CN1317278C - 新杂环化合物及它们作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对钙激活蛋白酶有抑制活性和/或对活性氧类(ROS’S)有捕获活性的新杂环衍生物，其结构式为其中A、X、Y、R1、R2和Het代表可变基。本发明也涉及它们的制备方法、含有它们的药物制剂以及它们用作治疗目的的用途，尤其是作为选择性或非选择性钙激活蛋白酶抑制剂和/或活性氧类捕获剂。

Description

新杂环化合物及它们作为药物的用途
本发明涉及对钙激活蛋白酶有抑制活性和/或对活性氧类(ROS’S)有捕获活性的新杂环衍生物。本发明也涉及它们的制备方法、含有它们的药学制备物及它们用作治疗目的的用途，尤其是作为钙激活蛋白酶的抑制剂以及选择性或非选择性ROS捕获剂。
考虑到钙激活蛋白酶和ROS’S在病理生理学中的潜在作用，本发明的新衍生物可在病理学治疗中产生有益的或有利的效应，其中所述病理学涉及到这些酶和/或这些类，尤其是：
-炎症性或免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、胰腺炎、多发性硬化、胃肠道炎症(溃疡性或非溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)，
-心血管和脑血管疾病，包括例如动脉高血压、脓毒性休克、局部缺血或出血引起的心或脑梗塞形成、与血小板凝集相关的局部缺血及紊乱，
-中枢或外周神经系统紊乱，例如神经变性疾病，其中特别是脑或脊髓损伤、蛛网膜下出血、癫痫、老化、老年性痴呆，包括阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、外周神经病，
-骨质疏松症，
-肌营养不良，
-增生性疾病，例如动脉粥样硬化或狭窄复发，
-白内障，
-器官移植，
-自身免疫性和病毒性疾病，例如狼疮、AIDS、寄生虫和病毒感染、糖尿病及其并发症、多发性硬化，
-癌症，
-以ROS’S过量产生和/或钙激活蛋白酶活化为特征的所有病理现象。
在所有这些病理现象中，有实验证据表明ROS’S的参与(自由基生物医学(Free Radiac.Biol.Med.)(1996)20，675-705；抗氧化剂与健康和疾病(Antioxid.Health.Dis.)(1997)4(合成抗氧化剂手册(Handbookof Synthetic Antioxidants))；1-52)以及钙激活蛋白酶的参与(药理学科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)(1994)15，412-419；Drug NewsPerspect(1999)12，73-82)。例如，与脑梗塞形成相关的脑损害或实验性颅损伤可被抗氧化剂减轻(斯堪的纳维亚物理学学报(Acta.Physiol.Scand.)(1994)152，349-350；J.Cereb.Blood Flow Metabol.(1995)15，948-952；药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol Exp Ther)(1997)2，895-904)以及被钙激活蛋白酶的抑制剂减轻(美国国家科学院院报(Proc Natl Acad Sci USA)(1996)93，3428-33；休克(Stroke)，(1998)29，152-158；休克(1994)25，2265-2270)。
因此本发明的一个主题是通式(I)的化合物，以及该化合物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐，
其中
R1代表氢原子、-OR3、-SR3、氧代或环状缩醛基，
其中R3代表氢原子、烷基、芳基烷基、杂环烷基羰基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，
其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、OH、烷氧基、硝基、氰基、
卤素或-NR4R5；
R4和R5独立地代表氢原子或烷基，或R4和R5与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R2代表氢原子、烷基、芳基或芳烷基，芳基可任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自-OR6、-NR7R8、卤素、氰基、硝基或烷基，
其中R6、R7和R8独立地代表氢原子、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基；
A代表
A1或A’1基
Figure C0081592600101
其中R9、R10、R11、R12、R13独立地代表氢原子、卤素、OH基、烷基、烷氧基、氰基、硝基或-NR15R16基，
R15和R16独立地代表氢原子、烷基或-COR17基，或R15和R16与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R17代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR18R19基，
R18和R19独立地代表氢原子或烷基基，或R18和R19与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R14代表氢原子、烷基或-COR20基，
R20代表氢原子、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环烷基或-NR21R22，其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、OH、烷氧基、硝基、氰基、卤素或-NR4R5，
R21和R22独立地代表氢原子或烷基，或R21和R22与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
W代表一个键、O或S或-NR23基，其中R23代表氢原子或烷基；
A或者代表A2基
其中R24、R25和R26独立地代表氢、卤素、OH或SR27基、烷基、链烯基、烷氧基或-NR28R29基，
R27代表氢原子或烷基，
R28和R29独立地代表氢原子、烷基或-COR30基，或R28和R29与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R30代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR31R32基，
R31和R32独立地代表氢原子或烷基，或R31和R32与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
Q代表-OR33、-SR33、-NR34R35或芳基，其可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH基、烷基、烷氧基、氰基、硝基或-NR15R16基，
R33代表氢原子、烷基、芳基烷基、杂环烷基羰基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，
其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、OH、烷氧基、硝基、氰基、卤素或-NR4R5，
R34和R35独立地代表氢原子、烷基或-COR16基，或与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R36代表烷基；
A或者代表A3基
Figure C0081592600111
其中R37代表氢原子、烷基、芳基烷基、杂环烷基羰基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，
其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、OH、烷氧基、硝基、氰基、卤素或-NR4R5；
T代表-(CH2)m-基，其中m＝1或2；
A或者代表A4基
其中R38代表氢原子、烷基、-(CH2)q-NR39R40或芳烷基，芳基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自OH、烷基、卤素、硝基、烷氧基或-NR39R40，
q为包含在2和6之间的整数；
A或者代表A5基
Figure C0081592600122
其中R’38和R”38独立地代表氢原子、硝基、-NR’39R’40、烷基或芳基烷基，芳基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自OH、烷基、卤素、硝基、烷氧基或-NR39R40基，
R’39、R’40、R39和R40独立地代表氢原子、烷基或-COR41基，或R39和R40或R’39和R’40与氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R41代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR42R43基，
R42和R43独立地代表氢原子或烷基，或R42和R43与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
T代表-(CH2)m-基，其中m＝1或2；
最后A或者代表A6基
其中R44代表氢原子、OH基或烷基或烷氧基；
X代表
-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-，-N(R45)-CO-(CH2)n-CO-，-N(R45)-CO-D-CO-，-CO-N(R45)-D-CO-，-CO-D-CO-，-CH＝CH-(CH2)n-CO-，-N(R45)-(CH2)n-CO-，-N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-，-O-(CH2)n-CO-，-N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-，-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-，-S-(CH2)n-CO-或-Z-CO-；
D代表亚苯基，可任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，其中所述基团选自烷基、烷氧基、OH、硝基、卤素、氰基或羧基，其中羧基可任选地被烷基酯化；
Z代表杂环，
R45代表氢原子或烷基，
R46和R47独立地代表氢原子、烷基、芳基或芳烷基，其中的烷基和芳基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自OH、-SH、卤素、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳烷氧基、芳基烷硫基、-NR48R49和羧基，其中羧基可任选地被烷基酯化；
R48和R49独立地代表氢原子、烷基或-COR50基，或R48和R49与氮原子一起(它们与氮原子连接)形成任意取代的杂环，
R50代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR51R52，
R51和R52独立地代表氢原子或烷基，或R51和R52与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
n为包含在0和6之间的整数；
Y代表-(CH2)p-、-C(R53R54)-(CH2)p-、-C(R53R54)-CO-；
R53和R54独立地代表氢原子、烷基、芳烷基，其中芳基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自OH、卤素、硝基、烷基、烷氧基、-NR55R56基，
R55和R56独立地代表氢原子、烷基或-COR57基，或R55和R56与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R57代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR58R59基，
R58和R59独立地代表氢原子或烷基，或R58和R59与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
p为包含在0和6之间的整数；
Het代表杂环，
例外的式(I)化合物是：当Het代表四氢呋喃或四氢吡喃，R1代表OR3基，其中R3代表氢原子、烷基、芳基烷基、杂环烷基羰基，烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，其中杂环烷基羰基中的杂环烷基由碳原子连接，R2代表氢且Y代表-(CH2)p-基，且p＝0时，则X不代表-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-，其中R45＝R46＝H。
