PT729933E

PT729933E - Derivados triciclicos sua preparacao e sua aplicacao para a preparacao de colchicina e de tiocolchicina opticamente activas ou racemicas e de analogos ou derivados e intermediarios

Info

Publication number: PT729933E
Application number: PT96400417T
Authority: PT
Inventors: Christian Diolez; Francis Brion; Bernadette Chappert; Christian Marie; Alain Mazurie; Michel Middendorp; Didier Pronine; Edmond Toromanoff
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1995-03-03
Filing date: 1996-02-28
Publication date: 2000-05-31
Also published as: CN1067044C; EP0729933A1; AU4585096A; EA000093B1; CN1143622A; EP0729933B1; US5959146A; CA2170806C; KR960034153A; HUP9600517A2; DE69606337D1; US6268520B1; KR100415038B1; ES2141445T3; FR2731217B1; EA199600007A3; DE69606337T2; EA199600007A2; US5705704A; CN1310171A

Description

?Ε.

DESCRIÇÃO “DERIVADOS TRICÍCLICOS, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO PARA A PREPARAÇÃO DE COLCHICINA E DE TIOCOLCHICINA OPTICAMENTE ACTIVAS OU RACÉMICAS E DE ANÁLOGOS OU DERIVADOS E INTERMEDIÁRIOS”

A presente invenção refere-se a novos derivados tricíclicos, à sua preparação, à sua utilização para a preparação de colchicina e de tiocolchicina opticamente activas ou racémicas e de análogos ou derivados e intermediários.

Assim, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula estrutural (I): R 70 u

0 (i)

em que: (a) os símbolos Ri e R2 representam um grupo alquilo e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral A-S02-, ou (b) os símbolos R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral A-S02-, ou (c) os símbolos Ri, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, ou (d) o símbolo Ra representa um grupo de fórmula geral A-S02-ou um átomo de hidrogénio e os substituintes R2 e R3, conjuntamente com o átomos de oxigénio aos quais estão ligados, formam um grupo de fórmula geral -0-X-0- em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral -B(ORj)-, na qual o símbolo R4 representa um átomo de 1 hidrogénio ou um grupo alquilo ou -C(0)- ou um grupo de fórmula geral -CR5R6- em que os símbolos R5 e R6 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados entre os radicais alquilo, hidroxi e alqui-loxi, ou então os substituintes R5 e R6, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo carbocíclico pentagonal ou hexagonal, ou

(e) o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral A-S02- e os substituintes Rj e R2, conjuntamente com os átomos de oxigénio aos quais estão ligados, formam um grupo de fórmula geral -0-X-0-, ou (f) o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio e os símbolos R2 e R3 representam um grupo alquilo ou então, conjuntamente com os átomos de oxigénio aos quais estão ligados, formam um grupo de fórmula geral -0-X-0- conforme definido antes, o símbolo “A” representa um grupo alquilo, um grupo fenilo insubstituído ou substituído com 1 a 3 grupos alquilo ou um grupo naftilo insubstituído ou substituído com 1 a 5 grupos alquilo, sendo os grupos alquilo ou alquiloxi ramificados ou não ramificados e possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono.

Na fórmula estrutural (I) e na descrição subsequente, o termo alquilo refere-se a um radical de cadeia linear ou ramificada que possua entre 1 e 6 átomos de carbono, isto é, um radical metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo, de cadeia linear ou ramificada.

No caso de um dos símbolos Ri e/ou R2 e/ou R3 representar um radical alquilo, então estes podem ser iguais ou diferentes. 0 mesmo é válido para os símbolos R5 e Re. 0 termo alcoxi refere-se a um radical de cadeia linear ou ramificada que possua entre 1 e 6 átomos de carbono, isto é, um dos radicais que resultam dos radicais alquilo referidos antes. A presente invenção tem por objecto designadamente: - os compostos de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, caracterizados pelo facto de todos os símbolos Ri, R2 e R3 representarem um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e em particular um composto caracterizado pelo facto de todos os símbolos Ri, R2 e R3 representarem um radical metilo ou um átomo de hidrogénio; 2 V Γ iz

