SU328572A1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ИЛИ ПЕПТИДОВ N-АЦИЛ-а-АМИНОКИСЛОТЫ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ИЛИ ПЕПТИДОВ N-АЦИЛ-а-АМИНОКИСЛОТЫInfo
- Publication number
- SU328572A1 SU328572A1 SU1275038A SU1275038A SU328572A1 SU 328572 A1 SU328572 A1 SU 328572A1 SU 1275038 A SU1275038 A SU 1275038A SU 1275038 A SU1275038 A SU 1275038A SU 328572 A1 SU328572 A1 SU 328572A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- theory
- dissolved
- peptides
- butylamide
- Prior art date
Links
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Chemical group 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- -1 keto, mercapto Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N Cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ZFMKEMPHWBTNOJ-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OCC)C[NH-] Chemical compound C(=O)(OCC)C[NH-] ZFMKEMPHWBTNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003679 valine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- IRZQDMYEJPNDEN-NETXQHHPSA-N (2S)-2-amino-3-phenylbutanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)C(C)C1=CC=CC=C1 IRZQDMYEJPNDEN-NETXQHHPSA-N 0.000 description 1
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N Chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N Ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 Methyl Chloride Drugs 0.000 description 1
- PBTHJVDBCFJQGG-UHFFFAOYSA-N Methyl azide Chemical compound CN=[N+]=[N-] PBTHJVDBCFJQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNFRPHKXOCFXJF-UHFFFAOYSA-N [N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] JNFRPHKXOCFXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTTSIBOPBONYJO-UHFFFAOYSA-N [NH-]C(O)=O Chemical compound [NH-]C(O)=O OTTSIBOPBONYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- CBVRKNSUJSDWJS-UHFFFAOYSA-N tert-butylazanide Chemical compound CC(C)(C)[NH-] CBVRKNSUJSDWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N tin hydride Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Изобретение относитс к области получени амидов или пептидов М-ацил-а-аминокислоты , которые могут быть использованы в качестве средств дл сгущени лаков, м гчителей дл повинилхлорида, а также получени антибиотика - боттромицина.
Известен способ получени амидов или пептидов N-ацил-а-аминокислоты взаимодействием карбоновой кислоты с шиффовым основанием из кетона и амина, не содержащего металла, с последующей обработкой полученной реакционной массы изонитрилом и выделением целевого продукта известным приемом. Однако при этом получают амиды или пептиды, аминогруппа которых замещена радикалом. Дл получени чистых амидов или пептидов необходима замена радикала водородом, что приводит к рацемизации целевого продукта и снижению его выхода.
С цельго упрощени технологии и увеличеии выхода целевого продукта, предлагаетс примен ть: в качестве карбоновой кислоты - соединение общей формулы R-СООИ, где R - водород или углеводород, имеющий до 20 атомов углерода, который может быть замещен галогеном, азидо-, нитро-, карбалкоксиили аминогруппами, а также содержать азот в качестве гетероатома; в качестве амина -- соединение общей формулы
R I Me-С-R%
NH,
где R2 и R -водород, алифатические илн ароматические радикалы арила, которые могут быть соединены с радикалом металлоцена.
Мс - радикал
где М - пере.ходный
металл.
- радикал циклопентадиена и
R - радикал циклопентадиена или (СО)п, где в качестве кетона - соединение общей формулы R -СО-R, где R - водород или углеводород, имеющий до 15 атомов углерода, который может быть замещен хлоpOi , кето-, меркапто-, алкилмерканто-, карбалкокси- , гидрокси- или азидогрупнами и также может содержать кислород, серу или азот в качестве гетероатома, а R -водород или GI-С4-алкиловый радикал; в качестве изонитрила - соединение общей формулы C, где R- алкил, алкенил, аралкил
или арил, которые могут оыть залющены в а-положеиш группа, карбонового эфпра или карбонсвого амида. Процесс ведут при температуре минус 70-8С°С в присутствии в качестве растворител органической кислоты, например трифтор- или трихлоруксусиой либо п-толуолсульфоккслоть.
