JP2010241815A - グルタミン酸誘導体の有機アミン塩及びその利用 - Google Patents

Abstract

【課題】 甘味剤として期待されるモナティンの有機アミンとの新規塩およびその結晶を提供する。 モナティンの立体異性体を分割する新規な方法を提供する。
【解決手段】 モナティンの新規塩として、アミノ酸、アミノアルコール、ジペプチドエステルなどの有機アミン成分との塩を提供する。アミノ酸、ジペプチドエステルなどとの塩は甘味物質として使用可能であり、この結晶は安定であり、高甘味度を呈し、甘味剤又はその成分として、更には飲食品等への甘味付与成分としての使用が期待できる。
モナティンの立体異性体混合物と有機アミンとの塩の結晶を形成し、結晶性や溶解性の差を利用してモナティンの立体異性体を得る方法を提供する。
モナティンの各立体異性体を高純度で得る方法を提供することによって、モナティンを使用する甘味剤や、甘味が付与された飲食品等の製品を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、モナティンの有機アミンとの塩とその使用及びその塩を形成することによりモナティンの立体異性体を分割する方法に関し、更に詳しくは甘味剤又はその有効成分（甘味料）として優れている、モナティン（Monatin）とアルキルアミン、アミノアルコール、アミノ酸、ペプチドエステル等との塩、並びにこれら塩の甘味剤としての使用、及びモナティンの立体異性体と有機アミンとの塩において、結晶性或は溶解性の違いを利用してモナティンの特定の立体異性体と有機アミンとの塩を得る方法に関する。塩の使用としては、有機アミンをナトリウム、カリウム等の金属と置換しモナティンの金属塩を得る方
法が含まれる。この塩にはモナティンの（２Ｓ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、（２Ｒ，４Ｒ）体及び（２Ｒ，４Ｓ）体塩の単独品又はその複数混合物が含まれる。

近年、食生活の高度化に伴い、特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各種疾病が問題となっており、砂糖に代わる低カロリー甘味剤の開発が強く望まれている。求められる甘味剤には甘味強度以外に、低カロリー、安全性、熱や酸に対する安定性、甘味質、コスト等、多くの諸特性、要件が求められる。

現在、各種の甘味剤が使用又は提案されている。例えば、甘味強度（甘味度）が強く工業的に大量生産可能な甘味剤として実用化され、広範に使用されているものとして、安全性と甘味質の面で優れているアスパルテームが存在する。更に、アスパルテームの誘導体研究も盛んに行われている。これら以外にも、甘味剤として各種の特性を有する甘味物質が提案され、実用化に向けた検討がなされている。また、天然に存在し大量に採取できる植物由来のソーマチン、グリチルリチン、ステビオシド等が天然甘味剤として現在使用されている。このような情況下に、甘味剤としての実用化が期待でき、甘味度が強い甘味物
質の開発が求められている。

モナティンは南アフリカの北部トランスバール（northern Transvaal）地方に自生する植物シュレロチトン イリシホリアス（Schlerochiton ilicifolius）の根皮から単離された天然由来のアミノ酸誘導体であり、R. Vleggaar等により、その構造に関し、(2S,4S)-2-amino-4-carboxy-4-hydroxy-5-(3-indolyl)-pentanoic acid（(2S,4S)-4-hydroxy -4-(3-indolylmethyl)-glutamic acid；後述の構造式（１）参照。）と報告されている（非特許文献１参照。）。また、この天然植物由来の（２Ｓ，４Ｓ）体（天然型モナティン）の甘味強度は、同文献等によると、ショ糖の８００倍〜１４００倍と報告されている。モナティンの合成法については、幾つかの方法が報告されているものの、それらの多くは立体異性体混合物の合成法に関するものであり、モナティンの４種の異性体を純品として合成、単離して報告した例は殆ど無い。（その合成例については、特許文献１、特許文献２、特許文献３、非特許文献２、非特許文献３ K. Nakamura et. al., Organic Letters, 2, 2967-2970 (2000)等を参照することができる）。

南アフリカ共和国特許出願第87/4288号明細書（P. J. van Wyk et. al., ZA 87/4288.） 南アフリカ共和国特許出願第88/4220号明細書（P. J. van Wyk et. al., ZA 88/4220.） 米国特許第5,994,559号明細書（E. Abushanab et. al., US 5,994,559 (1999).）

R. Vleggaar et. Al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 3095-3098, (1992). Holzapfel et. al., Synthetic Communications, 24(22), 3197-3211 (1994). K. Nakamura et. al., Organic Letters, 2, 2967-2970 (2000).

モナティンの各種立体異性体を高純度に分離する方法として、先ず結晶化の方法が考えられる。そこで、モナティンの結晶（遊離体、塩等の形態を含む。）について従来知られていることは以下の通りである。
前述の非特許文献１（R. Vleggaar等の文献）にモナティン（（２Ｓ，４Ｓ）体）の遊離体の結晶を水、酢酸及びエタノール（１：１：５）の混合溶媒から得たと報告されており、その融点は２１６℃〜２２０℃と記載されている。また、特許文献１（P. J. van Wyk等の特許）には、モナティン（（２Ｓ，４Ｓ）体）の遊離体（crystalline solid）の融点は２４７℃〜２６５℃（分解）であると記載されているが、各種塩に関してはアモルファス状固体（amorphous solid）であると報告されている。前述の非特許文献２（C. W. Holzapfel等の文献）には合成モナティンの（２Ｓ，４Ｓ）体と（２Ｒ，４Ｒ）体混合物の遊離体の結晶を水及び酢酸（１０：１）の混合溶媒から２度の晶析により得て、その融点が２１２℃〜２１４℃であると報告されている。従ってモナティンの結晶としてはモナティンの（２Ｓ，４Ｓ）体及び（２Ｓ，４Ｓ）体と（２Ｒ，４Ｒ）体の混合物の遊離体の結晶が知られているのみであり、塩としてはアンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩の存在が示唆されているものの、これら各種塩に関しては結晶状態で単離されたことは無く、従って光学異性体の分離に応用されたこともない。即ち、モナティンを結晶として精製分離する方法としてはその遊離体の結晶を利用する方法がわずかに知られているのみであり、塩としてはアンモニウム塩及び各種金属塩の存在が示唆されているのみである。一方、モナティンの有機アミン類との塩は全く知られておらず、結晶が得られるか否かも不明である。従って、モナティンの有機アミン塩の結晶を形成せしめることによりモナティンの立体異性体を分離したり、或はこれを甘味剤として利用する試みは無い。このような状況下に、モナティンと有機アミン類との塩を、更には塩の結晶を調整し、これによって、モナティンの各立体異性体の分割法を開発したり、或はモナティンを甘味剤として実用化する観点から、その利用を検討することが求められている。

