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina;
N-[(3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-2-(10H-fenothiazin-2-yl)1, 3-thiazol-4-karboxamid;
methyl-4-[(10H-fenothiazin-2-ylkarbonyl)amino]benzoát;
«· ···« fc· »· • · fc · · · ♦ * · ♦ • fc ·♦· · · · • · · · · · » · · fc fc fc ®fcfc ··♦ •9« fc fc* · ·· ·*·*
- 64 4- [(10H-fenothiazin-2-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina;
N-[4-({[(3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]amino}karbonyl)fenyl] 10H-fenothiazin-2-karboxamid;
methyl-(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-lylkarbonyl)amino]pentanoát;
(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-lylkarbonyl)amino]pentanová kyselina;
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]amino}karbonyl)3-methylbutyl]-ΙΟΗ-fenothiazin-l-karboxamid;
N-[(1S)-1-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]ne-7-ylkarbonyl)-3methylbutyl]-lOH-fenothiazin-2-karboxamid;
2- (3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenoxy)-N-[(3S)-2oxotetrahydro-3-furanyl] acetamid
5- nitro-l-propylindolin;
l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamin;
3- oxo-2-fenyl-N-(l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-betaalanin;
• 9 9
9
- 65 • ···· ♦· ···* • · 9 9 9 9
9 9 9 ·
9 9 9 9
9999 99 9
N1- [ (3S) -2-oxotetrahydro-3-furanyl] -2-fenyl-N3- (l-propyl-2,3 dihydro-lH-indol-5-yl)malonamid;
N- (2-anilinofenyl)-N-[(3S)-2-oxotetrahydro-3furanyl]močovina;
ethyl-oxo[(l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)amino] octan;
oxo[(l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)amino]octová kyselina;
methyl-(2S)-2-({[(2R)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4dihydro-2H-chromen-2-yl] karbonyl}amino)-3-fenylpropanoát;
(2R)-N-[(IS)-l-benzyl-2-oxoethyl]-6-hydroxy-2,5,7,8tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-karboxamid;
terč.-butyl-5-methyl 1, 5-indolindikarboxylát;
1-(terč.-butoxykarbonyl)-5-indolinkarboxylová kyselina;
terč.-butyl-5-({[(3S)-2-oxotetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)-1-indolin karboxylát;
terč.-butyl-5-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)-1-indolin karboxylát.
99 • 9 9 9
9 «
9 9
9 9 · MM
999 ί
• ··♦·
- 66 Příklady provedení vynálezu
Úkolem následujících příkladů je ilustrovat výše uvedené postupy postupů a v žádném případě není jejich účelem omezit rozsah předložené přihlášky vynálezu.
Příklad 1: (2R)-6-hydroxy-N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2karboxamid:
1.1) (2R)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-[(3S)-2oxotetrahydro-3-furanyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-2-karboxamid:
Roztok 1,82 g (7,27 mmol) (R) -Troloxu a 1,18 g (7,27 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu (CDI) v 15 ml bezvodém THF se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 23° C, před přidáním roztoku 1 g (7,27 mmol) (S)-2-amino-4-butyrolakton hydrochloridu a 1,27 ml (7,27 mmol) N,N-diisopropylethylaminu (DIEA) v 15 ml bezvodého DMF. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě 23° C a konečně koncentruje do sucha ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 100 ml AcOEt a organický roztok se promývá postupně 50 ml IN vodného HCI, 50 ml H2O, 50 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO3, 50 ml H2O a konečně 50 ml solného roztoku. Po sušení nad MgSO4 se organický roztok filtruje a koncentruje se do sucha ve vakuu. Zbytek se vyjme do 5 0 ml
4 4 44 4 ··♦·
4 9 4 4 4
4 4 4 4
4 4 ·44 4
4 4 4 4
4 4 ·9 4
- 67 Et2O, což je následováno mícháním a filtrováním. Po opláchnutí 2 x 25 ml Et2O se suší získaný bílý prášek ve vakuu. Teplota tání: 195-196° C.
1.2)
1.3) (2R)-6-hydroxy-N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-karboxamid:
1,53 g (4,59 mmol) meziproduktu 1.1 v 75 ml bezvodém THF se rozpustí v láhvi se třemi hrdly, v argonové atmosféře. Směs se ochladí na teplotu -78° C, před vložením, po kapkách, za použití další lahvičky, 18,4 ml (18,4 mmol) 1 mol roztoku DIBAL v CH2C12. Po míchání po dobu 3 hodin při teplotě -7 8° C se reakce zastaví pomalým vložením 10 ml MeOH. Jakmile teplota vzroste na teplotu 20° C, reakční směs se za rázného míchání nalije do 150 ml solného roztoku Rochelle. Míchání se udržuje dokud se neobjeví dvě fáze. Směs se dekantuje a vodná fáze se znovu dvakrát extrahuje 50 ml CH2C12. Organické fáze se seberou a postupně se promývají 50 ml H2O a 50 ml solného roztoku. Po sušení nad MgSO4 a filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt: 2/8). Získá se bílý prášek. Teplota tání 67-70° C.
Příklady 2 až 11 ilustrují sloučeniny, které lze připravit ve shodě s diagramy syntézy, které byly dříve popsány.
Příklad 2:
2- [(3,5-di(terč.-butyl)-4-
• ♦♦· · 99 9999 9« 99
9 · 9 9 9 9 • • * ·
9 9 9 9 9 9 • *
•
9 · 9 9 9 9 « •
• 99 · * · rt • ♦ • 9 9 9
hydroxyfenyl)sulfanyl]-N-(2-hydroxytetrahydro-3furanyl)acetamid
Příklad 3: N-l-(2-hydroxytetrahydro-3-furanyl)-N-4- (1methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)sukcinamid
Příklad 4: N-l-(4-anilinofenyl)-N-3-(2-hydroxytetrahydro3-furanyl)-2-isopropylmalonamid
Přiklad 5: N-l-(4-anilinofenyl)-N-3-(2-hydroxytetrahydro3-furanyl)isoftalamid
Příklad 6: N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-(2-hydroxytetrahydro3-furanyl)tereftalamid
Příklad 7: N-l-(4-anilinofenyl)-N-2-(2-hydroxytetrahydro3-furanyl)ftalamid
Příklad 8: N-{1-[(4-benzyl-5-hydroxy-l,3-oxazolidin-3yl)karbonyl]-2-methylpropyl} -6-hydroxy-2, 5,7,8-tetramethyl 2-chromankarboxamid
Příklad 9: N-(4-anilinofenyl)-N'-{1-[(4-benzyl-5-hydroxy
1, 3-oxazolidin-3-yl)karbonyl]-2-methylpropyl} močovina
Příklad 10: N—{1—[(4-benzyl-5-oxo-l,3-oxazolidin-3yl)karbonyl]-2-methylpropyl)-2-[3,5-di(terč.-butyl)-4• ftft·#· ftft ftftftft ftft ft* ftft «ftft ftftftftft • ft ftftft ftft · ft · ft··· ftftft * • ft ftftft ftftft •ftftft ftft · ······ hydroxyfenoxy]acetamid
Příklad 11: 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-N-{2-methyl-l[(3-oxo-l-pyrolidinyl) karbonyl]propyl}-2-chromankarboxamid
Příklad 12: N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-[ (3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl-sukcinamid:
12.1) 4-(4-anilinoanilino)-4-oxobutanová kyselina:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný v J. Amer. Chem. Soc. (1951) 73,
4007, při zahájení s N1-fenyl-1,4-benzendiaminem a anhydridem kyseliny jantarové za účelem přípravy světle šedo-modrého prášku. Teplota tání: 175-176° C.
12.2) N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-[(3S)-2-oxotetrahydro-3furanyl] sukcinamid:
4-(4-anilinoanilino)-4-oxobutanová kyselina (1,14 g, 4 mmol) se kondenzuje s hydrochloridem (S)-2-amino-4-butyrolaktonu (0,5 g, 3,6 mmol) v přítomnosti 0,54 g (4 mmol) HOBT, 1,53 g (8 mmol) EDC a 1,66 ml (11,9 mmol) triethylaminu v 25 ml suchého DMF. Směs se míchá po dobu 15 hodin před koncentrací do sucha ve vakuu. Zbytek po odpaření se rozdělí mezi 100 ml AcOEt a 100 ml 1 mol vodného roztoku HCI. Objeví se
- 70 » »· φ φφ φφφφ sraženina, která se filtruje na fritě a postupně se vypláchne H20, AcOEt, Et2O a CH2C12. Získá se 1,12 g světle šedého prášku. Teplota tání: 202-203° C.
12.3) N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-f(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]sukcinamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.2. Bílý prášek. Teplota tání: 178-179° C.
Příklad 13: (3S)-3-{[4 - (4-anilinoanilino)-4oxobutanoyl]amino}tetrahydro-2-furanyl octan:
Meziprodukt 12.3 (0,15 g, 0,4 mmol) se rozpustí ve 4 ml anhydridu kyseliny octové v přítomnosti 10 mg (0,08 mmol) N,N-dimethyl~4-pyridinaminu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 20° C. Směs je konečně vlije do 25 ml ledově chladné vody a provede se extrakce použitím dvakrát 25 ml AcOEt. Organický roztok se promývá postupně 20 ml 2 mol roztoku citrónové kyseliny, 20 ml H2O, 20 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a konečně 20 ml solného roztoku. Po sušení nad síranem sodným, filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: AcOEt). Bílý prášek. Teplota tání: 191-192° C.