- os compostos de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, caracterizados pelo facto de o símbolo Ri representar um grupo de fórmula geral A-S02-, conforme definido antes, e os símbolos R2 e R3 representarem um grupo alquilo ou um átomo de hidrogénio e mais particularmente um composto caracterizado pelo facto de o símbolo Ri representar um grupo tosilo e os símbolos R2 e R3 representarem um radical metilo ou um átomo de hidrogénio; - os compostos de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, caracterizados pelo facto de o símbolo R3 representar um grupo de fórmula geral A-S02-, conforme definido antes, e os símbolos Ri e R2 representarem um grupo alquilo e mais particularmente um composto caracterizado pelo facto de o símbolo R3 representar um grupo tosilo e os símbolos Ri e R2 representarem um radical metilo; - os compostos de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, caracterizados pelo facto de os símbolos Rx e R2 representarem um grupo alquilo e o símbolo R3 representar um átomo de hidrogénio e mais particularmente um composto caracterizado pelo facto de os símbolos Ri e R2 representarem um radical metilo e o símbolo R3 representar um átomo de hidrogénio; - os compostos de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, caracterizados pelo facto de o símbolo Rx representar um átomo de hidrogénio e os símbolos R2 e R3 representarem um radical metilo. A invenção tem ainda por objecto um processo para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, o qual consiste nos passos seguintes: (i) submeter um composto de fórmula estrutural (a):

3 em que os símbolos R’i, R’2 e R’3 possuem respectivamente as mesmas significações atribuídas aos símbolos Ri, R2 e R3, tal como definidos na reivindicação 1, com a excepção de não representarem átomos de hidrogénio e de o símbolo R’3 não representar um grupo de fórmula geral A-SQz-, à acção de um agente de halogenação para se obter o halogeneto de acilo correspondente, (ii) submeter o composto assim obtido à acção de um reagente de fórmula estrutural (b):

Rb em que os substituintes Ra e Rb, iguais ou diferentes, são grupos alquilo ou então os substituintes Ra e Rb, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo pentagonal ou hexagonal que contenha eventualmente um outro heteroátomo seleccionado entre átomos de oxigénio e azoto;

para se obter um composto de fórmula estrutural (c):

0 (c) (iii) submeter este composto à acção de um agente de halogenação para se obter um composto de fórmula estrutural (d): 4 Γ ?· (d) em que o símbolo Hali representa um átomo de halogénio; (iv) submeter este composto à acção de um ácido de Lewis para se obter um composto de fórmula estrutural (e):

0 (e) correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(a), tal como definida antes, na qual o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral A-S02-, aos compostos de fórmula estrutural (I)(c), tal como definida antes, na qual os símbolos Ri, Ri e R3 representam um radical alquilo, e aos compostos de fórmula estrutural (I)(e), tal como definida antes, e consoante a situação, assim se submete o composto de fórmula estrutural (e), (v) no caso de o símbolo R’i representar um grupo de fórmula geral A-S02- e os símbolos R’2 e R’3 não representarem conjuntamente o grupo -X-, se desejado, à acção de um agente de hidrólise para se obter um composto de fórmula estrutural (f):

0 (f) 5 (J~ ^ ^^ em que qualquer dos símbolos R”2 e R”3 representa um radical alquilo; correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(a), conforme definida antes, na qual o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, (vi) que, consoante a situação, se submete à acção de um agente de alquilação para se obter um composto de fórmula estrutural (g):

R

<g) correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(c), tal como definida antes, na qual os símbolos Ri, R2 e R3 representam um radical alquilo, que, consoante a situação, (vii) se submete a uma hidrólise do conjunto dos grupos alquiloxi para se obter o composto de fórmula estrutural (h):

correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(c), tal como definida antes, na qual os símbolos Ri, R2 e R3 representam átomos de hidrogénio, ou então (viii) submete-se um composto de fórmula estrutural (e), em que qualquer dos símbolos R’i, R’2 e R’3 representa um radical alquilo, a uma reacção de hidrólise do conjunto dos grupos alquiloxi para se obter o composto de fórmula estrutural (h) anteriormente definida, (ix) que se trata, consoante a situação, com um reagente de pro-tecção dos radicais diol, seleccionado entre os compostos de fórmulas gerais: 6

