CN1610658A - 谷氨酸化合物及其制备中间体的制造方法与为此所用的新型中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及提供在工业上有效制造对作为甜味料或医药品等的制备中间体有用的、以莫纳汀为代表的谷氨酸化合物的制造方法、为此所用的制备中间体的制造方法和其中所含有的新型中间体以及光学活性莫纳汀的制造方法、为此所用的制备中间体的制造方法和其中所含有的新型中间体等。提供了以通过由特定的丙酮酸化合物与草酰乙酸或丙酮酸的交叉醛醇反应而缩合、根据需要而进行脱羧反应，制造作为目标谷氨酸化合物的前体的氧代戊二酸化合物，进而把所得到的氧代戊二酸化合物的羰基转换为氨基，以制造由莫纳汀为代表的谷氨酸化合物(包括它们的盐形态)的制造方法。

Description

谷氨酸化合物及其制备中间体的 制造方法与为此所用的新型中间体
发明领域
本发明涉及作为甜味料或医药品等的制备中间体有用的、以莫纳汀(モナテイン)为代表的谷氨酸化合物的制造方法和它们的制备中间体的制造方法以及它们中所含的重要的新型中间体。更详细地说，涉及在工业上有效制造上述谷氨酸化合物的制造方法、为此所用的制备中间体的制造方法和它们中所含有的新型中间体以及光学活性莫纳汀的制造方法、为此所用的制备中间体的制造方法和它们中所含有的新型中间体等。
发明背景
以莫纳汀为代表的谷氨酸化合物是预期作为甜味料或医药品等的制备中间体使用的化合物。例如，已经知道，在植物Schlerochitonilicifolius的根部含有的以下面的式(7’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸[3-(1-氨基-1，3-二羧基-3-羟基丁烷-4-基)吲哚，以下称为莫纳汀]的(2S，4S)体的甜度比蔗糖要甜几百倍(参见特开昭64-25757号公报(US4,975,298))。
Figure A0282640200211
在本说明书中，术语“莫纳汀”并不限于天然中发现的(2S，4S)体，而是指包括了(2S，4S)体、(2S，4R)体、(2R，4S)体和(2R，4R)体的各种异构体在内的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸[3-(1-氨基-1，3-二羧基-3-羟基丁烷-4-基)吲哚]的总称。
对于莫纳汀及其保护体的制造方法已经分别有下述例(2)～(5)及下述例(1)的报道：
(1)在Tetrahedron Letters(四面体快报)，2001，42(39)，6793～6796报道的方法：
Figure A0282640200221
(2)在Organic Letters(有机快报)，2000，2(19)，2967～2970报道的方法：
(3)美国专利5994559所揭示的方法：
(4)在Synthetic Communications(合成通讯)，1994，24(22)，3197～3211报道的方法：
(5)在Synthetic Communications(合成通讯)，1993，23(18)，2511～2526、US4,975,298和US5,128,164报道的方法。
然而，这些方法中的任何一个方法都需要多步工艺，难以在工业上实现。还有，在以上所示的几个文献和其它的文献(参见T.Kitahara等在日本农业化学会2000年年会论文摘要集3B128β(221页))中，也已经讨论了光学活性莫纳汀的制造方法，也说到了除了需要多步工艺之外还有多个难以在工业中实施的工序的问题。因此，需要有以莫纳汀为代表的谷氨酸化合物的有效工业制造方法，特别是光学活性莫纳汀的有效工业制造方法。
发明内容
(发明的课题)
本发明解决的课题是提供在工业上有效制造以莫纳汀为代表的谷氨酸化合物的制造方法及其制备中间体(包括它们的盐形态)的制造方法以及为此所用的重要的中间体。更详细地说，提供工业上有效制造所述谷氨酸化合物的制造方法、为此所用的制备中间体的制造方法和它们中所含有的新型中间体以及光学活性莫纳汀的制造方法、为此所用的制备中间体的制造方法和它们中所含有的重要的新型中间体等。
(解决课题的手段)
本发明人等为了解决上述课题进行了刻意的研究，结果发现，通过制造以由特定的丙酮酸化合物与草酰乙酸或丙酮酸的交叉醛醇反应而缩合而成为目标谷氨酸化合物的前体的氧代戊二酸化合物，进而把所得到的氧代戊二酸化合物的羰基转换为氨基，从而就可以以良好的效率制造由莫纳汀为代表的谷氨酸化合物(包括它们的盐形态)。
一般，在用如本发明的不同种类的羰基化合物进行自醛醇反应时，得到的是由同种化合物之间的醛醇反应和不同种类化合物彼此交叉醛醇反应所形成的4种生成物的混合物。因此，例如，草酰乙酸的自醇醛缩合反应(J.Org.Chem.(有机化学杂志)，1973，38(20)，3582～3585)或由丙酮酸的自醇醛缩合反应(J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，1964，86，2805～2810、Anal.Chem.(分析化学)，1986，58(12)，2504～2510)或由二羟基乙酸与草酰乙酸之类不可能发生单方面的羰基化合物自缩合而比较容易得到单一生成物的体系的交叉醛醇反应(Tetrahedron Lett.，1987，28，1277～1280)是过去已经知道的，但是，有关由草酰乙酸或丙酮酸与丙酮酸化合物之间选择性得到单一交叉醛醇反应生成物的例子还未见报道。
还有，本发明人等发现，把以下面的式(9)所表示的戊二酸化合物与特定的光学活性胺反应，形成非对映体盐，晶析使此非对映体盐分离，进而，把由此非对映体盐或其分解或其被置换所得到的光学活性戊二酸化合物中的烷氧亚氨基(或羟亚氨基)变换成氨基，在水与有机溶剂的混合溶剂中把所得到的以下面式(13)所示的莫纳汀(2位外消旋体)晶析，就得到了光学活性莫纳汀。
基于以上各点发现，完成了本发明。
即，本发明是包括了下述各种制造方法[1]～[23]以及新型物质[24]的发明。
[1]下述式(7)表示的谷氨酸化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(1)表示的丙酮酸化合物与下述式(2)表示的草酰乙酸进行交叉醛醇反应和脱羧反应、或者使所述丙酮酸化合物(丙酮酸除外)与下述式(2’)表示的丙酮酸进行交叉醛醇反应，在得到以下述式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐之后，把此氧代戊二酸化合物或其盐中的羰基变换成氨基。所述丙酮酸化合物、草酰乙酸和丙酮酸为各自的盐形态也行。
Figure A0282640200241
Figure A0282640200251
在上述式中，R1表示选自烷基、芳基、芳烷基和含杂环烃基中的基团。R1可以具有选自卤原子、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基和氨基中的至少1种取代基。
[2]上述[1]所述制造方法，其中，由下述式(5)表示的胺化合物或其盐与氧代戊二酸化合物或其盐作用得到以下述式(6)表示的戊二酸化合物或其盐，然后把它进行还原反应，由此而使式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐中的羰基变换成氨基。
      NH2OR2      (5)
Figure A0282640200261
在上述式中，R1表示选自烷基、芳基、芳烷基和含杂环烃基中的基团，R2表示氢原子以及选自烷基、芳基和芳烷基中的基团。R1可具有有选自卤原子、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基和氨基中的至少1种取代基。
[3]上述[1]所述制造方法，其中，通过使氧代戊二酸化合物或其盐进行还原氨基化反应，使式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐中的羰基变换成氨基。
[4]上述[1]～[3]所述的制造方法，其中，所述交叉醛醇反应在pH10～14范围进行。
[5]下述式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(1)表示的丙酮酸化合物与下述式(2)表示的草酰乙酸进行交叉醛醇反应和脱羧反应、或者使所述丙酮酸化合物(丙酮酸除外)与下述式(2’)表示的丙酮酸进行交叉醛醇反应。所述丙酮酸化合物、草酰乙酸和丙酮酸为各自的盐形态也行。
在上述式中，R1表示选自烷基、芳基、芳烷基和含杂环烃基中的基团。R1可具有选自卤原子、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基和氨基中的至少1种取代基。
[6]上述[5]所述的制造方法，其中，所述交叉醛醇反应在pH10～14范围进行。
[7]下述式(7)表示的谷氨酸化合物或其盐的制造方法，其特征在于，用下述式(5)表示的胺化合物或其盐对下式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐作用，得到下述式(6)表示的戊二酸化合物或其盐，然后使它进行还原反应，
Figure A0282640200281
        NH2OR2             (5)
在上述式中，R1表示选自烷基、芳基、芳烷基和含杂环烃基中的基团，R2表示氢原子以及选自烷基、芳基和芳烷基中的基团。R1可具有选自卤原子、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基和氨基中的至少1种取代基。
[8]下述式(7)表示的谷氨酸化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐进行还原氨基化反应。
在上述式中，R1表示选自烷基、芳基、芳烷基和含杂环烃基中的基团。R1可具有选自卤原子、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基和氨基中的至少1种取代基。
[9]下述式(7’)表示的莫纳汀或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(1’)表示的吲哚-3-丙酮酸与下述式(2)表示的草酰乙酸进行醛醇反应和脱羧反应，或者使其与下述(2’)表示的丙酮酸进行交叉醛醇反应，得到下述式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸，然后把所述氧代戊二酸或其盐中的羰基变换成氨基。
所述吲哚-3-丙酮酸、草酰乙酸和丙酮酸为各自的盐形态也行。
Figure A0282640200301
[10]上述[9]所述制造方法，其中，使氧代戊二酸或其盐与下述式(5)表示的胺化合物或其盐作用，得到以下述式(6’)表示的戊二酸化合物或其盐后，使它进行还原反应，由此使式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸或其盐中的羰基变换成氨基。
     NH2OR2                 (5)
上述式中，R2表示氢原子以及选自烷基、芳基和芳烷基中的取代基。
[11]上述[9]所述制造方法，其特征在于，使此氧代戊二酸化合物或其盐进行还原氨基化反应，从而使式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸或其盐中的羰基变换成氨基。
[12]上述[9]～[11]所述的制造方法，其中，所述交叉醛醇反应在pH10～14范围进行。
[13]下述式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(1’)表示的吲哚-3-丙酮酸与下述式(2)表示的草酰乙酸进行交叉醛醇反应和脱羧反应，或者使其与下述式(2’)表示的丙酮酸进行醛醇反应。