♦ 9 9 999
- 71 ·· ·· ’ 9 9 9 » 9 · » · 9 ► 9 ♦ · 99 9 9
Příklad 14: N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-[(1S)-1-(1,3-dioxolan-2yl)-3-methylbutyl] sukcinamid:
14.1) methyl (2S)-2-{[4-(4-anilinoanilino)-4oxobutanoyl]amino}4-methylpentanoát:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 12.2, kde methyl ester L-Leucinu nahradí (S)-2-amino-4-butyrolakton. Šedý prášek. Teplota tání: 134-135° C.
14.2) N1-(4-anilinofenyl)-N4-[(1S)-l-formyl-3methylbutyl]sukcinamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.2 při zahájení meziproduktem 14.1. Bílý prášek. Teplota tání: 128-129° C.
14.3) N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-[(1S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-3methylbutyl] sukcinamid:
Směs 0,38 g (1 mmol) meziproduktu 14.2, 0,06 ml (1,1 mmol) ethylenglykolu a 20 mg para-toluensulfonové kyseliny v 30 ml toluenu se ohřívá na teplotu zpětného varu po dobu 3 hodin. Po navrácení na teplotu 20° C se směs rozpustí s 20 ml AcOEt a tento organický roztok se promývá H2O, což je následováno slanou vodou. Po sušení nad sulfátem hořečnatým, filtraci a • 1Ί -9 9 ·· · ·«· • ·
- 72 koncentraci do sucha ve vakuu se zbytek čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt: 1/9).
Prášek smetanové barvy. Teplota tání: 156-157° C.
Příklad 15: N-l-(4-anilinofenyl)-N-3-[(3S)-2hydroxytetrahydro-3-furanyl]-2-fenylmalonamid:
15.1) Benzyl 3-(4-anilinoanilino)-3-oxo-2-fenylpropanoát:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 12.2, při zahájení s N1-fenyl-l,4-benzendiaminem a 3-(benzyloxy)-3-oxo-2fenylpropanovou kyselinou.
15.2) 3-(4-anilinoanilino)-3-oxo-2-fenylpropanová kyselina:
Meziprodukt 15.1 (1,4 g, 3,2 mmol), rozpuštěný v 30 ml směsi 2/1 CH2Cl2/EtOH se umístí ve vodíkové atmosféře (1,5 bar) po dobu 1 hodiny v přítomnosti 100 mg 10 % Pd/C. Po odstranění Pd/C filtrací se filtrát koncentruje ve vakuu a čistí se na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt: 1/1 až 0/1). Částečně krystalizovaný olej.
15.3) N-l-(4-anilinofenyl)-N-3-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]-2-fenylmalonamid:
Příprava této sloučeniny se provede ve dvou krocích, ·ί·· ·* ···· ·» 4 4 • · · 4 » * ♦ · • » 4 · « · · • 4 · · 4 4*4 ·· 4 » 44 4 44 44 4 4 zahájením meziproduktem 15.2, ve shodě s experimentálními protokoly, které jsou popsané pro postupnou syntézu meziproduktů 12.2 a 12.3. Světle béžový prášek. Teplota tání: 86-86,5° C.
Příklad 16: 3-(4-anilinoanilino)tetrahydro-2-furanol:
16.1) 3-(4-anilinoanilino)dihydro-2(3H)-furanon:
Směs 1,84 g (10 mmol) N1-fenyl-1,4-benzendiaminu a 0,41 ml (5 mmol) a-bromo-y-butyrolaktonu v 20 ml acetonitrilu se ohřívá při teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin. Po navrácení na teplotu 20°C se precipitát, který se objeví během reakce (N1fenyl-1,4-benzendiamin hydrobromid) filtruje a vypláchne se 20 ml acetonitrilu. Filtrát se koncentruje do sucha ve vakuu a zbytek se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt: 1/1 až 4/6). Béžový prášek.
Teplota tání: 142,5-143° C.
16.2) 3-(4-anílinoanílino)tetrahydro-2-furanol:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.2, při zahájení meziproduktem 16.1. Špinavě bílý prášek. Teplota tání: 139139,4° C.
Příklad 17: N-[(IS)-1-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3•0 ·»*·
- 74 furanyl]amino}karbonyl)-3-methylbutyl]-10H-fenothiazin-2karboxamid:
17.1) methyl (2S)-4-methyl~2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoát:
4,6 ml (33 mmol) triethylaminu se přidá do roztoku 1,82 g (10 mmol) L-Leucin methyl ester hydrochloridu, 2,43 g (10 mmol) 1OH-fenothiazin-2-karboxylové kyseliny (J. Med. Chem. (1998) 41 (2), 148-156), 1,48 g (11 mmol) HOBT a 4,21 g (22 mmol)
EDC v 30 ml bezvodého DMF. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek rozdělí mezi 100 ml AcOEt a 50 ml 1 mol roztok HC1. Organická fáze se dekantuje a postupně se promývá 50 ml H2O, 50 ml nasyceného roztoku NaHCO3 a 50 ml solného roztoku. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha ve vakuu. Zbytek po odpaření se vyjme v Et2O a filtruje se. Žlutý prášek (71 %). Teplota tání: 160,5-161 ° C.
17.2) (2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanová kyselina:
Roztok 0,44 g (11 mmol) LiOH, H2O v 20 ml H20 se přidá v jednom kroku do roztoku 1,85 g (5 mmol) meziproduktu 17.1 v 2 0 ml THF. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny 30 minut při teplotě 20° C. Směs se ochladí použitím ledové lázně před přidáním koncentrovaného vodného roztoku HCl dokud se nezíská
00«· • 0 »0·· <0 00« «00 000 0 0 0 0 0 0 0000
- 75 kyselé pH. Po zředění 100 ml AcOEt a míchání se organická fáze dekantuje.
Ta se potom myje 20 ml 1 mol vodného roztoku HCI, což je následováno 20 ml solného roztoku. Organický roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se do sucha ve vakuu. Žluto-zelený prášek. Produkt se používá jako je tomu v následujícím kroku.
17.3) N-[(1S)-3-methyl-l-({[(3S)-2-oxotetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)butyl]-10H-fenothiazin-2-karboxamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 12.2, kde meziprodukt 17.2 nahradí meziprodukt 12.1. Žlutý prášek. Teplota tání: 151-152° C.
17.4) N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)-3-methyl butyl]-10H-fenothiazin-2karboxamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.2, kde meziprodukt 17.3 nahradí meziprodukt 1.1. Žlutý prášek. Teplota tání: 100-101 ° C.
Příklad 18: (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-20· 0···
- 76 » · 0 · · · • · » *· 4 • 0 * • 0 « • · · • 0 ·«»» ylkarbonyl)-amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl octan:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 13, při zahájení meziproduktem 17.4. Oba diastereoisomery 18.1 a 18.2 se oddělí za pomoci chromatografie na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt: 1/1).
18.1) (2R,3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl octan:
Bledě žlutý prášek. Teplota tání: 199-201 0 C.
18.2) (2S,3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl octan:
Bledě žlutý prášek. Teplota tání: 205-208° C.
Příklad 19: N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-2-(10Hfenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-4-karboxamid:
9.1) 10H-fenothiazin-2-karbothioamid:
Reakční směs obsahující 3,4 g (14 mmol) 10H-fenothiazin-2karboxamidu (J. Org. Chem. (1961) 26, 1138-1143) a 3,4 g (8,4 mmol) Lawessonova reakčního činidla v roztoku v 40 ml 1,4dioxanu, ke kterému se přidá 20 ml pyridinu, se ohřívá při
frfrfr fr · • · frfrfr · fr •••fr • fr • fr • · • · fr • frfr • · · •fr frfr·· teplotě 110° C po dobu 1 hodiny 30 minut. Hnědý roztok se potom koncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v 200 ml AcOEt a 100 ml H2O. Po míchání a dekantaci se organická fáze myje postupně 100 ml IN vodného roztoku HCI a 100 ml solného roztoku. Po sušení nad síranem sodným, filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá oranžový prášek. Tento prášek se promývá Et2O, filtrát se odstraní, a provede se extrakce acetonem. Acetonový filtrát se potom koncentruje ve vakuu a zbytek po odpaření potom čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt: 1/1 až 4/6). Oranžový prášek. Teplota tání: 208-209° C.
19.2) ethyl 2-(lOH-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-4karboxylát:
2,09 ml (16,5 mmol) ethyl brompyruvátu se přidá do suspenze
1,43 g (5,53 mmol) meziproduktu 19.1 v 70 ml absolutního EtOH. Reakční směs se potom ohřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny 30 minut. Po koncentraci do sucha ve vakuu se získá černý zbytek, myje se Et2O před tím, než se umístí na vrchol chromatografické kolony (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt/THF: 6/4/0 až čistý THF). Žlutý prášek (83 %).
19.3) 2-(10H-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina:
Roztok meziproduktu 19.2 (1,62 g, 4,57 mmol) v 50 ml THF se • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • ·«····
- 78 ochladí na teplotu 0° C před přidáním do jedné porce roztoku 300 mg (7,3 mmol) NaOH v 30 ml H2O. V míchání se pokračuje po dobu 15 hodin při teplotě 20° C před tím, než se reakčni směs okyselí, při teplotě 0° C, vodným roztokem koncentrované HCI. Produkt se potom extrahuje použitím 100 ml AcOEt a organický roztok se promývá 25 ml H2O, na což následuje slaná voda. Po sušení nad síranem sodným, filtraci a koncentraci ve vakuu se zbytek čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CH2Cl2/MeOH: 8/2 až 1 / 1) . Žlutý prášek.
19.4) N-[(3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-2-(ΙΟΗ-fenothiazin2-yl)-1,3-thiazol-4-karboxamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 12.2, kde meziprodukt 19.3 nahradí meziprodukt 12.1. Žlutý prášek. Teplota tání: 277-277,5° C.