本発明が解決しようとする課題は甘味剤として期待されるモナティンの新規有機アミン塩を単離・精製に有効な結晶の形態として調製し、諸物性を始めとする特徴を明らかにするとともに、結晶の物性面からの実用性として、結晶とすることにより、結晶性の違いや溶解性の違いを利用してモナティンの各立体異性体を分離する方法を確立することである。更に、これら有機アミン類との塩の甘味剤としての有用性を明らかにすることも重要な課題である。また、得られたモナティンの有機アミンとの塩を他の塩基との塩、例えばナトリウム、カリウム等との塩に変換する簡便な方法を提供することも本発明の課題である。
尚、前述の通り、天然型モナティンはその立体構造において（２Ｓ，４Ｓ）体と報告されているが、本発明においては、それと同一の化学構造式を有する化合物を全て「モナティン」と総称し、従って、モナティンの立体異性体を、「モナティンの（２Ｓ，４Ｒ）体」、「モナティンの（２Ｒ，４Ｓ）体」、或いは「モナティンの（２Ｒ，４Ｒ）体」等と称する。また、これらの立体異性体に、モナティン（（２Ｓ，４Ｓ）体）を加えて、これらを「４種の立体異性体」と称する。
また、有機アミンにはアルキルアミンの他にアミノ基を持つ化合物として、アミノアルコール、アミノ酸、ペプチドエステル等が含まれる。

本発明者等は上記課題を解決すべくモナティンと有機アミンとの塩について鋭意検討を行った。既存の合成法などによって合成したモナティンの立体異性体混合物およびこれらを光学分割したモナティンの各立体異性体の各種有機アミンとの塩の結晶を調整する方法を開発し、これらの物理的諸性質を調べた。

モナティンの立体異性体混合物、各立体異性体及び光学活性有機アミン、光学不活性有機アミンについて種々の組み合わせの塩について、溶剤の種類、基質の濃度、温度、ｐＨ、共存塩基など、詳細な結晶化（晶析）条件を検討した結果、モナティンの種々の組み合わせの立体異性体をその有機アミン塩として晶析することにより、各立体異性体に分割する方法を見出した。また、これ等の塩を甘味料として実用性のあるモナティンの遊離体や各種金属の塩に変換する方法を見出した。特に、通常の晶析によっては困難なモナティンの鏡像体の分割が、光学活性な有機アミンを塩基として用いることによって達成できる点で、本分割法は優れている。

更に、このモナティンを飲食可能な有機アミン（アミノ酸、ジペプチドエステルなど）との塩の結晶を使用して、甘味剤或いは飲食品等を提供できることを見出した。
以上のような各種の知見に基づいて本発明が完成されるに到った。

即ち、本発明には、(1)モナティンと有機アミン類との新規塩、(2)モナティンと有機アミン類との新規塩の結晶を利用することによるモナティンの立体異性体の新規分割する方法 (3)モナティンと有機アミン類との塩を他の金属塩などに変換する方法、(4)モナティンと有機アミン類との新規塩の甘味剤としての使用 が含まれる。

当該塩の結晶は、水和物、溶媒和物等の形態でもよい。

本発明の塩の形態等には、特に制限は無い。最終的製品としての食品用として使用される場合には当然食品用に使用可能な塩が採用される。その他、モナティンを単離、精製或は分割する目的に適した塩（結晶の形態であるもの）も有用である。

上記塩の形成方法及びその結晶の形成方法については、本発明についての説明（実施例等）に基いて、必要により慣用され又は公知の造塩方法を利用して、目的とする塩を調製することができる。

本発明の結晶には、下記の内容[１]−[２１]が含まれる。

尚、天然型モナティンである（２Ｓ，４Ｓ）体、並びに非天然型モナティンである（２Ｓ，４Ｒ）体、（２Ｒ，４Ｒ）体及び（２Ｒ，４Ｓ）体は下記の構造式（４）、（５）、（６）及び（７）で示される。

[１]
当該モナティンの立体異性体塩として、モナティンの（２Ｓ，４Ｓ）体塩、（２Ｓ，４Ｒ）体塩、（２Ｒ，４Ｒ）体塩、（２Ｒ，４Ｓ）体塩及び立体異性体塩の中から選択される、少なくとも２種の混合物を挙げることができる。当該塩の結晶としては水和物及び溶媒和物等の形態でもよい。

これら立体異性体塩の中では、モナティンの（２Ｒ，４Ｓ）体及び（２Ｒ，４Ｒ）体がより好ましく、更にモナティンの（２Ｒ，４Ｒ）体が最も好ましい。このような本発明に含まれる塩の結晶は、単離精製の容易さの点から好ましい。

[２]
上記本発明の非天然型立体異性体塩の結晶は、当該立体異性体の塩（水和物、溶媒和物等の形態を含む。）を、好ましくは少なくとも９５％程度、より好ましくは少なくとも９７％程度の化学純度で有することができる。

[３]
また、上記本発明の非天然型立体異性体塩の結晶は、好ましくは少なくとも９０％程度、より好ましくは少なくとも９４％程度、更に好ましくは少なくとも９８％程度 の光学純度を有することができる。例えば、モナティンの（２Ｒ，４Ｒ）体の塩（水和物、溶媒和物、それら塩混合物の形態等を含む。）の高光学純度品を挙げることができる。

[４]
上記発明のモナティンの塩を形成する有機アミンとして下記一般式（１）で表される有機アミンを挙げることができる。

上記式（１）中、Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１２のアラルキル基から選ばれる置換基を表す。
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１２のアリールアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシアルキル基、炭素数１から１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１から１０のアミノアルキル基、カルボキシル基、炭素数１から１０のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１０のカルボキシアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシカルボニルアルキル基及び炭素数１から１０のアミノアルキル基から選ばれる置換基を表す。ここで、アリールアルキル基のアリール基にはヘテロ環或は任意の数の水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基を置換基として持つベンゼン環が含まれる。
または、Ｒ^１からＲ^２の中の任意の２つ以上の置換基は、アルキレン基（メチレン基、エチレン基など）、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子など）、芳香族置換基を介して環状構造を形成しても良い。
上記式（１）中「Ｃ」表された炭素原子が不斉炭素である場合、その立体配置はＲ、ＳまたはＲＳのいずれでも良い。

［５］
上記発明のモナティンの塩を形成する有機アミンとして下記一般式（２）で表される化合物を挙げることができる。

上記式（２）中、Ｒ^６は炭素数１から１２のアルキル基及びアリールアルキル基から選ばれる置換基を表す。ここで、アリールアルキル基のアリール基にはヘテロ環或は任意の数の水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基を置換基として持つベンゼン環が含まれる。
Ｒ^７は炭素数１から４のアルキル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、２−フリル基、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、シクロヘキシルメチル基及びｔ−ブチルチオメチル基から選ばれる置換基を表す。
Ｒ^８は炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から１５のアルキルアミノ基、炭素数１から１５のシクロアルキルアミノ基及び炭素数１から１２のアリールアルキルアミノ基から選ばれる置換基を表す。ここでアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基はエーテル結合またはチオエーテル結合を含んでも良く、水酸基を置換基として有していても良い。また、アリールアルキルアミノ基のアリール基にはヘテロ環或は任意の数の水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基を置換基として持つベンゼン環が含まれる。
上記式（２）中「Ｃ^１」及び「Ｃ^２」で表された炭素原子の立体配置はＲ、ＳまたはＲＳのいずれでも良い。

［６］
上記発明のモナティンの塩を形成する有機アミンとしてアルキルアミン、アルキルジアミン、アルカロイド、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、ペプチド、ペプチドエステル及びペプチドアミドから選択される化合物を挙げることができる。