所述吲哚-3-丙酮酸、草酰乙酸和丙酮酸为各自的盐形态也行。
Figure A0282640200312
[14]上述[13]所述的制造方法，其中，所述交叉醛醇反应在pH10～14范围进行。
[15]下述式(7’)表示的莫纳汀或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸或其盐与下述式(5)表示的胺化合物或其盐作用，得到以下述式(6’)表示的戊二酸化合物或其盐，然后使它进行还原反应。
Figure A0282640200322
     NH2OR2               (5)
Figure A0282640200323
在上述式中，R2表示氢原子以及选自烷基、芳基和芳烷基中的取代基。
[16]下述式(7’)表示的莫纳汀或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸化合物或其盐进行还原氨基化反应。
[17]下述式(8)表示的光学活性莫纳汀或其盐的制造方法，其特征在于，包含下述工序a～c，
[式中，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
工序a是把以下述式(9)表示的戊二酸化合物与下述式(10)表示的光学活性胺反应形成非对映体盐，并由晶析把所述非对映体盐分离而得到以下述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐的工序；
Figure A0282640200341
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
[式中，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，表示R-或S-构型。]
[式中，R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义与前面相同，式中的*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
工序b是把上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐根据需要而分解或者与其它盐的交换，由此得到以下述式(12)表示的光学活性戊二酸化合物或其盐(上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐除外)之后，把其烷氧亚氨基或羟亚氨基变换成氨基，从而生成以下述式(13)表示的莫纳汀或其盐的工序；
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，式中*为不对称中心，表示R-构型或S-构型。]
[式中，*为不对称中心，表示R-构型或S-构型，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
以及工序c是把上述式(13)表示的莫纳汀或其盐用水与有机溶剂的混合溶剂晶析而得到上述式(8)表示的光学活性莫纳汀或其盐的工序。
[18]下述式(8)表示的光学活性莫纳汀及其盐的制造方法，其特征在于，包括下述工序b和c为特征，
Figure A0282640200353
[式中，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
工序b是把下述式(11)表示的光学活性戊二酸盐经根据需要的分解或者与其它盐的交换，得到以下述式(12)表示的光学活性戊二酸化合物或其盐(上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐除外)之后，把其烷氧亚氨基或羟亚氨基变换成氨基，从而生成以下述式(13)表示的莫纳汀或其盐的工序；
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、R4、R5、R6和R7各自独立地表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
Figure A0282640200362
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，*为不对称中心，表示R-或S-构型。]
[式中，*为不对称中心，表示R-或S-构型。，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
以及工序c是把上述式(13)表示的莫纳汀或其盐用水与有机溶剂的混合溶剂晶析而得到上述式(8)表示的光学活性莫纳汀或其盐的工序。
[19]下述式(8)表示的光学活性莫纳汀或其盐的制造方法，其特征在于，把下述式(13)表示的莫纳汀的盐用水与醇的混合溶剂晶析。
[式中，*为不对称中心，表示R-构型或S-构型，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
[式中，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
[20]下述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐的制造方法，其特征在于，使下述式(9)表示的戊二酸化合物与下述式(10)表示的光学活性胺反应形成非对映体盐，并通过晶析把所述非对映体盐分离。
Figure A0282640200373
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
[式中，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，表示R-或S-构型。]
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
[21]下述式(12)表示的光学活性戊二酸化合物或其盐(上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐除外)的制造方法，其特征在于，使下述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐分解或使其与其它的盐进行交换
Figure A0282640200383
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
Figure A0282640200391
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，*为不对称中心，表示R-或S-构型。。]
[22]下述式(13)表示的莫纳汀或其盐的制造方法，其特征在于，把下述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐经根据需要的分解或与其它的盐交换形成以下述式(12)表示的光学活性戊二酸化合物或其盐(上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐除外)之后，进行把其烷氧亚氨基或羟亚氨基变换成氨基的反应。
Figure A0282640200392
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，*为不对称中心，表示R-或S-构型。]
Figure A0282640200401
[式中，*为不对称中心，表示R-或S-构型，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
[23]下述结构(7’)表示的莫纳汀(包括盐形态)的制造方法，其特征在于，经过权利要求1～22中的任何一项中所述的方法。
Figure A0282640200402
[24]以下述式或式(4’)、(6’)、(7”)、(11)、(12)、(14)、(15)、(16)或(17)表示的化合物(包括盐形态)。式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。
Figure A0282640200403
在本发明中，在化合物以任意的盐的形态来使用或调制的场合，对其盐的形态没有特别的限制。作为这样的盐的形态可以列举的有，例如，钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐、铵盐、二环己基铵盐等。可以采用过去常用的制盐工序、脱盐工序、盐交换工序等来制造目标盐。
发明的实施形态
下面来详细说明本发明的实施形态。
(由丙酮酸化合物与草酰乙酸的交叉醛醇反应及脱羧反应制造氧代戊二酸化合物以及向谷氨酸化合物的衍生)
使以下述式(1)表示的丙酮酸化合物与以下述式(2)表示的草酰乙酸进行交叉醛醇反应和脱羧反应，或者使此丙酮酸化合物(丙酮酸除外)与以下述式(2’)表示的丙酮酸进行醛醇反应，得到以下述式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐，然后把所述氧代戊二酸化合物或其盐中的羰基变换成氨基，就可以制造以下述式(7)表示的谷氨酸化合物或其盐。在此场合，丙酮酸化合物、草酰乙酸以及丙酮酸各自为盐的形态也行。
上述式中，R1表示选自烷基、芳基、芳烷基和含杂环烃基中的基团。这些基团中可具有选自卤原子(碘原子、溴原子、氯原子、氟原子等)、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基和氨基中的至少1种取代基。
R1以碳原子数1～11(在有取代基时不包括取代基的碳原子数)的烷基、芳基、芳烷基以及含杂环烃基为优选。可以列举有，例如，异丙基、异丁基、1-甲基丙基等烷基、苯基、3-吲哚基等芳基、苄基、2-苯乙基、2-萘甲基等芳烷基、3-吲哚基甲基、3-(6-甲基吲哚基)甲基等含杂环烃基。
还有，在以式(1)表示的丙酮酸化合物与式(2’)表示的丙酮酸的醛醇反应中，不包括式(1)表示的丙酮酸化合物为丙酮酸，即不包括R1为甲基(碳原子数为1的烷基)的情况。
作为R1有取代基时的例子，可以列举的是，当在R1具有芳香环或杂环时，此芳香环或杂环具有选自卤原子、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基以及氨基中的至少一种取代基。具体说，例如，在用苄基、3-吲哚基甲基作为上述式中的R1时，在此基团中含有的苯环、吲哚环上可以具有选自卤原子(碘原子、溴原子、氯原子、氟原子等)、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基以及氨基中至少一种的取代基。
还有，在R1为3-吲哚基甲基时，即在使用吲哚-3-丙酮酸(式(1’))来作为丙酮酸化合物时，得到制造莫纳汀的重要中间体4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸(式(4’))或其盐，把此氧代戊二酸或其盐中的羰基变换成氨基就可以制造莫纳汀(式(7’))或其盐。
(交叉醛醇反应)
本发明的交叉醛醇反应以在碱性条件下进行为优选，可以在适当的溶剂中使上述丙酮酸化合物与草酰乙酸或上述丙酮酸化合物(丙酮酸除外)与丙酮酸存在，从而进行反应。
反应溶剂优选为水、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺等极性溶剂或它们的混合溶剂，以水和水与极性溶剂的混合溶剂(含水有机溶剂)为特别优选。
