CN86104085A - 四氢噻唑羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的新四氢噻唑-4(S)-羧酸衍生物及其盐,式中R1,R2,R3,如说明书定义。本发明还提供了制备这些化合物和含这些化合物的药物制剂的方法。
Description
本发明涉及到新的四氢噻唑羧酸衍生物,更具体地说,本发明涉及到有通式(Ⅰ)的新的四氢噻唑-4(s)羧酸衍生物以及它们的盐。
式中R1代表一个任意取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻吩基、苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、或茚满基(indanyl)或者一个被羟基、羧基或卤素苯氧基(fenoxy)任意取代的1-4个碳的烷基或2-4个碳的链烯基;
R2代表氢、一个碱金属或一个碱土金属原子或者一个任意取代的1-4个碳原子的烷基或芳基,
R3代表氢或一个任意取代的1-4个碳的烷基或酰基或芳基。
当R1是含有一个杂原子的五元环时,那么,这个化合物用通式(Ⅱ)来表示。
式中X代表氧、硫或氮和
Z代表氢、卤素或者一个任意取代的1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基或一个硝基、巯基、氨基、羟基、羧基或酰基。
当R1是含一个稠环系的基团时,这个化合物用通式(Ⅲ)来表示,
或用(Ⅳ)来表示,
式中Y代表氢、卤素、一个1-4个碳原子的烷基或羟基任意取代的酰基;或一个巯基、硝基、羧基、羟基或酰氧基;
X的含义如上规定,也可以代表碳和n是1,2或3。
当R1是由六个碳原子组成的环时,这化合物用通式(Ⅴ)来表示,
式中R2、R3、Y和n的含义如上面规定。
当R1是指含一个氮原子的六元环时,这个环可由它的C2,C3或C4位置与5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸连结,如通式(Ⅴa)所表示的,
式中R2、R3、Y和n是按上面规定的。
本发明提供了通式(Ⅰ)的新化合物和它的盐的制备方法。
本发明的方法是用于制备四氢噻唑-4(S)-羧酸衍生物,这种衍生物可用来治疗或预防先天的或者实验起因的肝损伤。在四氢噻唑-4-羧酸当中,一些生物活性物质已经叙述过,这些化合物的某些被称为肝保护剂。
在法国专利说明书923,562中,报告了一种新的四氢噻唑-4-羧酸,它具有肝保护、肝恢复(肝再生)、抗坏死和嗜蛋白(proteinotropic)作用。
根据德国的专利说明书211629,四氢噻唑-4-羧酸衍生物是用四氢噻唑-4-羧酸与酸酐反应来制备或用半胱氨酸氢氯化物与丙酮酸(生成2-甲基四氢噻唑-2,4-二羧酸)或与3-甲酰苯氧乙酸〔生成2-(2-苯氧乙酰基)-四氢噻唑-4-羧酸〕或与其他有机酸反应来制备。这些化合物显示了肝保护作用。
在德国专利说明书2446100中报告的3-(4-氯苯氧基-异丁酰基)-5,5-二甲基四氢噻唑-4-羧酸显示了抗高血脂的作用。
在德国专利说明书2614798中,叙述了2-甲氨基-5-(5-硝基-2-呋喃亚甲基)-四氢噻唑-4-酮和2-亚氨基-3-甲基-5-(5-硝基-呋喃亚甲基)-四氢噻唑-4-酮化合物,这些化合物在造纸工业中显示了一个配合应用上的协同作用并能防止操作过程中粘液的形成。
在比利时专利说明书751,482中叙述了四氢噻唑-2,4-二羧酸和它的衍生物,该物质具有肝保护、肝恢复(再生)和解毒作用。四氢噻唑-2,4-二羧酸是在三乙胺存在下由半胱氨酸和醋酸钠制备的。
F·Asinger和他的同事报告了5,5-二甲基-四氢噻唑-4(R·S)-羧酸和它们的衍生物〔化学杂誌(Monatshefte für chemie)114,47(1983)〕。按照这篇论文,D,L-青霉胺盐酸盐与不同的醛或酮缩合得到希望的化合物,该化合物盐酸盐或游离碱形式是含二个手性中心的外消旋体。这样制备的化合物的生物活性没有研究,缩合的机理是这个研究的目的。
青霉胺是含几个官能团的氨基酸,它的特征反应是与含有一个羰基的化合物缩合,接着成环,反应的结果形成5,5-二甲基四氢噻唑-4-羧酸,该化合物被各种不同的基团在2-位上取代。通过进一步的化学转变可从这样制得的羧酸中得到酯类、酰胺类、S-以及N-衍生物。
从以前的技术中可以知道,一部分四氢噻唑羧酸衍生物具有肝保护作用。根据现在的知识,这一肝保护作用表现为四氢噻唑羧酸通过生物体的几个酶过程起作用,在生物体内,肝的几个酶是以这样的方法重活化,即累积的二硫化物被重新转换成游离的硫醇基。
根据几个已知的实验,四氢噻唑-4-羧酸是从D·L一半胱氨酸或从D·L-青霉胺作为原料来制备的。最后,两个反应类型产生含有二个不对称中心的外消旋化合物,即在每个反应中形成具有不同立体结构的四个不同的异构体。空间结构不同的分子的生物活性也不同,生物上无活性的形式也被发现。
根据活性知识,为了预先排除无活性和稍有活性的形式,可以断定,一个不对称中心可被固定,这样,通过用一种光学异构体作原料可能的异构体数目可以被减少一半。
因此,除了制备新的和药理学上活性分子以外,特别注意从缩合产生的四氢噻唑-4-羧酸分子的立体结构的形成(发展)。
与以前的实验相反,D-青霉胺在我们的研究中已被作为起始物质,因此,可能的异构体的数目已经减少到它的一半,即只考虑顺式〔2(S),4(S)〕和反式〔(R),4(S)〕非对映体的发生。
基于这些事实,提供了一个制备通式(Ⅰ)化合物和它们的盐的方法,式中R1、R2和R3与上面的规定相同,这个方法包括通式(Ⅹ)的化合物,
式中R代表氢或一个酰基,
与通式(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅸa)、(Ⅺ)或(Ⅺa)的醛反应,
式中
X代表氧、硫或氮和在通式(Ⅶ)和(Ⅷ)中X也可以代表一个碳原子,
Z代表氢、卤素或一个任意取代的1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基或一个硝基、巯基、氨基、羟基、羧基或酰基,和
Y代表氢、卤素、一个1-4个碳的烷基或被羟基任意取代的酰基,或一个巯基、硝基、羧基、羟基或酰氧基;和
n是指1,2或3,和如果需要,
可以转换这样得到的通式(Ⅰ)化合物(式中R2是氢)成为其相应的碱金属或碱土金属盐,或酯化这样得到的通式(Ⅰ)化合物,式中R2代表氢或一个等价的碱金属或碱土金属,和/或
这样得到的通式(Ⅰ)化合物(式中R3代表氢)与酸酐或酰卤化物反应生成相应的N-酰基衍生物和同时酰化与R1取代基任意结合的一个羟基。
这样的新化合物是从手性中心为D-构型的通式(Ⅹ)化合物与通式为(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅸa)、(Ⅺ)或(Ⅺa)的醛以及它们的3-酰基和4-酯衍生物形成的缩合产物。
这发明的方法用一些实例详细说明。实例1-22说明通式(Ⅹ)的化合物与通式(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅸa)、(Ⅺ)或(Ⅺa)的醛类的缩合,分别生成5,5-二甲基-2-取代的四氢噻唑-4(S)羧酸或3-酰基-5,5-二甲基-2-取代的四氢噻唑-4(S)-羧酸。
根据本发明方法的最佳实例,通式(Ⅹ)(R=H)的化合物溶解在水中和/或水混溶的有机溶剂中,然后通式(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅸa)、(Ⅺ)或(Ⅺa)的化合物分别地在搅拌下分批加入。当希望的产物结晶出来时,混合物在0℃和45℃之间再搅拌0.1-24小时。这个希望的产物用过滤或蒸发的方法从混合物中分离出来。
当通式(Ⅹ)的化合物中R代表一个酰基时,把通式(Ⅹ)的化合物溶解在含酸性催化剂的非极性溶剂中和通式(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅸa)、(Ⅺ)或(Ⅺa)的化合物分别地分批加入。当要求的产物以结晶形式沉淀出来时,该混合物在室温下搅拌1-180分钟。产物用过滤法从混合物中分离出来。