［７］
上記発明のモナティンの塩を形成する有機アミンとしてベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ネオペンチルアミン、α−フェニルエチルアミン、α−フェニルプロピルアミン及びα−メトキシメチルベンジルアミンなどのアルキルアミン、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジン及びブルシンなどのアルカロイド、アラニノール、フェニルグリシノール、ロイシノール、イソロイシノール、ｔ−ロイシノール、バリノール、フェニルアラニノール及びエフェドリンなどのアミノアルコール、リジン、オルニチン及びアルギニンなどのアミノ酸、アラニンアミド、バリンアミド及びフェ
ニルグリシンアミドなどのアミノ酸アミド、アラニンメチルエステル及びバリンエチルエステルなどのアミノ酸エステル、及びアスパルテーム、ネオテーム及びアリテームなどのペプチドエステル或はペプチドアミドから選択される化合物を挙げることができる。

［８］
モナティンの立体異性体の分割方法として、特定の溶媒中、少なくとも２種類を含むモナティンの立体異性体混合物と特定の有機アミンの１種とを混合し、生成するモナティンの各立体異性体と有機アミンとの塩の結晶の生成の容易さ或は溶解性の違いを利用して、モナティンの特定の立体異性体の有機アミン塩を選択的に得る分割方法を挙げることができる。

［９］
モナティンの立体異性体の分割方法として、特定の溶媒中、少なくとも任意の２種類のモナティンの立体異性体混合物と特定の有機アミンのうち光学活性な有機アミン１種とを混合し、ジアステレオマー塩を形成せしめ、これらの結晶生成の容易さ或は溶解性の違いを利用して、モナティンの特定の立体異性体と有機アミンとの塩を選択的に得る分割方法を挙げることができる（ジアステレオマー法）。

［１０］
モナティンの立体異性体の分割方法として、特定の溶媒中、少なくとも任意の２種類を含むモナティンの立体異性体混合物と特定の有機アミンのうち光学的に非活性な有機アミン１種とを混合し、塩を形成せしめ、これらの結晶生成の容易さ或は溶解性の違いを利用して、モナティンの特定の立体異性体と有機アミンとの塩を選択的に得る分割方法を挙げることができる（優先晶析法）。

［１１］
上記発明のモナティンの立体異性体の分割に用いられる有機アミンとして下記一般式（１）で表される化合物を挙げることができる。

上記式（１）中、Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１２のアラルキル基から選ばれる置換基を表す。
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１２のアリールアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシアルキル基、炭素数１から１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１から１０のアミノアルキル基、カルボキシル基、炭素数１から１０のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１０のカルボキシアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシカルボニルアルキル基及び炭素数１から１０のアミノアルキル基から選ばれる置換基を表す。ここで、アリールアルキル基のアリール基にはヘテロ環或は任意の数の水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基を置換基として持つベンゼン環が含まれる。
または、Ｒ^１からＲ^２の中の任意の２つ以上の置換基は、アルキレン基（メチレン基、エチレン基など）、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子など）、芳香族置換基を介して環状構造を形成しても良い。
上記式（１）中「Ｃ」表された炭素原子が不斉炭素である場合、その立体配置はＲ、ＳまたはＲＳのいずれでも良い。

［１２］
上記発明のモナティンの立体異性体の分割に用いられる有機アミンとして下記一般式（２）で表される化合物を挙げることができる。

上記式（２）中、Ｒ^６は炭素数１から１２のアルキル基及びアリールアルキル基から選ばれる置換基を表す。ここで、アリールアルキル基のアリール基にはヘテロ環或は任意の数の水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基を置換基として持つベンゼン環が含まれる。
Ｒ^７は炭素数１から４のアルキル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、２−フリル基、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、シクロヘキシルメチル基及びｔ−ブチルチオメチル基から選ばれる置換基を表す。
Ｒ^８は炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から１５のアルキルアミノ基、炭素数１から１５のシクロアルキルアミノ基及び炭素数１から１２のアリールアルキルアミノ基から選ばれる置換基を表す。ここでアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基はエーテル結合またはチオエーテル結合を含んでも良く、水酸基を置換基として有していても良い。また、アリールアルキルアミノ基のアリール基にはヘテロ環或は任意の数の水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基を置換基として持つベンゼン環が含まれる。
上記式（２）中「Ｃ^１」及び「Ｃ^２」で表された炭素原子の立体配置はＲ、ＳまたはＲＳのいずれでも良い。

［１３］
上記発明のモナティンの立体異性体の分割に用いられる溶媒として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）或はこれらの混合溶媒から選ばれる溶媒を挙げることが出来る。

［１４］
上記発明のモナティンの立体異性体の分割に用いられる有機アミンとしてアルキルアミン、アルキルジアミン、アルカロイド、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、ペプチド、ペプチドエステル及びペプチドアミドから選ばれる化合物を挙げることができる。

［１５］
上記発明のモナティンの立体異性体の分割に用いられる有機アミンとして、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ネオペンチルアミン、α−フェニルエチルアミン、α−フェニルプロピルアミン及びα−メトキシメチルベンジルアミンなどのアルキルアミン、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジン及びブルシンなどのアルカロイド、アラニノール、フェニルグリシノール、ロイシノール、イソロイシノール、ｔ−ロイシノール、バリノール、フェニルアラニノール及びエフェドリンなどのアミノアルコール、リジン、オルニチン及びアルギニンなどのアミノ酸、アラニンアミド、バリンアミド及びフェニルグリシンアミドなどのアミノ酸アミド、アラニンメチルエステル及びバリンエチルエステルなどのアミノ酸エステル、及びアスパルテーム、ネオテーム及びアリテームなどのペプチドエステル或はペプチドアミドから選ばれる化合物を挙げることができる。

［１６］
当該モナティンの有機アミン塩をモナティンのアルカリ金属またはアルカリ土類金属との金属塩に変換する方法として、モナティンの有機アミン塩の溶液に該当するアルカリ溶液を加えて塩交換を行い、該当するモナティンの金属塩を結晶として得る方法を挙げることができる。

変換されるアルカリ金属塩としては、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を挙げることができる。

塩交換の際に用いる溶剤としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）或はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

［１７］
当該モナティンの有機アミン塩をモナティンの遊離体または金属塩に変換する方法として、モナティンの有機アミン塩の溶液にアルカリ溶液を加え塩基性にした後に、有機溶剤で該当有機アミンを抽出除去するか或は強酸性イオン交換樹脂で該当有機アミンを吸着除去した後に、遊離体または該当するモナティンの金属塩を結晶として得る方法を挙げることができる。

遊離化或は塩交換の溶媒として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）或はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

有機アミンを抽出する溶媒としては、酢酸エチル、酢酸磯イソプロピル、エーテル、トルエン、イソプロパノール、ジクロロメタン及びクロロホルム或はこれらの混合溶媒を挙げることができる。

［１８］
本発明は、別の形態として、上記本発明（前記[１]から[７]を含む。）のモナティンの塩を含有することに特徴を有する甘味剤にも存する。

［１９］
上記モナティンの塩を甘味剤として使用する場合、モナティン及び有機アミンのモル比は理論当量である必要はなく、モナティン或は有機アミンの何れかが過剰に存在していても良い。