溶剂的pH以在10～14范围为优选，10.5～14范围为更优选，11～13范围为更进一步优选。
pH过高，有收率下降的趋势，而过低则有在交叉醛醇反应中进行副反应的倾向。
得到这样的碱性pH条件以使用碱为好，可以列举的有，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙等碱金属盐、碱土金属的氢氧化物或碳酸化物等碱土金属盐等无机碱、三乙胺等有机碱。
对于相对于丙酮酸化合物的草酰乙酸或丙酮酸的使用量没有特别的限制，尽管如果丙酮酸过量的话，有提高反应收率的趋势，不过通常以相对于1丙酮酸化合物而言为1～10当量为好，以使用3～6当量范围为优选。
反应温度以在-10～70℃范围为优选，以10～50℃范围为更优选。反应温度过低时，有目标反应慢而进行副反应的趋势，而在高温下进行则其目标物氧代戊二酸化合物(或其盐)有分解的倾向。
对反应时间没有特别的限制，通常为1～72小时，以进行3～24小时为优选。
(脱羧反应)
在上述与草酰乙酸的反应之后经过脱羧反应就可以得到作为目标的氧代戊二酸化合物(或其盐)。草酰乙酸与丙酮酸化合物的醛醇反应缩合物的脱羧反应尽管可以由自发的脱羧反应来达到，不过在反应溶液中加入酸或金属离子或者两者都加入就可以使脱羧反应更有效的进行。在此场合使用的酸列举有，盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、对甲苯磺酸、离子交换树脂等固体酸等，再是，作为金属离子可以列举有镍离子、铜离子、铁离子等过渡金属离子等。反应温度选择优选为-10～100℃左右，以0～60℃左右为更优选。
在交叉醛醇反应之后或交叉醛醇反应与脱羧反应之后的反应溶液，可以原样用于下一步工序的反应，也可以把上述式(4)表示的氧代戊二酸化合物(或其盐)从此溶液中分离出来并经纯化之后再用于下一步工序的反应。在接着进行氨基化工序的场合，通常没有必要把氧代戊二酸化合物(或其盐)分离出来，而是可以在反应完了之后根据需要把反应溶液进行浓缩或蒸馏，进行氨基化工序。还有，把在氨基化工序中使用的溶剂与交叉醛醇反应工序中所用的溶剂统一，就可以不进行反应溶剂的蒸出和溶剂置换而进行下一步工序。在得到上述式(4)表示的氧代戊二酸化合物的盐时，本领域技术人员可以采用大家都已经知道的方法以游离状态来进行氨基化工序，不过通常没有必要，而可以直接使用盐的形态。
还有，在本发明的交叉醛醇反应(以及根据需要的脱羧反应)中，当R1为3-吲哚基甲基时，即在用吲哚-3-丙酮酸(式(1’))来作为丙酮酸化合物时，可以制造出在莫纳汀制造中的重要中间体4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸(式(4’))或其盐。
(把羰基变换为氨基)
在进行了交叉醛醇反应之后(在进行了根据需要的脱羧反应之后)，把式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐中的羰基变换成氨基，就可以制造以式(7)表示的谷氨酸化合物。对于把羰基变换为氨基的反应没有特别的限制，可以采用，例如，下列方法来进行。
(把羰基变换为氨基的例1)
在进行了交叉醛醇反应之后(在进行了根据需要的脱羧反应之后)，把式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐与下述式(5)表示的胺化合物(也可以是盐形态)作用，制得下述式(6)表示的戊二酸化合物或其盐，接着进行还原反应，就可以得到式(7)表示的谷氨酸化合物。
      NH2OR2                  (5)
上述式中的R1与在前面已经说明的一样。
还有，在R1为3-吲哚基甲基时，即用4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸(式(4’))为式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐时，可以制得以式(6’)表示的戊二酸化合物或其盐后，接着进行还原反应就可以制得以式(7’)表示的莫纳汀或其盐。
在上述式中，R2表示氢原子以及选自烷基、芳基和芳烷基等中的基团。作为R2，以从氢原子以及碳原子数为7或以下的、烷基与芳烷基中选择为优选。
其中，以R2为氢原子、甲基或苄基为优选，氢原子为特别优选。即，式(5)表示的胺化合物的优选的具体例子有羟胺、甲氧基胺、苄氧基胺，以羟胺为特别优选。
作为上述式(5)表示的胺化合物的盐，列举的是所述胺化合物的与有机酸或无机酸形成的盐，具体列举有羟胺盐酸盐、羟胺硫酸盐、甲氧基胺盐酸盐等。
例如，在用盐酸羟胺与以式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸作用时，就可以以良好的收率得到相应的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸(式(6’)中的R2为氢原子的化合物)。
在以式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐与式(5)表示的胺化合物或其盐的反应中，反应温度以-10～100℃为优选，0～60℃左右为更优选，反应时间以1～100小时左右为优选，1～24小时左右为更优选。
在胺化合物或其盐的反应中，反应溶液的pH过低就使反应变慢，故希望在2或以上。更优选的pH为2～13左右，以在4～12左右进行反应为进一步优选。
对于胺化合物或其盐的使用比率没有特别的限制，相对于1mol以式(4)表示的氧代戊二酸化合物(或其盐)，胺化合物(或其盐)在1～7mol左右为优选，1～2mol左右为更优选。
反应溶剂以为水、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺等极性溶剂或它们的混合溶剂为优选，以水和水与极性溶剂的混合溶剂(含水有机溶剂)为特别优选。
由这样得到的式(6)表示的戊二酸化合物(或其盐)可以以反应溶液的形式原样用于下一步工序，也可以经过分离、纯化后再在下一步工序中使用。
在分离、纯化时的抽提、晶析等以采用大家已经知道的合适方法就行。例如，以式(6’)表示的戊二酸化合物为例，在用盐酸等酸把反应溶液的pH调成酸性、用乙酸乙酯等有机溶剂抽提之后，把有机层浓缩，残渣用例如氨水与醇的混合溶剂进行晶析，就可以得到式(6’)表示的戊二酸化合物的二铵盐结晶。还有，可以用离子交换树脂、吸附树脂等来从反应溶液中分离所述化合物的游离体。还有，由这样得到的式(6’)表示的戊二酸化合物或其盐通常是消旋体，可以用后面说明的方法来得到光学活性体。
其次，把式(6)表示的戊二酸化合物(或其盐)进行还原反应，制得以下述式(7)表示的谷氨酸化合物。在此反应中，把式(6)表示的戊二酸化合物的2位的烷氧亚氨基(或羟亚氨基)变换为氨基。
Figure A0282640200481
在上述式中，R1和R2与在前面说明的一样。
把上述烷氧亚氨基(或羟亚氨基)还原成氨基可以优选通过采用接触加氢催化剂的加氢反应来进行。
作为接触加氢催化剂，可以使用钯系催化剂(载钯碳等)、铂系催化剂(载铂碳等)、铑系催化剂(载铑碳等)、钌系催化剂(载钌碳等)、镍系催化剂(阮来镍等)等。
这些催化剂的用量以相对于基质的0.1mol％～20mol％为优选，0.5mol％～5mol％范围为更优选。
反应溶剂以为水、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺等极性溶剂或它们的混合溶剂为优选，以水和水与极性溶剂的混合溶剂(含水有机溶剂)为特别优选。
本工序的反应以在碱性条件下进行为优选，通常在pH7～14范围、优选在pH8～12范围进行。还有，特别是在用铑系催化剂(载铑碳等)的场合，通常可以在pH7.5～11的范围、优选在pH8～10范围进行。但是，在使用镍系催化剂(阮来镍等)的场合，以在中性条件下进行反应为好，通常可以在pH5～9的范围进行，以在6.5～7.5范围进行为优选。在本工序的反应中，pH过高有增加副产物的倾向，而pH过低则有使反应进行得慢的倾向。还有，在反应于碱性条件下进行时，对用于调整pH的碱的种类没有特别的限制，在用铑系催化剂、钯系催化剂进行还原反应时，用氨水来进行反应有提高收率、减少副产物的趋势而特别优选。
加氢反应以在氢气氛下进行为优选。氢压以0.5～100大气压为优选，3～70大气压范围为更优选。
反应温度可以以-20～100℃为优选，0～70℃为更优选。反应时间可以为6～24小时。
(把羰基变换为氨基的例2)
由把以下述式(4)表示的氧代戊二酸化合物(或其盐)用氨、苄胺、1-苯乙胺等胺通过还原氨基化反应把2-位的羰基变换成氨基，就可以得到下述式(7)表示的谷氨酸化合物。
Figure A0282640200491
上述式中的R1与前面说明的一样。
还有，在R1为3-吲哚基甲基时，即用4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸(式(4’))作为以式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐时，就可以制得以式(7’)表示的莫纳汀或其盐。
相对于氧代戊二酸(或其盐)，使用的胺以在1～10当量范围为优选。还有，在用氨作为胺来使用时，以大量过量为优选。
作为还原催化剂，除了上述加氢催化剂之外，可以使用NaBH4等氢化物催化剂。氢化物催化剂的用量通常可以在0.5～2当量范围。在用加氢催化剂的场合，可以用与前述式(6)表示的戊二酸化合物的接触加氢反应中使用的同样催化剂量。反应温度以0～50℃为优选，20～35℃范围为更优选。反应时间以1～72小时范围为优选。在使用加氢催化剂的场合，反应可以在1～15大气压范围的氢压下进行。
反应溶剂以水、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺等极性溶剂或它们的混合溶剂为优选，以水和水与极性溶剂的混合溶剂(含水有机溶剂)为特别优选。
由上述两个例子的制造方法得到的以式(7)表示的戊二酸化合物(或其盐)可以用本领域技术人员已经知道的合适的抽提、晶析等方法来进行分离、纯化。还有，在R1为3-吲哚基甲基时，即使用4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸(式(4’))作为以式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐时，可以制造式(7’)表示的莫纳汀或其盐，把式(7’)表示的莫纳汀或其盐按照后面说明的光学活性莫纳汀的制造方法进行分离、纯化，就可以得到其光学活性体。
(光学活性莫纳汀的制造)
莫纳汀在其2位和4位有不对称碳原子，存在有以下4种光学异构体。
Figure A0282640200511
Figure A0282640200512
                (2R，4R)体                                                  (2S，4R)体
                (2R，4S)体                                                  (2S，4S)体
还有，如前所述，在用4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸(式(4’))作为以式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐时，在以式(5)表示的胺化合物或产生此化合物、或能产生的试剂作用下，得到了以式(6’)表示的戊二酸化合物或其盐，通常是消旋体。