19.5) N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-2-(10Hfenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-4-karboxamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.2, kde meziprodukt 19.4 nahradí meziprodukt 1.1. Žlutý prášek. Teplota tání: 189-190° C.
Příklad 20: Ν-[4- ({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)fenyl]-10H-fenothiazin-2-karboxamid:
20.1) 4- [ (10H-fenothiazin-2-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro syntézy meziproduktů 17.1 a 17.2, kde methyl 4-aminobenzoová kyselina nahradí L-Leucin methyl ester.
20.2) N-[4-({[(3S)-2-oxotetrahydro-3furanyl]amino)karbonyl)fenyl]-10H-fenothiazin -2-karboxamid:
Použitý experimentální experimentální protokol, meziproduktu 12.2, kde je stejný, jako popsaný pro syntézu
20.1 nahradí 4— (4 — protokol který je meziprodukt anilinoanilino)-4-oxobutanovou kyselinu. Žluto-zelený prášek. Teplota tání: 284-285° C.
20.3) N—[4—({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino]karbonyl)fenyl]-10H-fenothiazin-2-karboxamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.2, kde meziprodukt 20.2 nahradí meziprodukt 1.1. Tmavě žlutý prášek. Teplota tání: 234-235° C.
Příklad 21: Ν-[(IS)-1-({ [ (3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)-3-methylbutyl]-10H-fenothiazin-lkarboxamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro sloučeninu 17, kde 10Hfenothiazin-l-karboxylová kyselina nahradí 10H-fenothiazin-2karboxylovou kyselinu. Žlutý prášek. Teplota tání: 99-101 °
C.
Příklad 22: (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl pivalát:
0,14 ml 2,2-dimethylpropanoyl chloridu se přidá po kapkách do roztoku 0,45 g (1,02 mmol) meziproduktu 17.4 a 0,28 ml (2,04 mmol) Et3N v 20 ml CH2CI2, který se chladí na teplotu 0°C. Reakční směs je potom míchá po dobu 24 hodin při teplotě 22°C. Po zředění s 50 ml CH2CI2 se organický roztok myje 20 ml vody, na což následuje 20 ml solného roztoku, suší se nad MgSC>4, filtruje se a koncentruje se do sucha ve vakuu. Produkt se konečně čistí za pomoci chromatografie na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt: 1/1). Bledě žlutá pevná látka. Teplota tání: 107-109°C.
Příklad 23: (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-((10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl 3,3-
dimethylbutanoát:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 22, při zahájení meziproduktem 17.4 a 3,3-dimethylbutanoyl chloridem. Žlutá pevná látka. Teplota tání: 111-113°C.
Příklad 24: (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl benzoát:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 22, při zahájení meziproduktem 17.4 a benzoyl chloridem. Bledě žlutá pevná látka. Teplota tání: 193-195°C.
Příklad 25: (3S)—3—({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl)amino)tetrahydro-2-furanyl fenyloctan:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 22, při zahájení meziproduktem 17.4 a fenylacethyl chloridem. Žlutá pevná látka. LC-MS: MH+ = 560.2.
Příklad 26: (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl (2 S) — 2 — • · · · » · • · ♦ · • ·· · ··*« • · · · · · • · · · · · « · · ·· · ·· ·
- 82 (dimethylamino)-3-fenylpropanoát:
0,22 g (1,13 mmol) (2S)-2-(dimethylamino)-3-fenylpropanové kyseliny a 0,23 g (1,13 mmol) 1,3-dicylohexylkarbodiimidu se přidají do roztoku 0,5 g (1,13 mmol) meziproduktu 17.4 v 2 ml CH2CI2. Po míchání po dobu 72 hodin při teplotě 22 °C se precipitát filtruje a myje se 10 ml CH2C12. Filtrát se potom myje nasyceným roztokem NaHCCb (10 ml), na což následuje 10 ml vody a 10 ml solného roztoku. Organický roztok se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje se do sucha. Zbytek po odpaření se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: AcOEt). Žlutá pevná látka. LC-MS: MH+ = 617,2.
Příklad 27: (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl 4morfolinkarboxylát:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 22, při zahájení meziproduktem 17.4 a morfolin chloroformátem. Žlutá pevná látka. Teplota tání: 165-167°C.
Příklad 28: N-{(1S)-3-methyl-l-[(3-oxo-lpyrolidinyl)karbonyl]butyl}-10H-fenothiazin-2-karboxamid:
28.1) N-[(1S)-1-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]ne-7-ylkarbonyl)-3methylbutyl]-10H-fenothiazin-2-karboxamid:
·· · · · · · · · · • · · · · · · · • · 9 · · 9 «·· · • 9 « 9 9 9 9 9 • · · · «· · 9 · 9 9 9 9
- 83 0,23 g (1,76 mmol) 1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonanu (J. Med. Chem. (1992) 35 (8), 1392-1398), 0,26 g (1,93 mmol) HOBT,
0,74 g (3,86 mmol) EDC a konečně 0,54 ml (3,86 mmol) Et3N se postupně přidá do roztoku 0,62 g (1,76 mmol) meziproduktu 17.2 v 30 ml CH2CI2. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě 22°C. Po zředění 20 ml vody a míchání se organická fáze dekantuje a postupně se promývá 20 ml vody a 20 ml solného roztoku. Organický roztok se konečně suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje se do sucha. Zbytek po odpaření se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt: 1/1). Žlutá pevná látka. Teplota tání: 75-77°C.
28.2) N-{(1S)-3-methyl-l-((3-oxo-lpyrolidinyl)karbonyl]butyl}-10H-fenothiazin-2-karboxamid:
Roztok 0,28 g (0,6 mmol) meziproduktu 28.1 v 14 ml CH3OH a 10 ml 8% H2SO4 se ohřívá po dobu 7 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se konečně ředí 20 ml vody a 30 ml AcOEt. Po míchání a dekantaci se organická fáze myje postupně 20 ml 1 mol roztoku NaHCO3 a 20 ml solného roztoku. Organický roztok se konečně suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se do sucha. Zbytek po odpaření se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo heptan/AcOEt: 1/1) . Žlutá pevná látka. LC-MS: MH+ = 424,3.
• 0000 00 ···· 00 00 00 0 00 0 0 «0 ·
000 '000 0000 00 9 000*00
Příklad 29: 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenoxy)-N-[(3S)-2hydroxytetrahydro-3furanyl]acetamid:
29.1) 2-[3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenoxy] octová kyselina:
3,6 ml (46 mmol) kyseliny trifluoroctové se přidá do roztoku
1,56 g (4,64 mmol) terč.-butyl 2-(3,5-di(terč.-butyl)-4hydroxyfenoxy] octanu (připraveno ve shodě s Heteterocycl. Chem. (1994) 31, 1439-1443) v 20 ml dichlorometanu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny, koncentruje se ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml Et2O. Organický roztok se extrahuje dvakrát 25 ml nasyceného roztoku NaHCO3, vodná fáze \
se potom myje 25 ml Et2O. Bazický vodný roztok se potom okyselí, při teplotě 0°C, nasyceným roztokem KHSO4 a konečně se očekávaný produkt dvakrát extrahuje použitím 25 ml Et2O, organický roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se ve vakuu, aby vznikl bílý prášek s výtěžkem o velikosti 70%. Teplota tání: 172-173 °C.
29.2) 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenoxy)-N-[(3S)-2oxotetrahydro-3-furanyl] acetamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 12.2, při zahájení meziproduktem 29.1. Bílá pevná látka. Teplota tání: 162,5163°C.
···· ·· • · · · 9 • 9 · · • · · 9 9 • · · · •99 9 99
9999 99 99
9 9 9 9
9 9 *
9 9 9 9
9 9 9 • ·9 99 9 9
29.3) 2-(3,5-di-terč.-butyl-4-hydroxyfenoxy)-N-[(3S)—2— hydroxytetrahydro-3-furanyl]acetamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.2, při zahájení meziproduktem 29.2. Bílá pevná látka. Teplota tání: 133,5134°C.
Příklad 30: N1-[(3S) -2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-2-fenylN3-(l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)malonamid:
30.1) 5-nitro-l-propylindolin:
0,51 g (12,79 mmol) 60% NaH se přidá, při teplotě 20°C, po porcích, do roztoku 2 g (12,18 mmol) 5-nitroindolinu v 16 ml bezvodém DMF. Po míchání po dobu dalších 30 minut se po kapkách přidá 2,32 ml (25,58 mmol) 1-brompropanu. Míchání se udržuje přes noc a reakční směs se konečně ředí 50 ml vody a 50 ml AcOEt. Po míchání a dekantaci se organická fáze postupně myje 25 ml vody a 25 ml solného roztoku, suší se nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se do sucha ve vakuu. Zbytek po odpaření se potom čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt: 9/1). Oranžový olej.
30.2) l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamin:
• 4 44 4 ·· · ·· · f 4 4
4 44 4 4444
4 444 44 4
4 · 4 4 4 ·44 4
444 4 4 4
4444 44 · 4« 4444
- 86 Přibližně 400 mg Raney niklu se přidá do směsi 3,28 g (15,9 mmol) 5-nitro-l-propylindolinu a 4 ml (80 mmol) hydrazin hydrátu v 60 ml absolutního etanolu. Reakční směs se ohřívá při teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin. Po navrácení na teplotu 23 °C, se přidá malé množství oxidu křemičitého do láhve a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek po odpaření se umístí přímo na vrchol kolony na chromatografií. Očekávaný produkt se vylouhuje použitím směsi Heptan/AcOEt (1/9). Získá se černý olej, který se použije přímo v následujícím kroku.