Пример 1. А). Получепке диастереоизомерпых -беизоил-М-а-ферроценилэтилвалинN-7;;er-бyтил амидов.
10 г изобутираль,вдгид-К-а-ферроценил.5тилимпна , получеыпого обычпым образом из а-ферроценилэтиламипа и изобутира.льдегнда, и 4,3 г бензойной кислоты раствор ют в 2,1 г метанола. Размешива , туда же ввод т ио капл м 3,5 мл грет-бутклизонитрила нри . Через 1 час растворитель выпаривают под вакуумом при температуре ваппы , остаток раствор ют 15 г гел кремпевой кислоты и с целью просушивани концентрируют его иод вакуумом. Поглощепный силикаге. ем продукт подают в паполпеппую 250 г силпкагел колонну и элюпруют циклогексапом.-эфиром уксусной кислоты (5:2).
Получают 6 г М-бецзонл-М-г/-ферроцеиилзтилвaлип-N-г/зeт-бyтилaмидa (т. пл. 147-148 ,5°С, из петролейпого эфира, R 0,5 на покрытых силикагелем G (MercSv) DC-пластинах и 4,2 г К-бензокл-Ы-а-ферроценилэтплвалин-М-грег-бутиламида (т. пл. 192-194°С, из петролейного эфира, RF 0,3). Общий выход обоих дпастереизомерных производпых валина 57,5% от теории.
Б). Отщепление защитной групны:
а). С помощью трифторуксусной кислоты.
500 мг непол рного Н-бензоил- -а-ферроценилэтилвалии - N - трет - бутиламида (т. пл. 147-148,5°С) поглощают 10 мл трифторуксуспой кислоты. Реакционную смесь оставл ют на 1 час нри 20°С, затем выливают на лед, делают раствор слабощелочным раствором углекислого пари , после чего экстрагируют эфиром. После высушивани с помощью Na2SO4 смесь концентрируют под вакуумом, остаток извлекают гор чим петролейным эфиром (60-80°С) и отфильтровывают нерастворепный Ы-бензоилвалин-М-трет-бутиламид.
Выход продукта 280 г (99% от теории), т. пл. 233-234°С (по литературным данным, т. пл. 237°С).
Из 500 мг Ы-бензоил-Ы-а-ферроценилвалинN-трет-бутиламида (т. пл. 192-194°С) аналогично получают 260 мг Ы-бензоилвалин-Ктрет-бутиламида (92% от теории, с. т. пл. 236-239°С).
б). С помощью муравьиной кислоты из оптически активного производного валина.
500 2 Ы-бензоил-Ы-(К)-а-ферроценилэтил (Я)-валин-Ы-грет-бутиламида (т. пл. 144- 145°С, рацемат плавитс при 192-194°С) раствор ют в 5 мл муравьиной кислоты. Через I час эту смесь выливают в воду, нейтрализуют вод ным бикарбонатным раствором, экстрагируют эфиром, промывают эфирпую фазу водой, высушивают ее сернокислым натрием и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из пзопропаиола.
Выхо, продукта 300 мг (94% от теории), т. пл. 233-234°С, ,0°(с 2,0,
СНзСООН:СНС з 1 :1), Ыь° -60,9° дл эпаитиомера.
в). С помощью сол пой кислоты. 0,41 г N-бeнзoил-N-cc-фeppoцeнилэтилвaлин; -гре7-бутиламида (т. пл. 147-148°С) раствор ют в 5 мл бензола и нрибавл ют 1.54 г силакагел , выпаренного досуха с 1,5 мл 2 н. сол ной кислоты. Смесь оставл ют на 30 мин. при комнатной температуре, после чего отсасывают силикагель и несколько раз доиолнительно промывают бензолом. Вещество элюируют из гел кремневой кислоты металлом. Раствор концентрируют и остаток перекристаллизовывают из изопропанола.
Выход продукта 200 мг (76,4% от теории), т. пл. 237-238°С.
П р и м ер 2. А). Получение диастереоизомерпых -бензоил-К-2-триметилсилилферроценил метил вaлин-N-rpeт-бyтил амидов.