对此消旋体或含任意比例的R体与S体的所述戊二酸化合物(它们也包括在以式(9)表示的戊二酸化合物中)进行下面的工序a～c，就可以得到莫纳汀或其盐的光学活性体。
工序a是把以下述式(9)表示的戊二酸化合物与下述式(10)表示的光学活性胺反应形成非对映体盐并由晶析把所述非对映体盐分离而得到以下述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐的工序；
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
Figure A0282640200521
[式中，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*是不对称中心，表示R-或S-构型。]
[式中，R2、R3、R4、R5、R6和R7表示与前面同样的意义，*是不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
工序b是把上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐经根据需要的分解或与其它盐的交换而得到以下述式(12)表示的光学活性戊二酸化合物或其盐(上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐除外)，之后把其烷氧亚氨基或羟亚氨基变换成氨基，从而生成以下述式(13)表示的莫纳汀的工序；
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，*是不对称中心，表示R-或S-构型。]
[式中，*是不对称中心，表示R-构型或S-构型，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
以及工序c是把上述式(13)表示的莫纳汀或其盐用水与有机溶剂的混合溶剂进行晶析而得到上述式(8)表示的光学活性莫纳汀或其盐的工序。
现在来说明工序a。
把上述式(9)表示的戊二酸化合物与以上述式(10)表示的光学活性胺来形成非对映体盐的反应，例如，以把这些化合物或其盐溶解在溶剂中来进行为好。还有，在戊二酸化合物为盐形态的场合，根据需要用酸中和之后经有机溶剂抽提等把它变换成游离体，然后再把它与光学活性胺反应来形成盐的方法也行。还有，采用在溶解有戊二酸化合物盐的溶剂中加酸中和后，向其中加入光学活性胺来进行反应以形成非对映体盐的方法也行。再是，在盐的形态时，由在溶剂中的上述式(10)表示的光学活性胺与盐的交换反应来形成以上述式(11)表示的戊二酸化合物盐时，可以盐形态原样与式(10)表示的光学活性胺来进行反应。此时，式(10)表示的光学活性胺以使用盐酸盐、硫酸盐等盐形态为优选。
可以列举的上述式(10)表示的光学活性胺的特别优选的例子是其式中的R3、R4、R5、R6和R7为氢原子的(R)-(+)-1-苯乙胺和(S)-(-)-1-苯乙胺。
相对于戊二酸化合物，光学活性胺的使用量以0.1～1倍摩尔左右为优选，0.3～0.6倍摩尔左右为更优选。
反应温度以设定在-20～100℃左右为优选，0～60℃左右为更优选。对反应时间没有特别的限制，通常在很短的时间内很快就形成了盐。
反应溶剂可以是例如，从水、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等中选择的单一溶剂或它们中的任意2种或更多的混合溶剂。特别是，以水或与水混合的有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、乙腈等极性溶剂)和水的混合溶剂为优选，其中以水为单一溶剂时为更优选。
在反应完了之后，例如，必要时可以把反应溶液浓缩，然后加水使所述非对映体盐晶析出来。在必要时也可把反应溶液冷却。由于水是所生成的非对映体盐的不良溶剂，因此由用水或与水混合的有机溶剂和水的混合溶剂来作为形成非对映体盐的反应溶剂，就可以把成盐反应和使晶体析出的晶析同时进行。由过滤等把晶析得到的晶体从反应溶液中分离出来，得到了由上述式(11)表示的非对映体盐。再是，在用水为不良溶剂的场合，所得到的非对映体盐的晶体随所用的光学活性胺的立体构型而异，例如，对于4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸(上述式(9)中R2为氢原子的化合物)，在使用(R)-(+)-1-苯乙胺为上述式(10)表示的光学活性胺时，得到了以下述式(14)表示的非对映体盐，而在用(S)-(-)-1-苯乙胺时则得到了以下述式(15)表示的非对映体盐。
即，在使用(R)-(+)-1-苯乙胺的场合，得到了4位的立体构型为S的戊二酸化合物与形成盐的非对映体盐的晶体，而用(S)-(-)-1-苯乙胺时，得到了4位的立体构型为R的戊二酸化合物与形成盐的非对映体盐的晶体。本领域技术人员可以通过选择适合于目标化合物的光学活性胺来形成上述非对映体盐并由晶析来得到具有所希望的立体构型的非对映体盐。
再是，在把这些非对映体盐晶体分离后的母液中，其含有的主要成分为与已经分离掉的戊二酸化合物的立体构型相反的立体构型的戊二酸化合物。因此，在母液中加入与成盐的光学活性胺的立体构型相反的立体构型光学活性胺，就可以与前面一样形成非对映体盐，经晶析就可以从母液中分离出又一种非对映体盐晶体。也就是说，本发明的工序a也可以由用这样的母液的晶析来进行。
其次，来说明工序b。
由工序a得到的上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐可以经过根据需要的分解而成为上述式(12)表示的光学活性戊二酸化合物，而且也可以根据需要把此盐与其它的盐进行置换(盐交换)。
在进行分解或与其它的盐的置换(盐交换)时，可以采用本领域技术人员已知的方法。例如，作为分解的方法，可以列举的有，把所述盐在水、醇或其混合溶剂等中溶解或者悬浮、用盐酸、硫酸等酸中和、在有机溶剂中抽提的方法；或把所述盐溶解于水而由离子交换树脂、吸附树脂来分离所述式(12)表示的游离体的方法等。在进行游离体的分离时，按照例如把含游离体的树脂洗脱液、抽提液等减压蒸馏等已知方法，就可以容易的进行目标分离。在进行与其它盐的置换时，可以通过，例如，把上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐溶解于氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属水溶液、氨水溶液等中，用有机溶剂抽提出游离的光学活性胺来进行盐交换。还有，对抽提后的水溶液进行减压蒸馏或晶析等已知的方法，就可以分离所述式(12)表示的光学活性戊二酸化合物的盐(上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐除外)。
由这样得到的所述式(12)表示的光学活性戊二酸化合物或其盐中的烷氧亚氨基(或羟亚氨基)，通过进行将其变换成氨基的反应，就可以生成上述式(13)表示的莫纳汀。还有，所述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐的烷氧亚氨基(或羟亚氨基)由同样的把此基团变换成氨基的反应变换成氨基后，就可以生成以所述式(13)表示的莫纳汀。
把烷氧亚氨基(或羟亚氨基)变换成氨基的反应，可以由用前面所述的接触加氢催化剂的加氢反应来进行，反应条件也如前所述。
在反应完了之后，过滤等除去催化剂，根据需要把滤液浓缩，然后就可以用本领域技术人员已知的分离方法(例如，晶析、高效液相色谱(HPLC)等)来得到上述式(13)表示的莫纳汀。再是，在再接着进行工序c时，通常没有必要把所述式(13)表示的莫纳汀分离出来，而是可以在反应完了之后，用过滤等把反应溶液中的催化剂除去，再根据需要把反应溶液浓缩或蒸馏而按工序c来进行晶析。还有，把加氢反应中所用的溶剂与工序c中所用的晶析溶剂统一起来，就可以在没有进行蒸去反应溶剂和溶剂置换等的情况下进行下一步工序c。在加氢反应中使用碱的场合，反应液中的莫纳汀变成以盐的形态而存在。例如，可以在把除去了催化剂之后的反应溶液用离子交换树脂等处理而把莫纳汀变换成游离体或其它的盐(盐交换，例如把铵盐变换成钠盐、钾盐等)之后进行晶析，不过在进行下面的工序c时，以原样使用盐的形态为优选。
下面来说明工序c。
由工序b得到的以所述式(13)表示的莫纳汀或其盐是保持了4位的光学活性而2位为S体与R体的混合物。对此莫纳汀或其盐，可以按照下面说明的工序c进行晶析而光学分离，就可以得到2位和4位都是光学活性的光学活性莫纳汀或其盐。
把所述式(13)表示的莫纳汀或其盐用水和有机溶剂的混合溶剂进行晶析工序，就可以得到上述式(8)表示的光学活性莫纳汀(晶体)。
还有，在前述工序b的加氢反应中使用碱的场合，通常得到的是莫纳汀的盐，以盐的形态原样进行晶析工序为优选。在此场合，水变成了莫纳汀盐的良溶剂。对于晶析方法没有特别的限制，可以采用，例如，冷却晶析和浓缩晶析等本领域技术人员已知的方法。还有，在莫纳汀盐的晶析中，例如，在溶解了莫纳汀盐的水溶液中加酸中和之后，加入有机溶剂等就可以得到游离体的莫纳汀晶体，但是，由于酸有分解莫纳汀的倾向，本发明以取得盐形态的莫纳汀的场合为特别优选使用。
作为有机溶剂，可以使用与水混合的有机溶剂，特别以甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等醇类为优选。所用的有机溶剂是不同的2种以上的混合溶剂也行。在上述与水的混合溶剂中的有机溶剂与水的比例以设定有机溶剂∶水的体积比＝1∶0.1～1∶1左右为优选，1∶0.3～1∶0.9左右的范围为更优选。晶析温度以设定-20～100℃左右为优选，0～60℃左右的范围为更优选。
对于由工序c所得到的莫纳汀晶体的立体构型，如下示意图所示，所用的上述式(13)表示的莫纳汀中4位为R体时，得到了(2R，4R)莫纳汀晶体，而用4位为S体的时，则得到了(2S，4S)莫纳汀晶体。还有，分离掉晶体的母液各自变成以含有(2S，4R)莫纳汀和(2R，4S)莫纳汀为主要成分，通过例如把该母液用吸附树脂等处理，就可以分离出(2S，4R)莫纳汀或(2R，4S)莫纳汀。
Figure A0282640200571
再是，对于以游离体形式得到的光学活性莫纳汀可以根据希望而取盐的形态。例如，用本领域技术人员已知的方法(成盐工序)变换成钠盐、钾盐等盐的形态。还有，以盐的形态得到的光学活性莫纳汀也同样可以根据希望得到游离体形态，而且可以以变换成其它盐来得到。例如，利用本领域技术人员已知的方法，由分解等的从盐变换成游离体的方法把所述盐变换成游离体或者把得到的盐置换成别的盐(盐交换)的方法变换为作为目标的其它盐。
优选实施形态
下面用实施例来详细说明本发明，不过，本发明并没有限制于所述的实施例。
再是，实施例中的光学纯度测定是在下述条件下用HPLC进行的。
<光学异构体分离用柱>(株)住化分析中心制造的SUMICHIRALOA-7100；
<洗脱液>20mM磷酸缓冲液(pH＝2.8)∶乙腈＝ 7∶3；
<柱温>10℃；和
<流速>0.6mL/min。
<实施例1>
4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的合成：之一
把8.28g(纯度85％)的氢氧化钾溶解在27mL水中之后，加入3.0g(14.76mmol)吲哚-3-丙酮酸和5.85g(44.29mmol)草酰乙酸，在室温下反应72小时(反应开始时的pH约13)。在反应液中加入离子交换树脂(Amberlite IR 120B H AG)把pH调节为3.0，然后用0℃的200mL乙酸乙酯抽提。在得到的乙酸乙酯层中加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液并蒸去乙酸乙酯层的乙酸乙酯之后，再次用离子交换树脂(Organo株式会社制造IRA400 OH AG)把pH调节成7.9，原样冷冻干燥，得到了4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸钠盐的粗产物。进而，向得到的残渣中加入40mL水和200mL乙醇。过滤掉固体物之后，把母液浓缩至干，得到了1.5g的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸钠盐粗产物。
