KR100414622B1 - 신규 트리시클릭 유도체, 그 제조 방법, 광학적 활성 또는라세미 콜키신과 티오콜키신 및 이들의 유사체 또는유도체 및 그 중간체를 제조하기 위한 이들의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물:

[식중에서, R₁와 R₂는 알킬이고, R₃은 수소 또는 ASO₂이며, A 는 특히 임의로 선택된 치환 알킬 또는 페닐이거나,

또는 R₂와 R₃은 수소 또는 알킬이고, R₁은 ASO₂이거나,

또는 R₁, R₂및 R₃은 수소 또는 알킬이거나,

또는 R₁은 ASO₂또는 수소이고, R₂및 R₃은 보호기를 형성하거나,

또는 R₃은 ASO₂이고, R₂및 R₃은 보호기를 형성하거나,

또는 R₁은 수소이고, R₂및 R₃은 알킬 또는 보호기를 형성한다]

이들의 제조 방법 및 라세미 및 광학적 활성 콜키신과 티오콜키신 및 이들의 중간체는 물론 이들의 유사체 또는 유도체를 제조하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 트리시클릭 유도체, 그 제조 방법, 광학적 활성 또는 라세미 콜키신과 티오콜키신 및 이들의 유사체 또는 유도체 및 그 중간체를 제조하기 위한 이들의 용도{New Tricyclic Derivatives, Their Preparation, Their Use For The Preparation Of Optically Active Or Racemic Colchicine And Thiocolchicine And Analogues Or Derivatives And Intermediates}

본 발명의 주제는 신규 트리시클릭 유도체, 그 제조 방법, 광학적 활성 또는 라세미 콜키신과 티오콜키신 및 이들의 유사체 또는 유도체 및 그 중간체를 제조하기 위한 이들의 용도이다.

본 발명의 제조 방법을 사용하여 라세미 및 광학적 활성 콜키신과 티오콜키신 및 이들의 중간체는 물론 이들의 유사체 또는 유도체를 제조할 수 있다.

본 발명의 주제는 신규 트리시클릭 유도체, 그 제조 방법, 광학적 활성 또는 라세미 콜키신과 티오콜키신 및 이들의 유사체 또는 유도체 및 그 중간체를 제조하기 위한 이들의 용도이다.

따라서 본 발명의 주제는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물들이다:

식중에서, (a) R₁및 R₂는 모두 알킬기이고, R₃은 수소원자 또는 A-SO₂- 기이거나, 또는 (b) R₂및 R₃은 모두 수소원자 또는 모두 알킬기이고, R₁은 A-SO₂- 기이거나, 또는

(c) R₁, R₂및 R₃은 모두 수소원자 또는 모두 알킬기이거나, 또는

(d) R₁은 A-SO₂- 기 또는 수소원자이고, R₂및 R₃은 이들이 결합되어 있는 산소원자와 함께 일반식 -O-X-O- 기(이때, X 는 일반식 -B(OR₄)- 의 기이고, 여기에서 R₄는 수소원자, 알킬기, -C(O)- 기 또는 일반식 -CR₅R₆- 기이며, R₅및 R₆은 수소원자, 알킬기 또는 알킬, 히드록시 및 알킬옥시 라디칼로부터 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐기이거나, 또는 R₅및 R₆은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 5 또는 6 원 카르보시클릭이다)를 형성하거나, 또는

(e) R₃은 A-SO₂- 기이고, R₁및 R₂는 이들이 결합되어 있는 산소원자와 함께 -O-X-O- 기를 형성하거나, 또는

(f) R₁은 수소원자이고, R₂및 R₃은 모두 알킬기이거나 또는 이들이 결합되어 있는 산소원자와 함께 상기에 정의된 일반식 -O-X-O- 의 기를 형성하고, "A" 는알킬기, 1 내지 3 개의 알킬기에 의해 비치환되거나 치환된 페닐기 또는 1 내지 5 개의 알킬기에 의해 비치환되거나 치환된 나프틸기이고, 알킬기 또는 알킬옥시기는 1 내지 6 개의 탄소원자를 포함하는 측쇄 또는 비측쇄이다.

일반식(Ⅰ) 및 그 이하에서, 알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 라디칼, 즉 직쇄 또는 측쇄 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 라디칼을 의미한다. R₁및(또는) R₂및(또는) R₃이 알킬 라디칼일 때, 이들은 동일 또는 상이할 수 있다. R₅및 R₆의 경우에도 마찬가지이다.

알킬옥시는 1 내지 6 개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 라디칼, 즉 상술한 알킬 라디칼로부터 유도된 라디칼 중의 하나를 의미한다.

특히 본 발명의 주제는

- R₁, R₂및 R₃모두가 수소원자이거나 또는 모두가 알킬기이고, 보다 구체적으로는 R₁, R₂및 R₃모두가 메틸 라디칼이거나 수소원자임을 특징으로 하는 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물;

- R₁은 상술한 A-SO₂- 기이고, R₂및 R₃은 모두 알킬기 또는 모두 수소원자임을 특징으로 하는 화합물이고, 보다 구체적으로 R₁은 토실기이고, R₂및 R₃은 모두 메틸 라디칼이거나 또는 모두 수소원자임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물;

- R₃은 상술한 A-SO₂- 기이고, R₁및 R₂는 모두 알킬기임을 특징으로 하는화합물이고, 보다 구체적으로 R₃은 토실기이고, R₁및 R₂는 모두 메틸 라디칼임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물;

- R₁및 R₂는 모두 알킬기이고, R₃은 수소원자임을 특징으로 하는 화합물이고, 보다 구체적으로 R₁및 R₂는 메틸 라디칼이고, R₃은 수소원자임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물;

- R₁은 수소원자이고, R₂및 R₃은 모두 메틸 라디칼임을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.

또한 본 발명의 주제는

(i) 하기 일반식(a)의 화합물에 할로겐화제를 작용시켜 상응하는 아실 할로겐화물을 수득하고:

식중에서, R'₁, R'₂및 R'₃은 각각 청구범위 제1항에 정의된 R₁, R₂및 R₃기와 각각 동일하고(단, 수소 및 R'₃에 대해서는 -A-SO₂- 기를 제외함);

(ii) 하기 일반식(b)의 시약을 작용시켜 하기 일반식(c)의 화합물을 수득하고:

식중에서, R_a및 R_b는 동일 또는 상이하며, 알킬기를 나타내거나, 또는 R_a및 R_b는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 O 와 N 으로부터 선택한 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 또는 6 원 헤테로사이클을 나타내며;

(iii) 할로겐화제를 작용시켜 하기 일반식(d)의 화합물을 수득하고:

식중에서, Hal₁은 할로겐 원자를 나타내며;

(iv) 루이스산을 작용시켜 상기에 정의된 일반식(Ⅰ)(a)의 화합물(이때, R₃은 A-SO₂- 기임), 상기에 정의된 일반식(Ⅰ)(c)의 화합물(이때, R₁, R₂및 R₃은 모두 알킬 라디칼임), 및 상기에 정의된 일반식(Ⅰ)(e)의 화합물에 상응하는 하기 일반식(e)의 화합물을 수득하고:

일반식(e)의 화합물은 필요에 따라,

(v) - R'₁이 A-SO₂- 기이고, R'₂와 R'₃이 함께 -X- 기를 나타내지 않는 경우, 가수분해 시약을 작용시켜 상기에 정의된 일반식(Ⅰ)(a)의 화합물에 상응하는 하기 일반식(f)의 화합물을 수득하고:

식중에서, R''₂및 R''₃은 모두 알킬 라디칼을 나타내고; 필요에 따라 이 물질에

(vi) 알킬화제를 작용시켜 상기에 정의된 일반식(Ⅰ)(c)의 화합물(이때, R₁,R₂및 R₃이 알킬 라디칼임)에 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물(g)를 수득하고:

필요에 따라 이 물질에

(vii) 모든 알킬옥시기를 가수분해하여 상기에 정의된 일반식(Ⅰ)(c)의 화합물(이때, R₁, R₂및 R₃이 수소원자임)에 상응하는 하기 일반식(h)의 화합물을 수득하고:

(viii) 또는 R'₁, R'₂및 R'₃이 모두 알킬 라디칼인 일반식(e)의 화합물을 모든 알킬옥시기를 가수분해하여 상술한 일반식(h)의 화합물을 수득하고,

(ix) 이 물질에 필요에 따라 일반식 B(OR₄)₃, C(O)R₅R₆, C(O)Y₂및 CR₅R₆(Y)₂의 화합물들로부터 선택된 디올의 보호 시약으로 처리하거나, 일반식 P(Hal)₅의 시약 존재하에 일반식 CH₂(Y)₂시약 처리후 가수분해하여 상기에 정의된 일반식(Ⅰ)(d)의 화합물(이때, R₁은 수소원자임)에 상응하는 하기 일반식(i)의 화합물을 수득하고:

식중에서, R₄, R₅및 R₆은 상기의 정의와 동일하고, Y 는 할로겐 원자 또는 일반식 Ar-O- 기이며, Ar 은 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 니트로 라디칼로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐기이고, Hal 은 할로겐 원자이며,

일반식(i)의 화합물에 일반식 A-SO₂Y (이때, A 와 Y 는 상기 정의와 동일함)의 시약을 처리하여 제1항에 정의된 일반식(Ⅰ)(d)의 화합물(이때, R₁은 A-SO₂- 기임)에 상응하는 하기 일반식(j)의 화합물을 수득하고:

(x) 이 물질에 필요에 따라 디올의 탈보호제를 작용시켜 상기에 정의된 일반식(Ⅰ)(b)의 화합물(이때, R₂및 R₃은 수소원자임)에 상응하는 하기 일반식(k)의화합물을 수득하고:

(xi) 이 물질에 필요에 따라 알킬화제를 작용시켜 상기에 정의된 일반식(Ⅰ)(b)의 화합물(이때, R₂및 R₃은 알킬 라디칼임)에 상응하는 하기 일반식(l)의 화합물을 수득하고:

(xii) 또는 필요에 따라 일반식(j) 또는 (l)의 화합물에 A-SO₂-O- 라디칼의 가수분해 시약을 작용시켜 상기에 정의된 일반식(Ⅰ)(f)의 화합물에 상응하는 하기일반식(i) 또는 (l')의 화합물을 각각 수득함:

을 특징으로 하는 상술한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법이다.

일반식(a)의 화합물상에 작용하는 할로겐화제는 예컨대 염화티오닐, 염화옥살릴 또는 산 할로겐화물을 제조하기 위해 당업자에게 공지된 다른 시약이다.

일반식(b)의 시약은 시클로펜타논 및 이차 아민, 예컨대, 디에틸아민, 피페리딘, 피페라진, 또는 바람직하게는 모르폴린으로부터 제조된다. 이 조작은 강산 촉매, 예컨대 파라톨루엔 술폰산의 존재하에 진행된다.

산 할로겐화물상에서 일반식(b)의 엔아민의 작용은 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 삼차 아민의 존재하에 진행된다.

일반식(c)의 화합물상에 작용하는 할로겐화제는 예컨대 염화티오닐, 포스겐, 옥시염화인 또는 바람직하게는 염화옥살릴일 수 있다.

일반식(d)의 화합물의 고리화를 위해 사용된 루이스산은 예컨대 염화알루미늄, 사염화티탄, 또는 바람직하게는 염화제2철, 또는 사염화주석이다. 선행 반응들과 함께 반응은 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등의 할로겐화 용매에서 진행될 수 있다.

일반식(f), (i) 또는 (l')의 화합물을 유도하는 가수분해는 수성 알칸올의존재하에 소다, 가성칼리 또는 탄산나트륨이나 탄산칼륨의 작용하에 진행될 수 있다.

일반식(h)의 화합물을 유도하는 가수분해는 삼브롬화붕소, 염화알루미늄, 염산 등의 탈알킬화제 또는 티오페놀 등의 메르캅탄 작용에 의해 진행될 수 있다.

일반식(f) 및 (k)의 화합물들상에 작용하는 알킬화제는 페놀의 알킬화에 대해 당업자에게 공지된 임의의 표준 시약일 수 있다. 요오드화메틸, 요오드화에틸 등의 알킬 할로겐화물, 메틸 또는 에틸 술페이트 등의 알킬 술페이트 또는 디아조메탄을 들 수 있다. 필요에 따라 조작은 유기 용매, 예컨대, 할로겐화 용매에서 수산화물 또는 알칼리성 탄산염 등의 염기의 존재하에 진행될 수 있고, 필요에 따라 상 전이제, 예컨대, 테트라-n-부틸 암모늄 브롬화물 등의 사차 암모늄의 존재하에 진행될 수 있다.

일반식(h)의 화합물상에 작용하는 디올의 보호 시약은 붕산, 트리알킬 붕산염, 예컨대 트리메틸 또는 트리에틸 붕산염, 또는 보락스 등의 붕소 유도체일 수 있다.

그것은 또한 포르말린 또는 케톤, 예컨대, 아세톤 또는 메틸에틸케톤일 수 있다. 조작은 그후 무수 강산 매질에서 진행될 수 있다. 그것은 또한 무수 알칼리성 매질, 예컨대, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 사용된 포스겐일 수 있다. 그것은 또한 하기 유형또는

을 가질 수 있고, 조작은 그후 무수 강산 매질, 예컨대, 술폰산 존재하에 진행될 수 있다. 그것은 또한형을 가질 수 있고, 조작은 무수 염기성 매질, 예컨대, 삼차 아민의 존재하에 진행된다.

일반식(i)의 화합물상에 작용하는 일반식 A-SO₂Y 의 시약은 특히 술폰산 할로겐화물 ASO₃H 이며, 이때 A 는 예컨대 메틸 또는 에틸 등의 알킬 라디칼, 톨릴, 크실릴 또는 2,4,6-트리이소프로필페닐 등의 1 내지 3 개의 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 나프틸이다.

디올의 탈보호는 산 가수분해제, 예컨대, 염산, 황산 또는 APTS 등의 강산, 또는 산화제, 예컨대, 붕소 유도체에 의한 보호의 경우에는 과산화수소에 의해 진행된다. 아세토니드 또는 탄산염의 형태로 보호되는 경우에 탈보호는 수성 강산 매질에서 예컨대 황산, 염산 또는 APTS 에서 진행된다.

