CN1067044C - 新的三环衍生物和它们的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物：
其中R1和R2是烷基和R3是氢或ASO2，A尤其是任意取代的烷基或苯基，或R2和R3是氢或烷基和R1是ASO2，或R1，R2和R3是氢或烷基，或R1是ASO2或氢和R2和R3形成保护基，或R3是ASO2和R1和R2形成保护基，或R1是氢和R2和R3是烷基或形成保护基，本发明式(Ⅰ)化合物的制备方法，它们在旋光或外消旋秋水仙碱和硫代秋水仙碱和类似物或衍生物的制备方法中的用途以及中间体。

Description

新的三环衍生物和它们的制备方法
本发明的目的是新的三环化合物，它们的制备方法，它们在旋光或外消旋秋水仙碱和硫代秋水仙碱和类似物或衍生物的制备方法中的用途和中间体。
因此，本发明的目的是式(Ⅰ)化合物：其中：(a)R1和R2均代表烷基和R3代表氢原子或A-SO2-基团，或者(b)R2和R3均代表氢原子或均代表烷基和R1代表A-SO2-基团，或者(c)所有三个R1，R2和R3都代表氢原子或所有三个都代表烷基，或者(d)R1代表A-SO2-基团或氢原子和R2和R3与和它们相连的氧原子一起形成式-O-X-O-基团，其中X代表式-B(OR4)-基团，其中，R4代表氢原子、烷基、-C(O)-基团、或式-CR5R6-基团，其中R5和R6代表氢原子、烷基或被1-3个选自烷基、羟基和烷氧基的基团任意取代的苯基，或R5和R6与和它们相连的碳原子一起代表5或6元碳环，或者(e)R3代表A-SO2-基团，R1和R2与和它们相连的氧原子一起形成-O-X-O-基团，或者(f)R1代表氢原子和R2和R3均代表烷基或与和它们相连的氧原子一起形成如上定义的式-O-X-O-基团，“A”代表烷基、未取代或被1-3个烷基取代的苯基或未取代或被1-5个烷基取代的萘基，上述烷基或烷氧基是支链或不含支链的并含有1至6个碳原子。
在式(Ⅰ)和下文中，烷基指的是含有1至6个碳原子的直链或支链基团，即直链或支链的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。当R1和/或R2和/或R3代表烷基时，它们可以是相同或不同的，对于R5和R6也同样如此。
烷氧基指的是含有1至6个碳原子的直链或支链基团，即由上述烷基得到的基团之一。
本发明的目的尤其是：-如上定义的式(Ⅰ)化合物，其特征在于所有三个R1，R2和R3都代表氢原子或所有三个都代表烷基，更具体地是如下化合物，其特征在于所有三个R1，R2和R3都代表甲基，或所有三个都代表氢原子；-如上定义的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1代表如上定义的A-SO2-基团，R2和R3都代表烷基，或都代表氢原子，更具体地是如下化合物，其特征在于R1代表甲苯磺酰基和R2和R3均代表甲基，或均代表氢原子；-如上定义的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R3代表如上定义的A-SO2-基团，R1和R2都代表烷基，更具体地是如下化合物，其特征在于R3代表甲苯磺酰基和R1和R2均代表甲基；-如上定义的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1和R2均代表烷基和R3代表氢原子，更具体地是如下化合物，其特征在于R1和R2均代表甲基，R3代表氢原子；-如上定义的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1代表氢原子和R2和R3均代表甲基。
本发明的目的还是如上定义的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于(ⅰ)使式(a)化合物：其中，R′1，R′2和R′3分别具有如权利要求1中定义的R1，R2和R3基团的相同含义，只是氢和R′3为A-SO2-除外，与卤化剂反应得到相应的酰卤，(ⅱ)使其与式(b)的试剂反应：
Figure 9610728800122
其中Ra和Rb是相同的或不同的，代表烷基或Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起代表5或6元任意地含有另一个选自O和N杂原子的杂环，以得到式(c)化合物：(ⅲ)其与卤化剂反应得到式(d)化合物：
Figure 9610728800132
其中，Hal1代表卤素原子；(ⅳ)其与路易斯酸反应得到式(e)化合物：其分别相应于如上定义的其中R3为A-SO2-基团的式(Ⅰ)(a)化合物、如上定义的其中所有三个R1，R2和R3都代表烷基的式(Ⅰ)(c)化合物和如上定义的式(Ⅰ)(e)的化合物，式(e)化合物，根据需要(ⅴ)或者，如果R′1为A-SO2基团和R′2和R′3不一起代表-X-基团，其与水解剂反应得到相应于如上定义的其中R3代表氢原子的式(Ⅰ)(a)化合物的式(f)化合物：其中R″2和R″3均代表烷基；根据需要，(ⅵ)与烷基化剂反应得到相应于如上定义的其中R1，R2和R3都代表烷基的式(Ⅰ)(c)化合物的式(g)化合物：其根据需要，(ⅶ)水解所有的烷氧基得到相应于如上定义的其中R1，R2和R3都代表氢原子的式(Ⅰ)(c)化合物的式(h)化合物：
Figure 9610728800143
(ⅷ)或者，水解其中所有三个R′1，R′2和R′3都代表烷基的式(e)化合物的所有烷氧基，得到如上定义的式(h)化合物，(ⅸ)其根据需要，用选自下式化合物的二醇保护试剂处理：
B(OR4)3，C(O)R5R6，C(O)Y2和CR5R6(Y)2，其中R4，R5和R6是如上定义的，Y代表卤素原子或式Ar-O-，其中Ar代表被1至3个选自烷基，烷氧基，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和硝基的取代基任意取代的苯基；或在式P(Hal)5，其中Hal代表卤素原子存在下用式CH2(Y)2的试剂处理，其中Y如上定义，随后通过水解得到相应于如上定义的其中R1代表氢原子的式(Ⅰ)(d)化合物的式(ⅰ)化合物：其用式A-SO2Y处理，其中A和Y是如上定义的，得到相应于如上定义的其中R1代表A-SO2-基团的式(Ⅰ)(d)化合物的式(j)化合物：其根据需要，(ⅹ)与二醇的脱保护剂反应得到相应于如上定义的其中R2和R3都代表氢原子的式(Ⅰ)(b)化合物的式(k)化合物：
Figure 9610728800161
其根据需要，(ⅹⅰ)与烷基化剂反应得到相应于如上定义的其中R2和R3都代表烷基的式(Ⅰ)(b)化合物的式(1)化合物：(ⅹⅱ)或根据需要，式(j)或(1)化合物经过与A-SO2-O-基团的水解剂反应分别得到相应于式(Ⅰ)(f)化合物的式(ⅰ)或(1′)化合物：
Figure 9610728800171
与式(a)化合物反应的卤化剂是例如亚硫酰氯，草酰氯或本领域技术人员已知的用于制备酰卤的任何其他试剂。
式(b)的试剂由环戊酮和仲胺，例如二乙胺，哌啶，哌嗪，或优选吗啉制备。操作在强酸催化剂，例如对甲苯磺酸存在下进行。
式(b)的烯胺与酰卤的反应优选在叔胺，例如三乙胺或吡啶存在下进行。
与式(c)化合物反应的卤化剂可以是例如亚硫酰氯，光气，磷酰氯或，优选草酰氯。
用于式(d)化合物的环化的路易斯酸是例如氯化铝，四氯化钛，或优选氯化铁或四氯化锡。正如前述反应的情况一样，反应可在例如卤化溶剂，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中进行。
式(f)、(i)或(1′)化合物的水解可在醇水溶液存在下，在苏打、钾碱或也就是碳酸钠或碳酸钾作用下进行。
式(h)化合物的水解可通过脱烷基化试剂，如三溴化硼、三氯化铝、盐酸或硫醇，如苯硫酚作用下进行。
与式(f)和(k)化合物反应的烷基化剂可以是任何现有技术中已知的用于苯酚的烷基化的标准试剂，被提到的可以是例如烷基卤，例如甲基或乙基碘、烷基硫酸酯，例如甲基或乙基硫酸酯，或重氮甲烷。根据需要，操作可在碱，如氢氧化物或碱性碳酸盐存在下，在一种有机溶剂，例如卤化溶剂中，并根据需要在相转移催化剂，例如季铵，如四正丁基溴化铵存在下进行。
与式(h)化合物反应的二醇的保护试剂可以是硼衍生物，例如，硼酸、三烷基硼酸酯，如三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，或硼砂。
它也可以是福尔马林或酮，例如，丙酮或甲基乙基酮。操作于是在无水强酸介质中进行。它可以是在无水碱性介质，例如在三乙胺或吡啶存在下使用的光气。它也可以如下类型的化合物：操作于是在无水强酸介质中，例如在磺酸存在下进行。它也可以是如下类型的化合物：
Figure 9610728800182
于是操作可以在无水碱性介质中，例如在叔胺的存在下进行。
与式(ⅰ)化合物反应的式A-SO2Y试剂尤其是磺酰卤ASO3H，其中A代表烷基，如甲基或乙基，被1至3个烷基任意取代的苯基，如甲苯基、二甲苯基或2，4，6-三异丙基苯基，或萘基。
二醇的脱保护过程或者通过酸水解剂，例如强酸，如盐酸、硫酸或APTS，或者在通过硼衍生物保护的情况下通过氧化剂，例如过氧化氢进行。在丙酮化合物或碳酸酯形式的保护的情况下，脱保护在含水强酸介质，例如硫酸、盐酸或APTS中进行。
本发明的目的还是如上定义的式(Ⅰ)化合物在制备如下的式(Ⅱ)化合物中的用途：其中，R_1，R_2和R_3分别具有如上定义的R1，R2和R3基团的相同含义，只是氢除外，和对于R2-R3，X不是-CR5R6-和对于R1-R2，X不是-CR5R6-，R11代表烷基，水波线代表NH-C(O)R11基团在α或β位置上，或化合物是α和β异构体的混合物形式，K代表烷基、在苯基上任意地被1至3个烷基取代的苄基，或-SO2-A′基团，其中，A′任意地选自如上定义的A的含义，其特征在于：(ⅰ)其中R2或R3不代表氢原子的如上定义的式(Ⅰ)化合物与如下的外消旋或旋光形式的式(m)化合物反应：
Figure 9610728800192
其中Rc和Rd是相同的或不同的，代表氢原子或羟基，n代表0或1；随后，得到的亚氨中间体用还原剂处理得到式(n)化合物：其中Rc和Rd具有如上定义，连接NH与环的水波线，根据所使用的式(m)外消旋或旋光试剂，表示异构体的混合物或分别为一个或另一个异构体，化合物(n)或者进行烷基氨基的氢解，以得到式(o)化合物：
Figure 9610728800202
其中水波线如上定义，它的氨基用二价保护基保护得到式(p)化合物：
Figure 9610728800203
其中P代表二价保护基，水波线具有如上定义，或者如上定义的式(n)化合物与R_10基团的水解剂反应得到式(n′)化合物：其中R_2，R_3，Rc，Rd，n和水波线具有如上定义，其进行烷基氨基的氢解，以得到式(o′)化合物：
Figure 9610728800212
其中水波线如上定义，它的氨基用二价保护基保护得到式(p′)化合物：
Figure 9610728800213
其中P和水波线具有如上定义，其与羟基的保护剂反应得到如上定义的式(p)化合物；(ⅱ)或者如上定义的式(Ⅰ)(f)化合物与如上定义的式(m)试剂反应，得到的亚氨中间体用还原剂处理以得到如上定义的式(n′)化合物，随后如上所述继续合成过程；(ⅲ)或者如上定义的式(Ⅰ)化合物与式R8O-NH2试剂或该化合物的盐反应，其中R8代表氢原子或烷基，以得到式(q)化合物：
Figure 9610728800221
其中，水波线表示化合物由顺和反异构体的混合物组成；(ⅳ)或者如上定义的式(Ⅰ)化合物与手性还原剂或非手性还原剂反应，得到相应的式(r)的醇：其中在氮原子和7元环之间水波线表示，根据所使用的还原剂，产物由α或者β异构体，或者α+β异构体的混合物组成，该混合物可根据需要被拆分，随后，醇与式HN=P的试剂反应，其中P如上定义，以得到式(p)化合物：
Figure 9610728800231
其中在氮原子和7元环之间水波线表示，根据所使用的还原剂，产物由α或者β异构体，或者异构体的外消旋混合物组成，或者，醇与式ASO2Hal的试剂反应，其中A如上定义，Hal代表卤素原子，以得到式(r1)化合物：
Figure 9610728800232
其中水波线和A如上定义，其与氨反应得到如上式(o)化合物，它的氨基用二价保护基保护得到式(p)化合物，随后，(ⅴ)式(p)或(q)化合物在式R7OH化合物存在下，其中R7代表氢原子或烷基，与溴化剂反应得到式(s)化合物：
Figure 9610728800233
其中，水波线表示该键可在α或β位置上，或化合物是α和β异构体的混合物组成的，其中=Z基团代表如上文式p和q中定义的下式的基团： (ⅵ)其在无水酸性介质中进行脱水或脱烷氧基化反应，得到式(t)化合物：
Figure 9610728800243
(ⅶ)其在碱或金属还原剂存在下与下式试剂反应：
Figure 9610728800244
其中Hal代表卤素原子，Y是如上定义的，得到式(u)化合物：其中，水波线表示氢原子均在α位置上，或均在β位置上；(ⅷ)其在碱存在下在含水介质中与羧酸反应，得到式(ⅴ)化合物，它是以与其互变异构体(ⅴ′)的平衡形式存在：
Figure 9610728800251
该化合物，或者(ⅸ)如果=Z代表如上定义的下式的基团：其经氨基的脱保护反应得到式(w)的游离胺，它是以与其互变异构体(w′)的平衡形式存在：其中，水波线表示NH2基团可在α或β位置上，或化合物是α和β异构体的混合物组成的，其与式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的试剂反应，其中R11基团代表烷基和Y是如上定义的，得到式(ⅹ)化合物：其中水波线具有如上定义，或它进行氨基的脱保护的反应，和在该基团代表A-SO2的情况下，进行R_1基团的水解反应，得到式(w1)化合物：其与如上定义的式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的试剂反应，得到式(ⅹ1)化合物：
Figure 9610728800271