<实施例2>
4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的合成：之二
把18.91g(286.5mmol，含量为85重量％)氢氧化钾溶解在64.45mL水中之后，加入7.50g(35.8mmol，含量为97.0重量％)的吲哚-3-丙酮酸和14.18g(107.4mmol)草酰乙酸使之溶解(反应开始时的pH约13)。把此混合溶液在35℃搅拌24h。进而，加入40.0mL的3N盐酸中和(pH＝7.0)，得到153.5g的反应中和液。在此反应中和液中，含4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸5.55g，(相对于吲哚-3-丙酮酸的)收率为53.3％。在此反应中和液中加水168mL，通过填充了合成吸附剂(三菱化学制造DIAION-SP207)840mL的树脂塔(直径4.8cm)。进而，以23.5mL/min的流速通入纯水，收集1.73～2.55(L/L-R)，以(相对于树脂投入量的)收率54.7％得到3.04g的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的水溶液。
(NMR测定)
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ3.03(d，1H，J＝14.6Hz)，3.11(d，1H，J＝14.6Hz)，3.21(d，1H，J＝18.1Hz)，3.40(d，1H，J＝18.1Hz)，7.06-7.15(m，3H)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(d，1H，J＝7.3Hz)。
13C-NMR(400MHz，D2O)：δ35.43，47.91，77.28，109.49，112.05，119.44，119.67，121.91，125.42，128.41，136.21，169.78，181.43，203.58。
(分子量测定)
ESI-MS计算值C14H13NO6＝291.07，分析值290.02(MH-)。
<实施例3>
4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的合成：之三
把3.70g(56.0mmol，含85重量％)氢氧化钾溶解在72.1mL水中之后，加入0.81g(4.0mmol)的吲哚-3-丙酮酸和3.17g(24.0mmol)草酰乙酸使之溶解(反应开始时的pH约13)。把此混合溶液在35℃搅拌24h。反应液的一部分用羟胺处理，得到4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸，用HPLC分析结果表明已经以(相对于吲哚-3-丙酮酸的)收率76.6％生成4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸。
<实施例4>
4-苄基-4-羟基-2-氧代戊二酸的合成
把16.23g(纯度85％)氢氧化钾溶解在48mL水中，加入5.0g(30.5mmol)苯丙酮酸和12.1g(91.4mmol)草酰乙酸，在室温下反应72小时(反应开始时的pH约13)。用浓盐酸把反应液的pH调节为2.2，用乙酸乙酯抽提。用饱和食盐水把有机层洗净，用无水硫酸镁干燥、浓缩，得到残渣。残渣用乙酸乙酯和甲苯重结晶，得到2.8g(11.3mmol)的4-苄基-4-羟基-2-氧代戊二酸晶体。
(NMR测定)
1H NMR(D2O)δ：2.48(d，J＝14.4Hz，0.18H)，2.60(d，J＝14.4Hz，0.18H)，2.85-3.30(m，3.64H)，7.17-7.36(m，5H)。
(分子量测定)
ESI-MS计算值C12H12O6＝252.23，分析值251.22(MH-)。
<实施例5>
4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的合成：之一
把13.8g(纯度85％)氢氧化钾溶解在50mL水中之后，加入5.0g(24.6mmol)吲哚-3-丙酮酸和9.8g(73.8mmol)草酰乙酸，在室温下反应72小时(反应开始时的pH约13)。在反应液中加入6.8g(98.4mmol)羟胺盐酸盐。此时用4N氢氧化钠水溶液把反应液的pH调节为7.5。原样室温下搅拌24小时之后，用6N盐酸把反应液的pH调为2.6。用乙酸乙酯抽提，然后有机层用饱和食盐水洗净、无水硫酸镁干燥、浓缩。把得到的残渣溶解在10mL的14％氨水中，慢慢滴入70mL乙醇，室温下搅拌3h。过滤所得到的浆料，干燥所得晶体，以铵盐形式得到2.7g(7.9mmol)4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸。
(NMR测定)
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.66(s，2H)，2.89(d，J＝14.4Hz，1H)，3.04(d，J＝14.4Hz，1H)，6.89-6.94(m，1H)，6.97-7.03(m，1H)，7.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，10.71(brs，1H)。
(分子量测定)
ESI-MS计算值C14H14N2O6＝306.28，分析值305.17(MH-)。
<实施例6>
4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-甲氧基亚氨基戊二酸的合成
把9.12g(138.1mmol，含量85重量％)氢氧化钾溶解在23mL水中之后，加入2.55g(12.2mmol，含量97.0重量％)吲哚-3-丙酮酸和7.46g(56.5mmol)草酰乙酸，搅拌、溶解(反应开始时的pH约13)。把此溶液在35℃搅拌24h。接着，在一边用25％氢氧化钠水溶液把反应液的pH调节为10左右一边慢慢加入5.76g(69mmol)甲氧基胺盐酸盐。在这样状态下于室温反应14h之后，用6N盐酸把pH调节为2.23，乙酸乙酯抽提。有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥、滤去硫酸镁之后，浓缩，得到4.66g残渣。把得到的残渣用硅胶柱层析进行初步纯化之后，用分级薄层色谱(PTLC；乙酸乙酯/己烷/乙酸＝5/5/1)进行进一步纯化，得到了0.93g(2.92mmol，相对于吲哚-3-丙酮酸的收率24％)的标题化合物4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-甲氧基亚氨基戊二酸。
(NMR测定)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.89(d，J＝14.9Hz，1H)，3.04(s，2H)，3.15(d，J＝14.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，6.91-6.96(m，1H)，6.98-7.04(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50(d，J＝7.4Hz，1H)，10.80(brs，1H)。
<实施例7>
4-苄基-4-羟基-2-羟亚氨基戊二酸的合成
把16.23g(纯度85％)氢氧化钾溶解在45mL水中之后，加入5.0g(30.5mmol)苯丙酮酸和12.1g(91.4mmol)草酰乙酸，在室温反应24h(反应开始时的pH约13)。在反应液中加入8.5g(121.8mmol)羟胺盐酸盐，原样室温反应72小时。用6N盐酸把反应液的pH调节为2.6，乙酸乙酯抽提，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥、浓缩至干，得到的残渣用20mL乙酸乙酯和80mL甲苯重结晶，得到了4.0g(15.1mmol)4-苄基-4-羟基-2-羟亚氨基戊二酸。
(NMR测定)
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.80(d，J＝13.9Hz，1H)，2.99(d，J＝12.7Hz，1H)，3.01(d，J＝13.9Hz，1H)，3.03(d，J＝12.7Hz，1H)，7.13-7.25(m，5H)。
(分子量测定)
ESI-MS计算值C12H13NO6＝267.24，分析值266.12(MH-)。
<实施例8>
4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸(莫纳汀)的合成：之一
把0.13g(0.38mmol)4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸铵盐溶解在5mL的28％氨水中之后，加入0.09g的5％载铑碳，在室温和7.5大气压的氢压下反应。14h之后滤去催化剂，把反应液浓缩至干，得到了0.075g(0.23mmol)(2S，4S)/(2R，4R)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸(莫纳汀)的铵盐和0.036g(0.11mmol)(2S，4R)/(2R，4S)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸(莫纳汀)的铵盐的混合物。
(NMR测定)
1H NMR(D2O)δ：2.05(dd，J＝12.2，15.1Hz，0.67H)，2.21(dd，J＝9.9，15.6Hz，0.33H)，2.48(dd，J＝3.2，15.6Hz，0.33H)，2.68(dd，J＝2.2，15.1Hz，0.67H)，3.08(d，J＝14.4Hz，0.67H)，3.17-3.25(m，0.66H)，3.28(d，J＝14.4Hz，0.67H)，3.63(dd，J＝2.2，12.2Hz，0.67H)，3.98(dd，J＝3.2，9.9Hz，0.33H)，7.12-7.18(m，1H)，7.19-7.26(m，2H)，7.45-7.51(m，1H)7.70-7.76(m，1H)。
(分子量测定)
ESI-MS计算值C14H16N2O5＝292.29，分析值291.28(MH-)。
<实施例9>
4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸(莫纳汀)的合成：之二
把0.264g(0.824mmol)4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-甲氧基亚氨基戊二酸溶解在10mL的28％氨水中之后，加入0.18g的5％载铑碳(干燥品)，在7.5大气压的氢压下搅拌18h。滤去催化剂，减压下蒸去溶剂，得到残渣，把所得到的残渣做NMR分析，证实已经生成了0.115g(0.395mmol，收率48％)的(2S，4S)/(2R，4R)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸(莫纳汀)和0.065g(0.223mmol，收率27％)的(2S，4R)/(2R，4S)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸。