본 발명의 주제는 또한

(i) 상술한 일반식(I)의 화합물(이때, R₁, R₂또는 R₃기는 수소 원자가 아님)에 라세미 또는 광학 활성 형태인 하기 일반식(m)의 시약(이때, R_c및 R_d는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 히드록시 라디칼이고, n 은 0 또는 1 임)을 작용시키고;

이어서, 수득한 이미노 중간체를 환원제로 처리하여 하기 일반식(n)의 화합물(이때, R_c및 R_d는 상기 정의와 동일하고, 고리에 NH로 연결된 웨이브선은 일반식(m)의 라세미 또는 광학 활성제를 사용함에 따른 각각 하나 또는 다른 하나의 이성질체 또는 이성질체들의 혼합물임)을 수득하고;

이 화합물(n)을 알킬아미노기의 가수소분해에 의해 하기 일반식(o)의 화합물(이때, 웨이브선은 상기 정의와 동일함)을 수득하고;

그의 아미노기를 2가 보호기로 보호반응하여 하기 일반식(p)의 화합물(이때, 웨이브선은 상기 정의와 동일하고, P는 2가 보호기를 의미함)을 수득하거나;

또는 상기 정의된 일반식(n)의 화합물에 R'''₁O기의 가수분해 시약을 처리하여 하기 일반식(n')의 화합물(이때, R'''₂, R'''₃, R_c, R_d, n 및 웨이브선은 상기 정의와 동일함)을 수득하고,

이 물질에 알킬아미노기의 가수소분해작용을 통해 하기 일반식(o')의 화합물(이때, 웨이브선은 상기 정의와 동일함)을 수득하고,

이 물질에 2가 보호기로 보호하여 하기 일반식(p')의 화합물(이때, P 및 웨이브선은 상기 정의와 동일함)을 수득하고:

이 물질에 히드록시 라디칼의 보호제를 작용시켜 상술한 일반식(p)의 화합물을 수득하거나;

(ii) 또는 상술한 일반식(I)(f)의 화합물에 상술한 일반식(m)의 시약을 작용시켜 수득한 이미노 중간체를 환원제로 처리하여 상술한 일반식(n')의 화합물을 수득한 후, 상기 지시된 바대로 계속 합성하거나;

(iii) 또는 상술한 일반식(I)의 화합물에 일반식 R₈O-NH₂의 시약 또는 이 화합물의 염(이때, R₈은 수소 원자 또는 알킬 라디칼임)을 작용시켜 하기 일반식(q)의 화합물(이때, 웨이브선은 화합물이신및안티이성질체의 혼합물로 구성됨을 의미함)을 수득하거나:

(iv) 또는 상기 정의된 일반식(I)의 화합물에 키랄 환원제 또는 비-키랄 환원제의 작용에 의해 하기 일반식(r)의 상응하는 알콜(이때, 질소 원자 및 7원 고리사이의 웨이브선은 이 생성물이 사용된 환원제에 따라 알파 또는 베타 이성질체 또는 알파+베타 이성질체들의 혼합물로 구성되어 있음을 의미하고, 이 혼합물은 필요에 따라 용해시킴)을 수득한 후,

이 알콜에 일반식 HN=P(이때, P는 상기 정의와 동일함)의 시약을 작용시켜 하기 일반식(p)의 화합물(이때, 질소 원자와 7원 고리 사이의 웨이브선은 이 생성물이 알파 또는 베타 이성질체 또는 이들 이성질체들의 라세미 혼합물로 구성되어 있음을 의미함)을 수득하거나:

또는 상기 알콜에 일반식 ASO₂Hal(이때, A는 상기 정의와 동일하고, Hal은 할로겐 원자임)의 시약을 작용시켜 하기 일반식(r₁)의 화합물(이때, 웨이브선과 A는상기 정의와 동일함)을 수득하고:

이를 암모니아와 반응시켜 상기 일반식(o)의 화합물을 수득하고, 그의 아미노기를2가 보호기로 보호하여 상기 일반식(p)의 화합물을 수득한 후,

(v) 일반식(p) 또는 (q)의 화합물에 일반식 R₇OH(이때, R₇은 수소 원자 또는 알킬 라디칼임)의 화합물의 존재하에 브롬화제를 작용시켜 하기 일반식(s)의 화합물(이때, 웨이브선은 결합이 알파 또는 베타 위치에서 발견되거나 이 생성물이 이성질체들의 혼합물로 구성됨을 의미하며, =Z 기는 상기 일반식(p) 및 (q)에 정의된 바와 같이 일반식의 기 또는을 나타냄)을 수득하고:

(vi) 이를 무수 산 매질에서 탈수 반응 또는 탈알콕실화 반응에 의해 하기일반식(t)의 화합물을 수득하고:

(vii) 이를 염기 또는 금속 환원제의 존재하에 일반식또는(이때, Hal은 할로겐 원자이고, Y는 상기 정의와 동일함)의 시약을 작용시켜 하기 일반식(u)의 화합물(이때, 웨이브선은 수소 원자가 알파 위치에서 발견되거나 베타 위치에서 모두 발견됨을 의미함)을 수득하고:

(viii) 이를 염기 또는 수성 매질의 존재하에 카르복실산을 작용시켜 그의 호변 이성질체(v')와 함께 평형 상태로 존재하는 하기 일반식(v)의 화합물을 수득하고:

이 화합물을

(ix) =Z가 상기에 정의된 일반식의 기인 경우,

아미노기의 탈보호 반응에 의해 그의 호변 이성질체(w')와 평형 상태로 존재하는 하기 일반식(w)의 유리 아민(이때, 웨이브선은 NH₂기가 알파 또는 베타 위치에서 발견되거나 생성물이 이성질체들의 혼합물로 구성됨을 의미함)을 수득하고,

여기에 일반식 R₁₁-C(O)Y 또는 (R₁₁CO)₂O(이때, R₁₁기는 알킬기이고, Y는 상기 정의된 것과 동일함)의 시약을 작용시켜 하기 일반식(x)의 화합물(이때, 웨이브선은 상기 정의와 동일함)을 수득하거나:

또는 이를 R'''₁기가 상기 정의된 바와 같이 A-SO₂-인 경우에 아미노기의 탈보호 반응 및 R'''₁기의 가수분해제 처리를 하여 하기 일반식(w₁)의 화합물을 수득하고:

여기에 상기 정의된 바와 같이 일반식 R₁₁C(O)Y 또는 (R₁₁CO)₂O의 화합물을 작용시켜 하기 일반식(x₁)의 화합물을 수득하고:

그의 OH 관능기를 상기에 정의된 일반식 ASO₂Y의 시약의 작용에 의해 보호시켜 상기에 정의된 바와 같이 일반식(x)/(x')의 상응하는 화합물을 수득하거나,

(x) 또는 =Z가 일반식 =N∼OR₈의 기인 경우에, 이를 일반식 B(Hal)₃또는 B(OR₄)₃(이때, R₄및 Hal은 상기 정의와 동일함)의 보호제를 작용시킨 후, 환원제를 작용시켜 하기 일반식(y)의 화합물(이때, 웨이브선은 이 생성물이 이성질체들의 혼합물로 구성됨을 의미하고, X₁은 일반식 -B(OR₄)₂- 또는 -B(Hal)₂의 기임)을 수득하고:

이를 상기에 정의된 바와 같이 일반식 R₁₁C(O)Y 또는 일반식(R₁₁CO)₂O의 화합물을 작용시키고, 알파-히드록시 케톤기의 탈보호제의 작용에 의해 상기에 정의된 일반식(x)/(x')의 생성물에 상응하는 일반식(x")/(x"₁)의 화합물(이때, 웨이브선은 생성물이 이성질체들의 혼합물로 구성됨을 의미함)을 수득하고;

(xi) 일반식(x) 또는 (x')의 화합물에 상기에 정의된 K 기를 도입할 수 있는 시약의 작용에 의해 하기 일반식(II')의 화합물의 레지오 이성질체와의 혼합물 상태로 존재하는 하기 일반식(II)의 화합물(이때, 일반식(II) 및 (II')에서 웨이브선은 이 기가 알파 또는 베타 위치에서 발견되거나, 또는 이 생성물이 이성질체들의 혼합물로 구성됨을 의미하며, 용어 R'''₁, R'''₂, R'''₃, R₁₁, K 및 알킬은 상기의정의와 동일하며, 이 혼합물의 성분은 분리됨):

을 수득함을 특징으로 하는 하기 일반식(II)의 화합물의 제조에 있어서의 상기한 일반식(I)의 화합물의 용도이다.

상기 식 중,

R"'₁, R"'₂및 R"'₃은 상기한 R₁, R₂및 R₃과 동일한 의미를 가지고, 단 수소는 예외이고, R₂-R₃에 대해서는 X 값은 -CR₅R₆- 이외의 것이고, R₁-R₂에 대해서 X 값은 -CR₅R₅- 이외의 것이며, R₁₁은 알킬기를 의미하고, 웨이브선은 NH-C(O)R₁₁기가 알파 또는 베타 위치에서 발견되거나, 또는 화합물이 알파 및 베타 이성질체의 혼합물 형태라는 것을 나타내고, K는 알킬기, 페닐 상에서 1 내지 3개의 알킬기에 의해 임의 치환된 벤질기 또는 -SO₂-A'기[여기서, A'는 상기한 A의 값과는 독립적으로 선택됨]를 의미한다.

화합물(I)에 시약(m)을 작용시켜 이민을 형성시키는 반응은 특히 사염화티탄 및 염기, 특히 3급 아민의 존재하에 또는 산 촉매, 특히 실리카 또는 APTS와 같은 술폰산의 존재하에 수행한다.

바람직한 시약(m)은 알파-메틸벤질아민이지만, 노르에페드린 또는 노르슈도에페드린을 사용할 수도 있다.

이민 중간체에 작용시키는 환원제로는 수소화나트륨붕소 또는 수소화알루미늄리튬, 또한 수소화디이소부틸알루미늄과 같은 수소화물이 있다. 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에 수소를 사용할 수도 있다.

알킬아미노기의 가수소분해 반응은 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 수행한다.

아민의 2가 보호기, 특히 프탈이미도기는 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 질소성 염기의 존재하에 톨루엔과 같은 용매 중에서 화합물(o) 또는 (o') 상에 다음과 같은 형태의 프탈산 무수물 또는 오르토프탈산 유도체를 작용시켜 수득한다.

보호기는 말레이미드 형태의 기, 특히 디페닐말레이미드기일 수도 있다.

R"'₁₀기의 가수분해 반응은 R"'₁이 A-SO₂-기를 나타낼 경우에는 수성 알카놀의 존재하에 소다, 칼리 또한 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 작용시켜 수행하거나, 또는 R"'₁이 알킬기를 나타낼 경우에는 삼브롬화붕소, 염화알루미늄, 염산 또한 티오페놀과 같은 메르캅탄과 같은 탈알킬화제의 작용에 의해 수행할 수 있다.

일반식(p')의 화합물에 작용시키는 보호제는 상기한 시약로부터 선택된 페놀의 알킬화를 위한 공지된 표준 알킬화제 또는 상기한 바와 같은 일반식 A-SO₂Y의 시약을 사용할 수 있다.

일반식 R₈O-NH₂의 시약는 히드록실아민 또는 알킬화된 유도체, 예를 들면 메틸히드록실아민이고, 바람직하게는 염, 특히 염산염의 형태로 사용된다.

알콜(r)의 제조를 가능하게 하는 환원제는 특히 상기한 수소화물과 같은 수소화물이다. 이어서, 이성질체의 혼합물 형태의 알콜이 수득된다. 키랄 환원 반응은 소위 코레이(Corey) 방법에 따라서 키랄 옥사자보롤리딘의 작용에 의해 수행할 수 있다.

알콜의 분해 반응은 당업계의 숙련가에게 알려진 방법에 의해 수행할 수 있다. 예를 들면, 상기 작동은 비닐 아세테이트의 존재하에, 유기 용매, 예를 들면 3급 부틸 메틸 에테르와 같은 에테르 중에서 리파제를 사용하여 효소적 방식에 의해 수행할 수 있다.

일반식 HN=P의 시약은 특히 프탈이미드 또는 디페닐말레이미드와 같은 말레이미드이다. 이 작동은 트리페닐포스핀 및 일반식 R₈O₂C-N=N-CO₂-R₁₀[여기서, R₈및 R₁₀은 동일하거나 상이한 알킬을 나타냄]의 알킬 아조디카르복실레이트의 존재하에 수행한다.

일반식(r)의 알콜과 반응시키는 일반식 ASO₂Hal의 시약은 바람직하게는 메탄 또는 p-톨루엔 술포닐 클로라이드이다.

일반식(o) 및 (p)의 화합물은 일반식(r)의 출발 알콜의 배열과 반대의 배열로 수득된다.

브롬화제는 특히 피리디늄 퍼브로마이드, 브롬, N-브로모 숙신이미드 또는 디브로모 디메틸히단토인이다.

일반식 R₇-OH의 화합물은 물 또는 바람직하게는 저급 알카놀, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올이다.

일반식 (t)의 화합물은 무수 조건하에서 일반식(s)의 화합물에 염산, 황산, 파라톨루엔 술폰산과 같은 강산 또한 술폰산계 수지를 작용시켜 수득한다.

일반식 Hal₃C-C(O)-Y 또는 Hal₂CH-C(O)-Y의 시약은 바람직하게는 트리 또는 디클로로 또는 디브로모 아세틸 클로라이드 또는 브로마이드이다. 이 작동은 Hal₂CH-C(O)-Y의 경우 무수 조건하 염기, 특히 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 아민의 존재하에 수행한다.

Hal₃C-C(O)-Y의 경우, 작동은 아연과 같은 금속 환원제의 존재하에 수행한다.

디아스테레오머의 혼합물이 수득된다.

트로폴론으로의 재배열은 물, 및 아세톤, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 물과 혼화성인 용매 중에서, 아민화된 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 알칼리 수산화물일 수 있는 염기의 존재하에 카르복실산의 작용에 의해 수행한다.

생성물은 2개의 호변 이성질체 사이에 평형을 이룬 형태로 수득된다.

아민의 탈보호 반응은 바람직하게는 수화물 형태로 사용되는 히드라진의 작용에 의해 수행된다.

일반식 R₁₁-C(O)Y 또는 (R₁₁CO)₂O의 시약은 바람직하게는 아세트산의 유도체, 예를 들면 염화아세틸 또는 브롬화아세틸 또는 아세트산 무수물이다.

R"'₁기에 대한 선택적 가수분해 반응은 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 용매 중에서 나트륨 티오메틸레이트와 같은 알칼리 티오알콜레이트의 작용에 수행된다. 소다 또는 칼리 또한 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 중에 사용될 수도 있다.

일반식 ASO₂Y의 시약은 바람직하게는 메실, 토실 또는 2,4,6-트리이소프로필페닐술포닐의 염화물 또는 브롬화물과 같은 할라이드 또는 벤질 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 벤질 유도체이다.

화합물(x1)/(x'1)의 히드록시 및 케톤 관능기의 보호기를 형성하는 시약은 보론 트리플루오라이드, 트리클로라이드 또는 트리브로마이드 또한 트리메틸 또는트리에틸 보레이트이다.

중간체 옥심에 대해 작용시키는 환원제는 메탄 술폰산 또는 아세트산과 같은 술폰 또는 카르복실산의 존재하 아연과 같은 금속이다.

히드록시 및 케톤 관능기의 탈보호 반응은 산 또는 염기 가수분해시켜서 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 및 물 중에서 나트륨 또는 칼륨 아세테이트, 또는 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트 또는 비카르보네이트와 같은 염에 의해 수행된다.

K기를 도입할 수 있는 시약으로는 메틸 또는 에틸 요오다이드와 같은 알킬 할라이드, 메틸 또는 에틸 술페이트와 같은 알킬 술페이트, 디아조메탄, 벤질 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 벤질 할라이드, 벤질 메실레이트 또는 토실레이트, 또는 상기 언급한 일반식 ASO₂Y의 시약 중 하나가 있다.

화합물(II)와 (II')의 혼합물의 구성물의 분리는 당업계의 숙련가에게 알려진 방법, 특히 크로마토그래피에 의해 수행된다.

본 발명의 주제는 또한 상기한 일반식(v)/(v')의 화합물[여기서, Z는기를 나타냄]에 상기한 바와 같은 K 기를 도입시킬 수 있는 시약을 작용시켜 하기 일반식(III')와 레지오 이성질체의 혼합물로 존재하는 하기 일반식(III)의 화합물을 수득하고, 적당하다면 혼합물의 구성물을 분리한 후, 혼합물 또는 분리된 구성물에 대해 아미노 관능기의 탈보호 반응을 수행하여 하기 일반식(IV')와의 레지오 이성질체의 혼합물(적당하다면 혼합물을 분리시킴) 형태인 하기 일반식(IV)의화합물 또는 상기한 레지오 이성질체 중 하나 또는 다른 하나를 수득한 후, 혼합물 또는 분리된 구성물에 대해 상기한 바와 같은 일반식 R₁₁C(O)Y 또는 (R₁₁CO)₂O의 화합물을 작용시켜 일반식(II')의 레지오 이성질체와의 혼합물(적당하다면 혼합물을 분리시킴)로 존재하는 상기한 바와 같은 일반식(II)의 화합물 또는 상기한 레지오 이성질체 중 하나 또는 다른 하나를 얻는 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 용도이다.

일반식(III) 및 (III')의 화합물 중, 웨이브선은 기가 알파 또는 베타 위치에서 발견되거나, 또는 이 생성물이 이성질체의 혼합물로 이루어짐을 의미하고, 용어 R"'₁, R"'₂, R"'₃, R₁₁, K 및 알킬은 상기한 의미를 갖는다.

상기한 용도에서, K기를 도입할 수 있는 시약, 아미노 관능기의 탈보호제 및 일반식 R₁₁C(O)Y 또는 (R₁₁CO)₂O의 화합물은 상기한 바와 같은 화합물과 동일하다. 각종 레지오 이성질체의 분리 반응은 당업계의 숙련가에게 알려진 방법, 특히 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다.