30.3) N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-2-fenyl-N3-(1propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)malonamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 15, při zahájení meziproduktem 30.2. Žlutá pevná látka. LC-MS: MH+ = 424,2.
Příklad 31: N-(2-anilinofenyl)-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro3-furanyl]močovina:
31.1) N-(2-anilinofenyl)-N-[(3S)-2-oxotetrahydro-3furanyl]močovina:
Roztok 1,48 g (8,15 mmol) (S)-2-amino-4-butyrolaktonu hydrobromidu a 3,12 ml (17,9 mmol) diisopropylethylaminu v 80 ml bezvodého CH2CI2 se přidá pomalu (4 hodiny) do láhve se třemi hrdly obsahující roztok 0,89 g (3 mmol) trifosgenu v 45 • *··· frfr ···· frfr fr· ·· · frfr · fr··· • · frfr· ·· · • · fr · fr · ··· · • fr ··· · · · • frfr · fr · · ······ ml bezvodého CH2C12, v inertní atmosféře. Po míchání po dobu dalších 15 minut se najednou přidá roztok 1,5 g (8,15 mmol) N1-fenyl-l,2-benzendiaminu a 3,12 ml (17,9 mmol) diisopropylethylaminu v 45 ml bezvodém CH2C12. Reakční směs se potom ohřívá po dobu 5 hodin při teplotě 60°C. Po koncentraci do sucha ve vakuu se zbytek rozdělí mezi 50 ml AcOEt a 50 ml vody. Po míchání a dekantaci se organická fáze myje postupně 50 ml vody a 50 ml solného roztoku. Organický roztok se potom suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek po odpaření se potom čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: Heptan/AcOEt: 1/2). Růžová pevná látka. Teplota tání: 63-65°C.
31.2) N-(2-anilinofenyl)-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]močovina:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.2. při zahájení meziproduktem 31.1. Bledě růžová pevná látka. LC-MS: MH+ = 314,3.
Příklad 32: N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-N2-(1propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)etandiamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 30, kde se místo ethyl chloro(oxo)octanu použije 3-(benzyloxy)-3-oxo-2999 9
9 t t » t 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 9 ·· ····
- 88 fenylpropanová kyselina. Bledě žlutá pevná látka. Teplota tání: 120-122°C.
Přiklad 33: (2R) -N-[ (1S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-fenylethyl]6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2karboxamid:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro příklad 14, kde se (R)Trolox použije na místo meziproduktu 12.1 a methyl ester Lfenylalaninu nahradí L-Leucin methyl ester. Žlutý olej . LCMS: MH+ = 426,2.
Příklad 34: N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-5indolinkarboxamid:
34.1) terč.-butyl 5-methyl 1,5-indolindikarboxylát:
1,26 g (5,8 mmol) di-terc.-butyldiuhličitanu a 0,80 ml (5,8 mmol) Et3N se postupně přidá při teplotě 20°C do roztoku 0,85 g (4,8 mmol) methyl 5-indolinkarboxylátu (J Heterocycl Chem (1993) 30 (4), 1133-1136) v 15 ml CH2CI2. Reakčni směs se míchá po dobu 20 hodin a koncentruje se do sucha ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 50 ml AcOEt a 25 ml vody. Po míchání a dekantaci se organická fáze myje 25 ml solného roztoku, suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje se do sucha ve vakuu. Získaný prášek se suspenduje v heptanu, míchá se a filtruje ···« ·* · · · · ·« 99 • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 · 99 9 99 9999 se, za účelem přípravy bílé pevné látky s výtěžkem o velikosti 73%. Teplota tání = 107-107,5°C.
34.2) 1-(terč.-butoxykarbonyl)-5-indolinkarboxylová kyselina:
Roztok 0,97 g (3,49 mmol) meziproduktu 34.1 a 0,16 g (3,84 mmol) LiOH ve směsi 20 ml THF a 20 ml vody se míchá po dobu 24 hodin, při teplotě 20°C. Reakční směs se potom ochladí použitím ledové lázně, okyselí použitím roztoku 1 mol KHSO4 a ředí se 50 ml AcOEt. Organická fáze se potom dekantuje, myje se 25 ml solného roztoku, suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje se do sucha ve vakuu. Získá se bílá pevná látka (92%), která se použije v následujícím kroku.
34.3) terč.-butyl 5- ({ [ (3S)-2-oxotetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)-1-indolinkarboxylát:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 12.2, kde meziprodukt 34.2 nahradí meziprodukt 12.1. Bílá pevná látka. Teplota tání: 172,5-173°C.
34.4) terč.-butyl 5-({ [ (3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)-1-indolinkarboxylát:
Použitý experimentální protokol je stejný jako experimentální protokol, který je popsaný pro meziprodukt 1.2, kde
• 9*99 99 9999 9« 9 9
• 9 · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · 9 9 •
9 9 9 9 9 9 9 9
• 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
meziprodukt 34.3 nahradí meziprodukt 1.1. Bílá pevná látka. Teplota tání: 141-141,5°C.
34.5) N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-5indolinkarboxamid:
ml (24 mmol) 4N roztoku HCI v dioxanu se přidá po kapkách do roztoku 0,4 g (1,15 mmol) meziproduktu 34.4 v 10 ml CH2CI2, který je ochlazen použitím ledové lázně. Po míchání po dobu 2 hodin při teplotě 20°C se reakční směs koncentruje do sucha ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 20 ml vody a vodný roztok se promývá postupně 20 ml AcOEt a 20 ml CH2CI2. Vodná fáze se potom stane bazickou přidáním nasyceného roztoku Na2CO3 a produkt se konečně extrahuje dvakrát použitím 20 ml AcOEt. Organický roztok se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbytek po odpaření se čistí na koloně oxidu křemičitého (vymývací rozpouštědlo: CH2C12/Aceton: 1/1). Bílá pevná látka. LC-MS: MH+ = 249,2.
Příklady 35 až 37 ilustrují sloučeniny, které lze připravit ve shodě s diagramy syntézy, které byly dříve popsané.
Příklad 35: (2S)-2-{ [ (4-anilinoanilino)karbonyl]amino}-N[(3S)-2-hydroxytetrahydro3-furanyl]-4-methylpentanamid
Příklad 36: (2S)-2-({[(l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol-5yl)amino]karbonyl}amino)-N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3β ··»· 44 4444 44 ·· ·< 4 4 4 « 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 ·
4 4444 444 4
4 444 444
444 4 44 4 *4 4444 furanyl]-4-methylpentanamid
Příklad 37: (2S)-N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-4methyl-2-[({[1-(1-naftylmethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5yl]amino}karbonyl)amino]pentanamid
Farmakologická studie produktů podle předložené přihlášky vynálezu
Studie účinků na prasečí Kalpain I:
Používaná metoda je popsaná v Mallya a kol., (Biochemical and biophysical research Communications 248 293-296 (1998)). In vitro aktivita kalpainu se určí měřením fluorescence, která je daná rozpadem umělého substrátu Suc-LY-AMC enzymu (SucLeu-Tyr-aminomethylkumarin). Uvolněný aminomethylkumarin fluoreskuje při 460 nm při excitaci při 380 nm. Testované inhibitory se rozpustí v DMSO na 40-násobek konečné koncentrace. Do 96 jamkových destiček s černými stěnami se dá 5 μΐ roztoku. Potom se přidá 175 μΙ/jamka reakčního pufru obsahující kalpain I a jeho substrátu. Reakce se spustí přidáním 20 μΐ CaCl2 50 mmol. Destičky se inkubují při teplotě 25° C a fluorescence (380 nmol excitace a 4 60 nmol transmise) se čte po 30 minutách použitím čtecího zařízení mikrodestiček (Victor, Wallack). Hodnoty IC5o se určí výpočtem poměru fluorescence produktu / DMSO kontrolní fluorescence. Složení enzymatického reakčního pufru: Tris-HCl 50 mmol pH • 0 • ·
- 92 ··♦· • 0 000 * 0 0 » 0 0 0 • 0 0 0 · . 0 · • 00 0 04 000«
7,5, NaCl 50 mmol, EDTA 1 mmol, EGTA 1 mmol, b-Merkaptoetanol 5 mmol, Suc-LY-AMC 1 mmol (Bachem, ref. 1-1355) a 2,5 U/ml Kalpain I (prasečí červené krvinky, Calbiochem ref 208712).). V tomto testu je hodnota IC5o některých sloučenin podle předloženého vynálezu nižší než 5 pmol.
