CN1319943C - 莫那特因的非天然型立体异构体盐的结晶及其使用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可以作为甜味物质使用的，莫那特因的非天然型立体异构体盐的新型结晶。该结晶稳定，展示出高甜度，可以期待它作为甜味剂或其成分，还可以作为使饮食品等具有甜味的成分使用。本发明还提供使用新型甜味物质的上述盐结晶的甜味剂和赋予其甜味的饮食品等制品。该立体异构体盐包括有莫那特因的(2S，4R)体、(2R，4R)体和(2R，4S)体盐，但是特别优选莫那特因的(2R，4R)体盐。

Description

莫那特因的非天然型立体异构体盐的结晶及其使用
技术领域
本发明涉及莫那特因的非天然型立体异构体盐的结晶及其使用，更详细地涉及作为甜味剂或其有效成分(甜味料)优异的天然型莫那特因(Monatin)((2S，4S)体)的立体异构体盐(非天然型立体异构体盐)的结晶、该非天然型立体异构体盐的混合物的结晶，含有这类非天然型立体异构体盐中的至少一种和天然型莫那特因((2S，4S)体)盐的混合物的结晶，以及这些盐的结晶的使用。这类非天然型立体异构体盐中包括有莫那特因的(2S，4R)体、(2R，4R)体和(2R，4S)体等非天然型各种立体异构体的盐，作为这类盐的代表例可以列举这些盐的单纯品(该非天然型立体异构体盐的任何一种盐)、其多种类的盐混合物、至少含有一种这类盐的混合物(组合物)等。
背景技术
近年来，随着饮食生活水准的提高，特别是由于过多摄取糖分而引起的肥胖以及伴随肥胖而产生的各种疾病已成为问题，迫切希望研究取代砂糖的低热量甜味剂。理想的甜味剂中，除了甜味强度以外，还要求具有低热量、安全性、对热和酸的稳定性、甜味质量、成本等诸多特性和条件。
目前，使用并提出了各种甜味剂。例如，作为甜味强度(甜度)高，并且可以实现工业化大量生产的甜味剂获得实际应用并广泛使用的物质，有在安全性和甜味质量方面都很好的天冬酰苯丙氨酸甲酯。而且也正在对糖精的衍生物进行广泛研究。除此之外，还提出了具有作为甜味剂各种特性的甜味物质，并正对其面向实际应用方面进行研究。目前作为天然甜味剂，正在使用来源于植物的索马琴(ソ-マチン)、甘草皂苷、蛇菊苷等，这些植物存在于自然界、并可大量采集。在这种情况下，迫切需要开发有可能作为甜味剂获得应用的、甜度高的甜味物质。
莫那特因是从自然生长在南非的北部特兰斯瓦尔(northernTransvaal)地区的植物体莱鲁地顿依里西豪里阿斯(Schlerochiton ilicifolius)的根皮分离出来的、来源天然的氨基酸衍生物，关于其结构，根据R.Vleggaar等的报告指出，它是(2S，4S)-2-氨基-4-羧基-4-羟基-5-(3-吲哚基)戊酸((2S，4S)-4-羟基-4-(3-吲哚基甲基)-谷氨酸，参照后面的结构式(1)(参照R.Vleggaar et.Al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.，3095-3098(1992))。根据同一文献介绍，该来源于天然植物的(2S，4S)体(天然型莫那特因)的甜味强度为蔗糖的800倍～1400倍。虽然文献中介绍了几种莫那特因的合成方法，但是它们多数涉及立体异构体混合物的合成方法，而几乎没有报告介绍有关作为纯品分别合成、分离具有与天然型莫那特因相同化学结构式的4种立体异构体的情况以及其各种特性的详细研究情况。(关于其合成例，可以参照P.J.vanWyk et.al.，ZA 87/4288，ZA 88/4220；Holzapfel et.al.，Synthetic Communications，24(22)，3197-3211(1994)；E.Abushanab et.al.，US 5,994,559(1999)；K.Nakamura et.al.，Organic Letters，2，2967-2970(2000)等)。
首先，根据最初谈及莫那特因的P.J.van Wyk等的专利文献，他们通过X射线结晶结构分析指出，虽然查清了存在于天然的具有高甜味的立体异构体是(2S，4S)体或(2R，4R)体，但是从对用(2S)-天冬氨酸合成-(2S，4S)体和(2R，4R)体混合物的结果进行综合分析表明，存在于天然的、并具有高甜味的立体异构体是(2S，4S)体的可能性很大。其次，根据前述R.Vleggaar等的文献，提出存在于天然植物中的莫那特因的立体异构体(立体结构)是唯一的(2S，4S体)，其甜味强度是蔗糖的800～1400倍。如果根据这些信息分析，那么认为存在于天然的高甜味主体的莫那特因的立体异构体(立体结构)是(2S，4S)体的观点是恰如其分的。
K.Nakamura等在前述引用文献中报导了对莫那特因的(2S，4S)体和莫那特因的(2S，4R)体的盐酸盐进行分离，并对它们的甜味强度进行了如下评论，即指出它们的甜味强度分别呈现出与天然标准样品的莫那特因((2S，4S)体)同等的甜味和大概可以认为是来源于作为不纯物而混入的莫那特因((2S，4S)体)的少许甜味，但是关于具体的甜味强度却没有报导。也就是，该文献是首次提及莫那特因的非天然型立体异构体(除(2S，4S)体以外)的甜味强度的例子，但是报告指出莫那特因的(2S，4R)体盐酸盐几乎没有甜味。
另一方面，T.Kitahara等报导了作为甜味料，选择性合成莫那特因的各种立体异构体的方法，但是却没有报导关于各种立体异构体的甜度(参照T.Kitahara等，日本农艺化学会、2000年度大会讲演摘要文集，3B 128β(221页))。
综合这些信息，可以明确以下几点：
①存在于天然的，并且具有800～1400倍甜味强度的莫那特因立体异构体(立体结构)是(2S，4S)体；
②关于莫那特因的其它非天然型立体异构体，虽然有对其一部分进行少量分离的例子，但是，却没有关于对其纯品进行分离纯化并确认其甜味效果的例子。
也就是到目前为止，有关在相当于5～10％蔗糖浓度的实用浓度下的莫那特因的各种立体异构体的甜味强度，除了来源于天然的莫那特因((2S，4S)体)以外，尚没有明确的数据。所以根据已有的文献和专利文献不可能了解到莫那特因((2S，4S)体)以外的莫那特因的非天然型立体异构体是否可以作为甜味剂使用。换言之，即目前的状况是除了来源于天然的莫那特因((2S，4S)体)以外，缺乏有关甜度(甜味强度)的可信资料信息，对已有技术信息进行综合分析时，不得不认为莫那特因((2S，4S)体)以外的非天然型莫那特因立体异构体的甜度低，不能期望其具有可以作为甜味剂的有用性。
出现这种情况的一个原因是到目前为止，还没有找到对前述各种立体异构体进行合成、分离纯化的方法。
因此迫切需要作为纯品分别分离纯化至少是几百mg以上的天然型莫那特因以及其3种非天然型立体异构体，并弄清各自的光学纯度和甜味强度，还要进一步明确莫那特因((2S，4S)体)及其立体异构体(即非天然立体异构体)作为甜味剂的有用性，最终开发研究含有高有用性成分的甜味剂。
作为高纯度分离莫那特因的各种立体异构体的方法，首先可以考虑结晶的方法。因此，如果对莫那特因结晶(包括游离体、盐等形式)进行若干说明，则如下所述。
在已有的报告中，在前述R.Vleggaar等的文献中，报导了用水、醋酸、和乙醇(1∶1∶5)的混合溶液获得莫那特因((2S，4S)体)的游离体结晶，并指出其熔点为216℃～220℃。此外，在P.J.van Wyk等的专利文献中报导了莫那特因((2S，4S)体)游离体(crystallinesolid)的熔点为247℃～265℃(分解)，但是对于各种盐，却指出了它们是无定形的固体(amorphous solid)。前述C.W.Holzapfel等的文献中指出用水和醋酸(10∶1)的混合溶剂经两次结晶析出可以得到合成莫那特因的(2S，4S)体和(2R，4R)体混合物的游离体结晶，其熔点为212℃～214℃。因此，对于除这两例莫那特因的(2S，4S)体的游离体等以外的莫那特因的非天然型立体异构体以及其多种立体异构体混合物而言，游离体自不必说，即便是关于各种盐类，也不曾以结晶状态进行过分离，因此一点也不了解其物理性能的值及其它信息。也就是，对于莫那特因，与以往的离子交换色谱等的纯化法相比，结晶析出法作为纯化手段，是最简单而有效的方法，但对于该方法以及通过该方法得到的结晶的情况，除了莫那特因((2S，4S)体)的游离体和莫那特因的(2S，4S)体和(2R，4R)体的游离体混合物的两个例子之外，没有任何有关知识，特别是对于盐的结晶情况，更是一无所知。也就是从以莫那特因的各种立体异构体作为甜味剂的实用观点考虑，首先需要弄清楚这类结晶的各种物理性质。
发明公开
(发明要解决的课题)
本发明要解决的课题是提供可以期待作为甜味剂而获得实际应用，并且甜味强度高的甜味物质。具体讲是分别作为纯品、特别是结晶，分离纯化天然型莫那特因及其三种非天然型立体异构体，确立确认它们的光学纯度的方法，再确认一般认为甜味强度是蔗糖800倍～1400倍的天然型莫那特因((2S，4S)体)的甜味强度(甜度)，与此同时，确定其它的3种立体异构体的甜味强度，弄清这些立体异构体作为甜味剂的实用性。再进一步对于这些立体异构体的各种盐类结晶，弄清其以各种物理性能为首的特征，从物理性能的角度弄清其实用性也是一个重要的课题。
如前所述，天然型莫那特因，在其立体结构方面，主要体现的是(2S，4S)体，在本发明中，把具有与其相同化学结构式的化合物统称为“莫那特因”，因此把莫那特因的非天然型立体异构体称为“天然型莫那特因的立体异构体”、“非天然莫那特因”、“莫那特因的(2S，4R)体”、“莫那特因的(2R，4S)体”或“莫那特因的(2R，4R)体”等，在这些立体异构体的基础上，再加上莫那特因((2S，4S)体)，把它们称为“4种立体异构体”，特别把天然型莫那特因称为“莫那特因”、“莫那特因((2S，4S)体)”或“莫那特因的(2S，4S)体”。
(解决课题的手段)
本发明者为了解决上述课题，对莫那特因进行了锐意的研究，首先根据K.Nakamura等的方法，合成莫那特因的(2S，4S)体和莫那特因的(2S，4R)体的、以及莫那特因的(2R，4R)体和(2R，4S)体的立体异构体(异构体混合物)，然后用反相HPLC(高速液体色谱分离法)从这些立体异构体混合物中分离取得所需要的立体异构体。用这些方法得到的立体异构体，也可以通过后面将叙述的方法，作为与各种碱的盐进行结晶，得到纯度更高的结晶。接着，通过旋光性柱HPLC法确认这些立体异构体的光学纯度。再以蔗糖作为标准液，测定并确定得到的莫那特因的4种立体异构体的甜味强度。
结果表明天然型莫那特因((2S，4S)体)的甜味强度比以前所报导的值要低得多，对于除此之外的非天然型立体异构体，发现它们之中的任何一种立体异构体都具有大于或等于莫那特因((2S，4S)体)的甜味强度，其中还有些立体异构体所具有的甜味强度，与(2S，4S)体相比要高得多，这些异构体作为甜味物质都是非常好的。
也就是新发现了，与5％的蔗糖水溶液相比，莫那特因的(2R，4S)体具有大约是其1300倍的甜味强度，而且与5％的蔗糖水溶液相比，莫那特因的(2R，4R)体具有大约是其2700倍的甜味强度，同时还得到了一个新认识，即非天然型立体异构体中(2R)体作为甜味剂是特别优异的。
接着对于作为与各种碱的盐的形式对用前述合成方法得到的莫那特因的立体异构体混合物进行结晶析出方法，作为衍生物的形式对其进行结晶析出的方法，使用旋光异构体分离柱法对衍生物进行分离的方法等进行了研究，通过这些方法也成功地作为光学纯品得到了各种立体异构体。并找到了用这些方法得到的各种立体异构体及其混合物的各种结晶析出条件，并首次成功地取得了各种盐的结晶，并能够测定甜味强度和各种物理性能值。特别发现与已知的R.Vleggaar等的报告中介绍的(2S，4S)体的游离体结晶和P.J.van Wyk等的专利中介绍的仅作为无定形状态固体而了解的各种盐的无定形物质相比，这回首次得到的这些与碱的盐的结晶，特别是莫那特因的非天然型立体异构体盐的结晶，在容易进行分离纯化和在结晶状态下的稳定性等方面，具有各种优异的特性。特别是甜味强度高的莫那特因的(2R，4R)体钾盐，在不含有于结晶过程中所使用的有机溶剂作为附着溶剂、加热稳定性好、与在酸性条件下进行结晶析出得到的游离体相比，不容易着色等方面，作为最具有实用性的制品形式是很好的。
还发现使用该莫那特因的非天然型立体异构体盐的结晶，可以提供甜味剂或饮食品等。
在以上各种认识的基础上，完成了本发明。
以上在本发明中，以天然立体异构体的莫那特因((2S，4S)体)为首，首次对包括该天然立体异构体在内的具有同一化学结构的4种立体(光学)异构体进行分离纯化并确认它们的光学纯度，与此同时，弄清了莫那特因的所有立体异构体(4种)的更准确的甜味强度。结果发现，与过去得到的(2S，4S)体等的游离体结晶和前述专利中介绍的盐的无定形固体相比，莫那特因的非天然型立体异构体盐的新型结晶作为甜味物质以及作为甜味物质的实用制品形式是非常好的，也就是发现了莫那特因的非天然型立体异构体盐的结晶作为甜味剂的有用性，其中还确认了莫那特因的(2R，4R)体盐的结晶在4种立体异构体中最具有可用性，它具有用旧观点所预测不到的甜味强度，最适合用于可供实用的甜味剂或作为甜味剂的成分使用。
本发明的一个方案在于莫那特因的非天然型立体异构体盐的结晶。本发明涉及氨基酸系甜味物质、莫那特因(Monatin)的非天然型立体异构体盐的结晶，该立体异构体盐包括有莫那特因的(2R，4R)体盐、(2R，4S)体盐和(2S，4R)体盐中的至少一种。
本发明中，构成该立体异构体盐结晶的化合物是前述非天然型立体异构体的盐，也可以是其水合物和溶剂合物的形式。而且该化合物还可以是这类莫那特因的盐中，在分子内进行环化的内酯或内酰胺形式，和/或所含官能团的至少一个官能团受到保护的形式。
对于本发明结晶中所含盐的种类、形式，没有特别限制，如果最终制品是作为食品用的制品而使用时，当然应该采用可用于食品用的盐类。此外，适宜作为中间体的盐也是有用的。这些内容(上述结晶的形式以及盐的种类、形式等)不仅适用于莫那特因的非天然型立体异构体盐(结晶)的形式，而且也同样适用于后面要叙述的混合使用时莫那特因的天然型立体异构体盐(结晶)的形式。
