CN1031077A - 非天然神经酰胺相关化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了新型非天然神经酰胺相关化合物， 如(2S，3S)-2-二十四烷酰氨基十八烷-1，3-二醇， 该化合物用作制备称之为肿瘤标志或细胞分子标志 的糖脂和神经节甙酯的制造中所用的神经酰胺部分 的中间体，例如该化合物通过使由上式表示手性化合 物受脱乙酰基处理而制成。

Description

本发明涉及非天然神经酰胺相关化合物特别是用作制备鞘氨醇糖脂的中间体的非天然神经酰胺相关化合物及其制备方法。

哺乳类动物细胞的糖脂属于所谓的鞘氨醇糖脂类，其中包括（ⅰ）称为神经酰胺的脂结构，是由称为鞘氨醇的长链氨基醇构成的，其中还通过酰氨基结合有脂肪酸以及（ⅱ）选自葡萄糖，半乳糖，N-乙酰葡糖胺，N-乙酰基半乳糖胺，岩藻糖和唾液酸的各种糖组合体，其中通过糖甙与脂结构结合。其中，带有唾液酸的糖脂称为神经节甙脂。

大多数这类化合物一般位于双层细胞膜的外层，而最近的研究已表明，这些化合物在细胞发挥其功能如接受，响应以及作为识别和信息受体，分化，增生，恶性变化或行为等方面起着重要的作用。

但是，要从器官中分离出这类鞘氨醇糖脂并加以提纯是相当困难的。因此，准确地合成上述神经酰胺相关化合物在阐明这些糖链的精确生物信息及其分子结构之间的关系方面是不可缺少的。

正是在这种情况下，本发明人已开发出用立体法以高收率制备这类糖脂特别是天然神经酰胺部分的方法（见日本未审查专利申请公开并在以下简称“J.P.KOKAI”No.60-190745）。

而且，天然鞘氨醇为赤式排列D型（2S，3R）的旋光化合物并且已提出了各种制备方法，其中采用D-葡萄糖或L-丝氨酸作为初始物料。

此外，Grob，C.A，还已提出非天然神经酰胺如反式-DL-苏式异构体或顺式-DL-苏式异构体的制备方法（见Helv.Chim.Acta，1957.Vol.40，p1145），其中非手性化合物用作初始物料。

但是，常规方法中最终产品即天然和非天然神经酰胺的所有制备工艺都是用外消旋型物料进行的，当然旋光拆开最终产品非常困难。

因此，本发明的目的是提供用作合成神经节甙脂的中间产物的新型非天然神经酰胺相关化合物及其有效制备方法。

本发明人已进行了众多的研究以除去上述常规方法的缺点并成功地制得了新型非天然旋光神经酰胺而又无需用手性化合物代替上述制备方法中用作初始物料的非手性化合物来进行旋光拆开操作。

因此，本发明涉及式（Ⅰ）或（Ⅱ）所示非天然神经酰胺相关化合物：

其中R¹和R²独立地代表羟基，乙酰氧基或1-乙氧乙氧基。式（Ⅰ）化合物的例子包括（A（2S，3S）-2-二十四（碳）烷酰氨基十八（碳）烷-1，3-二醇。式（Ⅱ）化合物的例子包括（B）（2S，3S，4E）-2-二十四（碳）烷酰氨基-1，3-0-双（1-乙氧乙基）-4-十八（碳）烯-1，3-二醇;（C）（2S，3S，4Z）-2-二十四（碳）烷酰氨基-1，3-0-双（1-乙氧乙基）-4-十八（碳）烯-1，3-二醇;（D）（2S，3S，4E）-2-二十四（碳）烷酰氨基-1，3-二-0-乙酰基-4-十八（碳）烯-1，3-二醇;（E）（2S，3S，4Z）-2-二十四（碳）烷酰氨基-1，3-二-0-乙酰基-4-十八（碳）烯-1，3-二醇;（F）（2S，3S，4E）-2-二十四（碳）烷酰氨基-4-十八（碳）烯-1，3-二醇;（G）（2S，3S，4Z）-2-二十四（碳）烷酰氨基-4-十八（碳）烯-1，3-二醇。

根据本发明的另一方面，本发明还提出下式所示非天然神经酰胺相关化合物（（2S，3S）-2-二十四（碳）烷酰氨基十八（碳）烷-1，3-二醇）的制备方法：

其中包括将下式化合物进行脱乙缩醛处理：

根据本发明的又一方面，本发明还提出下式所示（2S，3S）-2-二十四（碳）烷酰氨基十八（碳）烷-1，3-二醇的制备方法：

其中包括将下式所示化合物（其中EE为1-乙氧乙基）进行脱乙氧乙基处理：

本发明还提出下式所示（2S，3S，4E）-2-二十四（碳）烷酰氨基-4-十八（碳）烯-1，3-二醇

和下式所示（2S，3S，4Z）-2-二十四（碳）烷酰氨基-4-十八（碳）烯-1，3-二醇的

其中包括将下式所示（2S，3S）-2-二十四（碳）烷酰氨基-4-十八（碳）烯-1，3-二醇进行乙酰基化处理以对其加以保护：

然后将产物分成下式所示（2S，3S，4E）-2-二十四（碳）烷酰氨基-1，3-二-0-乙酰基-4-十八（碳）烯-1，3-二醇

和下式所示（2S，3S，4Z）-2-二十四（碳）烷酰氨基-1，3-二-0-乙酰基-4-十八（碳）烯-1，3-二醇：

最后将这两种产物进行脱乙酰基处理。

以下根据反应流程（Ⅰ）-（Ⅲ）详述本发明：

流程（Ⅰ）

流程（Ⅱ）

流程（Ⅲ）

（a）制备化合物（2）

可在下述条件下用化合物（1）反应而得化合物（2）：

该反应中，可用ZnCl₂作催化剂。此外，可用苯甲醛或二甲氧基甲苯优选为苯甲醛作试剂。反应可在搅拌条件下于约15-约50℃优选为室温下进行约6-约36小时优选为约12小时。产物按常规方法如重结晶法提纯。

（1）制备化合物（3）

可在下述条件下用化合物（2）反应而得化合物（3）

该反应中，可用偏高碘酸钠作催化剂。此外，可用甲醇优选为50%甲醇作溶剂。反应可在搅拌条件下于约10-约50℃优选为室温下进行约1-约8小时优选为约4小时。

（2）制备化合物（4）

可在下述条件下用化合物（3）与C₁₄H₂₉P⁺（Ph）^- ₃Br反应而得化合物（4）：

该反应中，可用正丁基锂或苯基锂优选为正丁基锂作催化剂。此外，可用四氢呋喃（THF）或己烷优选为THF作溶剂。反应可在搅拌条件下于约-30-约-15℃优选为约-20℃进行约0.5-约24小时优选为约20小时。所得产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（3）制备化合物（5）