Studie účinků na lipidovou peroxidaci v mozkové kůry krysy:
Inhibiční aktivita produktů podle předložené přihlášky vynálezu se určí měřením jejich účinků na stupeň peroxidace lipidů, který se určí koncentrací malondialdehydu (MDA). MDA, který vznikne peroxidaci nenasycených mastných kyselin, je dobrým ukazatelem peroxidace lipidů (H. Esterbauer a K.H. Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Samci Sprague Dawley krys vážící 200 až 250 g (Charles River) se obětují dekapitací. Odstraní se mozková kůra, potom se homogenizuje Thomasově hrnčíři v pufru Tris-HCl, 20 mmol, pH = 7,4. Homogenát se centrifuguje dvakrát při 50 000 g po dobu 10 minut při teplotě 4° C. Pelet se drží při teplotě -80° C. V den provedení pokusu se pelet resuspenduje na koncentraci 1 g / 15 ml a centrifuguje se při 515 g po dobu 10 minut při teplotě 4° C. Supernatant se ihned použije pro určení peroxidace lipidů. Homogenát krysí mozkové kůry (500 μί) se inkubuje při teplotě 37° C po dobu 15 minut v přítomnosti sloučenin, které se testují nebo rozpouštědla (10 μί). Reakce peroxidace lipidů se spustí přidáním 50 μί FeCl2 v množství 1 mmol, EDTA v množství 1 mmol a kyseliny askorbové v množství f vftftft «ft ftft
• · ft '· ft · · • ·
« « · • c ftft · ft
• • · * • · *».
ft ft ft • ft tr ftft
mmol. Po inkubaci po dobu 30 minut při teplotě 37° C se reakce zastaví přidáním 50 μΐ roztoku diterc.-butyl toluen hydroxylu (BHT, 0,2 %) . MDA se kvantifikuje použitím kolorimetrického testu, reakcí chromogenního reakčního činidla (R), N-methyl-2-fenylindolu (650 μΐ) , s 200 μΐ homogenátu po dobu 1 hodiny při teplotě 45°C. · Kondenzace molekuly MDA se dvěma molekulami reakčního činidla R vede ke stabilnímu chromofóru, jehož maximální absorbční vlnová délka je rovna vlnové délce o velikosti 586 nm. (Caldwell a kol., European J. Pharmacol. (1995) 285. 203-206). V tomto testu je hodnota IC50 sloučenin podle předloženého vynálezu nižší než 5 pmol.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce (I)
    A-X-N-Y—fHet ) H (I) v racemické, enantiomerní, diastereoisomerické formě nebo všech kombinacích těchto forem, kde
    R1 představuje atom vodíku, zbytek -OR3, -SR3, oxo nebo cyklický acetal, kde R3 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
    R4 a R5 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, • · · ·
    - 95 to «
    • · · · tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aryl nebo aralkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, které se vyberou z: -OR6, NR7R8, atom halogenu, kyano, nitro nebo alkyl, kde R6, R7 a R8 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl;
    A představuje buď zbytek Al nebo A'1 kde R9, R10, R11, R12, R13 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, OH skupinu, zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo -NR15R16,
    R15 a R16 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo • 4440 4· ···· 4» 44 ·« 4 ·· 0 4 · 0 ·
    0 0 0 0 4 ·· ♦ · • · 000 0··
    0404 44 4 444440 skupinu -COR17, nebo R15 a R16 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R17 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR18R19,
    R18 a R19 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R18 a R19 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R14 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR20,
    R představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, heterocykloalkyl nebo -NR21R22, kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
    r2i a r22 ηθζ^νί3ιΘ představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R21 a R22 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    W představuje vazbu, 0 nebo S nebo také zbytek -NR23, kde R23 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl;
    • ···· 4· 9444 49 99
    94 9 44 4 4*49 • 4 949 49 »
    44 944 944
    4944 94 9 999944 nebo zbytek A2 kde
    R24 R25 a R26 nezávisle představují vodík, atom halogenu, OH nebo skupinu SR27, zbytek alkyl, alkenyl, alkoxy nebo zbytek NR28R29,
    R27 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl, r28 a r29 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR , nebo R a R tvoři spolecne s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R30 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR31R32, r3i a r32 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, • to · to to to ·· ··· ··· ···* ·· · ·· ····
    - 98 nebo R31 a R32 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    Q představuje -OR33, -SR33, -NR34R35 nebo zbytek aryl substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, OH skupinu, zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo -NR15R16,
    R33 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
    R34 a R35 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo zbytek -CO-R36, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R36 představuje zbytek alkyl;
    - 99 • ··* · · ···· «· « · • ♦ · * ««·« • · · · · ··· • · · ♦ *· · ······ nebo zbytek A3 kde R37 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
    T představuje zbytek -(CH2)m-, kde m = 1 nebo 2;
    ft ftftftft ftft ftftftft ·» ftft ftft ft · · ft · ·« · ft ft ftftft · · · • · ftftftft «·· * ftft ft ftft ··· ftftftft ftft « ·····«
    100 kde R38 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, - (CH2) q-NR39R40 nebo aralkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího OH, alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy
    nebo -nr39r40, q je celé číslo, které se nachází mezi 2 a 6; nebo zbytek A5 \ J<’38 N-. A5 kde R'38 a R38 představují nezávisle atom vodíku, zbytek nitro, -NR'39R'40, alkyl nebo arylalkyl, skupina aryl je
    popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo • to·· · · · to · · ·· to to · · · · β · 4 • * · « • · o·· · · · • ·· » <· · ·····«
    101 různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího zbytky OH, alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo -NR39R40,
    R'39, r'40, R39 a R40 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR41, nebo R39 a R40 nebo R'39 a R'40 společně s atomem dusíku tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R41 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR42R43,
    R42 a R43 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R42 a R43 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    T představuje zbytek -(CH2)m -ř kde m = 1 nebo 2, nebo konečně zbytek A6 kde R44 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo zbytek alkyl nebo alkoxy;
    ·» frfr • fr · * * · ·«·« • · · · · ♦ · » • fr frfrfrfr frfr· · fr fr · · · · · · «· · fr · fr · fr· · · · ·
    - 102 ·· ··· ·
    X představuje -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -N (R45)-CO-(CH2) n-CO-, N (R45)-CO-D-CO-, -CO-N (R45)-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH-(CH2) n-CO, -N (R45) - (CH2) η-CO-, -N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-, -O-(CH2) „-CO-, N (R45) -CO-NH-C (R46R47) -CO-, -CO-N (R45) -C (R46R47) -CO-, -S- (CH2) nCO- nebo -Z-CO-;
    D představuje zbytek fenylen popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, které se vyberou ze souboru, zahrnujícího zbytky alkyl, alkoxy, OH, nitro, atom halogenu, kyano, nebo karboxyl, který je popřípadě esterifikovaný zbytkem alkyl;
    Z představuje heterocyklus,
    R45 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl,
    R46 a R47 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl, aryl nebo aralkyl, jejichž skupiny alkyl a aryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího OH, -SH, atom halogenu, nitro, alkyl, alkoxy, alkylthio, aralkoxy, aryl-alkylthio, -NR48R49 a skupinu karboxyl, která je popřípadě esterifikovaná zbytkem alkyl;
    R48 a R49 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo -COR50 skupinu, nebo R48 a R49 společně s atomem dusíku, ke « «·*· ·« ···· ·· ·· • · · ti * * ♦ · 9 9 • ' · ti·· ti ti · ti· ti · · ti ti · • ti·· · · · ti · tititi·
    103 kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R50 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR51R52,
    R51 a r52 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R51 a R52 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus;
    n je celé číslo, které se nachází mezi 0 a 6;
    Y představuje -(CH2)P-, -C (R53R54) - (CH2) p-, -C (R53R54) -CO-;
    r53 a r54 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl, zbytek aralkyl, jehož skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, které se vyberou ze: skupiny OH, atom halogenu, nitro, alkyl, alkoxy, -NR55R56,
    R55 a R56 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR57, nebo R55 a R56 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R57 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR58R59, »· li • · ·
    V 1
    1 1
    1 1
    11 1
    - 104
    Upravená strana c ···· ·· 9 • * • · · 1 · • «4 * ·· ···* • · » * · « • · ·
    111
    91 1 #».·
    R58 a R59 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R58 a R59 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus;
    p je celé číslo, které se nachází mezi 0 a 6;
    Het představuje heterocyklus, stejně tak, jako adiční sole minerálních a organických kyselin nebo minerálních a organických baží uvedených sloučenin obecného vzorce (I), s výjimkou sloučenin vzorce (I), kde, když Het představuje tetrahydrofuran nebo tetrahydropyran, R1 představuje zbytek OR3, kde R3 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, kde připojení zbytku heterocykloalkyl provádí atom uhlíku, zbytek alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, R2 představuje vodík a Y představuje zbytek -(CH2)P-, kde p = 0, potom X představuje CO-N (R45)-C (R46R47)-CO-, kde R45 = R46 = H.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že Het představuje monocyklický zbytek obsahující 1 až 2 heteroatomy, vybrané ze souboru, zahrnujícího O a N.
  3. 3. Sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 2, vyznačující se
    99 9999 99 »9 • 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 ·
    9 9 9 9 9 9
    99 9 9« 999«
    105 tím', že Het představuje tetrahydrofuran, dioxolan, pyrolidin, 1,3-oxazolidin, a R1 představuje atom vodíku, zbytek -OR3 nebo oxo.
  4. 4. Sloučeniny podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že X představuje -(CH2)n-r -(CH2)n-CO-, -O- (CH2) n -C0-, -CO-N (R45) -D-CO-, -N (R45) -CO- (CH2) n-C0-, -N (R45) -CO-C (R46R47) -CO, -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-, -N (R45) - (CH2) η-CO-, -CO-N(R45)C(R46R47)-CO nebo -Z-CO-.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 4, vyznačující se tím, že R45 a R47 představují atom vodíku, R46 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo fenyl, D představuje zbytek fenylen a Z představuje zbytek thiazol.
  6. 6. Sloučeniny podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že R2 představuje atom vodíku nebo zbytek aralkyl, a s výhodou benzyl.