作为这类盐的形式，可以列举与锂、钠、钾等碱金属形成的盐，与钙、镁等碱土类金属形成的盐，与氨等形成的铵盐，与赖氨酸、精氨酸等氨基酸形成的盐，与盐酸、硫酸等无机酸形成的盐，与柠檬酸、醋酸等有机酸形成的盐，以及与邻磺酰苯酰亚胺(saccharin)、6-甲基-1，2，3-噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物(acesulfame)、环己氨基磺酸(cyclamic acid)、甘草酸(glycyrrhizic acid)、天冬酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)等其它甜味剂或与其成分形成的盐，如前所述，这些盐的形式也能适用于前述本发明中所使用的该立体异构体盐和所使用的天然型莫那特因盐。
关于上述盐的形成方法，可以以有关本发明的说明(实施例)为基础，根据需要使用习惯使用的或已知的制盐方法，调制所需要的盐。
前述立体异构体中，包括所使用的天然型莫那特因在内，均含有羧基、羟基、氨基、吲哚基等官能团，但是这些官能团也可以是受到保护的。作为保护基，可以使用在有机化学，特别是氨基酸和肽化学中作为各种保护基经常使用的保护基。
本发明的结晶中包括下述[1]～[6]的内容。
天然型莫那特因的(2S，4S)体、以及作为非天然型莫那特因的(2S，4R)体、(2R，4R)体和(2R，4S)体可以用下述结构式(1)、(2)、(3)和(4)表示。
[1]
作为该非天然型立体异构体盐，可以列举莫那特因的(2S，4R)体盐、(2R，4R)体盐和(2R，4S)体盐。作为此盐的结晶，可以是水合物和溶剂合物等的形式。
在这些立体异构体盐中，更优选莫那特因的(2R，4S)体和(2R，4R)体，更进一步优选莫那特因的(2R，4R)体。本发明所包括的这些盐的结晶，由于它们很容易进行分离纯化，并且储存稳定性好，所以优选这些盐的结晶。
[2]
上述本发明的非天然型立体异构体盐的结晶，可以优选以至少95％左右、更优选以至少97％左右的化学纯度含有该立体异构体盐(含水合物和溶剂合物等形式)。
[3]
上述本发明的非天然型立体异构体盐的结晶，可以优选其至少具有90％左右、更优选至少具有94％左右、更进一步优选至少具有98％左右的光学纯度。例如，可以列举莫那特因的(2R，4R)体的盐(含水合物、溶剂合物、这些盐的混合物的形式等)的高光学纯度的纯品。
[4]
为上述本发明的立体异构体盐的结晶，可以采用从莫那特因的(2S，4R)体、(2R，4R)体和(2R，4S)体的立体异构体盐中选择的至少2种的混合物结晶。
[5]
作为上述本发明的非天然型立体异构体盐的结晶，可以优选采用所展示的甜味强度是5～10％实用浓度的蔗糖的至少200倍左右，更优选至少为1000倍左右的立体异构体盐的结晶。
[6]
上述本发明的立体异构体盐的结晶，可以以与天然型莫那特因((2S，4S)体)盐结晶的混合状态使用，这时，该莫那特因的(2S，4S)体相对于莫那特因总量的含量，可以优选最多含有70％左右、更优选最多含有50％左右。
构成该天然型莫那特因盐结晶的化合物是天然型莫那特因盐，也可以以其水合物和溶剂合物等形式使用。对于这类莫那特因盐，还可以进一步以用在分子内进行环化的内酯和内酰胺的形式，和/或所含官能团中的至少一个官能团受到保护的形式使用该化合物。
在这种情况下，也可以按照在含有该天然型立体异构体盐的结晶状态下，作为混合物结晶的甜味强度，优选至少为上述实用浓度的蔗糖的200倍左右，更优选至少为1000倍左右，来调制所需要的混合物结晶。
作为上述的优选例子，可以列举莫那特因的(2S，4S)体和莫那特因的(2R，4R)体的盐的混合物结晶，特别是莫那特因的(2S，4S)体盐和莫那特因的(2R，4R)体盐的比率(重量)为1∶0.5～2左右，特别优选其比率为1∶1左右的盐的混合物结晶。
本发明中，作为其它方案是甜味剂，其特征是含有上述本发明(包括前述[1]～[6])的非天然型立体异构体盐的结晶。
该甜味剂中，可以含有甜味剂用的载体和/或增量剂。
可以含有已知的能用作甜味剂的，以及今后为此而开发的载体和增量剂。当然还可以含有能用于甜味剂的添加剂。甜味剂可用于动物用，例如哺乳动物用，特别是人用。
本发明的另一个方案是赋予其甜味的饮食品等制品，其的特征为其含有上述本发明(包括前述[1]～[6])的非天然型立体异构体盐的结晶。
在要求具有甜味的动物用制品，特别是人用饮食品中要求具有甜味的饮食品等制品中，作为甜味剂的至少一部分，可以使用该结晶。除此之外，在牙膏、药品等为达到清洁口腔的目的，或经口使用的制品中，必须赋予其甜味的制品中也可以使用该结晶。
前述本发明的甜味剂和饮食品等制品中还可以含有其它的甜味剂成分(甜味料)，特别是糖类以及其它的人造甜味料和天然甜味料的至少1种。例如可以同时使用蔗糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯、6-甲基-1，2，3--噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物、三氯半乳蔗糖、邻磺酰苯酰亚胺、蛇菊苷、木糖、海藻糖、山梨糖醇、麦芽醇等。
附图的简单说明
[图1]
图1是用图表示的在实施例13中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶的结晶析出液在即将进行分离之前的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图2]
图2是用图表示的在实施例13中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图3]
图3是在实施例13中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
纵坐标表示衍射强度，横坐标表示衍射角2θ[deg](在以下的粉末X射线衍射图中也是如此)。
[图4]
图4是用图表示的在实施例14中，莫那特因的(2R，4R)体钠盐结晶的结晶析出液在即将进行分离之前的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图5]
图5是用图表示的在实施例14中，莫那特因的(2R，4R)体钠盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图6]
图6是在实施例14中，莫那特因的(2R，4R)体钠盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图7]
图7是用图表示的在实施例15中，莫那特因的(2R，4R)体铵盐结晶的结晶析出液在即将进行分离之前的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图8]
图8是用图表示的在实施例15中，莫那特因的(2R，4R)体铵盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图9]
图9是在实施例15中，莫那特因的(2R，4R)体铵盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图10]
图10是用图表示的在比较例1中，莫那特因的(2R，4R)体游离体结晶的结晶析出液在即将进行分离之前的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图11]
图11是用图表示的在比较例1中，莫那特因的(2R，4R)体游离体结晶干燥后的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图12]
图12是在比较例1中，莫那特因的(2R，4R)体游离体结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图13]
图13是用图表示的在比较例2中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐无定形固体干燥后的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图14]
图14是在比较例2中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐无定形固体干燥后的粉末X射线衍射图。
[图15]
图15是在实施例17中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图16]
图16是在实施例18中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图17]
图17是用图表示的在实施例2中，莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体铵盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图18]
图18是在实施例2中，莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体铵盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图19]
图19是用图表示的在实施例2中，莫那特因的[(2S，4R)+(2R，4S)]体铵盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图20]
图20是在实施例2中，莫那特因的[(2S，4R)+(2R，4S)]体铵盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图21]
图21是用图表示的在实施例3中，莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体钠盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图22]
图22是在实施例3中，莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体钠盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图23]
图23是用图表示的在实施例4中，莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体钾盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图24]
图24是在实施例4中，莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体钾盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图25]
图25是用图表示的在实施例11中，莫那特因的(2R，4S)体钠盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图26]
图26是在实施例11中，莫那特因的(2R，4S)体钠盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图27]
图27是用图表示的在实施例12中，莫那特因的(2S，4R)体钠盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍数200倍)。
[图28]
图28是在实施例12中，莫那特固的(2S，4R)体钠盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图29]
图29是表示在实施例19中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐的(起晶温度：10℃、35℃、60℃)水蒸气吸附和解吸(吸附解吸)曲线。
纵坐标：水分(Moisture)(重量％)；横坐标：相对湿度(RelativeHumidity)(％)。
△：10℃吸附；▲：10℃解吸；◇：35℃吸附；◆：35℃解吸；○：60℃吸附；●：60℃解吸。
[图30]
图30是在实施例20中，莫那特因的(2R，4R)体钠盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图31]
图31是在实施例A中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。
[图32]
图32是在实施例B中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。
[图33]
图33是在实施例C中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。
[图34]
图34是在实施例D中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。
[图35]
图35是在实施例E中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。
[图36]
图36是在实施例F中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。
[图37]
图37是在实施例G中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。
[图38-1]
图38-1是在实施例H中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。
[图38-2]
图38-2是在实施例H中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图39-1]
图39-1是在实施例I中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。
[图39-2]