可在下述条件下将化合物（4）甲磺酰化而得化合物（5）：

该反应中，可用吡啶作溶剂。反应可在搅拌条件下于约0-约25℃优选为约20℃进行约2-约30小时优选为约20小时。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（4）制备化合物（6）和（6′）

可在下述条件下将化合物（5）转化成其叠氮衍生物而得化合物（6）或（6′）：

该反应中，可用二甲基甲酰胺（DMF）作溶剂。反应可在搅拌条件下于约70-约120℃优选为约110℃进行约1-约6天优选为约4天。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（5）制备化合物（7）

可在下述条件下将化合物（6）氢化而得化合物（7）：

该反应中，催化剂可用Lindlar或带钯的碳（Pd-C），优选为Pd-C。此外，可用甲醇，乙醇或异丙醇优选为乙醇作溶剂。反应可在搅拌条件下于约15-约25℃优选为约20℃并在0.5-4atm，优选为1atm氢压进行约5-约20小时优选为约7小时。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（6）制备化合物（8）

可在下述条件下将化合物（7）与二十四（烷）酸（C₂₃H₄₇COOH）反应而得化合物（8）：

该反应中，可用二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷优选为二氯甲烷作试剂溶剂。反应可在搅拌条件下于溶剂回流温度进行约0.5-约13小时优选为约3小时。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（7）制备化合物（A）

可在下述条件下将化合物（8）进行脱乙缩醛处理而得化合物（A）：

该反应中，可用对甲苯磺酸，盐酸或Amberlist    15优选为Amberlist    15作催化剂。此外，可用二氯甲烷/甲醇，氯仿/甲醇或THF/甲醇优选为二氯甲烷/甲醇作溶剂。反应可在搅拌条件下于溶剂回流温度进行约5-约30小时优选为约28小时。所得反应产物可用任何常规技术如重结晶法提纯。

（8）制备化合物（9）

可在下述条件下将化合物（5）进行脱乙缩醛处理而得化合物（9）：

该反应中，可用对甲苯磺酸、盐酸或Amberlist    15优选为Amberlist    15作催化剂。此外，可用甲醇或乙醇优选为乙醇作溶剂。反应可在搅拌条件下于约60-约80℃优选为约65℃进行约5-约15小时优选为约8小时。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（9）制备化合物（10）

可在下述条件下将化合物（9）与乙基乙烯基醚（C₂H₅OCH＝CH₂）反应而得化合物（10）：

该反应中，可用对甲苯磺酸吡啶鎓作催化剂。此外，可用二氯乙烷，二氯甲烷或氯仿优选是二氯甲烷作溶剂。反应可在搅拌条件下于约0-约30℃优选为约20℃进行约0.5-约24小时优选为约1小时。所得反应产锟捎萌魏纬９婕际跞缰追ㄌ岽俊?

（10）制备化合物（11）

可在下述条件下将化合物（10）转化成其叠氮衍生物而得化合物（11）：

该反应中，可用DMF作溶剂。反应可在搅拌条件下于约70-约120℃优选为约110℃进行约1-约6天优选为约4天。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（11）制备化合物（12）

可在下述条件下将化合物（11）氢化而得化合物（12）

该反应中，可用Lindlar催化剂或Pd-C优选为后者作催化剂。此外，可用甲醇或乙醇优选为乙醇作溶剂。反应可在搅拌条件下于约15-约25℃优选为约20℃和1-4atm优选为约1atm。氢压进行约5-约20小时优选为约7小时。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（12）制备化合物（13）

可在下述条件下将化合物（12）与二十四（烷）酸（C₂₃H₄₇COOH）反应而得化合物（13）：

该反应中，可用二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷优选为二氯甲烷作溶剂。反应可在搅拌条件下于所用溶剂回流温度进行约0.5-约13小时优选为约3小时。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（13）制备化合物（A）

可在下述条件下将化合物（13）反应而得化合物（A）

该反应中，可用Amberlist    15或对甲苯磺酸优选为Amberlist    15作催化剂。此外，可用二氯甲烷/甲醇，氯仿/甲醇或THF/甲醇优选为二氯甲烷/甲醇作溶剂。反应可在搅拌条件下于约0-约30℃优选为约20℃进行约5-约20小时优选为约10小时。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（14）制备化合物（14）

可在下述条件下将化合物（11）氢化而得化合物（14）：

该反应中，可用氢硼化钠（NaBH₄）作催化剂。此外，可用乙醇或异丙醇优选为异丙醇作溶剂。反应可在搅拌条件下于所用溶剂回流温度进行约1-约6天优选为约2天。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（15）制备化合物（14）

可在下述条件下将化合物（11）氢化而得化合物（14）：

该反应中，可用Lindlar催化剂作催化剂。此外，可用乙醇或甲醇优选为乙醇作溶剂。反应可在搅拌条件下于约0-约30℃优选为约20℃和1-4atm，优选为1atm氢压进行约2-约24小时优选为约3小时。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（16）制备化合物（B）和（C）

可在下述条件下将化合物（14）与二十四（烷）酸（C₂₃H₄₇COOH）反应而得化合物（B）和（C）：

该反应中，可用二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷优选为二氯甲烷作溶剂。反应可在搅拌条件下于所用溶剂回流温度进行约0.5-约13小时优选为约1小时。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（17）制备化合物（16）

可在下述条件下将上述化合物（B）和（C）进行脱保护基处理而得化合物（16）：

该反应中，可用Amberlist    15或对甲苯磺酸优选为Amberlist    15作催化剂。此外，可用二氯甲烷/甲醇，氯仿/甲醇或THF/甲醇优选为二氯甲烷/甲醇作溶剂。反应可在搅拌条件下于约0-约30℃优选为约20℃进行约5-约24小时优选为约21小时。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（18）制备化合物（D）和（E）

可在下述反应条件下将化合物（16）乙酰基化而得化合物（D）和（E）：

该反应中，可用吡啶作溶剂。反应可在搅拌条件下于约0-约30℃优选为约20℃进行约1-约10小时优选为约2小时。所得反应产物可用任何常规技术如柱色谱法提纯。

（19）制备化合物（F）

可在下述条件下将化合物（D）进行脱乙酰基处理而得化合物（F）：

该反应中，可用甲醇钠（NaOCH₃）作催化剂。此外，可用二氯甲烷/甲醇或THF/甲醇优选为THF/甲醇作溶剂。反应可在搅拌条件下于约0-约30℃优选为约20℃进行约0.5-约5小时优选为约2小时。所得反应产物可用任何常规技术如重结晶法提纯。

（20）制备化合物（G）

可在下述条件下将化合物（E）进行脱乙酰基处理而得化合物（G）：

该反应中，可用NaOCH₃作催化剂。此外，可用二氯甲烷/甲醇或THF/甲醇优选为THF/甲醇作溶剂。反应可在搅拌条件下于约0-约30℃优选为约20℃进行约0.5-约5小时优选为约2小时。所得反应产物可用任何常规技术如重结晶法提纯。