V

B(OR4)3, C(0)R5R6/ C(0)Y2 e CR5R6(Y)2, em que os símbolos R4, R5 e R6 possuem as significações definidas antes e o símbolo Y representa um átomo de halogénio ou um grupo de fórmula geral Ar-O-, em que o símbolo Ar representa um grupo fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre radicais alquilo, alguiloxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquil-amino e nitro; ou então trata-se com um reagente de fórmula geral CH2{Y)21 em que o símbolo Y possui as significações definidas antes, na presença de um reagente de fórmula geral P(Hal)5, em que o símbolo Hal representa um átomo de halogénio, seguindo-se uma reacção de hidrólise, para se obter um composto de fórmula estrutural (i):

correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(d), tal como definida antes, na qual o símbolo Ri representa vim átomo de hidrogénio, que se trata com um agente de fórmula geral A-S02Y, na qual os símbolos A e Y possuem as significações definidas antes, para se Obter um composto de fórmula estrutural (j):

correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(d), tal como definida antes, na qual o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral A-S02-, que, consoante a situação, 7 (χ) se submete à acção de vim reagente de desprotecção do grupo diol para se obter um composto de fórmula estrutural (k): A - 5 0 2—0

HO

0 (*)

correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(b), tal como definida antes, na qual os símbolos R2 e R3 representam átomos de hidrogénio, que, consoante a situação, (xi) se submete à acção de um agente de alquilação para se obter um composto de fórmula estrutural (1): A - SO 2 — 0 alquilo —0

0 alquilo

(D correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(b), tal como definida antes, na qual os símbolos R2 e R3 representam um radical alquilo, (xii) ou então, consoante a situação, submete-se um composto de uma das fórmulas estruturais (j) ou (1) à acção de um agente de hidrólise do radical A-S02-0- para se obter respectivamente um composto de fórmula estrutural (i) \

0

HO 8 (i) 0 ou um composto de fórmula estrutural (1’) HO alquilo —g

0 alquilo (!') correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(f), tal como definida antes. 0 agente de halogenação que se faz agir sobre o composto de fórmula estrutural (a) pode ser seleccionado, por exemplo, entre cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou outro agente conhecido pelos especialistas na matéria para preparar um halogeneto de ácido. 0 reagente de fórmula estrutural (b) é preparado a partir de ciclopentanona e de uma amina secundária, por exemplo, dietilamina, piperidina, piperazina ou, de preferência, morfolina. Efectua-se esta reacção na presença de um catalisador ácido forte, por exemplo, ácido paratolueno-sulfónico. A acção da enamina de fórmula estrutural (b) sobre o halogeneto de ácido tem lugar, de preferência, na presença de uma amina terciária, tal como a trietilamina ou a piridina. 0 agente de halogenação que se faz reagir com o composto de fórmula estrutural (c) pode ser seleccionado, por exemplo, entre cloreto de tionilo, fosgénio, oxicloreto de fósforo ou, de preferência, cloreto de oxalilo.

Como ácido de Lewis utilizado para ciclizar o composto de fórmula estrutural (d) refere-se, por exemplo, o cloreto de alumínio, o tetracloreto de titânio ou, de preferência, o cloreto férrico ou o tetracloreto de estanho. A reacção, tal como as anteriores, pode ser efectuada, por exemplo, num solvente halogenado, v.g. cloreto de metileno, clorofórmio ou dicloroetano. A reacção de hidrólise que origina o composto de uma das fórmulas estruturais (f), (i) ou (1’) pode ser efectuada por acção 9 V Γ u