본 발명의 주제는 또한 상기한 바와 같은 일반식(v)/(v')의 화합물[여기서, (z)는 =N-OR₈기를 의미함]에 K기를 도입할 수 있는 시약을 작용시켜 하기 일반식(V')의 레지오 이성질체의 혼합물(적당하다면 혼합물의 구성물을 분리시킴)로 존재하는 하기 일반식(V)의 화합물을 수득한 후, 혼합물 또는 분리된 구성물에환원제를 작용시켜 하기 일반식(IV'₁)의 레지오 이성질체의 혼합물(적당하다면 혼합물을 분리시킴) 형태인 하기 일반식(IV₁)의 화합물 또는 상기한 레지오 이성질체 중 하나 또는 다른 하나를 수득한 후, 일반식(IV)/(IV')에 대해 상기한 바와 같은 합성 반응을 계속 수행하는 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 용도이다.

상기 일반식(V) 및 (V') 중, 웨이브선, R₈및 R"'₁, R"'₂, R"'₃, K 및 알킬은 상기한 의미를 가지며, 상기 일반식(IV) 및 (IV') 중, 웨이브선은 이성질체의 혼합물을 의미한다.

상기한 용도에서, K기를 도입할 수 있는 시약 및 옥심의 환원제는 상기 정의한 바와 동일하다. 레지오 이성질체의 분리는 당업계의 숙련가에게 알려진 방법, 특히 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.

R"'₁, R"'₂및 R"'₃이 메틸기를 의미하고, K가 메틸기를 의미하고, R₁₁이 메틸기를 의미하고, 웨이브선은 하나 또는 다른 하나의 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 의미하는 일반식(II)의 화합물은 각각 광학 활성 콜키신 또는 라세미 콜키신에 상응한다.

본 발명의 주제는 또한 하기 일반식(II₁)의 생성물에 일반식 CH₃S^-Na⁺의 시약을 작용시켜 하기 일반식(VI)의 화합물을 수득하고, 여기에 히드록시기의 탈보호제를 작용시켜 하기 일반식(VII)의 광학 활성 또는 라세미 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 용도이다.

상기 식들 중, K는 상기 정의한 바와 같고, R_a는 상기 정의한 바와 같은ASO₂-기를 의미하고, 웨이브선은 하나 또는 다른 하나의 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 의미한다.

메틸메르캅탄의 나트륨염과의 반응은 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 수행하는 것이 바람직하다.

히드록시기의 탈보호제는 또한 메틸메르캅탄의 나트륨염이 바람직하고, 사용되는 조건은 과량의 시약의 사용에 상응한다.

일반식(VII)의 화합물은 "티오 물질 C" 또는 "데스메틸티오콜키신"이라는 명칭의 알려진 화합물이다.

본 발명의 주제는 또한 하기 일반식(II₂)의 화합물에 히드록시기의 탈보호제를 작용시켜 하기 일반식(VIII)의 광학 활성 또는 라세미 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 용도이다.

상기 식들 중, R_a는 상기 정의한 바와 같고, K는 메틸기를 의미하고, 웨이브선은 하나 또는 다른 하나의 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 의미한다.

히드록시기의 탈보호제는 일반식(f)의 화합물을 얻는 반응 영역 내의 상기한 화합물 중 하나이다.

일반식(VIII)의 화합물은 "물질 C" 또는 "데스메틸콜키신"이라는 명칭의 알려진 화합물이다.

본 발명의 주제는 또한 하기 일반식(II₃)의 화합물에 일반식 CH₃S^-Na⁺의 시약을 작용시켜 하기 일반식(IX)의 광학 활성 또는 라세미 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 용도이다.

상기 식들 중, K₂는 페닐 상에서 1 내지 3개의 알킬기로 임의 치환된 벤질기, 또는 상기 정의한 바와 같은 -SO₂A'기를 의미하고, 웨이브선은 하나 또는 다른 하나의 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 의미한다.

반응 조건은 상기한 바와 동일하다.

일반식(IX)의 화합물은 티오콜키신이라는 명칭으로 알려진 화합물이다[예를 들면 프랑스공화국 특허 제1099138호 참조].

본 발명의 주제는 또한 하기 일반식(II₄)의 화합물에 디올의 탈보호제를 작용시켜 하기 일반식(X)의 화합물을 수득하고, 이를 메틸화제로 처리하여 상기한 바와 같은 일반식(II₁)의 화합물을 수득한 후, 일반식(II₁)의 화합물을 출발 물질로 하는 방법에서 설명한 바와 같은 합성을 계속 수행하는 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 용도이다.

상기 식들 중, R_a및 K는 상기 정의한 바와 같고, R_b및 R_c는 함께 상기 정의한 바와 같은 CR₅R₆기를 형성하며, 웨이브선은 하나 또는 다른 하나의 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 의미한다.

디올의 탈보호제는 일반식(k)의 화합물을 얻는 방법의 영역 내에 포함되는 상기한 바와 같은 화합물 중 하나일 수 있다.

본 발명의 주제는 또한 하기 일반식(II₅)의 화합물에 디올의 탈보호제를 작용시켜 하기 일반식(XI)의 화합물을 수득하고, 여기에 가수분해제를 작용시켜 하기 일반식(XII)의 화합물을 수득하고, 이를 메실화제로 처리하여 광학 활성 또는 라세미 콜키신을 얻는 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 용도이다.

상기 식들 중, R_a, R_b, R_c및 K는 일반식(II₄)에서 정의한 바와 같고, 웨이브선은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 주제는 또한 상기한 방법 및 용도를 수행하는 과정 중 수득되는 중간체 화합물이다. 이러한 화합물들은 다음과 같다.

1) 하기 일반식(F₁)의 화합물;

[상기 식 중, Q는 옥소기를 의미하고, 고리 중 점선은 제2 결합을 의미하거나, 또는 Q는 할로겐 원자를 나타내고, R'₁, R'₂및 R'₃은 상기 정의한 바와 같은 의미를 가짐]

2) 하기 일반식(F₂)의 화합물;

[상기 식 중, G₁은 수소 원자 및 상기 정의한 바와 같은 R"'₁기를 의미하고, Rd 및 R"'₂와 R"'₃은 상기한 의미를 가지며, 점선은 이중 결합 또는 단일 결합 중 어느 하나를 나타내고, 이 경우 질소는 수소 원자를 포함하며 화합물은 (R,S) 이성질체의 혼합물 또는 (R) 또는 (S) 이성질체 형태임]

3) 하기 일반식(F₃)의 화합물;

[상기 식 중, R"'₂와 R"'₃은 상기한 의미를 가지며, G₁은 상기 정의한 바와 같은 R"'₁기를 의미하고, Q₁은 (R), (S) 또는 (R,S) 배열의 NH₂기를 나타내고 T는 수소 원자를 나타내거나; 또는 Q₁은 (R), (S) 또는 (R,S) 배열의 N=P기(여기서, P는상기 정의한 바와 같음)를 나타내고, T는 수소 원자 또는 (R), (S) 또는 (R,S) 배열의 탄소 원자수 1 내지 6의 히드록시 또는 알콕시기를 나타내고, 점선은 제2 결합을 의미하거나; 또는 Q₁은 NOR₈(여기서, R₈은 상기 정의한 의미를 갖고, 웨이브선은 결합이 신 또는 안티일 수 있거나 또는 생성물이 신 및 안티 이성질체의 혼합물로 이루어짐을 나타냄)이고, T는 수소 원자 또는 (R), (S) 또는 (R,S) 배열의 탄소 원자수 1 내지 6의 히드록시 또는 알콕시기를 나타내고, 점선은 제2 결합을 의미하거나; 또는 Q₁은 (R), (S) 또는 (R,S) 배열의 OH 또는 OSO₂A기(여기서, A는 상기 정의한 바와 같음)를 의미하고, T는 수소 원자를 의미하거나; 또는 G₁은 수소 원자를 의미하고, Q₁은 (R), (S) 또는 (R,S) 배열의 NH₂기, 또는 (R), (S) 또는 (R,S) 배열의 H=P기(여기서, P는 상기 정의한 바와 같음) 중 어느 하나를 의미하고 T는 수소를 의미하고, 점선은 이중 결합을 의미하지는 않음]

4) 하기 일반식(u)의 화합물;

[상기 식 중, R"'₁, R"'₂, R"'₃, Hal 및 Z는 상기 정의한 바와 같음]

5) 하기 일반식(F₄)의 화합물 뿐만 아니라 하기 일반식(F'₄)의 호변 이성질체 또는 레지오 이성질체;

[상기 식들 중, R"'₁, R"'₂및 R"'₃은 상기 지시된 의미를 갖고,

는 상기 정의한 바와 같은기를 의미하고, L은 히드록실기를 의미하거나; 또는기(여기서, P는 상기 정의한 의미를 가지며, 웨이브선은 이 기가 (R), (S) 또는 (R,S) 배열로 발견됨을 의미함)를 의미하고, L은 히드록시 또는 상기한 바와 같은 -OK기를 의미하고, 단 R"'₁, R"'₂및 R"'₃이 알킬기를 의미하고 L이 히드록시 또는 알콕시기를 의미하고 P가 =C-페닐 또는 CH₃-C-OC₂H₅기를 의미하는 화합물은 제외하거나; 또는 -NH-C(=O)-R₁₁기(여기서, R₁₁은 상기한 의미를 가지며 웨이브선은 이 기가 (R), (S) 또는 (R,S) 배열로 발견됨을 나타냄)를 의미하고, L은 히드록시 또는 상기한 바와 같은 -OK기를 의미하고, 단 R"'₁, R"'₂및 R"'₃이 알킬기를 의미하고 L이 히드록시, 알콕시 또는 -SO₂A'기를 의미하는 화합물은 제외하거나; 또는 (R), (S) 또는 (R,S) 배열의기를 의미하고, L은 히드록시기를 의미하고, 단 R"'₁, R"'₂및 R"'₃이 알킬기를 의미하는 화합물은 제외하거나; 또는 (R,S) 배열의기를 의미하고, L은 제9 위치에 있는 케톤의 산소와 함께 상기한 바와 같은 O-X₁-O⁺기를 형성하거나; 또는 (R), (S) 또는 (R,S) 배열의기를 의미하고, L은 상기한 바와 같은 OK기를 의미하고, 단 R"'₁, R"'₂및 R"'₃이 알킬기를 의미하고 K가 알킬기를 의미하는 화합물은 제외하거나; 또는 상기한 바와 같은기를 의미하고, L은 상기한 바와 같은 OK기를 의미함]

6) 하기 일반식(F₅)의 화합물 뿐만 아니라 하기 일반식의 호변 이성질체; 및

[상기 식들 중, R"'₂및 R"'₃은 상기한 의미를 가지며, 단 알킬값은 예외이며 Q'₂는(여기서, R₁₁은 상기한 의미를 가짐) 또는 (R), (S) 또는 (R,S) 배열의기를 의미함]

7) 하기 일반식(F₆)의 화합물.

[상기 식 중, 웨이브선은 치환체가 (R), (S) 또는 (R,S) 배열에서 발견됨을의미하고,

M₁및 M₂는 수소 원자를 의미하고, M₃은 상기한 바와 같은 Ra기를 의미하고, L은 OK기(여기서, K는 상기 정의한 바와 같음)를 의미하거나; 또는 M₂및 M₃은 수소 원자를 의미하고, M₁은 상기한 바와 같은 Ra기를 의미하고, L은 상기한 바와 같은 OK기를 의미하거나; 또는 M₁은 상기한 바와 같은 Ra기를 의미하고, M₂및 M₃은 메틸기를 의미하고, L은 티오메틸기를 의미함]

하기 실시예는 본 발명을 제한 없이 설명해준다.

실시예 1 : 2,3,5,6-테트라히드로-8,9,10-트리히드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온

단계 A: 3,4,5-트리메톡시-벤젠프로판산

탄산칼륨 6.8 g을 3,4,5-트리메톡시페닐프로펜산 21.44 g의 용액 및 물 45 ml을 가한 후, 1200-1300 mbar의 압력 하에서 활성 목탄 1.8 g 및 10 % 팔라듐의 존재 하에 전체를 1시간 동안 수소화하며, 이리하여 2.1 리터의 수소가 흡수된다. 여과를 수행하고, 물로 세척한 후, 2 N 염산 50 ml로 산성화한다. 생성물을 분리해내고, 물로 세척하고, 감압 하의 대기 온도에서 건조시킨다. 이리하여 주제 생성물 19.8 g이 얻어진다 (융점 = 102-103 ℃).

적외선 스펙트럼 (CHCl₃)

카르보닐: {1712 cm^-1(최대) 방향족: {1592 cm^-1

{1740 cm^-1(sh) {1510 cm^-1

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

2.69 (t)} =C-CH₂-CH₂-CO 3.83 (s)} 3

2.91 (T)} | 3.85 (s)}

6.43 (s) 방향족 2H

10.50 (m) 이동성 1H

단계 B: 3,4,5-트리메톡시벤조프로파노일 클로라이드

염화 메틸렌 21 ml 중의 단계 A에서 얻어진 생성물 6 g의 용액을 황산 마그네슘 1.5 g에서 건조시킨 후, 여과하고 반응물을 5 ℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드 2.2 ml을 가한 후, 용액을 대기 온도에서 20시간 동안 교반한다. 이것을 시클로헥산으로 두번 엔트레인먼트함으로써 감압 하에서 건조 증발시키고, 이리하여 주제 생성물 6.46 g을 수집한다. (융점 = 60 ℃).

단계 C: 2-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-옥소프로필]-시클로펜타논

염화 메틸렌 15 ml 중의 단계 B에서 얻어진 생성물 4.27 g의 용액을 5 ℃에서 1시간 30분 동안 이하에 개시된 5 ℃로 냉각시킨 1-(N-모르폴리닐)시클로펜텐 2.4 ml, 트리에틸아민 2.31 ml 및 염화 메틸렌 15 ml에 가한다. 5 ℃에서 전체를 1시간 동안 교반한 후, 온도를 올리면서 2N 염산 10 ml을 가하고, 대기 온도에서교반을 1시간 더 하고, 기울여 따라 내고, 물로 세척한 후, 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조, 여과 및 감압 하에서 건조 증발시킨다. 조생성물을 에틸 아세테이트 10 ml에 재용해시키고, 소다의 N 용액으로 추출함으로써 정제하고, 염기성상을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진한 염산으로 pH 1까지 산성화시키고, 염화 메틸렌으로 추출, 건조 및 감압 하에서 건조 증발시킨다. 정제산물 2.75 g이 수집된다.

적외선 스펙트럼 (CHCl₃)

카르보닐: {1741 cm^-1방향족: {1592 cm^-1

{1709 cm^-1{1509 cm^-1

카르보닐: {1658 cm^-1

+ C=C {∼1610 cm^-1킬레이트 형태의 OH

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

6.41 (S) 방향족 2H (인테그레이션 염기)

3.81 (s) 3.82 (s)} 모두 9H

3.83 (s) 3.85 (s)} 4 가지 형태의

1.86 (m) CH₂-CH₂-CH₂∼1.5H

1.95 내지 2.95 (m) ∼7.5 H 모두 수 가지 형태의 =C-CH₂

3.26 (t) ∼0.4 H

11.2 (넓은 m) 이동성 H

단계 C에서 사용된 1-(모르폴리닐)-시클로펜텐의 제조

시클로헥산 100 ml, 시클로펜타논 20 ml, 모르폴린 50 ml 및 파라톨루엔 술폰산 100 mg의 용액을 생성되는 물을 제거하면서 환류하에 4시간 30분 동안 교반한다. 용매를 감압 하에 제거한 후, 12 내지 13 mbar의 압력 하에서 증류를 수행하고, 목적 생성물 27.44 g을 수집한다 (비점 = 83 ℃).