图39-2是在实施例I中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图40-1]
图40-1是在实施例J中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。
[图40-2]
图40-2是在实施例J中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图41-1]
图41-1是在实施例K中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。
[图41-2]
图41-2是在实施例K中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。
[图42]
图42是在实施例L中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。
[图43]
图43是在实施例M中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐固体的粉末X射线衍射图。
[图44]
图44是在实施例N中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶的粉末X射线衍射图。
[图45]
图45是在实施例O中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶的粉末X射线衍射图。
[图46]
图46是在实施例P中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶的粉末X射线衍射图。
[图47]
图47是在实施例Q中，莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶的粉末X射线衍射图。
发明的实施方案
以下说明本发明的实施方案。
关于(2S)体莫那特因(莫那特因的(2S，4S)体和(2S，4R)体的混合物)、(2R)体莫那特因(莫那特因的(2R，4R)体和(2R，4S)体的混合物)和4种立体异构体的混合物，可以按照前述K.Nakamura等的方法进行合成，并由此分离出各立体异构体，但是作为含有各种立体异构体的莫那特因的合成方法，还可以采用其它方法，并不局限于K.Nakamura等的方法。
以下简单说明从含有各种立体异构体的莫那特因中分离纯化各种立体异构体时的例子。这些仅仅是作为例子进行说明，本发明并不受这些例子的限定。
对于按照K.Nakamura等的方法进行合成的(2S)体莫那特因和(2R)体莫那特因的立体异构体，可以使用反相HPLC法进行分离、分级取得，但是作为莫那特因立体异构体的拆分方法，并不局限于此。
可以对按照已有报告的方法合成得到的4种立体异构体进行分离而获得各种立体异构体。例如可以使用把莫那特因的4种立体异构体作为盐或衍生物进行结晶析出的方法，也可以使用旋光异构体分离柱对衍生物进行分离，再把得到的异构体还原成莫那特因的方法，但是立体异构体的拆分方法并不局限于此。
构成本发明结晶的成分是前述莫那特因盐，如前所述，也可以使用其内酯衍生物和内酰胺衍生物等其它形式，例如要在该莫那特因盐中形成在分子内进行环化的内酯或内酰胺衍生物时，作为形成在分子内进行环化的内酯或内酰胺衍生物的方法，可以使用已知的方法。如果要形成所含官能团中的至少一个官能团受到保护的衍生物时，作为保护官能团的方法，也可以使用已知的方法。
可以通过旋光性柱HPLC法确定所得各种立体异构体结晶的光学纯度，但是确定光学纯度的方法并不局限于此。
可以通过与5％的蔗糖水溶液进行比较，确定所得各种立体异构体结晶的甜味强度(甜度)，但确定甜味强度的方法并不局限于此。
把各立体异构体的结构和甜味强度或光学纯度的关系出示在表1和表2中。表1是对用HPLC进行分级，用离子交换树脂进行纯化，作为铵盐进行冷冻干燥所得试样进行评定的结果，表2是对作为钠盐进行结晶纯化所得试样进行评定的结果。
[表1]
  立体异构体   甜味强度1)   光学纯度2)
  (2S，4S)(2S，4R)(2R，4R)(2R，4S)   约300约300约2000约800   94949496
1)与5％蔗糖水溶液进行比较的值。
2)含有的其它立体异构体主要是对映体。
[表2]
  立体异构体   甜味强度1)   光学纯度
  (2S，4S)(2S，4R)(2R，4R)(2R，4S)   约50约300约2700约1300   99.899.499.399.2
1)与5％蔗糖水溶液进行比较的值。
如表2所示，可以了解到存在于天然的(天然型)莫那特因((2S，4S)体)的甜味强度比过去报导的值低，大约为5％蔗糖水溶液的50倍。一个很有意思的情况是莫那特因的其它3种立体异构体均呈现出超过莫那特因((2S，4S)体)的甜味强度，特别是莫那特因的(2R，4R)体呈现出最高的甜味强度，大约是5％蔗糖水溶液的2700倍。
可以通过色谱分离法进行分离，或者还可以用由合成法得到的各种立体异构体，再通过结晶析出法，作为结晶高纯度地分离出各种立体异构体的盐。
从对前述表1和表2所示评定结果的比较分析，可以了解到对于(2R)体，通过结晶，包括光学纯度在内的纯度提高，展示出作为盐的结晶的有用性。
以本发明的非天然型立体异构体盐(含水合物、溶剂合物等)的结晶(该立体异构体还包括在分子内进行环化的内酯或内酰胺形式，所含官能团中的至少一个官能团受到保护的形式等)作为甜味剂使用时，只要没有特别的妨碍，当然也可以与其它甜味剂同时使用。
以本发明的立体异构体盐(含水合物、溶剂合物等)的结晶作为甜味剂使用时，根据需要，还可以使用载体和/或增量剂，例如使用已知的或者已经使用的甜味剂用的载体、增量剂等。
可以把本发明的立体异构体盐(含水合物、溶剂合物)的结晶作为甜味剂或甜味剂成分使用，但是，对于必需赋予其甜味的饮食制品，例如糕点、口香糖、卫生制品、化妆品、药品以及除人以外的动物用制品等各种制品中，作为甜味剂和甜味成分，可以以使其含有该结晶的方式使用。此外通过含有或使用本发明的非天然型立体并构体盐结晶而使制品具有甜味的形式，还可以是当该制品中必需具有甜味时，作为使其具有甜味的方法中的甜味赋予成分，使用本发明的非天然型立体异构体盐的结晶，关于其使用方法等，可以按照作为甜味剂使用方法的以往的惯用方法和其它的已知方法。
最佳实施方案
以下，通过实施例和比较例详细说明本发明的情况，但本发明不受这些实施例的限定。
分别用Bruker AVANCE400(400MHz)测定1H-NMR光谱，用ThermoQuest TSQ700测定MS光谱。作为阳离子交换树脂，使用了AMBERLITEIR120B H AG和DIAION PK228。关于粉末X射线分析，采用Phillips公司制造的PW3050进行测定。关于熔点，采用雅那科(Yanaco)公司的MICRO MELTING POINT APPARATUS进行测定。关于旋光度，采用日本分光公司(JASCO ENGINEERING公司)制造的DIP-370 Degital Polarimeter进行测定。
(实施例1)
按照K.Nakamura等的方法(参照K.Nakamura et.al.，OrganicLetters，2，2967-2970(2000))，合成莫那特因，最后通过吸附在阳离子交换树脂(H+型)中，用3％的氨水洗脱和冷冻干燥进行纯化，得到(2S)体莫那特因的铵盐(莫那特因的(2S，4S)体和(2S，4R)体的混合物)2.92g和(2R)体莫那特因的铵盐(莫那特因的(2R，4R)体和(2R，4S)体的混合物)711mg。
用以下的分级条件，分别对(2S)体莫那特因660mg和(2R)体莫那特因711mg进行拆分，以铵盐的形式，作为无定形固体得到莫那特因的(2S，4S)体207mg、莫那特因的(2S，4R)体233mg、莫那特因的(2R，4R)体261mg和莫那特因的(2R，4S)体254mg。
(分级条件)
保护柱(ガ-ドカラム)：Inertsil ODS-3 30×50mm；
柱：Inertsil ODS-3 30×250mm；
检测：UV 210nm；
洗脱液：<A>乙腈0.05％TFA    <B>H2O 0.05％TFA；
流速：28ml/min；
梯度：用25min<A>从12％～18％；
负荷量：10～13mg；以及
操作温度：25℃。
(分级后的处理)
对分级后的级分，使用氨水进行中和、浓缩。把分级后的级分合在一起，进行浓缩后，使其吸附到阳离子交换树脂(AMBERLITE IR120BH AG的H+型)中，用5％的氨水洗脱，对洗脱的级分进行冷冻干燥。
在如下所示的分析条件下，检测确定各立体异构体的光学纯度(对映体纯度)。
(分析条件)
柱：CROWNPAK CR(+)4×150mm；
检测：UV 210nm；
洗脱液：高氯酸水(pH2.0)/甲醇＝90/10；
流速：1.2ml/min；和
分析温度：25℃。
各种立体异构体的光学纯度如下。( )内的为数字表示各峰的洗脱时间。
莫那特因的(2S，4S)体：94％(45.0min)；
莫那特因的(2S，4R)体：94％(26.1min)；
莫那特因的(2R，4R)体：94％(20.9min)；以及
莫那特因的(2R，4S)体：96％(16.1min)。
各立体异构体中所含的主要不纯物分别是各自的对映体。例如，莫那特因的(2S，4S)体中含有少量的莫那特因的(2R，4R)体。
用以下方法测定所得的各立体异构体的甜味强度。
调制各立体异构体的0.05％的水溶液，并对其进行适当稀释，调制成规定浓度的试样水溶液。另外调制蔗糖的5％的水溶液作为标准液。交替品尝稀释的试样水溶液和标准的蔗糖水溶液，用感觉到它们甜味强度相同时的试样浓度，求出甜味倍率。由7位参评人员进行该项评定。
经确定各立体异构体的甜味强度如下。
莫那特因的(2S，4S)体：约300倍；
莫那特因的(2S，4R)体：约300倍；
莫那特因的(2R，4R)体：约2000倍；以及
莫那特因的(2R，4S)体：约800倍。
测定各立体异构体的旋光度([α]D25(c＝0.5))的结果如下所示。
莫那特因的(2S，4S)体：-44.1(H2O)、-7.5(3％氨水)；
莫那特因的(2S，4R)体：-7.8(H2O)；
莫那特因的(2R，4R)体：+3.7(H2O)、+8.7(3％氨水)；以及
莫那特因的(2R，4S)体：+11.1(H2O)。
各立体异构体的1H-NMR如下(400MHz，D2O)。
莫那特因的(2S，4S)体和(2R，4R)体铵盐：
1.96(1H，dd，J＝11.8Hz，J＝15.2Hz)，2.57(1H，dd，J＝1.9Hz，J＝15.2Hz)，3.00(1H，d，J＝14.6H z)，3.20(1H，d，J＝14.6Hz)，3.54(1H，d，J＝10.2Hz)，7.04(1H，t，J＝7.2Hz)，7.10(1H，t，J＝7.2Hz)，7.10(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)。
莫那特因的(2S，4R)体和(2R，4S)体铵盐：
2.11(1H，dd，J＝10.4Hz，J＝15.0Hz)，2.37(1H，d，J＝15.4Hz)，3.13(2H，s)，3.88(1H，d，J＝9.8Hz)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz)，7.14(2H，s)，7.38(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63(1H，d，J＝7.9Hz)。
各立体异构体的MS光谱如下。
ESI-MS：291(M-H)-。
(实施例2)
[把莫那特因4种立体异构体混合物铵盐拆分成(2S，4S)体和(2R，4R)体的外消旋结晶以及(2S，4R)体和(2R，4S)体的外消旋结晶]
把莫那特因的立体(光学)异构体混合物(莫那特因[(2S，4S)+(2R，4R)]体∶莫那特因[(2S，4R)+(2R，4S)]体＝6∶4)的铵盐10.00g(32.33毫摩尔)溶解在2.5％的氨水100ml中，把所得的溶液浓缩至20ml。再重新添加5％的氨水3ml，使其均匀后，在室温下静止放置30分钟。结晶析出后，加入5％氨水/乙醇＝25/75的水溶液80ml，使其形成浆状，过滤取出莫那特因[(2S，4S)+(2R，4R)]体铵盐的结晶。把所得结晶再次溶解到2.5％氨水30ml中，浓缩后用5％氨水0.5ml和乙醇30ml进行再结晶，得到莫那特因[(2S，4S)+(2R，4R)]体铵盐结晶4.80g(15.52毫摩尔，反相HPLC纯度(以下称为“HPLC纯度”)：98.0％)。
1HNMR(D2O)δ：1.95-2.02(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，3.01-3.05(m，1H)，3.21-3.24(m，1H)，3.55-3.58(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.42-7.44(d，1H)，7.66-7.68(d，1H)。
ESI-MS：291.39(M-H)-。
熔点：182～186℃。
甜度：约1300倍(与5％蔗糖水溶液比较)。
图17中是用图表示的莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体铵盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍率200倍)。
[0082]
图18表示莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体铵盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为6.0°、12.1°、15.2°、18.6°、21.3°、23.2°和25.0°时X射线衍射的特征峰。