de soda, de potassa ou ainda de carbonato de sódio ou carbonato de potássio, na presença de uma solução aquosa de um alcanol. A reacção de hidrólise que origina o composto de fórmula estrutural (h) pode ser efectuada por acção de um agente de desalquilação, tal como tribrometo de boro, cloreto de alumínio, ácido clorídrico ou um mercaptano, por exemplo, o tiofenol. 0 agente de alquilação que se faz agir sobre os compostos de fórmulas estruturais (f) e (k) pode ser qualquer agente convencional conhecido pelos especialistas na matéria para alquilar os compostos de grupo fenol. Como exemplos refere-se um halogeneto de alquilo, tal como iodeto de metilo ou iodeto de etilo, um sulfato de alquilo, tal como sulfato de metilo ou sulfato de etilo, ou o diazometano. Se desejado, é possível trabalhar na presença de uma base, tal como um hidróxido ou um carbonato alcalino, num solvente orgânico, por exemplo, um solvente halogenado, e ainda na presença de um agente de transferência de fase, por exemplo, um agente de amónio quaternário, tal como o brometo de tetra-n-butil-amónio. 0 reagente de protecção dos grupos diol que se faz agir sobre o composto de fórmula estrutural (h) pode ser um derivado de boro, tal como ácido bórico, um borato de trialquilo, por exemplo, borato de trimetilo ou borato de trietilo, ou o borax; de igual modo, é possível utilizar o formol ou uma cetona, por exemplo, acetona ou metil-etil-cetona. Sendo assim, trabalha-se em meio ácido forte e anidro. Também é possível utilizar o fosgénio em meio alcalino anidro, por exemplo, na presença de trietilamina ou de piridina. 0 reagente de protecção pode ainda ser do tipo R5\ ^0C6H5 r OU 6 9 R6 °C6Hs 0C6Hç 9 trabalhando-se neste caso em meio ácido forte anidro, por exemplo, na presença de iam ácido sulfónico. 0 reagente também pode ser do tipo R5\ 1 R 6 Ka 1 10 e neste caso trabalha-se em meio básico anidro, por exemplo, na presença de uma amina terciária. 0 reagente de fórmula geral A-S02Y que se faz agir sobre o composto de fórmula estrutural (i) é designadamente um halogeneto de ácido sulfónico de fórmula geral AS03H em que o símbolo A representa, por exemplo, um radical alquilo, tal como metilo ou etilo, fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 grupos alquilo, tal como tolilo, xililo ou 2,4,6-triisopropilfenilo, ou ainda naftilo. A reacção de desprotecção do grupo diol é efectuada por meio de um agente de hidrólise ácida, por exemplo, um ácido forte seleccio-nado entre ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou APTS, ou então por meio de um agente de oxidação, por exemplo, água oxigenada no caso de na protecção ter sido utilizado um derivado de boro. No caso de a protecção ter sido efectuada sob a forma de acetonetos ou carbonatos, então a desprotecção é realizada em meio aquoso com um ácido forte, por exemplo, em ácido sulfúrico, clorídrico ou APTS. A presente invenção tem ainda por objecto a aplicação dos compostos de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, à preparação dos compostos de fórmula estrutural (II):

0 \\ (II) on em que os símbolos R”’i, R’”2 e R’”3 possuem as mesmas significações referidas para os símbolos R3, R2 e R3, conforme definidos antes, com excepção de não representarem o átomo de hidrogénio, de o símbolo X, definido a propósito dos substituintes R2-R3 em conjunto, não representar um grupo de fórmula geral -CR5R6- e de o símbolo X, definido a propósito dos substituintes R1-R2 em conjunto, não representar um grupo de fórmula geral CRsRe^ o símbolo Rn representa 11 um radical alquilo, a linha ondulada indica que o grupo de fórmula geral NH-C(0)Ru está em posição α ou β ou que o composto está sob a forma de uma mistura de isómeros α + β e o símbolo K representa um radical alquilo, um radical benzilo eventualmente substituído na parte fenilo com 1 a 3 radicais alquilo, ou um radical de fórmula geral -S02-A’, em que o substituinte A’ é seleccionado entre os grupos definidos antes para o símbolo A, caracterizada pelos passos seguintes: (i) submeter um composto de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, em que os símbolos Ra, R2 e R3 não representam átomos de hidrogénio, à acção de um agente de fórmula estrutural (m):