0,97 г изобутиральдегид-2-триметилсилилферроцепилмети .1пмина с 0,347 г бензойной 1;слоты раствор ют в 135 г хлористого метнлепа при температуре минус 60°С - минус 70°С, ;фнкапывают 1 мл грег-бутилизонитрила . Через 5 час реакционную смесь подают в воду, а загем экстрагуируют путем встр хивани с хлористы1 метиленом, после чего промывают 2%-ной фосфорной кислотой и 2 н. раствором едкого натра. Фазу хлористого
метилена высушивают сернокислым натрием и после фильтрации выпаривают под вакуумом . Остаток раствор ют в небольшом количестве бензола, содержащем 5% ацетона, подают в наполненную силикагелем колонну
и элюируют бензолом с 5% ацетона.
Получают 320 мг -бензоил-М-2-триметилсилилферроценилметилвалин-N- трет -бутиламида (т. пл. 142-143,5°С, из метанола,
RF 0,7 дл G (Merck) DC-пластин на силикагеле в бензоле с 5% ацетона) и 920 мг N-бензоил-N - 2 - триметилсилилферроценилметилвалин-М-трег-бутиламида (т. пл. 166-166,5°С из циклогексана, RF 0,6). Общий выход обоих
диастереоизомерных производных валина 80% от теории.
Б). Отщепление защитной группы. 300 мг М-бензоил-К-2-триметилсилилферроценилметилвалин-Ы-грег-бутиламида (т. пл.
166-166,5°С раствор ют в 5 жл бензола и прибавл ют 2,5 г силикагел , выпаренного досуха 2,5 мл 2 н. сол ной кислоты. После 30 мин сто ни при комнатной температуре отсасывают и промывают силикагель бензолом , пока фильтрат не станет бесцветным. Затем силикагель элюируют метанолом, отгон ют последний и перекристаллизовывают остаток из изопропанола. Выход продукта 130 мг (84,4% от теории),
Вз тый дл реакшп изобутнральдегпд-.триметилсилплферроценнлыетилимии готов т следующим образом.
238 г N-триметилсилилферроценилметилК Н-диметилйодистого аммони раствор ют в смеси 1,2 л гликолевого диметилового эфира и 800 мл воды. После добавлени 238 г азида иатри реакционную смесь размешивают 2 чох при 100°С, затем ее подают в большое количество воды и экстрагируют хлороформом. После высушивани фазы хлороформа с помощью Na2S04 смесь концентрируют. Остаток сейчас же обрабатывают дальше.
Выход продукта 144 г (88% от теории), ИК-спектр: полосы азида при 2100 см.
12,5 г 2-триметилсилилферроценилметилазида раствор ют в 300 мл гликольмонометилового эфира. При 25°С ввод т но канл м раствор из 14 г хлорида олова II и 35 г КОН в 105 мл воды. Когда азот больше не выдел етс , реакционную смесь выливают в воду. Далее смесь экстрагируют хлороформом, промывают органическую фазу водой, высушивают с помощью Na2S04 и концентрируют. Остаток дистиллируют под вакуумом.
Выход продукта 7,5 г (65% от теории), т. кип. 93-97°С/0,03 мин.
4,9 г 2-триметилсилилферроцепилметилам1 па раствор ют в 15 мл хлористого метилена. При температуре 0°С в реакционную смесь вкапывают 1,23 г изобутиральдегида и оставл ют ее на ночь при 0°С. Выделившуюс воду удал ют с номощью Na2SO4, фильтруют и концентрируют фильтрат под вакуумом. Остаток дистиллируют иод вакуумом. Выхот. продукта 5,1 г (89%), т. кип. 106--108°С.