本发明上述新型神经酰胺相关化合物可非常有效地用于制备糖脂和神经节甙脂制备过程中所用的神经酰胺部分，而糖脂和神经节甙脂又称为肿瘤标志和具有不同诱导能力的细胞分子标志。

以下用对比实验和实施例详述本发明。

对比实验1：

制备化合物（2）

（4，6-0-亚苄基-D-葡萄糖）

向80g（0.44mol）化合物（1）中加11（8.5mol）苯甲醛和320g（2.4mol）氯化锌，然后于室温下将所得混合物强烈搅拌过夜。

之后，将1.51水加入反应溶液中，接着将溶液搅拌1小时，过滤分出生成的沉淀，用正戊烷冲洗沉淀物后真空干燥而得19.81g白色粉。

滤液用乙醚萃取后萃取物NaCl液洗涤并用无水硫酸镁干燥并浓缩而得70.74g浅黄色残留物。白色粉和浅黄色残留物结合起来并用乙醇重结晶而得74.26g（收率＝62.8%）无色针状化合物（2）。

化合物（2）的物理性质

TLC（硅胶/氯仿-甲醇（7∶1））∶Rf＝0.31

M.P.＝149-153℃.（Lit¹）M.P.＝155-161℃）

IRν^KBr _maxcm^-1：3582，3316，1452

1387，1367，1094

1008

Reference    1）：Methods    in    Carbohyde.Chem.，1963，Vol.2，p    307;

对比实验2

制备化合物（3）

（2，4-0-亚苄基-D-赤藓糖）

将化合物（2）（13.4g;0.05mol）溶于150ml50%甲醇/水中并在0℃氩气氛中加42.78g（0.2mol）偏高碘酸钠后将混合物于室温下搅拌4小时。然后，将反应混合物过滤并将滤液减压蒸发至干，所得残留物溶于200ml氯仿中，用10%亚硫酸氢钠溶液洗涤后再用饱和NaCl溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂而得10.08g（收率＝96.2%）化合物（3）白色粉。所得产物无需进一步提纯即可用于后续工艺。

化合物（3）的物理性质

TLC（硅胶/氯仿-甲醇（10∶1））∶Rf＝0.44，0.58

IRν^KBr _maxcm^-1：3518，3436，1745，

1722，1385，1321，

1234，1205，1089，

1072，1031

对比实验3

制备化合物（4）

（（2R，3S）-1，3-0-亚苄基-4-十八（碳）烯-1，2，3-二醇）

搅拌条件下向三苯基四癸基溴化鏻（21.58g;40mmol）的60ml无水THF溶液中加22.4ml（35mmol）1.56N丁基锂溶液，同时冰-甲醇浴（约-20℃）进行冷却，所得混合物于该温度下搅拌1小时。然后，将2.08g（10mmol）化合物（3）的15ml    THF溶液滴入反应混合物中并将溶液搅拌过夜。

将反应液减压蒸发至干后将所得残留物溶于100ml氯仿中，接着用水和饱和NaCl溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥后进行真空浓缩。所得残留物用快速色谱法（200g    Wako胶C-200，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝9/1）提纯而得3.11g（收率＝80.2%）化合物（4）白色粉。

化合物（4）的物理性质

TLC（硅胶/己烷-乙酸乙酯（8∶3））∶Rf＝0.55

IRν^KBr _maxcm^-1：3470，2920，2840，

1465，1390，1115，

2070，1025

元素分析（C₂₅H₄₀O₃）

计算：C，77.27;H，10.37

实测：C77.13;H，10.56

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃+D₂O，TMS）δ：

0.880（t，J＝7.0Hz，-CH₃）

1.20-1.42（m，-（CH₂）n^-）

2.10（q，J＝7.0Hz，6-H，H′trans）

2.10-2.30（m，6-H，H′cis）

3.59-3.72（m，1-H，2-H）

3.94-4.00（m，3-H）

4.33-4.40（m，1-H′）

5.477（ddt，J＝11.0，9.0，1.5Hz    4-Hcis）

5.534（s， ）

5.556（ddt，J＝15.4，7.3，1.5Hz，4-Htrans）

5.827（dt，J＝11.0，7.7Hz，5-Hcis）

5.943（dt，J＝15.4，6.9Hz，5-Htrans）

7.33-7.40（m，pheny1-H）

7.49-7.51（m，pheny1-H）

4-反式与4-顺式化合物（4）含量之比从5-H的NMR峰积分强度估计为4.2/1.0。

对比实验4

制备化合物（5）

（（2R，3S）-1，3-0-亚苄基-2-0-甲磺酰基-4-十八（碳）烯-1，2，3-三醇）

将化合物（4）（1.94g;5mmol）溶于5ml无水吡啶中并加0.58ml（7.5mmol）甲磺酰氯，同时在冰-甲醇浴中（约-15℃）冷却条件下进行搅拌，然后将温度逐渐升至室温并搅拌过夜。之后，将1ml水加入反应混合物中并将该溶液减压浓缩。残留物溶于50ml乙醚中并用水和饱和NaCl溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并进行真空蒸发。所得残留物（2.5g）用快速色谱法（110g    Wako胶C-300，洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1）提纯而得2.23g（收率＝95.7%）化合物（5）白色粉。

化合物（5）的物理性质

TLC（硅胶/己烷-乙酸乙酯（4∶1））∶Rf＝0.34

IRν^KBr _maxcm^-1：2920，2840，1465，

1340，1180，1080，

970

元素分析（C₂₆H₄₂O₅S）

计算：C，66.92;H，9.07

实测：C，66.86;H，9.10

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.879（t，J＝7.0Hz，CH₃-）

1.20-1.41（m，-（CH₂）n-）

2.084（q，J＝6.9Hz，6-H，H′）

2.995（s，CH₃SO^- ₂trans）

2.998（s，CH₃SO₂-cis）

3.844（dd，J＝10.3，9.8Hz，1-Htrans）

4.194（dd，J＝9.8，7.3Hz，3-Htrans）

4.488（dt，J＝9.8，9.8Hz，2-Htrans）

4.536（dd，J＝10.3，5.3Hz，1-Htrans）

5.512（dd，J＝11.0，8.8Hz，4-Hcis）

5.546（s， ）

5.537（dd，J＝15.4，7.3Hz，4-Htrans）

5.828（dt，J＝11.0，7.7Hz，5-Hcis）

5.962（dt，J＝15.4，7.0Hz，5-Htrans）

7.35-7.39（m，phenyl-H）

7.46-7.49（m，phenyl-H）

4-反式与4-顺式化合物（5）含量之比从5-H的NMR峰积分强度估计为3.6/1.0。

对比实验5

制备化合物（6）和（6′）

（（2S，3S，4E）-2-叠氮基-1，3-0-亚苄基-4-十八（碳）烯-1，3-二醇（6）和（2S，3S，4Z）-2-叠氮基-1，3-0-亚苄基-4-十八（碳）烯-1，3-二醇（6′））