［２０］
当該甘味剤には、甘味剤用の担体及び／又は増量剤等を含んでいてもよく、例えば従来から知られ、又は使用されている甘味剤用の担体、増量剤等を使用することができる。

［２１］
甘味剤用に使用できることが知られ、また今後そのために開発される担体や、増量剤を含んでいてもよい。更に、甘味剤のために使用され得る添加剤を含むことも当然できる。
甘味剤は動物用、例えば哺乳動物用、特にヒト用に使用される。

［２２］
本発明は、更に別の形態として、上記本発明（前記[１]から[７]を含む。）のモナティンの塩のを含有することに特徴を有する甘味が付与された飲食品等の製品にも存する。

［２３］
甘味が求められる動物用製品、特にヒト用の飲食品で甘味が求められる菓子、チューインガム等に甘味剤の少なくとも一部として使用することができる。その他、歯磨き、薬品等口内の衛生目的で、或いは薬品等の経口的に使用される製品で甘味を付与すべき製品に使用される。更に、本発明のモナティンの塩を含有し甘味が付与された製品の形態として、また甘味の付与を必要とする当該製品に対する甘味付与方法において本発明のモナティンの塩を使用することができ、その使用方法等については、甘味剤の使用方法として慣用されている従来法その他公知の方法に従うことができる。

［２４］
前記甘味剤及び飲食品等の製品には、更に他の甘味剤成分（甘味料）、特に糖類、並びに他の人工甘味料及び天然の甘味料の少なくとも１種を含有することができる。例えば、ショ糖、アセスルフェーム、スクラロース、サッカリン、ステビオサイド、キシロース、トレハロース、ソルビトール、マルチトール等を併用することができる。

本発明により、新規甘味物質モナティンの新規塩として、アミノ酸、アミノアルコール、ジペプチドエステルなどの有機アミン成分との塩を提供することが出来る。アミノ酸、ジペプチドエステルなどとの塩は甘味物質として使用可能であり、この塩及びその結晶は安定であり、高甘味度を呈し、甘味剤又はその成分として、更には飲食品等への甘味付与成分としての使用が期待できる。
更に、モナティンの立体異性体混合物と有機アミンとの塩の結晶を形成し、結晶性や溶解性の差を利用してモナティンの立体異性体を得る方法を提供することが出来る。モナティンの各立体異性体を高純度で得る方法を提供することによって、モナティンを使用する甘味剤や、甘味が付与された飲食品等の製品を提供することができる。
故に、本発明は工業的に、特に食品分野において極めて有用である。

以下、本発明の実施の形態について実施例等により詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

本発明に用いたモナティンの立体異性体の混合物は特許文献４に記載の方法に従って合成することができ、これより各立体異性体を分離するには、特許文献４或は特許文献５記載の方法によれば良いが、各種の立体異性体を含むモナティンの合成法・分割法は、これ等の方法に限るものではない。

国際特許出願第2003059865 A1号（S.Kawahara et.al., WO2003059865 A1.） 国際特許出願第2003045914A1号（Y.Amino et.al., WO2003045914 A1.）

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルについては、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ４００（４００ＭＨｚ）により、ＭＳスペクトルについては、Ｔｈｅｒｍｏ Ｑｕｅｓｔ ＴＳＱ７００により、それぞれ測定した。旋光度については、日本分光社製Ｊａｓｃｏ ＤＰＩ−１０００で測定した。陽イオン交換樹脂として、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲ１２０Ｂ Ｈ ＡＧを使用した。粉末Ｘ線解析については、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ社製 ＰＷ３０５０で測定した。融点については、Ｙａｎａｃｏ社 ＭＩＣＲＯ ＭＥＬＴＩＮＧ ＰＯＩＮＴ ＡＰＰＡＲＡＴＵＳで測定した。

塩の高速液体クロマトグラフィーによる分析は以下の条件で行った。

（分析条件１）
カラム：Inertsil ODS−80A 6×150 mm
溶離液：12％ CH₃CNaq 0.05%TFA
流速：1.5ml／min
検出：UV 210nm
カラム温度：室温

（分析条件２）
カラム：CROWNPAK CR（＋） 4×150mm
溶離液：HClO₄aq（pH2.0）／MeOH＝９０／１０
流速：1.2ml／min
検出：UV 210nm
カラム温度：室温

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｓ）体の光学分割及びモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩の調製（その１）
モナティンの（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｓ）体の１：１混合物のアンモニウム塩３．００ｇ（９．５２ミリモル）と、(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol０．６５６ｇ（４．７６ミリモル）を、２．５％アンモニア水１００mlに溶解し、溶液を減圧下に１０mlまで濃縮した。得られた溶液を、室温で攪拌すると結晶が析出した。結晶を濾取し、水１０mlを用いて洗浄した。得られた結晶を水２００mlに溶解し、溶液を減圧下に１０mlまで濃縮した。室温で析出した結晶をろ過して集め、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩０．９９４ｇ（２．３１ミリモル、光学純度９９．９％）を収率４８
．５％（対モナティン（２Ｒ，４Ｒ））で得た。

NMR （４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ： １．７６−１．８３（ｍ，１H），２．４２−２．４６（ｍ，１H），２．９７−３．０１（ｍ，１H），３．１６−３．２０（ｍ，１H），３．３６−３．３９（ｍ，１H），３．５７−３．６７（ｍ，２H），３．８９−３．９３（ｍ，１H），７．０５−７．０９（ｍ，１H），７．１２−７．１６（ｍ，２H），７．２８−７．４２（ｍ，６H），７．６４−７．６６（ｍ，１H）．