<实施例10>
4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸(莫纳汀)的合成：之三
把1.0g(2.94mmol)4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸铵盐溶解在10mL水中之后，用滴管加入1mmol阮来镍催化剂(川研精细化学株式会社制造的展开镍催化剂NDHT-90)，在20大气压的氢压下搅拌10h。滤去催化剂，把反应液浓缩至干，把所得到的残渣做NMR分析，证实已经生成了0.29g(0.89mmol，收率30％)的(2S，4S)/(2R，4R)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸(莫纳汀)和0.29g(0.89mmol，收率30％)的(2S，4R)/(2R，4S)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氨基戊二酸。
<实施例11>
2-氨基-4-苄基-4-羟基戊二酸的合成：之一
把0.25g(0.94mmol)4-苄基-4-羟基-2-羟亚氨基戊二酸溶解在10mL的50％甲醇水溶液中之后，加入0.5mL的28％氨水。加入1.0g的5％载钯碳(含50％的水)，在室温和7.7大气压的氢压下反应。72小时之后滤去催化剂，把反应液浓缩至干，得到了0.10g(0.35mmol)的(2S，4S)/(2R，4R)-2-氨基-4-苄基-4-羟基戊二酸的铵盐和0.10g(0.35mmol)(2R，4S)/(2S，4R)-2-氨基-4-苄基-4-羟基戊二酸的铵盐的混合物。
(NMR测定)
1H NMR(D2O)δ：1.94(dd，J＝11.9，15.3Hz，0.5H)，2.10(dd，J＝10.2，15.3Hz，0.5H)，2.36(dd，J＝3.1，15.3Hz，0.5H)，2.56(dd，J＝2.4，15.3Hz，0.5H)，2.81(d，J＝13.6Hz，0.5H)，2.94(d，J＝13.5Hz，0.5H)，3.01(d，J＝13.5Hz，0.5H)，3.06(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.55(dd，J＝2.4，11.9Hz，0.5H)，3.88(dd，J＝3.1，10.2Hz，0.5H)，7.17-7.31(m，5H)。
(分子量测定)
ESI-MS计算值C12H15NO5＝253.26，分析值252.23(MH-)。
<实施例12>
2-氨基-4-苄基-4-羟基戊二酸的合成：之二
把0.13g(0.52mmol)4-苄基-4-羟基-2-氧代戊二酸和0.11mL(1.0mmol)苄胺溶解在5mL甲醇中之后，加入0.1g的5％载钯碳(含50％的水)，在室温和常压氢压下反应。2天之后滤去催化剂，把反应液浓缩至干，得到了0.03g(0.12mmol)(2S，4S)/(2R，4R)-2-氨基-4-苄基-4-羟基戊二酸和0.06g(0.24mmol)(2R，4S)/(2S，4R)-2-氨基-4-苄基-4-羟基戊二酸的混合物。
<实施例13>
4-羟基-4-(4-羟基苯基甲基)-2-羟亚氧基戊二酸的合成
把3.18g氢氧化钾溶解在10mL水中之后，加入1.0g(5.55mmol)4-羟基苯基丙酮酸和2.2g(16.7mmol)草酰乙酸，在室温反应72小时(反应开始时的pH约13)。在反应液中加入1.54g(22.2mmol)羟胺盐酸盐，原样室温反应10h。用6N盐酸把pH调节为2.6，乙酸乙酯抽提，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥、浓缩至干，得到4-羟基-4-(4-羟基苯基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸粗产物0.7g(2.47mmol)。进而用甲醇和甲苯重结晶，得到了0.22g(0.78mmol)4-羟基-4-(4-羟基苯基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸晶体。
(NMR测定)
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.67(d，J＝13.7Hz，1H)，2.89(d，J＝13.7Hz，1H)，2.95(d，J＝12.5Hz，1H)，2.99(d，J＝12.5Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，9.11(brs，1H)。
(分子量测定)
ESI-MS计算值C12H13NO7＝283.24，分析值281.93(MH-)。
<实施例14>
4-羟基-4-(4-羟基苯基甲基)-2-氨基戊二酸的合成
把0.06g(0.21mmol)4-羟基-4-(4-羟基苯基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸溶解在2.5mL的28％氨水中。加入0.04g的5％载铑碳，在室温和7.5大气压的氢压下反应。14h之后滤去催化剂，把反应液浓缩至干，得到了0.044g(0.145mmol)(2S，4S)/(2R，4R)-4-羟基-4-(4-羟基苯基甲基)-2-氨基戊二酸和0.021g(0.069mmol)(2S，4R)/(2R，4S)-4-羟基-4-(4-羟基苯基甲基)-2-氨基戊二酸的混合物。
(NMR测定)
1H NMR(D2O)δ：1.89(dd，J＝11.9，15.7Hz，0.68H)，2.06(dd，J＝10.2，15.0Hz，0.32H)，2.30(dd，J＝3.3，15.0Hz，0.32H)，2.51(dd，J＝2.4，15.7Hz，0.68H)，2.70(d，J＝13.4Hz，0.68H)，2.83(d，J＝13.4Hz，0.32H)，2.90(d，J＝13.4Hz，0.32H)，2.96(d，J＝13.4Hz，0.68H)，3.52(dd，J＝2.4，11.9Hz，0.68H)，3.84(dd，J＝3.3，10.2Hz，0.32H)，6.71-6.77(m，2H)，7.02-7.08(m，2H)。
(分子量测定)
ESI-MS计算值C12H15NO6＝269.26，分析值268.11(MH-)。
<实施例15>
4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的合成：之四
把2.45g氢氧化钠溶解在209mL水中，加入12.30g(58.7mmol，纯度97.0重量％)吲哚丙酮酸，使其溶解。在一边保持反应体系的pH＝11一边在35℃的氮气氛下，用2h的时间向此溶液加入47.61g的25重量％氢氧化钠水溶液和25.85g(293.5mmol)丙酮酸与25.85g水的混合液，然后搅拌14h。这样就以44.1％的(相对于吲哚丙酮酸)收率得到了含有4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的反应液。向其中加入3.60g的1N盐酸中和(pH＝6.91)，得到了275mL的反应中和液。
取这样得到的反应中和液168mL，通过填充了840mL的合成吸附剂(三菱化学制造，DIAION-SP207)的(直径4.8cm)树脂塔，以23.5mL/min的流速通纯水，收集1.7～2.9(L/L-R)，以收率66.3％得到高纯度4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸。
(NMR谱)
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ3.03(d，1H，J＝14.6Hz)，3.11(d，1H，J＝14.6Hz)，3.21(d，1H，J＝18.1Hz)，3.40(d，1H，J＝18.1Hz)，7.06-7.15(m，3H)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(d，1H，J＝7.8Hz)。
13C-NMR(400MHz，D2O)：δ35.43，47.91，77.28，109.49，112.05，119.44，119.67，121.91，125.42，128.41，136.21，169.78，181.43，203.58。
(质量分析)
ESI-MS计算值C14H13NO6＝291.07，分析值290.02(MH-)。
<实施例16>
4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的合成：之二
在10mL饱和碳酸钠水溶液中，加入1.0g(4.92mmol)吲哚-3-丙酮酸并使其溶解后，用25％氢氧化钠水溶液把pH调节为12.55。加入1.3g(14.8mmol)丙酮酸之后，用25％氢氧化钠水溶液把pH调节为12.6，在室温下反应2h。得到含有4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的反应液。一边用25％氢氧化钠水溶液使其pH保持在中性附近，一边加入1.37g(19.7mmol)羟胺盐酸盐，在室温搅拌4h。用浓盐酸把反应液调成pH为酸性，乙酸乙酯把有机物抽提出来，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥、浓缩，得到残渣。把得到的残渣用28％氨水和乙醇重结晶，得到0.52g(1.5mmol，相对于吲哚-3-丙酮酸的收率为31％)4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸晶体。
(NMR谱)
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.66(s，2H)，2.89(d，J＝14.4Hz，1H)，3.04(d，J＝14.4Hz，1H)，6.89-6.94(m，1H)，6.97-7.03(m，1H)，7.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，10.71(brs，1H)。
(质量分析)
ESI-MS计算值C14H14N2O6＝306.28，分析值305.17(MH-)。
<实施例17>
4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的合成：之三
在98mL饱和碳酸钠水溶液中，加入10.0g(49.2mmol)吲哚-3-丙酮酸并使其溶解后，用25％氢氧化钠水溶液把pH调节为12.4.加入16.3g(147.6mmol)丙酮酸钠，在室温下反应2h。得到含有4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的反应液。一边用25％氢氧化钠水溶液使其pH保持在中性附近，一边加入13.7g(197mmol)羟胺盐酸盐，在室温搅拌4h。用浓盐酸把反应液pH调成酸性，乙酸乙酯把有机物抽提出来，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥、浓缩，得到残渣。把得到的残渣用28％氨水和乙醇重结晶，得到5.51g(16.2mmol，相对于吲哚-3-丙酮酸的收率为32％)4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸晶体。
<实施例18>