将化合物（5）（3.45g;7.4mmol）溶于35ml无水DMF中并加2.89g（44.5mmol）叠氮化钠，混合物于油浴中历时102.5小时加热至100-110℃。将反应溶液真空浓缩后将残留物溶于乙醚中，用5%碳酸氢钠水溶液，水和饱和NaCl溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥。真空蒸出溶剂后的棕色产物（2.78g）用快速色谱法（110g    Wako胶C-300;洗脱液;己烷/乙酸乙酯＝15/1）提纯而得1.15g（收率＝37.6%）化合物（6）（反式）和0.35g（收率＝11.4%）化合物（6′）（顺式）。化合物（6）用正戊烷重结晶而成无色针状。

化合物（6）的物理性质

TLC（硅胶/己烷-乙酸乙酯（4∶1））∶Rf＝0.44

M.P.＝45-45.5℃

IRν^heat _maxcm^-1：2920，2850，2100，

1450，1395，1120，

1085

元素分析（C₂₅H₃₉N₃O₂）

计算：C，72.60;H，9.50;N，10.16

实测：C，72.44;H，9.49;N，10.19

¹H-NMR（400MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.878（3H，t，J＝6.8Hz，-CH₃）

1.20-1.35（20H，m，-CH₂x 10）

1.35-1.45（2H，m，7-H，H′）

2.094（2H，q，J＝6.9Hz，6-H，H′）

2.946（1H，broad    s，2-H）

4.240（1H，dd，J＝12.2，2.0Hz，1-H）

4.481（1H，dd，J＝12.2，2.0Hz，1-H′）

4.569（1H，d，J＝6.4Hz，3H）

5.649（1H，s， ）

5.677（1H，dd，J＝16.1，6.4Hz，4-H）

5.908（1H，dd，J＝16.1，6.8Hz，5-H）

7.36-7.40（3H，m，phenyl-H）

7.52-7.55（2H，m，phenyl-H）

化合物（6′）的物理性质

TLC（硅胶/己烷-乙酸乙酯（4∶2））∶Rf＝0.51

IRν^heat _maxcm^-1：2920，2850，2100，

1455，1395，1300，

1150

元素分析（C₂₅H₃₉N₃O₂）

计算：C，72.60;H，9.50;N，10.16

实测：C，72.45;H，9.47;N，10.15

¹H-NMR（400MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.883（3H，t，J＝6.8Hz，-CH₃）

1.20-1.35（20H，m，-CH₂-x 10）

1.35-1.46（2H，m，7-H，H′）

2.0-2.2（2H，m，6-H，H′）

2.944（1H，m，2-H）

4.277（1H，dd，J＝12.3，2.0Hz，1-H）

4.501（1H，dd，J＝12.3，1.5Hz，1-H′）

4.882（1H，dd，J＝6.3，2.0Hz，3-H）

5.676（1H，s，

）

5.75-5.65（2H，m，4-H，5-H）

7.34-7.39（3H，m，phenyl-H）

7.51-7.54（2H，m，phenyl-H）

对比实验6：制备化合物（7）

（（2S，3S）-2-氨基-1，3-0-亚苄基-十八（碳）烯-1，3-二醇）

方法A

将化合物（6）206.5mg（0.5mmol）和10% Pd-C20mg在4ml乙酸中的混合物于室温下的H₂气氛中搅拌24小时。反应溶液过滤后将滤液真空蒸发至干。所得浅黄色油用快速色谱法（11.8gWako胶C-300;洗脱液;氯仿/甲醇＝30/1）提纯后再通过硅胶TLC提纯而得66.5mg（收率-38.8%化合物（7）白色粉。

方法B

将413mg（1mmol）化合物（6）溶于10ml乙醇中并加30mg    10%    Pd-C，然后让混合物于室温下的氢气流中反应5小时。反应溶液过滤后将滤液真空蒸发至干而得浅黄色粉。该粉用快速色谱法（20.8gWako胶C-300;洗脱液：氯仿/甲醇＝19/1）提纯后再通过正戊烷重结晶而得336.7mg（收率＝86.6%）化合物（7）无色针状物。

化合物（7）的物理性质

TLC（硅胶/氯仿-甲醇（20∶1））：Rf＝0.41

M.P.＝61.5-62℃

IRν^KBr _maxcm^-1：2920，2845，1460，

1395，1365，1150，

1090，1010

元素分析（C₂₅H₄₃NO₂）

计算值：C，77.07;H，11.12;N，3.59

实测值：C，77.01;H，11.30;N，3.62

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.880（3H，t，J＝7.0Hz，-CH₃）

1.20-1.60（28H，m，-CH₂- x 14）

2.627（1H，broad    s，2-H）

3.872（1H，ddd，J＝7.5，5.7，1.8Hz，3-H）

4.095（1H，dd，J＝11.4，2.0Hz，1-H）

4.147（1H，dd，J＝11.4，1.5Hz，1-H′）

5.532（1H，s， ）

7.32-7.39（3H，m，phenyl-H）

7.49-7.51（2H，m，phenyl-H）

对比实验7：化合物（8）的制备

（（2S，3S）-2-二十四烷酰氨基-1，3-0-亚苄基十八烷-1，3-二醇）

在氩气流中，将316.5mg（0.82毫摩尔）化合物（7）与361.8mg（0.98毫摩尔）二十四烷酸、314.3mg（1.23毫摩尔）2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和0.78ml（3.28毫摩尔）三正丁基胺于8.2ml无水二氯甲烷中的混合物回流3小时。

将反应溶液倒入300ml乙醚中，再用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥。真空蒸除溶剂，并从正戊烷中使制成的红棕色剩余物重结晶，得到329.9mg（产率＝54.8%）的无色针状晶。将重结晶母液真空蒸发至干，并经快速色谱法（20克Wako胶C-300;洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝12/1）提纯剩余物，得到221.5mg（产率＝36.8%，总和为91.6%）白色粉末状化合物（8）。

化合物（8）的物理性能：

TLC（硅胶/己烷-乙酸乙酯（7∶3））：Rf＝0.32

M.P.＝62.5-63.5℃

IRν^KBr _maxcm^-1：2920，2850，1670，

1490，1465，1400，

1370，1100

元素分析（C₄₉H₈₉NO₃）

计算值：C，79.51;H，12.12;N，1.89

实测值：C，79.25;H，12.32;N，1.90

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.879（6H，t，J＝7.0Hz，-CH₃x 2）

1.20-1.50（68H，m，-CH₂x 34）

1.60-1.70（2H，m，3′-H，H′）

2.230（2H，dt，J＝2.5，7.5Hz，2′-H，H′）

3.970（1H，m，3-H）

4.061（1H，d，J＝10.0Hz，2-H）

4.086（1H，dd，J＝11.5，1.5Hz，1-H）

4.130（1H，dd，J＝11.5，1.5Hz，1-H′）

5.589（1H，s， ）

6.166（1H，d，J＝10.0Hz，NH）

实施例1：化合物（A）的制备

（（2S，3S）-2-二十四烷酰氨基-十八烷-1，3-二醇）

将化合物（8）（22.1mg;0.03毫摩尔）溶于1ml1/1的二氯甲烷/甲醇混合物中，然后加入0.09克Amberlist-15，并将混合物回流28小时。过滤该反应溶液，并减压蒸发滤液至干。从氯仿中使剩余物重结晶，得到14.1mg（产率＝72.4%）无色片状化合物（A）。