단계 D: 1-(2-클로로-1-시클로펜텐-1-일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-프로판-1-온

옥살릴 클로라이드 13 ml을 대기 온도에서 단계 C의 생성물 23 g의 용액 및 클로로포름 230 ml에 가한다. 전체를 3시간 동안 대기 온도에서 교반하고, 시클로헥산으로 두번 엔트레인먼트함으로써 감압 하에 농축시킨다. 조생성물 28 g이 얻어지며, 부분 농축 후 이를 시클로헥산 50 ml 및 디이소프로필 에테르 50 ml의 혼합물로부터 재결정한다. 분리를 수행하고, 이어서 디이소프로필 에테르로 세척하고, 감압 하에서 건조시킨다. 목적 생성물 16.24 g이 얻어진다 (융점 = 93 ℃)

적외선 스펙트럼(CHCl₃):

1659 cm^-1: 카르보닐

1599 cm^-1

1586 cm^-1: C=C + 방향족

1508 cm^-1

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

1.93 (m) : 중심 CH₂

2.69 (m)-2.81 (m): 시클로펜텐의 C-CH₂-C=

2.85 (t, j=7.5) - 3.08 (t, j=7.5) : 다른 =C-CH₂-C

2.44: CH₃-C=

3.68-3.81: OCH₃

6.59-6.68 (d, j=2): 쌍 메타 방향족 CH=

7.31-7.80 (d, j-=8): 방향족

단계 E: 2,3,5,6-테트라히드로-8,9,10-트리메톡시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온

단계 D에서 얻어진 생성물 900 mg, 1,2-디클로로에탄 9 ml 및 스태닉 클로라이드 0.9 ml을 대기 온도에서 20시간 동안 교반한다. 물 및 얼음 9 ml을 가한 후, 기울여 따라 내고, 물로 세척하고, 염화 메틸렌으로 재추출하고, 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 건조 증발시킴으로써 목적 (조)생성물 1 g을 얻었으며, 이를 10 % 에틸 아세테이트 및 이어서 25 % 에틸 아세테이트를 용출제로 하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제한다. 농축시킨 후, 생성물 700 mg을 수집하고, 이를 n-헥산 5 ml로부터 결정화한 후, 0 ℃로 냉각시킨 후, 분리시키고, 최소량의 n-헥산으로 세척, 감압 하의 대기 온도에서 건조시킴으로써 목적 생성물 630 mg이 얻어진다 (융점 = 101-102 ℃).

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

1.93 (m) : 중심 CH₂

2.65 (dd) 2H} 3.84}

2.72 (t) 2H} 다른 CH₂3.86} OMe

2.84 (dd) 2H} 3.90}

3.06 2H}

6.59 (s) 방향족 H

단계 F: 2,3,5,6-테트라히드로-8,9,10-트리히드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온

실시예 2의 단계 F (c)와 같은 방법에 의해, 목적하는 탈메틸화된 생성물이 얻어진다.

실시예 2 : 2,3,5,6-테트라히드로-8,9,10-트리히드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온의 합성 별법

단계 A: 3,4-디메톡시 5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-벤젠프로판산

3,4-디메톡시 5-[[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]페닐]-신남산 29.76 g(이의 제조 방법은 이하에 주어진다), 탄산 칼륨 43.5 g, 메탄올 60 ml 및 활성 목탄 상의10 % 팔라듐 1.48 g을 사용하여 실시예 1의 단계 A의 방법과 같이 반응을 수행한다. 이와 같이 하여 목적 생성물 28.23 g이 무색 결정체의 형태로 얻어진다 (융점 148-149 ℃).

자외선 스펙트럼 (EtOH)

M = 380.4를 위함

최대 226 nm ε = 22100

infl 263 nm ε = 2000

infl 269 nm ε = 2400

최대 274 nm ε = 2800

infl 279 nm ε = 2500

infl 307 nm ε = 450

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

2.45 (s) CH₃-

2.61 (m) =C-CH₂-CH₂-C= 3.68 (s) 2 CH₃O-C=

2.86 (m) 3.81 (s)

6.61 (d, j=2) 7.32 (wd) H₃H₅

6.65 (d, j=2) H₄H₆7.80 (wd) H₂H₆

단계 B: 3,4-디메톡시 5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-벤젠프로파노일 클로라이드

단계 A의 생성물 1.9 g, 염화 메틸렌 9.5 ml 및 티오닐 클로라이드 0.7 ml을 사용하여 실시예 1의 단계 B와 같은 방법에 의해 수행한다. 목적 생성물 2.24 g이 얻어지며, 하기 단계에 이용된다.

단계 C: 2-[3-[3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-페닐]-1-옥소프로필]-시클로펜타논

단계 B에서 얻어진 산성 클로라이드 2.24 g을 출발로하고, 1-(N-모르폴리닐)-시클로펜텐 (실시예 1의 단계 C에서 제조됨) 770 mg, 염화 메틸렌 6 ml 및 트리에틸아민 0.77 ml을 사용하여 실시예 1의 단계 C에서와 같은 방법으로 수행한다. 디이소프로필로부터의 재결정 후, 목적 생성물 1.27 g이 얻어진다 (융점 = 84 ℃).

적외선 스펙트럼 (CHCl₃)

카르보닐: {1742 cm^-1O-SO₂{1374 cm^-1

{1709 cm^-1{1178 cm^-1

{1658 cm^-1

C=C + 방향족 {1608 cm^-1

{1599 cm^-1

{1586 cm^-1

{1508 cm^-1

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

2.44 (s) CH₃-O

3.67 (s) } 2 OCH₃

3.79 (s) 3.81 (s)}

O의 오르소 위치에서 6.59 내지 6.65 (m) 방향족 2H

7.32 (wd) H₃H₅

7.89 (wd) H₂H₆

13.58 (넓은 m) 에놀 형태 OH

1.8 내지 3.4 (m) 10 내지 11 H 기타 양자

자외선 스펙트럼

M = 446.52를 위한 1-EtOH (+ 디옥산)

최대 225 nm ε = 23000

최대 282 nm ε = 7900

infl 270, 277, 290, 300, 313 nm

2 - EtOH (NaOH 0.1 N)

최대 310 nm ε = 21600

infl 268, 272, 276 nm

단계 D: 1-(2-클로로-1-시클로펜텐-1-일)-3-[3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-페닐]-프로판-1-온

단계 C에서 얻은 생성물 8.7 g, 클로로포름 70 ml 및 옥살릴 클로라이드 3.5 ml을 사용하여 실시예 1의 단계 D와같은 방법으로 수행한다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화한 후, 목적 생성물 7.75 g이 얻어진다(융점 = 73 ℃). 이 생성물은 하기 단계에 사용된다.

분석 시료는 염화 메틸렌 2.5 부피 및 디이소프로필 에테르 5 부피로부터의 재결정에 의해 얻어졌으며, 이어서 3부피로 농축, 분리, 디이소프로필 에테르로 세척 및 감압 하의 대기 온도에서 건조시켰다 (융점 = 77-78 ℃).

적외선 스펙트럼 (CHCl₃)

카르보닐: {1659 cm^-1

방향족 C=C: {1599 cm^-1

{1586 cm^-1

{1508 cm^-1

자외선 스펙트럼 (EtOH)

최대 227 nm ε= 26100

infl 248 nm ε= 12800

infl 272 nm ε= 5300

infl 280 nm ε= 3200

infl 320 nm

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

1.93 (m) 중심 -C-CH₂-C-}

2.69 (m) C-CH₂-C= }

2.81 (m)} }

2.85 (t, j=7.5)} 다른 =C-CH₂-C

3.08 (t, j=7.5)}

2.44 CH₃-C=

3.68} OCH₃

3.81}

6.59 (d, j=2) 방향족 CH

6.68 (d, j=2) 쌍 메타

7.31 (d, j=8)}

7.80 (d, j=8)}

단계 E: 8,9-디메톡시-10-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-2,3,5,6-테트라히드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온

98% 염화철 1.65 g을 대기 온도에서 1,2-디클로로에탄 50 ml 중의 단계 C에서의 생성물 2.32 g의 용액 가한다. 혼합물을 48시간 동안 대기 온도에서 교반한 후, 물과 얼음의 혼합물에 부어넣고, 15분 동안 격렬히 교반한 후, 염화 메틸렌으로 추출하고, 물에 이어 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척한다. 건조시키고 감압 하에서 건조 증발시킨 후, 조생성물 2.15 g이 얻어지며, 이를 시클로헥산 및 50 % 에틸 아세테이트로 용출하는 크로마토그래피함으로써, 생성물 1.8 g이 얻어지며, 이를 다시 크로마토그래피하고, 클로로포름/디이소프로필 에테르 혼합물로부터 재결정함으로써 목적 생성물 720 mg이 얻어진다 (융점 = 138 ℃).

적외선 스펙트럼 (CHCl₃)

카르보닐: {1650 cm^-1

{1599 cm^-1

C=C + {1556 cm^-1

방향족 {1512 cm^-1

{1498 cm^-1

자외선 스펙트럼 (EtOH)

최대 230 nm ε= 25300

infl 254 nm ε= 9400

최대 323 nm ε= 10300

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

∼1.61 (m) (2H) 중심 CH₂

∼2.41 Ph-CH₃

∼2.50 내지 2.80

3.88 (s)} OCH₃

3.90 (s)}

6.74 H4

7.21 (d)} C-PH-SO₂

7.64 (d)}

단계 F (a): 8,9-디메톡시-10-히드록시-2,3,5,6-테트라히드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온

단계 E에서 얻은 생성물 350 g, 메탄올 1750 ml, 탈이온수 350 ml 및 순수한 소다 라이(lye, 농축) 350 ml의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응물을 2 ℃ ± 2 ℃로 냉각시키고, 진한 염산 467 ml을 45분 이상 동안 가하면서 온도를 2 ℃ ± 2 ℃로 유지시킨다. 탈이온수 1645 ml을 10분 이상 동안 가하면서 온도를 2 ℃ ± 2 ℃로 유지시킨 후, 반응물을 역시 2 ℃ ± 2 ℃에서 30분 동안 교반한다. 형성되는 결정을 분리해내고 20 ℃에서 각각 700 ml의 탈이온수로 5회 세척하고, 감압 하의 40 ℃에서 건조시킴으로써 목적 생성물 199.1 g이 얻어진다.

단계 F (b): 2,3,5,6-테트라히드로-8,9,10-트리메톡시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온

(a)에서 얻어진 생성물 60 g, 1,2-디클로로에탄 600 ml, 2N 소다 342 ml, 테트라부틸암모늄 브로마이드 1.2 g 및 디메틸 술페이트 33 ml을 20 ℃에서 2시간 30분 동안 교반한다. 트리에틸아민 39 ml을 가하여 과량의 디메틸 술페이트를 제거하고 20 ℃ ± 2 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 탈이온수 342 ml을 가하고, 교반을 15분 동안 20 ℃ ± 2 ℃에서 계속한 후, 기울여 따라 내고, 수상을 1,2-디클로로에탄 각각 120 ml로 2회 재추출한다. 1,2-디클로로에탄상을 합하고, 탈이온수 240 ml로 4회, 이어서 N 염산 300 ml로 1회, 이어서 탈이온수 240 ml로 3회(중성이 될 때까지) 세척한다. 합한 유기상을 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고 잔류 부피가 480 ml이 될 때까지 83 ℃의 상압에서 농축시킨다.

단계 F (c): 2,3,5,6-테트라히드로-8,9,10-트리히드록시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온

(b)에서 얻어진 용액 480 ml을 환류하에 1시간 동안 무수 염화 알루미늄 102.3 g과 함께 가열한다. 반응물을 0 ℃ ± 2 ℃로 냉각시킨 후, 0 ℃로 냉각시킨 탈이온수 600 ml 및 순수한 황산(농축) 192 ml의 혼합물을 2시간 이상 동안 가하면서 반응물의 온도를 20 ℃ 이하로 유지시킨다. 탈이온수 300 ml을 5분 이상 동안 20 ℃ ± 2 ℃에서 가하고, 전체를 20 ℃ ± 2 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 분리, 1,2-디클로로에탄 각각 60 ml로 2회 및 이어 탈이온수로 세척하고, 감압하에 건조시킴으로써 목적 생성물 52.2 g이 얻어진다.

실시예 2의 출발 물질로 사용되는 3,4-디메톡시 5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-신남산의 제조.

단계 A: 메틸 3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-벤조에이트

트리에틸아민 303 ml을 10분 이상 동안 대기 온도에서 메틸 갈레이트 200 g 및 염화 메틸렌 2 리터의 교반 혼합물에 가한다. 용해시킨 후, 반응물을 0 내지 5 ℃로 냉각시킨 후, 디클로로디메틸실란 130 ml을 1시간 이상 동안 이 온도에서 가하고, 이 온도에서 30분 더 교반한다. 온도를 0 내지 5 ℃로 유지시키면서, 트리에틸아민 303.2 ml을 25분 이상 동안 가한 후, 토실 클로라이드 227.6 g을 15분 이상 동안 가한다. 0 내지 5 ℃에서 교반을 계속하고, 초산 200 ml을 가한 후, 탈이온수 500 ml을 10분 이상 동안 교반하면서 가하고, 온도를 20 내지 22 ℃로 상승시키고, 20 ℃에서 교반을 15분 동안 계속한다. 염화 메틸렌을 감압 하에 일정 부피로 (3.3 리터) 증류해내고 이를 탈이온수로 대치하고, 20 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 분리, 탈이온수로 세척함으로써 메틸 3,4-디히드록시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-벤조에이트 (메틸 3-토실-갈레이트) 523 g (습윤 중량)이 얻어진다. 생성된 습윤 생성물을 소다 (2N) 2.17 리터에 가하고, 염화 메틸렌 2.17 리터를 가한다. 용해될 때까지 20 ℃에서 교반한 후, 테트라부틸암모늄 브로마이드 18 g을 20 ℃에서 가한 후, 20 ℃에서 15분 이상 동안 디메틸 술페이트 237 ml을 가한다. 반응물을 20 내지 22 ℃에서 1시간 30분 동안 교반한다. 트리에틸아민 78 ml을 20 내지 22 ℃에서 가한 후, 전체를 20 내지 22 ℃에서 철야 교반한 후, 기울여 따라내고 탈이온수 400 ml로 세척하고, 순수한 초산 20 ml을 유기상에 가하고, 전체를 15분 동안 교반하고, 탈이온수 400 ml을 가한 후, 기울여 따라 낸다. 합한 유기상을 처음에는 대기압으로, 이어서 400 mmHg의 감압 하에 60 ℃의 외부 온도에서 건조 농축시킨다. 메탄올 400 ml로 엔트레인먼트를 수행한 후, 생성되는 건조 추출물을 메탄올 600 ml에 가하고, 환류하에 생성물 전체가 용해될 때까지 가열한 후, 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 분리하고, -10 ℃에서 메탄올 200 ml로 2회 세척하고, 감압 하의 40 ℃에서 건조시킨 후, 메틸 3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-벤조에이트 330.4 g이 수집된다. 조생성물을 톨루엔 330 ml로부터 재결정함으로써 정제한다. -10 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 분리해내고, -15 ℃로 냉각시킨 톨루엔 82 ml로 2회 세척하고, 감압 하의 40 ℃에서 건조시킴으로써 목적 정제 생성물 230.3 g이 얻어진다.