在某些情况下，本发明的化合物可包含不对称的碳原子(具有“R”或“S”构型)。因此本发明包括对映异构体、非对映异构体形式以及这些形式的所有组合，包括“RS”外消旋混合物。为了使事情简化，在结构式中没指出特定构型时，应该明白代表两种对映异构体(或非对映异构体)形式以及它们的混合物。
关于烷基，除非特别指出，它指的是含1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。烷氧基可对应于上述的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基以及直链丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。烷硫基可类似地对应于上述的烷基，例如甲硫基或乙硫基。
关于链烯基，除非特别指出，指的是含1至6个碳原子且具有至少一个不饱和度(双键)的直链或支链烷基。卤素是指氟、氯、溴或碘原子。
关于芳基，指的是包含至少一个芳香环的碳环或杂环体系，当组成的环中至少有一个环包含杂原子(O、N或S)时，该体系被称为杂环。作为碳环芳基的实例，可提到苯基或萘基。作为杂环芳基(或杂芳基)的实例，可提到噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吲哚基。
术语杂环(或杂环烷基)，其用例如Het或Z表示，优选地代表饱和或不饱和的单环或双环杂环，其包含1至5个选自O、S、N的杂原子。氮原子可任选地被以下基团取代：烷基、芳基、芳烷基和烷基羰基。作为饱和杂环的实例，可提到：四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环丁烷、oxepane、四氢噻吩、四氢噻喃、thietane、吡咯烷、哌啶、氮杂环丁烷、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、1，3-二氧戊环、1，3-二硫戊环、1，3-氧硫戊环、1，3-噁唑烷、1，3-咪唑烷或1，3-噻唑烷。作为不饱和杂环的实例，可提到：噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、噻唑、异噁唑、噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、1，3-苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉。
芳基烷基(或芳烷基)指的是这样的基团，其中芳基和烷基分别为如上所定义的，例如苯甲基、苯乙基或萘甲基。芳烷氧基(芳基-烷氧基)指的是这样的基团，其中芳基和烷氧基分别为如上所定义的，例如苄氧基或苯乙氧基。芳基烷硫基指的是这样的基团，其中芳基和烷硫基分别为如上所定义的，例如苄硫基。
烷基羰基、杂环烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基指的是这样的基团，其中烷基、杂环烷基、芳基和芳烷基分别具有前述的意义。
在为式-NRiRj基时，其中Ri和Rj与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，该杂环优选饱和的且包含4至7个成员和1至3个杂原子，其中所述杂原子包括已存在的氮原子，其它杂原子独立地选自O、N和S原子。所述的杂环可为例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。所述的杂环可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自羟基、烷基、芳基、芳烷基或烷氧基或卤素原子。
本发明的一个更具体的主题为如上所定义的式(I)之化合物，其中Het代表包含1至2个选自O和N的杂原子的单环基团，其，并优选对应于四氢呋喃、二氧戊环、吡咯烷、1，3-噁唑烷环的基团，且R1代表氢原子、-OR3或氧代基。
本发明的一个更具体的主题为如上所定义的式(I)之化合物，其中X代表-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-O-(CH2)n-CO-、-CO-N(R45)-D-CO-、-N(R45)-CO-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-、-N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-、-N(R45)-(CH2)n-CO-、-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-或-Z-CO-，并且优选地当R45和R47代表氢原子时，R46代表氢原子、烷基或苯基，D代表亚苯基且Z代表噻唑基，
本发明的一个更具体的主题也为如上所定义的式(I)之化合物，其中R2代表氢原子或芳烷基，并优选苄基。
本发明的一个更具体的主题也为如上所定义的式(I)之化合物，其中A或者代表A1，其中W代表硫原子，
或者代表A’1
或者代表A2，其中R24、R25和R26独立地代表氢原子或烷基且Q代表-OR33，
或者代表A3，其中T代表-(CH2)2-基；
或者代表A4，其中T代表-(CH2)-基，
并且优选下式的基团
Figure C0081592600161
本发明的一个更具体的主题也为此后之实例所述的化合物，并且优选对应于下式的产物：
(2R)-6-羟基-N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-1-(4-苯胺基苯基)-N-4-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]琥珀酰胺；
(3S)-3-([4-(4-苯胺基苯胺基)-4-氧代丁酰基]氨基}四氢-2-呋喃基乙酸酯；
N-1-(4-苯胺基苯基)-N-4-[(1S)-1-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺；
N-1-(4-苯胺基苯基)-N-3-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-苯基丙二酰胺；
3-(4-苯胺基苯胺基)四氢-2-呋喃醇；
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯；
N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[4-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)苯基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基新戊酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基3，3-二甲基丁酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基苯甲酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基苯基乙酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基(2S)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基-4-吗啉羧酸酯；
N-{(1S)-3-甲基-1-[(3-氧代-1-吡咯烷基)羰基]丁基}-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯氧基)-N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]乙酰胺；
N1-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-苯基-N3-(1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙二酰胺；
N-(2-苯胺基苯基)-N’-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]脲；
N1-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-N2-(1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙二酰胺；
(2R)-N-[(1S)-1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基]-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-5-二氢吲哚酰胺。
本发明之式I的化合物可根据对可变基团的定义通过一些合成路线制备。
通式(I)的化合物，其中Het代表四氢呋喃环且Y代表-(CH2)P，可按照下列示意图制备：
其中A、X、R2和R3如上所述，
在肽合成的标准条件下(M.Bodanszky和A.Bodanszky，肽合成的实践(The Practice of Peptide Synthesis)，145(Springer-Verlag，1984))于THF、二氯甲烷或DMF中，在偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)(医学化学杂志(J.Med.Chem.)(1992)，35(23)，4464-4472)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC或WSCI)(John Jones，肽的化学合成(The chemical synthesis of peptides)，54(Clarendon Press，Oxford，1991)存在下，将通式(II)的酸与通式(III)的胺缩合，以产生中间体：通式(IV)的酰胺。然后用还原剂例如二异丁基氢化铝(DIBAL)于惰性溶剂(如THF、CH2Cl2)中，在0至-78℃的温度范围内，还原通式(IV)中间体的内酯环。以这种方式得到的通式(I’)之内半缩醛衍生物用例如酰基氯(R3-Cl)或酸酐(乙酸酐、苯甲酰氯等)在碱例如三乙胺存在时，于惰性溶剂例如CH2Cl2中酰化，以产生通式(I)的化合物。
通式(I)的化合物，其中Het代表吡咯烷基且Y代表-C(R53R54)-CO-，R53和R54如上所定义，可按照下列示意图制备：
Figure C0081592600191
其中A、X和R2如上所述，
如前所述在肽合成的标准条件下，将通式(V)的酸与通式(VI)的胺缩合(医学化学杂志(1992)，35(8)，1392-1398)，以产生通式(I’)的化合物。然后根据文献中描述的方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第二版(Protective Groups in Organic Synthesis，Second edition)(Wiley-Interscience，1991))进行任选的酮官能去保护，以产生通式(I)的化合物。
式(I)的化合物，其中Het代表1，3-二氧戊环、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、1，3-二硫戊环、1，3-氧硫戊环、1，3-噁唑烷、1，3-咪唑烷或1，3-噻唑烷，且Y代表-C(R53R54)-CO-，R53和R54如上所定义，可按照下列示意图制备：
其中A、X和R2如上所述，且V和V’独立地代表N、O或S，
如前所述在肽合成的标准条件下，将前述的通式(II)的酸与市售的通式(VII)的氢基酯缩合，以产生通式(VIII)的中间体。用还原剂例如DIBAL于惰性溶剂如THF或CH2Cl2中，在0至-78℃的温度范围内，还原羧酸酯，产生通式(IX)的醛类。根据文献中描述的方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第二版(Wiley-Interscience，1991))将醛转换为杂环。
式(I)的化合物，其中Het代表噁唑烷环，可按照下列示意图制备：
Figure C0081592600202
其中A、X、Y、R2和R3如上所述，
如前所述在肽合成的标准条件下，将前述的通式(V)的酸与市售的通式(X)的氨基酯缩合。然后立即将所得到的通式(XI)的酯皂化，以产生通式(XII)的羧酸，用Dean-Stark型设备在低聚甲醛和酸(例如PTSA)存在下对其加热，同时持续地截留反应过程中形成的水，产生通式(XIII)的噁唑烷酮。然后用还原剂(例如DIBAL)于惰性溶剂(如THF或CH2Cl2)中，在0至-78℃的温度范围内还原它们，以产生通式(I’)的噁唑烷衍生物。以这种方式得到的通式(I’)的化合物可以用例如酰基氯(R3-Cl)或酸酐(乙酸酐、苯甲酰氯等)在碱(例如三乙胺)存在时，于惰性溶剂(例如CH2Cl2)中酰化，以产生通式(I)的化合物。
通式(I)的化合物，其中Het代表四氢呋喃环，X代表-(CH2)n-基(n＝0)且Y代表-(CH2)P-基(p＝0)，可按照下列示意图制备：