(m) sob forma racémica ou opticamente activa, em que cada um dos substituintes Rc e Ra, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e o símbolo n representa o inteiro 0 ou 1: tratar depois o intermediário de grupo imino assim obtido com um agente redutor para se obter um composto de fórmula estrutural (n):

em que os símbolos Rc e Ra possuem as significações definidas antes e a linha ondulada que liga o grupo NH ao ciclo simboliza 12

respectivamente, no caso de se ter utilizado um agente de fórmula estrutural (m) racémico ou opticamente activo, uma mistura de isómeros ou o outro isómero, submeter o composto de fórmula estrutural (n), em alternativa, a uma reacção de hidrogenólise do grupo alquilamino para se obter um composto de fórmula estrutural (o):

(o) em que a linha ondulada possui as significações definidas antes, protegendo-se depois o grupo amino com um grupo de protecção bivalente para se obter um composto de fórmula estrutural (p):

(P) em que o símbolo P representa um grupo de protecção bivalente e a linha ondulada possui as significações definidas antes, ou então, submeter o composto de fórmula estrutural (n), tal como definida antes, à acção de um agente de hidrólise do grupo de fórmula geral R”’iO para se obter um composto de fórmula estrutural (n’) : C Ho R c

13 em que os símbolos R’”2, R’”3, Rc, Rd e n e as linhas onduladas possuem as significações definidas antes, que é depois submetido a uma reacçâo de hidrogenólise do grupo alquilamino para se obter um composto de fórmula estrutural (o’) :

em que a linha ondulada possui as significações definidas antes, protegendo-se depois o grupo amino com um grupo de protecção bivalente para se obter um composto de fórmula estrutural (p’) :

(P'> em que o símbolo P e a linha ondulada possuem as significações definidas antes, que é então submetido à acção de um agente de pro-tecção do radical hidroxi para se obter um composto de fórmula estrutural (p), tal como definida antes; ou (ii) submeter um composto de fórmula estrutural (I) (f), tal como definida antes, à acção de um agente de fórmula estrutural (m), tal como definida antes, tratar o intermediário de grupo imino assim obtido com um agente de redução para se obter um composto de fórmula estrutural (n’), tal como definida antes, executando depois a síntese conforme anteriormente descrito; ou (iii) submeter um composto de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, à acção de um agente de fórmula geral RgO-NHa, ou de um sal deste composto, em que o símbolo Rg representa um átomo 14 de hidrogénio ou um radical alquilo, para se obter um composto de fórmula estrutural (q):

(q) em que a linha ondulada indica que o composto consiste de uma mistura de isómeros sin e anti, ou (iv) submeter um composto de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, à acção de um agente redutor quiral, ou então à acção de um agente redutor não quiral, para se obter o álcool correspondente de fórmula estrutural (r): R · ' i 0

0 H (r> em que a linha ondulada entre o átomo de azoto e o ciclo hepta-gonal indica que este produto, em função do agente redutor utilizado, consiste de um isómero oc ou β ou de uma mistura de isómeros α + β que pode ser desdobrada, se for caso disso, submeter depois o álcool à acção de um agente de fórmula geral HN=P, em que o símbolo P possui as significações definidas antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (p):

N = P (P) 15 em que a linha ondulada entre o átomo de azoto e o ciclo hepta-gonal indica que o produto consiste de um isómero α ou β ou de uma mistura racémica de isómeros, ou então submeter o álcool à acção de um reagente de fórmula geral AS02Hal, em que o símbolo A possui as significações definidas antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogénio, para se obter um composto de fórmula estrutural (ri) :