化合物（A）的物理性能：

TLC（硅胶/氯仿-甲醇（19∶1））：Rf＝0.30

M.P.＝97.5-98℃

IRν^KBr _maxcm^-1：3450，3360，2918，

2848，1611，1556，

1468，1383，1112，

1086

元素分析（C₄₂H₈₅NO₃）

计算值：C，77.36;H，13.14;N，2.15

实测值：C，77.20;H，13.04;N，2.17

由此获得的化合物（A）的NMR（500兆赫）谱图与用化合物（13）合成的化合物（A）的相似。

对比实验8：制备化合物（9）

（（2R，3S）-2-0-甲基磺酰基-4-十八烯-1，2，3-三醇）

向13.98g（30毫摩尔）化合物（5）与300ml乙醇配成的溶液中添加Amberlist-15，直至反应混合物的PH值达到4.5，并于60至65℃搅拌8小时。滤去反应溶液中的树脂，向滤液中加入5ml甘油，然后减压蒸发至干。由快速色谱法（514g    Wako胶C-300;洗脱液;己烷/乙酸乙酯＝4/1）提纯制成的剩余物，得到8.14g白色粉末状化合物（9）（产率＝71.8%）。

化合物（9）的物理性能：

TLC（硅胶/氯仿-甲醇（15∶1））：Rf＝0.31

IRν^KBr _maxcm^-1：3304，2918，2848，

1466，1364，1349，

1175，930

元素分析（C₁₉H₃₈O₅S）

计算值：C，60.28;H，10.12

实测值：C，60.18;H，10.15

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃/CD₃OD＝9/1，TMS）δ：

0.882（t，J＝7.1Hz，-CH₃）

1.2-1.43（m，-（CH₂）n^-）

2.059（q，J＝7.0Hz，6-H，H′trans）

2.06-2.18（m，6-H，H′cis）

3.136（s，CH₃SO₂cis）

3.140（s，CH₃SO₂trans）

3.779（dd，J＝12.6，4.0Hz，1-Hcis）

3.804（d，J＝6.2Hz，1-H，H′trans）

3.842（dd，J＝12.6，6.6Hz，1-H′cis）

4.329（dd，J＝7.3，4.0Hz，3-Htrans）

4.580（ddd，J＝6.6，4.0，4.4Hz，2-Hcis）

4.607（dt，J＝6.2，4.0Hz，2-Htrans）

4.711（ddd，J＝8.8，4.4，1.1Hz，3-Hcis）

5.401（ddd，J＝11.0，8.8，1.5Hz，4-Hcis）

5.477（ddd，J＝15.4    7，3，1.5Hz，4-Htrans）

5.658（ddd，J＝11.0，7.7，1.1Hz，5-Hcis）

5.804（ddd，J＝15.4，6.9，1.1Hz，5-Htrans）

由5-H的NMR峰积分强度评估化合物（9）的4-反式与4-顺式含量比为2.7/1.0。

对比实验9：制备化合物（10）

（（2R，3S）-2-0-甲基磺酰基-1，3-0-二（1-乙氧基乙基）-4-十八烯-1，2，3-三醇）

将2，23g（5.9毫摩尔）化合物（9）溶于13ml无水二氯甲烷中，再向其中加入3.95ml（41.3毫摩尔）乙基乙烯基醚和0.327g（1.3毫摩尔）对甲苯磺酸吡啶鎓，使其于室温下反应1小时。向反应溶液加入氯仿，再用饱和NaCl溶液洗涤该溶液，以无水硫酸镁予以干燥，然后减压蒸除溶剂。由快速色谱法（120g    Merck    Co.，有限公司出售的Kiesel胶60;洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝8/2）提纯制成的黄色油，得到2.98g无色油状化合物（10）产品（产率＝96.8%）。

化合物（10）的物理性能;

TLC（硅胶/己烷-乙酸乙酯（4∶1））：Rf＝0.30

IRν^heat _maxcm^-1：2920，2850，1465，

1360，1175，1130，

1085，1055，960，

930

¹H-NMR（400MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.879（t，J＝7.0Hz，-CH₃）

1.145-1.227（m，CH₃CH₂O x 2）

1.279-1.573（m，-（CH₂）n， x 2）

2.052-2.081（m，6-H，H′）

3.082-3.105（m，CH₃SO₂-）

3.432-3.737（m，CH₃CH₂O^-x 2）

4.692-4.773（m，

）

5.30-5.50（m，4-Hcis+trans）

5.72-5.83（m，5-Hcis+trans）

对比实验10：制备化合物（11）

（（2S，3S）-2-叠氮基-1，3-0-二（1-乙氧基乙基）-4-十八烯-1，3-二醇）

将化合物（10）（3.72g;8.27毫摩尔）溶于58ml无水DMF中，向其中加入3.58g（49.6毫摩尔）叠氮化钠，在105至110℃油浴中搅拌该混合物94小时。过滤该反应溶液，并减压浓缩该滤液。将剩余物溶于乙酸乙酯，再用10%的碳酸氢钠水溶液、水和饱和NaCl溶液依次洗涤该溶液，然后以无水硫酸镁干燥，再减压蒸除溶剂。由快速色谱法（130gWako胶C-300;洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝15/1）提纯制成的棕色油，得到3.28g无色油状化合物（10）（产率＝98.1%）。

化合物（11）的物理性能：

TLC（硅胶/己烷-乙酸乙酯（4∶1））：Rf＝0.59

IRν^heat _maxcm^-1：2920，2850，2100，

1465，1380，1270，

1135，1090，1055

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.880（t，J＝7.0Hz，-CH₃）

1.15-1.22（m，CH₃CH₂O- x 2）

1.25-1.36（m，-（CH₂）n，

x 2）

2.04-2.08（m，6-H，H′）

3.38-3.79（m，CH₃CH₂O^-x 2）

4.69-4.75（m， x 2）

5.27-5.46（m，4-Htrans+cis）

5.61-5.76（m，5-Htrans+cis）

对比实验11：制备化合物（12）

（（2S，3S）-2-氨基-1，3-0-二（1-乙氧基乙基）-十八烷-1，3-二醇）

将化合物（11）（0.670g;1.43毫摩尔）溶于1.43ml乙醇中，向其中加入20mg10%的Pd-C，并于氢气氛中搅拌该反应混合物18小时。

然后过滤该反应溶液，减压蒸发滤液至干。由快速色谱法（32gWako胶C-300;洗脱液：氯仿，含1%三乙胺）提纯制成的油状物质，得到0.5409g无色油状化合物（12）（产率＝85.1%）。