其中A、R2和R3如上所述，
于惰性溶剂(例如乙腈或DMF)中将通式(II.1)的胺与通式(XIV)内酯的卤素进行亲核取代，同时加热反应混合物达到50至110℃的温度范围，反应持续30分钟至5小时，以产生通式(XV)的中间体。在前述的条件下还原内酯官能团，然后酰化通式(I’)的内半缩醛。
通式(I)的化合物为脲，其中Het代表四氢呋喃环，X代表-N(R45)-(CH2)n-CO-基(n＝0)且Y代表-(CH2)P-基(p＝0)，可按照下列合成示意图制备：
其中A、R2和R3如上所述，
根据有机化学杂志(J.Org.Chem)(1994)59(7)，1937-1938中描述的实验方法，在三光气和碱(例如二异丙基乙基胺)存在下，于惰性溶剂(例如二氯甲烷)中将通式(II.1)的胺与通式(III)的胺进行缩合。然后在前述的实验条件下还原并修饰通式(XVI)脲的内酯环，以产生通式(I)的化合物。
本发明的化合物具有有用的药理学特性：它们对钙激活蛋白酶具抑制活性和/或对活性氧类具捕获活性。
因此本发明的化合物可用于不同的治疗用途。在治疗产生这些酶和/或这些自由基类的病理情况时，它们可引起有益的或有利的效应。
这些特性使式I之产物适于药用。本申请的一个对象也是将如上所述的式I之产物，以及具有所述的式I之产物的药学可接受的无机酸和有机酸或无机碱和有机碱的加成盐用作药物，以及药物组合物，后者包含至少一种如上所述的药物作为活性成分。
本发明因此涉及药学组合物(其包含本发明的化合物或后者之药学可接受的加成盐类)与药学可接受的载体的组合。药学组合物可为固体形式，例如粉末、颗粒、片剂、明胶胶囊或栓剂。合适的固体载体例如可为磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷和蜡。
包含本发明之化合物的药学组合物也可以液体形式存在，例如溶液、乳液、悬浮液或糖浆。合适的液体载体例如可为水、有机溶剂(例如甘油或乙二醇)以及它们在水中以不同比例混合的混合物，将其加至药学可接受的油或油脂。灭菌液体组合物可用于肌肉注射、腹膜内注射或皮下注射，且灭菌组合物也可静脉内施用。
专利申请EP 641800覆盖了前述的通式I的某些化合物。该专利申请的化合物对组织蛋白酶L有抑制活性，其不同于对钙激活蛋白酶的抑制活性和/或对活性氧类的捕获活性。
因此本发明的一个主题也是如上所述的式(Ia)之化合物，以及通式(I)之化合物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐在制备用于治疗有关钙激活蛋白酶和/或活性氧类的病理现象的药物中的用途，
Figure C0081592600231
其中所述化合物为外消旋的、对映异构体的、非对映立体异构体的形式或这些形式的所有组合，其中
Ra 1代表氢原子、-OR3、-SR3、氧代或环状缩醛基，
其中R3代表氢原子、烷基、芳基烷基、杂环烷基羰基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，
其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、OH、烷氧基、硝基、氰基、卤素或-NR4R5；
R4和R5独立地代表氢原子或烷基，或R4和R5与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
Ra 2代表氢原子、烷基、芳基或芳烷基，芳基可任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自-OR6、-NR7R8、卤素、氰基、硝基或烷基，
其中R6、R7和R8独立地代表氢原子、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基；
Aa代表
A1或A’1基
Figure C0081592600241
其中R9、R10、R11、R12、R13独立地代表氢原子、卤素、OH基、烷基、烷氧基、氰基、硝基或-NR15R16基，
R15和R16独立地代表氢原子、烷基或-COR17基，或R15和R16与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R17代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR18R19基，
R18和R19独立地代表氢原子或烷基基，或R18和R19与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R14代表氢原子、烷基或-COR20基，
R20代表氢原子、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环烷基或-NR21R22，其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、OH、烷氧基、硝基、氰基、卤素或-NR4R5，
R21和R22独立地代表氢原子或烷基，或R21和R22与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
W代表一个键、O或S或-NR23基，其中R23代表氢原子或烷基；
Aa或者代表A2基
Figure C0081592600251
其中R24、R25和R26独立地代表氢、卤素、OH或SR27基、烷基、链烯基、烷氧基或-NR28R29基，
R27代表氢原子或烷基，
R28和R29独立地代表氢原子、烷基或-COR30基，或R28和R29与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R30代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR31R32基，
R31和R32独立地代表氢原子或烷基，或R31和R32与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
Q代表-OR33、-SR33、-NR34R35或芳基，其可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自卤素、OH基、烷基、烷氧基、氰基、硝基或-NR15R16基，
R33代表氢原子、烷基、芳基烷基、杂环烷基羰基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，
其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、OH、烷氧基、硝基、氰基、卤素或-NR4R5，
R34和R35独立地代表氢原子、烷基或-COR36基，或与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R36代表烷基；
Aa或者代表A3基
其中R37代表氢原子、烷基、芳基烷基、杂环烷基羰基、烷基羰基、芳基羰基或芳烷基羰基，
其中烷基、芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自烷基、OH、烷氧基、硝基、氰基、卤素或-NR4R5；
T代表-(CH2)m-基，其中m＝1或2；
Aa或者代表A4基
Figure C0081592600262
其中R38代表氢原子、烷基、-(CH2)q-NR39R40或芳烷基，芳基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自OH、烷基、卤素、硝基、烷氧基或-NR39R40，
q为包含在2和6之间的整数；
Aa或者代表A5基
Figure C0081592600263
其中R’38和R”38独立地代表氢原子、硝基、-NR’39R’40、烷基或芳基烷基，芳基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自OH、烷基、卤素、硝基、烷氧基或-NR39R40基，
R’39、R’40、R39和R40独立地代表氢原子、烷基或-COR41基，或R39和R40或R’39和R’40与氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R41代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR42R43基，
R42和R43独立地代表氢原子或烷基，或R42和R43与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
T代表-(CH2)m-基，其中m＝1或2；
最后Aa或者代表A6基
其中R44代表氢原子、OH基或烷基或烷氧基；
Xa代表-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-，-N(R45)-CO-(CH2)n-CO-，-N(R45)-CO-D-CO-，5-CO-N(R45)-D-CO-，-CO-D-CO-，-CH＝CH-(CH2)n-CO-，-N(R45)-(CH2)n-CO-，-N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-，-O-(CH2)n-CO-，-N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-，-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-，-S-(CH2)n-CO-or-Z-CO-；
D代表亚苯基，可任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，其中所述基团选自烷基、烷氧基、OH、硝基、卤素、氰基或羧基，其中羧基可任选地被烷基酯化；
Z代表杂环，
R45代表氢原子或烷基，
R46和R47独立地代表氢原子、烷基、芳基或芳烷基，其中的烷基和芳基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自OH、-SH、卤素、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳烷氧基、芳基烷硫基、-NR48R49和羧基，其中羧基可任选地被烷基酯化；
R48和R49独立地代表氢原子、烷基或-COR50基，或R48和R49与氮原子一起(它们与氮原子连接)形成任意取代的杂环，
R50代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR51R52，
R51和R52独立地代表氢原子或烷基，或R51和R52与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
n为包含在0和6之间的整数；
Ya代表-(CH2)p-、-C(R53R54)-(CH2)p-、-C(R53R54)-CO-；
R53和R54独立地代表氢原子、烷基、芳烷基，其中芳基可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，其中所述取代基选自OH、卤素、硝基、烷基、烷氧基、-NR55R56基，
R55和R56独立地代表氢原子、烷基或-COR57基，或R53和R56与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
R57代表氢原子、烷基、烷氧基或-NR58R59基，
R58和R59独立地代表氢原子或烷基，或R58和R59与和其连接的氮原子一起形成任选被取代的杂环，
p为包含在0和6之间的整数；
Heta代表杂环。
本发明的一个更具体的主题为如上所定义的式(Ia)之化合物的用途，用于制备药物来治疗涉及活性氧类的病理现象。本发明的一个更具体的主题也为如上所定义的式(Ia)之化合物的用途，用于制备药物来治疗涉及活性氧类和钙激活蛋白酶的病理现象。因此本发明涉及如上所定义的式(Ia)之化合物的用途，用于制备药物来治疗下述病理现象，例如炎症性和免疫性疾病、心血管和脑血管疾病、中枢或外周神经系统紊乱、骨质疏松症、肌营养不良、增生性疾病、白内障、器官移植、自身免疫性和病毒性疾病、癌症以及所有表征为ROS’S过量产生和/或钙激活蛋白酶活化的所有病理现象。
本发明的一个更具体的主题为如上所定义的式(Ia)化合物的用途，其特征在于Het代表包含1至2个选自O和N的杂原子的单环基。优选地Het代表四氢呋喃、二氧戊环、吡咯烷、1，3-噁唑烷，且R1代表氢原子、-OR3或氧代基。
本发明的一个更具体的主题为如上所定义的式(Ia)化合物的用途，其特征在于X代表-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-O-(CH2)n-CO-、-CO-N(R45)-D-CO-、-Z-CO-、-N(R45)-CO-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-、-N(R45)-(CH2)n-CO-、-N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-或-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-，并且优选地当R45和R47代表氢原子时，R47代表氢原子、烷基或苯基，D代表亚苯基且Z代表噻唑基，