它的OH官能团通过与如上定义的式ASO2Y试剂反应被保护，得到如上定义式(ⅹ)/(ⅹ′)的相应化合物，或，(ⅹ)如果=Z代表式=N～OR8，其与式B(Hal)3或B(OR4)3的保护试剂反应，其中R4和Hal是如上定义的，然后与还原剂反应，得到式(y)化合物：
Figure 9610728800272
其中水波线表示产物由异构体的混合物组成，X1代表-B(OR4)2-或-B(Hal)2基团，它与如上定义的式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的化合物反应，然后经α羟基酮基的脱保护试剂作用，得到相应于如上定义式(ⅹ)/(ⅹ′)产物的式(ⅹ″)/(ⅹ″1)的化合物，其中水波线表示产物由异构体的混合物组成；(ⅹⅰ)式(ⅹ)或(ⅹ′)化合物与能够引入如上定义的K基团的试剂反应，得到式(Ⅱ)化合物：它是以与其下式的互变异构体的混合物存在：在式(Ⅱ)或(Ⅱ′)中，水波线表示基团可在α或β位置上，或化合物由异构体的混合物组成，R_1、R_2、R_3、R11、K和烷基具有如上定义，混合物的组分被分离。
通过试剂(m)与化合物(Ⅰ)的反应形成亚胺的过程具体地在四氯化钛和碱，具体地说叔胺存在下，或在酸催化剂，具体地说是二氧化硅或磺酸，如APTS存在下进行。
优选的试剂(m)是α-甲基苄胺，但也可以使用降麻黄碱或降假麻黄碱。
与亚胺中间体反应的还原剂是例如氢化物，如硼氢化钠或氢化锂铝或二异丁基氢化铝。在催化剂，例如钯或铂存在下，也可以使用氢气。
烷基氨基的氢解在催化剂，例如钯或铂存在下，使用氢气进行。
胺的二价保护基具体地是邻苯二甲酰亚氨基，它是由邻苯二甲酸酐或下式邻苯二甲酸的衍生物：与化合物(o)或(o′)在溶剂，例如甲苯中，在碱，例如含氮碱，如三乙胺存在下进行反应得到。
保护基也可以是马来酰亚胺型，尤其是二苯基马来酰亚氨基团。
R_10基团的水解可在苏打，钾碱，也就是碳酸钠或钾作用下在含水烷醇存在下进行，其中R_1试剂代表A-SO2-基团，或者当R_1代表烷基时，与脱烷基试剂例如三溴化硼，氯化铝，盐酸或硫酚，如硫苯酚反应。
与式(p′)化合物反应的保护剂中以是已知的用于苯酚烷基化的标准烷基化试剂，其选自如上所述的那些或如上定义的式A-SO2Y试剂。
式R8O-NH2的试剂是羟胺或烷基化的衍生物，例如，甲基羟基胺，其优选以盐，尤其是盐酸盐的形式使用。
用于制备醇(r)的还原剂尤其是氢化物，例如如上所述的氢化物之一。于是醇以异构体混合物的形式得到，手性还原可根据所谓的Corey方法通过与手性氧氮杂borolidine反应进行。
醇的拆分可通过现有技术中已知的标准方法进行，例如操作可通过酶的途径，在乙酸乙烯酯存在下，在有机溶剂，如醚，例如叔丁基甲基醚中使用脂酶进行。
式HN=P的试剂尤其是邻苯二甲酰亚胺或马来酰亚胺，例如二苯基马来酰亚胺。操作可在三苯膦和式R8O2C-N=N-CO2-R10的叠氮二羧酸烷基酯存在下进行，其中R8和R10代表相同的或不同的烷基。
与式(r)的醇反应的式ASO2Hal试剂优选是甲烷或对甲苯磺酰氯。
式(o)和(p)的化合物通过式(r)的起始的醇的构型反转过程得到。
溴化剂具体地说是吡啶鎓过溴化物、溴、N-溴琥珀酰亚胺，或二溴二甲基乙内酰脲。
式R7-OH的化合物是水或优选是低级烷醇，例如甲醇或乙醇。
式(t)的化合物是通过在无水条件下强酸，例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或磺酸树脂与式(s)的化合物反应得到。
式Hal3C-C(O)-Y或Hal2CH-C(O)-Y的试剂优选是三或二氯或二溴乙酰氯或溴。在Hal2CH-C(O)-Y的情况下，操作在无水条件下在碱，尤其是叔胺，例如，三乙胺或吡啶存在下进行。
在Hal3C-C(O)-Y的情况下，操作在金属还原剂，例如锌存在下进行。
得到非对映异构体的混合物。
转化为环庚三烯酚酮的重排在碱(它可以是氨化的碱，例如三乙胺，或者碱性氢氧化物)存在下，在水和与水可混溶的溶剂，例如丙酮、二恶烷或四氢呋喃存在下通过羧酸的作用进行。
产物以两种互变异构体之间的平衡的形式得到。
胺的脱保护过程通过肼，优选以水合物形式使用的肼的作用进行。
式R11-C(O)Y或(R11CO)2O的试剂优选是乙酸的衍生物，例如，乙酰氯或溴或乙酐。
R_1基团的选择性水解优选在溶剂，例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，通过碱性硫醇化物，例如甲硫醇钠的作用进行。也可以使用在醇，如甲醇或乙醇中的苏打或钾碱，或也可是碳酸钠或钾。
式ASO2Y的试剂优选是卤化物，例如，甲磺酰或甲苯磺酰氯或溴，或苄基衍生物，如苄基甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
用于形成化合物(ⅹ1)/(ⅹ′1)的羟基或酮基的保护基的试剂是三氟、三氯或三溴化硼，也可以是三甲基或三乙基硼酸酯。
与中间体肟反应的还原剂是在磺酸或羧酸，例如甲磺酸或乙酸存在下的金属，例如，锌。
羟基或酮基官能团的脱保护通过在醇，如甲醇或乙醇中，在水的存在下酸性或碱性水解，或通过用盐，如乙酸钠或钾、或碳酸或碳酸氢钠或钾水解进行。
可以引入K基团的试剂是例如烷基卤，如甲基或乙基碘、烷基硫酸酯，如甲基或乙基硫酸酯、重氮甲烷、苄基卤，例如，苄基氯或溴、苄基甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或如上所述的式ASO2Y试剂中的一种。
化合物(Ⅱ)和(Ⅱ′)的混合物的分离通过现有技术中已知的方法，尤其是色谱法进行。
本发明的另一个目的是如上定义的用途，其特征在于如上定义的式(ⅴ)/(ⅴ′)化合物，其中Z代表下式的基团：
Figure 9610728800321
与能够引入如上定义的K基团的试剂反应得到式(Ⅲ)化合物：
Figure 9610728800331
它以与其式(Ⅲ′)的互变异构体的混合物存在：
Figure 9610728800332
在式(Ⅲ)和(Ⅲ′)中，水波线表示基团在α或β位置上，或产物由异构体的混合物组成，R_1、R_2、R_3、R11、K和烷基具有如上定义，混合物的组分根据需要被分离，于是混合物或单个的组分进行氨基保护基的脱保护反应，得到式(Ⅳ)化合物：
Figure 9610728800333
它是与其下式的互变异构体的混合物的形式：
Figure 9610728800341
该混合物根据需要被分离，或者得到上述互变异构体的一个或另一个，随后，混合物或单个的组分与如上定义的式R11C(O)Y或(R11CO)2O的化合物反应或者得到如上定义的式(Ⅱ)化合物，它以与其式(Ⅱ′)互变异构体的混合物的形式，该混合物根据需要被分离成其组分，或这些互变异构体一种或另一种。
在上述用途中，能够引入K基团的试剂、氨基官能团的脱保护试剂和式R11C(O)Y或(R11CO)2O的化合物与如上定义的相同。各种互变异构体的分离通过现有技术中已知的方法，尤其是色谱法进行。
本发明的另一个目的是如上定义的用途，其特征在于如上定义的式(ⅴ)/(ⅴ′)化合物，其中(z)代表下式=N-OR8基团与能够引入如上定义的K基团的试剂反应得到式(Ⅴ)化合物：
Figure 9610728800351
它以与其式(Ⅴ′)的互变异构体的混合物存在：
Figure 9610728800352
在式(Ⅴ)和(Ⅴ′)中，水波线、R8，和R_1、R_2、R_3、K和烷基具有如上定义，混合物的组分根据需要被分离，随后，混合物或单个的组分与还原剂反应或者得到式(Ⅳ1)化合物：
Figure 9610728800353
它是以与其下式的互变异构体的混合物的形式：
Figure 9610728800361
水波线表示异构体的混合物，该互变异构体的混合物根据需要被分离，或者得到上述互变异构体的一个或另一个，随后，继续如上所述用于式(Ⅳ)/(Ⅳ′)化合物的合成过程。
在上述用途中，能够引入K基团的试剂和肟的还原剂与如上定义的相同。互变异构体的分离通过现有技术中已知的方法，尤其是色谱法进行。
在式(Ⅱ)化合物中，R_1、R_2和R_3代表甲基，K代表甲基，R11代表甲基和水波线分别相应于旋光秋水仙碱或外消旋秋水仙碱的一个或另一个异构体或异构体的混合物。
本发明的另一个目的是如上定义的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ1)的产物：其中，K是如上定义的，Ra代表如上定义的ASO2-和水波线表示一种或另一种异构体或异构体的混合物，与甲硫醇钠试剂反应，得到式(Ⅵ)化合物：
Figure 9610728800371
其中，Ra和水波线具有如上定义，其与羟基脱保护试剂反应得到式(Ⅶ)的旋光的或外消旋的化合物。
与甲硫醇钠盐的反应优选在二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中进行。
羟基的脱保护试剂同样优选是甲硫醇钠盐，因此，所使用的反应条件相当于使用过量试剂。
式(Ⅶ)化合物是名称为“硫代物质C”或“脱甲基硫代秋水仙碱”的已知化合物。
本发明的另一个目的是如上定义的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ2)的产物：
Figure 9610728800381
其中，Ra是如上定义的，K1代表甲基和水波线表示一种或另一种异构体或异构体的混合物，与羟基脱保护试剂反应，得到旋光或外消旋的式(Ⅷ)化合物。
羟基脱保护试剂是如上所述的用于得到式(f)化合物的脱保护试剂中的一种。
式(Ⅷ)化合物是名称为“物质C”或“脱甲基秋水仙碱”已知化合物。
本发明的另一个目的是如上定义的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ3)的化合物：其中，K2代表在苯基上被1至3个烷基任意取代的苄基，或如上定义的-SO2A′，和水波线表示一种或另一种异构体或异构体的混合物，与甲硫醇钠试剂反应，得到旋光或外消旋的式(Ⅸ)化合物。
Figure 9610728800392
反应条件与如上所述的相同。
式(Ⅸ)化合物是名称为硫代秋水仙碱(参见例如法国专利1099138)的已知化合物。
本发明的另一个目的是如上定义的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ4)的产物：其中，Ra和K是如上定义的，Rb和Rc一起形成如上定义的CR5R6基团和水波线表示一种或另一种异构体或异构体的混合物，与二醇的脱保护试剂反应，得到式(Ⅹ)化合物：其中，Ra，K和水波线具有如上定义，其用甲基化试剂处理得到如上所述的式(Ⅱ1)化合物，随后继续如上所述的开始于上述式(Ⅱ1)化合物的合成过程。
二醇的脱保护试剂可以是如上所述的用于得到式(k)化合物的方法中的一种。
本发明的另一个目的是如上定义的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ5)的产物：
Figure 9610728800411
其中，Ra，Rb，Rc，K和水波线是如上式(Ⅱ4)中所定义的，与二醇的脱保护试剂反应，得到式(Ⅺ)化合物：其中，Ra，K和水波线具有如上定义，其与水解试剂反应得到式(Ⅻ)化合物：，其与甲基化试剂反应得到旋光或外消旋的秋水仙碱。
本发明的另一个目的是在上述方法和使用过程中得到的中间体化合物。这些化合物是如下化合物：1)式(F1)的化合物：其中，Q代表氧代基团，或者在环上的虚线代表第二个键而Q代表卤素原子，R′1，R′2和R′3具有如上定义。2)式(F2)的化合物：其中G1代表氢原子或如上定义的R_1基团，Rd以及R_2和R_3具有如上定义，虚线代表或者一个双键，或者一个单键，并且在这种情况下，氮带一个氢原子，化合物是(R，S)异构体的混合物，或(R)或(S)异构体形式。3)式(F3)的化合物：其中R_2和R_3具有如上定义，或者G1代表如上定义的R_1基团，以及：-或者Q1代表(R)，(S)或(R，S)构型的NH2基团，T代表氢原子；-或者Q1代表(R)，(S)或(R，S)构型的N=P基团，P是如上定义的，或者T代表氢原子，或(R)，(S)或(R，S)构型的羟基或含有1至6个碳原子的烷氧基，或者虚线代表第二个键；-或者Q1代表N～OR8基团，其中R8具有如上定义，水波线表示该键可以是顺式或反式，或产物可由顺式和反式异构体的混合物组成，T代表氢原子，或(R)，(S)或(R，S)构型的羟基或含有1至6个碳原子的烷氧基，或者虚线代表第二个键；-或者Q1代表(R)，(S)或(R，S)构型的羟基或OSO2A基团，A是如上定义的，T代表氢原子，或者G1代表氢原子和Q1或代表(R)，(S)或(R，S)构型的NH2基团，或者代表(R)，(S)或(R，S)构型的N=P基团，P是如上定义的，T代表氢原子，虚线不代表双键。4)式(u)的化合物：
Figure 9610728800441
其中R_1、R_2、R_3、Hal和K是如上定义的。5)式(F4)的化合物：以及它们的下式的互变异构体：其中R_1、R_2和R_3具有如上定义，～Q2代表：-或者如上定义的=N～OR8基团，L代表羟基，-或者～N=P基团，其中P是如上定义的，水波线表示该键是(R)，(S)或(R，S)构型，L代表羟基或如上定义的-OK基团，只是如下化合物除外，其中R_1、R_2、R_3代表烷基，L代表羟基或烷氧基和P代表=C-苯基或CH3-C-OC2H5基团；-或者NH-CO-R11基团，其中R11具有如上定义，水波线表示该键是(R)，(S)或(R，S)构型，L代表羟基或如上定义的-OK基团，只是如下化合物除外，其中R_1、R_2、R_3代表烷基，L代表羟基、烷氧基或-SO2-A′基团；-或者(R)，(S)或(R，S)构型的～NH2基团，L代表羟基，只是其中R_1、R_2、R_3代表烷基的化合物除外；-或者(R，S)构型的～NH2基团，L与在9位是的酮基的氧形成如上定义的O-X1-O+基团，-或者(R)，(S)或(R，S)构型的～NH2基团，L代表如上定义的OK基团，只是其中R_1、R_2、R_3代表烷基和K代表烷基的化合物除外；-或者如上定义的=N～OR8基团，L代表如上定义的OK基团。6)式(F5)的化合物：