将通过前述操作得到的滤液(莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体∶莫那特因的[(2S，4R)+(2R，4S)]体＝3∶10)进行浓缩到5ml。重新加入5％的氨水3ml，混合均匀后在室温下静止放置10分钟。结晶析出后，加入乙醇80ml形成浆状，过滤取出莫那特因的[(2S，4R)+(2R，4S)]铵盐结晶。把所得到的结晶再次溶解到2.5％氨水30ml中，进行浓缩后，进行三次再结晶，再结晶是采用5％氨水0.5ml和乙醇30ml进行的。得到莫那特因的[(2S，4R)+(2R，4S)]体铵盐结晶3.10g(10.02毫摩尔，HPLC纯度为98.2％)。总回收率为79.0％。
1HNMR(D2O)δ：2.11-2.17(m，1H)，2.38-2.43(m，1H)，3.16(s，2H)，3.90-3.93(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.13-7.17(m，2H)，7.41-7.43(d，1H)，7.66-7.68(d，1H)。
ESI-MS：291.19(M-H)-。
熔点：167.2～168.4℃。
甜度：约800倍(与5％蔗糖水溶液相比)
图19中是用图表示的莫那特因的[(2S，4R)+(2R，4S)]体铵盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图20中表示莫那特因的[(2S，4R)+(2R，4S)]体铵盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.4°、10.2°、19.7°、21.0°和21.8°时X射线衍射的特征峰。
(实施例3)
[调制莫那特因的(2S，4S)体和(2R，4R)体的外消旋体钠盐结晶]
把莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体铵盐1.00g(3.23毫摩尔，HPLC纯度100％)溶解在水10ml中，在其中加入氢氧化钠水溶液(20当量)进行浓缩。再反复进行3次加入水20ml的浓缩操作，然后再溶解到20ml水中，加入离子交换树脂(AMBERLITE IR120B HAG(H+))，搅拌到溶液达到弱碱性为止，除去过量的钠。过滤取出树脂后，在减压条件下对滤液进行浓缩。在室温下用95％的乙醇水溶液对其进行结晶，得到莫那特因[(2S，4S)+(2R，4R)]体钠盐结晶·0.05乙醇合物0.680g(2.14毫摩尔)，收率为66.3％。
1HNMR(D2O)δ：与实施例2相同。
ESI-MS：291.19(M-H)-。
熔点：201.7～203.2℃。
图21中是用图表示的莫那特因[(2S，4S)+(2R，4R)]体钠盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图22中表示莫那特因[(2S，4S)+(2R，4R)]体钠盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为4.4°、13.6°、15.2°、16.7°、22.2°和24.4°时X射线衍射的特征峰。
(实施例4)
[调制莫那特因的(2S，4S)体和(2R，4R)体的外消旋体钾盐结晶]
使用氢氧化钾水溶液替代氢氧化钠水溶液，除此之外进行与实施例3相同的操作，得到莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体钾盐结晶·0.05乙醇合物0.71g(2.13毫摩尔)，收率为65.9％。
1HNMR(D2O)δ：与实施例2相同。
ESI-MS：291.49(M-H)-。
熔点：223.8～224.7℃。
图23中是用图表示的莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体钾盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图24中表示莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体钾盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.9°、18.7°、20.1°和23.8°时X射线衍射的特征峰。
(实施例5)
[调制莫那特因的(2S，4S)体和(2R，4R)体的外消旋体Z-内酯(2-Benzyloxycarbonylamino-4-(3-indolylmethyl)-4-carboxy-γ-butyrolactone)]
把莫那特因的[(2S，4S)+(2R，4R)]体铵盐19.51g(63.07毫摩尔，HPLC纯度：99.2％)溶解在2N-氢氧化钠水溶液94.6ml(189.2毫摩尔)和水90ml中，在其中加入苄氧碳酰氯12.61ml(88.30毫摩尔)，在室温下搅拌2小时后，再加入2N-氢氧化钠水溶液15.8ml(31.54毫摩尔)和苄氧碳酰氯4.50ml(31.54毫摩尔)，在室温下搅拌一夜。用乙醚50ml对所得到的反应水溶液进行3次萃取操作，除去过量的苄氧碳酰氯。用盐酸将反应液的pH调节到3，用醋酸乙酯100ml进行3次萃取操作后，再用无水硫酸镁对有机层进行干燥。过滤除去硫酸镁，在减压下对滤液进行浓缩，得到Z-莫那特因(2-Benzyloxycarbonylamino-4-hydroxy-4-carboxy-5-(3-indolyl)pentanoicacid)[(2S，4S)+(2R，4R)]体27.93g(65.50毫摩尔)。把Z-莫那特因[(2S，4S)+(2R，4R)]体27.93g(65.50毫摩尔)溶解在醋酸乙酯400ml中，加入p-甲苯磺酸1.25g(6.55毫摩尔)，在75℃下加热3小时。用水和饱和食盐水对所得反应液进行清洗后，再用无水硫酸镁进行干燥。过滤除去硫酸镁，在减压下对滤液进行浓缩。在残渣中加入氯仿100ml，过滤收集析出的结晶，得到Z-内酯[(2S，4S)+(2R，4R)]体17.64g(43.19毫摩尔，HPLC纯度：99.6％)，总收率为68.5％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.36-2.42(m，1H)，2.64-2.70(m，1H)，3.24-3.41(m，2H)，3.71-3.81(m，1H)，4.98(s，2H)，6.97-7.00(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.21(s，1H)，7.30-7.33(m，5H)，7.54-7.56(d，1H)，7.66-7.69(d，1H)，11.03(s，1H)。
ESI-MS：409.68(M+H)+。
熔点：195.5～196.9℃。
(实施例6)
[调制莫那特因的(2S，4R)体和(2R，4S)体的外消旋体Z-内酯(2-Benzyloxycarbonylamino-4-(3-indolylmethyl)-4-carboxy-γ-butyrolaetone)]
用莫那特因[(2S，4R)+(2R，4S)]体铵盐15.00g(48.49毫摩尔，HPLC纯度：99.5％)替代莫那特因[(2S，4S)+(2R，4R)]体铵盐，加入p-甲苯磺酸，在75℃下加热2小时，除此之外，进行与实施例5相同的操作，得到Z-内酯[(2S，4R)+(2R，4S)]体12.10g(29.64毫摩尔，HPLC纯度：100％)，总收率为61.1％。
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.31-2.37(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，3.19-3.23(m，1H)，3.43-3.47(m，1H)，4.34-4.41(m，1H)，5.05(s，1H)，6.96-7.00(m，1H)，7.04-7.08(m，1H)，7.14(s，1H)，7.32-7.37(m，5H)，7.53-7.55(d，1H)，7.85-7.87(d，1H)，10.95(s，1H)。
ESI-MS：409.58(M+H)+。
熔点：156.7～159.1℃。
(实施例7)
[拆分Z-内酯(2S，4S)体和Z-内酯(2R，4R)体]
使用Z-内酯[(2S，4S)+(2R，4R)]体1.17g(2.86毫摩尔，HPLC纯度：99.7％)，通过旋光异构体拆分柱进行拆分。这时保护柱采用CHIRALPAK AS 20×50mm、分级柱采用CHIRALPAK AS 20×250mm。拆分条件，洗脱液：己烷/乙醇/醋酸＝40/60/0.5，流速：10ml/分钟，检测：UV210nm，温度：40℃，负荷量：25mg，进行分级。关于洗脱时间，分别是Z-内酯(2S，4S)体为13分钟，Z-内酯(2R，4R)体为23分钟。分别对分级处理后的级分进行浓缩后，溶解到醋酸乙酯50ml中，再次进行浓缩。用氯仿30ml对残渣进行结晶处理，得到Z-内酯(2S，4S)体428mg(1.05毫摩尔)和Z-内酯(2R，4R)体399mg(0.977毫摩尔)(总回收率：70.7％)。
(Z-内酯(2S，4S)体)
1HNMR(DMSO-d6)δ：与实施例5相同。
ESI-MS：409.68(M+H)+。
熔点：179.8～182.0℃。
(Z-内酯(2R，4R)体)
1HNMR(DMSO-d6)δ：与实施例5相同。
ESI-MS：409.88(M+H)+。
熔点：179.2～182.8℃。
(实施例8)
[拆分Z-内酯(2S，4R)体和Z-内酯(2R，4S)体]
用Z-内酯[(2S，4R)+(2R，4S)]体9.89g(24.22毫摩尔，HPLC纯度：100％)，通过旋光异构体拆分柱进行拆分。这时保护柱采用CHIRALCEL OJ 20×50mm、分级柱采用CHIRALCEL OJ 20×250mm。拆分条件，洗脱液：己烷/乙醇/三氟醋酸＝40/60/0.1，流速：8ml/分钟，检测：UV210nm，温度：40℃，负荷量：50mg，进行分级。关于洗脱时间，分别是Z-内酯(2R，4S)体为16分钟，Z-内酯(2S，4R)体为21分钟。分别用氨水对分级处理后的级分进行中和后，进行浓缩。溶解到醋酸乙酯150ml中，用将pH值调节到3的盐酸水溶液清洗后，用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁进行干燥，过滤除去硫酸镁，在减压下对滤液进行浓缩。用己烷100ml对残渣进行结晶处理，得到Z-内酯(2R，4S)体·0.2醋酸乙酯合物4.88g(11.45毫摩尔，HPLC纯度：97.3％)和Z-内酯(2S，4R)体·0.2醋酸乙酯合物5.41g(12.70毫摩尔，HPLC纯度：96.9％)(总回收率：99.7％)。
(Z-内酯(2R，4S)体·0.2醋酸乙酯合物)
1HNMR(DMSO-d6)δ：2.21-2.28(m，1H)，2.64-2.70(m，1H)，3.18-3.22(m，1H)，3.40-3.44(m，1H)，4.42-4.45(m，1H)，5.04(s，2H)，6.95-7.00(m，1H)，7.03-7.07(m，1H)，7.15(s，1H)，7.32-7.35(m，5H)，7.52-7.55(d，1H)，7.80-7.82(d，1H)，10.92(s，1H)。
ESI-MS：409.58(M+H)+。
熔点：109.1～110.8℃。
(Z-内酯(2S，4R)体·0.2醋酸乙酯合物)
1HNMR(DMSO-d6)δ：与上述(2R，4S)体相同。
ESI-MS：409.58(M+H)+。
熔点：116.1～116.8℃。
(实施例9)
[把Z-内酯(2R，4R)体转化为莫那特因(2R，4R)体钠盐结晶(调制钠盐结晶之一)]
把Z-内酯(2R，4R)体14.24g(34.85毫摩尔，HPLC纯度：99.5％)溶解到甲醇400ml、水40ml中，添加10％的钯-碳3g，在氢气氛气体中，于室温下，还原2小时。还原后，加入水100ml和4N-氢氧化钠水溶液19.2ml(76.67毫摩尔)，搅拌一会儿后，过滤除去催化剂，对滤液进行浓缩。把残渣溶解到水160ml中后，少量逐渐加入离子交换树脂AMBERLITE IR120B H AG(H+)，直至溶液呈现弱酸性为止，以除去过量的钠。加入28％的氨水34.8ml，过滤除去离子交换树脂。用5％的氨水对该离子交换树脂进行清洗，把滤液混合在一起进行浓缩。把浓缩的残渣溶解在水100ml中，在该溶液中加入活性炭1g，搅拌10分钟。过滤除去活性炭，对滤液进行浓缩后，于室温下，在其中加入90％乙醇水溶液进行结晶，得到莫那特因的(2R，4R)体钠盐结晶·0.2乙醇合物6.55g(20.19毫摩尔，旋光性柱HPLC纯度：99.3％)，总收率为57.9％。
1HNMR(D2O)δ：1.95-2.02(m，1H)，2.58-2.62(m，1H)，，3.01-3.05(m，1H)，3.21-3.24(m，1H)，3.55-3.58(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.42-7.44(d，1H)，7.66-7.68(d，1H)。
ESI-MS：291.49(M-H)-。
熔点：197.1～198.3℃。
比旋光度(5％NH3水，C＝0.5)：[α]D25＝+0.64。
甜度：约2700倍(与5％蔗糖水溶液相比)。
(实施例10)
[把Z-内酯(2S，4S)体转化为莫那特因(2S，4S)体钠盐结晶]
使用Z-内酯(2S，4S)体5.00g(12.25毫摩尔，HPLC纯度：99.8％)替代Z-内酯(2R，4R)体，于室温下，在氢气氛气体中还原1小时，除此之外，进行与实施例9相同的操作，得到莫那特因的(2S，4S)体钠盐结晶·0.2乙醇合物3.15g(9.71毫摩尔，旋光性柱HPLC纯度：99.8％)，总收率：79.3％。
1HNMR(D2O)δ：与实施例9相同。
ESI-MS：291.59(M-H)-。
熔点：196.1～197.9℃。
比旋光度(5％NH3水，C＝0.5)：[α]D25＝-1.67。
甜度：约50倍(与5％蔗糖水溶液相比)。
(实施例11)
[把Z-内酯(2R，4S)体转化为莫那特因的(2R，4S)体钠盐结晶]