<rx> em que a linha ondulada e o símbolo A possuem as significações definidas antes, fazer reagir este composto com amoníaco para se obter o composto de fórmula estrutural (o), definida antes, e proteger o grupo amino com um grupo de protecção bivalente para se obter o composto de fórmula estrutural (p) definida antes, e depois (v) submeter um composto de uma das fórmulas estruturais (p) ou (q) à acção de um agente de bromação na presença de um composto de fórmula geral R7OH, em que o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, para se obter um composto de fórmula estrutural (s) :

Z R 7 0 (s) em que a linha ondulada indica que a ligação pode estar em posição α ou β ou que o produto pode consistir de uma mistura de isómeros e em que o símbolo =Z representa um grupo de uma das fórmulas gerais 16

V

p-vw.» 2Ξ p

-K^OEg OU V

H conforme definidos antes nas fórmulas estruturais p e q, (vi) submeter este composto a uma reacção de desidratação ou de desalcoxilação em meio ácido anidro para se obter um composto de fórmula estrutural (t):

(t)

(vii) submeter este composto, em presença de uma base ou de um metal redutor, à acção de um agente de uma das fórmulas gerais 0 O

(Hal) 3C-C-Y ou (Hal) 2CH-C-Y em que o símbolo Hal representa um átomo de halogénio e o símbolo Y possui as significações definidas antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (u):

<u) em que as linhas onduladas indicam que os átomos de hidrogénio estão os dois em posição α ou estão os dois em posição β; (viii) submeter este composto à acção de um ácido carboxílico em presença de uma base e em meio aquoso para se obter um composto de 17

V

Γ fórmula estrutural (v), que existe em equilíbrio com o seu tau-tómero de fórmula estrutural (ν’) :

e depois, em alternativa, (ix) no caso de o símbolo =Z representar um grupo de fórmula estrutural

p , conforme definido antes, submeter o composto de fórmula estrutural (v) a uma reacção de desprotecção do grupo amino para se obter a amina livre de fórmula estrutural (w), que existe em equilíbrio com o seu tautómero de fórmula estrutural (w’) :

(w)

Cw') 18

V

Lc, ^ em que a linha ondulada indica que o grupo NH2 está em posição α ou β ou que o produto consiste de uma mistura de isómeros, que é depois submetido à acção de um reagente de uma das fórmulas gerais Rn-C(0)Y ou (RnC0)20, em que o simbolo Rn representa um grupo alquilo e o simbolo Y possui as significações definidas antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (x):

(x)

(*') em que a linha ondulada possui as significações definidas antes, ou é submetido a uma reacção de desprotecção do grupo amino e à acção de um agente de hidrólise do grupo R”\, no caso de este grupo ser de fórmula geral A-S02-, tal como definida antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (Wi) :

que é depois submetido à acção de um composto de uma das fórmulas gerais RnC(0)Y ou (RuCO}20, tais como definidas antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (Χχ) : 19

0 OH

X

OH Ο

(Χχ) protegendo-se a função OH por acção de um reagente de fórmula geral AS02Y, tal como definida antes, para se obter um composto correspondente de fórmula estrutural (x)/(x’), tal como definida antes, ou então (x) no caso de o símbolo =Z representar um grupo de fórmula geral =N~OR8, submeter o composto de fórmula estrutural (v) à acção de um agente de protecção de uma das fórmulas gerais B(Hal)3 ou B(OR4)3/ em que os símbolos R4 e Hal possuem as significações definidas antes, e depois à acção de um agente redutor, para se obter um composto de fórmula estrutural (y):

tJ** / + (y) (Y') 20

em que a linha ondulada indica que o produto consiste de uma mistura de isómeros e o símbolo Xi representa um grupo de uma das fórmulas gerais -B(OR>,)2- ou -B(Hal)2, submeter então este composto à acção de vim composto de uma das fórmulas gerais RnC(0)Y ou (RnCO)20, tais como definidas antes, e depois à acção de um reagente de desprotecção do grupo α-hidroxi-cetona, para se obter um composto de fórmula estrutural (x”)/(x”i) correspondente ao produto de fórmula estrutural (x)/(x*), tal como definida antes, em que a linha ondulada indica que o produto consiste de uma mistura de isómeros; (xi) submeter o composto de fórmula estrutural (x) ou (x’) à acção de um agente susceptível de introduzir o grupo K, definido antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (II):

c—*n (II)