根据叙述在例23-30中的本发明方法的另一最佳实例,5,5-二甲基-2-取代的四氢噻唑-4(S)-羧酸与酸酐或酰卤化物反应生成相应的3-酰基-5,5-二甲基-2(S)-取代的四氢噻唑-4(S)羧酸。
在本发明方法的这个最佳实例中,通式(Ⅰ)的化合物(式中R3代表氢)溶解在水中或有机溶剂中,并在不断搅拌下分批加酸酐或酰氯化物到上面的溶液中。当用水作溶剂时,反应是在30℃-100℃进行,然后冷却到希望的产物从混合物中结晶出来。当用有机溶剂时,最好是用吡啶,反应在室温下或比室温低的温度下进行,希望的产物通过蒸发而得到。
在实例32叙述的方法中,5,5-二甲基-2(S)-取代的四氢噻唑-4(S)-羧酸烷基酯是通过相应的羧酸与重氮甲烷反应制备的。
酯类的制备方法是通式(Ⅰ)的化合物(式中R2代表氢,一个碱金属或碱土金属原子)溶解在极性溶剂中,如适合的醇中,然后在冷却条件下加入烷化剂,要求的产物通过蒸发得到。
一般说来,从这些反应得到的异构体用薄层色谱不能区分。当异构体的混合物在Kieselgel 60 F254板上用含小量有机酸的体系进行展开时,一个单一的紧密的斑点被得到。
在所有情况下,核磁共振光谱都是在二甲基亚砜中进行的。
通过以下非限定的实例来对本发明进行详细说明。
实例1
5,5-二甲基-2-(5-硝基-2-呋喃基)
四氢噻唑-4(S)-羧酸
在含有12.5g(0.1克分子)5-硝基糠醛的60ml甲醇溶液中,在连续搅拌下于10-12分钟内,滴加到含15g(0.1克分子)D-青霉胺的190ml无离子水溶液中。当米色产物开始沉淀出时,混合物再搅拌一小时。过滤结晶,用20ml无离子水洗涤,在空气中干燥得到23.9g(87.7%)粗产品。这粗产品溶解在26ml热甲醇中,8-10ml无离子水滴入到这溶液中,直到结晶沉淀开始析出为止。为了结晶的完全,将混合物保存在冻箱中,然后过滤,用15ml 50%甲醇洗涤,在不高于55℃的温度下干燥,得到所要化合物,产率19.7g(72.3%),m.p.:147-148℃;〔α〕20 D=-159°(C=0.829,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量 272.3)
计算值:N%=10.29%,S%=11.78%
实验值:N%=10.14%,S%=11.78%
IR(cm-1):3304(NH,1725(CO),
2480(表示两性离子结构)
1H-NMR(δ,ppm):
1.34和1.65(C-甲基 顺式)
1.40和1.69(C-甲基 反式)
5.77(H-2)
3.64(H-4)顺式异构体
5.71(H-2)反式异构体
3.70(H-4)反式异构体
实例2
5.5-二甲基-2-(2-呋喃基)-四氢
噻唑-4(S)-羧酸
含2.48ml糠醛和4.27g D-青霉胺的90ml 30%甲醇的溶液搅拌8小时,然后蒸发干。部分结晶残渣与乙醚一起研磨,得到所要化合物,m.p.:141-143℃
〔α〕20 D=+103°(C=0.602,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量 227.3)
计算值:N%=6.16,S%=14.10%
实验值:N%=5.91,S%=13.69%
IR(cm-1):1721(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.22和1.53(C-甲基,反式)
1.28和1.56(C-甲基,顺式)
3.58(H-4)顺式
5.70(H-2)顺式
3.60(H-4)反式
5.66(H-2)反式
实例3
5.5-二甲基-2-(2-(噻吩基)-四氢噻唑
-4(S)-羧酸
在室温搅拌下,将0.92ml(1.12g 10毫克分子)噻吩-2-甲醛加入到含1.5g(10毫克分子)D-青霉胺的150ml甲醇溶液中,接着搅拌此混合物48小时,然后在减压下蒸发至干,残渣在搅拌下溶解在热苯中并过滤。加石油醚到滤液中,所要的产物被结晶出来,产率1.5g(61.6%)m.p.:129-131℃,〔α〕20 D=+56°(C=0.549,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:243.3)
计算值:N%=5.75%,S%=26.35%
实验值:N%=5.31%,S%=26.62%
1H-NMR(δ,ppm):
1.3(S;3H,C-CH3),
1.6(S,3H,C-CH3);
3.42(b;NH);
3.62(S;1H,H4);
5.9(S;1H,H2);6.92-7.52(m,4H,噻吩质子)
实例4
5.5-二甲基-2(N-甲基-2-吡咯基)-四氢噻唑-4(S)羧酸
在室温下将1.09g(1.0ml,10毫克分子)N-甲基-吡咯-2-甲醛加入到含1.5g(10毫克分子)D-青霉胺的100ml甲醇溶液中。48小时以后,混合物在减压下蒸发干。将残渣溶解在热苯中,用活性炭澄清和过滤。冷却后,所要的产物以结晶形式沉淀出来,产率1.54g(67.5%),m.p.126-128℃,〔α〕=+87.5°(C=0.471,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:240.3)
计算值:N%=11.66%,S%=13.34%;
实验值:N%=11.24%,S%=13.44%。
IR(cm-1):1721(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.25(S,C-CH3);
1.65(S,C-CH3);
3.38(b,NH);
3.55(m,3H+1H:N-CH3+H4);
5.77(S,1H,H2);
5.90(m,1H);6.13(m,1H);
6.68(m,1H);(吡咯质子)。
实例5
5.5-二甲基-2-(3-吡啶基)-四氢
噻唑-4(S)-羧酸
在室温搅拌下将0.94ml(1.07g,10毫克分子)吡啶-3-甲醛加入到含1.5g(10毫克分子)D-青霉胺的30ml水中。10分钟以后,本题的产物开始结晶出来。此混合物另外再搅拌1小时,过滤沉淀,用水洗涤并干燥。这样得到的粗产品溶解在热水中,过滤,冷却后得到结晶形本题产物。产率1.9g(79.7%),m.p.:164-165℃,〔α〕20 D=+145°(C=0.556,二甲亚砜)。
分析:
(分子量:238.304)
计算值:N%=11.75%;S%=13.46%;
实验值:N%=11.17%;S%=13.69%。
IR(cm-1):1714(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.35(S,C-CH3);
1.6(S,C-CH3);
3.38(b,NH);3.38(b,NH);
3.64(S,H4,1H);
5.78(S,1H,H2);
7.42(m;/7,8/d);
8.0(d),8.49(dd);
8.63(d)(吡啶质子)。
实例6
5.5-二甲基-2-(4-吡啶基)
四氢噻唑-4(S)羧酸
在搅拌下,将溶有4.7ml(10毫克分子)吡啶-4-甲醛的21ml甲醇溶液滴加到含7.5g(50毫克分子)D-青霉胺的45ml水溶液中。在另外搅拌3小时以后,过滤沉淀并用乙醇洗涤得到本题的化合物,产率6.4g(54.5%)。产物用加石油醚(b.p60-80℃)的乙醇重结晶。m.p.:149-151℃,〔α〕20 D=+42.7(C=1.32,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:238.3)
计算值:N%=11.75%,S%=13.46%;
实验值:N%=12.07%,S%=13.63%,
IR(cm-1):1722(CO)
实例7
2-(2-苯并呋喃基)-5,5-二甲基
四氢噻唑-4(S)羧酸
在搅拌下,将1.46g(1.39ml,10毫克分子)2-甲酰基苯并呋喃加入到含1.5g(10毫克分子)D-青霉胺的150ml甲醇溶液中。48小时以后,该溶液在减压下蒸发至干。糖浆状的残渣溶解在热苯中并过滤。加石油醚以后,本题的化合物以结晶形式沉淀出来,产率是1.9g(68.6%),m.p.:96℃,〔α〕20 D=+215°(C=0.511,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:277.3)