  7. 7. Sloučeniny podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující se tím, že A představuje buď Al, kde W představuje atom síry; nebo AT; nebo A2, kde R24, R25 a R26, nezávisle představují vodík nebo zbytek alkyl a Q představuje -OR33; nebo A3, kde T představuje zbytek -(CH2)2-;
    nebo A4, kde T představuje zbytek -(CH2)-,
  8. 8. Sloučeniny podle jednoho z předchozích nároků, vyznačující
    106 • ·»·· 0· 00*0 ·· ·· ·· 0 0 0 0 ♦ · · ♦ • 0 000 00 · 0 0 0000 «00 « 00 000 000
    000 0 000 00 0000 se tím, že A představuje zbytek, který se vybere ze souboru zahrnujícího následující zbytky
  9. 9. Sloučeniny odpovídající jednomu z následujících vzorců:
    (2R)-6-hydroxy-N-[ (3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-karboxamid;
    N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl] sukcinamid;
    (3S)-3-{[4-(4-anilinoanilino)-4-oxobutanoyl]amino}tetrahydro2-furanyl octan;
    N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-[(IS)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-3•· 9 ·« · • 9 99 • 999
    - 107 • · 9 · • » · ·
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 99 9 methylbutyl] sukcinamid;
    N-l-(4-anilinofenyl)-N-3-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]-2-fenylmalonamid;
    3- (4-anilinoanilino)tetrahydro-2-furanol;
    N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino)karbonyl)-3-methylbutyl]-10H-fenothiazin-2karboxamid;
    (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2-ylkarbonyl)amino]pentanoyl]amino)tetrahydro-2-furanyl octan;
    N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-2-(10H-fenothiazin-2 yl)-1,3-thiazol-4-karboxamid;
    N-[4-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)fenyl]-10H-fenothiazin-2-karboxamid;
    N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)-3-methylbutyl]-10H-fenothiazin-lkarboxamid;
    (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl pivalát;
    - 108 • ··»· ·♦ 0··· 00 00
    00 0 00 · 0000
    0 0 000 00 · 0 0 0000 00« 0 00 000 000
    0 · 0 0 00 0 00 0000 (33)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl 3,3dimethylbutanoát;
    (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl benzoát;
    (3S) -3-({{2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl fenyloctan;
    (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl (2S)-2 (dimethylamino)-3-fenylpropanoát;
    (3S) -3- ({ (2S) -4-methyl-2- [ (lOH-fenoth.iazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl 4morfolinkarboxylát ;
    N-{(IS) -3-methyl-l-[(3-oxo-l-pyrolidinyl)karbonyl]butyl}-10H fenothiazin-2-karboxamid;
    2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenoxy)-N-[(3S)-2hydroxytetrahydro-3-furanyl] acetamid;
    toto·· ·· · ·· to ·« • · · • « • · • · ·· · ·
    - 109 N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-2-fenyl-N3- (1-propyl2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)malonamid;
    N-(2-anilinofenyl)-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]močovina;
    N1-[ (3S) -2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-N2-(l-propyl-2,3dihydro-lH-indol-5-yl) etandiamid;
    (2R)-N-[(IS)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-fenylethyl]-6-hydroxy2,5,7, 8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-karboxamid;
    N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-5-índolinkarboxamid.
  10. 10. Sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 9 jako léky.
    jako účinnou látku, s výše definovaným
  11. 11. Farmaceutické kompozice obsahující alespoň jeden lék podle nároku 10.
  12. 12. Použití sloučenin vzorce (Ia) významem, (Ia)
    - 110 -
    • fcfcfcfc • fc • ·· · ·· • fc • · • ♦ • · • # • · • • * * 9 • • fc • • • • i · • • fc • · · • ·· • • · • « fc ·
    v racemické, enantiomerní, diastereoisomerické formě nebo všech kombinací těchto forem, kde
    Ra1 představuje atom vodíku, zbytek -OR3, -SR3, oxo nebo cyklický acetal, kde R3 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
    R4 a R5 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    Ra 2 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, aryl nebo aralkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, vybrané ze souboru, zahrnujícího: -OR6, -NR7R8, atom halogenu, kyano, nitro nebo alkyl, kde R6, R7 a R8 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl, aryl, aralkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo • '4
    - 111 «·«·
    4* 44
    4 4 > 4 4 4 4 4
    4 V «4« · · 4 » 4 4444 « 4 4 4
    4 . 4 4 44 4 44
    4444 44 4 *4 4**4 aralkylkarbonyl;
    Aa představuje buď zbytek Al nebo A'1
    R14
    R14 kde R9, R10, R11, R12, R13 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, OH skupinu, zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo -NR15R16,
    R15 a R16 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR17, nebo R15 a R16 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R17 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR18R19,
    R18 a R19 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl,
    Μ »444 «· 444** 4» 9»
    44 4*4 4 · 4 4 4 • · 49« «· ·
    - 112
    49 944 · · « *44 4 44 9 94 9444 nebo R18 a R19 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R14 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR20,
    R20 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy, aryl, aralkyl, heterocykloalkyl nebo -NR21R22, kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH. alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
    R21 a R22 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R21 a R22 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    W představuje vazbu, 0 nebo S nebo také zbytek -NR23, kde R23 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl;
    • · · ·
    - 113 - kde
    R24, R25 a R26 nezávisle představují vodík, atom halogenu, OH nebo skupinu SR27, zbytek alkyl, alkenyl, alkoxy nebo zbytek r28r29,
    R27 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl,
    R28 a R29 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR30, nebo R28 a R29 společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R30 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR31R32,
    R31 a R32 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R31 a R32 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou ·· · ··»·
    - 114 vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    Q představuje -OR33, -SR33, -NR34R35 nebo zbytek aryl substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, OH skupinu, zbytek alkyl, alkoxy, kyano, nitro nebo -NR15R16,
    R33 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl, kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
    R34 a R35 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo zbytek -COR36, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R36 představuje zbytek alkyl;
    - 115 - nebo zbytek A3 kde R37 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, arylalkyl, heterocykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo aralkylkarbonyl;
    kde zbytky alkyl, aryl nebo heterocykloalkyl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího alkyl, OH, alkoxy, nitro, kyano, atom halogenu nebo -NR4R5;
    T představuje zbytek kde m = 1 nebo 2;
    • · · · • · · · • « « · • « ·
    - 116 nebo zbytek A4
    A4 kde R38 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, - (CH2) q-NR39R40 nebo aralkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího OH, alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo -NR39R40 q je celé číslo, které se nachází mezi 2 a 6;
    nebo zbytek A5
    R'<38
    A5 kde R'38 a r38 představují nezávisle atom vodíku, zbytek nitro, -NR'39R'4t>, alkyl nebo arylalkyl, skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo
    - 117 • · · · • · ··· · různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího zbytky OH, alkyl, atom halogenu, nitro, alkoxy nebo -NR39R40, r'39, r'40, R39 a R40 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR41, nebo R39 a R40 nebo r'39 a r'40 společně s atomem dusíku tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R41 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR42R43,
    R42 a R43 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R42 a R43 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    T představuje -(CH2)m zbytek, kde m = 1 nebo 2, nebo konečně zbytek A6 kde R44 představuje atom vodíku, OH skupinu nebo zbytek alkyl nebo alkoxy;
    * »··· ·· ···· β· 44 • · · ♦ · · « ·« • · 4 4 4 4 4 ·
    118
    Xa představuje -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -N (R45) -CO- (CH2)„-CO-, N(R45) -CO-D-CO-, -CO-N (R45)-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH-(CH2) n-CO, -N (R45) - (CH2) „-CO-, -N (R45)-CO-C (R46R47)-CO-, -O-(CH2) n-CO-, N (R45) -CO-NH-C (R46R47) -CO-, -CO-N (R45) -C (R46R47) -CO-, -S- (CH2) n“
    CO- nebo -Z-CO-;
    D. představuje zbytek fenylen popřípadě substituovaný jedním nebo více stejnými nebo různými zbytky, vybrané ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkoxy, OH, nitro, atom halogenu, kyano, nebo karboxyl, který je popřípadě esterifikovaný zbytkem alkyl;
    Z představuje heterocyklus,
    R45 představuje atom vodíku nebo zbytek alkyl,
    R46 a R47 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl, aryl nebo aralkyl, jejichž skupiny alkyl a aryl jsou popřípadě substituované jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího OH, -SH, atom halogenu, nitro, alkyl, alkoxy, alkylthio, aralkoxy, aryl-alkylthio, -NR48R49 a skupiny karboxyl, která je popřípadě esterifikovaná zbytkem alkyl;
    R48 a R49 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo -COR50 skupinu, nebo R48 a R49 společně s atomem dusíku, ke • «·»· ·· ··♦· ·· ··
    9 · · · 9 · 9 9 9 »
    1 · ··· · · · 999« · 9 · 9*99··
    119 kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R50 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR51R52, r5i a r52 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R51 a R 52 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus;
    n je celé číslo, které se nachází mezi 0 a 6;
    Ya představuje -(CH2)P-, -C (R53R54) - (CH2)p-, -C (R53R54)-CO-;
    r53 a rs4 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl, zbytek aralkyl, jehož skupina aryl je popřípadě substituovaná jedním nebo více stejnými nebo různými substituenty, vybranými ze souboru, zahrnujícího OH skupinu, atom halogenu, nitro, alkyl, alkoxy, -NR55R56,
    R55 a R56 nezávisle představují atom vodíku, zbytek alkyl nebo skupinu -COR57, nebo R55 a R56 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus,
    R57 představuje atom vodíku, zbytek alkyl, alkoxy nebo NR58R59, • ···« »· ···· toto ·· • to · · · · to » to * • · · to · to to · ·· ·«· ··· «· · ♦ *· ♦ · · · φ · ·
    120
    R58 a R59 nezávisle představují atom vodíku nebo zbytek alkyl, nebo R58 a R59 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklus;
    p je celé číslo, které se nachází mezi 0 a 6;
    Heta představuje heterocyklus, stejně tak jako adiční sole minerálních a organických kyselin nebo minerálních a organických baží uvedených sloučenin obecného vzorce (I), pro přípravu léků pro léčení patologii, ve kterých hrají roli kalpainy a/nebo reaktivní formy kyslíku.