使用Z-内酯(2R，4S)体·0.2醋酸乙酯合物3.66g(8.59毫摩尔，HPLC纯度：97.3％)替代Z-内酯(2R，4R)体，于室温下，在氢气氛气体中还原1小时，除此之外，进行与实施例9相同的操作，得到莫那特因的(2R，4S)体钠盐结晶2.23g(7.07毫摩尔，旋光性柱HPLC纯度：99.2％)，总收率：82.3％。
1HNMR(D2O)δ：2.11-2.17(m，1H)，2.38-2.43(m，1H)，3.16(s，2H)，3.90-3.93(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.13-7.17(m，2H)，7.41-7.43(d，1H)，7.66-7.68(d，1H)。
ESI-MS：291.19(M-H)-。
熔点：227.5～229.2℃。
比旋光度(5％NH3水，C＝0.5)：[α]D25＝+11.08。
甜度：约1300倍(与5％蔗糖水溶液相比)。
图25是用图表示的莫那特因的(2R，4S)体钠盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图26是表示莫那特因的(2R，4S)体钠盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为4.4°、13.7°、16.6°、17.9°、18.6°、20.2°和22.6°时X射线衍射的特征峰。
(实施例12)
[把Z-内酯(2S，4R)体转化为莫那特因的(2S，4R)体钠盐结晶]
使用Z-内酯(2S，4R)体·0.2醋酸乙酯合物5.23g(12.28毫摩尔，HPLC纯度：96.9％)替代Z-内酯(2R，4R)体，于室温下，在氢气氛气体中还原1小时，用90％乙醇水溶液进行2次再结晶，除此之外，进行与实施例9相同的操作，得到莫那特因的(2S，4R)体钠盐结晶2.57g(8.14毫摩尔，旋光性柱HPLC纯度：99.4％)，总收率：66.3％。
1HNMR(D2O)δ：与实施例11相同。
ESI-MS：291.49(M-H)-。
熔点：227.1-229.4℃。
比旋光度(5％NH3水，C＝0.5)：[α]D25＝-9.57。
甜度：约300倍(与5％蔗糖水溶液相比)。
图27是用图表示的莫那特因的(2S，4R)体钠盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图28是表示莫那特因的(2S，4R)体钠盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为4.4°、13.7°、16.6°、17.9°、18.6°、20.2°和22.6°时X射线衍射的特征峰。
(实施例13)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶(之1)]
把莫那特因的(2R，4R)体铵盐1.5g溶解在水10ml中，使其流入到填充有25ml阳离子交换树脂DIAION PK228(钾型，三菱化学制造)的柱中，交换成所需要的离子后，对洗脱液进行浓缩至11.5g。对所得的浓缩液进行加热至60℃，添加乙醇60ml。以5℃/Hr的速度对该乙醇水溶液进行冷却至10℃，然后在10℃下搅拌一夜。从所得的结晶析出液中分离出结晶后，用减压干燥器对湿结晶进行干燥，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶1.1g。
熔点：213.3～214.7℃。
图1是用图表示的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶的结晶析出液在即将分离前的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图2是用图表示的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图3表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、6.1°、6.6°、11.5°、11.8°、12.2°、13.9°、17.2°、18.3°、20.6°、22.9°、24.5°和26.3°时X射线衍射的特征峰。
(实施例14)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钠盐结晶(之2)]
把莫那特因的(2R，4R)体铵盐1.5g溶解在水10ml中，使其流入到填充有25ml阳离子交换树脂DIAION PK228(Na型，三菱化学制造)的柱中，交换成所需要的离子后，对洗脱液进行浓缩至11.5g。对所得的浓缩液进行加热至60℃，添加乙醇60ml。以5℃/Hr的速度对该乙醇水溶液进行冷却至10℃，然后在10℃下搅拌一夜。从所得的结晶析出液中分离出结晶后，用减压干燥器对湿结晶进行干燥，得到莫那特因的(2R，4R)体钠盐结晶0.2乙醇合物1.2g。
熔点：193.5～195.1℃。
图4是用图表示的莫那特因的(2R，4R)体钠盐结晶的结晶析出液在即将分离前的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图5是用图表示的莫那特因的(2R，4R)体钠盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图6表示莫那特因的(2R，4R)体钠盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为4.4°、15.3°、17.5°、19.1°、和24.6°时X射线衍射的特征峰。
(实施例15)
[调制莫那特因的(2R，4R)体铵盐结晶]
把莫那特因的(2R，4R)体铵盐1.5g溶解在水10ml中，对该溶液进行加热至60℃，添加乙醇60ml。以5℃/Hr的速度对该乙醇水溶液进行冷却至10℃，然后在10℃下搅拌一夜。从所得的结晶析出液中分离出结晶后，用减压干燥器对湿结晶进行干燥，得到莫那特因的(2R，4R)铵盐结晶0.77g。
熔点：172.1～172.8℃。
图7是用图表示的莫那特因的(2R，4R)体铵盐结晶的结晶析出液在即将分离前的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图8是用图表示的莫那特因的(2R，4R)体铵盐结晶干燥后的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图9表示莫那特因的(2R，4R)体铵盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为6.1°、11.6°、18.1°、19.6°、和25.0°时X射线衍射的特征峰。
(比较例1)
[调制莫那特因的(2R，4R)体游离体结晶]
把莫那特因的(2R，4R)体铵盐0.5g溶解在50％醋酸水溶液10ml中后，在25℃下用1小时添加乙醇25ml。再于25℃下搅拌4.5小时。从所得的结晶析出液中分离出结晶后，用减压干燥器对湿结晶进行干燥，得到莫那特因的(2R，4R)体游离体结晶0.38g。
熔点：175.2～176.1℃。
图10是用图表示的莫那特因的(2R，4R)体游离体结晶的结晶析出液在即将分离前的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图11是用图表示的莫那特因的(2R，4R)体游离体结晶干燥后的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图12表示莫那特因的(2R，4R)体游离体结晶干燥后的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.9°、17.9°、19.2°、23.9°、和27.8°时X射线衍射的特征峰。
(比较例2)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐无定形固体]
把按照实施例13制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐1.0g溶解在水10ml中，进行冷冻干燥，得到(2R，4R)体钾盐无定形固体0.97g。
熔点：183.2～184.8℃。
图13是用图表示的莫那特因的(2R，4R)体钾盐无定形固体干燥后的光学显微镜照片(倍率200倍)。
图14表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐无定形固体干燥后的粉末X射线衍射图。如该图明确所示，该固体是无定形的。
(实施例16)
[结晶的热稳定性比较]
把用上述方法得到的结晶和无定形固体50mg分别加入到4ml的管形瓶中，在120℃下保存(保持)。这时，使管形瓶处于开放的状态。在保存时间为3小时、7小时和24小时后，分别取出样品2mg，用HPLC(高速液体色谱)求出分解物的比例(比率)。这时的保存时间和分解物的比率关系如下表3和表4所示。
[表3]分解物A的比例(area％对残存莫那特因)
  保持时间(Hrs)
  3   7   24
  样品   分解物A的比例(％)
  钾盐结晶   0.9％   0.8％   0.6％
  钠盐结晶   3.4％   4.6％   6.7％
  铵盐结晶   1.9％   3.8％   11.8％
  游离体结晶   2.0％   3.8％   5.3％
  无定形固体   3.4％   3.9％   8.9％
[表4]分解物B的比例(area％对残存莫那特因)
  保持时间(Hrs)
  3   7   24
  样品   分解物B的比例(％)
  钾盐结晶   0.1％   0.2％   0.3％
  钠盐结晶   2.1％   3.6％   7.5％
  铵盐结晶   1.2％   2.3％   7.6％
  游离体结晶   2.1％   4.3％   11.7％
  无定形固体   3.4％   4.3％   11.1％
由上表出示的结果可知，钾盐生成的分解物A和B最少，与其它结晶相比，稳定性相当好。关于分解物B，与游离体结晶和无定形固体相比，在各种盐的结晶中，其生成的量少，由此可见，这些盐结晶的稳定性好。
(实施例17)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶(之2)]
把莫那特因的(2R，4R)体铵盐10g溶解在水20ml中，使其流入到填充有50ml阳离子交换树脂DIAION PK228(钾型，三菱化学制造)的柱中，交换成所需要的离子后，对洗脱液进行浓缩至23.48g。对所得的浓缩液进行加热至35℃，用大约3小时滴入乙醇84ml。以5℃/Hr的速度对该乙醇水溶液进行冷却至10℃，然后在10℃下搅拌一夜。从所得的结晶析出液中分离出结晶后，用减压干燥器对湿结晶进行干燥，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶9.3g。
熔点：220.0～222.3℃。
图15表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、6.1°、11.5°、12.2°、18.3°、20.6°和24.5°时X射线衍射的特征峰。
(实施例18)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶(之3)]
把按照实施例17制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶1.5g溶解在水10ml中后，把溶液冷却到10℃，用大约2.5小时滴入乙醇60ml。然后在10℃下对该乙醇水溶液搅拌一夜。从所得的结晶析出液中分离出结晶后，用减压干燥器对湿结晶进行干燥，得到(2R，4R)体钾盐结晶1.2g。
熔点：213.2～215.6℃。
图16表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶干燥后的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、6.6°、11.5°、11.8°、17.2°、22.9°和23.1°时X射线衍射的特征峰。
(实施例19)
[结晶的水蒸气吸附解吸曲线]
分别求出通过上述方法得到的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶(在10℃、35℃、60℃起晶)的水蒸气吸附解吸曲线。该测定值如图29所示。测定条件如下。
装置：日本贝尔(ベル)株式会社制造自动蒸气吸附量测定装置BELSORP18
测定方式：定容量式气体吸附法
测定条件：
吸附气体：H2O
空气恒温槽温度：323K
吸附温度：298K
初期导入压力：1.0torr
导入压差：0torr
饱和蒸气压力：23.76torr
吸附断面积：0.125nm2
最大吸附压力：0.90
最小吸附压力：0.10
平衡时间：300sec
(实施例20)
把用实施例14所得的莫那特因的(2R，4R)体钠盐放在温度为40℃及湿度为75％的恒温恒湿机中保存2天，得到结晶中乙醇消失的结晶。
图30表示所得结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为4.4°、15.2°、17.8°、20.6°和24.1°时X射线衍射的特征峰。
(实施例A)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
把按照实施例17制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶400mg溶解在水2.5ml中后，把溶液加热到40℃，在搅拌下逐渐滴入甲醇15ml。把该甲醇水溶液在10℃的冰箱中放置一夜。对所得的结晶进行分离，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶1.03g。
图31表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、11.5°、11.8°、17.2°和23.1°时X射线衍射的特征峰。