与上述实施例16一样，在10mL饱和碳酸钠水溶液中，加入1.0g(4.92mmol)吲哚-3-丙酮酸并使其溶解后，用25％氢氧化钠水溶液把pH调节为12.7。加入1.3g(14.8mmol)丙酮酸之后，用25％氢氧化钠水溶液把pH调节为10.0，在室温下反应6h。一边用25％氢氧化钠水溶液使其pH保持在中性附近，一边加入1.37g(19.7mmol)羟胺盐酸盐，在室温搅拌13h。用浓盐酸把反应液pH调成为酸性，乙酸乙酯把有机物抽提出来，有机层用饱和食盐水洗净，无水硫酸镁干燥、浓缩，得到残渣。把得到的残渣用HPLC分析，表明已经以约14％收率生成4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸。
<实施例19>
4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的合成：之四
在917g的1.6重量％氢氧化钠水溶液中，加入73.8g(352mmol)吲哚-3-丙酮酸并使其溶解后，在35℃下，用30％氢氧化钠水溶液把反应液的pH调节为11.1。用2h的时间滴入310.2g(1761mmol)的50％丙酮酸水溶液，再反应4.5h，得到含有4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸的反应液。一边用30％氢氧化钠水溶液使其pH保持为7，一边加入367.2g(2114mmol)的40％羟胺盐酸盐水溶液，在5℃搅拌17.5h。用浓盐酸把反应液调成pH为2，乙酸乙酯把有机物抽提出来，有机层用饱和食盐水洗净，浓缩，得到残渣。把得到的残渣用60mL的28％氨水和1350mL的2-丙醇重结晶，得到43.4g(142mmol，相对于吲哚-3-丙酮酸的收率为40％)4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的二铵盐。
<实施例20>
(4S)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的(R)-(+)-1-苯乙胺盐的制备
把44.7g(0.131mmol)4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的铵盐在25℃溶解于500mL的水中之后，用25.5g的36％盐酸把此水溶液的pH调为2。用1300mL乙酸乙酯抽提此酸性溶液，然后用200mL饱和食盐水洗净此乙酸乙酯溶液。在所得到的乙酸乙酯溶液中加入500mL碳酸钠水溶液(碳酸钠13.9g，0.131mol)，搅拌，把碱水溶液和乙酸乙酯分离。向所得到的碱水溶液中加入23.1g的36％盐酸，把液相的pH调为2。向此酸性水溶液中滴入6.99g(57.6mmol)的(R)-(+)-1-苯乙胺，25℃下搅拌1h。滤出得到的结晶，减压干燥，得到21.8g(47.8mmol)的(4S)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的(R)-(+)-1-苯乙胺盐(收率72.7％，光学纯度87.4％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)σ：1.48(d，3H，J＝6.8Hz)，2.63(d，1H，J＝14.0Hz)，2.70(d，1H，J＝14.0Hz)，2.90(d，1H，J＝14.1Hz)，3.06(d，1H，J＝14.1Hz)，4.40(q，1H，J＝6.8Hz)，6.91-7.54(m，10H)。
<实施例21>
(4R)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的(S)-(-)-1-苯乙胺盐的制备
在实施例20所得到的结晶过滤液中，滴入7.12g(58.7mmol)的(S)-(-)-1-苯乙胺，25℃下搅拌1h。滤出得到的结晶，减压干燥，得到23.8g(53.3mol)的(4R)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的(S)-(-)-1-苯乙胺盐(收率81.1％，光学纯度92.1％)。
<实施例22>
(4S)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸铵盐的制备
在25℃下，把21.8g(51.0mmol)的(4S)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的(R)-(+)-1-苯乙胺盐加入到200mL水和1 8.5g的28％的氨水中，使之溶解，进一步加入200mL甲苯，搅拌。把分出的水层加热到60℃，用2h向其中滴入900mL的2-丙醇。用5h把此2-丙醇水溶液冷却到10℃，在10℃搅拌10h。滤出所得到的结晶，减压干燥，得到14.75g的(4S)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸铵盐(收率85.1％，光学纯度99.0％)。
熔点205℃(分解)
比旋光度[α]20 D+13.4(c＝1.00，H2O)。
<实施例23>
(4R)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸铵盐的制备
与上述实施例一样，从23.8g(53.3mmol)的(4R)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的(S)-(-)-1-苯乙胺盐得到16.2g的(4R)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸铵盐(收率89.3％，光学纯度99.9％)。
比旋光度[α]20 D-13.6(c＝1.00，H2O)。
<实施例24>
(2S，4S)莫纳汀的制备
把4.5g(13.1mmol)的(4S)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸铵盐溶解在100mL的28％氨水中，加入3.4g的5％载铑碳(含50％水)，在室温下于10大气压(1MPa)的氢压下进行反应。24h之后滤去催化剂，把滤出液浓缩。在浓缩物中加入40mL的90％乙醇水，25℃下搅拌1.5h。滤出所析出的粗结晶，向此粗结晶中加入40mL的90％乙醇水，在25℃搅拌1.5h。滤出所析出的精结晶，减压干燥，得到0.57g(1.84mmol)(2S，4S)莫纳汀的铵盐(收率14.1％，光学纯度99.5％)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ：2.06(dd，J＝11.8，15.3Hz，1H)，2.67(dd，J＝2.0，15.2Hz，1H)，3.08(d，J＝14.4Hz，1H)，3.28(d，J＝14.4Hz，1H)，3.63(dd，J＝2.2，12.2Hz，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.48-7.49(m，1H)，7.71-7.73(m，1H)。
ESI-MS计算值C14H16N2O5＝292.29，分析值291.28(MH-)。
<实施例25>
(2S，4S)莫纳汀的铵盐的制备
把14.0g(41.1mmol)的(4S)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-羟亚氨基戊二酸的铵盐溶解在120mL的28％氨水中，加入7.38g的5％载铑碳(含50％水)，在25℃下于1MPa的氢压下进行反应。24h之后滤去催化剂，把滤出液浓缩。在17.68g浓缩物中加入110mL的88％乙醇水，25℃下搅拌19h。向滤出的所析出的粗结晶中加入15mL的水，溶解，再加入100mL乙醇，在25℃搅拌1.5h。滤出所析出的精结晶，减压干燥，得到4.94g(16.0mmol)(2S，4S)莫纳汀的铵盐(收率39.2％，光学纯度99.9％)。
<实施例26>
(2S，4S)莫纳汀游离物的制备
把2.22g(7.18mmol)由上述实施例所得到的(2S，4S)莫纳汀的铵盐溶解在4.5mL水和4.2mL(71.8mmol)乙酸的混合溶剂中，在25℃下用约3h的时间向此溶解液中滴入50mL乙醇。进而搅拌0.5h，滤出所得到的结晶，减压干燥，得到1.93g(6.62mmol)的(2S，4S)莫纳汀(收率92.2％，铵含量0.19重量％)。
<比较例1>
用辛可尼丁代替实施例20中所用的光学活性胺，进行同样的操作，所得到的结晶的光学纯度为0％。
<比较例2>
用L-赖氨酸代替实施例20中所用的光学活性胺，得不到结晶。
<比较例3>
用L-精氨酸代替实施例20中所用的光学活性胺，得不到结晶。
发明的效果
用本发明可以在工业上以良好的效率制造作为甜味料或医药品等的制备中间体有用的、以莫纳汀为代表的谷氨酸化合物。进而，用
本发明可以在工业上以良好的效率制造光学活性莫纳汀。

Claims (24)

1.下述式(7)表示的谷氨酸化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(1)表示的丙酮酸化合物与下述式(2)表示的草酰乙酸进行交叉醛醇反应和脱羧反应、或者使所述丙酮酸化合物(丙酮酸除外)与下述式(2’)表示的丙酮酸进行交叉醛醇反应，在得到以下述式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐之后，把此氧代戊二酸化合物或其盐中的羰基变换成氨基，所述丙酮酸化合物、草酰乙酸和丙酮酸为各自的盐形态也行，
Figure A028264020002C1
Figure A028264020003C1
在上述式中，R1表示选自烷基、芳基、芳烷基和含杂环烃基中的基团，R1可以具有选自卤原子、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基和氨基中的至少1种取代基。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，由下述式(5)表示的胺化合物或其盐与氧代戊二酸化合物或其盐作用得到以下述式(6)表示的戊二酸化合物或其盐，然后把它进行还原反应，由此而使式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐中的羰基变换成氨基，
在上述式中，R1表示选自烷基、芳基、芳烷基和含杂环烃基中的基团，R2表示氢原子以及选自烷基、芳基和芳烷基中的基团。R1可具有选自卤原子、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基和氨基中的至少1种取代基。
3.根据权利要求1所述制造方法，其中，通过使氧代戊二酸化合物或其盐进行还原氨基化反应，使式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐中的羰基变换成氨基。
4.根据权利要求1～3所述的制造方法，其中，所述交叉醛醇反应在pH10～14范围进行。
5.下述式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(1)表示的丙酮酸化合物与下述式(2)表示的草酰乙酸进行交叉醛醇反应和脱数反应、或者使所述丙酮酸化合物(丙酮酸除外)与下述式(2’)表示的丙酮酸进行交叉醛醇反应，所述丙酮酸化合物、草酰乙酸和丙酮酸为各自的盐形态也行，
在上述式中，R1表示选自烷基、芳基、芳烷基和含杂环烃基中的基团，R1可具有选自卤原子、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基和氨基中的至少1种取代基。