Пример 3. А). Получение N-карбэтоксиметиламида 1М-а-ферроценил-Ы - феноксиацетил-1-аминоциклогексанкарбоновой кислоты, 11,5 г к-ферроценилэтиламина и 4,9 г циклогексанона раствор ют в 30 мл хлористого метилена, куда ввод т по капл м раствор 7,5 г феноксиуксусной кислоты в 50 мл метанола . Затем туда же медленно подают 5,7 г растворенного в 10 мл метанола этилового эфира изоциапуксусной кислоты. Через 4 дн реакционную смесь выливают в 250 мл воды, экстрагируют путем встр хивани с .хлористым метиленом, высушивают органическую фазу с помощью Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток кристаллизуетс после нескольких дней. Кашу из кристаллов дигерируют и кристаллы отсасывают.
Выход 19 г (63% от теории относительно примененного а-ферроценилэтиламина), т. пл. 119,5-120,5°С.
Б). Отщепление защитной группы.
2 г N-карбэтоксиметиламида N-a-ферроценилэтил - N - феноксиацетил -1 -аминоциклогексанкарбоновой кислоты раствор ют в 10 мл 98%-ной муравьиной кислоты, через 45 мин смесь подают в 150 мл воды, нейтрализуют водным раствором NaHCOs и экстрагируют путем встр хивани с эфиром. Эфирную фазу концентрируют, остаток подают в 2 н. раствор
едкого натра и нагревают 2 час до . Непол рные -lacTn ферроцена экстрагируют хлороформом, подкисл ют концентрированную сол ным раствором водную фазу и несколько раз экстрагируют хлороформом, после чего объединенные фазы хлороформных экстрактов высушивают с помощью Na2SO4, а затем концентрируют их. Остаток раствор ют в бензоле, прибавл ют большое количество нетролейного эфира и отсасывают выпавшие кристаллы.
Выход продукта 1 г (88% от теории), т. пл. 159-ШО С. Метиловый эфир плавитс при 86-87°С.
Пример 4. А). Получение четырех диастереоизомерных N-бензоил - N-ферроценилэтил-З-метил-3- феиилаланин - N - трет - бутиламидов .
14,7 г гидротропальдегид- -(5)-а-ферроценилэтиламина (т. КПП. 482°С/0,35 мм, изготовленного обычным образом из гидротропальдегида и (S) - а - ферроценилэтиламина (Мо -20,6), li 5,2 г бензойной кислоты раствор ют в 27,7 г метанола. При размешивании в смесь ввод т 4,26 мл трет-бутилизоэнтрила при компзтпой температуре. По истечении 5 час реакционную смесь концентрируют иод вакуумом и отдел ют диастереоизоMepi- .i через колонну силикагел , элюиру смесью пз петролепного эфира п 25% уксусного эфира. Отдельные диастереоизомерные 3-метил-З-фенилаланинпроизводные нельз сохранить кристаллическими. П.ч значени RF на покрытых силикагелем G (Merck) DC-пластинах при использовании смеси петролейный эфир - 25% уксусного эфира в качестве растворител следующие:
0,55
Диастереоизомер Диастереоизомер П 0,37 0,25 Диастереоизомер III Диастереоизомер IV 0,17. Б). Отщепление защитной группы.
а). 400 мг диастереоизомера I
подают в 5 мл муравьиной кислоты и оставл ют на 1 час при комнатной температуре. Затем смесь выливают в воду, нейтрализуют 10%-ным содовым раствором и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, высушивают и концентрируют ее под вакуумом. Остаток дигерируют кип щим петролейным эфиром и после охлаждени отфильтровывают. Твердый остаток иерекристаллизовывают из петролейного эфира.
Выход продукта 170 г (69% от теории), т. пл. 273°С, -151,0 (,84, бензол : метанол 4 : 1).
б). Из 500 мг диастереоизомера П аналогнчно получают 210 мг N-бензоил-3-метил-Зфенилаланин-К-трет-бутиламида (68,5% от теории) с т. пл. 229-230°С (изопропанол) и (,82, бензол : метанол 4:1).
метил - 3 - фенилаланин - N - трет - бутиламида (69,8% от теории), с т. ил. 274°С (изопропаиол ) и ,0° (,80, беизол : метанол 4 : 1).