Figure 9610728800451
以及它们的下式的互变异构体：其中R_2和R_3具有如上定义，只是烷基除外，～Q′2代表：-或者～NH-CO-R11，其中R11具有如上定义，-或者(R)，(S)或(R，S)构型的～NH2基团。7)式(F6)的化合物：其中水波线表示是(R)，(S)或(R，S)构型的取代基和-或者M1和M2代表羟基，M3代表如上定义的Ra基团，L代表OK基团，K是如上定义的，-或者M2和M3代表羟基，M1代表如上定义的Ra基团，L代表如上定义的OK基团，-或者M1代表如上定义的Ra基团，或者M2和M3代表甲基，L代表甲硫基。
如下实施例说明本发明而不是限制本发明。实施例1：2，3，5，6-四氢-8，9，10-三羟基-苯并[e]薁-4(1H)-酮步骤A：3，4，5-三甲氧基-苯丙酸
将6.8g碳酸钾加到由21.44g3，4，5-三甲氧基苯基丙烯酸和45ml水组成的溶液中，然后在1200-1300mbar压力和1.8g含10％钯的活性炭存在下氢化1h，2.1升氢气被吸收。过滤，接着用水洗和用50ml盐酸(2N)酸化。分离出产物，用水洗，在室温下减压干燥。得到19.8g期望的产物(M.P.=102-103℃)。IR光谱(CHCL3)羰基：(1712 cm-1(max)    芳基：(1592 cm-1
  (1740 cm-1(sh)           (1510 cm-1NMR谱(CDCl3)2.69(t)}=C-CH2-CH2-CO         3.83(s)}3 2.91(t)}                        3.85(s)}6.43(s)芳香2H10.50(m)流动1H步骤B：3，4，5-三甲氧基苯丙酰氯
6g由步骤A得到的产物溶于21ml二氯甲烷形成的溶液用1.5g硫酸镁干燥，过滤后将反应介质冷却到5℃，加入2.2ml亚硫酰氯，然后该溶液于室温搅拌20h。在减压下用环己烷夹带两次将其蒸发至干，用此法收集到6.46g想要的产物。(M.P.=60℃)步骤C：2-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-氧代丙基]-环戊酮
在15ml二氯甲烷中的4.27g在步骤B中获得的产物溶液于5℃经1.5h加入到由2.4ml 1-(N-吗啉基)环戊烯(如下述方法得到)、2.31ml三乙胺和15ml二氯甲烷组成并被冷却到5℃的溶液中。所有液体于+5℃搅拌1h，然后在升温的同时加入10ml2N盐酸，于室温继续搅拌1h，然后倾析，水洗，再用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥、过滤和减压蒸发至干。得到5g期望的产物。经以下步骤纯化粗产物，包括将其溶解在10倍体积的乙酸乙酯中，用1N(an N)苏打溶液提取，碱溶液相用乙酸乙酯洗涤，随后用浓盐酸酸化至pH1，用二氯甲烷提取，干燥和减压蒸发至干。收集到2.75g纯化的产物。1R谱(CHCl3)羰基：(1741 cm-1 芳基：1592 cm-1
  (1709 cm-1       1509 cm-1羰基：(1658 cm-1+C=C{～1610 cm-1       螯合状态的OHNMR谱(CDCl3)6.41(s)芳香基2H(积分基底)3.81(s)3.82(s)}    9H所有3.83(s)3.85(s)}    4CH3O-C=类1.86(m)CH2-CH2-CH2～1.5H    11.95至2.95(m)所有各种类型=C-CH2的7.5H
Figure 9610728800481
11.2(宽m)移动H制备用于步骤C中的1-(N-吗啉基)环戊烯：
在回流下，由100ml环己烷、20ml环戊酮、50ml吗啉和100mg对甲苯磺酸组成的溶液被搅拌4.5h，同时除去形成的水。减压将溶剂蒸出后，在12-13mbar压力下蒸馏，得到27.44g期望的产物(B.P.=83℃)。步骤D：1-(2-氯-1-环戊烯-1-基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烷-1-酮
在室温下将13ml草酰氯加到由23g在步骤C得到的产物和230ml氯仿组成的溶液中。于室温将上述溶液搅拌3h，通过使用环己烷夹带两次减压浓缩。得到的28g粗产物经部分浓缩后用50ml环己烷和50ml二异丙基醚重结晶。分离，随后用二异丙醚洗并减压干燥。得到16.24g期望的产物。(M.P.=93℃)1R谱(CHCl3)：羰基：1659 cm-11599 cm-11586 cm-1：C=C+芳香基1508 cm-1NMR谱CDCl31.93(m)：中间CH22.69(m)-2.81(m)：环戊烯的C-CH2-C=2.85(t，J=7.5)-3.08(t，J=7.5)：其它=C-CH2-C′s2.44：CH3-C=3.68-3.81：OCH3的H6.59-6.68(d，j=2)：间位偶和芳基CH=的氢7.31-7.80(d，j=8)：芳基的步骤E：2，3，5，6-四氢-8，9，10-三甲氧基-苯并[e]互-4(1H)-酮
于室温下，900mg步骤D获得的产物、9ml1，2-二氯乙烷和0.9ml四氯化锡被搅拌20h。然后加入9ml水和冰，倾析，用水洗，用二氯甲烷再提取一次，用硫酸镁干燥提取液，过滤，减压蒸发至干，得到1g期望的(粗)产物，其用硅胶色谱法纯化，用含10％乙酸乙酯的环己烷洗脱，接着用含25％乙酸乙酯的环己烷洗脱。浓缩后，得到的700mg产物用5ml正己烷结晶，然后冷却到0℃，分离，用尽量少的正己烷洗涤，于室温减压干燥，得到630mg期望的产物。(M.P.=101-102℃)。
    NMR谱(CDCl3)
    1.86(m)中间CH2
    2.65(dd) 2H}                     3.84}
    2.72(t)  2H}其它CH2的H       3.86}OMe的H
    2.84(dd)2H)}                     3.90}
    3.06     2H}
    6.59(s)芳基的H步骤F：2，3，5，6-四氢-8，9，10-三羟基-苯并[e]薁-4(1H)-酮
通过实施例2步骤F(C)的操作，得到期望的脱甲基产物。实施例2：2，3，5，6-四氢-8，9，10-三羟基-苯并[e]薁-4(1H)-酮的另一种合成方法步骤A：3，4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-苯丙酸
用29.76g3，4-二甲氧基-5-[[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]苯基]-肉桂酸(其制备方法在后面给出)、43.5g碳酸钾、60ml甲醇和1.48g10％的载于活性炭上的钯进行实施例1步骤A中的操作。这样得到28.23g期望的产物，为无色结晶(M.P.=148-149℃)。
UV谱(EtOH)
对于M=380.4
最大226nm∈=22100
干扰263nm∈=2000
干扰269nm∈=2400
最大274nm∈=2800
干扰279nm∈=2500
干扰307nm∈=450
NMR谱(CDCl3)
2.45(s)CH3-
2.61(m)=C-CH2-CH2-C=    3.68(s)2CH3O-C=
2.86(m)                             3.81(s)
6.61(d，j=2)                        7.32(wd)H3 H5
6.65(d，j=2)H4 H6       7.80(wd)H2 H6步骤B：3，4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-苯丙酰氯
用1.9g步骤A得到的产物、9.5ml二氯甲烷和0.7ml亚硫酰氯进行实施例1步骤B的操作。得到2.24g期望的产物，用于以后的步骤。步骤C：2-[3-[3，4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-苯基]-1-氧代丙基]-环戊酮
从2.24g在步骤B中得到的酰氯开始，使用770mg1-(N-吗啉基)-环戊烯(在实施例1步骤C中获得)、6ml二氯甲烷和0.77ml三乙胺进行实施例1步骤C的操作。经用二异丙基醚重结晶，得到1.27g期望的产物(M.P=84℃)。
IR谱(CHCl3)
羰基：{1742 cm-1       O-SO2{1374 cm-1
      {1709 cm-1       {1178 cm-1
      {1658 cm-1C=C+芳基{1608 cm-1
      {1599 cm-1
      {1586 cm-1
      {1508 cm-1
NMR谱(CDCl3)
2.44(s)CH3-O
3.67(s)}2OCH3
3.79(s)3.81(s)}
6.59至6.65(m)芳香基在0邻位的2H
7.32(wd)H3 H5
7.89(wd)H2 H6
13.58(wide m)烯醇形式的OH
1.8 to 3.4(m)10 to 11 H其它的质子
UV谱
1-EtOH(+二噁烷)对于M=446.52
最大225nm∈=23000
最大282nm∈=7900
干扰270，277，290，300，313nm
2-EtOH(NaOH 0.1N)
最大310nm∈=21600
干扰268，272，276nm步骤D：1-(2-氯-1-环戊烯-1-基)-3-[3，4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-苯基]-丙烷-1-酮
使用8.7g由步骤C得到的产物、70ml氯仿和3.5ml草酰氯进行实施例1步骤D中的操作。经用二异丙基醚结晶，得到7.75g期望的产物(M.P.=73℃)。此产物用于以下步骤。
经用2.5倍体积的二氯甲烷和5倍体积的二异丙基醚重结晶，随后浓缩至3倍体积，分离，用二异丙基醚洗涤和于室温下减压干燥，得到分析样品(M.P.=77-78℃)。
               IR谱(CHCl3)
羰基：         {1659 cm-1
芳香基C=C：    {1599 cm-1
               {1586 cm-1
               {1508 cm-1
UV谱(EtOH)
最大227nm ∈=26100
干扰248nm∈=12800
干扰272nm∈=5300
干扰280nm∈=3200
干扰320nm
NMR谱(CDCl3)
1.93(m)中间-C-CH2-C-}
2.69(m)}C-CH2-C=}
2.81(m)}         }
2.85(t，j=7.5))其它=C-CH2-C′s
3.08(t，j=7.5)}
2.44 CH3-C=
3.68} OCH3
3.81}
6.59(d，j=2)芳香基的CH
6.68(d，j=2)间位偶和
7.31(d，j=8)}
7.80(d，j=8)}步骤E：8，9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-2，3，5，6-四氢-苯并[e]薁-4(1H)-酮
于室温将1.65g 98％的氯化铁加到在50ml 1，2-二氯乙烷中的2.32g由步骤C得到的产物溶液中。该混合物于室温搅拌48小时，然后倾入冰、水混合物中，强烈搅拌15min，接着用二氯甲烷提取，用水洗，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤。经干燥和减压蒸发至干后，得到的2.15g粗产物用色谱法处理，用含50％乙酸乙酯的环己烷洗脱，收集到的1.8g产物再用色谱法处理一次，并用氯仿/二异丙基醚混合物重结晶，得到720mg期望的产物(M.P.=138℃)。IR谱(CHCl3)羰基：{1650 cm-1
  {1599 cm-1C=C+  {1556 cm-1芳香基{1512 cm-1
  {1498 cm-1UV谱(EtOH)最大230nm ∈=25300干扰254nm ∈=9400最大323nm ∈=10300NMR谱(CDCl3)～1.61(m)(2H) 中间CH2～2.41 Ph-CH3～2.50至2.80  
Figure 9610728800551
3.88(s)}OCH3的3.90(s)}6.74 H47.21(d)}C-PH-SO27.64(d)}步骤F(a)：8，9-二甲氧基-10-羟基-2，3，5，6-四氢-苯并[e]薁-4(1H)-酮
350g在步骤E中得到的产物、1750ml甲醇、350ml软化水和350ml纯氢氧化钠浓溶液(浓的)的混合物在回流下加热2小时。该反应介质被冷却到2℃±2℃，并在保持温度2℃±2℃下经45mins加入467ml浓盐酸。接着在保持温度2℃±2℃下经10mins加人1645ml软化水，然后反应介质仍在2℃±2℃下搅拌0.5h。将形成的结晶分离出来，用700ml软化水洗涤并澄清5次，每次在20℃进行，然后于40℃减压干燥，得到199.1g期望的产物。步骤F(b)：2，3，5，6-四氢-8，9，10-三甲氧基-苯并[e]薁-4(1H)-酮
于20℃，60gF(a)中获得的产物、600ml 1，2-二氯乙烷、342ml 2N苏打、1.2g溴化四丁基铵和33ml硫酸二甲酯一起搅拌2.5h。随后加入39ml三乙胺以破坏过量的硫酸二甲酯，在20℃±2℃下搅拌1h。加入342ml软化水，接着在20℃±2℃搅拌15min，倾析，每次用120ml 1，2-二氯乙烷将水相反萃取二次。合并1，2-二氯乙烷并用4×240ml软化水洗，接着用1×300mlN盐酸洗，再用3×240ml软化水洗(洗至中性)。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，在83℃下常压浓缩至残留体积480ml。步骤F(C)：2，3，5，6-四氢-8，9，10-三羟基-苯并[e]薁-4(1H)-酮