단계 B: 3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-신남산

a)톨루엔 600 ml을 0 ℃로 냉각시키고 톨루엔 중의 70 % 비트리드(Vitride)^R용액 202 ml을 0 ℃에서 가하고 모르폴린 67.6 ml을 1시간 이상 동안 0 내지 2 ℃에서 가하고, 온도를 18 ℃로 승온시킨다. 이와 같이 얻어진 용액을 즉시 하기 단계에 사용한다.

b)단계 A에서 얻어진 메틸 3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-벤조에이트 200 g 및 톨루엔 1400 ml을 10분 동안 20 내지 22 ℃에서 전체가 용해될 때까지 교반한다. 상기에서 얻어진 시약의 용액을 1시간 이상 동안 10 ℃에서 가한다. 교반을 1시간 동안 계속하면서 온도를 18 ℃로 올린다. 10 ℃로 냉각시킨 진한 황산 용액 200 ml 및 탈이온수 1000 ml을 1시간 이상 동안 10 ℃에서 가한다. 20 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 유기상을 기울여내고, 탈이온수 200 ml로 5회 세척하고, 건조, 여과 및 염화 메틸렌 100 ml로 3회 세척한다. 이와 같이 얻어진 중간체 알데히드 용액을 하기 단계에 사용한다.

c)상기에서 얻어진 중간체 알데히드 용액, 2-피콜린 200 ml, 말론산 120 g 및 피페리딘 20 ml을 70 ℃ ± 2 ℃에서 16시간 동안 가열한다(상압 하에서 염화 메틸렌을 제거하면서). 반응물을 20 내지 22 ℃로 냉각시키고 이 온도에서 진한 염산 200 ml 및 탈이온수 400 ml을 15분 이상 동안 가한다. 생성되는 혼합물을 20 내지 22 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, 생성되는 결정을 분리해내고, 탈이온수로 세척, 감압 하의 40 ℃에서 건조시킴으로써 목적으로 하는 3,4-디메톡시-5-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-신남산 171.7 g이 얻어진다.

실시예 3 : 9,10-디메톡시-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-2,3,5,6-테트라히드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온

(a):9,10-디히드록시-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-2,3,5,6-테트라히드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온

실시예 1 또는 2에 따라 얻어진 2,3,5,6-테트라히드로-8,9,10-트리히드록시-벤즈[e]-아줄렌-4(1H)-온 30 g, 테트라히드로푸란 300 ml, 트리에틸아민 60 ml 및 트리메틸보레이트 1.9 ml을 20 ℃ ± 2 ℃에서 30분 동안 교반한다. 토실 클로라이드 30 g을 가하고 20 ℃ ± 2 ℃에서 16시간 동안 교반을 계속한 후, 20 ℃ ± 2 ℃에서 10분 이상 동안 반응물을 탈이온수 900 ml 및 진한 염산 150 ml의 교반 혼합물에 가한 후, 테트라히드로푸란 90 ml 및 염화 메틸렌 60 ml을 가한다. 생성된 용액을 20 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 염화 메틸렌 150 ml을 가하고 15분 더 교반한 후, 기울여 따라 내고 염화 메틸렌 75 ml로 2회 재추출한다. 합한 유기상을 탈이온수 150 ml로 4회 세척하고 염화 메틸렌 75 ml로 재추출한다; 20 mbar의 감압 하의 50 ℃에서 더 이상 증류가 일어나지 않을 때까지 농축시킴으로써 목적 생성물 47.6 g이 얻어진다.

(b):9,10-디메톡시-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-2,3,5,6-테트라히드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온

상기 (a)에서 얻어진 생성물 47.6 g, 염화 메틸렌 300 ml, 소다 (2N) 300 ml, 테트라부틸브로마이드 0.6 g 및 디메틸 술페이트 30 ml을 20 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 트리에틸아민 30 ml을 가함으로써 과량의 디메틸 술페이트를 제거하고, 반응물을 20 ℃ ± 2 ℃에서 1시간 더 교반한 후, 탈이온수 150 ml을 가하고 15분 동안 교반을 계속한 후, 기울여 따라 낸다. 수상을 염화 메틸렌 75 ml로 2회 재추출하고 합한 유기상을 탈이온수 120 ml로 3회 및 N 염산 120 ml 및 탈이온수 120 ml로 3회 세척한 후, 유기상을 합하고 황산 나트륨에서 건조시킨 후, 실리카 겔 (60 메쉬) 120 g을 20 ℃ ± 2 ℃에서 교반 하에 1시간 이상 동안 가하고, 20 ℃에서 1시간 동안 교반을 계속한 후, 여과하고, 염화 메틸렌으로 세척하고 50 ℃의 감압 하에서 건조 농축시킴으로써 목적 생성물 47.4 g이 얻어진다. 조생성물을 에탄올 390 ml로부터 재결정하고, 에탄올 90 ml을 증류하고, 20 ℃ ± 2 ℃에서 3시간 동안 교반을 수행한다. 분리시킨 후, 0 ℃에서 에탄올 30 ml로 세척한 후, 감압 하의 40 ℃에서 건조시킴으로써 목적 생성물 41.1 g이 얻어진다 (융점 = 129 ℃).

실시예 4 내지 7: "티오물질 C"의 비대칭 합성

실시예4 : (S) 2-[9,10-디메톡시-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-벤즈[e]아줄렌-4-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

단계A: S (R^*,R^*) 9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-4-[(1-페닐에틸)-아미노]-벤즈[e]아줄렌-8-올의 4-메틸벤젠술포네이트, 에탄디오에이트

1,2-디클로로에탄 중의 1 M 염화 티타늄 용액 26.25 ml을 5 내지 9 ℃에서 30분 이상 동안 테트라히드로푸란 45 ml 중의 S(-)-알파 메틸 벤질아민 6.8 ml에 가하고, 전체를 5분 동안 교반한 후, 1,2-디클로로에탄 45 ml 및 트리에틸아민 14.7 ml 중의 실시예 3의 생성물 9 g을 1시간 이상 동안 가하고, 약 10 ℃에서 30분 동안 교반을 수행한 후, 1시간 30분 동안 승온시키며 교반한다. 반응물을 10 ℃로 냉각시키고, 메탄올 9 ml을 3분 이상 동안 가한 후, 수소화붕소나트륨 2.52 g을 40분 이상 동안 가하고, 10 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 대기 온도에서 16시간 동안 교반한다. 수소화붕소나트륨 840 mg을 가하고 반응물을 45분 더 교반하고, 3 ℃로 냉각시키고 N 소다 84 ml을 가하여 가수분해하고, 10분 후 10 ℃에서 여과하고, 염화 메틸렌 90 ml로 세척, 기울여 따라 내고, 물 40 ml로 세척하고, 염화 메틸렌 40 ml로 재추출하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 건조 증발시킴으로써 조생성물 18.3 g이 얻어진다.

제1 정제

조생성물을 메탄올 33 ml 및 디이소프로필 에테르 110 ml에 이어 N 인산 225 ml에 용해시키고, 5분 동안 교반한 후, 기울여 따라 내고, N 인산 84 ml 및 메탄올 16 ml에 이어 물 30 ml로 재추출하고, 디이소프로필 에테르 90 ml로 세척한다. 산성 수상을 합하고 에틸 아세테이트 100 ml 존재 하에 중탄산 나트륨 22.5 g을 사용하여 염기성화시킨 후, 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 건조 증발시킴으로써 수지 형태의 생성물 9.24 g이 얻어진다.

[알파]_D= -124 ℃(메탄올 중의 0.63 %에서). 4번 위치에서의 S:R 디아스테레오머의 비율(S가 목적으로 하는 이성질체이다)은 NMR 스펙트럼(H₄양자에 상응)의 6.63 및 6.72 ppm에서의 피크 면적의 비율에 따라 85/15로 측정된다.

제2 정제

상기에서 얻어진 생성물 7.15 g을 20분 이상 동안 교반 하에 옥살산 (2H₂O) 1.69 g의 용액 및 메탄올 6.75 ml에 가한다. 30분 동안 교반을 계속한 후, 분리시키고, 에테르 및 메탄올 5 %로 세척하고, 감압 하의 대기 온도에서 건조시킴으로써 목적 생성물 6.12 g이 얻어진다.

(융점 = 172 ℃, 메탄올 중의 0.44 %에서 [알파]_D= -170 ℃)

단계 B:

(S) 4-아미노-9,10-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-벤즈[e]아줄렌-8-올의 4-메틸벤젠술포네이트

단계 A에서 얻어진 생성물 800 mg, 메탄올-초산 혼합물 (2:1) 32 ml 및 습윤(물 50 %) 활성 목탄 상의 20 % 수산화 팔라듐 240 mg을 수소 분위기(400 mbar) 하의 대기 온도에서 5시간 동안 교반한다. 반응물을 여과 및 메탄올로 세척한 후, 감압 하의 40 ℃에서 건조 농축시킨다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 15 ml 및 포화 중탄산 나트륨 용액 15 ml에 가하고, 기울여 따라 내고, 세척, 황산 나트륨에서 건조, 여과 및 감압 하에서 건조 증발시킴으로써 생성물 590 mg이 얻어지며, 이를 10 % 메탄올과 CH₂Cl₂을 용출제로 하는 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 이와 같이하여 목적 생성물 330 mg이 수집된다.

[알파]_D= -133 ℃(메탄올 중의 0.45 %에서).

EtOH에서의 자외선 스펙트럼

최대 223 nm ε= 30500

최대 263 nm ε= 12400

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

2.45 (s) CH₃Ph

∼3.48 (m) H₇

3.69 (s) 3.70 (s) 2 CH₃O-C=

1.61 내지 2.05 (m) 6H} CH₂및 CH

2.30 내지 2.75 (m) 6H}

3.05 (m) 1H}

6.75 (s) H₄

7.32 및 7.81 (AA'BB') 방향족

단계 C: (S) 2-[9,10-디메톡시-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-벤즈[e]아줄렌-4-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

프탈산 무수물 2.63 g 및 트리에틸아민 1.4 ml을 톨루엔 43 ml 중의 단계 B에서 얻은 생성물 4.3 g의 용액에 가한 후, 생성되는 물을 제거하면서 환류하에 혼합물을 8시간 동안 가열한다. 이를 10 ℃로 냉각시키고 물 25 ml 및 염산 (2N) 7 ml을 가한 후, 기울여 따라 내고, 에틸 아세테이트로 1회 재추출하고, 소다 (N) 10 ml에 이어 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 건조 증발시킴으로써 조생성물 6.4 g이 얻어지며, 이를 염화 메틸렌 6.5 ml에 용해시킨 후, 산화 알루미늄 6.4 g을 15분 이상 동안 가하고, 5분 동안 교반한 후 여과하고, 염화 메틸렌으로 세척하고, 메탄올로 엔트레인먼트하고, 건조 증발시킨다. 잔사를 메탄올 25 ml로부터 재결정시키고, 결정을 분리해내고, 메탄올 4 ml로 2회 세척하고 감압 하의 40 ℃에서 건조시킴으로써 목적 생성물 4.42 g이 얻어진다.

(융점 = ∼139 ℃)

[α]_D= -66 ℃ (CHCl₃에서 c = 0.6 % ; 수율 = 79 %)

실시예 5 : (S) 2-[1,2-디메톡시-10-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9-옥 소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌-7-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 ("노르말 형태") 및 (S) 2-[1,2-디메톡시-10-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-10-옥소-5,6,7,10-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌-7-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 ("이소 형태")의 토오토머 혼합물

단계 A: (4S) 2-[1,2,3,4,5,6-헥사히드로-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-1,9,10-트리메톡시-벤즈[e]아줄렌-4-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온: (1R) 및 (1S) 이성질체

피리딘 4.45 ml을 5 ℃로 냉각시킨 염화 메틸렌 77 ml 및 메탄올 77 ml 중의 실시예 4에서 얻어진 생성물 7.7 g에 가한 후, 피리디늄 퍼브로마이드 히드로브로마이드 5.28 g을 한번에 가하고, 반응물을 5 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 이를 빙수에 부어 넣고 (N) 염산 55 ml을 사용하여 산성화시키고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 추출물을 소량의 티오황산 나트륨(과량의 산화제를 제거하기 위함)을 함유하는 물에 이어 물로 세척한 후, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에 건조 농축시킴으로써 조생성물 8.6 g이 얻어지며, 염화 메틸렌과 5 % 에틸 아세테이트를 용출제로 하는 실리카 상에서 이를 크로마토그래피하고, 염화 메틸렌/디이소프로필 에테르로부터 결정화함으로써 디아스테레오머 A(CHCl₃중의 0.5 %에서 [알파]_D= -76 ℃) 4.38 g 및 디아스테레오머 B(융점 168 ℃ 및 CHCl₃중의 0.7 %에서 [알파]_D= -37 ℃) 666 mg이 수집된다.

디아스테레오머 A (다수 생성물)

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

9번 위치에서 1.93 (m)} CH₂6번 위치에서 2.21 (m) 1H

2.16 (m)} 5번 위치에서 2.50 (m) 1H

∼2.20 (m) 1H}

8번 위치에서 2.81 (m) 1H} CH₂, 및 5번 및 6번 위치에서 기타의 H

2.93 (m) 1H}

3.18 (m) 1H}

2.45 (s) CH₃-Ph

10번 위치에서 3.20 (s) OCH₃

1번 위치에서 3.73 (s) OCH₃

2번 위치에서 3.75 (s) OCH₃

4.84 (m) H₇

5.10 (m) H₁₀

6.84 (s) H₄

7.33 및 7.81 (AA'BB') -pPh-SO₂

7.72 및 7.83 (m) 4H 프탈이미드

디아스테레오머 B (소수 생성물)

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

9번 위치에서 1.81 (m)} CH₂

2.21 (m)}

6번 위치에서 2.12 (m)} CH₂

2.19 (m)}

8번 위치에서 2.24 (m)} CH₂

2.45 (m)}

2.44 (s) CH₃-Ph

5번 위치에서 2.61 (dd, j = 7 및 14)} CH₂

2.83 (dd, j = 10 및 14)}

10번 위치에서 3.16 (s) OCH₃

2번 위치에서 3.74 (s) OCH₃

1번 위치에서 3.77 (s) OCH₃

5.11 (dd, j = 8.5 및 11.5) H₇

5.24 (m) H₁₀

6.72 (s) H₄

7.30 및 7.79 (AA'BB') -pPh-SO₂

7.69 및 7.78 (m) 4H 프탈이미드

단계 B: (S) 2-[9,10-디메톡시-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-3,4,5,6-테트라히드로-벤즈[e]아줄렌-4-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

상기 단계 A에서 얻어진 생성물(디아스테레오머 A) 4.1 g, 염화 메틸렌 82 ml 및 파라톨루엔 술폰산 205 mg을 대기 온도에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙냉수에 부어 넣고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 건조 농축시킴으로써 생성물 4 g이 얻어지며, 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1을 용출제로 하는 실리카 상에서 이를 크로마토그래피한다. 목적 화합물 3.34 g이 얻어진다.

적외선 스펙트럼 (CHCl₃)

카르보닐: {1775 cm^-1

{1713 cm^-1

C=C: {1612 cm^-1

방향족 {1599 cm^-1

{1573 cm^-1

자외선 스펙트럼 (EtOH)

최대 221 nm ε= 71000

최대 288 nm ε= 9900

infl 233, 240, 270, 277 nm

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

2.31 (m) (1H) }

∼2.67 (m) (2H) } =C-CH₂

2.71 내지 3.35 (<1/2H)}

인테그레이션 염기 2.46 (s) (3H) Me-Ph

3.65 (s) 3.68 (s) 3.69 (s) Ph-OMe

3.74 (s) 3.76 (s) (모두 6H)

5.08 (t) (∼1/5H)} H₇

∼5.30 (dt) (∼1/2H)}

6.33 (dd) } CH=CH-CH₂기타 =CH 또는

6.46 (d) (1/5H)} Ph-CH-C=

6.60 (s) }

6.79 (s)} (모두 1H) H₄

6.82 }

7.35 (d) (2H)} 파라 페닐

∼7.83}

∼7.73 (m) (2H) 및 7.84 (2H) 프탈릴

단계 C: 시클로로부타[a]아줄렌 축합 수준에서의 (7S) 2-[10,10-디클로로-1,2-디메톡시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-5,6,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로-9-옥소-벤조[h]시클로부타[a]아줄렌-7-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및 그의 디아스테레오머의 혼합물(디아스테레오머 A 및 B).

디클로로아세틸 클로라이드 2.32 ml을 5 ℃에서 염화 메틸렌 36 ml 및 n-펜탄 18 ml의 혼합물 중의 상기 단계 B에서 얻은 생성물 2.27 g의 용액에 신속히 가한 후, 트리에틸아민 3.4 ml을 5분 이상 동안 가한다. 20 ℃에서 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 이를 물에 부어 넣고 염화 메틸렌으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 건조 증발시킴으로써 생성물 4.7 g이 얻어지며, 시클로헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 용출제로 하는 실리카 상에서 이를 크로마토그래피한다. 이와 같은 방법으로 두 가지 디아스테레오머의 혼합물 2.3 g이 수집되며, 이를 다시 시클로헥산/에틸 아세테이트 (75/25)를 용출제로 하는 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 이와 같은 방법으로이성질체 A 500 mg, 이성질체 B 942 mg 및 두 가지 이성질체의 혼합물 416 mg이 얻어진다.