计算值:N%=5.05%,S%=11.56%
实验值:N%=4.90%,S%=11.31%
IR(cm-1):1721(CO)
1H-NMR(δ,ppm)
1.33(S,C-CH3);
1.66(S,C-CH3);
3.38(b,NH/3.75/S,
1H,H4/5.89/S,1H,H2/;
6.92/d/7.27/m/7.59/m/)
芳香质子)。
实例8
5.5-二甲基-2-(5-茚满基)
四氢噻唑-4(S)羧酸
在室温搅拌下,将1.44g(10毫克分子)5-甲酰基茚满分批加入到含1.5g D-青霉胺的100ml甲醇溶液中。48小时以后,把混合物蒸发至干。残渣溶解在乙醚中并煮沸,用活性碳处理和过滤。加石油醚沉淀出粗产物。这样得到的产物溶解在热乙醇中,用活性碳澄清,过滤,然后加入水直到开始出现乳色,冷却,本题的化合物以结晶形式沉淀出来。产率1.57g(57.1%),m.p.:140-142℃,〔α〕20 D=+18°(C=0.551,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:275.342)
计算值:S%=11.65%;
实验值:S%=11.75%。
IR(cm-1):1722(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.32(S,C-CH3);
1.6(S,C-CH3);
3.88(b,NH);
3.62(S,1H;H4);
5.76(S,1H,H2);
实例9
5,5-二甲基-2-(3-硝基苯基)-
四氢噻唑-4(S)羧酸镁盐
含4.48g(30毫克分子)D-青霉胺和4.53g(30毫克分子)3-硝基苯甲醛的90ml 30%甲醇溶液搅拌约3小时,过滤沉淀并用甲醇洗涤。这样得到的产物用加水的方法从甲醇中重结晶出来,得到酸,产率7.17g(84.6%)。
2.82g(10毫克分子)的本题酸加入到含0.22g(5毫克分子)氧化镁的30ml水的悬浮液中,混合物加热到60℃直到完全溶解为止。清洁溶液在减压下蒸发至干并在一个有五氧化二磷的干燥器里干燥。本题的镁盐以一个浆状物定量地被获得。
本题的酸的熔点为139-140℃。
〔α〕20 D=-26.4°(C=0.588,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:282.3)
计算值:N%=9.92%;S%=11.36%
实验值:N%=9.12%,S%=11.02%
IR(cm-1):1726(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.36(S,3H,CH3);
1.69(S,3H,CH3);
3.57(S,1H,H-4);
5.76(S,1H,H-2);
7.65(t,1H);
7.95(dd,1H);
8.21(dd,1H);
8.39(S,1H)(芳香质子)
镁盐:〔α〕21 D=-45°(C=0.63,水)
分析:
(分子量:586.8)
计算值:N%=9.55%,S%=10.93%;
实验值:N%=9.33%,S%=10.99%。
实例10
5.5-二甲基-2-(4-氟苯基)-
四氢噻唑-4(S)羧酸和它的钾盐
将6.31ml(60毫克分子)的4-氟苯甲醛溶解在40ml甲醇中,在搅拌下加入到含9.0g(60毫克分子)D-青霉胺的200ml水溶液中。搅拌3小时以后,过滤沉淀得到13.8g(90%)粗产品。这粗产品用加水的方法从醇中重结晶出来,得到本题的酸。
1.0g碳酸氢钾溶解在10ml蒸馏水中,2.55g(10毫克分子)本题酸加入到上述溶液中并在60℃的蒸汽浴上温热。该酸溶解并有二氧化碳释放出来。得到的溶液蒸发成稠浆状物并在有五氧化二磷的干燥器中干燥至恒重。本题的钾盐是吸水性粉末。
本题酸的熔点为126-127℃,〔α〕25 D=+86.9°
(C=0.473,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:255.3)
计算值:N%=5.49%;S%=12.56%;
实验值:N%=5.56%,S%=12.47%。
实例11
5,5-二甲基-2-(4-甲硫基苯基)
-四氢噻唑-4(S)-羧酸
含4.48g(30毫克分子D-青霉胺和3.99ml(30毫克分子)4-甲硫基苯甲醛的90ml 30%甲醇水溶液,搅拌6小时。过滤出白色固体沉淀,给出8.26g(97.1%)本题产物。该产物用加水的方法从甲醇中重结晶,m.p.:150-152℃,〔α〕20 D=+74.4°(C=0.516,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:283.4)
计算值:N%=4.94%,S%=22.63%;
实验值:N%=4.85%,S%=22.31%
IR(cm-1):2960和2914(CH3),1720(CO)
1H-NMR(δ,ppm):1.30(S,C-CH3);
1.36(S,C-CH3);
1.55(S,C-CH3);
1.65(S,C-CH3);
2.45(S,4′-CH3);
2.48(S,4′-CH3);
3.56(S,H-4);
3.69(S,H-4);
5.60(S,H-2);
5.82(S,H-2);
7.17-7.45(m,芳香质子)
实例12
2-(2-羧苯基)-5,5-二甲基
四氢噻唑-4(S)-羧酸
在44ml水中含6g(30毫克分子)2-羧基苯甲醛和6g(30毫克分子)D-青霉胺的混合物搅拌3小时。过滤出沉淀用甲醇水溶液洗涤,得到粗的本题的酸,产率9.86g(82.6%)。粗产品从含水的甲醇中重结晶,m.p.:185-186℃,〔α〕18 D=+385°(C=0.51,甲醇)。
分析:
(分子量:281.3)
计算值:N%=4.98%,S%=11.40%
实验值:N%= S%=11.39%
IR(cm-1):1763和1705(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.50(S,3H,CH3);
1.60(S,3H,CH3);
3.41(b,S,2H,OH);
4.51(S,H,H-4);
6.45(S,1H,H-2);
7.87(m,4H,芳香质子)
实例13
2-(3,4-二甲氧基-2-羧苯基)-5,5-
二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸
将2.1克(10毫克分子)鸦片酸溶解在30毫升热水中,并将此溶液冷至60℃。在加1.5克(10毫克分子)D-青霉胺后,从乳色溶液中分出油状产物,放置过夜后变成结晶。所得本题的酸产率为2.75克(80.5%),可以通过加水从甲醇中重结晶,m.p.:90-91℃〔α〕20 D=+3.26°(C=0.772,甲醇)。
分析:
(分子量:341.4)
计算值:N%=4.10,S%=9.39%;
实验值:N%=4.21,S%=9.21%。
IR(cm-1):1721和1690(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.50(S,3H,CH3);
1.60(S,3H,CH3);
3.50(br,OH);
3.79(S,3H,OCH3);
3.84(S,3H,OCH3);
4.43(S,1H,H-4);
6.35(S,1H,H-2);
7.35(q,2H,芳香质子)。
实例14
5,5-二甲基-2-羟甲基四氢噻唑
-4(S)羧酸
含3.0g(50毫克分子)乙醇醛和7.5g(30毫克分子)D-青霉胺的30ml30%甲醇溶液搅拌6小时,过滤出沉淀,并从40ml热水中重结晶,得到本题的酸,产率2.17g(22.7%),m.p.:179-180℃,〔α〕24 D=+167°(C=0.62,10%碳酸氢钠溶液)。
分析:
(分子量:191.2)
计算值:N%=7.32%,S%=16.76%;
实验值:N%=7.44%,S%=16.78%。
IR(cm-1):1635(CO)
1H-NMR(δ,ppm):1.20和1.55(C-