在(b)中得到的480ml溶液与102.3g无水氯化铝加热回流1h。将该介质冷却到0℃±2℃，接着将事先冷却到约0℃的600ml软化水和192ml纯硫酸(浓的)的混合物经2h加入，同时保持反应介质温度低于20℃。在20℃±2℃在5分钟内加入300ml软化水，于20℃±2℃搅拌16h，接着分离，每次用60ml 1，2-二氯乙烷洗涤2次，然后软化水洗，减压干燥，得到52.2g期望的产物。制备用于实施例2开始的3，4-二甲氧基5-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-肉桂酸步骤A：3，4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-苯甲酸甲酯
在室温下将303ml三乙胺经10min在搅拌下加到由200g棓酸甲酯和2升二氯甲烷的混合物中。溶解后，反应介质被冷却到0-5℃，然后在此温度下经1小时加入130ml二氯二甲基甲硅烷，在此温度下再搅拌30min。在保持0-5℃温度的同时，在25min内加入303.2ml三乙胺，然后在15min内加入227.6g甲苯磺酰氯。继续在0-5℃搅拌1h，在搅拌下在10min内加入200ml乙酸和500ml软化水，同时让温度上升至20-22℃，在20℃继续搅拌15min。在减压下，二氯甲烷被蒸出，通过用软化水代替二氯甲烷使体积恒定(3.3升)，在20℃进行搅拌2h，分离，用软化水洗，得到523g(湿重)3，4-二羟基-5-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-苯甲酸甲酯(3-甲苯磺酰基-酸甲酯)。得到的湿产物溶解在2.17升苏打(2N)和2.17L二氯甲烷中。在20℃搅拌直到溶解，然后在20℃加入18g溴化四丁基铵，在20℃经15min，加入237ml硫酸二甲酯。于20-22℃将该反应介质搅拌1.5h。在20-22℃加入78ml三乙胺，在20-22℃搅拌过夜，然后倾析并用400ml软化水洗，在有机相中加入20ml纯乙酸，再搅拌15分钟，加入400ml软化水，然后进行倾析。合并有机相，浓缩至干，首先是在大气压下，然后减压至40mmHg，外部温度为60℃。用400ml甲醇进行夹带，然后将得到的干提取物溶解在600ml甲醇中，加热回流直至产物全部溶解，接着冷却到0-5℃并在此温度下搅拌1h。经分离和用200ml甲醇在-10℃洗两次后，在40℃减压干燥，由此得到330.4g3，4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-苯甲酸甲酯。该粗产物通过用330ml甲苯重结晶纯化。在-10℃搅拌2h，分离，用82ml冷却至-15℃的甲苯洗两次，在40℃减压干燥，得到230.3g期望的纯产品。步骤B：3.4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-肉桂酸
a)将600ml甲苯冷却到0℃，在0℃加人202ml70％的VitrideR甲苯溶液，并于0-2℃经1h加入67.6ml吗啉，让温度升至18℃。由此得到的溶液立刻用于下一步。
b)200g在步骤A中得到的3，4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-苯甲酸甲酯和1400ml甲苯在20-22℃搅拌10min直至全部溶解。由上面得到的试剂溶液在10℃1h内加入。继续搅拌1h，同时让温度上升至18℃。
由200ml浓硫酸和1000ml软化水组成的溶液被冷却到10℃，并于10℃在1h内加入。在20℃搅拌16h，将有机相倾析，用5×200ml软化水洗，干燥，过滤，用3×100ml二氯甲烷洗。由此得到的该中间体醛溶液用于以下步骤。
C)以上得到的中间体醛溶液、200ml2-甲基吡啶、120g丙二酸和20ml哌啶在70℃±2℃加热16h(同时在常压下除去二氯甲烷)。
反应介质被冷却到20-22℃，在保持此温度下在15min内加入200ml浓盐酸和400ml软化水组成的溶液。形成的混合物于20-22℃搅拌2h，然后冷却到0℃，分离出形成的结晶，用软化水洗，于40℃减压干燥，得到171.7g期望的3，4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]苯基]-肉桂酸。实施例3：9，10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-2，3，5，6-四氢-苯并[e]薁-4(1H)-酮
(a)：9，10-二羟基-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-2，3，5，6-四氢-苯并[e]薁-4(1H)-酮
30g由实施例1或2获得的2，3，5，6-四氢-8，9，10-三羟基-苯并[e]薁-4(1H)-酮、300ml四氢呋喃、60ml三乙胺和12.9ml硼酸三甲酯于20℃±2℃搅拌1.5h。加入30g甲苯磺酰氯，在20℃±2℃继续搅拌16h，然后在20℃±2℃10分钟内将该反应介质倾入搅拌着的900ml软化水和150ml浓盐酸的混合物中，随后加入90ml四氢呋喃和60ml二氯甲烷。获得的该溶液在20℃搅拌1h，加入150ml二氯甲烷，继续搅拌15min，倾析，用2×75ml二氯甲烷反萃取。合并有机相，用4×150ml软化水洗，用75ml二氯甲烷反萃取；于50℃、20mbar减压浓缩至没有蒸馏发生，得到47.6g期望的产物。
(b)：9，10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-2，3，5，6-四氢-苯并[e]薁-4(1H)-酮
47.6g由以上(a)步骤中获得的产物、300ml二氯甲烷、300ml苏打(2N)、0.6g溴化四丁基铵和30ml硫酸二甲酯在20℃一起搅拌16h。加入30ml三乙胺以破坏过量硫酸二甲酯，反应介质于20℃±2℃再搅拌1h，加入150ml软化水，再搅拌15min后，倾析。水相用2×75ml二氯甲烷反萃取，合并有机相，用3×120ml软化水洗，接着用120mlN盐酸、3×120ml软化水洗涤洗涤，合并有机相，用硫酸钠干燥，然后在20℃±2℃搅拌下加入120g硅胶(60目)、在20℃继续搅拌1h，过滤，用二氯甲烷洗，于50℃减压浓缩至干，得到47.4g期望的产物。粗产物按如下纯化，用390ml乙醇重结晶，经蒸馏出90ml乙醇后，在0℃±2℃搅拌3h，经分离和在0℃用30ml乙醇洗涤后在40℃减压干燥，得到41.1g期望的产物(M.P.=129℃)。实施例4-7：″硫代物质C″(Thiosubs tance C)不对称合成实施例4：(S)2-[9，10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e]薁-4-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮步骤A：S(R*，R*)9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-4-[(1-苯基乙基)-氨基]-苯并[e]薁-8-醇4-甲基苯磺酸盐，乙二酸盐
在5-9℃下将26.25ml 1M的四氯化钛的1，2-二氯乙烷溶液经30min加入到在45ml四氢呋喃中的6.8ml S(-)-α甲基苄基胺溶液中，搅拌5min，然后在1h内加入在45ml 1，2-二氯乙烷和14.7ml三乙胺中的9g实施例3的产物溶液，在10℃搅拌30min，然后让温度上升的同时再搅拌1.5h。将反应介质冷却到10℃，在3min内加入9ml甲醇，接着在40min内加入2.52g硼氢化钠，在10℃下搅拌1h，然后在室温搅拌16h。加入840mg硼氢化钠，再搅拌45min，冷却至3℃，加入84ml N苏打进行水解，于10℃10min后，过滤，用90ml二氯甲烷洗，倾析，用40ml水洗，用40ml二氯甲烷反萃取，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发至干，得到18.3g粗产物。第一步纯化
将粗产物溶于33ml甲醇和110ml二异丙基醚中，加入225ml N磷酸，搅拌5min，倾析，用84ml N磷酸和16ml甲醇混合物反萃取，然后用30ml水反萃取，用90ml二异丙基醚洗涤。合并酸性水相，在100ml乙酸乙酯存在下用22.5g碳酸氢钠碱化，用水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发至干，得到9.24g树脂状产物。([α]D=-124℃，在甲醇中，浓度0.63％)。根据NMR谱(对映于H4质子)在6.63和6.72ppm的峰面积比，在4位的非对映异构体S：R比值估算值为85/15(S是想要的异构体)。第二步纯化
在搅拌下将7.15g上面得到的产物在20min内加到1.69g草酸(2H2O)和6.75ml甲醇组成的溶液中。继续搅拌30min，分离，用含5％甲醇的乙醚洗，在室温减压干燥，得到6.12g期望产物的草酸盐。
(M.P.=172℃，[α]D=-170°，在甲醇中，浓度0.44％)步骤B：(S)4-氨基-9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e]薁-8-醇4-甲基苯磺酸盐
800mg步骤A获得的产物、32ml甲醇-乙酸混合物(2-1)和240mg20％的在湿润活性炭(50％水)上的氢氧化钯在氢气氛(400mbar)下在室温搅拌5h。过滤反应介质，用甲醇洗，然后在40℃减压浓缩至干。得到的油状物溶解在15ml乙酸乙酯和15ml饱和碳酸氢钠水溶液中，倾析，洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发至干，得到590mg产物，用硅胶色谱处理，用含10％甲醇的CH2Cl2洗脱。得到330mg期望的产物。
    [α]D=-133°(在甲醇中，浓度0.45％)
    UV谱in EtOH
    最大223nm∈=30500
    最大263nm∈=12400
    NMR谱(CDCl3)
    2.45(s)CH3ph
    ～3.48(m)H7
    3.69(s)3.70(s)2 CH3O-C=
    1.61至2.05(m)6H}CH2和CH的
    2.30至2.75(m)6H}
    3.08(m)      1H}
    6.75(s)H4
    7.32和7.81(AA′BB′)芳香基的步骤C：(S)2-[9，10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e]薁-4-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将2.63g邻苯二甲酸酐和1.4ml三乙胺加入到在43ml甲苯中的4.3g步骤B得到的产物溶液中，然后该混合物回流加热8h，同时除去生成的水。将其冷却到10℃，加入25ml水和7ml盐酸(2N)，倾析，用乙酸乙酯反萃取一次，用10ml苏打(N)洗，然后用氯化钠饱和水溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发至干，得到6.4g粗产物，将其溶于6.5ml二氯甲烷中，然后在15min内加入6.4g氧化铝，搅拌5min后过滤，接着用二氯甲烷洗，减压浓缩至干，用甲醇夹带蒸发至干。残留物用25ml甲醇重结晶，分离出结晶，用2×4ml甲醇洗，于40℃减压干燥，得到4.42g期望的产物。(M.P.=-139℃)
[α]D=-66°(C=0.6％在CHCl3中；产率=79％)。实施例5：(S)2-[1，2-二甲氧基-10-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)二酮(″正常形式″)和(S)2-[1，2-二甲氧基-9-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5，6，7，10-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(″异构形式″)的互变异构混合物步骤A：(4S)2-[1，2，3，4，5，6-六氢-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-1，9，10-三甲氧基-苯并[e]薁-4-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：(1R)和(1S)同分异构体
将4.45ml吡啶加到被冷却到5℃在77ml二氯甲烷和77ml甲醇中的7.7g由实施例4获得的产物溶液中，然后一步加入5.28g氢溴化过溴酸吡啶鎓，反应液在5℃搅拌3h。将其倾入冰冷却水中，用55ml(N)盐酸酸化，用二氯甲烷提取，提取液用含少量硫代硫酸钠(用以消除过量氧化剂)的水洗，然后水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到8.6g粗产物，将其用硅胶色谱法处理，用含5％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，经用二氯甲烷/二异丙基醚结晶，得到4.38g非对映异构体A([α]D=-76°，浓度为0.5％，在CHCl3中)和666mg非对映异构体B(M.P.1 68℃，[α]D=-37°，浓度为0.7％，在CHCl3中)。非对映异构体A(主要产物)
    NMR谱(CDCl3)
    1.93(m)}CH2在9位2.21(m)1H在6位
    2.16(m)}                2.50(m)1H在5位
    ～2.20(m)1H}
    2.81(m)1H}在8位CH2，在5，6位的其它H
    2.93(m)1H}
    3.18(m)1H}
    2.45(s)CH3-ph
    3.20(s)OCH3在10位
    3.73(s)OCH3在1位
    3.75(s)OCH3在2位
    4.84(m)H7
    5.10(m)H10