디아스테레오머 A

[알파]_D= -75 ℃(CHCl₃중의 0.5 %에서)

적외선 스펙트럼 (CHCl₃)

카르보닐: {1808 cm^-1방향족 + {1614 cm^-1

{1775 cm^-1공액 시스템 {1600 cm^-1

{1714 cm^-1(F) {1570 cm^-1

디아스테레오머 B

[알파]_D= -86 ℃(CHCl₃중의 0.5 %에서)

적외선 스펙트럼 (CHCl₃)

카르보닐: {1808 cm^-1방향족 + {1614 cm^-1

{1774 cm^-1공액 시스템 {1600 cm^-1

{1714 cm^-1(F) {1575 cm^-1

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

2.05 내지 2.26 (2H)} CH₂

2.60 내지 2.50 (4H)}

2.43 (s) Ph-Me

3.72 (s)} Ph-OMe

3.83 (s)}

4.15 (m)}5.11 (dd) H₇

5.21 (d)} 6.84 (s) H₄

7.70 내지 7.83 (6H)} Ph-SO₂

7.29 (d) (2H)}

단계 D: (S) 2-[1,2-디메톡시-10-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌-7-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 ("노르말 형태") 및 (S) 2-[1,2-디메톡시-9-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-10-옥소-5,6,7,10-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌-7-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 ("이소 형태")의 토오토머 혼합물

상기 단계 C에서 얻어진 디아스테레오머 A 260 mg, 20 %의 물을 함유하는 아세톤 13 ml, 빙초산 0.75 ml 및 트리에틸아민 1.8 ml을 대기 온도에서 72 시간 동안 교반한다. 반응물을 빙수에 부어 넣고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 건조 농축시킴으로써 목적 생성물 244 mg이 얻어진다.

실시예 6 : (S) N-[1,2-디메톡시-3,10-비스[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌-7-일]-아세트아미드 ("노르말 형태") 및 (S) N-[1,2-디메톡시-3,9-비스[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-10-옥소-5,6,7,10-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌-7-일]-아세트아미드 ("이소 형태").

단계 A: (S) 7-아미노-1,2-디메톡시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-10-히드록시-5,6-디히드로-벤조[a]-헵탈렌-9-온 ("노르말 형태") + "이소" 토오토머

클롤로포름 10 ml, 메탄올 10 ml 및 히드라진 수화물 55 ml의 혼합물 중의 실시예 5의 단계 D에서 얻어진 생성물 614 mg을 환류하에 5시간 동안 교반한다. 반응물을 거의 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 염화 메틸렌이 가하고, 여과하고 여액를 감압 하에 건조 농축시킨다. 목적 생성물 600 mg이 얻어진다.

단계 B: (S) N-[1,2-디메톡시-10-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌-7-일]-아세트아미드 ("노르말 형태") + "이소" 토오토머

상기 단계 A에서 얻어진 생성물 600 mg을 아세트산 무수물 2.4 ml 및 피리딘 3.4 ml의 혼합물에 용해시킨 후, 반응물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 교반을 15분 동안 계속한 후, 반응물을 N 염산에 부어 넣고 염화 메틸렌으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 건조 증발시킴으로써 목적 생성물 600 mg이 얻어진다.

단계 C: (S) N-[1,2-디메톡시-3,10-비스[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌-7-일]-아세트아미드 ("노르말 형태") 및 (S) N-[1,2-디메톡시-3,9-비스[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-10-옥소-5,6,7,10-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌-7-일]-아세트아미드 ("이소 형태")

상기 단계 B에서 얻어진 생성물 1.5 g, 토실 클로라이드 570 mg, 중탄산 나트륨 455 mg, 염화 메틸렌 15 ml, 물 15 ml 및 황산 수소 테트라부틸암모늄 75 mg의 혼합물을 2 시간 30 분 동안 교반한다. 혼합물에 기울여 따라 내고, 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 건조 증발시킴으로써 토실화된 생성물 2.01 g 얻어지며, 그의 토오토머 형태 ("노르말 형태" 및 "이소" 형태)는 아실화에 의해 고정된다. 두 가지 토실화된 이성질체를 함유하는 상기 생성물을 에틸 아세테이트 6 ml에 용해시킴으로써 재결정시키고, 디이소프로필 에테르 6 ml을 가함으로써 결정화시킨 후, 분리하고 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르 혼합물(1:1)로 세척하고, 감압 하의 대기 온도에서 건조시킨 후, 목적 생성물 1.76 g이 얻어진다(이성질체 혼합물, "노르말"/"이소" 형태의 비율: 68/32).

크로마토그래피에 의한 이성질체의 분리:

상기에서 얻어진 두 가지 이성질체의 혼합물 1.75 g을 염화 메틸렌과 15 % 아세톤을 용출제로 하는 실리카 상에서 크로마토그래피한다. "이소" 이성질체를 포함하는 분획을 건조 농축시킴으로써 생성물 515 mg이 얻어지며, 이를 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트 (2:1) 혼합물 6 ml에 현탁시키고, 분리를 수행한 후, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 감압 하의 대기 온도에서 건조시킴으로써 "이소" 생성물 499 mg이 무색 결정의 형태로 얻어진다 (분해 ∼205 ℃).

[알파]_D= -171 ℃(CHCl₃중의 0.28 %에서).

"노르말" 이성질체를 함유하는 분획을 건조 농축시킴으로써 생성물 1.11 g이 얻어지며, 이를 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트 (2:1) 12 ml로부터 결정화하고, 분리를 수행한 후, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 감압 하의 대기온도에서 건조시킴으로써 "노르말" 생성물 1.07 g이 얻어진다(분해 197 ℃).

[알파]_D= -147 ℃(CHCl₃중의 0.39 %에서).

알칼리 처리에 의한 "노르말" 이성질체의 단리

목적으로 하는 "노르말" 이성질체는 "노르말"/"이소" 두 가지의 토실화된 토오토머의 혼합물을 알칼리로 처리함으로써 얻어질 수 있는데, 이리하면 원치 않는 "이소" 생성물이 특이적으로 분해된다.

메탄올 15 ml 및 2 N 수산화 리튬 4.4 ml 중에 현탁시킨 상기 단계 C에서 얻어진 두 가지 토실화된 이성질체의 혼합물 3 g을 30분 동안 교반한다. 분리를 수행한 후, 물 7.5 ml로 2회 및 5 ml로 1회 세척하고, 감압 하의 대기 온도에서 건조시킴으로써 "노르말" 이성질체 1.94 g이 얻어진다.

[알파]_D= -145 ℃(CHCl₃중의 0.46 %에서).

크로마토그래피에 의해 얻어진 "노르말" 이성질체에 대한 조사:

적외선 스펙트럼 (CHCl₃)

∼3440 cm^-1=C-NH

1684 cm^-1카르보닐

1626 cm^-1} 기타 카르보닐

1599 cm^-1} 방향족 C=C

1585 cm^-1} 아미드 II

1514 cm^-1}

1496 cm^-1}

실시예 7 : (S) N-[1,2-디메톡시-3-히드록시-10-메틸티오-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌-7-일]-아세트아미드 (티오물질 C)

나트륨 머캅티드의 제조

나트륨 8 g, 테트라히드로푸란 360 ml 및 디메틸 디술피드 19.5 ml(216 mmol)을 35 내지 40 ℃에서 47시간 동안 교반한다. 이어서 현탁액을 온화한 교반하에 사이펀(siphon)함으로써 과량의 나트륨을 제거하고, 감압 하의 40 ℃에서 용매를 증발 제거함으로써 생성물 27.2 g이 얻어지며, 이를 디이소프로필 에테르로부터 결정화시키고, 감압 하에서 건조시킴으로써 나트륨 머캅티드 20.36 g이 얻어진다. 실시예 6의 단계 C에서 얻어진 생성물("노르말" 이성질체) 1 g을 20 ℃에서 3분에 걸쳐 나트륨 머캅티드 520 mg 및 디메틸포름아미드 5 ml의 혼합물에 가한다. 이어서 0 ℃에서 물 6 ml, 2N 염산 4 ml의 혼합물에 이어 에틸 아세테이트 10 ml을가한 후, 기울여 따라 내고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 건조 증발시킨다. 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르 (2:1)의 혼합물로부터 결정화시킴으로써 목적 생성물 400 mg이 수집된다.

[알파]_D= -334 ℃(EtOH 중의 0.26 %에서).

흡열 융점 309 ℃

적외선 스펙트럼 (CHCl₃)

3525 cm^-1-OH 3440 cm^-1=C-NH

1674 cm^-1카르보닐

1614 cm^-1} C=O

1586 cm^-1} +

1550 cm^-1} 방향족 C=C

1521 cm^-1} 아미드 II

1498 cm^-1}

NMR 스펙트럼

2.00 (s) NAc

2.44 (s) SMe

5 및 6번 위치에서 1.83 (m) 1H} CH₂

2.15 내지 2.55 3H}

3.65 (s)} OMe

4.01 (s)}

4.65 (m) H₇

5.94 (ws) OH

6.59 (s) H₄

6.93 (d) NH-C=O

7.07 (d, j=10.5)} H₁₁및 H₁₂

7.28 (d, j=10.5)}

7.32 (s) H₈

실시예 8 내지 12: 라세미체 합성

실시예 8 : 9,10-디메톡시-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-2,3,5,6-테트라히드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온의 O-메틸옥심

98 % 메톡실아민 염산염 1.05 g 및 피리딘 1.3 g을 20 ℃에서 염화 메틸렌 17.5 ml 및 메탄올 35 ml 중의 실시예 3의 단계 B에서 얻어진 생성물 3.5 g의 용액에 가하고 반응물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 이를 물, 얼음 및 과량의 0.1 N 염산에 부어 넣고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 건조, 여과 및 감압 하에 건조 증발시킴으로써 목적 생성물 (옥심의 신(syn) 및 안티 이성질체의 혼합물) 5 g이 얻어진다. 염화 메틸렌과 5 % 디이소프로필 에테르를 용출제로 하는 실리카 상에서 조생성물을 크로마토그래피한다. 정제된 생성물을 건조 농축시키고 디이소프로필 에테르-염화 메틸렌의 혼합물에서 농축하여 결정화시킴으로써 순수한 다수 이성질체 1.4 g (융점 110 ℃) 및 O-메틸옥심의 신 또는 안티 이성질체의 혼합물 1.2 g이 얻어진다.

다수 이성질체의 적외선 스펙트럼 (CHCl₃): 카르보닐 부재

1599 cm^-1}

1574 cm^-1} C=C

1494 cm^-1} C=N +

1481 cm^-1} 방향족

1375 cm^-1} -OSO₂

1178 cm^-1}

다수 이성질체의 NMR 스펙트럼 (CDCl₃):

1.90 (m) 중심 CH₂

2.45 (s) CH₃-Ph

2.60 내지 3.05 기타의 CH₂

3.66 및 3.69 1 및 2 -OCH₃

3.88 (s) =N-OMe

6.74 (s) H₄

∼7.32} -pPh-SO₂

∼7.80}

실시예 9 :

1,2-디메톡시-10-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-5,6-디히드로-벤조[a]헵탈렌-7,9-디온("노르말" 형태)의 7-O-메틸옥심 및 1,2-디메톡시-9-히드록시 -3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-5,6-디히드로-벤조[a]헵탈렌-7,10-디온("이소" 형태)의 7-O-메틸옥심의 토오토머 혼합물

단계 A: 8-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-2,3,5,6-테트라히드로-1,9,10-트리메톡시-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온의 O-메틸옥심, (1번 위치에서 라세미화됨).

피리딘 0.8 ml 및 피리디늄 퍼브로마이드 히드로브로마이드 1 g을 대기 온도에서 염화 메틸렌 12.5 ml 및 메탄올 12.5 ml 중의 실시예 8에서 얻어진 다수 이성질체 1.14 g의 용액에 가한다. 20 ℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 물, 얼음 및 과량의 (N) 염산에 부어 넣고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 추출물을 소량의 티오황산 나트륨을 함유하는 물에 이어 순수한 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 건조 증발시킴으로써 조생성물 1.2 g이 얻어지며, 염화 메틸렌과 5 % 디이소프로필 에테르를 용출제로 하는 실리카 상에서 이를 크로마토그래피하고, 목적 생성물의 두 가지 이성질체(1번 위치의)의 라세미 혼합물만을 함유하는 분획을 건조 증발시킨다. 얻어진 생성물을 디이소프로필 에테르/n-펜탄 혼합물로부터 결정화함으로써 목적 생성물 377 mg이 얻어진다. (융점 = 117 ℃).

적외선 스펙트럼 (CHCl₃)

1599 cm^-1} 공액 시스템 및

1575 cm^-1} 방향족

NMR 스펙트럼 (CDCl₃):

1.79 (m)} 중심 CH₂

2.38 (m)}

2.45 -pPh-Me

3.22 (s) -C-OMe

3.71 (s) 6(H) =C-Me

3.89 (s) 3(H) =N-OMe

∼2.50 내지 3.15 =C-CH₂

5.22 (t)

6.72 (s) H₄

7.31 (d)} -pPh-

7.78 (d)}

단계B: 5,6-디히드로-9,10-디메톡시-8-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온의 O-메틸옥심

상기 단계 B에서 얻어진 생성물 230 mg, 염화 메틸렌 6.25 ml, 파라톨루엔 술폰산 23 mg을 대기 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 물, 얼음 및 포화 중탄산 나트륨 수용액 2 ml의 혼합물에 부어 넣고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과 및 감압 하에서 건조 증발시킨다. 염화 메틸렌을 용출제로 하는 실리카 상에서 얻어진 생성물을 크로마토그래피한 후, 건조 증발시키고, 얻어진 생성물을 하기 단계에 사용한다.

단계 C: 시클로부타[a]아줄렌 축합 수준에서의 10,10-디클로로-1,2-디메톡시-5,6,8,8a,10,10a-헥사히드로-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-벤조[h]시클로부타[a]아줄렌-7,9-디온의 7-O-메틸옥심 및 그의 디아스테레오머의 라세미 혼합물

단계 B에서 얻어진 생성물을 염화 메틸렌 4 ml 및 n-펜탄 1 ml에 용해시킨 후, 디클로로아세틸 클로라이드 0.4 ml, 트리에틸아민 0.6 ml 및 n-펜탄 4 ml을 용액을 5분 이상 동안 가한다. 반응물을 대기 온도에서 2시간 동안 교반하고, 빙수에 부어 넣고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 활성 목탄으로 처리하고, 여과한 후 감압 하에서 건조 증발시킴으로써 조생성물 700 mg이 얻어지며, 염화 메틸렌을 용출제로 하는 실리카 상에서 이를 크로마토그래피한다. 시클로어덕트의 혼합물만을 함유하는 분획을 건조 농축시키고, 얻어진 생성물을 소량의 디이소프로필 에테르를 함유하는 메탄올로부터 결정화시킨다. 이와 같이 얻어진 결정을 분리해 내고, 최소량의 메탄올로 세척하고 감압 하의 대기 온도에서 건조 증발시킴으로써 목적 생성물 89 mg이 얻어진다.