化合物（12）的物理性能：

TLC（硅胶/氯仿-甲醇（19∶1）：Rf＝0.24，0.32

IRν^heat _maxcm^-1：2920，2850，1465，

1375，1130，1095，

1055

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.880（t，J＝7.0Hz，-CH₃）

1.17-1.22（m，CH₃CH₂O^-x 2）

1.25-1.58（m，（CH₂）n-）

1.30-1.32（m， x 2）

2.94-2.97（m，2-H）

3.44-3.52，3.59-3.67（m，CH₃CH₂O x 2，1-H，H′，3-H）

4.68-4.74（m， x 2）

对比实验12：制备化合物（13）

（（2S，3S）-2-二十四烷酰氨基-1，3-0-二（1-乙氧基乙基）-十八烷-1，3-二醇）

在氩气流中，将化合物（12）（486.4mg;1.1毫摩尔）、二十四烷酸（486.6mg;1.32毫摩尔）、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物（421.6mg;1.65毫摩尔）与1.05ml（44毫摩尔）三正丁胺于11ml无水二氯甲烷中的混合物回流1小时40分钟。向反应溶液中加乙醚，并依次用水和饱和NaCl溶液予以洗涤，以无水硫酸镁予以干燥并减压蒸除其中的溶剂。以快速色谱法（38gWako胶C-300;洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝19/1，含0.2%三乙胺）提纯制成的黄色粉末，得到803.0mg白色粉末状化合物（13）（产率＝92.3%）。

化合物（13）的物理性能：

TLC（硅胶/己烷-乙酸乙酯（7∶3））：Rf＝0.34

IRν^heat _maxcm^-1：3270，2920，2850，

1635，1540，1465，

1375，1130，1085，

1060

元素分析（C₅₀H₁₀₁NO₅）

计算值：C，75.41;H，12.78;N，1.76

实测值：C，75.43;H，12.77;N，1.75

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.880（t，J＝7.0Hz，CH₃x 2）

1.15-1.23（m，CH₃CH₂O^-x 2）

1.20-1.50（m， x 2）

1.60-1.65（m，3′-H，H′）

2.167（t，J＝7.5Hz，2′-H，H′）

3.44-3.68（m，CH₃CH₂-O- x 2，1-H，H′）

3.77-3.81（m，3-H）

4.02-4.10（m，2-H）

4.65-4.70（m， x 2）

实施例2：制备化合物（A）

（（2S，3S）-2-二十四烷酰氨基-十八烷-1，3-二醇）

将化合物（13）（663mg;0.83毫摩尔）溶于26.5ml二氯甲烷/甲醇的1/1的混合溶剂中，向其中添加2.5g    Amberlist-15并于室温下搅拌该混合物10小时。滤去反应溶液中的树脂，并用氯仿/甲醇热溶液（9/1）予以洗涤。洗涤液与滤液相混合，减压蒸发至干。由氯仿中使得到的滤出物重结晶，得到349.5mg无色片状晶体（产率＝64.4%）。减压蒸发重结晶母液至干，由快速色谱法（8g    Merck    Co有限公司出售的Kiesel胶60;洗脱液：氯仿/甲醇＝29/1）提纯得到的剩余物，由此得到95.9mg白色粉末状化合物（A）（产率＝17.7%）。

化合物（A）的物理性能：

TLC（硅胶/氯仿-甲醇（19∶1））：Rf＝0.32

M.P.＝98-98.5℃

IRν^KBr _maxcm^-1：3450，3360，2920，

2850，1610，1555，

1465，1380，1110，

1085

元素分析（C    H    NO）

计算值：C，77.36;H，13.14;N，2.15

实测值：C，77.15;H，13.20;N，2.17

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.884（6H，t，J＝7.0Hz，CH₃x 2）

1.20-1.50（68H，m，CH₂x 34）

1.60-1.70（2H，m，3′-H，H′）

2.243（2H，t，J＝7.5Hz，2′-H，H′）

2.397（1H，t，J＝5.3Hz，1-OH）

2.525（1H，d，J＝3.3Hz，3-OH）

3.83-3.90（2H，m，1-H，H′）

3.92-3.96（2H，m，2H，3-H）

对比实验13：制备化合物（14）

（（2S，3S）-2-氨基-1，3-0-二（1-乙氧基乙基）-4-十八烯-1，3-二醇）

将化合物（11）（1.30g;2.77毫摩尔）溶于40ml异丙醇中，向其中加入0.839g（22.2毫摩尔）氢硼化钠并于100℃油浴中回流该溶液48小时。加入30%乙酸水溶液使反应溶液中和，然后减压蒸发至干。将剩余物分散于水中，再用氯仿萃取该分散液，以无水硫酸镁干燥萃取液，并减压予以浓缩。然后以快速色谱法（65gWako胶C-300;洗脱液：含1%三乙胺的氯仿）提纯得到的剩余物，得到1.16g无色油状化合物（14）产品（产率＝94.5%）。

化合物（14）的物理性能：

TLC（硅胶/氯仿-甲醇（12∶1））：Rf＝0.35

IRν^heat _maxcm^-1：2976，2924，2854，

1467，1378，1340，

1135，1091，1058，

1030

元素分析（C₂₆H₅₃NO₄/H₂O）

计算值：C，67.63;H，12.01;N，3.03

实测值：C，67.58;H，11.84;N，2.94

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.880（t，J＝7.0Hz，-CH₃）

1.15-1.22（m，CH₃CH₂O^-x 2）

1.61-1.26（m，

）

2.053（q，J＝6.9Hz，6-H，H′）

3.26-3.71（m，CH₃CH₂O- x 2）

4.64-4.71（m， x 2）

5.20-5.45（m，4-Htrans+cis）

5.60-5.70（m，5-Htrans+cis）

实施例2：制备化合物（B）和（C）

（（2S，3S）-2-二十四酰氨基-1，3-0-二（1-乙氧基乙基）-4-十八烯-1，3-二醇）

在氩气流中，将化合物（14）（132.9mg;0.3毫摩尔）、132.7mg（0.36毫摩尔）二十四烷酸、115.0mg（0.45毫摩尔）2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物与0.29ml（1.2毫摩尔）三正丁胺于3毫升二氯甲烷中的混合物回流1小时。

向反应溶液中加入乙醚，再用水和饱和NaCl溶液予以洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸除其中的溶剂。以快速色谱法（19gWako胶C-300;洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝9/1）提纯得到的浅黄色粉末，得到224.9mg白色粉末状化合物（B）和（C）（产率＝94.4%）。