甲基,顺式)
3.20(CH2-A)
3.41(CH2-B)
3.44(H-4)
顺式
4.58(H-2)
实例15
2-(3,5-二溴-4-羟苯基)5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸
含5.6g(20毫克分子)3,5-二溴-4-羟基苯甲醛和3g(20毫克分子)D-青霉胺的100ml30%的甲醇溶液搅拌16小时。过滤出沉淀的产品用甲醇水溶液洗涤,得到6.77g(82.3%)本题的酸,该产品从含乙醇二甲基甲酰胺和水的混合物中重结晶。
m.p.:154-155℃,〔α〕25 D=+87°(C=1.362,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:415.1)
计算值:N%=3.41%,S%=7.80%,
Br%=38.88%;
实验值:N%=3.56%,S%=7.77%,
Br%=38.22%。
IR(cm-1):1708(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.27(S,CH3);
1.30(S,CH3);
1.52(S,CH3);
1.61(S,CH3);
3.50(S,H-4);
3.57(S,H-4);
5.50(S,H-2);
5.74(S,H-2);
3.45(br,OH);
7.46;7.70(芳香质子);
9.98(br,OH)。
实例16
5,5-二甲基-2-(3-羟基-5-羟甲基-2-甲基-4-吡啶基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸
2.03g(10毫克分子)吡哆醛盐酸盐加到含1.50g(10毫克分子)D-青霉胺和0.56g氢氧化钾的10ml水溶液中,搅拌16小时以后,过滤出沉淀,得到本题的酸,产率2.26g(75.7%),产品经乙醇烹沸纯化,m.p.:201-202℃,〔α〕25 D=+68.1°。
分析:
(分子量:298.3)
计算值:N%=9.29;S%=10.74
实验值:N%=9.30;S%=10.54
IR(cm-1):3340和3292(OH),1725(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.66和1.83(C-甲基,反式)
1.71和1.91(C-甲基,顺式)
2.83(芳基的甲基)
大约5(CH2)
6.56(H-2)(顺式)
6.68(H-4)反式
实例17
2-(2,4-二氯苯基)-5,5-二甲基-
四氢噻唑-4(S)-羧酸
将3.5g(20毫克分子)2.4-二氯苯甲醛溶解在17ml甲醇中,在搅拌下加到含3.0g(20毫克分子)D-青霉胺的65ml水溶液中,搅拌16小时后,过滤沉淀,用50%甲醇洗涤,干燥,得到本题的酸,产率5.82g(95%)。m.p.:150-151℃,〔α〕20 D=+353°(C=0.45,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:306.2)
计算值:Cl%=23.16,S%=10.47;
实验值:Cl%=22.79,S%=10.60。
IR(cm-1):1700(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.30和1.50(C-甲基,顺式)
3.35(NH)
3.71(H-4,顺式)
5.88(H-2,顺式)
实例18
5,5-二甲基-2-(4-甲苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸
含1.50g(10毫克分子)D-青霉胺和1.18ml(10毫克分子)4-甲基苯甲醛的30ml30%甲醇的溶液搅拌1小时。过滤出沉淀的结晶,并用30%甲醇洗涤,得到粗的本题酸,产率2.25g(89.5%),产品用加水的方法从甲醇中重结晶,m.p.:89-90℃,〔α〕20 D=+53.5(C=0.784,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:251.3)
计算值:N%=5.57,S%=12.76;
实验值:N%=5.51,S%=12.11。
IR(cm-1):1740(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.26和1.54(C-甲基,顺式),
1.36和1.69(C-甲基,反式),
2.28(芳香甲基),
3.58(H-4)顺式,
5.81(H-2)顺式,
3.64(H-4)反式,
5.58(H-2)反式。
实例19
5,5-二甲基-2-(4-羟苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸
1.26(10毫克分子)4-羟基苯甲醛溶解在20ml30%的甲醇水溶液中,将此溶液加到含1.49g(10毫克分子)D-青霉胺的30ml30%甲醇水溶液中,搅拌20小时以后,从含水的乙醇中重结晶,得到本题的酸,产率2.4g(94.8%),m.p.:207-209℃,〔α〕20 D=+91.3°(C=0.2,二甲基甲酰胺)。
分析:
(分子量:253.2)
计算值:N%=5.53,S%=12.64;
实验值:N%=5.43,S%=12.60。
IR(cm-1):1630,1608,1589(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.32和1.57(C-甲基,顺式)
1.34和1.66(C-甲基,反式)
2.71(OH,顺式),
2.88(OH,反式)
3.56(H-4)顺式
5.76(H-2)顺式
3.62(H-4)反式
5.55(H-2)反式
实例20
5,5-二甲基-2-(2-羟苯基)-
四氢噻唑-4(S)-羧酸
含4.5g(30毫克分子)D-青霉胺和3.16ml(30毫克分子)水杨醛的90ml30%甲醇溶液搅拌3小时。过滤出沉淀产品,用50%甲醇洗涤,并干燥得到本题的酸,产率7.05g(92.7%)。产品从甲醇中重结晶,m.p.:179-181℃。〔α〕20 D=129.8°(C=0.48,二甲基甲酰胺)。
分析:
(分子量:253.2)
计算值:N%=5.53,S%=12.63;
实验值:N%=5.36,S%=12.25。
IR(cm-1):1638
1H-NMR(δ,ppm):
1.30和1.48(C-甲基,顺式)
1.36和1.69(C-甲基,反式)
3.16(OH),3.64(H-4)反式
5.74(H-2)反式
5.67(H-4)顺式
5.90(H-2)顺式
实例21
3-乙酰基-5,5-二甲基-2(R)-
(4-氟苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸
搅拌用气态氯化氢饱和的含5.74g(30毫克分子)N-乙酰基-D-青霉胺和3.2ml4-氟苯甲醛的20ml乙醚溶液,5-6分钟以后,分离出油状物,研磨30分钟以后变成结晶。过滤出沉淀,并用乙醚洗涤,得到本题的酸,产率7.81g(87.1%)。产品从乙酸乙酯中重结晶,m.p.:144-146℃,
〔α〕20 D=+206.9°。
分析:
(分子量:297.3)
计算值:N%=4.71,S%=10.78;
实验值:N%=4.80,S%=11.12。
IR(cm-1):1742(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.60(S,3H,CH3);
1.45(S,3H,CH3);
1.83(S,3H,NHCOCH3);
4.71(S,1H,H-4);
6.32(S,1H,H-2);
7.05-7.35(多重谱线,4H,芳香质子)。
实例22
3-乙酰基-2(R)-(4-氯苯基)
5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸
4.2g(30毫克分子)4-氯苯甲醛在12分钟内搅拌下加到含5.73g(30毫克分子)N-乙酰基-D-青霉胺的18ml氯化氢饱和的乙醚悬浮液中,在溶解以后,沉淀出产物,过滤,并用乙醚洗涤,得到8.32g(88.4%)的本题化合物,乙酸乙酯重结晶后,m.p.:197-198℃,