本发明的一个更具体的主题也为如上所定义的式(Ia)之化合物的用途，其特征在于为R2代表氢原子或芳烷基，优选苄基。
本发明的一个更具体的主题也为如上所定义的式(Ia)之化合物的用途，其特征在于为A或者代表A1，其中W代表硫原子；或者代表A’1；或者代表A2，其中R24、R25和R26独立地代表氢原子或烷基且Q代表-OR33；或者代表A3，其中T代表-(CH2)2-基；或者代表A4，其中T代表-(CH2)-基。优选地，A代表选自下式的基团：
本发明的一个更具体的主题也为如实例所述的式(Ia)化合物的用途，并且优选对应于下式之一的化合物：
(2R)-6-羟基-N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-1-(4-苯胺基苯基)-N-4-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]琥珀酰胺；
(3S)-3-{[4-(4-苯胺基苯胺基)-4-氧代丁酰基]氨基}四氢-2-呋喃基乙酸酯；
N-1-(4-苯胺基苯基)-N-4-[(1S)-1-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺；
N-1-(4-苯胺基苯基)-N-3-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-苯基丙二酰胺；
3-(4-苯胺基苯胺基)四氢-2-呋喃醇；
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯；
N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[4-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)苯基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基新戊酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基3，3-二甲基丁酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基苯甲酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基苯基乙酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基(2S)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基-4-吗啉羧酸酯；
N-{(1S)-3-甲基-[-[(3-氧代-1-吡咯烷基)羰基]丁基}-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯氧基)-N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]乙酰胺；
N1-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-苯基-N3-(1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙二酰胺；
N-(2-苯胺基苯基)-N’-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]脲；
N1-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-N2-(1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙二酰胺；
(2R)-N-[(1S)-1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基]-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；
N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-5-二氢吲哚酰胺。
非市售的式(II)、(III)和(V)合成中间体可根据下列的不同合成路线制备：
1)合成中间体(II)：
通式(II)的羧酸，其中A、X、D、n、R45、R46和R47如上所述，可按下列合成示意图获得：
1.1)从A-NH(R45)开始：
在这种情况下，从3种不同的酸性酯衍生物(II.2)、(II.4)和(II.6)制备通式(II)的羧酸制备物：
用标准的肽缩合反应，将通式(II.1)之苯胺与通式(II.2)之市售的酸性酯(Alk＝烷基)进行缩合，见示意图1.1。然后对得到的中间体(II.3)酰胺皂化以生成通式(II)的羧酸。通式(II.1)中间体的合成如下。
Figure C0081592600311
                      示意图1.1
通式(II)之羧酸的合成也可在前述的条件下使通式(II.1)之苯胺与通式(II.4)之酸性酯衍生物进行缩合而进行。该缩合反应之后接着的是标准的皂化反应，以产生通式(II)的酸。通式(II.4)中间体的合成如下。
在已描述过的标准肽合成条件下，将通式(II.1)之胺与通式(II.6)之市售的芳族酸进行缩合，在通式(II.7)的中间体皂化后也产生通式(II)的羧酸。
另外，也可根据文献描述的实验方法(美国化学科学杂志(J.Amer.Chem.Soc.)(1951)73，4007)用通式(II.1)的胺通过打开环酐(例如琥珀酰酐)得到通式(II)的羧酸。
1.1.1)中间体(II.1)的制备：
非市售的通式(II.1)之苯胺、二氢吲哚或1，2，3，4-四氢喹啉的衍生物，见示意图1.1.1，其中T和R38如上所述，可从对应的通式(II.1.1)的硝基衍生物制备。6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉的描述见加拿大化学杂志(Can.J.Chem.)(1952)，30，720-722。以标准方式进行胺的烷基化反应，即在极性非质子溶剂(例如DMF)且存在卤化衍生物的R38-Hal(例如氯化3-二甲基氨基丙烷或苄基溴)时，用强碱(例如NaH)进行胺的烷基化反应。然后例如在水合肼存在下通过阮内镍还原中间所得的通式(II.1.2)的硝基衍生物，以产生通式(II.1)的苯胺。
                      示意图1.1.1
而且，通式(II.1)之苯二胺的某些非市售衍生物可按照Farmaco(1951)6，713-717所述制备。
在A为酚类衍生物(A＝A2)的具体情况下，通过在Pd/C存在时对硝基酚衍生物前体进行氢化可获得通式(II.1)之苯胺。可根据有机化学杂志(1968)33(1)，223-226或医学化学杂志(1998)，41，1846-1854中描述的方法获得二烷基酚的硝化衍生物。
通式(II.1)的中间体，其中A’1为二苯胺，可通过文献描述的方法(合成(Synthesis)(1990)430；印度化学杂志(IndianJ.Chem.)(1981)20B，611-613；医学化学杂志(1975)18(4)，386-391)获得，其涉及到对硝基二苯胺中间体的还原。以标准方式在催化量的Pd/C存在时通过氢化作用而还原硝基官能团，以获得通式(II.1)的氨基二苯胺。
当A为咔唑衍生物(此时W代表直接键)，制备通式(II.1)之氨基咔唑的方法涉及硝基咔唑中间体的合成。在Pharmazie(1993)48(11)，817-820；合成通讯(Synth.Commun.)(1994)24(1)，1-10；有机化学杂志(1980)45，1493-1496；有机化学杂志(1964)29(8)，2474-2476；Org.Prep.Proced.Int.(1981)13(6)，419-421或有机化学杂志(1963)28，884中描述了这些方法。在这种情况下，优选用水合肼在阮内镍存在下还原硝基咔唑中间体的硝基官能团。
通式(II.1)的中间体，其中A为吩噻嗪衍生物(W代表硫原子)可通过文献描述的方法制备，其涉及硝基吩噻嗪衍生物的合成。尤其是有机化学杂志(1972)37，2691中描述了3-硝基吩噻嗪。为得到通式(II.1)之氨基吩噻嗪，以标准方式在催化量的Pd/C存在时于溶剂中(例如乙醇)通过氢化作用而还原硝基官能团。
1.1.2)中间体(II.4)的制备：
通式(II.4)的酸性酯，示意图1.1.2，可根据文献描述的方法(不对称四面体(Tetrahedron Asymmetry)(1997)8(11)，1821-1823)由市售的通式(II.4.1)之二酯制备。
                    示意图1.1.2
1.2)从A-CO2H开始：
在前述肽合成步骤中，也可用通式(II.8)之羧酸与通式(II.9A)或(II.9B)之市售酸性酯进行缩合获得通式(II)之羧酸中间体，见示意图1.2。然后对中间得到的酰胺(II.10A)和(II.10B)皂化以产生通式(II)的羧酸。，
Figure C0081592600341
1.2.1)中间体(II.8)的制备：
非市售可获得的通式(II.8)之羧酸衍生物可从文献制备(例如有机化学杂志(1961)26，1221-1223；斯堪的纳维亚化学学报(ActaChem.Scandinavica)(1973)27，888-890；加拿大化学杂志(1972)50，1276-1282；医学化学杂志(1992)35(4)，716-724；有机化学杂志(1989)54，560-569；医学化学杂志(1998)41(2)，148-156；法国化学学会通报(Bull.Soc.Chim.Fr.)(1960)，1049-1066)。
1.3)从A-OH或A-SH开始：
从根据文献J.Chem.Soc.Perkin 1(1981)303-306)获得的通式(II.11)的氢醌制备通式(II)的酸(示意图1.3)，其中X代表-O-(CH2)n-CO-。在碱(例如K2CO3)存在下通过于极性溶剂(例如THF)中加热至少5小时而进行通式(II.12)之市售的卤代酯缩合。然后对得到的中间体通式(II.13)的酯去保护(当为叔丁基酯时，于酸性介质中进行)，以产生通式(II)的酸。
Figure C0081592600351
                    示意图1.3
通式(II)的酸，其中X代表-S-(CH2)n-CO-，根据文献方法制备(医学化学杂志(1997)40(12)，1906-1918)。
1.4)从A-CO2H开始，当Z代表杂环且V＝S或O时：
1.4.a)当Z代表不饱和杂环时，通式(II)之羧酸可从通式(II.8)之羧酸制备，见示意图1.4a，
                    示意图1.4a
根据文献(合成(1989)，1，37)中描述的实验方法形成通式(II.14)之伯酰胺。在存在烷基溴丙酮酸盐时，于50℃加热至溶剂的回流温度之间加热中间体(II.14)1至15小时，获得通式(II.16)的唑(V＝O)。另外可从通式(II.14)的酰胺经两步获得通式(II.16)的噻唑(V＝S)。当溶剂(例如1，4-二噁烷)中存在Lawesson’s试剂时，可以标准方式获得通式(II.15)的硫代酰胺。然后如前述在烷基溴丙酮酸盐存在时进行环化步骤。最后在标准条件下通过对酸官能去保护获得通式(II)的羧酸。
1.4.b)当Z代表饱和杂环，并且特别是为噻唑烷时，通式(II)之羧酸也可从通式(II.8)之羧酸制备，见示意图1.4ba。
                    示意图1.4b
在将通式(II.8)之中间体的酸官能团活化为酯或烷基异羟肟酸酯之后，根据文献中的实验方法(例如医学化学杂志(1990)33，11-13)在DIBAL或LiAlH4存在下，以标准方式制备通式(II.17)的醛类。根据有机化学杂志(1957)22，943-946中所述的实验方法，在乙酸盐存在时这些醛类与胱氨酸反应直接产生通式(II.18)的噻唑烷。然后于文献中的标准条件下，将噻唑烷环的胺保护为氨基甲酸酯(例如Boc)的形式，以产生通式(II)的羧酸。
1.5)从A-N(R45)-CO-开始：
通式(II)的羧酸可通过脲官能化的链构建，所述羧酸中X＝-N(R45)-(CH2)n-CO-且n＝0，见示意图1.5。
Figure C0081592600371
                        示意图1.5
根据文献中所述的实验方法(有机化学杂志(1994)，59(7)，1937-1938)，在三光气和叔胺存在下，通过将通式(II.1)的胺与通式(II.9)的氨基酯进行缩合，以产生通式(II.19)的中间体而进行这些脲的合成。然后以标准方式对中间体的酯去保护，获得通式(II)的羧酸。
2)中间体(III)的合成：