(实施例B)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
使用乙醇替代甲醇，除此之外，进行与实施例A相同的操作，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶0.38g(水分：5.97％)。
图32表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、6.1°、11.5°、11.8°、12.2°、17.2°、18.3°、20.6°、23.1°和24.5°时X射线衍射的特征峰。
(实施例C)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
使用异丙醇替代甲醇，除此之外，进行与实施例A相同的操作，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶0.38g(水分：9.85％)。
图33表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、11.5°、11.8°、17.2°和23.1°时X射线衍射的特征峰。
(实施例D)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
使用丙酮替代甲醇，除此之外，进行与实施例A相同的操作，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶0.30g(水分：10.64％)。
图34表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、11.5°、11.8°、17.2°和23.1°时X射线衍射的特征峰。
(实施例E)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
把按照实施例17制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶400mg溶解在水5ml中，把溶液加热到35℃，在搅拌下逐渐滴入乙醇30ml。把该乙醇水溶液在10℃的冰箱中放置一夜。对所得的结晶进行分离，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶0.28g(水分：9.75％)。
图35表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、11.5°、11.8°、17.2°和23.1°时X射线衍射的特征峰。
(实施例F)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
把按照实施例17制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐400mg溶解在水1.7ml中，然后把溶液加热到35℃，在搅拌下逐渐滴入乙醇10ml。把该乙醇水溶液在10℃的冰箱中放置一夜，对所得的结晶进行分离，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶0.38g(水分：9.45％)。
图36表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、11.5°、11.8°、17.2°和23.1°时X射线衍射的特征峰。
(实施例G)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
把按照实施例17制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶400mg溶解在水1.25ml中，然后把溶液加热到35℃，在搅拌下逐渐滴入乙醇7.5ml。把该乙醇水溶液在10℃的冰箱中放置一夜，对所得的结晶进行分离，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶0.42g(水分：9.67％)。
图37表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、11.5°、11.8°、17.2°和23.1°时X射线衍射的特征峰。
(实施例H)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
把按照实施例17制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶475mg溶解在水5ml中，然后把溶液冷却到10℃，在搅拌下逐渐滴入乙醇30ml。把该乙醇水溶液在10℃的冰箱中放置一夜，对所得的结晶进行分离，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶0.36g(水分：8.26％)。
图38-1表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、6.1°、11.5°、11.8°、12.2°、17.2°、18.3°、20.6°、23.1°和24.5°时X射线衍射的特征峰。
在60℃下对该结晶进行减压干燥，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶(水分：2.11％)。
图38-2表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为6.1°、6.6°、12.2°、13.9°、18.3°、20.6°、22.9°、24.5°和26.3°时X射线衍射的特征峰。
(实施例I)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
把按照实施例17制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶400mg溶解在水2.5ml中，然后把溶液加热到25℃，在搅拌下逐渐滴入乙醇15ml。把该乙醇水溶液在10℃的冰箱中放置一夜，对所得的结晶进行分离，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶0.40g(水分：10.39％)。
图39-1表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、6.1°、11.5°、11.8°、12.2°、17.2°、18.3°、20.6°、23.1°和24.5°时X射线衍射的特征峰。
在60℃下对该结晶进行减压干燥，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶(水分：1.69％)。
图39-2表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、6.1°、6.6°、11.5°、11.8°、12.2°、13.9°、18.3°、20.6°、22.9°、24.5°和26.3°时X射线衍射的特征峰。
(实施例J)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
把按照实施例17制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶213mg溶解在水1.25ml中，然后把溶液加热到40℃，在搅拌下逐渐滴入乙醇7.5ml。把该乙醇水溶液在10℃的冰箱中放置一夜，对所得的结晶进行分离，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶0.19g(水分：6.43％)。
图40-1表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、6.1°、11.5°、11.8°、12.2°、17.2°、18.3°、20.6°23.1°和24.5°时X射线衍射的特征峰。
在60℃下对该结晶进行减压干燥，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶(水分：5.43％)。
图40-2表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为6.1°、6.6°、11.5°、12.2°、13.9°、18.3°、20.6°、22.9°、24.5°和26.3°时X射线衍射的特征峰。
(实施例K)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
把按照实施例17制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶217mg溶解在水1.25ml中，然后把溶液加热到60℃，在搅拌下逐渐滴入乙醇7.5ml。把该乙醇水溶液在10℃的冰箱中放置一夜，对所得的结晶进行分离，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶0.20g(水分：7.25％)。
图41-1表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、6.1°、11.5°、11.8°、12.2°、17.2°、18.3°、20.6°、23.1°和24.5°时X射线衍射的特征峰。
在60℃下对该结晶进行减压干燥，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶(水分：4.79％)。
图41-2表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为6.1°、6.6°、11.5°、12.2°、13.9°、18.3°、20.6°、22.9°、24.5°和26.3°时X射线衍射的特征峰。
(实施例L)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
在45℃下把莫那特因的(2R，4R)体铵盐420mg溶解在甲醇25ml中，使其溶解后，在搅拌下逐渐滴入20wt％氢氧化钾/甲醇溶液0.3ml。把该甲醇溶液在10℃的冰箱中放置一夜，对所得的结晶进行分离，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶0.22g(水分：5.64％)。
图42表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐湿结晶的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、6.1°、6.6°、11.5°、11.8°、12.2°、13.9°、17.2°、18.3°、22.9°、23.1°和26.3°时X射线衍射的特征峰。
(实施例M)
[调制莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶]
把甲醇25ml和20wt％氢氧化钾/甲醇溶液0.38ml混合，在其中添加莫那特因的(2R，4R)体铵盐400mg。在室温下对该甲醇溶液进行搅拌一夜。对所得浆料进行分离，得到莫那特因的(2R，4R)体钾盐固体0.25g(水分：5.42％)
图43表示莫那特因的(2R，4R)体钾盐固体的粉末X射线衍射图。如该图明确所示，该固体是无定形的。
(实施例N)
把按照实施例17制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶150mg，在60℃的恒温槽中放置一夜。
图44表示在60℃下保存的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶(水分：7.04％)的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为6.1°、12.2°、18.3°、20.6°和24.5°时X射线衍射的特征峰。
(比较例N)
用10℃的冰箱替代60℃的恒温槽，除此之外进行与实施例N相同的操作，将前述结晶放置一夜。该结晶(水分：6.96％)的粉末X射线衍射图与图15相同。
(实施例O)
用120℃的恒温槽替代60℃的恒温槽，除此之外进行与实施例N相同的操作，将前述结晶放置一夜。
图45表示在120℃下保存的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶(水分：4.73％)的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为6.1°、12.2°、18.3°、20.6°和24.5°时X射线衍射的特征峰。
(实施例P)
把按照实施例17制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶150mg，在相对湿度保持在97％的干燥器中放置一夜。
图46表示在97％相对湿度下保存的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶(水分：8.61％)的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为5.7°、11.5°、11.8°、17.2°和23.1°时X射线衍射的特征峰。
(比较例P1)
把按照实施例17制造的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶150mg，在相对湿度为75％的恒温恒湿器中放置一夜。该结晶(水分：5.43％)的粉末X射线衍射图与图15相同。
(比较例P2)
把按照实施例G得到的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶200mg，在相对湿度保持在10％的干燥器中放置一夜。该结晶的粉末X射线衍射图与图37相同。