г). Из 500 мг диастереоизомера IV аиалогично получают 200 мг N-бензоил-З-метил-Зфенилаланин-Ы-г/7ег-бутиламида (65,5% от теории) с т. пл. 228-229°С (изопроианол) и H|s5 + 23,0° (,80, бензол : метанол 4:1).
Предмет изобретени
Сиособ иолучени амидов или иеитидов N-ацил-а-аминокислоты взаимодействием карбоновой кислоты с шиффовым основанием из кетона и амина с последующей обработкой полученной реакционной массы изонитрилом и выделением целевого продукта известным нриемом, отличающийс тем, что, с целью нолучени целевого продукта с высоким выходом и упрощени технологии, примен ют в качестве карбоновой кислоты соединение общей формулы R-СООН, где R-водород или углеводород, имеющий до 20 атомов углерода , который может быть замещен галогеном , азидо-, нитро-, карбалкокси- или амииогруинами , а также может содержать азот в качестве гетероатома; в качестве амина - соединение общей формулы
R
I Mc-C-R%
NHa
где R и R - водород, алифатические или ароматические радикалы арила, которые могут быть соединены с радикалом металлоцена,
где М - нереходный
Мс - радикал
О -радикал циклопентадиена,
металл.
R - радикал циклопентадиена или (СО)п, где п 1-3; в качестве кетона - соединение общей формулы R -СО-R, где водород или углеводород, имеющий до 15 атомов углерода , который может быть замещен хлором, кето-, меркапто-, алкилмерканто-, карбалкокси- , гидрокси- или азидогруннами и также может содержать кислород, серу или азот в качестве гетероатома, а R - водород или
Ci-С.|-алкиловый радикал; в качестве изопитрила - соединение формулы C, где W - алкил, алкенил, аралкил или арил, которые могут быть замещены в а-положении группами карбонового эфира или карбонового амида, и процесс ведут нри температуре минус 70-80°С в присутствии в качестве органического растворител органической кислоты , ианример трифтор- или трихлоруксусноп либо д-толуолсульфокислоты.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU328572A1 true SU328572A1 (ru) |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU697049A3 (ru) | Способ получени меркаптоациламинокислот или их солей | |
| US2489235A (en) | Synthesis of biotin | |
| IL95480A (en) | Process for the preparation of cyclic amino acids and intermediates | |
| US3032585A (en) | Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine | |
| EP0024210A1 (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine, and product thus produced | |
| US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
| US4005088A (en) | Process for the chemical separation of racemic modifications of α-aminocarboxylic acid derivatives, and cinchonidine salt intermediates | |
| SU328572A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ИЛИ ПЕПТИДОВ N-АЦИЛ-а-АМИНОКИСЛОТЫ | |
| SE446003B (sv) | Mellanprodukter for framstellning av hydroxiaminoeburnanderivat | |
| EP0252353B1 (de) | 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetamid, dessen Herstellung und Verwendung | |
| US2450784A (en) | Resolution of n-formylisopropylidenepenicillamine | |
| Beyerman et al. | Stereospecific synthesis and optical resolution of 5‐hydroxypipecolic acid | |
| SU584774A3 (ru) | Способ получени производных изоксазола | |
| US4943679A (en) | Process for the N-ω-trifluoroacetylation of saturated aliphatic monocarboxylic α,ω-diamino acids | |
| US2557041A (en) | Synthesis of tryptophane | |
| US3983162A (en) | Optical resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine | |
| JPH05255273A (ja) | ５−アルキルヒダントイン誘導体の製造法 | |
| US2557284A (en) | Esters of pantothenic acid, intermediates thereof, and process for their production | |
| WO1985003932A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| US2994692A (en) | Process of preparing nu-trityl peptides | |
| US2463939A (en) | Phenylacetyl amino acid esters | |
| JPS5918392B2 (ja) | ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法 | |
| US3828049A (en) | Diastereomers of alpha-hydrazino-beta-(3,4-disubstituted phenyl)alkanoic acid derivatives | |
| CN111808040B (zh) | 多构型2-氧代噁唑烷-4-羧酸类化合物的合成方法 | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 |