融点：１６１．１−１７７．８℃．

図1には、モナティンの［（２Ｓ，４Ｓ）＋（２Ｒ，４Ｒ）］体アンモニウム塩結晶の乾燥後の粉末X線回折図を示す。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｓ）体の光学分割及びモナティン（２Ｒ，４Ｒ）体・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinolとの塩の調製（その２）
モナティンの（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｓ）体の１：１混合物のアンモニウム塩３００mg（０．９７０ミリモル）、(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol６６．５mg（０．４８５ミリモル）及び２N 水酸化ナトリウム水溶液０．２４ml（０．４８５ミリモル）を水３０mlに溶解し、溶液を減圧下に３mlまで濃縮した。得られた溶液を室温で攪拌すると結晶が析出した。室温にて一晩清置した後、結晶をろ取し水３ｍｌで洗いモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩１３２mg（０．３０６ミリモル、光学純度９９．９％）を収率６３．１％（対モナティン（２Ｒ，４Ｒ））で得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｓ）体の光学分割及びモナティン（２Ｒ，４Ｒ）体・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩の調製（その３）
モナティンの（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｓ）体の１：１混合物のアンモニウム塩３００mg（０．９７０ミリモル）と、(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol １３３mg（０．９７０ミリモル）を水３０mlに溶解し、溶液を減圧下に３mlまで濃縮した。得られた溶液を室温で攪拌すると結晶が析出した。室温にて一晩攪拌後、結晶をろ取し水３mlで洗浄しモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol１５４mg（０．３５９ミリモル 光学純度９９．９％）を収率７４．０％（対モナティン（２Ｒ，４Ｒ））で得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｒ）体の光学分割及びモナティン（２Ｒ，４Ｒ）体・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩の調製（その３）
モナティンの（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｒ）体の５２：４２の混合物のナトリウム塩３００mg（０．９５２ミリモル）と(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩１３１mg（０．９５２ミリモル）を水３０mlに溶解し、溶液を減圧下で３mlまで濃縮した。得られた溶液を室温にて攪拌すると結晶が析出した。室温で一晩清置した後、結晶をろ取して水３ｍｌで洗い、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩１３５mg（０．３１４ミリモル 光学純度８５．０％）を収率６６．０％（対モナティン（２Ｒ，４Ｒ）で得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アンモニウム塩への変換
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩 ２７５mg（０．６４０ミリモル）５％アンモニア水２０mlに溶解し、トルエン３０mlで３回抽出した。水層を更に酢酸エチル３０mlで3回抽出した後に、水層を減圧下に濃縮し、エタノール４０mlを加えた。析出した結晶をろ過して集め、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アンモニウム塩 １００mg（０．３２３ミリモル）を収率５０．５％で得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｓ）体と（２Ｓ，４Ｒ）体の光学分割及びモナティン（２Ｒ，４Ｓ）体・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩の調製
（(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩 １．０当量 Monatin SRRS体）
モナティンの（２Ｒ，４Ｓ）体と（２Ｓ，４Ｒ）体の１：１混合物のアンモニウム塩３．００ｇ（９．７０ミリモル）と、(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol１．３３（９．７０ミリモル）を水５０mlに溶解した後に、溶液を減圧下に５mlまで濃縮した。室温で攪拌すると結晶が析出したのでこれにイソプロパノール５０mlを加え結晶をろ取した。結晶を再び水５０ml溶解した後に、溶液を５mlまで濃縮すると結晶が析出した。結晶をろ過して集め水５mlで洗い、モナティン（２Ｒ，４Ｓ）・Phenylglycinol塩 ０．９３７g（２．１８ミリモル、光学純度９９．９％）を、収率４４．９％（対モナティン（２Ｒ，４Ｓ））で得た。

NMR （４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ： ２．０９−２．１６（ｍ，１H），２．３６−２．４１（ｍ，１H），３．１４（ｓ，２H），３．６５−３．７６（ｍ，２H），３．８６−３．９０（ｍ，１H），４．０６−４．０９（ｍ，１H），７．０５−７．１０（ｍ，１H），７．１３−７．１７（ｍ，２H），７．３２−７．４２（ｍ，６H），７．６５−７．６７（ｍ，１H）．

融点 ９６．８−１０５．３℃．

モナティン（２Ｒ，４Ｓ）・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩のモナティン（２Ｒ，４Ｓ）・ナトリウム塩への変換
モナティン（２Ｒ，４Ｓ）・(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol塩 ２１５mg（０．５０ミリモル）を５％アンモニア水２０mlに溶解し、酢酸エチル３０mlで７回抽出した。水層を減圧下に濃縮し、エタノール４０mlを加えた。析出した結晶をろ過して集め、モナティン（２Ｒ，４Ｓ）・ナトリウム塩 １２１mg（０．３８ミリモル）を収率７６．０％で得た。

モナティン４立体異性体混合物の光学分割
モナティンの立体異性体混合物（（２Ｒ，４Ｒ）：（２Ｓ，４Ｓ）：（２Ｒ，４Ｓ）：（２Ｓ，４Ｒ）＝３：３：２：２）・アンモニウム塩６００ｍg（１．９４ミリモル）と、(R)‐(−)‐２‐Phenylglycinol１６０ｍg（１．１６ミリモル）を水３０mlに溶解し、溶液を減圧下に５mlまで濃縮した。得られた溶液を、室温で攪拌すると結晶が析出した。結晶をろ取して水５mlで洗った。母液と洗浄液を５mlまで減圧濃縮し、約１時間攪拌して第二晶を得た。これらの結晶を再度水５０mlに溶解し、溶液を減圧下で１０mlにまで濃縮した。析出した結晶をろ取してモナティン（２Ｒ，４Ｒ）体とモナティン（２Ｒ，４Ｓ）体の９：１混合物１７８．８mgを得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｓ）体の光学分割及びモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Ｌ‐Valinol塩の調製
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｓ）体の１：１混合物のアンモニウム塩６００ｍg（１．９４ミリモル）と、(S)‐(＋)‐２‐アミノ‐３‐メチル‐１‐ブタノール２００ｍg（１．９４ミリモル）を水５０mlに溶解し、溶液を減圧下に２mlまで濃縮した後、イソプロパノール６０mlを滴下した。析出した結晶をろ取し、再度水２０mlに溶解した。反応液を減圧下に２mlまで濃縮し、イソプロパノール５０mlを加えて結晶化し、ろ取してモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Ｌ-Valinol塩・０．６イソプロパノール和物３１０ｍg（０．７１８ミリモル、光学純度９９．９％）を収率７４．０％で得た。

NMR （４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ： ０．９１−０．９５（ｍ，６H），［１．０８−１．１０（ｄ，３．６H）］，１．８５−１．９１（ｍ，１H），１．９４−２．０２（ｍ，１H），２．５７−２．６１（ｍ，１H），２．９９−３．０４（ｍ，２H），３．１９−３．２４（ｍ，１H），３．５４−３．６２（ｍ，２H），３．７７−３．８１（ｍ，１H），［３．９２−３．９６（ｍ，０．６H）］，７．０５−７．１０（ｍ，１H），７．１３−７．１７（ｍ，２H），７．４０−７．４３（ｍ，１H），７．６４−７．６７（ｍ，１H），［ ］内はイソプロパノールのシグナル．