从通式(III.1)之天冬氨酸N-Cbz衍生物制备通式(III)的中间体，其中R2如上所述且Y＝-(CH2)p-，其中p＝0，见示意图1.4，获得通式(III)的方法见文献(医学化学杂志(1973)16(11)，1277-1280)。回流溶剂(例如甲苯)且存在三噁烷和催化量的PTSA时，加热这些中间体(合成(1989)7，542-544)，获得通式(III.2)之噁唑烷酮衍生物。然后如化学制药通报(Chem.Pharm.Bull.)(1995)43(10)，1683-1691所述，于THF中用B2H6.THF还原酸官能团并获得通式(III.3)的醇。然后于碱性介质中处理，以这种方式产生的中间体(III.4)用标准的脱水剂(如二环已基碳二亚胺)环化，以获得通式(III.5)的取代的内酯。在氢气氛下用Pd/C使氨基甲酸苄基酯断链后，获得通式(III)的中间体。
Figure C0081592600372
Figure C0081592600381
                        示意图2
3)中间体(V)的合成：
通式(V)的中间体(示意图2.1)，其中A、X、Y、R53和R54如上所述，以标准方式通过使上述通式(II)的酸与通式(V.1)的市售氨基酯进行肽缩合而制成。对通式(V.2)的中间体酯皂化后获得了通式(V)的羧酸。
Figure C0081592600382
                        示意图3
本发明的一个主题是新的工业产品，并且尤其是用于制备式I之产物的新工业产品，这些产品对应于下式之一：
N-1-(4-苯胺基苯基)-N-4-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]琥珀酰胺；
甲基(2S)-2-{[4-(4-苯胺基苯胺基)-4-氧代丁酰基]氨基}-4-甲基戊酸酯；
N-1-(4-苯胺基苯基)-N-4-[(1S)-1-甲酰-3-甲基丁基]琥珀酰胺；
苄基3-(4-苯胺基苯胺基)-3-氧代-2-苯基丙酸酯；
3-(4-苯胺基苯胺基)-3-氧代-2-苯基丙酸；
N-1-(4-苯胺基苯基)-N-3-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]-2-苯基丙二酰胺；
3-(4-苯胺基苯胺基)二氢-2(3H)-呋喃酮；
甲基(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酸酯；
(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酸；
N-[(1S)-3-甲基-1-({[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)丁基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
乙基2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-羧酸酯；
2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
N-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]-2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
甲基4-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]苯甲酸酯；
4-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]苯甲酸；
N-[4-({[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)苯基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
甲基(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-1-基羰基)氨基]戊酸酯；
(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-1-基羰基)氨基]戊酸；
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯氧基)-N-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]乙酰胺；
5-硝基-1-丙基二氢吲哚；
1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基胺；
3-氧代-2-苯基-N-(1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-β-氨基丙酸；
N1-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]-2-苯基-N3-(1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙二酰胺；
N-(2-苯胺基苯基)-N’-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]脲；
乙基氧代[(1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]乙酸酯；
氧代[(1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]乙酸；
甲基(2S)-2-({[(2R)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸酯；
(2R)-N-[(1S)-1-苄基-2-氧代乙基]-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺；
叔丁基5-甲基1，5-二氢吲哚二羧酸酯；
1-(叔丁氧基羰基)-5-二氢吲哚羧酸；
叔丁基5-({[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-1-二氢吲哚羧酸酯；
叔丁基5-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-1-二氢吲哚羧酸酯。
实验部分
给出下列实施例以阐述上述步骤，并且在任何情况下本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1：(2R)-6-羟基-N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺：
1.1)(2R)-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺：
将1.82g(7.27mmoles)(R)-Trolox和1.18g(7.27mmoles)1，1’-羰基二咪唑(CDI)在15ml无水THF中的溶液于23℃搅拌1小时，然后加入1g(7.27mmoles)(S)-2-氨基-4-丁内酯盐酸盐和1.27ml(7.27mmoles)N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)在15ml无水DMF中的溶液。于23℃搅拌反应混合物15小时，最后真空浓缩至干。残余物溶于100ml AcOEt，并将该有机溶液依次用50ml 1N HCl水溶液、50ml H2O、50ml NaHCO3饱和水溶液、50ml H2O，以及最后用50ml盐水洗涤。用MgSO4干燥后过滤该有机溶液并于真空浓缩至干。残余物于50ml Et2O中搅拌并过滤。用2×25mlEt2O漂洗后，将所得的白色粉末于真空干燥。熔点：195-196℃。
1.2)(2R)-6-羟基-N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺：
在氩气氛下1.53g(4.59mmoles)中间体1.1在75ml无水THF中于三颈烧瓶中溶解。冷却该混合物至-78℃，然后用添加管形瓶逐滴导入18.4ml(18.4mmoles)1M的DIBAL在CH2CL2中的溶液。-78℃搅拌3小时后，缓慢导入10ml MeOH终止反应。一旦反应混合物升温至20℃，就将其倒入剧烈搅拌下的150ml罗谢尔盐溶液中。继续搅拌直至出现两相。倾析混合物并用50ml CH2Cl2再萃取两次。收集有机相并依次用50ml H2O和50ml盐水洗涤。用MgSO4干燥并过滤后，于真空蒸发掉溶剂，并将残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/AcOEt：2/8)。得到白色粉末。熔点67-70℃。
实施例2至11列出了可根据前述的合成示意图制备的化合物。
实施例2：2-[(3，5-二(叔丁基)-4-羟基苯基)磺胺酰基]-N-(2-羟基四氢-3-呋喃基)乙酰胺
实施例3：N-1-(2-羟基四氢-3-呋喃基)-N-4-(1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)琥珀酰胺
实施例4：N-1-(4-苯胺基苯基)-N-3-(2-羟基四氢-3-呋喃基)-2-异丙基丙二酰胺
实施例5：N-1-(4-苯胺基苯基)-N-3-(2-羟基四氢-3-呋喃基)间苯二酰胺
实施例6：N-1-(4-苯胺基苯基)-N-4-(2-羟基四氢-3-呋喃基)对苯二酰胺
实施例7：N-1-(4-苯胺基苯基)-N-2-(2-羟基四氢-3-呋喃基)邻苯二酰胺
实施例8：N-{1-[(4-苄基-5-羟基-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]-2-甲基丙基}-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氢吡喃酰胺
实施例9：N-(4-苯胺基苯基)-N’-{1-[(4-苄基-5-羟基-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]-2-甲基丙基}脲
实施例10：N-{1-[(4-苄基-5-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)羰基]-2-甲基丙基}-2-[3，5-二(叔丁基)-4-羟基苯氧基]乙酰胺
实施例11：6-羟基-2，5，7，8-四甲基-N-{2-甲基-1-[(3-氧代-1-吡咯烷基)羰基]丙基}-2-苯并二氢吡喃酰胺
实施例12：N-1-(4-苯胺基苯基)-N-4-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]琥珀酰胺：
12.1)4-(4-苯胺基苯胺基)-4-氧代丁酸：
所用实验方法与美国化学学会杂志(J.Amer.Chem.Soc.)(1951)73，4007所述相同，从N1-苯基-1，4-苯二胺和琥珀酐开始，以产生淡蓝灰色粉末。熔点：175-176℃。
12.2)N-1-(4-苯胺基苯基)-N-4-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]琥珀酰胺：
在25ml无水DMF中存在0.54g(4mmoles)HOBT、1.53g(8mmoles)EDC和1.66ml(11.9mmoles)三乙胺时，将4-(4-苯胺基苯胺基)-4-氧代丁酸(1.14g，4mmoles)与(S)-2-氨基-4-丁内酯盐酸盐缩合。搅拌该混合物15小时后，真空浓缩至干。将蒸发后的残余物分散于100ml AcOEt和100ml 1M HCl水溶液中。出现的沉淀物于玻璃料上过滤并依次用H2O、AcOEt、Et2O和CH2Cl2漂洗。得到1.12g浅灰色粉末。熔点：202-203℃。
12.3)N-1-(4-苯胺基苯基)-N-4-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]琥珀酰胺：
所用实验方法与中间体1.2所述相同。得到白色粉末。熔点：178-179℃。
实施例13：(3S)-3-{[4-(4-苯胺基苯胺基)-4-氧代丁酰基]氨基}四氢-2-呋喃基乙酸酯：
在10mg(0.08mmole)N，N-二甲基-4-吡啶胺存在时，将中间体12.3(0.15g，0.4mmole)溶于4ml乙酸酐。于20℃搅拌反应混合物3小时。最后将混合物倒入25ml冰冷却的水中，并用25ml AcOEt萃取两次。有机溶液依次用20ml 2M柠檬酸溶液、20ml H2O、20ml NaHCO3饱和水溶液，以及最后用20ml盐水洗涤。用硫酸钠干燥、过滤并蒸发溶剂后，将残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂：AcOEt)。白色粉末。熔点191-192℃。
实施例14：N-1-(4-苯胺基苯基)-N-4-[(1S)-1-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺：
14.1)甲基(2S)-2-{[4-(4-苯胺基苯胺基)-4-氧代丁酰基]氨基}-4-甲基戊酸酯：
所用实验方法与中间体12.2所述相同，用L-亮氨酸的甲基酯替代(S)-2-氨基-4-丁内酯。灰色粉末。熔点：134-135℃。
14.2)N1-(4-苯胺基苯基)-N4-[(1S)-1-甲酰-3-甲基丁基]琥珀酰胺