(융점 = 170 ℃)

적외선 스펙트럼 (CHCl₃)

1807 cm^-1카르보닐

1599 cm^-1} 방향족 +

1575 cm^-1} C=C, C=N

NMR 스펙트럼 (CDCl₃):

2.44 -pPh-Me

2.36 (m) (1H) } CH₂-C=

2.53 내지 2.71 (2H)}

3.04 내지 3.28 (3H)}

4.29 (m) (1H)

5.16 (1H)}

6.82 (s) H₄

7.30 (d)} -pPh-

7.74 (d)}

3.71 (s)} =C-OMe

3.78 (s)} =N-OMe

3.88 (s)}

단계 D: 1,2-디메톡시-10-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-5,6-디히드로-벤조[a]헵탈렌-7,9-디온("노르말" 형태)의 7-O-메틸옥심 및 1,2-디메톡시-9-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-5,6-디히드로-벤조[a]헵탈렌-7,10-디온("이소" 형태)의 7-O-메틸옥심의 토오토머 혼합물

아세트산 0.46 ml 및 트리에틸아민 1.12 ml을 20 ℃에서 20 %의 물을 함유하는 아세톤 8 ml 중의 단계 C에서 얻어진 생성물 166 mg의 용액에 가한다. 반응물을 대기 온도에서 5일 동안 교반한 후, 물에 부어 넣고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 활성 목탄으로 처리하고, 여과 및 감압 하에서 건조 농축시킴으로써 목적 생성물 170 mg이 얻어진다.

실시예 10 : 벤조[a] 헵탈렌 핵의 7 위치에서 라세믹인 N-[1,2-디메톡시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-10-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]술포닐]옥시]-벤조[a]헵탈렌-7-일]-아세트아미드("노르말" 형) 및 벤조[a]헵탈렌 핵의 7 위치에서 라세믹인 N-[1,2-디메톡시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-10-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-9-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]술포닐]옥시]-벤조[a]헵탈렌-7-일]-아세트아미드("이소" 형)의 토토메릭 혼합물.

단계 A:(T-4)-[7-메톡시이미노-1,2-디메톡시-10-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌아토]디플루오로-보론 및 (T-4)-[7-메톡시이미노-1,2-디메톡시-9-히드록시-3-[[(4-메틸-페닐)술포닐]옥시]-10-옥소-5,6,7,10-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌아토]디플루오로-보론의 토토메릭 혼합물.

0.5 ml의 트리플루오로 보라이드 디에틸 에테레이트를 20℃에서 실시예 9에서 얻어진 생성물 1.023 g을 2 ml의 메틸렌 클로리드 및 10 ml의 메탄올에 넣은 용액에 가하고 대기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 얼음의 혼합물에 붓고 메틸렌 클로리드로 추출하였다. 추출액을 포화 중탄산 나트륨 수용액, 후속적으로 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고, 활성탄으로 처리하여 여과한 후 30 ℃ 미만인 온도에서 건조될 때까지 감압하에 용매 증발시켜 1.4 g의 목적 조 생성물을 얻었다. 이 생성물을 5% 디이소프로필 에테르 및 0.1%의 트리에틸아민을 함유한 메틸렌 클로리드로 용출하며 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 917 mg의 목적 생성물을 수득하였다.

IR 스펙트럼 (클로로포름)

1608 cm^-1}

1599 cm^-1} C=O

1583 cm^-1} C=N

1570 cm^-1(sh)} 방향족

1545 cm^-1(sh)}

1495 cm^-1(sh)}

1484 cm^-1}

1152 cm^-1} SO₂

1179 cm^-1}

UV 스펙트럼

1 - In EtOH: for M=559.35

max 227nm ε= 38000

max 339nm ε= 14500

infl 250, 380 nm

2 - In EtOH-0.1 N 염산:

max 228nm ε= 40700

max 339nm ε= 16900

max 456nm ε= 900

infl 250, 380 nm

3- In EtOH-0.1 N 수산화 나트륨:

max 258nm ε= 25100

max 356nm ε= 23100

max 410nm ε= 10600

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

2.48 (s) Me-Ph

3.43 3.79 3.93 } the -OMe's

3.39 3.67 3.81 }

(and 3.46 3.78)}

6.87 6.88 (및 6.95) H₄

7.37 } -Ph-SO₂

7.84 }

7.65 ( 및 7.67)

7.92 (s) H₈

~7.80 }

8.11 (d, j=10.5) } H₁₁및 H₁₂

8.19 (d, j=11.5) }

(및 8.18; d, j=11.5)}

단계 B: 7 위치에서 라세믹인 (T-4)-[7-아미노-1,2-디메톡시-10-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌아토]디플루오로-보론("노르말" 형) 및 7 위치가 라세믹인 (T-4)-[7-아미노-1,2-디메톡시-9-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-10-옥소-5,6,7,10-테트라히드로-벤조[a]-헵탈렌아토]디플루오로-보론("이소" 형)의 토토메릭 혼합물.

920mg의 전해질성 아연 (Vieille Montagne) 및 3.4 ml의 메탄 술폰산을 50m의 테트라히드로 퓨란에 상기 단계 A에서 얻은 생성물 2.83g을 넣은 용액에 가하고 대기 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 얼음, 중탄산 나트륨 및 메틸렌 클로리드의 혼합물에 붓고 경사하여 메틸렌 클로리드로 2회 재추출하고 이 추출액을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 건조될 때까지감압하에 농축시켜 목적 조 생성물을 2.8 g 얻었다. 이 생성물을 시클로헥산-초산 에틸:(1:1) 및 1% 트리에틸아민으로 용출하며 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 상기 방법으로 목적 생성물 1.67 g을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

1.77 (m) }

2.14 (m) } the CH₂'s

2.38 (m) }

2.49 (m) }

2.49 (s) Me-Ph

3.58 및 3.80 the OMe's

3.94 (dd) H₇

6.86 (s) H₄

~7.33}-pPh-SO₂

~7.87}

7.73 (d, j=11.5)} H₁₁및 H₁₂

8.05 (d, j=11.5)}

8.82 (s) H₈

단계 C:7 위치에서 라세믹인 (T-4)-[7-아세틸아미노-1,2-디메톡시-10-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌아토]디플루오로-보론("노르말" 형) 및 7 위치가 라세믹인 (T-4)-[7-아세틸아미노-1,2-디메톡시-9-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-10-옥소-5,6,7,10-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌아토]디플루오로-보론("이소" 형)의 토토메릭 혼합물.

상기 단계 B에서 얻어진 생성물 475 mg, 3 ml의 피리딘 및 2 ml의 초산 무수화물을 대기 온도에서 48 시간 동안 교반시켰다. 이 반응액을 메틸렌 클로리드 존재하의 약간 산성화된 물 20ml에 붓고 이 전체 혼합물을 20 분동안 교반하고 경사하여 메틸렌 클로리드로 2회 재추출한 후, 추출물을 염산 (2N)으로, 후속적으로 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매 증발시켜 540 mg의 건조 추출물을 얻고 이것을 1 % 트리에틸아민을 함유하는 초산 에틸로 용출하며 실리카 상에서 크로마토그래피하여 226 mg의 목적 생성물을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃)

2.00 내지 2.65 5 내지 6위치의 CH₂

2.06 (ws) N-Ac

2.48 (s) CH₃-Ph

3.52 및 3.81 the =C-OMe's

4.66 (m) H₇

6.77 (d) NHC=O

6.94 (s) H₄

~7.38 } -pPh-SO₂

~7.86 }

7.79 (d, j=11) H₁₁및 H₁₂

8.18 (d, j=11)

단계 D: 벤조[a]헵탈렌 핵의 7 위치에서 라세믹인 N-[1,2-디메톡시-10-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌-7-일]-아세트아미드("노르말" 형) 및 벤조[a]헵탈렌 핵의 7 위치가 라세믹인 [1,2-디메톡시-9-히드록시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-10-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-벤조[a]헵탈렌-7-일]아세토아미드("이소" 형)의 토토메릭 혼합물.

4ml의 메탄올내의, 단계 C에서 얻어진 생성물 200mg 및 초산 나트륨 수용액 (2M) 0.7ml을 대기 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 물에 붓고, 침전물을 분리한 후, 물로 세척하고 20 ℃에서 감압하에서 건조하여 146 mg의 목적 생성물을 얻었다.

단계 E: 벤조[a]헵탈렌 핵의 7 위치에서 라세믹인 N-[1,2-디메톡시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-10-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]술포닐]옥시]벤조[a]헵탈렌-7-일]-아세트아미드("노르말" 형) 및 벤조[a]헵탈렌 핵의 7 위치가 라세믹인 N-[1,2-디메톡시-3-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-10-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-9-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]술포닐]옥시]-벤조[a]헵탈렌-7-일]아세토아미드("이소" 형)의 토토메릭 혼합물.

1.5 ml의 물, 25 mg의 중탄산 나트륨, 94 mg의 [2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]술포닐 클로리드 및 8 mg의 황산 수소 테트라부틸암모니움을 79 mg의 단계 D에서 얻어진 생성물이 들어 있는 1.5 ml의 메틸렌 클로리드 용액에 가하고 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 메틸렌 클로리드로 추출한 후 추출액을 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여 건조될 때까지 감압하에서 농축하여 164 mg의 목적 생성물("노르말" 형) 및 그의 위치 이성질체 ("이소" 형)을 수득하였다. 실리카 상의 크로마토그래피 후 (용출제: 시클로헥산-초산 에틸(1:1)), 38 mg의 "이소" 이성질체 및 67 mg의 목적했던 "노르말" 형 이성질체을 수득하였다.

IR 스펙트럼 (CHCl₃)

~3440 cm^-1=C-NH

675 cm^-1} 카르보닐

1625 cm^-1}

1599 cm^-1} C=C

1586 cm^-1} 방향족

1537 cm^-1} 아미드 II

1514 cm^-1}

1496 cm^-1}

실시예 11 : 벤조[a]헵탈렌 핵의 7 위치에서 라세믹인 2-[10-히드록시-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-1,2,3-트리메톡시-벤조[a]헵탈렌-7-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및 벤조[a]헵탈렌 핵의 7 위치가 라세믹인 2-[9-히드록시-10-옥소-5,6,7,10-테트라히드로-1,2,3-트리메톡시-벤조[a]헵탈렌-7-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 토토메릭 혼합물.

단계 A: 4 위치 수준에서 라세믹 혼합물인 1,2,3,4,5,6-헥사히드로-8,9,10-트리메톡시-벤즈-[e]아줄렌-4-올.

757 mg 의 붕소화수소 나트륨을 75 ml의 메탄올 및 5 ml의 메틸렌 클로리드내에 실시예 1의 단계 E에서 얻어진 생성물 5.766 g이 들어있는 용액에 한번에 가하고 이 반응액을 대기 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이것을 물에 붓고 메틸렌 클로리드로 2회 추출하고 이 추출물을 물로 세척하고 , 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조될 때까지 농축하였다. 이렇게 얻어진 생성물을 메틸렌 클로리드 및 디이소프로필 에테르에 가하고 소량이 될 때까지 농축하고, 이를 분리하여 디이소프로필로 세척함으로써 목적 생성물 5.55 g을 수득하였다.

단계B: 벤즈[e]아줄렌 핵의 4 위치가 라세믹 혼합물인 2-[1,2,3,4,5,6-헥사히드로-8,9,10-트리메톡시-벤즈[e]아줄렌-4-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)디온.

단계 A에서 얻어진 생성물 5.55 g 및 디에틸 아조디카르복실레이트 3.327 g 및 테트라히드로퓨란 13.5 ml을 5 g의 트리페닐포스핀, 2.811 g의 프탈이미드 및 80 ml의 테트라히드로퓨란의 혼합물에 교반하면서 가하고 이 반응액을 대기 온도에서 16시간 동안 교반했다. 이후, 다시 동일양의 트리페닐포스핀, 프탈이미드 및 디에틸 아조디카르복실레이트를 가하고 16시간 동안 교반을 지속한 후 이 반응액을 물에 붓고,메틸렌 클로리드로 추출하고, 추출액을 2회 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 건조될 때까지 농축시켜 30 g의 생성물을 얻어, 메틸렌 클로리드-초산 에틸 (2:1)혼합물로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 상기 방법으로 6.16 g의 목적 생성물을 수득하였다.

단계 C: 벤즈[e]아줄렌 핵의 4 위치에서 라세믹 혼합물인 2-[1,2,3,4,5,6-헥사히드로-1,8,9,10-테트라메톡시-벤즈[e]아줄렌-4-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)디온. (벤즈[e]아줄렌 핵의 1 위치에서의 입체 화학은 확정되지 않음)

단계 B에서 얻어진 생성물 6.16 g, 메탄올 62 ml 및 피리딘 4.75 ml의 현탁액을 0℃까지 냉각한 후 5.64 g의 피리디니움 퍼브로미드 히드로브로미드을 한 번에 가하고, 온도를 상승시키고 2 시간 동안 대기 온도에서 교반한 후, 25 ml의 메탄올을 가하고, 1 시간동안 교반한 후, 피리디니움 퍼브로미드 히드로브로미드 0.94 g을 추가로 가하고 10시간 동안 교반을 지속하였다. 이 반응액을 얼음 냉각수에 부어 목적 생성물의 침전을 유도하고, 메틸렌 클로리드 및 29.4 ml의 염산(2N)을 가하고, 메틸렌 클로리드로 2회 추출한 후 이 추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 건조될때까지 농축하여 조생성물 7.2 g을 얻어 이것을 5% 디이소프로필 에테르를 함유한 메틸렌 클로리드로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 생성물 2.9 g을 얻고 이것을 메틸렌 클로리드에 녹이고 디이소프로필 에테르를 첨가한 후 이 용액을 소량이 될 때까지 농축하고, 얼음 냉각 한 후 분리하여 2.54 g의 목적 생성물을 얻었다.

융점 = 200 ℃

단계 D: 벤조[h]시클로부타[a]아줄렌 핵의 7 위치에서 라세믹인 2-[10,10-디클로로-5,6,7,8,8a,9,10,10a-옥타히드로-9-옥소-1,2,3-트리메톡시-벤조[h]시클로부타[a]아줄렌-7-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 + 시클로부타[a]아줄렌 축합 수준에서의 그의 디아스테레오머 및 벤즈[e]아줄렌 핵의 4 위치에서 라세믹 혼합물인 2-[3,4,5,6-테트라히드로-8,9,10-트리메톡시-벤즈[e]아줄렌-4-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)디온 (미 분리된 =디엔 중간체)

a) 50 mg의 파라톨루엔 술폰산을 단계 C에서 얻은 생성물 1 g의 40 ml 메틸렌 클로리드 용액에 5℃에서 가하고 대기 온도에서 30분간 교반하였다.

b) 이 반응액을 5℃로 냉각하고 10ml의 물 및 1.62 ml의 트리에틸아민을 가한 후 1.12 ml의 디클로로아세틸 클로리드를 가하고 대기 온도에서 1 시간동안 교반했다. 이후 0.54 ml의 트리에틸아민 및 0.37 ml의 디클로로아세틸 클로리드을 가하고 30분간 교반하고 반응액을 얼음 냉각수에 붓고, 메틸렌 클로리드로 추출하고, 추출액을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조될 때까지 농축시켜 2.58 g의 조 생성물을 얻고 이것을 5% 디이소프로필 에테르를 함유한 메틸렌 클로리드로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 목적 생성물의 두 이성질체를 둘다 함유한 부분을 건조될 때까지 농축하여 목적 생성물 640 mg을 수득하였다. 이 생성물을 메틸렌 클로리드-초산 에틸(2:1)로 용출하면서 다시 크로마토그래피하여 59 mg의 이성질체면에서 순수한 소수의 이성질체, 129 mg의 이성질체면에서 순수한 다수의 이성질체 및 419 mg의 두가지 이성질체의 혼합물을 수득하였다.

단계 E: 벤조[a]헵탈렌 핵의 7 위치에서 라세믹인 2-[10-히드록시-9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-1,2,3-트리메톡시-벤조[a]헵탈렌-7-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 및 벤조[a]헵탈렌 핵의 7 위치가 라세믹인 2-[9-히드록시-10-옥소-5,6,7,10-테트라히드로-1,2,3-트리메톡시-벤조[a]헵탈렌-7-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 토토메릭 혼합물.

단계 D에서 얻은 두가지 이성질체의 혼합물 419 mg을 20 %의 물을 함유한 아세톤 8.5 ml, 초산 0.553 ml 및 트리에틸아민 1.3 ml과 함께 대기 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 이 반응액을 얼음 냉각수에 붓고, 메틸렌 클로리드로 추출하고, 이 추출액을 얼음 냉각된 (N) 염산(N)으로 그 다음으로 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조할 때까지 농축하여 365 mg의 목적 생성물을 수득하였다.