    6.84(s)H4
    7.33 and 7.81(AA′B″)-pph-SO2
    7.72 and7.83(m)4H苯邻二甲酰亚胺非对映异构体B次要产物)
    NMR谱(CDCl3)
    1.81(m)}CH2在9位
    2.22(m)}
    2.12(m)}CH2在6位
    2.19(m)}
    2.24(m)}CH2在8位
    2.45(m)}
    2.44(s)CH3-ph
    2.61(dd，j=7 and 14)}CH2在5位
    2.83(dd，j=10 and 14)}
    3.16(s)OCH3在10位
    3.74(s)OCH3在2位
    3.77(s)OCH3在1位
    5.11(dd，j=8.5 ard 11.5)H7
    5.24(m)H10
    6.72(s)H4
    7.30 and 7.79(AA′BB′)-pph-SO2
    7.69 and 7.78(m)4H苯邻二甲酰亚胺步骤B：(S)2-[9，10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-3，4，5，6-四氢-苯并[e]薁-4-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在室温下，4.1g由以上步骤A获得的产物(非对映异构体A)、82ml二氯甲烷和205mg对甲苯磺酸一起搅拌3h。将该混合物倾入冰冷却的水中，用二氯甲烷提取，提取液用水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到4g产物，将其用硅胶色谱法处理，洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯2-1。得到3.34g期望的产物。    IR谱)CHCl3)羰基：{1775 cm-1
  {1713 cm-1C=C：{1612 cm-1芳基{1599 cm-1
  {1573 cm-1UV谱(EtOH)最大221nm∈=71000最大288nm∈=9900干扰233，240，270，277nmNMR谱(CDCl3)2.31(m)(1H)}～2.67(m)(2H)}=C-CH22.71至3.35(＜1/2H)}2.46(s)(3H)基于Me-Ph的积分3.65(s)3.68(s)3.69(s)the Ph-OMe′s3.74(s)3.76(s)(所有的6H)5.08(t)(～1/5H)}H7～5.30(dt)(～1/2H)}6.33(dd)}CH=CH-CH2其它=CH或6.46(d)(1/5H)}Ph-CH-C=6.60(s)}6.79(s)}(1H所有)H4的6.82}7.35(d)(2H)}对苯基～7.83}～7.73(m)(2H)和7.84(2H)邻苯二甲酰基步骤C：(7S)2-[10，10-二氯-1，2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-5，6，7，8，8a，9，10，10a-八氢-9-氧代-苯并[h]环丁[a]薁-7-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和它的在环丁[a]薁位置缩合的非对映异构体的混合物(见图4)。(非对映异构体A和B)
在5℃，将2.32ml二氯乙酰氯快速加入到在36ml二氯甲烷和18ml正戊烷混合物中的2.27g由以上步骤B中获得产物溶液中，然后在5min内加入3.4ml三乙胺。反应液在20℃搅拌3h，然后倾入水中，用二氯乙烷提取，提取液用水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发至干，得到4.7g产物，用硅胶色谱法处理，用环己烷/乙酸乙酯(2-1)洗脱。由此得到2.3g两种非对映异构体的混合物，再用硅胶色谱法处理，用环已烷/乙酸乙酯(75/25)洗脱。由此得到500mg异构体A，942mg异构体B和416mg两种异构体的混合物。
    非对映异构体A
    [α]D=-75°(0.5％在CHCl3)
    IR谱(CDCl3)
    羰基：{1808 cm-1芳香基+{1614 cm-1
    {1775 cm-1共轭体系{1600cm-1
    {1714 cm-1(F)     {1570cm-1
    非对映异构体B
    [α]D=-86°(0.5％在CHCl3)
    IR谱(CDCl3)    羰基：{1808 cm-1芳基+{1614 cm-1
{1774 cm-1共轭体系{1600em-1
{1714 cm-1(F)     {1575cm-1NMR谱(CDCl3)2.05至2.26(2H)}the CH2′s2.60至2.50(4H)}2.43(s)ph-Me3.72(s)}the ph-OMe′s3.83(s)}4.15(m)}CO-CH-CH2C 5.11(dd)H7
        15.21(d)}          6.84(s)H47.70至7.83(6H)}ph-SO27.29(d)(2H)}步骤D：互变异构体混合物：(S)2-[1，2-二甲氧基-10-羟基-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(″正常″形式)和
(S)2-[1，2-二甲氧基-9-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5，6，7，10-四氢-苯并[α]庚搭烯-7-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(″异构″形式)
在室温下，260mg由以上步骤C得到的非对映异构体A、13ml含20％水的丙酮、0.75ml冰醋酸和1.8ml三乙胺一起搅拌72h。将反应混合物倾入冰、水混合物中，用二氯乙烷提取，提取液用水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到244mg期望的产物。实施例6：(S)N-[1，2-二甲氧基-3，10-双[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(″正常″形式)和(S)N-[1，2-二甲氧基-3，9-双[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5，6，7，10-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(″异构″形式)步骤A：(S)7-氨基-1，2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-10-羟基-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-9-酮(″正常形式″)+″异构″互变异构体(见图5)
在回流下，在10ml氯仿、10ml甲醇和55μ1水合肼混合物中的614mg实施例5步骤D获得的产物溶液搅拌5h。将反应液蒸发至几乎干，将残留物溶于二氯甲烷，过滤，滤液减压浓缩至干。得到600mg期望的产物。步骤B：(S)N-[1，2-二甲氧基-10-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(″正常形式″)+″异构″互变异构体(见图5)
将600mg由以上步骤A中得到的产物溶解在2.4ml乙酸酐和3.4ml吡啶混合物中，然后该反应液在20℃搅拌16h。加入水继续搅拌15min，接着将反应液倾入N盐酸中，用二氯甲烷提取，提取液用水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发至干，得到600mg期望的产物。步骤C：(S)N-[1，2-二甲氧基-3，10-双[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(″正常″形式)和(S)N-[1，2-二甲氧基-3，9-双[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5，6，7，10-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(″异构″形式)
由1.5g以上步骤B获得的产物、570mg甲苯磺酰氯、455mg碳酸氢钠、15ml二氯甲烷、15ml水和75mg硫酸氢四丁基铵组成的混合物搅拌2.5h。将混合物倾析，水洗，硫酸钠干燥，过滤和减压蒸发至干，得到2.01g甲苯磺酰化产物，(″正常″和″异构形式)的互变异构形成用酰化固定。该含两种甲苯磺酰化异构体的产物(见图5)通过溶于6ml乙酸乙酯并加入6ml二异丙基醚结晶的方式重结晶，接着分离和用乙酸乙酯-二异丙基醚混合物(1/1)洗，经在室温减压干燥，得到1.76g期望的产物(异构体混合物，″正常″/″异构″比率为68/32)。用色谱法分离异构体：
1.75g上述获得的两种异构体的混合物用硅胶色谱法处理，用含15％丙酮的二氯甲烷洗脱。含″异构″异构体的馏份被浓缩至干，得到515mg产物，将其悬浮在6ml二异丙基醚/乙酸乙酯混合物(2∶1)中，分离，用二异丙基醚洗，室温减压干燥，得到499mg″异构″产物，无色结晶(见图5该化合物结构)；
(～205℃分解)。
[α]D=-171°(在CHCl3中，浓度0.28％)。
含″正常″异构体的馏份浓缩至干，得到1.11g产物，用12ml二异丙基乙醚/乙酸乙酯(2∶1)结晶，分离，用二异丙基醚洗，室温下减压干燥，得到1.07g″正常″产物(197℃分解)。
[α]D=-147°(在CHCl3中，浓度0.39％)。″正常″异构体的碱处理离析
可通过用碱处理由两种甲苯磺酰化的″正常″/″异构″互变异构体组成的混合物，得到期望的″正常″异构体，这导致产生不期望的″异构″产物的降解。
在15ml甲醇和4.4ml 2N氢氧化锂中悬浮3g由以上步骤C获得的两种甲苯磺酰化的互变异构体混合物，搅拌1.5h。分离，接着用2×7.5ml水洗，然后用1×5ml水洗，在室温下减压干燥，得到1.94g″正常″异构体。
[α]D=-145°(在CHCl3中，浓度0.46％)。
测定经色谱法分离的″正常″异构体：
    IR谱(CHCl3)
    ～3440 cm-1=C-NH
    1684 cm-1羰基
    1626 cm-1}其它羰基
    1599 cm-1}芳香基C=C
    1585 cm-1}酰胺Ⅱ
    1514 cm-1}
    1496 cm-1}实施例7：(S)N-[1，2-二甲氧基-3-羟基-10-甲基硫代-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(硫取代物C)制备硫醇钠
在35-40℃，8g钠、360ml四氢呋喃和19.5ml(216毫摩尔)二甲二硫搅拌47h。在温和搅拌下虹吸悬浮液除去过量的钠，在40℃减压蒸发出溶剂，得到27.2g产物，用二异丙基醚结晶，减压干燥，得到20.36g硫醇钠。在20℃经3min将1g在实施例6步骤C得到的产物(″正常″异构体)加到由520mg硫醇钠和5ml二甲基甲酰胺的混合物中，在室温将上述混合物搅拌1h。接着在0℃加入6ml水和4ml2N盐酸的混合物，然后加入10ml乙酸乙酯，倾析，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发至于。经用乙酸乙酯-二异丙基醚(2∶1)混合物结晶，得到400mg期望的产物。[α]D=-334°(在EtOH中，浓度0.26％)吸热熔点：309℃
    IR谱(CHCl3)
    3525 cm-1-OH    3440 cm-1=C-NH
    1674 cm-1  羰基
    1614 cm-1} C=O
    1586 cm-1} +
    1550 cm-1} 芳基C=C
    1521 cm-1} 酰胺Ⅱ
    1498 cm-1}
    NMR谱
    2.00(s)NAc
    2.44(s)SMe
    1.83(m)1H} CH2在5和6位
    2.15至2.55 3H}
    3.65(s)}   the OMe′s
    4.01(s)}
    4.65(m)    H7
    5.94(ws)   OH
    6.59(s)    H4
    6.93(d)    NH-C=O
    7.07(d，j=10.5)}H11和H12
    7.28(d，j=10.5)}
    7.32(s)    Hs实施例8-12：外消旋合成实施例8：9，10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-2，3，5，6-四氢-苯并[e]薁-4(1H)-酮的0-甲基肟
将1.05g 98％甲氧基胺盐酸盐和1.3g吡啶在20℃加到在17.5ml二氯甲烷和35ml甲醇中的3.5g在实施例3步骤B中获得的产物溶液中，反应液在20℃搅拌16h。将反应液倾入到水、冰和过量的0.1N盐酸中，用二氯甲烷提取，用水洗提取液，干燥，过滤，减压蒸发干燥，得到5g期望的产物(该肟的顺、反异构体混合物)。粗产物用硅胶色谱法处理，用含5％二异丙基醚的二氯甲烷洗脱。将纯化了的产物浓缩至干，通过将其在二异丙基醚-二氯甲烷混合物中浓缩结晶，得到1.4g纯主要异构体(M.P.110℃)和1.2g在0-甲基肟基团的顺、反异构体混合物。主要异构体的IR谱(CHCl3)：羰基吸收
    1599 cm-1}
    1574 cm-1}  C=C
    1494 cm-1}  C=N+
    1481 cm-1}  芳基
    1375 cm-1}  -OSO2
    1178 cm-1}
    NMR谱(CDCl3)主要异构体：
    1.90(m)    中间CH2
    2.45(s)    CH3-ph