(实施例Q)
在60℃下，对按照实施例F得到的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶240mg进行减压干燥。
图47表示在60℃下进行减压干燥的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶(水分：1.04％)的粉末X射线衍射图。表示在衍射角度(2θ，CuKα线)为6.6°、13.9°、22.9°、和26.3°时X射线衍射的特征峰。
(比较例Q)
在40℃下，对按照实施例F得到的莫那特因的(2R，4R)体钾盐结晶150mg，进行减压干燥。该结晶的粉末X射线衍射图与图36相同。
发明的效果
按照本发明可以提供新型甜味物质、通过使用莫那特因的非天然型立体异构体盐的结晶作为有效成分的新型甜味剂或使其具有甜味的饮食品等制品。特别是该立体异构体盐的结晶的储存稳定性优异，呈现出高的甜味强度，并展示出作为甜味剂的优异的性能。其中，作为该非天然型立体异构体盐的结晶，优选莫那特因的(2R，4R)体盐(钾盐等)的结晶，它具有优异的甜味展示性和储存稳定性。
如果按照本发明，还可以提供作为甜味剂或其成分，或作为赋予饮食品等甜味的成分，也具有优异性能的新型甜味物质(上述莫那特因的非天然型立体异构体盐的结晶)。
所以本发明在工业中，特别在食品领域中是相当有用的。

Claims (14)

1.莫那特因的非天然型立体异构体(2S，4R)体、(2R，4R)体和(2R，4S)体的阳离子盐的任一种的结晶。
2.根据权利要求1中所述的结晶，其中，它是莫那特因的(2R，4R)体盐的结晶。
3.根据权利要求1中所述的结晶，其中，该盐是从铵盐、钠盐、钾盐、锂盐、钙盐和镁盐中选择的。
4.根据权利要求1或2中所述的结晶，其中，至少以95％的化学纯度含有该立体异构体盐。
5.根据权利要求1、2或4中所述的结晶，其中，至少具有94％的光学纯度。
6.根据权利要求1中所述的结晶，其中，它是从莫那特因的(2S，4R)体、(2R，4R)体和(2R，4S)体组成的立体异构体中选择的至少2种不同异构体的混合物的盐的结晶。
7.根据权利要求1中所述的结晶，其中，它的甜味强度至少是蔗糖的1000倍。
8.根据权利要求1或2中所述的结晶，其中，它处于与莫那特因的(2S，4S)体盐的混合状态。
9.根据权利要求8中所述的结晶，其中，该莫那特因的(2S，4S)体盐相对于莫那特因盐的总重量最多为70％。
10.根据权利要求8中所述的结晶，其中，它处于该莫那特因的(2S，4S)体盐和莫那特因的(2R，4R)体盐的混合物结晶的状态。
11.根据权利要求10中所述的结晶，其中，该莫那特因的(2S，4S)体盐与该莫那特因的(2R，4R)体盐的重量比率是1∶1。
12.甜味剂，它含有权利要求1～11任意一项中所述的结晶，也可以含有甜味剂用的载体和/或增量剂。
13.被赋予甜味的饮食品等制品，其是含有或使用权利要求1～11任意一项中所述结晶而得到的。
14.权利要求12或13中所述的甜味剂或饮食品等制品，它含有糖类和其它人造甜味料和天然甜味料中的至少1种。
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2303030C2 (ru) 2001-11-30 2007-07-20 Адзиномото Ко., Инк. Кристаллы соли неприродного стереоизомера монатина и их применение
US7297800B2 (en) * 2001-12-27 2007-11-20 Ajinomoto Co., Inc. Process of producing glutamate derivatives
JP4196832B2 (ja) * 2001-12-27 2008-12-17 味の素株式会社 グルタミン酸化合物及びそれらの製造中間体の製造方法並びにそのための新規中間体
US8372989B2 (en) 2002-04-23 2013-02-12 Cargill, Incorporated Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of monatin and its precursors
US7572607B2 (en) 2002-04-23 2009-08-11 Cargill, Incorporated Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of monatin and its precursors
DK1533376T3 (da) 2002-08-26 2010-07-19 Ajinomoto Kk Nye aldolaser og fremgangsmåde til fremstilling af substitueret alfa-ketosyre
BR0316927A (pt) * 2002-12-09 2005-10-18 Ajinomoto Kk Proteìna, métodos para produzir um derivado de ácido glutâmico oticamente ativo e para produzir uma proteìna tendo uma atividade de d-aminotransferase, dna, célula
JP4760375B2 (ja) * 2003-06-26 2011-08-31 味の素株式会社 Ｉｈｏｇの回収方法およびモナティンの製造方法
CN1832690A (zh) * 2003-08-01 2006-09-13 嘉吉有限公司 莫纳甜桌面甜味剂组合物及其制造方法
EP1653810B1 (en) * 2003-08-14 2007-04-25 Cargill, Incorporated Chewing gum compositions comprising monatin and methods of making same
AU2004268594A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-10 Cargill, Incorporated Beverage compositions comprising monatin and methods of making same
EP1678313B1 (en) 2003-10-21 2011-02-16 Cargill, Incorporated Production of monatin and monatin precursors
JP4500977B2 (ja) * 2003-11-05 2010-07-14 味の素株式会社 新規アミノ酸誘導体及び甘味剤
JP5113978B2 (ja) * 2003-11-21 2013-01-09 味の素株式会社 グルタミン酸誘導体の有機アミン塩及びその利用
KR101070183B1 (ko) * 2004-02-27 2011-10-05 아지노모토 가부시키가이샤 모나틴의 제조방법
US7935377B2 (en) * 2004-06-04 2011-05-03 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of free (2R, 4R)-monatin and use thereof
CA2506247C (en) * 2004-06-07 2012-02-21 Ajinomoto Co., Inc. Novel aldolase, and method for producing optically active ihog and monatin
JP4945941B2 (ja) * 2004-07-14 2012-06-06 味の素株式会社 （２ｒ，４ｒ）−モナティンのカリウム塩結晶
KR101216575B1 (ko) * 2004-07-14 2012-12-31 아지노모토 가부시키가이샤 (2ｒ,4ｒ)-모나틴 칼륨 염 결정 및 이를 함유하는 감미료조성물
JP2007284349A (ja) * 2004-07-27 2007-11-01 Ajinomoto Co Inc モナティンまたはその塩の製造方法
US7180370B2 (en) * 2004-09-01 2007-02-20 Micron Technology, Inc. CMOS amplifiers with frequency compensating capacitors
CA2583426A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing amino acid derivative from hydroxyimino acid
KR101205568B1 (ko) * 2004-10-15 2012-11-27 아지노모토 가부시키가이샤 감미료 조성물
RU2007142666A (ru) 2005-04-20 2009-05-27 Карджилл, Инкорпорейтед (Us) Продукты и способы для секреции монатина in vivo
US8158389B2 (en) 2005-04-20 2012-04-17 Cargill, Incorporated Products and methods for in vivo secretion of monatin
US8076108B2 (en) 2005-04-26 2011-12-13 Cargill, Incorporated Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of stereoisomers of monatin and their precursors
US7582455B2 (en) 2005-04-26 2009-09-01 Cargill, Incorporated Polypeptides and biosynthetic pathways for the production of stereoisomers of monatin and their precursors
US8956677B2 (en) * 2005-11-23 2015-02-17 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with glucosamine and compositions sweetened therewith
US8956678B2 (en) * 2005-11-23 2015-02-17 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with preservative and compositions sweetened therewith
US20070134391A1 (en) * 2005-11-23 2007-06-14 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition for Treatment and/or Prevention of Autoimmune Disorders and Compositions Sweetened Therewith
US20070116836A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition for Treatment and/or Prevention of Osteoporosis and Compositions Sweetened Therewith
US9144251B2 (en) * 2005-11-23 2015-09-29 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with mineral and compositions sweetened therewith
US8524303B2 (en) * 2005-11-23 2013-09-03 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with phytosterol and compositions sweetened therewith
US20070116833A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition with Calcium and Compositions Sweetened Therewith
US20070116825A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Confection with High-Potency Sweetener
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US20070116831A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Dental Composition with High-Potency Sweetener
US8377491B2 (en) * 2005-11-23 2013-02-19 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with vitamin and compositions sweetened therewith
US8435587B2 (en) * 2005-11-23 2013-05-07 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with long-chain primary aliphatic saturated alcohol and compositions sweetened therewith