化合物（B）和（C）的物理性能：

TLC（硅胶/己烷-乙酸乙酯（7∶3））：Rf＝0.44

IRν^KBr _maxcm^-1：3296，2952，2918，

2850，1640，1552，

1471，1387，1138，

1036

元素分析（C₅₀H₉₉NO₅）

计算值：C，75.60;H，12.56;N，1.76

实测值：C，75.43;H，12.73;N，1.23

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃，TMS）

0.866（t，J＝6.9Hz，CH₃x 2）

1.16-1.40（m，

，-CH₃CH₂O- x 2，

x 2）

1.55-1.60（m，3′-H，H′）

2.00-2.05（m，6-H，H′）

2.14-2.20（m，2′-H，H′）

3.38-3.68（m，CH₃CH₂O- x 2）

4.63-4.69（m， x 2）

5.29-5.45（m，4-Htrans+cis）

5.65-5.86（m，5-Htrans+cis）

对比实验14：制备化合物（16）

（（2S，3S）-2-二十四烷酰氨基-4-十八烯-1，3-二醇）

将化合物（B）和（C）（158.6mg;0.2毫摩尔）溶于6.3ml1/1的二氯甲烷/甲醇混合溶剂中，向其中加入0.6g    Amberlist-15，并于室温下搅拌21小时。滤去溶液中的树脂并用热氯仿洗涤该树脂。洗涤液与滤液相混合，减压蒸发至干，再由氯仿中使由此得到的剩余物重结晶，得到112.8mg无色针状化合物（16）（产率＝80.3%）。

化合物（16）的物理性能：

TLC（硅胶/氯仿-甲醇（19∶1））：Rf＝0.31，0.39

IRν^KBr _maxcm^-1：3390，3298，2954，

2918，2848，1645，

1551，1470，970，

720

元素分析（C₄₂H₈₃NO₃）

计算值：C，77.59;H，12.87;N，2.15

实测值：C，77.37;H，12.68;N，2.32

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.880（t，J＝7.0Hz，-CH₃x 2）

1.10-1.40（m，

）

1.58-1.68（m，3′-H，H′）

2.029（q，J＝7.0Hz，6-H，H′trans）

2.07-2.13（m，6-H，H′cis）

2.20-2.26（m，2′-H，H′）

3.78-3.86（m，1-H，H′）

3.88-3.95（m，2-H，H′）

4.38-4.39（m，3-Htrans）

4.60-4.72（m，3-Hcis）

5.438（dtd，J＝11.0，9.1，1.4Hz，4-Hcis）

5.477（dtd，J＝15.4，6.6，1.1Hz，4-Htrans）

5.749（ddt，J＝15.4，6.6，1.1Hz，5-Htrans）

7.00（d，J＝7.7Hz，NH）

7.320（d，J＝7.3Hz，NH）

由5-H的NMR谱图的积分强度评估4-反式化合物（16）与4-顺式化合物（16）的含量比为2.3/1.0。

实施例3，制备化合物（D）和（E）

（（2S，3S，4E）-2-二十四烷酰氨基-1，3-二-0-乙酰基-4-十八烯-1，3-二醇（D）和（2S，3S，4Z）-2-二十四烷酰氨基-1，3-二-0-乙酰基-4-十八烯-1，3-二醇（E））

将化合物（16）（102.8mg;0.15毫摩尔）溶于5ml吡啶中，加入3ml乙酸酐并于室温下进行反应2小时。减压蒸发该反应溶液至干。由快速色谱法（8.59g    Wako胶C-300;洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1）提纯得到的白色粉末，由此得到48.1mg化合物（D）（产率＝41.4%）、21.5mg化合物（E）（产率＝18.5%）和37.3mg化合物（D）和（E）的混合物（产率＝32.1%），均为白色粉末状。

化合物（D）的物理性能：

TLC（硅胶/氯仿-乙醚（17∶1））：Rf＝0.36

元素分析（C₄₂H₈₃NO₃）

计算值：C，75，25;H，11.94;N，1.91

实测值：C，75.10;H，12.09;N，1.92

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.880（6H，t，J＝7.0Hz，-CH₃x 2）

1.1-1.4（62H，m，-CH₂- x 31）

1.55-1.65（2H，m，3′-H，H′）

2.018（2H，q，J＝7.0Hz，6-H，H′）

2.062（3H，s，CH₃CO-）

2.071（3H，s，CH₃CO-）

2.172（2H，td，J＝7.7，2.6Hz，2′-H，H′）

4.058（1H，dd，J＝11.3，5.5Hz，1-H）

4.089（1H，dd，J＝11.3，5.5Hz，1-H′）

4.416（1H，m，2-H）

5.370（1H，dd，J＝14.7，7.7Hz，4-H）

5.403（1H，dd，J＝7.7，5.5Hz，3-H）

5.600（1H，d，J＝9.2Hz，NH）

5.764（1H，dt，J＝14.7，7.0Hz，5-H）

化合物（E）的物理性能：

TLC（硅胶/氯仿-乙醚（17∶1））：Rf＝0.43

元素分析（C₄₆H₈₇NO₅）

计算值：C，75，25;H，11.94;N，1.91

实测值：C，75.15;H，12.10;N，1.95

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃，TMS）δ：

0.880（6H，t，J＝7.0Hz，CH₃x 2）

1.1-1.4（62H，m，-CH₂- x 31）

1.55-1.65（2H，m，3′-H，H′）

2.05-2.10（1H，m，6-H，H′）

2.050（3H，s，-COCH₃）

2.067（3H，s，-COCH₃）

2.175（2H，t，J＝7.7Hz，2′-H，H′）

4.065（1H，dd，J＝11.0，5.1Hz，1-H）

4.102（1H，dd，J＝11.0，4.7Hz，1-H′）

4.401（1H，m，2-H）

5.329（1H，dd，J＝10.6，9.2Hz，4-H）

5.644（1H，d，J＝8.8Hz，NH）

5.679（1H，dt，J＝10.6，7.7Hz，5-H）

5.751（1H，dd，J＝9.2，6.6Hz，3-H）

实施例4：制备化合物（F）

（（2S，3S，4E）-2-二十四烷酰氨基-4-十八烯-1，3-二醇）

将化合物（D）（39.6mg;0.052毫摩尔）溶于2ml1/1的甲醇/THF混合溶剂中，加入155ml（0.155毫摩尔）1N甲醇钠并于室温下进行反应2小时。用DOWEX50Wx8（H-型）中和反应溶液，滤去树脂，然后用热氯仿予以洗涤。洗涤液与滤液相混合，减压蒸发该混合物至干。用甲醇洗涤得到的剩余物并由氯仿中重结晶，得到32.5mg无色针状化合物（F）（产率＝92.7%）。