    2.60至3.05其它CH2′s
    3.66和3.69 1和2-OCH3
    3.88(s)    =N-OMe
    6.74(s)    H4
    ～7.32}    -pph-SO2
    ～7.80}实施例9：互变构体混合物：1，2-二甲氧基-10-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-5，6-二氢-苯并[a]庚搭烯-7，9-二酮7-0-甲基肟(″正常″形式和1，2-二甲氧基-9-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-5，6-二氢-苯并[a]庚搭烯-7，10-二酮7-0-甲基肟(″异构″形式)步骤A：8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-2，3，5，6-四氢-1，9，10-三甲氧基-苯并[e]薁-4(1H)-酮0-甲基肟，(在1位外消旋化)
在室温0.8ML吡啶和1g氢溴化过溴酸吡啶鎓加到在12.5ml二氯甲烷和12.5ml甲醇中的1.14g在实施例8中获得的主要异构体溶液中。在20℃搅拌24h后，将反应液倾入由水、冰和过量(N)盐酸组成的混合物中，用二氯甲烷提取，提取液用含少量硫代硫酸钠的水洗，然后用纯水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发至干，得到1.2g粗产物，其用硅胶色谱法处理，用含5％二异丙基醚的二氯甲烷洗脱，将只含期望产物的两种异构体(在1位)的外消旋混合物的馏份蒸发至干。得到的产物用二异丙基醚/正戊烷混合物结晶，得到377mg期望的产物。(M.P.=117℃)。
    IR谱(CHCl3)
    1599 cm-1}  共轭体系和
    1575 cm-1}  芳香基
    NMR谱(CDCl3)
    1.79(m)}    中间CH2
    2.38(m)}
    2.45        -pph-Me
    3.22(s)     -C-OMe
    3.71(s)(6H)=C-Me
    3.89(s)(3H)=N-OMe
    ～2.50至3.15 the=C-CH2s
    5.22(t)                   
Figure 9610728800751
    6.72(s)     H4
    7.31(d)}    -pph-
    7.78(d)}步骤B：5，6-二氢-9，10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-苯并[e]薁-4(1H)-酮0-甲基肟
在室温下，将230mg以上步骤B获得的产物、6.25ml二氯甲烷、23mg对甲苯磺酸搅拌2h。将反应液倾入水、冰和2ml碳酸氢钠饱和水溶液的混合物中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发至干。得到的产物用硅胶色谱法处理，用二氯甲烷洗脱，接着蒸发至干，得到的产物用于以下步骤。步骤C：外消旋混合物：10，10-二氯-1，2-二甲氧基-5，6，8，8a，10，10a-六氢-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-苯并[h]环丁[a]薁-7，9-二酮7-0-甲基肟和其相当于环丁[a]薁缩合的非对映异构体(见图7)
将步骤B中获得的产物溶于4ml二氯甲烷和1ml正戊烷中，然后在5min内加人0.4ml二氯乙酰氯、0.6ml三乙胺和4ml正戊烷溶液中。于室温将反应液搅拌2h，倾入水和冰混合物中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，用硫酸钠干燥，用活性炭处理，过滤，减压蒸发至干，得到700mg粗产物，用硅胶色谱法处理，用二氯甲烷洗。将只含环状加合物混合物的馏份浓缩至干，得到的产物用含少量二异丙基醚的甲醇结晶。分离出由此得到的结晶，由少量甲醇洗，室温减压干燥，得到89mg期望的产物。
(M.P.=170℃)
    IR谱(CHCl3)
    1807 cm-1   羰基
    1599 cm-1}  芳香基+
    1575 cm-1}  C=C，C=N
    NMR谱(CDCl3)
    2.44(s)-pph-Me
    2.36(m)(1H)}CH2-C=′s
    2.53至2.71(2H)}
    3.04至3.28(3H)}
    4.29(m)
    5.16(1H)}
    6.82(s)    H4
    7.30(d)}   -pph-
    7.74(d)}
    3.71(s)}   =C-OMe′s
    3.78(s)}   =N-OMe
    3.88(s)}步骤D：互变异构体混合物：1，2-二甲氧基-10-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-5，6-二氢-苯并[a]庚搭烯-7，9-二酮7-0-甲基肟(″正常″形式)和1，2-二甲氧基-9-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-5，6-二氢-苯并[a]庚搭烯-7，10-二酮7-0-甲基肟(″异构″形式)
在20℃将0.46ml乙酸和1.12ml三乙胺加到在8ml含20％水丙酮中的166mg在步骤C中得到的产物溶液中。反应液在室温搅拌5天，然后倾入水中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，活性炭处理，过滤，减压浓缩至干，得到170mg期望的产物。实施例10：互变异构体混合物：N-[1，2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5，6，7，9-四氢-10-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(″正常″形式)，在苯并[a]庚搭烯环7位外消旋，和N-[1，2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5，6，7，9-四氢-9-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(″异构″形式)，在苯并[a]庚搭烯环7位外消旋步骤A：互变异构体混合物：(T-4-)-[7-甲氧亚氨基-1，2-二甲氧基-10-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼和(T-4)-[7-甲氧亚氨基-1，2-二甲氧基-9-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5，6，7，10-四氢-苯并[a]-庚搭烯ato]二氟化硼
将0.5ml二乙基醚合三氟化硼于20℃加到在2ml二氯甲烷和10ml甲醇中的1.023g在实施例9中获得的产物溶液中，在室温搅拌3h。将反应混合物加到水和冰混合物中，用二氯甲烷提取，提取液用碳酸氢钠饱和水溶液洗，然后用水洗，硫酸钠干燥，活性炭处理，过滤，在低于30℃减压蒸发至干，得到1.4g期望的粗产物，用硅胶色谱处理该产物，用含5％二异丙基醚和0.1％三乙胺的二氯甲烷洗脱。得到917mg期望的产物。
    IR谱(CHCl3)
    1608 cm-1}
    1599 cm-1}  C=O
    1583 cm-1}  C=N
    1570 cm-1(sh)}  芳香基
    1545 cm-1(sh)}
    1495 cm-1(sh)}
    1484 cm-1    }
    1152 cm-1    }SO2
    1179 cm-1    }
    UV谱
    1-In EtOH：for M=559.35
    最大227nm ∈=38000
    最大339nm ∈=14500
    干扰250，380nm
    2-在EtOH-0.1N盐酸中：
    最大228nm ∈=40700
    最大339nm ∈=16900
    最大456nm ∈=900
    干扰250，380nm
    3-In EtOH-0.1N NaOH：
    最大258nm ∈=25100
    最大356nm ∈=23100
    最大410nm ∈=10600
    NMR谱(CDCl3)
    2.48(s)Me-ph
    3.43 3.79 3.93}-OMe′s
    3.39 3.67 3.81}
    (和3.46 3.78)}
    6.87 6.88(和6.95)H4
    7.37}-ph-SO2
    7.84}
    7.65(和7.67)
    7.92(s)H8
    ～7.80              }
    8.11(d，j=10.5)     }H11和H12
    8.19(d，j=11.5)     }
    (和8.18；d，j=11.5)}步骤B：互变异构体混合物：(T-4)-[7-氨基-1，2-二甲氧基-10-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼(″正常″形式)-在7位外消旋和(7-4)-[7-氨基-1，2-二甲氧基-9-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5，6，7，10-四氢-苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼(″异构″形式)-在7位外消旋
将920mg电解锌(Vieille Montagne)和3.4ml甲磺酸加到在50ml四氢呋喃中的2.83g上述步骤A获得的产物溶液中，在室温搅拌72h。将反应混合物倾入由水、冰、碳酸氢钠和二氯甲烷组成的混合物中，倾析，用二氯甲烷再反萃取二次，水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到2.8g期望的粗产物。该粗产物用硅胶色谱法处理，用环己烷-乙酸乙酯：(1∶1)和1％三乙胺洗脱。由此得到1.67g期望的产物。
    NMR谱(CDCl3)
    1.77(m)}
    2.14(m)}  CH2′s
    2.38(m)}
    2.49(m)}
    2.49(s)Me-ph
    3.58和3.80 the OMe′s
    3.94(dd)H7
    6.86(s)H4
    ～7.33}  -pph-SO2
    ～7.87}
    7.73(d，j=11.5)}H11和H12
    8.05(d，j=11.5)}
    8.82(s)H8步骤C：互变异构体混合物：(T-4)-[7-乙酰基氨基-1，2-二甲氧基-10-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5，6，7，9-四苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼(″正常″形式)-在7位外消旋和(T-4)-[7-乙酰基氨基-1，2-二甲氧基-9-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5，6，7，10-四氢-苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼(″异构″形式)-在7位外消旋
在室温，475mg在以上步骤B得到的产物、3ml吡啶和2ml乙酸酐一起搅拌48h。将反应液倾入到有二氯甲烷存在的弱酸性水中，搅拌20min，接着倾析和用二氯甲烷反萃取两次，提取液用盐酸(2N)洗，然后水洗，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到540mg干提取物，用硅胶色谱法处理，用含1％三乙胺的乙酸乙酯洗脱，得到226mg期望的产物。
    NMR谱(CDCl3)
    2.00至2.65 CH2在5，6位
    2.06(ws)    N-Ac
    2.48(s)     CH3-ph
    3.52和3.81 the=C-OMe′s
    4.66(m)    H7
    6.77(d)    NHC=O
    6.94(s)    H4
    ～7.38}    -pph-SO2
    ～7.86}
    7.79(d，j=11)H11和H12
    8.18(d，j=11)步骤D：互变异构体混合物：N-[1，2-二甲氧基-10-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(″正常″形式)，在苯并[a]庚搭烯环7位上的外消旋和[1，2-二甲氧基-9-羟基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5，6，7，9-四氢-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(″异构″形式)，在苯并[a]庚搭烯环7位上的外消旋
200mg由步骤C获得的产物在4ml甲醇和0.7ml(2M)乙酸钠水溶液中于室温搅拌16h。将反应液倾入水中，分离沉淀，用水洗，于20℃减压干燥，得到146mg期望的产物。步骤E：互变异构体混合物：N-[1，2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5，6，7，9-四氢-10-[[(2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(″正常″形式)在苯并[a]庚搭烯环7位上的外消旋和N-[1，2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5，6，7，9-四氢-9-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(″异构″形式)，在苯并[a]庚搭烯环7位上的外消旋