融点 １１４．５−１２２．７℃．

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Ｌ-Valinol塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アンモニウム塩への変換
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Ｌ-Valinol塩(１．２イソプロパノール和物)２．００g（４．２８ミリモル）を水１００mlに溶解し、溶液を減圧下に濃縮する操作を２回行い、含有イソプロパノールを除去した。残渣を水５０mlに溶解し、イオン交換樹脂（ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ ＩＲ１２０Ｂ Ｈ ＡＧ）を加えて弱酸性にして攪拌した。反応液を５％アンモニア水で中性に調整した。イオン交換樹脂をろ過して除き、更にイオン交換樹脂を５％アンモニア水で洗った。得られた溶液を合わせて減圧下に濃縮した後にエタノール５０mlを加えて結晶化した。ろ取した結晶を再度５％アンモニア水に溶解し、溶液を減圧下に濃縮し、エタノールを加えて結晶化し、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アンモニウム塩４９２ｍg（１．５９ミリモル）を収率３７．１％で得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Ｌ-Valinol塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・ナトリウム塩への変換
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Ｌ-Valinol塩（０．６イソプロパノール和物）３．７８g（８．９７ミリモル）と、２N水酸化ナトリウム水溶液４．４９ml（８．９７ミリモル）を水７０mlに溶解し、溶液を減圧下に５mlまで濃縮した後、エタノール２００mlを加えて結晶化した。得られた結晶を、再度水１００mlに溶解し、溶液を減圧下に５mlまで濃縮後、エタノール２００mlを加えて結晶化して、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Na塩・０．５エタノール和物２．６０g（７．６９ミリモル）を収率８５．７％で得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｓ）体の光学分割及びモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・(S)‐(＋)‐Isoleucinol塩の調製
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）体と（２Ｓ，４Ｓ）体の１：１混合物のアンモニウム塩３００ｍg（０．９７０ミリモル）と、(S)‐(＋)‐Isoleucinol１１３ｍg（０．９７０ミリモル）を、水３０mlに溶解し、溶液を減圧下に１mlまで濃縮した。得られた溶液をしばらく攪拌すると結晶が析出した。この結晶をろ取して５０％エタノール水溶液で洗い、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・(S)‐(＋)‐Isoleucinol塩２８．３mg（０．０６９ミリモル 光学純度９９．９％）を収率７．１％で得た。母液を減圧下に濃縮し、残渣を水１０mlに溶解
した後、溶液を減圧下に５mlまで濃縮した。得られた反応水溶液に、エタノール：イソプロパノール＝１：１の溶液５０mlを攪拌しながら滴下しすると結晶が析出した。析出した結晶をろ取して、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・(S)‐(＋)‐Isoleucinol塩の第二晶８３．４mg（０．２０４ミリモル、光学純度６９％）を収率２１．０％で得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・ナトリウム塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アンモニウム塩への変換
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Nナトリウム塩・０．１エタノール和物６４０ｍg（２．００ミリモル）を、水２０mlに溶解し、溶液を減圧下に濃縮する操作を２回行いエタノールを除去した。得られた残渣を水４mlに溶解し、攪拌しながら１N塩酸水溶液２ml（２．００ミリモル）を滴下すると結晶が析出した。溶液を２０分攪拌し、結晶をろ取して冷水３mlで洗った。更に結晶を冷水４mlにてスラリー洗浄した後にろ取した。得られた結晶を５％アンモニア水に溶解し、溶液を減圧下にて濃縮した。残渣にエタノール３０mlを加えて結晶化し、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アンモニウム塩５０２ｍg（１．６２ミリモル）を収率８１．０％で得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アンモニウム塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Valinol塩への変換
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アンモニウム塩４７３ｍg（１．５３ミリモル）と、(S)‐(＋)‐２‐アミノ‐３‐メチル‐１‐ブタノール１５８ｍg（１．５３ミリモル）を水１０mlに溶解し、溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣にイソプロパノール３０mlを加えて結晶化し、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Valinol塩５４０ｍg（１．３７ミリモル）を収率１０１％で得た。

NMR （４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ： ０．９１−０．９６（ｍ，６H），１．８６−１．９２（ｍ，１H），１．９５−２．０２（ｍ，１H），２．５８−２．６２（ｍ，１H），３．００−３．０５（ｍ，２H），３．２０−３．２４（ｍ，１H），３．５４−３．６３（ｍ，２H），３．７７−３．８２（ｍ，１H），７．０６−７．１０（ｍ，１H），７．１３−７．１７（ｍ，２H），７．４１−７．４３（ｍ，１H），７．６４−７．６７（ｍ，１H）．

融点 １６８．４−１７０．９℃．

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アンモニウム塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アルギニン塩への変換
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アンモニウム塩４７２mg（１．５３ミリモル）とL−アルギニン２６７mg（１．５３ミリモル）を、水２０mlに溶解し、溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣にイソプロパノール３０mlを加えて結晶化し、スラリーを３０分攪拌した。結晶をろ取して、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アルギニン塩・０．８イソプロパノール和物６６０mg（１．２８ミリモル）を収率８３．７％で得た。

NMR （４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ： ［１．０８−１．１０（ｍ，４．８H）］，１．５４−１．６６（ｍ，２H），１．７６−１．８０（ｍ，２H），１．９４−２．０２（ｍ，１H），２．５７−２．６２（ｍ，１H），２．９９−３．０３（ｍ，１H），３．１０−３．１４（ｍ，２H），３．１９−３．２３（ｍ，１H），３．５４−３．５８（ｍ，１H），３．６２−３．６５（ｍ，１H）
，［３．９０−３．９７（ｍ，０．８H）］，７．０５−７．０９（ｍ，１H），７．１３−７．１７（ｍ，２H），７．４０−７．４３（ｍ，１H），７．６４−７．６６（ｍ，１H），［ ］内はイソプロパノールのシグナル．

融点 １２９．３−１４１．５℃．

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アンモニウム塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・リジン塩への変換
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アンモニウム塩５０２mg（１．６２ミリモル）と、L−リジン２３７mg（１．６２ミリモル）を、水１０mlに溶解し、溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣にエタノール２０mlを加えて結晶化し、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・リジン塩・０．５エタノール和物６４３mg（１．３９ミリモル）を、収率８５．８％で得た。

NMR （４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ： ［１．０８−１．１２（ｍ，１．５Ｈ）］，１．３０−１．４７（ｍ，２H），１．５９−１．６６（ｍ，２H），１．７８−１８５（ｍ，２H），１．９５−２．０１（ｍ，１H），２．５７−２．６２（ｍ，１H），２．９１−２．９５（ｍ，２H），２．９９−３．０４（ｍ，１H），３．１９−３．２３（ｍ，１H），［３．５４−３．５５（ｍ，０．５Ｈ）］，３．５６−３．６０（ｍ，１H），３．６４−３．６８（ｍ，１H），７．０５−７．１０（ｍ，１H），７．１３−７．１７（ｍ，２H），７．４０−７．４３（ｍ，１H），７．６４−７．６７（ｍ，１H），［ ］内はエタノールのシグナル．

融点 １６８．４−１７０．９℃．

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Valinol塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・カルシウム塩への変換
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Valinol塩・１．２イソプロパノール和物・５００mg（１．０７ミリモル）と水酸化カルシウム７９．３mg（１．０７ミリモル）を水２００mlに溶解し、溶液を減圧下に３mlまで濃縮した。得られた反応溶液にエタノール５０mlを加えると結晶が析出した。結晶をろ取し、再度水２００mlに溶解し、溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加えて結晶化し、結晶をろ取した。得られた結晶に水３mlを加えてスラリー減圧濃縮して水と含有エタノールを除去し、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・カルシウム塩２９４mg（０．８８５ミリモル）を収率８２．７％で得た。

融点 ２２９．８−２４３．３℃．

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Valinol塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・カリウム塩への変換
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・Valinol塩・１．２イソプロパノール和物５００mg（１．０７ミリモル）と水酸化カリウム（純度８５％）９０mg（１．３６ミリモル）を水５０mlに溶解し、溶液を減圧下に濃縮した。得られた残渣にエタノール５０mlを加えて結晶化し、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・カリウム塩２６２mg（０．７９２ミリモル）を収率７３．９％で得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・ナトリウム塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）とアスパルテームとの混晶（塩）への変換（その１）
（Monatin RR・Aspartame HCl １．０当量）
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・ナトリウム塩・０．１エタノール和物１６０mg（０．５ミリモル）とアスパルテーム１４７mg（０．５ミリモル）を水１mlに加えたスラリー状態の溶液を５０℃で加熱した。溶液に１N塩酸水溶液０．５ml（１．０当量）を２０分かけて滴下し、滴下終了後１０分攪拌した。３０分間０℃で冷却した後に結晶を濾取し、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アスパルテーム混晶（塩）２２１mg［モナティン（２Ｒ，４Ｒ）：アスパルテーム＝１：０．７（モル比）、０．４３５ミリモル］を、収率８７．２％で得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・ナトリウム塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）とアスパルテームとの混晶（塩）への変換（その２）
１N塩酸水溶液０．４５ml（０．９当量）を使用すること以外は実施例１９と同様にして、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アスパルテーム混晶（塩）２３５mg［モナティン（２Ｒ，４Ｒ）：アスパルテーム＝１：０．８（モル比）、０．４４８ミリモル］を、収率８９．４％で得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・ナトリウム塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）とアスパルテームとの混晶（塩）への変換（その３）
１N塩酸水溶液０．５５ml（１．１当量）を使用すること以外は実施例２１と同様にして、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アスパルテーム混晶（塩）１８７mg［モナティン（２Ｒ，４Ｒ）：アスパルテーム＝１：０．６（モル比）、０．３９６ミリモル］を、収率７９．３％で得た。

モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・ナトリウム塩のモナティン（２Ｒ，４Ｒ）とアスパルテームとの混晶（塩）への変換（その４）
モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・ナトリウム塩・０．１エタノール和物０．８５g（２．７０ミリモル）とアスパルテーム０．８７g（２．９７ミリモル）を水２００mlに溶解し、溶液を１Ｎ塩酸でｐH４．４４に調整した。溶液を５０mlまで減圧濃縮すると結晶が析出した。スラリー状のまま５０℃で一時間加熱した後に結晶をろ取し、モナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アスパルテーム混晶（塩）０．９８５g［モナティン（２Ｒ，４Ｒ）：アスパルテーム＝１００：１０５（モル比）、１．６４ミリモル］を収率６０．７％で得た。

NMR （４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ： ２．００−２．０６（ｍ，１H），２．６１−２．７８（ｍ，３H），２．９７−３．０８（ｍ，２H），３．１６−３．２８（ｍ，２H），３．５９−３．６３（ｍ，１H），３．６７（ｓ，３H），４．１１−４．１４（ｍ，１H），７．０６−７．１０（ｍ，１H），７．１３−７．３３（ｍ，７H），７．４１−７．４３（ｍ，１H），７．６３−７．６６（ｍ，１H）．

融点 １５７．７−１５９．２℃．

モナティンの種々の組み合わせの立体異性体をその有機アミン塩として晶析することにより、各立体異性体に分割でき、これ等の塩を甘味料として実用性のあるモナティンの遊離体や各種金属の塩に変換できる。特に、通常の晶析によっては困難なモナティンの鏡像体の分割が、光学活性な有機アミンを塩基として用いることによって達成できる。更に、このモナティンを飲食可能な有機アミン（アミノ酸、ジペプチドエステルなど）との塩の結晶を使用して、甘味剤或いは飲食品等に配合して提供できる。

図１は、実施例１におけるモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・(Ｒ)-(−)-２-Phenylglycinol塩結晶の乾燥後の粉末Ｘ線回折図である。 図２は、実施例６におけるモナティン（２Ｒ，４Ｓ）・(Ｒ)-(−)-２-Phenylglycinol塩結晶の乾燥後の粉末Ｘ線回折図である。 図３は、実施例１４におけるモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・L-Valinol塩結晶の乾燥後の粉末X線回折図である。 図４は、実施例２２におけるモナティン（２Ｒ，４Ｒ）・アスパルテーム混晶（塩）の乾燥後の粉末Ｘ線回折図である。

Claims (25)

1. モナティンの有機アミン塩（結晶の形態を含む。）。
2. モナティンが（２Ｓ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、（２Ｒ，４Ｒ）体又は（２Ｒ，４Ｓ）体である請求項１記載の塩（結晶の形態を含む。）。
3. モナティンが（２Ｒ，４Ｒ）体である請求項２記載の塩（結晶の形態を含む。）。
4. モナティンの（２Ｓ，４Ｓ）体、（２Ｓ，４Ｒ）体、（２Ｒ，４Ｒ）体及び（２Ｒ，４Ｓ）体から成る立体異性体の中から選択される、少なくとも２種異性体混合物である請求項１記載の塩（結晶の形態を含む。）。
5. 当該有機アミンが下記一般式（１）で表わされる有機アミンから選択される請求項１から請求項４のいずれかに記載の塩（結晶の形態を含む。）。
   

   

   上記式（１）中、Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１２のアラルキル基から選ばれる置換基を表す。
   Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１２のアリールアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシアルキル基、炭素数１から１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１から１０のアミノアルキル基、カルボキシル基、炭素数１から１０のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１０のカルボキシアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシカルボニルアルキル基及び炭素数１から１０のアミノアルキル基から選ばれる置換基を表す。ここで、アリールアルキル基のアリール基にはヘテロ環或は任意の数の水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアル
   キル基を置換基として持つベンゼン環が含まれる。
   または、Ｒ^１からＲ^２の中の任意の２つ以上の置換基は、アルキレン基（メチレン基、エチレン基など）、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子など）、芳香族置換基を介して環状構造を形成しても良い。
   上記式（１）中「Ｃ」表された炭素原子が不斉炭素である場合、その立体配置はＲ、ＳまたはＲＳのいずれでも良い。
6. 当該有機アミンが下記一般式（２）で表されるペプチド或はペプチド誘導体から選択される請求項１から請求項４のいずれかに記載の塩（結晶の形態を含む。）。
   

   