  13. 13. Použití sloučenin vzorce (Ia) přípravu léků pro léčení patologií, reaktivní formy kyslíku.
  14. 14. Použití sloučenin vzorce (Ia) přípravu léků pro léčení patologií, reaktivní formy kyslíku a kalpainy.
    podle nároku 12 pro ve kterých hrají roli podle nároku 12 pro ve kterých hrají roli
  15. 15. Použití sloučenin vzorce (Ia) podle jednoho z nároků 12 až 14 pro přípravu léků pro léčení patologií zánětlivých a imunitních nemocí, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních
    9 ·
    99 9 9
    - 121 nemocí, poruch centrálního nebo periferního nervového systému, osteoporózy, svalové dystrofie, proliferativních nemocí, kataraktů, transplantace orgánů, auto-imunitních a virových onemocnění, rakoviny, a všech patologií, které se vyznačují nadměrnou tvorbou ROS a/nebo aktivací kalpainů.
  16. 16. Použití sloučenin vzorce (Ia) podle jednoho z nároků 12 až 15, vyznačující se tím, že Het představuje monocyklický zbytek obsahující 1 až 2 heteroatomy, vybrané ze souboru, zahrnujícího 0 a N.
  17. 17. Použití sloučenin vzorce (Ia) podle jednoho z nároků 12 až 16, vyznačující se tím, že Het představuje tetrahydrofuran, dioxolan, pyrolidin, 1,3-oxazolidin, a R1 představuje atom vodíku, zbytek -OR3 nebo oxo.
  18. 18. Použití sloučenin vzorce (Ia) podle jednoho z nároků 12 až 17, vyznačující se tím, že X představuje -(CH2)n-, ~(CH2)nC0-, -O-(CH2)n~CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -N (R45)-CO-(CH2) n-C0-, N(R45)-CO-C(R46R47)CO-, -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO~; -N(R45)(CH2)n-CO-, -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO nebo -Z-CO-.
  19. 19. Použití sloučenin vzorce (Ia) podle nároku 18, vyznačující se tím, že R45 a R47 představují atom vodíku, R46 představuje atom vodíku, zbytek alkyl nebo fenyl, D představuje zbytek fenylen a Z představuje zbytek thiazol.
    • ·· · ·· ···· • · fr fr • · · · · · frfrfr fr ·· · · · frfrfr • · · · fr· · «frfrfrfr·
    - 122
  20. 20. Použití sloučenin vzorce (Ia) podle jednoho z nároků 12 až 19, vyznačující se tím, že R2 představuje atom vodíku nebo zbytek aralkyl, a s výhodou benzyl.
  21. 21. Použití sloučenin vzorce (Ia) podle jednoho z nároků 12 až 20, vyznačující se tím, že A představuje buď Al, kde W představuje atom síry; nebo A'l; nebo A2, kde R24, R25 a R26 nezávisle představují vodík nebo zbytek alkyl a Q představuje -OR33; nebo A3, kde T představuje zbytek ~(CH2)2-; nebo A4, kde T představuje zbytek -(CH2)-.
  22. 22. Použití sloučenin vzorce (Ia) podle jednoho z nároků 12 až 21, vyznačující se tím, že A představuje zbytek, vybraný ze souboru, zahrnujícího zbytky • ft ftftftft ftft ftft • · ftft 9 ft
    - 123
  23. 23. Použití sloučenin vzorce (Ia) podle jednoho z nároků 12 až 22, vyznačující se tím, že odpovídají jednomu z následujících vzorců:
    (2R)-6-hydroxy-N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-karboxamid;
    N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-((3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl] sukcinamid;
    (3S)-3-{[4-(4-anilinoanilino)-4-oxobutanoyl]amino)tetrahydro2- furanyl octan;
    N-l-(4-anilinofenyl)-N-4-[(1S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-3methylbutyl] sukcinamid;
    N-l-(4-anilinofenyl)-N-3-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]-2-fenylmalonamid;
    3- (4-anilinoanilino)tetrahydro-2-furanol;
    N-((1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino]karbonyl)-3-methylbutyl]-10H-fenothiazin-2karboxamid;
    (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2-ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl octan;
    • 0 «00 0 • 00 0
    - 124 0 0
    0 0 0 0 0 0 0 0
    00 0 0
    0 0 0 0 9
    0 0 0 *
    0 0 0 0 9
    0 0 0 0 « 0· 0090
    N- [ (3S) -2-hydroxytetrahydro-3-fu.ran.yl] -2- (10H-fenothiazin-2 yl)-l,3 -thiazo 14-karboxamid;
    N—[4— ({[ (3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)fenyl]-10H-fenothiazin-2-karboxamid;
    N-[ (1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)-3-methylbutyl]-10H-fenothiazin-lkarboxamid;
    (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl pivalát;
    (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(ΙΟΗ-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl 3,3dimethylbutanoát;
    (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl benzoát;
    (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl fenyloctan;
    ·· «* « · 9 · « · · • · · • · · •· 99 9·
    - 125 ·· ···· • ♦* · (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tetrahydro-2-furanyl (2S)-2 (dimethylamino)-3-fenylpropanoát;
    (3S)-3-({(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoyl)amino)tetrahydro-2-furanyl 4morfolinkarboxylát;
    N-{(1S)-3-methyl-l-[(3-oxo-l-pyrolidinyl)karbonyl]butyl)-10H fenothiazin-2-karboxamid;
    2- (3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenoxy)-N-[(3S)-2hydroxytetrahydro-3-furanyl] acetamid;
    N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-2-fenyl-N3-(1-propyl2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)malonamid;
    N-(2-anilinofenyl)-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl] močovina;
    N1- [ (3S) -2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-N2-(l-propyl-2, 3dihydro-lH-indol-5-yl) etandiamid;
    (2R)-N-[(1S)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-fenylethyl]-6-hydroxy2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-karboxamid;
    N-[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]-5-indolinkarboxamid.
    • ♦ * «
    - 126 -
  24. 24. Sloučeniny odpovídající jednomu z následujících vzorců, jako průmyslové produkty:
    N-1-(4-anilinofenyl)-N-4-[(3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl] sukcinamíd;
    methyl-(2S)-2-{[4-(4-anilinoanilino)-4-oxobutanoyl]amino}-4 methylpentanoát;
    N-1-(4-anilinofenyl)-N4-[(IS) -l-formyl-3methylbutyl]sukcinamíd;
    benzyl-3-(4-anilinoanilino)-3-oxo-2-fenylpropanoát;
    3-(4-anilinoanilino)-3-oxo-2-fenylpropanová kyselina;
    N-1-(4-anilinofenyl)-N-3-[(3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-2 fenylmalonamid;
    3-(4-anilinoanilino)dihydro-2(3H)-furanon;
    methyl-(2S)-4-methyl-2-[(ΙΟΗ-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanoát;
    (2S)-4-methyl-2-[(lOH-fenothiazin-2ylkarbonyl)amino]pentanová kyselina;
    ·« ·«» ·
    - 127 N-[(IS)-3-methyl-l-({[(3S)-2-oxotetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)butyl]-10H-fenothiazin-2-karboxamid;
    ethyl-2-(10H-fenothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-4-karboxylát;
    2- (10H-fenothiazin-2-yl) -1,3-thiazol-4-karboxylová kyselina;
    N-[(3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]-2-(10H-fenothiazin-2-yl)1,3-thiazol-4-karboxamid;
    methyl-4-[(1OH-fenothiazin-2-ylkarbonyl)amino]benzoát;
    4-[(10H-fenothiazin-2-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina;
    N-[4-({[(3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]amino}karbonyl)fenyl] 10H-fenothiazin-2-karboxamid;
    methyl-(2S)-4-methyl-2-[(10H-fenothiazin-lylkarbonyl)amino]pentanoát;
    (2S)-4-methyl-2-[(ΙΟΗ-fenothiazin-1ylkarbonyl)amino]pentanová kyselina;
    N-[(IS)-1-({[(3S)-2-oxotetrahydro-3-furanyl]amino}karbonyl)3- methylbutyl]-10H-fenothiazin-l-karboxamid;
    • to · to · » ·· · • « · • ·» » ··· «· · ·· toto • ·· · ♦ · · • · · ··· ·· ···«
    128
    N-[(1S]-1-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]ne-7-ylkarbony1)-3methylbutyl]-1OH-fenothiazin-2-karboxamid;
    2- (3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenoxy)-N-[(3S)—2— oxotetrahydro-3-furanyl] acetamid
    5-nitro-l-propylindolin;
    l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamin;
    3- oxo-2-fenyl-N-(l-propyl-2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl)-betaalanin;
    N1- [ (3S) -2-oxotetrahydro-3-furanyl] -2-fenyl-N3- (l-propyl-2,3 dihydro-IH-indol-5-yl)malonamid;
    N-(2-anilinofenyl)-N-[(3S)-2-oxotetrahydro-3furanyl]močovina;
    ethyl-oxo[(l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)amino] octan;
    oxo[(l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)amino]octová kyselina;
    methyl-(2S)-2-({[(2R)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4dihydro-2H-chromen-2-yl]karbonyl}amino)-3-fenylpropanoát;
    4444 ·· 44
    4 4 4 4 4 · 4
    4 4 4 4 4 ·
    4 4 4 4 9 4 4
    4 4 4 4 4 4
    44 4 44 4444
    91 ··»»
    - 129 (2R)-N-[(1S)-l-benzyl-2-oxoethyl]-6-hydroxy-2,5,7,8tetramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-karboxamid;
    terč.-butyl-5-methyl 1,5-indolindikarboxylát;
    1-(terč.-butoxykarbonyl)-5-indolinkarboxylová kyselina;
    terč.-butyl-5-({[(3S)-2-oxotetrahydro-3furanyl]amino}karbonyl)-1-indolin karboxylát;
    terč.-butyl-5-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3furanyl]amino)karbonyl)-1-indolin karboxylát.