所用实验方法与中间体1.2所述相同，从中间体14.1开始。白色粉末。熔点：128-129℃。
14.3)N-1-(4-苯胺基苯基)-N-4-[(1S)-1-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-甲基丁基]琥珀酰胺：
0.38g(1mmole)中间体14.2、0.06ml(1.1mmole)1，2-乙二醇和20mg对甲苯磺酸于30ml甲苯中的混合物，加热回流3小时。回到20℃后，用20ml AcOEt稀释该混合物，并用H2O、盐水洗涤该有机溶液。用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩至干后，将残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/9)。乳白色粉末。熔点156-157℃。
实施例15：N-1-(4-苯胺基苯基)-N-3-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-苯基丙二酰胺：
15.1)苄基3-(4-苯胺基苯胺基)-3-氧代-2-苯基丙酸酯：
所用实验方法与中间体12.2所述相同，从N1-苯基-1，4-苯二胺和3-(苄氧基)-3-氧代-2-苯基丙酸开始。
15.2)3-(4-苯胺基苯胺基)-3-氧代-2-苯基丙酸：
将中间体15.1(1.4g，3.2mmoles)溶于30ml CH2CL2/EtOH(2/1)混合物，在100mg 10％Pd/C存在下，置于氢气氛下(1.5巴)1小时。过滤去除Pd/C后，真空浓缩滤液并用硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/1至0/1)。部分结晶的油。
15.3)N-1-(4-苯胺基苯基)-N-3-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-苯基丙二酰胺：
该化合物的制备分两步进行，从中间体15.2开始，根据中间体12.2和12.3所述的连续合成实验方法进行。浅米黄色粉末。熔点：86-86.5℃。
实施例16：3-(4-苯胺基苯胺基)四氢-2-呋喃醇：
16.1)3-(4-苯胺基苯胺基)二氢-2(3H)-呋喃酮：
1.84g(10mmoles)N1-苯基-1，4-苯二胺和0.41ml(5mmoles)α-溴-γ-丁内酯于20ml乙腈中的混合物加热回流5小时。回到20℃后，过滤在反应过程中出现的沉淀(N1-苯基-1，4-苯二胺氢溴化物)，并用20ml乙腈洗。真空浓缩滤液至干并将残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/1至4/6)。米黄色粉末。熔点142.5-143℃。
16.2)3-(4-苯胺基苯胺基)四氢-2-呋喃醇：
所用实验方法与中间体1.2所述相同，从中间体16.1开始。灰白色粉末。熔点：139-139.4℃。
实施例17：N-[(1S)-1-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺：
17.1)甲基(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酸脂：
4.6ml(33mmoles)三乙胺加至含有1.82g(10mmoles)L-亮氨酸甲基酯盐酸盐、2.43g(10mmoles)10H-吩噻嗪-2-羧酸(医学化学杂志(1998)41(2)，148-156)、1.48g(11mmoles)HOBT和4.21g(22mmoles)EDC在30ml无水DMF中的溶液中。搅拌反应混合物15小时。真空蒸发溶剂后，将残余物分别分散于100ml AcOEt和50ml 1M HCl水溶液中。倾析有机相并依次用50ml H2O、50ml NaHCO3饱和水溶液和50ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥该有机溶液，于真空过滤并浓缩至干。将蒸发后的残余物置于Et2O中并过滤。黄色粉末(71％)。熔点：160.5-161℃。
17.2)(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酸：
0.44g(11mmoles)LiOH，H2O在20ml H2O中的溶液一次性加入1.85g(5mmoles)中间体17.1在20ml THF中的溶液中。于20℃搅拌反应混合物1小时30分。冰浴冷却混合物后，加入浓HCL水溶液直至达到酸性pH。用100ml AcOEt稀释并搅拌后，倾析有机相。然后先用20ml 1M HCl水溶液接着用20ml盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩至干。黄绿色粉末。产物按原样用于下列阶段。
17.3)N-[(1S)-3-甲基-1-({[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)丁基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺：
所用实验方法与中间体12.2所述相同，用中间体17.2代替中间体12.1。黄色粉末。熔点：151-152℃。
17.4)N-[(1S)-1-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺：
所用实验方法与中间体1.2所述相同，用中间体17.3代替中间体1.1。黄色粉末。熔点：100-101℃。
实施例18：(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯：
所用实验方法与实施例13所述相同，从中间体17.4开始。通过色谱法用硅胶柱分离两个非对映异构体18.1和18.2(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/1)。
18.1)(2R，3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯：
淡黄色粉末。熔点：199-201℃。
18.2)(2S，3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯：
淡黄色粉末。熔点：205-208℃。
实施例19：N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺：
19.1)10H-吩噻嗪-2-硫代酰胺：
向含有3.4g(14mmoles)10H-吩噻嗪-2-甲酰胺(有机化学杂志(1961)26，1138-1143)和3.4g(8.4mmoles)Lawesson’s试剂在40ml 1，4-二噁烷溶液中的反应混合物加入20ml吡啶，于110℃加热1小时30分。然后真空浓缩棕色溶液，将残余物用200ml AcOEt和100ml H2O稀释。搅拌并倾析后，依次用100ml 1N HCl水溶液和100ml盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，真空过滤并蒸发溶剂，得到橙色粉末。用Et2O洗涤该粉末，弃去滤液，并用丙酮萃取。然后真空浓缩丙酮滤液，并于硅胶柱纯化蒸发后的残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/1至4/6)。橙色粉末。熔点208-209℃。
19.2)乙基-2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-羧酸酯：
将2.09ml(16.5mmoles)溴丙酮酸乙酯加至1.43g(5.53mmoles)中间体19.1在70ml无水EtOH中的悬浮液中。然后回流加热反应混合物1小时30分。真空浓缩至干后，得到的黑色残余物用Et2O洗涤，然后置于色谱柱的顶部(洗脱剂：庚烷/AcOEt/THF：6/4/0至纯THF)。黄色粉末(83％)。
19.3)2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-羧酸：
中间体19.2(1.62g，4.57mmoles)在50ml THF中的溶液冷却至0℃后，向其加入300mg(7.3mmoles)NaOH在30ml H2O中的溶液。于20℃持续搅拌反应混合物15小时，然后用浓HCl水溶液于0℃酸化。然后用100ml AcOEt萃取产物，并先用25ml H2O然后用盐水洗涤该有机溶液。用硫酸钠干燥，经真空过滤并浓缩后，用硅胶柱纯化残余物(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH：8/2至1/1)。黄色粉末。
19.4)N-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]-2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺：
所用实验方法与中间体12.2所述相同，用中间体19.3代替中间体12.1。黄色粉末。熔点：277-277.5℃。
19.5)N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺：
所用实验方法与中间体1.2所述相同，用中间体19.4代替中间体1.1。黄色粉末。熔点：189-190℃。
实施例20：N-[4-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)苯基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺：
20.1)4-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]苯甲酸：
所用实验方法与合成中间体17.1和17.2所述相同，用甲基4-氨基苯甲酸酯代替L-亮氨酸甲基酯。
20.2)N-[4-({[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)苯基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺：
所用实验方法与合成中间体12.2所述相同，用中间体20.1代替4-(4-苯胺基苯胺基)-4-氧代丁酸。黄绿色粉末。熔点：284-285℃。
20.3)N-[4-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)苯基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺：
所用实验方法与合成中间体1.2所述相同，用中间体20.2代替中间体1.1。暗黄色粉末。熔点：234-235℃。
实施例21：N-[(1S)-1-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺：
所用实验方法与化合物17所述相同，用10H-吩噻嗪-1-羧酸代替10H-吩噻嗪-2-羧酸。黄色粉末。熔点：99-101℃。
实施例22：(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基新戊酸酯
0.14ml 2，2-二甲基丙酰氯滴加入已冷却至0℃的0.45g(1.02mmole)中间体17.4和0.28ml(2.04mmoles)Et3N在20ml CH2Cl2中的溶液。然后于22℃搅拌反应混合物24小时。用50ml CH2Cl2稀释后，先用20ml H2O然后用20ml盐水洗涤该有机溶液，用MgSO4干燥，真空过滤并浓缩至干。产物最后用硅胶柱通过色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/1)。淡黄色固体。熔点：107-109℃。
实施例23：(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基3，3-二甲基丁酸酯：
所用实验方法与实施例22所述相同，从中间体17.4和3，3-二甲基丁酰氯开始。黄色粉末。熔点：111-113℃。
实施例24：(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基苯甲酸酯：
所用实验方法与实施例22所述相同，从中间体17.4和苯甲酰氯开始。淡黄色固体。熔点：193-195℃。
实施例25：(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基苯基乙酸酯：
所用实验方法与实施例22所述相同，从中间体17.4和苯乙酰氯开始。黄色固体。LC-MS：MH+＝560.2。
实施例26：(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基(2S)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙酸酯：