   上記式（２）中、Ｒ^６は炭素数１から１２のアルキル基及びアリールアルキル基から選ばれる置換基を表す。ここで、アリールアルキル基のアリール基にはヘテロ環或は任意の数の水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基を置換基として持つベンゼン環が含まれる。
   Ｒ^７は炭素数１から４のアルキル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、２−フリル基、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、シクロヘキシルメチル基及びｔ−ブチルチオメチル基から選ばれる置換基を表す。
   Ｒ^８は炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から１５のアルキルアミノ基、炭素数１から１５のシクロアルキルアミノ基及び炭素数１から１２のアリールアルキルアミノ基から選ばれる置換基を表す。ここでアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基はエーテル結合またはチオエーテル結合を含んでも良く、水酸基を置換基として有していても良い。また、アリールアルキルアミノ基のアリール基にはヘテロ環或は任意の数の水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基を置換基として持つベンゼン環が含まれる。
   上記式（２）中「Ｃ^１」及び「Ｃ^２」で表された炭素原子の立体配置はＲ、ＳまたはＲＳのいずれでも良い。
7. 当該有機アミン塩を、少なくとも９５％の化学純度で有する請求項１から請求項６のいずれかに記載の塩（結晶の形態を含む。）。
8. 少なくとも９５％の光学純度を有する請求項１から請求項６のいずれかに記載の塩（結晶の形態を含む。）。
9. 当該有機アミンがアルキルアミン、アルキルジアミン、アルカロイド、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、ペプチド、ペプチドエステル及びペプチドアミドから選択される請求項１記載の塩（結晶の形態を含む。）。
10. 有機アミンが、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ネオペンチルアミン、α−フェニルエチルアミン、α−フェニルプロピルアミン及びα−メトキシメチルベンジルアミンなどのアルキルアミン、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジン及びブルシンなどのアルカロイド、アラニノール、フェニルグリシノール、ロイシノール、イソロイシノール、ｔ−ロイシノール、バリノール、フェニルアラニノール及びエフェドリンなどのアミノアルコール、リジン、オルニチン及びアルギニンなどのアミノ酸、アラニンアミド、バリンアミド及びフェニルグリシンアミドなどのアミノ酸アミ
    ド、アラニンメチルエステル及びバリンエチルエステルなどのアミノ酸エステル、及びアスパルテーム、ネオテーム及びアリテームなどのペプチドエステル或はペプチドアミドから選ばれる化合物である、請求項１記載の塩（結晶の形態を含む。）。
11. 特定の溶媒中、少なくとも２種類を含むモナティンの立体異性体混合物と特定の有機アミンの１種とを混合し、生成するモナティンの各立体異性体と有機アミンとの塩の結晶の生成の容易さ或は溶解性の違いを利用して、モナティンの特定の立体異性体の有機アミン塩を選択的に得る、モナティンの立体異性体の分割方法。
12. 特定の溶媒中、少なくとも任意の２種類のモナティンの立体異性体混合物と特定の有機アミンのうち光学活性な有機アミン１種とを混合し、ジアステレオマー塩を形成せしめ、これらの結晶生成の容易さ或は溶解性の違いを利用して、モナティンの特定の立体異性体と有機アミンとの塩を選択的に得る、請求項１１記載のモナティンの立体異性体の分割方法（ジアステレオマー法）。
13. 特定の溶媒中、少なくとも任意の２種類を含むモナティンの立体異性体混合物と特定の有機アミンのうち光学的に非活性な有機アミン１種とを混合し、塩を形成せしめ、これらの結晶生成の容易さ或は溶解性の違いを利用して、モナティンの特定の立体異性体と有機アミンとの塩を選択的に得る、請求項１１記載のモナティンの立体異性体の分割方法（優先晶析法）。
14. 当該有機アミンが下記一般式（１）で表わされる有機アミンから選択される請求項１１ から請求項１３のいずれかに記載のモナティンの立体異性体の分割方法。
    

    

    上記式（１）中、Ｒ^１及びＲ^２は、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１２のアラルキル基から選ばれる置換基を表す。
    Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ、水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１２のアリールアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシアルキル基、炭素数１から１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１から１０のアミノアルキル基、カルボキシル基、炭素数１から１０のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１０のカルボキシアルキル基、炭素数１から１０のアルコキシカルボニルアルキル基及び炭素数１から１０のアミノアルキル基から選ばれる置換基を表す。ここで、アリールアルキル基のアリール基にはヘテロ環或は任意の数の水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基を置換基として持つベンゼン環が含まれる。
    または、Ｒ^１からＲ^２の中の任意の２つ以上の置換基は、アルキレン基（メチレン基、エチレン基など）、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子など）、芳香族置換基を介して環状構造を形成しても良い。
    上記式（１）中「Ｃ」表された炭素原子が不斉炭素である場合、その立体配置はＲ、ＳまたはＲＳのいずれでも良い。
15. 当該有機アミンが下記一般式（２）で表わされる有機アミンから選択される請求項１１から請求項１３のいずれかに記載のモナティンの立体異性体の分割方法。
    

    

    上記式（２）中、Ｒ^６は炭素数１から１２のアルキル基及びアリールアルキル基から選ばれる置換基を表す。ここで、アリールアルキル基のアリール基にはヘテロ環或は任意の数の水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基を置換基として持つベンゼン環が含まれる。
    Ｒ^７は炭素数１から４のアルキル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、２−フリル基、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、シクロヘキシルメチル基及びｔ−ブチルチオメチル基から選ばれる置換基を表す。
    Ｒ^８は炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から１５のアルキルアミノ基、炭素数１から１５のシクロアルキルアミノ基及び炭素数１から１２のアリールアルキルアミノ基から選ばれる置換基を表す。ここでアルキルアミノ基及びシクロアルキルアミノ基はエーテル結合またはチオエーテル結合を含んでも良く、水酸基を置換基として有していても良い。また、アリールアルキルアミノ基のアリール基にはヘテロ環或は任意の数の水酸基、炭素数１から３のアルコキシ基及び炭素数１から３のアルキル基を置換基として持つベンゼン環が含まれる。
    上記式（２）中「Ｃ^１」及び「Ｃ^２」で表された炭素原子の立体配置はＲ、ＳまたはＲＳのいずれでも良い。
16. 溶媒として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）或はこれらの混合溶媒を用いる請求項１０から請求項１２のいずれかに記載のモナティンの立体異性体の分割方法。
17. 当該有機アミンがアルキルアミン、アルキルジアミン、アルカロイド、アミノアルコール、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、ペプチド、ペプチドエステル及びペプチドアミドから選ばれる化合物である請求項１１から請求項１３のいずれかに記載のモナティンの立体異性体の分割方法。
18. 当該有機アミンが、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ネオペンチルアミン、α−フェニルエチルアミン、α−フェニルプロピルアミン及びα−メトキシメチルベンジルアミンなどのアルキルアミン、キニン、キニジン、シンコニン、シンコニジン及びブルシンなどのアルカロイド、アラニノール、フェニルグリシノール、ロイシノール、イソロイシノール、ｔ−ロイシノール、バリノール、フェニルアラニノール及びエフェドリンなどのアミノアルコール、リジン、オルニチン及びアルギニンなどのアミノ酸、アラニンアミド、バリンアミド及びフェニルグリシンアミドなどのアミノ酸アミド、アラニンメチルエステル及びバリンエチルエステルなどのアミノ酸エステル、及びアスパルテーム、ネオテーム及びアリテームなどのペプチドエステル或はペプチドアミドから選ばれる化合物である、請求項１１から請求項１３のいずれかに記載のモナティンの立体異性体の分割方法。
19. モナティンの有機アミン塩をアルカリ金属またはアルカリ土類金属との金属塩に変換する方法として、モナティンの有機アミン塩の溶液に該当するアルカリ溶液を加えて塩交換を行い、該当するモナティンの金属塩を結晶として得る方法。
20. モナティンの有機アミン塩を遊離体または金属塩に変換する方法として、モナティンの有機アミン塩の溶液にアルカリ溶液を加え塩基性にした後に、有機溶剤で該当する有機アミンを抽出除去するか或は強酸性イオン交換樹脂で該当する有機アミンを吸着除去した後に、遊離体または金属塩を結晶として得る方法。
21. 溶媒として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）或はこれらの混合溶媒を用いる請求項１９又は請求項２０記載のモナティンの塩交換方法。
22. 請求項１から請求項１０のいずれかに記載の塩（結晶の形態を含む。）を含有することを特徴とする甘味剤。
23. 甘味剤用の担体及び／又は増量剤を含む請求項２２に記載の甘味剤。
24. 請求項１から請求項１０のいずれかに記載の塩（結晶の形態を含む。）を含有し、又は使用して得られたことを特徴とする甘味が付与された飲食品等の製品。
25. 糖類、並びに他の人工甘味料及び天然甘味料の少なくとも1種を含有する請求項２２から請求項２４のいずれかに記載の甘味剤又は飲食品等の製品。

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