〔α〕20 D=+230.5(C=0.59,甲醇)。
分析:
(分子量:313.8)
计算值:N%=4.46,S%=10.22,
Cl%=11.30,
实验值:N%=4.41,S%=10.18,
Cl%=11.11。
IR(cm-1):1742(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.45(S,3H,CH3);
1.59(S,3H,CH3);
1.85(S,3H,NHCOCH3);
4.71(S,1H,4-H);
6.32(S,1H,2-H);
7.33(多重谱线,4H,芳香质子)。
实例23
3-乙酰基-2(S)-(4-氯苯基)-
5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸
5.6ml醋酸酐加到含2.71g(10毫克分子)2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸的5.6ml热水悬浮液中,此混合物在100℃保持8分钟,得到一个真溶液,冷却,沉淀出产品为本题的化合物,产率2.39g(76.1%),产品用加水的方法从乙醇中重结晶,m.p.:203-205℃,〔α〕22 D=+111.5°(C=1.44,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:319.8)
计算值:Cl%=11.30,S%=10.22;
实验值:Cl%=11.94,S%=9.97。
IR(cm-1):1730(CO),1626(氨化物)
1H-NMR(δ,ppm):1.36(S,3H,CH3);
1.61(2,3H,CH3);
1.86(N-COCH3);
4.60(S,1H,H-4);
6.27(S,1H,H-2);
7.33(S,2H,H-3′,5′);
7.76(S,2H,H-2′,6′)。
实例24
2(S)-(2-醋酸基苯基)-3-乙酰基
-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸
含1.0g5.5-二甲基-2-(2-羟苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸的7ml吡啶和3ml醋酸酐溶液保持20小时,然后,混合物被蒸发和每次20ml甲苯从残渣中蒸馏三次,剩余的结晶物质从丙酮和石油醚的混合物中重结晶,得到本题的化合物,产率0.9g(67.5%),m.p.:214-216℃
〔α〕22 D=+34°(C=0.47,氯仿)。
分析:
(分子量:337.18)
计算值:N%=4.13,S%=9.40;
实验值:N%=4.00,S%=9.33。
IR(cm-1):1778和1760(CO),
1614(氨化物)
1H-NMR(δ-ppm):
1.28和1.58(C-甲基)
1.73(N-COCH3);
2.29(O-COCH3),
3.36(NH),4.47(H-4),
6.34(H-2)
实例25
3-乙酰基-2(S)-(2,4-二氯苯基)
-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸
5.56ml醋酸酐加到含2-(2,4-二氯苯基)-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸的5.56ml水的热悬浮液中。此混合物在100℃加热6分钟,然后冷却下来并用10ml水稀释。过滤出结晶状沉淀,为本题的化合物,产率2.57g(73.8%),从甲醇和水的混合物中重结晶以后,这个酸的熔点为233-235℃,〔α〕22 D=-142°。
分析:
(分子量:350.8)
计算值:S%=9.20,
实验值:S%=9.08。
IR(cm-1):1738(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.27(S,CH3);
1.37(S,CH3),
1.56(S,CH3),
1.60(S,CH3);
2.02(N-COCH3);
4.49(S,H-4);
4.78(S,H-4);
6.27(S,H-2);
6.44(S,H-2);
7.60-8.00
(多重谱线,3H,芳香质子)
实例26
3-乙酰基-5,5-二甲基-2(S)-(4-甲苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸
5.6ml醋酸酐加入到含2.51g(10毫克分子)5,5-二甲基-2-(4-甲苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸的5.6ml水的热悬浮液中,然后此混合物在100℃加热5分钟,冷却,结晶被沉淀出来,结晶物从异丙醇中重结晶,得到本题的化合物,产率2.15g(73.3%),m.p.:214-218℃,〔α〕19 D=-101°(C=0.71,甲醇)。
分析:
(分子量:293.3)
计算值:N%=4.77,S%=10.93;
实验值:N%=4.66,S=10.91。
IR(cm-1):1732(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.35(S,3H,CH3);
1.59(S,3H,CH3);
1.81(S,3H,NHCOCH3);
2.30(S,3H,芳核的甲基);
4.58(S,1H,H-4);
6.23(S,1H,H-2);
7.14-7.63(多重谱线,4H,芳香核)
实例27
3-乙酰基-5,5-二甲基-2(S)-苯基四氢噻唑-4(S)-羧酸
0.47g(2毫克分子)5.5-二甲基-2(S)-苯基四氢噻唑-4(S)-羧酸在搅拌下悬浮于5ml吡啶中。悬浮液用冰水冷却调节到5℃并滴入0.17g乙酰氯。此混合物再搅拌1小时,然后倒入60ml冰冷的2N硫酸中,几小时以后,过滤出沉淀的产品,用水洗涤并干燥。产品溶解在乙醇中和加水沉淀出本题的化合物,产率0.38g(70.3%),m.p.:216-217℃,〔α〕20 D=-109°(C=0.686,甲醇)。
分析:
(分子量:270.3)
计算值:N%=5.18,S%=11.48;
实验值:N%=5.30,S%=11.27。
IR(cm-1):1732(CO),1621(氨化物)
1H-NMR(δ,ppm):
1.37(S,3H,CH3);
1.62(S,3H,CH3);
1.85(S,3H,NHCOCH3);
4.60(S,1H,H-4);
6.24(S,1H,H-2);
7.30-7.75(多重谱线,5H,芳香核)。
实例28
2(S)-(4-醋酸基苯基)-3-乙酰基-
5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸
在15ml吡啶和3ml醋酸酐的混合物中含1.5g 5,5-二甲基-2-(4-羟苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸的溶液保持20小时,然后蒸发。从这残渣中每次30ml甲苯被蒸馏两次,残渣从丙酮和石油醚的混合物中重结晶,得到本题的化合物,产率1.5g(75%),m.p.:199-201℃,〔α〕22 D=-61.7°(C=0.52,氯仿)。
分析:
(分子量:337.18)
计算值:N%=4.12,S%=9.43;
实验值:N%=4.15,S%=9.42。
IR(cm-1):1734-1770(CO)
1H-NMR(δ,ppm):1.30和1.51(C-甲基)
2.27(NCOCH3)
3.36(OH)
4.55(H-4)
6.45(H-2
实例29
3-乙酰基-5,5-二甲基-2(S)-(4-氟苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸
11.2ml的醋酸酐分批加入到含5.1g(20毫克分子)5,5-二甲基-2-(4-氟苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸的11.2ml热水的悬浮液中。此混合物在100℃加热5分钟,然后冷却下来,过滤出结晶,得到本题的化合物,产率5.83g(98%),产品从乙醇和乙醚的混合物中重结晶,m.p.:193.5℃,〔α〕22 D=-96.8°(C=0.62,甲醇)。
分析:
(分子量:297.2)
计算值:N%=4.71,S%=10.78;
实验值:N%=4.63,S%=10.85。
IR(cm-1):1736(CO),1626(氨化物)
1H-NMR(δ,ppm):
1.37(C-CH3,S,3H);
1.62(C-CH3,S,3H);
1.86(N-COCH3);
4.60(H-4,S,1H);
6.24(H-2,S,1H);
7.05(H′-3,H′-5,S,2H);
7.80(H′-2,H′-6,S,2H)。
实例30
3-乙酰基-5,5-二甲基-2(S)-
(5-硝基-2-呋喃基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸
含2.72g(10毫克分子)5,5-二甲基-2-(5-硝基-2-呋喃基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸的5.6ml水溶液,在水蒸汽浴上加到100℃,加入5.6ml醋酸酐以后,混合物另外加热3分钟,加水沉淀出2.6g(84.3%)本题的化合物,m.p.:191-194℃,〔α〕25 D=-315.8°(C=0.938,二甲基亚砜)。
〔用作原料的5,5-二甲基-2(5-硝基-2-呋喃基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸是按实例1中叙述的方法制备的〕
分析:
(分子量:308.3)
计算值:N%=9.08,S%=10.40;
实验值:N%=8.72,S%=10.13。
IR(cm-1):1740(CO)
1H-NMR(δ,ppm):
1.30和1.41(CH3);
1.57和1.61(CH3);
2.03(NHCOCH3);
3.45(OH);
4.50和4.79(H-4);
6.37和6.71(H-2);
6.95;7.16;7.71和
7.76(芳香核)
实例31
3-〔2-(4-氯苯氧基)-异丁基〕-5,5-二甲基-2(S)-苯基四氢噻唑-4(S)-羧酸
1.17g(5毫克分子)5,5-二甲基-2-苯基四氢噻唑-4(S)-羧酸和0.7ml三乙胺在搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中,冷却这溶液到0℃。然后将溶解在4ml二氯甲烷中的2-(4-氯苯氧基)-异丁酰氯在搅拌下加入。搅拌3小时以后,溶液用水洗,用无水硫酸镁干燥和蒸发。得到的浆状物用加水方法从甲醇中重结晶,得到本题的化合物,产率1.39g(64%),m.p.:177-181℃,〔α〕20 D=0°(C=0.94,二甲基亚砜)。
分析:
(分子量:433.9)
计算值:N%=3.23,S%=7.39,
Cl%=8.17;
实验值:N%=3.11,S%=7.68,
Cl%=8.14。
IR(cm-1):3017和2975(CH3),
1740(CO),1609(氨化物-Ⅱ)
1H-NMR(δ,ppm):
1.32;1.39;1.44和
1.55(4×3S,CH3);
5.04(S,1H,H-4);
6.26(S,1H,H-2);
6.76-7.36(多重谱线,9H,
芳香核)。
实例32
5,5-二甲基-2(S)-(5-硝基呋喃
基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸甲酯
从4.45g(43.2毫克分子)亚硝基甲基脲制备的乙醚重氮甲烷溶液,在冷却下分批加入到含2.72g(10毫克分子)5,5-二甲基-2-(5-硝基呋喃基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸的50ml甲醇溶液中,直到黄色稳定为止。大约一小时以后,过量的重氮甲烷通过加几滴醋酸来分解。〔5,5-二甲基-2-(5-硝基呋喃基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸是按实例1叙述的方法制备的〕。溶剂蒸发以后,得到产物为亮黄色的浆状物。
〔α〕24 D=194°(C=0.670,氯仿)。
MS=286(M+)
IR(cm-1):1743(CO)(KBr)
1H-NMR(δ,ppm):
1.3(3H,C-CH3);
1.68(3H,C-CH3);
3.8(4H,H4+O-CH3);
5.7(1H,H2);
6.63/1H
H3和H4
7.26/1H
实例33
含四氢噻唑-4(S)-羧酸衍生物
作为活性组分的糖衣药片制剂
活性组分与片剂内部的填加物一起均化,做成颗粒,干燥,然后按已知的常规方法压成片剂。从这样得到的片剂,通过悬浮法用糖外衣包裹制备成糖衣药片。
成分 mg
活性组分 100
马铃薯淀粉 30
乳糖 50
白明胶 10
羧甲基纤维素钠 1
聚乙烯吡咯酮(polyvidone) 2
滑石粉 36
硬脂酸镁 4
胶态二氧化硅 3
二氧化钛 1
氧化铁色料 2
蔗糖 106
碳酸钙 55
实例34
含四氢噻唑-4(S)-羧酸衍生物
活性组分的糖衣药片的制剂
活性组分与片剂的填加物一起均化,以均化的混合物压成每片含200mg活性组分的片剂。从这样得到的片剂,制成薄膜外衣的糖衣药片。
成分 mg
活性组分 100
乳糖 21.6
羧甲基纤维素钠 15
微晶纤维素 100
滑石粉 11
硬脂酸镁 4
胶态二氧化硅 2
甲基丙烯酸丙烯酸酯聚合物 0.3
二氧化钛 3
氧化铁色料 0.1
制备的化合物必须进行实际毒性的研究,为此,将试验化合物溶解在碳酸钠水溶液中,并对动物(40天的CFLP雌性小鼠)进行腹腔注射(i.p.)或静脉注射(i.v.)。
本发明化合物的一些特征性LD50值如下:
LD50
化合物的实例号
mg/Kg体重
1 2194(i.v.)
14 5000(i.p.)
30 2500(i.p.)
27 1500(i.p.)
22 550(i.p.)
很显然,这些化合物的LD50值就允许治疗上应用值而论是足够高的。
为了研究肝保护作用,这些化合物在体重为200-240g饥饿18小时后的CFY雄性小鼠上进行实验。
一个实验的肝损伤是用四氯化碳,烯丙基醇或半乳糖胺引起。血清谷氨酸-草乙酸酯-氨基转移酶活性(SGOT),肝的三酸甘油酯(TG)含量以及肝组织的图片都被研究。
肝损伤剂(四氯化碳1.5g/Kg体重,口服;半乳糖胺0.75g/Kg体重,腹腔注射)对饥饿的动物给药,6小时以后以每公斤体重100mg的剂量腹腔注射试验化合物。
a)四氯化碳中毒后用试验化合物治疗,结果如下:
SGOT活性 TG
化合物的实例号
单位/升 mg/蛋白质mg
对照 81.7±16 40±8
四氯化碳(CCl4) 269.0±14 86±17
CCl4+1 224.0±14 51±15
CCl4+2 229.0±14 84±6
CCl4+5 243.0±21 61±14
CCl4+7 224.0±14 61±13
CCl4+8 234.0±23 76±10
CCl4+10 227.0±40 81±11
CCl4+6 250.0±13 88±20
CCl4+11 235.0±19 70±14
CCl4+9 232.0±34 83±19
CCl4+4 241.0±21 114±24
CCl4+Catergen*241.0±23 77±7
*Catergen是一种已知的肝保护剂,即(+)-2-(3,4-二羟苯基)-3,5,7-色原烷三醇(chromanetriol)。
由于肝组织损伤的结果,在只用四氯化碳处理的组里SGOT增加到了3.3倍,这是由于血清中细胞内谷氨酸-草乙酸酯-氨基转移酶的出现。同时,相同组的肝三酸甘油酯含量增加到2.14倍。这些变化与在组织截面上观察到的坏死程度相一致。本发明化合物在给药时,根据表中所示数据,SGOT活性减小。
b)烯丙基醇中毒后用试验化合物治疗的结果如下:
24小时以后,动物被杀死并测定SGPT活性,在用烯丙基醇处理以后,SGPT含量从1.81±0.43/微克分子/毫升·小时增加到4.16±1.63/微克分子/毫升·小时。每公斤体重用100mg实例1的化合物治疗,这一增加减少到2.84±0.97/微克分子/毫升·小时。
c)半乳糖胺损伤后用试验化合物活疗的结果。
半乳糖胺给药,在肝中引起发炎部分围绕的病灶性坏死以及脂肪组织变质。半乳糖胺中毒后6小时对动物腹腔注射试验化合物。
实质坏死的数目以及半乳糖胺肝炎变质特征的严重程度用实例1和2的化合物治疗都能减轻。
Claims (5)
1、制备通式(1)的新的四氢噻唑-4(S)-羧酸衍生物及其盐的方法,
式中
R1代表任意取代的呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻吩基、苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、或茚满基或者羟基、羧基或卤苯氧基(fenoxy)任意取代的1-4个碳的烷基或2-4个碳的链烯基,
R2代表氢,一个碱金属或碱土金属原子或一个任意取代的1-4个碳的烷基或芳基,
R3代表氢或一个任意取代的1-4个碳的烷基或酰基或芳基,
该方法的特征是,包括通式(X)的化合物
式中R代表氢或一个酰基,
与通式(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅸa)、(Ⅺ)或(Ⅺa)的醛反应,
式中
X代表氧、硫或氮,在化学式(Ⅶ)和(Ⅷ)中X也可代表一个碳原子;
Z代表氢、卤素或一个任意取代的1-4个碳的烷基或1-4个碳的烷氧基或一个硝基、巯基、氨基、羟基或酰基;
Y代表氢、卤素、一个1-4个碳的烷基或羟基任意取代的酰基;或一个巯基、硝基、羧基、羟基或酰氧基;
n是1,2或3,
和如果需要,
这样得到的通式(1)化合物(式中R2是氢)可转换成相应的碱金属或碱土金属盐,或
这样得到的通式(1)化合物被酯化,式中R2代表氢或一个等价的碱金属或碱土金属和/或
这样得到的通式(1)化合物(式中R3代表氢)与酸酐或酰卤反应,生成相应的N-酰基衍生物和酰化的同时一个羟基与R1取代基任意结合。
2、按照权利要求1的方法,制备以下化合物以及它们的酯和盐:
5,5-二甲基-2(5-硝基-2-呋喃基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-(2-呋喃基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-(2-噻吩基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-(N-甲基-2-吡咯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-(3-吡啶基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-(4-吡啶基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
2-(2-苯并呋喃基)-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-(5-茚满基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-(3-硝基苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-(4-氟苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-(4-甲硫基苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
2-(2-羧苯基)-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸;
2-(3,4-二甲氧基-2-羧苯基)-5,5二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-羟基甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸;
2-(3,5-二溴-4-羟苯基)-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)羧酸;
5,5-二甲基-2-(3-羟基-5-羟甲基-2-甲基-4-吡啶基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
2-(2,4-二氯苯基)-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-(4-甲苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-(4-羟苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
5,5-二甲基-2-(2-羟苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
3-乙酰基-5,5-二甲基-2(R)-(4-氟苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
3-乙酰基-2(R)-(4-氯苯基)-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸;
3-乙酰基-2(S)-(4-氯苯基)-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸;
2(S)-(2-醋酸基苯基)-3-乙酰基-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸;
3-乙酰基-2(S)-(2,4-二氯苯基)-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸;
3-乙酰基-5,5-二甲基-2(S)-(4-甲苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
3-乙酰基-5,5-二甲基-2(S)-苯基四氢噻唑-4(S)-羧酸;
2(S)-(4-醋酸基苯基)-3-乙酰基-5,5-二甲基四氢噻唑-4(S)-羧酸;
3-乙酰基-5,5-二甲基-2(S)-(4-氟苯基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
3-乙酰基-5,5-二甲基-2(S)-(5-硝基-2-呋喃基)-四氢噻唑-4(S)-羧酸;
3-〔2-(4-氯苯氧基)-异丁酰基〕-5,5-二甲基-2(S)-苯基四氢噻唑-4(S)-羧酸。
3、按照权利要求1的方法,包括用盐酸作为酸性催化剂。
4、按照权利要求1的方法,包括用甲醇或吡啶作为水混溶的有机溶剂。
5、一种制备药物组合物的方法,其特征是,包括混合活性成分通式(Ⅰ)的新的四氢噻唑-4(S)-羧酸衍生物(式中R1、R2和R3如权利要求1所规定)或用权利要求1方法制备的药学上可以接受的盐,与在制药工业中常用的载体和/或填加剂。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5740492A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel 2-phenylimidazo 2,1-b benzothiazole derivative |
CN1030415A (zh) * | 1987-02-20 | 1989-01-18 | 山之内制药株式会社 | 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法 |
IT1223565B (it) * | 1987-12-21 | 1990-09-19 | Zambon Spa | Derivati dell'acido tiazolidin 4 carbossilico ad attivita' farmaceutica |