将1.5ml水、25mg碳酸氢钠、94mg[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-磺酰氯和8mg硫酸氢化四丁基铵加入到在1.5ml二氯甲烷中的79mg由步骤D获得的产物溶液中，于20℃搅拌16h。将反应液倾入水中，用二氯甲烷提取，水洗，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到164mg期望产物(″正常″形式)和其互变异构体(″异构″形式)的混合物。经用硅胶色谱法处理(洗脱剂∶环己烷-乙酸乙酯(1∶1))，得到38mg″异构″异构体和67mg″正常″形式的异构体产物。
    IR谱(CHCl3)
    ～3440cm-1=C-NH
    675cm-1}   羰基
    1625cm-1}
    1599cm-1}  C=C
    1586cm-1}  芳基
    1537cm-1}  酰胺Ⅱ
    1514cm-1}
    1496cm-1}实施例11：互变异构体混合物：2-[10-羟基-9-氧代-5，6，7，9-四氢-1，2，3-三甲氧基-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，在苯并[a]庚搭烯环7位上的外消旋和2-[9-羟基-10-氧代-5，6，7，10-四氢-1，2，3-三甲氧基-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，在苯并[a]庚搭烯环7位上的外消旋混合物步骤A：1，2，3，4，5，6-六氢-8，9，10-三甲氧基-苯并[e]薁-4-醇，在4位上的外消旋
757mg碳酸氢钠一次加入到在75ml甲醇和5ml二氯甲烷中5.766g在实施例1步骤E获得的产物溶液中，反应液在室温搅拌16h。倾入水中，用二氯甲烷提取二次，用水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。得到的产物溶解在二氯甲烷和二异丙基醚中，浓缩到少的体积，分离和用二异丙基醚洗，得到5.55g期望的产物。步骤B：2-[1，2，3，4，5，6-六氢-8，9，10-三甲氧基-苯并[e]薁-4-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，在苯并[e]薁环4位的外消旋体混合物
在搅拌下，将5.55g上述步骤A获得的产物、3.327g偶氮二羧酸二乙酯和13.5ml四氢呋喃加到由5g三苯基膦、2.811g苯邻二甲酰亚胺和80ml四氢呋喃的混合物中，反应液在室温下搅拌16h。这时，再加入同样量的三苯基膦、苯邻二甲酰亚胺和偶氮二羧酸二乙酯，继续搅拌16h，然后将反应液倾入水中，用二氯甲烷提取，提取液用水洗二次，硫酸钠干躁，过滤，浓缩至干，得到30g产物，其用硅胶色谱法处理，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物混合物(2∶1)洗脱，得到6.16g期望的产物。步骤C：2-[1，2，3，4，5，6-六氢-1，8，9，10-四甲氧基-苯并[e]薁-4-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，在苯并[e]薁环4位的外消旋混合物(在苯并[e]薁环1位的立体化学未确定)
将在62ml甲醇和4.75ml吡啶中的6.16g由步骤B获得的产物悬浮液冷却到0℃，然后一次加入5.64g氢溴化过溴酸吡啶鎓，让温度升高，在室温搅拌2h，加入25ml甲醇，继续搅拌1h，再加入0.94g氢溴化过溴酸吡啶鎓，继续搅拌10h。然后将反应液倾入冰冷却的水中，期望的产物沉淀出来，加入二氯甲烷和29.4ml(2N)盐酸，用二氯甲烷提取两次，水洗提取液，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到7.2g粗产物，将其用硅胶色谱法处理，用含5％二异丙基醚的二氯甲烷洗脱，得到2.9g产物，将其溶于二氯甲烷中，然后加入二异丙基醚，将溶液浓缩到很小体积，冰冷却；分离，得到2.54g期望的产物。M.P.=200℃。步骤D：2-[10，10-二氯-5，6，7，8，8a，9，10，10a-八氢-9-氧代-1，2，3-三甲氧基-苯并[h]环丁[a]薁-7-基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，在苯并[h]环丁[a]薁环7位外消旋+在环丁[a]薁缩合的非对映异构体，(在苯并[h]环丁[a]薁环7位消旋)和2-[3，4，5，6-四氢-8，9，10-三甲氧基-苯并[e]薁-4-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，在苯并[e]薁4位的外消旋混合物(非离析=二烯中间体)a)在5℃，将50mg对甲苯磺酸加到在40ml二氯甲烷中的1g由步骤C获得的产物溶液中，于室温搅拌30min。b)将反应液冷却到5℃，加入10ml水和1.62ml三乙胺，然后加入1.12ml二氯乙酰氯，于室温搅拌1h。然后加入0.54ml三乙胺和0.37ml二氯乙酰氯，继续搅拌30min，将反应液倾入冰冷却水中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到2.58g粗产物，将其用硅胶色谱法处理，用含5％二异丙基醚的二氯甲烷洗脱，将含期望产物的两种异构体的馏份浓缩至干，得到640mg期望的产物。产物用色谱法再处理一次，用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，由此得到59mg纯次要异构体，124mg纯主要异构体和419mg两种异构体混合物。步骤E：互变异构体混合物：2-[10-羟基-9-氧代-5，6，7，9-四氢-1，2，3-三甲氧基-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，在苯并[a]庚搭烯环7位的外消旋和2-[9-羟基-10-氧代-5，6，7，10-四氢-1，2，3-三甲氧基-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，在苯并[a]庚搭烯环7位上的外消旋
419mg在步骤D中获得的两种异构体混合物与8.5ml含20％水的丙酮、0.553ml乙酸和1.3ml三乙胺一起于室温搅拌3h，然后将反应液倾入冰冷却的水中，用二氯甲烷提取，提取液用冰冷却的盐酸(N)洗，然后水洗，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到365mg期望的产物。实施例12：2-[9-氧代-5，6，7，9-四氢-1，2，3-三甲氧基-10-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]磺酰基]氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(″正常″形式)，在苯并[a]庚搭烯环7位上的外消旋
365mg在实施例11步骤E获得的产物于室温与7ml二氯甲烷、7ml水、129mg碳酸氢钠、36.5mg硫酸氢化四丁基铵和[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]磺酰氯一起搅拌48h。将反应液倾入冰冷却水中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到965mg粗产物，将其用硅胶色谱法处理，用含5％二异丙基醚的二氯甲烷洗脱，得到151mg期望产物，进行第二次色谱处理，用含5％二异丙基醚的二氯甲烷洗脱，得到75mg期望的产物。实施例13：(S)4-氨基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e]薁-10-醇4-甲基苯磺酸酯步骤A：(R)8，9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺酰基]-氧]-2，3，5，6-四氢-苯并[e]薁-4(1H)-β-醇
将溶解在100μl四氢呋喃中的0.046毫摩尔oxazaborolidine配合物(其制备在后面给出)加到在2ml四氢呋喃中200mg 8，9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-2，3，5，6-四氢-苯并[e]-4(1H)-酮(在实施例2步骤E获得)溶液中，然后经15min加入0.56ml甲硼烷-四氢呋喃配合物(0.88M)，同时让温度升至约30℃。将反应液冷却到0℃，在不超过10℃条件下加入5ml冰冷却的水，搅拌30min，用二氯甲烷提取，水洗提取液，干燥，减压蒸发至干。收集到的224mg产物用硅胶色谱法处理，用含3％丙酮的氯仿洗脱。由此得到197mg期望的产物。
    NMR谱330MHz(CDCl3)
    1.6至2.8：CH2′s
    2.45：CH3-Ф-
    3.64至3.89：O-CH3′s
    4.27(宽)：CH2-CH-OH
    6.71：在OSO2-Фα位上的H4
    7.31至7.79：芳香基上的制备用于步骤A的oxazaborolinic配合物”
于室温将90μl三甲基环硼氧烷滴加到250mg(R)-(+)-α，α-二苯基-2-吡咯烷-甲醇在20ml甲苯中的溶液中，搅拌15min。在减压下蒸馏除去甲苯和过量试剂。得到的结晶产物将直接使用。步骤B：(S)4-氨基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e]薁-10-醇的4-甲基苯磺酸酯
将在0.8ml二氯甲烷中的40mg上述步骤A中获得的产物溶液冷却到-55℃，滴加44μl三乙胺，于-55℃搅拌10min，然后慢慢加入在50μl二氯甲烷中的20μl甲磺酰氯溶液。继续于-55℃搅拌10min，加入0.5ml液化氨，加入过程温度不超过-50℃。于-50℃搅拌2h，然后让温度上升除去过量氨。将反应液冷却到0+5℃，然后加入2ml冰冷却的水，在此温度下搅拌20min，用乙酸乙酯提取，水洗提取液，过滤，减压蒸发至干，得到38.3mg粗产物，其用硅胶色谱法处理，用甲苯-甲醇-氢氧化铵混合物(80-20-1)洗脱。由此得到24.2mg期望的产物。
    NMR谱300MHz(CHCl3)
    1.5至2.8：the CH2′s
    2.44：CH3-Ф-
    3.70至3.86：O-CH3′s
    3.74：CH-NH2
    6.71：在OSO2-Фα位的H4
    7.35至7.83：芳香基的实施例14：(S)4-乙酰氧基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e]薁-10-醇的4-甲基苯磺酸酯步骤A：(R，S)8，9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺酰基]-氧]-2，3，5，6-四氢-苯并[e]薁-4(1H)-醇
从8，9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-2，3，5，6-四氢-苯并[e]薁-4(1H)-酮(在实施例2步骤E获得)开始进行实施例11步骤A的操作，得到期望的产物。步骤B：(S)4-乙酰氧基-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e]薁-10-醇的4-甲基苯磺酸酯
将0.81ml乙酸乙烯酯和150mg Lipase(脂肪酶)PS Amano加到由150mg在步骤A中获得的产物和7.5ml叔丁基甲基醚组成的混合物中。该悬浮液在室温搅拌27h。膜过滤除去脂肪酶，减压蒸发至干得到138mg粗产物，将其用硅胶色谱法处理，用含5％丙酮的氯仿洗脱。得到65.2mg期望的产物和66.4mg未转化产物。
    NMR谱300 MHz(CDCl3)
    1.6至2.8：CH2′s
    2.45：CH3-Ф
    3.64至3.89：O-CH3′s
    4.27(宽)：CH2CH-OH
    6.71：在OSO2-Фα位的H4
    7.30至7.79：芳香基的实施例15：(S)2-[9，1 0-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e]薁-4-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮步骤A：(S)9，10-二甲氧基-8-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-4-[(1-苯乙基)氨基]苯并[e]薁
将4.5g碳酸钾加到在50ml甲醇中的10g由实施例4步骤A获得的产物中，加热回流1h。将该溶液冷却到20℃，加入20ml乙酸和150ml水，用二氯甲烷提取。用硅胶色谱法处理后，得到6.4g期望的产物。
    NMR谱(CDCl3)ppm
    6.82：移动的2H
    6.47：H4
    3.64至3.84：the 2CH3O′s
    3.3(t)：H7步骤B：(S)4-氨基-8-羟基-9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e]薁
在室温、氢气氛(400mbar)下和2g载于湿活性炭(50％水)上的20％氢氧化钯存在下，将5g步骤A产物、50ml甲醇、25ml乙酸和150ml水搅拌30小时。过滤并用甲醇洗，然后在40℃减压浓缩至干。从乙酸乙酯结晶后，得到3g期望的产物。
    NMR谱(CDCl3)ppm
    6.59(s)：H4