0.22g(1.13mmole)(2S)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙酸和0.23g(1.13mmole)1，3-二环己基碳二亚胺加至0.5g(1.13mmole)中间体17.4在2ml CH2Cl2中的溶液中。于22℃搅拌72小时后，过滤沉淀物并用10mlCH2CL2洗。然后依次用NaHCO3饱和溶液(10ml)、10ml水和10ml盐水洗涤滤液。用MgSO4干燥该有机溶液，过滤并浓缩至干。用硅胶柱纯化蒸发后的残余物(洗脱剂：AcOEt)。黄色固体。LC-MS：MH+＝617.2。
实施例27：(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基-4-吗啉羧酸酯：
所用实验方法与实施例22所述相同，从中间体17.4和吗啉氯甲酸酯开始。黄色固体。熔点：165-167℃。
实施例28：N-{(1S)-3-甲基-1-[(3-氧代-1-吡咯烷基)羰基]丁基}-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺：
28.1)N-[(1S)-1-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺
0.23g(1.76mmoles)1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷(医学化学杂志(1992)35(8)，1392-1398)、0.26g(1.93mmole)HOBT、0.74g(3.86mmoles)EDC以及最后0.54ml(3.86mmoles)Et3N逐一加至0.62g(1.76mmole)中间体17.2在30ml CH2Cl2中的溶液。于22℃搅拌该反应混合物15小时。用20ml水稀释并搅拌后，倾析有机相并依次用20ml水和20ml盐水洗涤。最后用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩至干。将蒸发后的残余物用硅胶柱纯化(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/1)。黄色固体。熔点75-77℃。
28.2)N-{(1S)-3-甲基-1-[(3-氧代-1-吡咯烷基)羰基]丁基}-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺：
0.28g(0.6mmole)中间体28.1在14ml CH3OH和10ml 8％H2SO4中的溶液于60℃加热7小时。最后用20ml水和30ml AcOEt稀释反应混合物。搅拌并轻轻倒出后，依次用20ml 1M NaHCO3溶液和20ml盐水洗涤有机相。最后用Na2SO4干燥有机溶液，过滤并浓缩至干。用硅胶柱纯化蒸发后的残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/1)。黄色固体。LC-MS：MH+＝424.3。
实施例29：2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯氧基)-N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]乙酰胺：
29.1)2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯氧基)乙酸：
3.6ml(46mmol)三氟乙酸加至1.56g(4.64mmol)叔丁基2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯氧基)乙酸酯(根据杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)(1994)31，1439-1443制备)在20ml二氯甲烷中的溶液。搅拌反应混合物1小时，真空浓缩并将残余物溶于50ml Et2O中。用25ml NaHCO3饱和溶液萃取该有机溶液两次，然后用25ml Et2O洗涤水相。然后用KHSO4饱和溶液于0℃酸化该碱性水溶液，最后用25ml Et2O对所期望的产物萃取两次。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩，以产生70％产率的白色粉末。熔点：172-173℃。
29.2)2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯氧基)-N-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]乙酰胺：
所用实验方法与中间体12.2所述相同，从中间体29.1开始。白色固体。熔点：162.5-163℃。
29.3)2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯氧基)-N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]乙酰胺：
所用实验方法与中间体1.2所述相同，从中间体29.2开始。白色固体。熔点：133.5-134℃。
实施例30：N1-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-苯基-N3-(1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙二酰胺
30.1)5-硝基-1-丙基二氢吲哚：
于20℃，将0.51g(12.79mmoles)60％NaH分批加至2g(12.18mmoles)5-硝基二氢吲哚在16ml无水DMF中的溶液。进一步搅拌30分种后，滴加2.32ml(25.58mmoles)1-溴丙烷。维持搅拌过夜并将反应混合物最后用50ml水和50ml AcOEt稀释。搅拌并倾析后，依次用25ml水和25ml盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩至干。然后用硅胶柱纯化蒸发后的残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：9/1)。橙色油。
30.2)1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基胺：
约400mg阮内镍加至3.28g(15.9mmol)5-硝基-1-丙基二氢吲哚和4ml(80mmol)水合肼在60ml无水乙醇中的混合物。加热回流反应混合物5小时。回到23℃后，将少量硅胶加至烧瓶，并于真空蒸发掉溶剂。蒸发后的残余物直接置于色谱柱的顶部。用庚烷/AcOEt混合物(1/9)洗脱出所需的产物。所得到的黑油直接用于下面的步骤。
30.3)N1-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-苯基-N3-(1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)丙二酰胺：
所用实验方法与实施例15所述相同，从中间体30.2开始。黄色固体。LC-MS：MH+＝424.2。
实施例31：N-(2-苯胺基苯基)-N’-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]脲：
31.1)N-(2-苯胺基苯基)-N’-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]脲：
将溴化氢1.48g(8.15mmoles)(S)-2-氨基-4-丁内酯氢溴化物和3.12ml(17.9mmoles)二异丙基乙基胺在80ml无水CH2Cl2中的溶液在惰性环境下缓慢加入(4小时)三颈烧瓶，其中所述三颈烧瓶内含0.89g(3mmoles)三光气在45ml无水CH2Cl2中的溶液。进一步搅拌15分种后，一次性加入1.5g(8.15mmoles)N1-苯基-1，2-苯二胺和3.12ml(17.9mmoles)二异丙基乙基胺在45ml无水CH2Cl2中的溶液。然后于60℃加热反应混合物5小时。真空浓缩至干后，将残余物分散于50ml AcOEt和50ml水中。搅拌并倾析后，依次用50ml水和50ml盐水洗涤有机相。然后用Na2SO4干燥有机溶液，过滤并真空浓缩。然后用硅胶柱纯化蒸发后的残余物(洗脱剂：庚烷/AcOEt：1/2)。粉色油。熔点：63-65℃。
31.2)N-(2-苯胺基苯基)-N’-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]脲：
所用实验方法与中间体1.2所述相同，从中间体31.1开始。淡粉色固体。LC-MS：MH+＝314.3。
实施例32：N1-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-N2-(1-丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙二酰胺：
所用实验方法与实施例30所述相同，用氯(氧代)乙酸乙基酯代替3-(苄氧基)-3-氧代-2-苯基丙酸。淡黄色固体。熔点：120-122℃。
实施例33：(2R)-N-[(1S)-1-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-苯乙基]-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酰胺：
所用实验方法与实施例14所述相同，用(R)-Trolox代替中间体12.1并用L-苯丙氨酸的甲基酯代替L-亮氨酸甲基酯。黄色油。LC-MS：MH+＝426.2。
实施例34：N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-5-二氢吲哚酰胺：
34.1)叔丁基5-甲基1，5-二氢吲哚二羧酸酯：
20℃下，将1.26g(5.8mmoles)二叔丁基二碳酸酯和0.80ml(5.8mmoles)Et3N依次加入0.85g(4.8mmoles)甲基5-二氢吲哚羧酸酯(杂环化学杂志(1993)30(4)，1133-1136)在15ml CH2Cl2中的溶液中。搅拌反应混合物20小时并真空浓缩至干。将残余物分散于50ml AcOEt和25ml水中。搅拌并倾析后，用25ml盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至干。所获得的粉末悬浮于庚烷中，搅拌并过滤以产生白色固体，产率为73％。熔点＝107-107.5℃。
34.2)1-(叔丁氧基羰基)-5-二氢吲哚羧酸：
0.97g(3.49mmoles)中间体34.1和0.16g(3.84mmoles)LiOH在20ml THF与20ml水混合物中的溶液于20℃搅拌24小时。然后用冰浴冷却反应混合物，用1M KHSO4溶液酸化并用50ml AcOEt稀释。然后倾析有机相，用25ml盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩至干。获得的白色固体(92％)如原样用于下步。
34.3)叔丁基5-({[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-1-二氢吲哚羧酸酯；
所用实验方法与中间体12.2所述相同，用中间体34.2代替中间体12.1。白色固体。熔点：172.5-173℃。
34.4)叔丁基5-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-1-二氢吲哚羧酸酯
所用实验方法与中间体1.2所述相同，用中间体34.3代替中间体1.1。白色固体。熔点：141-141.5℃。
34.5)N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-5-二氢吲哚酰胺：
6ml(24mmoles)在二噁烷中的4N HCl溶液滴加至0.4g(1.15mmoles)中间体34.4在10ml CH2Cl2中的溶液，冰浴冷却。20℃搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩至干。残余物溶于20ml水，并将水溶液依次用20mlAcOEt和20ml CH2Cl2洗涤。然后通过加入Na2CO3饱和溶液使水相变为碱性，并最后用20ml AcOEt萃取产物两次。用MgSO4干燥有机溶液，过滤并真空浓缩。用硅胶柱纯化蒸发后的残余物(洗脱剂：CH2Cl2/丙酮：1/1)。白色固体。LC-MS：MH+＝249.2。
实施例35至37列出了可根据前述的合成示意图制备的化合物。
实施例35：(2S)-2-{[(4-苯胺基苯胺基)羰基]氨基}-N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-4-甲基戊酰胺
实施例36：(2S)-2-({[(1-苄基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]羰基}氨基)-N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-4-甲基戊酰胺