6.根据权利要求5所述的制造方法，其中，所述交叉醛醇反应在pH10～14范围进行。
7.下述式(7)表示的谷氨酸化合物或其盐的制造方法，其特征在于，用下述式(5)表示的胺化合物或其盐对下式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐作用，得到下述式(6)表示的戊二酸化合物或其盐，然后使它进行还原反应，
              NH2OR2    (5)
在上述式中，R1表示选自烷基、芳基、芳烷基和含杂环烃基中的基团，R2表示氢原子以及选自烷基、芳基和芳烷基中的基团，R1可具有选自卤原子、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基和氨基中的至少1种取代基。
8.下述式(7)表示的谷氨酸化合物或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(4)表示的氧代戊二酸化合物或其盐进行还原氨基化反应，
Figure A028264020007C1
在上述式中，R1表示选自烷基、芳基、芳烷基和含杂环烃基中的基团，R1可具有选自卤原子、羟基、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷氧基和氨基中的至少1种取代基。
9.下述式(7’)表示的莫纳汀或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(1’)表示的吲哚-3-丙酮酸与下述式(2)表示的草酰乙酸进行醛醇反应和脱羧反应，或者使其与下述(2’)表示的丙酮酸进行交叉醛醇反应，得到下述式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸，然后把所述氧代戊二酸或其盐中的羰基变换成氨基，
所述吲哚-3-丙酮酸、草酰乙酸和丙酮酸为各自的盐形态也行。
Figure A028264020008C1
10.根据权利要求9所述制造方法，其中，使氧代戊二酸或其盐与下述式(5)表示的胺化合物或其盐作用，得到以下述式(6’)表示的戊二酸化合物或其盐后，使它进行还原反应，由此使式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸或其盐中的羰基变换成氨基，
          NH2OR2    (5)
上述式中，R2表示氢原子以及选自烷基、芳基和芳烷基中的取代基。
11.根据权利要求9所述的制造方法，其特征在于，使氧代戊二酸化合物或其盐进行还原氨基化反应，从而使式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸或其盐中的羰基变换成氨基。
12.根据权利要求9～11所述的制造方法，其中，所述交叉醛醇反应在pH10～14范围进行。
13.下述式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(1’)表示的吲哚-3-丙酮酸与下述式(2)表示的草酰乙酸进行交叉醛醇反应和脱羧反应，或者使其与下述式(2’)表示的丙酮酸进行醛醇反应，
所述吲哚-3-丙酮酸、草酰乙酸和丙酮酸为各自的盐形态也行。
Figure A028264020010C1
14.根据权利要求13所述的制造方法，其中，所述交叉醛醇反应在pH10～14范围进行。
15.下述式(7’)表示的莫纳汀或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸或其盐与下述式(5)表示的胺化合物或其盐作用，得到以下述式(6’)表示的戊二酸化合物或其盐，然后使它进行还原反应，
               NH2OR2    (5)
Figure A028264020010C3
在上述式中，R2表示氢原子以及选自烷基、芳基和芳烷基中的取代基。
16.下述式(7’)表示的莫纳汀或其盐的制造方法，其特征在于，使下述式(4’)表示的4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-2-氧代戊二酸化合物或其盐进行还原氨基化反应。
17.下述式(8)表示的光学活性莫纳汀或其盐的制造方法，其特征在于，包含下述工序a～c，
[式中，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
工序a是把以下述式(9)表示的戊二酸化合物与下述式(10)表示的光学活性胺反应形成非对映体盐，并由晶析把所述非对映体盐分离而得到以下述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐的工序；
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
Figure A028264020012C2
[式中，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，表示R-或S-构型。]
Figure A028264020012C3
[式中，R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义与前面相同，式中的*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
工序b是把上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐根据需要而分解或者与其它盐的交换，由此得到以下述式(12)表示的光学活性戊二酸化合物或其盐(上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐除外)之后，把其烷氧亚氨基或羟亚氨基变换成氨基，从而生成以下述式(13)表示的莫纳汀或其盐的工序；
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，式中*为不对称中心，表示R-构型或S-构型。]
Figure A028264020013C2
[式中，*为不对称中心，表示R-构型或S-构型，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
以及工序c是把上述式(13)表示的莫纳汀或其盐用水与有机溶剂的混合溶剂晶析而得到上述式(8)表示的光学活性莫纳汀或其盐的工序。
18.下述式(8)表示的光学活性莫纳汀及其盐的制造方法，其特征在于，包括下述工序b和c为特征，
Figure A028264020013C3
[式中，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
工序b是把下述式(11)表示的光学活性戊二酸盐经根据需要的分解或者与其它盐的交换，得到以下述式(12)表示的光学活性戊二酸化合物或其盐(上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐除外)之后，把其烷氧亚氨基或羟亚氨基变换成氨基，从而生成以下述式(13)表示的莫纳汀或其盐的工序；
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、R4、R5、R6和R7各自独立地表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
Figure A028264020014C2
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，*为不对称中心，表示R-或S-构型。]
Figure A028264020014C3
[式中，*为不对称中心，表示R-或S-构型。，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
以及工序c是把上述式(13)表示的莫纳汀或其盐用水与有机溶剂的混合溶剂晶析而得到上述式(8)表示的光学活性莫纳汀或其盐的工序。
19.下述式(8)表示的光学活性莫纳汀或其盐的制造方法，其特征在于，把下述式(13)表示的莫纳汀的盐用水与醇的混合溶剂晶析，
Figure A028264020015C1
[式中，*为不对称中心，表示R-构型或S-构型，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
Figure A028264020015C2
[式中，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]。
20.下述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐的制造方法，其特征在于，使下述式(9)表示的戊二酸化合物与下述式(10)表示的光学活性胺反应形成非对映体盐，并通过晶析把所述非对映体盐分离，
Figure A028264020015C3
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]
Figure A028264020016C1
[式中，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，表示R-或S-构型。]
Figure A028264020016C2
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]。
21.下述式(12)表示的光学活性戊二酸化合物或其盐(上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐除外)的制造方法，其特征在于，使下述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐分解或使其与其它的盐进行交换
Figure A028264020016C3
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，*为不对称中心，表示R-或S-构型。]。
22.下述式(13)表示的莫纳汀或其盐的制造方法，其特征在于，把下述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐经根据需要的分解或与其它的盐交换形成以下述式(12)表示的光学活性戊二酸化合物或其盐(上述式(11)表示的光学活性戊二酸化合物盐除外)之后，进行把其烷氧亚氨基或羟亚氨基变换成氨基的反应，
Figure A028264020017C2
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。]
[式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，*为不对称中心，表示R-或S-构型。]
[式中，*为不对称中心，表示R-或S-构型，波纹线的键表示包括了R-构型和S-构型两者。]。
23.下述结构(7’)表示的莫纳汀(包括盐形态)的制造方法，其特征在于，经过权利要求1～11中的任何一项中所述的方法。
Figure A028264020018C2
24.以下述式或式(4’)、(6’)、(7”)、(11)、(12)、(14)、(15)、(16)或(17)表示的化合物(包括盐形态)，式中，R2表示氢原子、烷基、芳基或芳烷基，R3、R4、R5、R6和R7各自独立，表示氢原子或碳原子数1～3的烷基，*为不对称中心，独立地表示R-或S-构型。
Figure A028264020019C1
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