US8512789B2 (en) * 2005-11-23 2013-08-20 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with dietary fiber and compositions sweetened therewith
US20070116839A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-Potency Sweetener Composition With C-Reactive Protein Reducing Substance and Compositions Sweetened Therewith
US8993027B2 (en) * 2005-11-23 2015-03-31 The Coca-Cola Company Natural high-potency tabletop sweetener compositions with improved temporal and/or flavor profile, methods for their formulation, and uses
US20070116822A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with saponin and compositions sweetened therewith
US20070116800A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Chewing Gum with High-Potency Sweetener
US20070116829A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 The Coca-Cola Company Pharmaceutical Composition with High-Potency Sweetener
JP2009517037A (ja) * 2005-11-23 2009-04-30 ザ・コカ−コーラ・カンパニー 改善された経時的プロファイル及び／又は香味プロファイルを有する合成甘味料組成物、その配合方法、および使用
CN101437954B (zh) 2006-03-07 2015-09-09 嘉吉公司 醛缩酶和编码醛缩酶的核酸以及它们的制备和使用方法
US20090198072A1 (en) * 2006-05-24 2009-08-06 Cargill, Incorporated Methods and systems for increasing production of equilibrium reactions
CN101490249A (zh) 2006-05-24 2009-07-22 嘉吉公司 提高平衡反应的产量的方法和系统
US9101161B2 (en) * 2006-11-02 2015-08-11 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with phytoestrogen and compositions sweetened therewith
US20080107787A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 The Coca-Cola Company Anti-Diabetic Composition with High-Potency Sweetener
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
CN101239941B (zh) 2007-02-08 2012-02-29 味之素株式会社 光学活性化合物的制造方法
US9877500B2 (en) 2007-03-14 2018-01-30 Concentrate Manufacturing Company Of Ireland Natural beverage products
US8367847B2 (en) 2007-10-01 2013-02-05 Cargill, Incorporated Production of monatin enantiomers
US8076107B2 (en) * 2007-10-01 2011-12-13 Cargill, Incorporated Production of monatin stereoisomers
US8003361B2 (en) 2007-10-01 2011-08-23 Cargill Incorporated Production of monatin enantiomers
EP2107053A1 (en) * 2008-03-11 2009-10-07 Ajinomoto Co., Inc. Hydrate crystals of (2R,4R)-Monatin monosodium salt
AU2010224131A1 (en) * 2009-03-12 2011-09-22 Cargill, Incorporated Compositions comprising monatin and calcium
JP2010241815A (ja) * 2010-06-01 2010-10-28 Ajinomoto Co Inc グルタミン酸誘導体の有機アミン塩及びその利用
US8771997B2 (en) 2011-04-20 2014-07-08 Ajinomoto Co., Inc. Method for producing monatin using an L-amino acid aminotransferase
JP2014156404A (ja) * 2011-06-08 2014-08-28 Ajinomoto Co Inc モナティン多価金属塩結晶
US20130011538A1 (en) * 2011-06-08 2013-01-10 Ajinomoto Co., Inc. Crystal of multivalent metal salt of monatin
WO2013073679A1 (ja) * 2011-11-17 2013-05-23 味の素株式会社 （２ｒ，４ｒ）モナティン多価金属塩結晶の製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994559A (en) * 1998-08-06 1999-11-30 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Synthesis of monatin-A high intensity natural sweetener
JP2002060382A (ja) * 2000-08-22 2002-02-26 Ajinomoto Co Inc モナティンの立体異性体及びその使用、並びにモナティン類の製造方法及びそのための中間体

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA884220B (en) 1987-06-15 1989-02-22 South African Inventions 3-(1-amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)-indole compound
GB2205834B (en) * 1987-06-15 1990-10-31 South African Inventions 3-(1-amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)-indole compounds
EP0438314B1 (en) 1990-01-19 1994-04-27 Technology Finance Corporation (Proprietary) Limited Process for the production of 3-(1-amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl) indole
RU2303030C2 (ru) * 2001-11-30 2007-07-20 Адзиномото Ко., Инк. Кристаллы соли неприродного стереоизомера монатина и их применение
US7297800B2 (en) 2001-12-27 2007-11-20 Ajinomoto Co., Inc. Process of producing glutamate derivatives
JP4196832B2 (ja) 2001-12-27 2008-12-17 味の素株式会社 グルタミン酸化合物及びそれらの製造中間体の製造方法並びにそのための新規中間体
JP2003292484A (ja) 2002-04-01 2003-10-15 Ajinomoto Co Inc γ−ヒドロキシアミノ酸誘導体及びモナティン類の製造方法
DK1533376T3 (da) * 2002-08-26 2010-07-19 Ajinomoto Kk Nye aldolaser og fremgangsmåde til fremstilling af substitueret alfa-ketosyre
BR0316927A (pt) * 2002-12-09 2005-10-18 Ajinomoto Kk Proteìna, métodos para produzir um derivado de ácido glutâmico oticamente ativo e para produzir uma proteìna tendo uma atividade de d-aminotransferase, dna, célula
JP4217954B2 (ja) 2003-02-12 2009-02-04 富士ゼロックス株式会社 画像探索装置
JP4760375B2 (ja) * 2003-06-26 2011-08-31 味の素株式会社 Ｉｈｏｇの回収方法およびモナティンの製造方法
JP4500977B2 (ja) 2003-11-05 2010-07-14 味の素株式会社 新規アミノ酸誘導体及び甘味剤
JP5113978B2 (ja) 2003-11-21 2013-01-09 味の素株式会社 グルタミン酸誘導体の有機アミン塩及びその利用
KR101070183B1 (ko) 2004-02-27 2011-10-05 아지노모토 가부시키가이샤 모나틴의 제조방법
JP4604524B2 (ja) * 2004-03-16 2011-01-05 味の素株式会社 変異型アルドラーゼ、並びにこれを用いた光学活性ｉｈｏｇ及び光学活性モナティンの製造方法
US7935377B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of free (2R, 4R)-monatin and use thereof
CA2506247C (en) * 2004-06-07 2012-02-21 Ajinomoto Co., Inc. Novel aldolase, and method for producing optically active ihog and monatin
KR101216575B1 (ko) * 2004-07-14 2012-12-31 아지노모토 가부시키가이샤 (2ｒ,4ｒ)-모나틴 칼륨 염 결정 및 이를 함유하는 감미료조성물
JP2007284349A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Ajinomoto Co Inc モナティンまたはその塩の製造方法
CA2583426A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing amino acid derivative from hydroxyimino acid
KR101205568B1 (ko) 2004-10-15 2012-11-27 아지노모토 가부시키가이샤 감미료 조성물
CN101239941B (zh) * 2007-02-08 2012-02-29 味之素株式会社 光学活性化合物的制造方法
EP2107053A1 (en) * 2008-03-11 2009-10-07 Ajinomoto Co., Inc. Hydrate crystals of (2R,4R)-Monatin monosodium salt

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994559A (en) * 1998-08-06 1999-11-30 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Synthesis of monatin-A high intensity natural sweetener
JP2002060382A (ja) * 2000-08-22 2002-02-26 Ajinomoto Co Inc モナティンの立体異性体及びその使用、並びにモナティン類の製造方法及びそのための中間体

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KR20040068173A (ko) 2004-07-30
CA2467285A1 (en) 2003-06-05

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