化合物（F）的物理性能：

TLC（硅胶/氯仿-甲醇（19∶1））：Rf＝0.31

元素分析（C₄₆H₈₃NO₃）

计算值：C，77.59;H，12.87;N，2.15

实测值：C，77.53;H，12.80;N，2.18

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃/CD₃OD＝9/1，TMS）δ：

0.882（6H，t，J＝6.6Hz，CH₃x 2）

1.2-1.4（62H，m，-CH₂- x 31）

1.55-1.65（2H，m，3′H，H′）

2.021（2H，q，J＝7.0Hz，6-H，H′）

2.204（2H，t，J＝7.7Hz，2′-H，H′）

3.654（2H，d，J＝5.5Hz，1-H，H′）

3.817（1H，dt，J＝3.3，5.5Hz，2-H）

4.351（1H，m，3-H）

5.427（1H，ddt，J＝15.4，6.2，1.3Hz，4-H）

5.729（1H，dtd，J＝15.4，6.6，1.1Hz，5-H）

实施例5：制备化合物（G）

（（2S，3S，4Z）-2-二十四烷酰氨基-4-十八烯-1，3-二醇）

将化合物（E）（15.6mg;0.20毫摩尔）溶于1ml    1/1的甲醇/THF混合溶剂中，加入61微升（0.061mmol）1N甲醇钠（甲醇溶液）并于室温下进行反应2小时。用DOWEX50Wx8（H-型）中和反应溶液，然后滤去树脂，并用热氯仿洗涤树脂。洗涤液与上述滤液相混合，减压蒸发该混合物至干。用甲醇洗涤制得的剩余物并由氯仿中重结晶，得到12.0mg（产率＝86.9%）无色针状化合物（G）。

化合物（G）的物理性能：

TLC（硅胶/氯仿-甲醇（19∶1））：Rf＝0.39

physical    Properties    of    Compound（G）

TLC（silica    gel/chloroform-methanol（19∶1））：Rf＝0.39

IRν^KBr _maxcm^-1：3388，3294，2918，

2848，1648，1538，

1464，1024

元素分析（C₄₂H₈₃NO₃）

计算值：C，77.59;H，12.87;N，2.15

实测值：C，77.55;H，12.93;N，2.17

¹H-NMR（500MHz，CDCl₃/CD₃OD＝9/1，TMS）δ：

0.882（6H，t，J＝6.9Hz，CH₃- x 2）

1.20-1.40（62H，m，-CH₂- x 31）

1.55-1.65（2H，m，3′-H，H′）

2.02-2.15（2H，m，6-H，H′）

2.223（2H，t，J＝7.7Hz，2′-H，H′）

3.632（1H，dd，J＝12.1，5.5Hz，1-H）

3.651（1H，dd，J＝12.1，5.5Hz，1-H′）

3.794（1H，dt，J＝3.3，5.5Hz，2-H）

4.671（1H，ddd，J＝8.8，3.3，1.0Hz，3-H）

5.396（1H，ddt，J＝11.0，8.8，1.3Hz，4-H）

5.548（1H，dtd，J＝11.0，7.7，1.0Hz，5-H）

Claims (17)

1、一种由式(Ⅰ)或式(Ⅱ)表示的非天然神经酰胺相关化合物：

式中R¹和R²分别是羟基、乙酰氧基或1-乙氧乙基氧基。

2、根据权利要求1的化合物，其中所述由式（Ⅰ）表示的化合物是（A）（2S，3S）-2-二十四烷酰氨基-十八烷-1，3-二醇。

3、根据权利要求1的化合物，其中所述由式（Ⅱ）表示的化合物选自（B）（2S，3S，4E）-2-二十四烷酰氨基-1，3-0-二（1-乙氧乙基）-4-十八烯-1，3-二醇;（C）（2S，3S，4Z）-2-二十四烷酰氨基-1，3-0-二（1-乙氧乙基）-4-十八烯-1，3-二醇;（D）（2S，3S，4E）-2-二十四烷酰氨基-1，3-二-0-乙酰基-4-十八烯-1，3-二醇;（E）（2S，3S，4Z）-2-二十四烷酰氨基-1，3-二-0-乙酰基-4-十八烯-1，3-二醇;（F）（2S，3S，4E）-2-二十四烷酰氨基-4-十八烯-1，3-二醇;和（G）（2S，3S，4Z）-2-二十四烷酰氨基-4-十八烯-1，3-二醇。

4、一种制备由下式表示的非天然神经酰胺相关化合物（2S，3S）-2-二十四烷酰氨基-十八烷-1，3-二醇）的方法：

它包括对下式表示的化合物进行脱乙缩醛处理：

5、根据权利要求4的方法，其中使用对甲苯磺酸、氢氯酸或Amberlist-15作为催化剂。

6、根据权利要求4的方法，其中的催化剂是Amberlist-15。

7、根据权利要求4的方法，其中在二氯甲烷/甲醇、氯仿/甲醇或四氢呋喃/甲醇的回流温度下进行反应约5至约30小时。

8、根据权利要求4的方法，其中所述化合物（8）由式（7）表示的化合物与二十四烷酸反应制备而成：

9、根据权利要求8的方法，其中有溶剂的回流温度下于二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中进行反应约0.5至13小时。

10、一种制备下式（A）表示的（2S，3S）-2-二十四烷酰氨基-十八烷-1，3-二醇的方法：

它包括对下式（13）表示的化合物进行脱乙氧乙基处理（式中EE表示1-乙氧乙基）：

11、根据权利要求10的方法，其中在Amberlist-15或对甲苯磺酸存在下于二氯甲烷/甲醇、氯仿/甲醇或四氢呋喃/甲醇中进行反应。

12、根据权利要求11的方法，其中在约0至约30℃下进行反应约5至约20小时。

13、根据权利要求10的方法，其中由下式（12）表示的化合物与二十四烷酸反应制备化合物（13）：

14、根据权利要求13的方法，其中在溶剂的回流温度下于二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中进行反应约0.5至13小时。

15、一种制备由下式（F）表示的（2S，3S，4E）-2-二十四烷酰氨基-4-十八烯-1，3-二醇：

和由下式（G）表示的（2S，3S，4Z）-2-二十四烷酰氨基-4-十八烯-1，3-二醇的方法：

它包括将由下式（16）表示的（2S，3S）-2-二十四烷酰氨基-4-十八烯-1，3-二醇进行乙酰基化处理以对其加以保护：

然后将产物分成由下式表示的（2S，3S，4E）-2-二十四烷酰氨基-1，3-二-0-乙酰基-4-十八烯-1，3-二醇：

和由下式表示的（2S，3S，4Z）-2-二十四烷酰氨基-1，3-二-0-乙酰基-4-十八烯-1，3-二醇：

然后将这两种产物进行脱乙酰基处理。

16、根据权利要求15的方法，其中化合物（16）经由（2S，3S，4E）-2-二十四烷酰氨基-1，3-0-二（1-乙氧乙基）-4-十八烯-1，3-二醇和（2S，3S，4Z）-2-二十四烷酰氨基-1，3-0-二（1-乙氧乙基）-4-十八烯-1，3-二醇脱保护性基团制备而成。

17、根据权利要求16的方法，其中在Amberlist-15或对甲苯磺酸存在下，在约0至约30℃下于二氯甲烷/甲醇、氯仿/甲醇或四氢呋喃/甲醇中进行脱保护基反应约5至约24小时。