JP2726999B2 (ja) * | 1988-06-22 | 1998-03-11 | 日研化学株式会社 | イミダゾ[2,1−b]ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
GB9026114D0 (en) * | 1990-11-30 | 1991-01-16 | Norsk Hydro As | New compounds |
EP0715853A1 (en) * | 1991-01-10 | 1996-06-12 | Transcend Therapeutics, Inc. | Use of glutathione esters for the treatment of pulmonary diseases |
US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
US5849686A (en) * | 1991-03-11 | 1998-12-15 | Creative Biomolecules, Inc. | Morphogen-induced liver regeneration |
US5214062A (en) * | 1992-04-08 | 1993-05-25 | Clintec Nutrition Co. | Method and composition for treating immune disorders, inflammation and chronic infections |
US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
US6083966A (en) * | 1998-08-31 | 2000-07-04 | University Of Florida | Thiazoline acid derivatives |
EP1143951A3 (en) * | 1998-09-21 | 2002-02-06 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Antimalarial agents |
WO2000073269A2 (en) * | 1999-06-02 | 2000-12-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Nicotine receptor ligands |
EP1257273A2 (en) | 1999-08-17 | 2002-11-20 | University of Saskatchewan Technologies Inc. | Improved treatment for acute physical insult to the central nervous system |
WO2005034949A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-04-21 | University Of Florida | Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators |
DE102004021658A1 (de) * | 2004-05-03 | 2005-12-01 | Rudy Dr. Susilo | Kombinationspräparate enthaltend 2-Methylthiazolidin-2,4-dicarbonsäure |
JP5202299B2 (ja) | 2005-04-04 | 2013-06-05 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション,インコーポレイティド | デフェリチオシンポリエーテル類似体 |
NZ579994A (en) * | 2007-03-15 | 2011-09-30 | Univ Florida | Desferrithiocin polyether analogues useful in the treatment of pathological conditions responsive to chelation or sequestration of trivalent metal |
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Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR923562A (fr) * | 1946-02-01 | 1947-07-10 | Tube électronique | |
CH540234A (de) * | 1968-09-06 | 1973-08-15 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Penicillamin |
ES381037A1 (es) * | 1969-06-05 | 1973-07-01 | Ferlux | Acido tiazolidin dicarboxilico-2,4 y sus derivados y proce-dimiento para su obtencion. |
DE2116629A1 (en) * | 1971-04-05 | 1972-10-19 | Institutul de Biochimie, Bukarest | 4-thiazolidinecarboxylic acid derivs - with in vivo thiol liberating activity |
CA962269A (en) * | 1971-05-05 | 1975-02-04 | Robert E. Grahame (Jr.) | Thiazoles, and their use as insecticides |
US3947464A (en) * | 1972-07-28 | 1976-03-30 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler | Salts of phenylpropanolamine with thiazolidine carboxylic acids |
DE2446100C3 (de) * | 1974-09-26 | 1982-01-14 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
GB1473752A (en) * | 1975-04-09 | 1977-05-18 | Rexolin Chem Ab | Composition of nitrofurans and its use in controlling formation of slime |
FR2356423A1 (fr) * | 1976-07-01 | 1978-01-27 | Oeriu Simion | Derives de l'acide thiazolidinecarboxylique, leur preparation et leur application comme medicaments |
DE3170401D1 (en) * | 1980-07-28 | 1985-06-13 | Ciba Geigy Ag | Triazoline derivatives and processes for their preparation |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105246483A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 癌症研究技术有限责任公司 | 用于γ-谷氨酰循环调节的方法和组合物 |
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