실시예 12 : 벤조[a]헵탈렌 핵의 7위치에서 라세믹인, 2-[9-옥소-5,6,7,9-테트라히드로-1,2,3-트리메톡시-10-[[[2,4,6-트리스(1-메틸에틸) 페닐]술포닐]옥시]-벤조[a]헵탈렌-7-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온("노르말" 형).

365 mg의 실시예 11의 단계 E에서 얻어진 생성물을 7 ml의 메틸렌 클로리드, 7 ml의 물,중탄산 나트륨 129 mg, 황산 수소 테트라부틸암모니움 36.5 mg 및 [2,4,6-트리스(1-메틸에틸)페닐]-술포닐 클로리드와 함께 대기 온도에서 48 시간 동안 교반했다. 이 반응액을 얼음 냉각수에 붓고, 메틸렌 클로리드로 추출한 후, 이 추출액을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하여 건조될 때까지 농축시키고, 이것을 5 % 디이소프로필 에테르를 함유하는 메틸렌 클로리드로 용출시키며 크로마토그래피하여 151 mg의 목적 생성물을 얻어 이것을 다시 한번 5 % 디이소프로필 에테르를 함유한 메틸렌 클로리드로 크로마토그래피하여 75 mg의 목적 생성물을 수득하였다.

실시예 13 : (S) 4-아미노-8,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-벤즈[e]아줄렌-10-올의 4-메틸벤젠술포네이트.

단계 A: (R) 8,9-디메톡시-10-[[(4-메틸페닐)술포닐]-옥시-2,3,5,6-테트라히드로-벤즈[e]아줄렌-5(1H)-베타-올

0.046 mmol의 옥사자 보롤리딘 착물(이것의 제조 방법은 하기하겠다.)이 들어 있는 100 ul의 테트라히드로퓨란 용액을 2 ml의 테트라히드로퓨란내의 200 mg의 8,9-디메톡시-10-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]-2,3,5,6-테트라히드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온 (실시예 2 의 단계 E에서 수득함) 에 가하고, 0.56 ml의 보란-테트라히드로퓨란 착물(0.88 M)을 15 분간에 걸쳐서 온도를 약 30 ℃로 상승시키면서 가해주었다. 이 반응액을 0 ℃로 냉각시키고 5 ml의 얼음 냉각수를 10 ℃를 초과하지 않으면서 가했다. 전체를 30 분간 교반하고 메틸렌 클로리드로 추출한 후 이 추출액을 물로 세척하고, 건조시킨 후 건조될 때까지 감압 하에 용매 증발시켰다. 224 mg의 생성물을 수득하여 3 % 아세톤을 함유하는 클로로포름으로 용출시키며 크로마토그래피했다. 상기 방법으로 197 mg의 목적 생성물을 수득하였다.

NMR 스펙트럼 330 MHz (CDCl₃)

1.6 내지 2.8 : CH₂'s

2.45: CH₃-φ-

3.64 내지 3.89: the O-CH₃'s

4.27 (wide): CH₂-CH-OH

6.71: OSO₂-φ의 알파 위치의 H₄

7.31 내지 7.79: 방향족

단계 A에서 사용된 옥사자보롤리닉 착물의 제조 방법:

90 ul의 트리메틸 보록신을 대기 온도에서, 20 ml의 톨루엔내의 (R)-(+)-알파-디페닐-2-피롤리딘-메탄올 250 mg 용액에 적가하고 15 분간 교반했다. 톨루엔 및 과량의 시약을 감압 하에서 증류하여 제거하여, 그대로 이용할 수 있는, 결정화된 생성물을 수득한다.

단계 B: (S) 4-아미노-8,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-벤즈[e]아줄렌-10-올의 4-메틸벤젠술포네이트.

메틸렌 클로리드 0.8 ml내의 상기 단계 A에서 얻은 생성물 40 mg 용액을 -55 ℃까지 냉각시키고 44 ul의 트리에틸아민을 적가하고, -55 ℃에서 10 분간 교반한 후, 50 ul의 메틸렌 클로리드내의, 20 ul의 메탄 술포닐 클로리드 용액을 천천히 가했다. -55 ℃에서 10분간 교반하고, -50 ℃을 초과하지 않으면서 0.5 ml의 액화 암모니아를 가한다. -50 ℃에서 2시간 동안 교반한 후 온도를 상승시켜 과량의 암모니아를 제거했다. 반응액을 0+5 ℃로 냉각한 후, 얼음 냉각수 2 ml을 가하고 이 온도에서 20분간 교반하고, 초산 에틸로 추출하고 이 추출액을 물로 세척하고 , 여과하여 건조될 때까지 감압 하에 용매 증발시켜 조생성물 38.3 mg을 얻어 이것을 톨루엔-메탄올-수산화 암모니아 혼합물 (80-20-1)로 용출하면서 크로마토그래피했다. 상기 방법으로 24.2 mg의 목적 생성물을 수득했다.

NMR 스펙트럼 300 MHz (CDCl₃)

1.5 내지 2.8 : the CH₂'s

2.44: CH₃-φ-

3.70 내지 3.86 : the O-CH₃'s

3.74: CH-NH₂

6.71: OSO₂-φ의 알파 위치의 H₄

7.35 내지 7.83: 방향족

실시예 14 :

(S)4-아세틸옥시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-벤즈[e]아줄렌-10-올의 4-메틸벤젠술포네이트.

단계 A: (R,S) 8,9-디메톡시-10-[[(4-메틸페닐)술포닐]-옥시]-2,3,5,6-테트라히드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-올.

(실시예 2의 단계 E에서 얻어진) 8,9-디메톡시-10-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]2,3,5,6-테트라히드로-벤즈[e]아줄렌-4(1H)-온을 출발물질로 하여 실시예 11의 단계 A에서와 같이 조작함으로써, 목적 생성물을 수득했다.

단계 B: (S) 4-아세틸옥시-8,9-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-벤즈[e]아줄렌-10-올의 4-메틸벤젠술포네이트.

0.81 ml의 비닐 아세테이트 및 리파아제 PS 아마노 150 mg을 단계 A에서 얻은 생성물 150 mg 및 터부틸 메틸 에테르 7.5 ml의 혼합물에 가하였다. 이 현탁액을 대기 온도에서 27 시간 동안 교반했다. 막 여과를 통해 리파아제를 제거하고 건조할 때까지 감압 하에서 용매 증발시켜 138 mg의 조 생성물을 얻어, 이것을 5% 아세톤이 함유된 클로로포름으로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피했다. 65.2 mg의 목적 생성물 및 66.4 mg의 미 전환 생성물을 수득했다.

NMR 스펙트럼 300 MHz (CDCl₃)

1.6 내지 2.8: the O-CH₂'s

2.45 : CH₃-φ

3.64 내지 3.89 : the O-CH₃'s

4.27 (wide): CH₂-CH-OH

6.71: OSO₂-φ 의 알파 위치의 H₄

7.30 내지 7.79: 방향족

실시예 15 : (S) 2-[9,10-디메톡시-8-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-벤즈[e]아줄렌-4-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온.

단계 A:(S) 9,10-디메톡시 8-히드록시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-4-[(1-페닐에틸)아미노]벤즈[e]아줄렌.

4.5 g의 포타쉬를 50 ml의 메탄올내의 실시예 4의 단계 A에서 얻은 생성물10 g에 가하고 전체를 환류하에 1시간 동안 가열했다. 이 용액을 20 ℃로 냉각시키고, 20 ml의 초산을, 후속적으로 150 ml의 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출했다. 실리카 상에서의 크로마토그래피후, 6.4 g의 목적 생성물을 수득했다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) ppm

6.82: 모빌(mobile) 2H's

6.47: H₄

3.64 내지 3.84: the 2 CH₃O's

3.3 (t): H₇.

단계 B:

4-아미노-8-히드록시-9,10-디메톡시 1,2,3,4,5,6-헥사히드로-벤즈[e]아줄렌.

단계 A에서 얻은 생성물 5 g, 메탄올 50 ml, 초산 25 ml 및 150 ml의 물을 습성 활성탄(50 % 물) 상의 20 % 팔라듐 2 g 존재하에서 수소 분위기(400 mbar)하에, 대기온도에서 30 시간 동안 교반했다. 여과한 후 메탄올로 세척하고, 40 ℃에서 감압 하에 건조될 때까지 농축시켰다. 초산 에틸로부터 결정화시켜 3 g의 목적 생성물을 수득했다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) ppm

6.59 (s) : H₄

3.79 내지 3.89 (2s): the 2 CH₃O's

3.49 (m) : H₇

1.6 (wide m) : 모빌(mobile) H's.

단계 C: (S) 2-[9,10-디메톡시-8-히드록시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-벤즈[e]아줄렌-4-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온.

0.8 g의 프탈산 무수화물 및 2 ml의 트리에틸아민을 톨루엔 내의 단계 B에서 얻은 생성물 용액에 가하고 전체를 환류하에 16 시간 동안 가열하였다. 반응액을 20 ℃으로 냉각시키고 20 ml의 염산으로 세척하였다. 경사 후에 물로 세척하고 건조시켜 용매를 증발시켰다. 4.42 g의 목적 생성물을 수득하게 되는데 이것은 다음 단계에서 그대로 이용할 수 있다.

단계 D: (S) 2-[9,10-디메톡시-8-[[(4-메틸페닐)-술포닐]옥시]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-벤즈[e]아줄렌-4-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온.

단계 C에서 얻어진 생성물을 45 ml의 디클로로메탄에 가하고, 4 ml의 트리에틸아민 및 2.5 g의 토실 클로리드에 가한 후, 이 전체를 20 ℃에서 16 시간 동안 교반한다. 반응액을 N 염산으로, 그 다음으로는 물로 세척한 후 건조시키고 메탄올로 결정화시킨다. 실시예 4에서 수득한 것과 동일한 목적 생성물 5.50 g을 수득한다.

실시예 16 :(S) 9,10-디메톡시 8-히드록시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-4-[(1-페닐에틸)아미노]벤즈[e]아줄렌.

단계 A: 9,10-디메톡시 8-히드록시 2,3,5,6-테트라히드로-벤즈[e]-아줄렌-4(1H)-온.

4.5 g의 포타쉬, 그다음으로는 10 ml의 트리에틸아민을 10 g의 실시예 3의 단계 B에서 얻은 9,10-디메톡시 8-(((4-메틸페닐)술포닐)옥시)2,3,5,6-테트라히드로-벤즈[e]-아줄렌-4(1H)-온 및 100 ml의 메탄올을 함유하는 현탁액에 가했다. 이 반응액을 환류하에 1 시간 동안 가열하고 20 ml의 초산을 가함으로써 산성화한 후, 20 ml의 물을 가했다. 디클로로메탄으로 추출하고, 이 추출액을 물로 세척하고, 40 ℃에서 감압하에 용매 증발시켜 5.7 g의 목적 생성물을 수득하는데, 이것은 다음 단계에서 그대로 이용되었다.

단계 B: (S) 9,10-디메톡시 8-히드록시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-4-[(1-페닐에틸)이미노]벤즈[e]아줄렌-4-일.

5 g의 실리카 및 6 ml의 S (-) 메틸벤질아민을 50 ml의 톨루엔에 들어 있는 단계 A에서 얻은 생성물 5 g에 가했다. 공비증류에 의해 물을 증발 제거하면서, 환류하에 16 시간 동안 가열했다. 반응액을 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하여 6.9 g의 목적 생성물을 수득하는데, 이것은 다음 단계에서 그대로 이용되었다.

단계 C: (S) 9,10-디메톡시 8-히드록시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-4-[(1-페닐에틸)아미노]벤즈[e]아줄렌.

실시예 15에서 얻은 생성물을 700 ml의 테트라히드로퓨란에 용해시키고 2 g의 활성탄 상의 팔라듐을 가하고 20 시간 동안 수소화 반응(1.2 bar)를 진행시켰다. 여과 후 용매를 증발시킨 후, 실시예 15의 단계 A에서 얻어진 것과 동일한 목적 생성물 6.9 g을 수득했다.

상기 제조 방법을 사용하여 라세미 및 광학적 활성 콜키신과 티오콜키신 및 이들의 중간체는 물론 이들의 유사체 또는 유도체를 제조할 수 있다.

Claims (3)

1. 하기 일반식(F₂)의 화합물:

   식중에서, G₁은 수소원자 또는 R'''₁라디칼이고,

   (a) R'''₁및 R'''₂는 모두 알킬기이고, R'''₃은 A-SO₂- 기이거나, 또는

   (b) R'''₂및 R'''₃은 모두 알킬기이고, R'''₁은 A-SO₂- 기이거나, 또는

   (c) R'''₁, R'''₂및 R'''₃은 모두 알킬기이거나, 또는

   (d) R'''₁은 A-SO₂- 기이고, R'''₂및 R'''₃은 이들이 결합되어 있는 산소원자와 함께 일반식 -O-X-O- 기(이때, X 는 일반식 -B(OCR₅R₆)- 의 기이고, 여기에서 R₅및 R₆은 수소원자, 알킬기 또는 알킬, 히드록시 및 알킬옥시 라디칼로부터 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환된 페닐기이거나, 또는 R₅및 R₆은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 5 또는 6 원 카르보시클릭기이다)를 형성하거나, 또는

   (e) R'''₃은 A-SO₂- 기이고, R'''₁및 R'''₂는 이들이 결합되어 있는 산소원자와 함께 -O-X-O- 기를 형성하고,

   "A" 는 알킬기, 1 내지 3 개의 알킬기에 의해 비치환되거나 치환된 페닐기 또는 1 내지 5 개의 알킬기에 의해 비치환되거나 치환된 나프틸기이고, 알킬기 또는 알킬옥시기는 1 내지 6 개의 탄소원자를 포함하는 측쇄 또는 비측쇄이며,

   R_c및 R_d는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 히드록시 라디칼이고,

   점선은 이중결합 또는 단일결합을 나타내며, 이 경우에 질소는 수소원자를 이동시키고, 이 화합물은 (R,S) 이성질체들의 혼합물 또는 (R) 또는 (S) 이성질체의 형태를 가진다.
2. 하기 일반식(F₃)의 화합물:

   식중에서, R'''₂및 R'''₃은 제1항의 정의와 동일하고, 각 G₁은 제1항에 정의된 R'''₁라디칼이고:

   - Q₁은 (R), (S) 또는 (R,S) 구조식중 NH₂라디칼이고, T 는 수소원자이거나; 또는

   - Q₁은 (R), (S) 또는 (R,S) 구조식중 N=P 기이고, P 는 2가 보호기의 잔여물이며, 각각의 T 는 수소원자, 히드록시 또는 (R), (S) 또는 (R,S) 구조식중 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지는 알콕시 라디칼이고, 점선은 제2결합을 나타내거나; 또는

   - Q₁은기(이때, R₈은 수소원자 또는 알킬 라디칼임)이고, 웨이브선은 결합이 신 및 안티가 될 수 있거나 생성물이 신 및 안티 이성질체의 혼합물로 구성됨을 의미하고, 각 T 는 수소원자, 히드록시 또는 (R), (S) 또는 (R,S) 구조식중 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지는 알콕시 라디칼이고, 점선은 제2결합을 나타내거나; 또는

   - Q₁은 (R), (S) 또는 (R,S) 구조식중 OH 또는 OSO₂A 라디칼(이때, A 는 제1항의 정의와 동일함)이고, 각각의 T 는 수소원자를 나타내거나;

   또는 G₁은 수소원자이고,

   Q₁은 (R), (S) 또는 (R,S) 구조식중 NH₂라디칼이거나, (R), (S) 또는 (R,S) 구조식중 N=P 기를 나타내고, P 는 상기 정의와 동일하며, T 는 수소원자이고, 점선은 이중결합을 나타내지 않는다.
3. 하기 일반식(u)의 화합물:

   식 중에서, R'''₁, R'''₂, R'''₃는 상기 제1항의 정의와 동일하며, Hal은 할로겐 원자이고 Z 는 일반식(R₈및 P는 제2항의 정의와 동일함)을 나타낸다.