CZ20021548A 1999-11-05 2000-11-03 Nové heterocyklické sloučeniny a jejich pouľití jako léků CZ20021548A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9913858A FR2800737B1 (fr) 1999-11-05 1999-11-05 Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments
FR0006535A FR2809398B3 (fr) 2000-05-23 2000-05-23 Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021548A3 true CZ20021548A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=26212416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021548A CZ20021548A3 (cs) 1999-11-05 2000-11-03 Nové heterocyklické sloučeniny a jejich pouľití jako léků

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6747024B1 (cs)
EP (2) EP1661564A1 (cs)
JP (1) JP2003513092A (cs)
KR (1) KR100725198B1 (cs)
CN (1) CN1317278C (cs)
AT (1) ATE318809T1 (cs)
AU (2) AU781551B2 (cs)
BR (1) BR0015315A (cs)
CA (1) CA2389685C (cs)
CZ (1) CZ20021548A3 (cs)
DE (1) DE60026348T2 (cs)
ES (1) ES2259617T3 (cs)
HK (1) HK1052706B (cs)
HU (1) HUP0203183A3 (cs)
IL (2) IL149177A0 (cs)
IS (1) IS2297B (cs)
MX (1) MXPA02004442A (cs)
NO (1) NO20022088D0 (cs)
NZ (1) NZ518420A (cs)
PL (1) PL200167B1 (cs)
PT (1) PT1233962E (cs)
RU (1) RU2260009C2 (cs)
WO (1) WO2001032654A2 (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2816509B1 (fr) 2000-11-15 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Association d'inhibiteurs de calpaine et de piegeurs des formes reactives de l'oxygene
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200507841A (en) * 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
FR2863268B1 (fr) * 2003-12-09 2006-02-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-hydroxytetrahydrofuranne et leur application a titre de medicaments
PT1732567E (pt) * 2004-03-29 2009-01-14 Sod Conseils Rech Applic Utilização de um derivado da fenotiazina para a prevenção e/ou o tratamento da perda de audição
FR2867979B1 (fr) * 2004-03-29 2006-06-30 Sod Conseils Rech Applic Nouvelle application therapeutique d'un derive de la phenothiazine
EP1637529A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-22 4Sc Ag Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof
US7511035B2 (en) * 2005-01-25 2009-03-31 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006089053A2 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Wyeth Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives
KR20080031038A (ko) * 2005-07-29 2008-04-07 4에스체 악티엔게젤샤프트 신규의 헤테로환 ＮＦ-κＢ 억제제
FR2898357B1 (fr) * 2006-03-07 2012-02-17 Scras Derives d'amidine et leurs applications a titre de medicament
ES2390134T3 (es) * 2005-10-21 2012-11-06 Ipsen Pharma Derivados de amidina y sus aplicaciones como medicamento
FR2892415B1 (fr) * 2005-10-21 2007-11-30 Sod Conseils Rech Applic Derives d'amidine et leurs applications a titre de medicament
FR2898274B1 (fr) * 2006-03-07 2008-10-03 Sod Conseils Rech Applic Composition contenant des derives d'amidine ou de carboxamide et des steroides a titre de medicament
GB0614365D0 (en) * 2006-07-19 2006-08-30 Proaxon Ltd Pharmaceutical compositions and their use
JP5148636B2 (ja) * 2007-03-15 2013-02-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド
EP2136800A4 (en) * 2007-03-19 2011-10-05 Wisconsin Alumni Res Found MODULATION OF BACTERIAL QUORUM DETECTION WITH SYNTHETIC LIGANDS
CN101678107A (zh) 2007-08-03 2010-03-24 萨米特公开有限公司 用于治疗杜兴型肌营养不良的药物组合物
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
CA2704473C (en) 2007-11-06 2016-10-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. 4-(p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases
GB2467561A (en) * 2009-02-06 2010-08-11 Summit Corp Plc Dual calpain-ROS inhibitors
GB2467560A (en) * 2009-02-06 2010-08-11 Summit Corp Plc Dual calpain-ROS inhibitors
CN102459242B (zh) * 2009-05-07 2015-08-26 费瑞姆医药有限公司 苯氧基甲基杂环化合物
US8624063B2 (en) 2009-06-30 2014-01-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Non-lactone carbocyclic and heterocyclic antagonists and agonists of bacterial quorum sensing
US20140018402A1 (en) * 2011-03-30 2014-01-16 Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration
DK3071206T3 (da) 2013-11-22 2021-05-25 CL BioSciences LLC Gastrinantagonister (eg yf476, netazepid) til behandling og forebyggelse af osteoporose
US10882821B1 (en) 2017-09-26 2021-01-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enantiomeric compound for the reduction of the deleterious activity of extended nucleotide repeat containing genes
US10526278B2 (en) 2017-10-19 2020-01-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of quorum sensing receptor LasR
TW202128675A (zh) 2019-12-06 2021-08-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
PE20241335A1 (es) 2021-06-04 2024-07-03 Vertex Pharma N-(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofurano carboxamidas como moduladores de canales de sodio

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3634313A (en) * 1967-05-18 1972-01-11 American Cyanamid Co Antiozonants for rubber
FR2423476A1 (fr) * 1978-04-06 1979-11-16 Oreal Nouvelles dihydroxy-2,4 diphenylamines et compositions tinctoriales pour cheveux les contenant
JPS63130570A (ja) * 1986-11-19 1988-06-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体
JPH03275657A (ja) * 1989-07-05 1991-12-06 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ケイ皮酸アミド誘導体
CA2111930A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
NO943210L (no) * 1993-09-03 1995-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Laktolderivater, deres fremstilling og anvendelse
US5691368A (en) * 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
JPH10101558A (ja) * 1996-07-10 1998-04-21 Mitsubishi Chem Corp 虚血性疾患治療薬
WO1998001130A1 (fr) 1996-07-10 1998-01-15 Mitsubishi Chemical Corporation Agents de traitement des maladies ischemiques
DE19650975A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
BR0015315A (pt) 2002-06-25
CN1391571A (zh) 2003-01-15
IL149177A0 (en) 2002-11-10
HK1052706B (zh) 2007-09-28
IS6371A (is) 2002-05-03
IS2297B (is) 2007-10-15
WO2001032654A2 (fr) 2001-05-10
ES2259617T3 (es) 2006-10-16
AU1287101A (en) 2001-05-14
PL200167B1 (pl) 2008-12-31
NO20022088L (no) 2002-05-02
CA2389685C (fr) 2011-07-12
ATE318809T1 (de) 2006-03-15
HK1052706A1 (en) 2003-09-26
DE60026348D1 (de) 2006-04-27
RU2002114696A (ru) 2004-03-10
EP1661564A1 (fr) 2006-05-31
KR100725198B1 (ko) 2007-06-07
JP2003513092A (ja) 2003-04-08
US20040180936A1 (en) 2004-09-16
US6747024B1 (en) 2004-06-08
AU781551B2 (en) 2005-05-26
CA2389685A1 (fr) 2001-05-10
CN1317278C (zh) 2007-05-23
EP1233962A2 (fr) 2002-08-28
PL355286A1 (en) 2004-04-05
AU2005203713A1 (en) 2005-09-15
EP1233962B1 (fr) 2006-03-01
NZ518420A (en) 2004-02-27
NO20022088D0 (no) 2002-05-02
MXPA02004442A (es) 2002-09-02
HUP0203183A3 (en) 2006-02-28
IL149177A (en) 2007-07-24
WO2001032654A3 (fr) 2001-09-27
PT1233962E (pt) 2006-07-31
KR20020047334A (ko) 2002-06-21
HUP0203183A2 (hu) 2003-02-28
DE60026348T2 (de) 2006-10-19
RU2260009C2 (ru) 2005-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6747024B1 (en) Heterocyclic compounds and their use as medicines
US6624184B1 (en) Amide and diamide inhibitors of IMPDH enzyme for use in treating IMPDH-associated disorders
JP3916064B2 (ja) マトリックスメタロプレテイナーゼ阻害剤としての二酸置換ヘテロアリール誘導体
CA2751481C (fr) Derives d&#39;azaspiranyl-alkylcarbamates d&#39;heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
US7384933B2 (en) Derivatives of 2-hydroxytetrahydrofuran and their use as medicaments
WO2012092471A2 (en) Novel tubulin inhibitors and methods of using the same
SK48499A3 (en) Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors
CA2288868A1 (en) Protease inhibitors
JP2002544274A (ja) カテプシンｓのインヒビターとしてのフラノン誘導体
FR2945533A1 (fr) Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d&#39;heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
KR930002508B1 (ko) 퍼히드로티아제핀 및 퍼히드로아제핀 유도체의 제조방법
FR2809398A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments
JP2002128768A (ja) 薬剤排出ポンプ阻害作用を有する化合物
EP1494663A1 (en) Derivatives of 1-(oxoaminoacetyl) pentylcarbamate as cathepsin k inhibitors for the treatment of bone loss
FR2800737A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments
MXPA99010254A (en) Protease inhibitors
FR2892415A1 (fr) Derives d&#39;amidine et leurs applications a titre de medicament
CZ388799A3 (cs) Inhibitory proteasy