实施例37：(2S)-N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-4-甲基-2-[({[1-(1-萘基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]氨基}羰基)氨基]戊胺
本发明产物的药理学研究
对猪钙激活蛋白酶I的作用研究：
所用方法如Mallya等人所述(生物化学与生物物理学研究通讯(Biochemical and Biophysical research communications)248293-296(1998))。通过测定荧光来确定钙激活蛋白酶的体外活性，其中所述荧光来自Suc-LY-AMC酶对人工底物(Suc-Leu-Tyr-氨基甲基香豆素)的降解。氨基甲基香豆素在380nm的激发下，于460nm处释放荧光。受试抑制剂以40倍于终浓度的浓度溶于DMSO。取5μl溶液置于黑壁96孔板，然后每孔加入175μl含钙激活蛋白酶I和其底物的反应缓冲液。加入20μl50mM CaCL2使反应开始。将板置于25℃温育，30分钟后用微板读数仪(Victor，Wallack)读荧光(380nm激发且460nm透射)。通过计算产物荧光/DMSO对照荧光比率测定IC50。酶反应缓冲液的组成：Tris-HCl 50mM pH 7.5，NaCl 50mM，EDTA 1mM，EGTA 1mM，β-巯基乙醇5mM，Suc-LY-AMC 1mM(Bachem，ref.I-1355)和2.5U/ml钙激活蛋白酶I(猪红细胞，Calbiochem ref 208712)。)。在本试验中，本发明之某些化合物的IC50值低于5μM。
对大鼠脑皮层脂质过氧化的作用研究
通过测定本发明产物对脂质过氧化程度的影响来确定它们的抑制活性，通过测定丙二醛(MDA)的浓度进行。不饱和脂肪酸过氧化而产生的MDA是一种好的脂质过氧化指示剂(H Esterbauer和KH Cheeseman，酶学方法(Meth.Enzymol.)(1990)186：407-421)。体重200至250g的雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)断头处死。取出脑皮层，用Tris-HCl缓冲液20mM pH 7.4于托马斯瓷器中匀浆化。离心匀浆物两次，4℃，50,000g离心10分钟。将沉淀物保存在-80℃。实验当天以1g/15ml的浓度重悬沉淀物，并于4℃515g离心10分钟。上清液立即用于测定脂质过氧化。在存在受试化合物或溶剂时(10μl)于37℃温育大鼠脑皮层匀浆物(500μl)15分钟。加入50μl 1mM FeCl2、1mM EDTA和4mM抗坏血酸使反应开始。于37℃温育30分钟后，加入50μl二叔丁基甲苯羟基溶液(BHT，0.2％)使反应终止。采用比色试验将生色剂(R)N-甲基-2-苯基吲哚(650μl)与200μl匀浆物于45℃反应1小时定量MDA。1分子MDA与2分子试剂R缩合产生稳定的生色团，其最大吸收波长为586nm(Caldwell等人，欧洲药理学杂志(European J.Pharmacol.)(1995)285，203-206)。在本试验中，本发明化合物的IC50值低于5μM。

Claims (11)

1.通式(I)的化合物，或者该化合物与无机酸或有机酸形成的加成盐，
其中所述化合物为外消旋形式、对映异构体形式、非对映异构体形式或所有这些形式的组合，
其中R1代表氢原子、-OR3、-SR3或氧代基团，
其中R3代表氢原子、吗啉基羰基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基或苯基C1-C6烷基羰基，
其中烷基可任选地被-NR4R5取代；
R4和R5独立地代表氢原子或C1-C6烷基，
R2代表氢原子或苄基，
A代表下式的基团
X代表-(CH2)n-CO-、-CO-N(R45)-D-CO-、-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-或-Z-CO-；
R45和R47代表氢原子，R46代表氢原子、C1-C6烷基或苯基，
D代表亚苯基；
Z代表噻唑基，
n为包含在0和6之间的整数；
Y代表-(CH2)p-、-C(R53R54)-CO-；
R53和R54独立地代表氢原子或C1-C6烷基，
p为包含在0和6之间的整数；
Het代表四氢呋喃、二氧戊环、吡咯烷、1，3-唑烷，
例外的式(I)化合物是：当Het代表四氢呋喃，R1代表OR3基，其中R3代表氢原子、吗啉基羰基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基或苯基C1-C6烷基羰基，其中吗啉基羰基中的吗啉基由碳原子连接，R2代表氢且Y代表-(CH2)p-基，且p＝0时，X代表-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-，其中R45＝R46＝H。
2.对应于下式之一的化合物：
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯；
N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[4-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)苯基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基新戊酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基3，3-二甲基丁酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基苯甲酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基苯基乙酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基(2S)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基-4-吗啉羧酸酯；
N-{(1S)-3-甲基-1-[(3-氧代-1-吡咯烷基)羰基]丁基}-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺。
3.对应于下式之一的化合物：
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯；
(2R，3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯；
(2S，3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯，
或者该化合物与无机酸或有机酸形成的加成盐。
4.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-3中任一项所定义的化合物作为活性成分。
5.式(Ia)化合物或者该化合物与无机酸或有机酸形成的加成盐在制备用于治疗有关钙激活蛋白酶和/或活性氧类的病理现象的药物中的用途，
Figure C008159260004C1
其中所述化合物为外消旋的、对映异构体的、非对映立体异构体的形式或这些形式的所有组合，其中
Ra 1代表氢原子、-OR3或氧代基团，
其中R3代表氢原子、吗啉基羰基、C1-C6烷基羰基、苯基羰基或苯基C1-C6烷基羰基，
其中烷基可任选地被-NR4R5取代；
R4和R5独立地代表氢原子或C1-C6烷基，
Ra 2代表氢原子或苄基，
Aa代表下式的基团
Xa代表-(CH2)n-CO-、-CO-N(R45)-D-CO-、-CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-或-Z-CO-；
R45和R47代表氢原子，R46代表氢原子、C1-C6烷基或苯基，
D代表亚苯基；
Z代表噻唑基，
n为包含在0和6之间的整数；
Ya代表-(CH2)p-、-C(R53R54)-CO-；
R53和R54独立地代表氢原子或C1-C6烷基，
p为包含在0和6之间的整数；
Heta代表四氢呋喃、二氧戊环、吡咯烷、1，3-唑烷。
6.根据权利要求5的式(Ia)化合物的用途，其用于制备用于治疗涉及活性氧类的病理现象的药物。
7.根据权利要求5的式(Ia)化合物的用途，其用于制备用于治疗治疗涉及活性氧类和钙激活蛋白酶的病理现象的药物。
8.根据权利要求5的式(Ia)化合物的用途，其用于制备用于治疗炎症性和免疫性疾病、心血管和脑血管疾病、中枢或外周神经系统紊乱、骨质疏松症、肌营养不良、增生性疾病、白内障、器官移植、自身免疫性和病毒性疾病、癌症以及所有表征为活性氧类过量产生和/或钙激活蛋白酶活化的病理现象的药物。
9.根据权利要求5至8中任意一项的式(Ia)化合物的用途，其特征在于所述化合物对应于下式之一：
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯；
N-[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]-2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[4-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)苯基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S)-1-({[(3S)-2-羟基四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基新戊酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基3，3-二甲基丁酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基苯甲酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基苯基乙酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基(2S)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙酸酯；
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基-4-吗啉羧酸酯；
N-{(1S)-3-甲基-1-[(3-氧代-1-吡咯烷基)羰基]丁基}-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺。
10.根据权利要求5至8中任意一项的式(Ia)化合物的用途，其特征在于所述化合物对应于下式之一：
(3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯；
(2R，3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯；
(2S，3S)-3-({(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酰基}氨基)四氢-2-呋喃基乙酸酯，
或者该化合物与无机酸或有机酸形成的加成盐。
11.作为工业产品的对应于下式之一的化合物：
甲基(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酸酯；
(2S)-4-甲基-2-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]戊酸；
N-[(1S)-3-甲基-1-({[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)丁基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
乙基2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-羧酸酯；
2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-羧酸；
N-[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]-2-(10H-吩噻嗪-2-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；
4-[(10H-吩噻嗪-2-基羰基)氨基]苯甲酸；
N-[4-({[(3S)-2-氧代四氢-3-呋喃基]氨基}羰基)苯基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺；
N-[(1S)-1-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基羰基)-3-甲基丁基]-10H-吩噻嗪-2-甲酰胺。
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