    3.79和3.89(2s)：2CH3O′s
    3.49(m)：H7
    1.6(wide m)：移动H步骤C：(S)2-(9，10-二甲氧基-8-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e]薁-4-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将0.8g邻苯二甲酸酐和2ml三乙胺加到在30ml甲苯中的3g在步骤B获得的产物，加热回流16h。将反应液冷却到20℃并用20mlN盐酸洗，倾析后，水洗，干燥，蒸发掉溶剂。得到4.42g期望的产物，直接用于下一步骤。
    NMR谱(CDCl3)ppm
    6.60(s)：H4
    5.70：OH
    5.01(m)：H7
    3.82和3.95(2s)：2 CH3O′s
    7.7和7.82(2m)：芳香基的步骤D：(S)2-[9，1 0-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-1，2，3，4，5，6-六氢-苯并[e]薁-4-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将步骤C获得的产物加入45ml二氯甲烷中，加入4ml三乙胺和2.5g甲苯磺酰氯，在20℃搅拌16h。用N盐酸洗涤反应液，然后水洗，干燥，用甲醇结晶。得到5.50g期望的产物，其与在实施例4中获得的产物相同。实施例16：(S)9，10-二甲氧基-8-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-4-((1-苯乙基)氨基)-苯并[e]薁步骤A：9，10-二甲氧基-8-羟基-2，3，5，6-四氢-苯并[e]薁-4(1H)-酮
将4.5g碳酸钾和10ml三乙胺加入到含10g由实施例3步骤3获得的9，10-二甲氧基-8-(((4-甲基苯基)磺酰基)氧)-2，3，5，6-四氢-苯并[e]薁-4(1H)-酮和100ml甲醇组成的悬浮液中。反应液加热回流1h，加入20ml乙酸酸化，然后加入20ml水。用二氯甲烷提取，水洗提取液，于40℃减压下蒸发出溶剂，得到5.7g期望的产物，直接用于下一步骤。步骤B：(S)9，10-二甲氧基-8-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢((1-苯基乙基)亚氨基)-苯并[e]薁-4-基
将5g硅胶和6ml S(-)甲基苄基胺加到在50ml甲苯中的5g步骤A获得的产物中。加热回流16h，同时共沸除去水。过滤反应液，减压蒸发溶剂，得到6.9g期望的产物，直接用于下一步骤。步骤C：(S)9，10-二甲氧基-8-羟基-1，2，3，4，5，6-六氢-4-((1-苯基乙基)氨基)-苯并[e]薁
将在实施例15中得到的产物溶于700ml四氢呋喃中，加入2g载于活性炭上的钯，氢化(1.2bar)20小时。过滤，蒸发溶剂后，得到6.9g期望的产物，其与实施例15步骤A中获得的产物相同。

Claims (12)

1．式(Ⅰ)化合物：
Figure 9610728800021
其中：(a)R1和R2均代表烷基和R3代表氢原子或A-SO2-基团，或者(b)R2和R3均代表氢原子或均代表烷基和R1代表A-SO2-基团，或者(c)所有三个R1，R2和R3都代表氢原子或所有三个都代表烷基，或者(d)R1代表A-SO2-基团或氢原子和R2和R3与和它们相连的氧原子一起形成式-O-X-O-基团，其中X代表式-B(OR4)-基团，其中，R4代表氢原子、烷基、-C(O)-基团、或式-CR5R6-基团，其中R5和R6代表氢原子、烷基或被1-3个选自烷基、羟基和烷氧基的基团任意取代的苯基，或R5和R6与和它们相连的碳原子一起代表5或6元碳环，或者(e)R3代表A-SO2-基团，R1和R2与和它们相连的氧原子一起形成-O-X-O-基团，或者(f)R1代表氢原子和R2和R3均代表烷基或与和它们相连的氧原子一起形成如上定义的式-O-X-O-基团，“A”代表烷基、未取代或被1-3个烷基取代的苯基或未取代或被1-5个烷基取代的萘基，上述烷基或烷氧基是支链或不含支链的并含有1至6个碳原子。
2．权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物，其特征在于所有三个R1，R2和R3都代表氢原子或所有三个都代表如权利要求1中定义的烷基。
3．权利要求2的化合物，其特征在于所有三个R1，R2和R3都代表甲基，或所有三个都代表氢原子。
4．权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1代表如权利要求1中定义的A-SO2-基团，R2和R3都代表权利要求1中定义的烷基，或都代表氢原子。
5．权利要求4的化合物，其特征在于R1代表甲苯磺酰基和R2和R3均代表甲基，或均代表氢原子。
6．权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R3代表如权利要求1中定义的A-SO2-基团，R1和R2都代表如权利要求1中定义的烷基。
7．权利要求6的化合物，其特征在于R3代表甲苯磺酰基和R1和R2均代表甲基。
8．权利要求1定义的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1和R2均代表烷基和R3代表氢原子。
9．权利要求8的化合物，其特征在于R1和R2均代表甲基。
10．权利要求1的化合物，其特征在于R1代表氢原子和R2和R3均代表甲基。
11．如权利要求1中定义的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于(ⅰ)使式(a)化合物：
Figure 9610728800041
其中，R′1，R′2和R′3分别具有如权利要求1中定义的R1，R2和R3基团的相同含义，只是氢和R′3为A-SO2-除外，与卤化剂反应得到相应的酰卤，(ⅱ)使其与式(b)的试剂反应：
Figure 9610728800042
其中Ra和Rb是相同的或不同的，代表烷基，或Ra和Rb与和它们相连的氮原子一起代表5或6元任意地含有另一个选自O和N杂原子的杂环，以得到式(c)化合物：(ⅲ)其与卤化剂反应得到式(d)化合物：
Figure 9610728800051
其中，Hall代表卤素原子；(ⅳ)其与路易斯酸反应得到式(e)化合物：
Figure 9610728800052
其分别相应于如权利要求1中定义的，其中R3为A-SO2-基团的式(Ⅰ)(a)化合物、如权利要求1中定义的其中所有三个R1，R2和R3都代表烷基的式(Ⅰ)(c)化合物和如权利要求1中定义的式(Ⅰ)(e)的化合物，式(e)化合物根据需要(ⅴ)如果R′1为A-SO2基团和R′2和R′3不一起代表-X-基团，其与水解剂反应得到相应于如权利要求1中定义的其中R3代表氢原子的式(Ⅰ)(a)化合物的式(f)化合物：其中R″2和R″3均代表烷基；其根据需要，(ⅵ)与烷基化剂反应得到相应于如权利要求1中定义的其中R1，R2和R3都代表烷基的式(Ⅰ)(c)化合物的式(g)化合物：
Figure 9610728800061
其根据需要，(ⅶ)水解所有的烷氧基得到相应于如权利要求1中定义的，其中R1，R2和R3都代表氢原子的式(Ⅰ)(c)化合物的式(h)化合物：
Figure 9610728800062
(ⅷ)或者，水解其中所有三个R′1，R′2和R′3都代表烷基的式(e)化合物的所有烷氧基，得到如上定义的式(h)化合物，(ⅸ)其根据需要，用选自下式化合物的二醇保护试剂处理：
B(OR4)3，C(O)R5R6，C(O)Y2和CR5R6(Y)2，其中R4，R5和R6是如权利要求1中定义的，Y代表卤素原子或式Ar-O-，其中Ar代表被1至3个选自烷基，烷氧基，羟基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和硝基的取代基任意取代的苯基；或在式P(Hal)5，其中Hal代表卤素原子存在下用式CH2(Y)2的试剂处理，其中Y如上定义，随后通过水解得到相应于如上权利要求1中定义的其中R1代表氢原子的式(Ⅰ)(d)化合物的式(ⅰ)化合物：其用式A-SO2Y试剂处理，其中A是如权利要求1中定义的，Y如上定义的，得到相应于如上权利要求1中定义的其中R1代表A-SO2-基团的式(Ⅰ)(d)化合物的式(j)化合物：
Figure 9610728800072
其根据需要，(ⅹ)与二醇的脱保护剂反应得到相应于如上权利要求1中定义的其中R2和R3都代表氢原子的式(Ⅰ)化合物的式(k)化合物：其根据需要，(ⅹⅰ)与烷基化剂反应得到相应于如上权利要求1中定义的其中R2和R3都代表如权利要求1中定义的烷基的式(Ⅰ)(b)化合物的式(1)化合物：(ⅹⅱ)或根据需要，式(j)或(1)化合物经过与A-SO2-O-基团的水解剂反应分别得到相应于权利要求1的式(Ⅰ)(f)化合物的式(ⅰ)或(1′)化合物：
Figure 9610728800082
Figure 9610728800083
12．权利要求11的方法，其特征在于-用于步骤(ⅰ)的卤化剂是亚硫酰氯；-用于步骤(ⅱ)的式(b)的试剂是1-(N-吗啉基-)-环戊烯；-用于步骤(ⅲ)的卤化剂是草酰氯，-(COCl)2；-用于步骤(ⅳ)的路易斯酸是氯化铁或四氯化锡；-用于步骤(ⅸ)的二醇保护试剂是三甲基或三乙基硼酸酯；-在步骤(ⅸ)中反应的ASO2Y试剂是其中A代表烷基或被1至3个烷基取代的苯基的试剂。
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EA002271B1 (ru) * 1996-03-20 2002-02-28 Хехст Марион Руссель ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ИНТЕГРИНОВ, В ЧАСТНОСТИ В ОТНОШЕНИИ ИНТЕГРИНА АЛЬФАvБЕТА 3, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ЭТОМ СПОСОБЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МЕДИКАМЕНТОВ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US6459001B1 (en) * 1997-03-20 2002-10-01 Aventis Pharma S.A. Tricyclic compounds, their preparation process and the intermediates of this process, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2768734B1 (fr) * 1997-09-24 2000-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2768736B1 (fr) * 1997-09-24 2000-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP1236713A4 (en) * 1999-11-18 2004-10-13 Ajinomoto Kk NEW INTERMEDIATE LEVELS FOR HIGH SWEETNESS SWEETENERS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
IT1318436B1 (it) * 2000-03-31 2003-08-25 Enichem Spa Ciclopentadieni sostituiti policiclici e metodo per la loropreparazione.
US7204754B2 (en) * 2001-09-28 2007-04-17 Igt Gaming device having a mechanical award indicator
PL2470499T3 (pl) 2009-08-26 2019-11-29 Alberta Health Services Nowe pochodne kolchicyny, sposoby i ich zastosowania

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5426224A (en) * 1993-03-18 1995-06-20 The University Of North Carolina At Chapel Hill Mammalian DNA topoisomerase II inhibitor and method

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS VOL 88,NO.17 1978.1.1 Kieselev等 *
CHEMICAL ABSTRACTS VOL 88,NO.17 1978.1.1 Kieselev等;J,CHEM,SOC,PERKIN,TRANXS,2 1992.1.1 Covalent Reversible Binding of Alkoxides or Thiolates to Colchicinoids *
J,CHEM,SOC,PERKIN,TRANXS,2 1992.1.1 Covalent Reversible Binding of Alkoxides or Thiolates to Colchicinoids *

Also Published As

Publication number Publication date
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