OK o qual existe em mistura com o seu regioisómero de fórmula estrutural:

C — R 0 1 1 (II') fórmulas estruturais (II) e (II*) estas em que a linha ondulada indica que o grupo está em posição α ou β ou que o produto consiste 21

L f

Rn e K e ο de xima mistura de isómeros e os símbolos R’”i, R”^, R”*3/ termo alquilo possuem as significações definidas antes, sendo a referida mistura separada nos seus constituintes. A formação da imina por acção do agente de fórmula estrutural (m) sobre o composto de fórmula estrutural (I) é efectuada nomeadamente na presença de tetracloreto de titânio e de uma base, por exemplo, uma amina terciária, ou na presença de um catalisador ácido, por exemplo, a sílica ou um ácido sulfónico, tal como o APTS. 0 agente de fórmula estrutural (m) preferido é a l’a-metil-benzilamina, mas também é possível utilizar a norefedrina ou a norpseudoefedrina.

Como agente redutor que se faz agir sobre a imina intermediária refere-se um hidreto, tal como o boro-hidreto de sódio ou o hidreto de alumínio e lítio ou ainda o hidreto de diisobutil-alumínio. Também é possível utilizar hidrogénio na presença de um catalisador, tal como o paládio ou a platina. A hidrogenólise do grupo alquilamino é efectuada pelo hidrogénio na presença de um catalisador, tal como o paládio ou a platina.

Como grupo de protecção bivalente da amina refere-se um grupo ftalimido, obtido por acção de anidrido ftálico ou de um derivado de ácido ortoftálico de tipo

sobre o composto de uma das fórmulas estruturais (o) ou (o5) num solvente, tal como o tolueno, na presença de uma base, por exemplo, uma base azotada, tal como a trietilamina. 0 grupo de protecção também pode ser do tipo maleimídico, nomeadamente um grupo difenilmaleimida. 22 t Γ É possível efectuar a hidrólise do grupo de fórmula geral R”’iO por acção de soda, de potassa ou de carbonato de sódio ou de potássio na presença de um alcanol aquoso, no caso de o símbolo R”’i representar um grupo de fórmula geral A-S02-, ou então por acção de um agente de desalquilação, por exemplo, tribrometo de boro, cloreto de alumínio, ácido clorídrico ou um mercaptano, tal como o tiofenol, no caso de o símbolo R”\ representar um radical alquilo. 0 reagente de protecção que se faz agir sobre o composto de fórmula estrutural (p’) pode ser um agente de alquilação convencional, conhecido para alquilar os compostos de grupo fenol, seleccionado entre os indicados antes ou então um agente de fórmula geral A-S02Y, conforme definido antes. 0 agente de fórmula geral R80-NH2 é a hidroxilamina ou um seu derivado alquilado, por exemplo, a metil-hidroxilamina, e utiliza-se de preferência sob a forma de um sal, nomeadamente o sal cloridrato. 0 agente redutor que permite preparar o álcool de fórmula estrutural (r) pode ser um hidreto, tal como os referidos antes. Sendo assim, o álcool é obtido sob a forma de uma mistura de isómeros. É possível realizar uma redução quiral por acção de uma oxazaborolidina quiral, segundo o método de Corey. O desdobramento do álcool pode ser efectuado pelos métodos convencionais conhecidos pelos especialistas na matéria. Por exemplo, é possível trabalhar por via enzimática, com o auxílio de uma lipase, na presença de acetato de vinilo e num solvente orgânico, tal como um éter, v.g. éter terc-butil-metílico. O reagente de fórmula geral HN=P é nomeadamente a ftalimida ou uma maleimida, tal como a difenilmaleimida. Trabalha-se na presença de trifenilfosfina e de um azodicarboxilato de alquilo de fórmula geral R802C-N=N-C02-Rio em que os símbolos R8 e R30 representam grupos alquilo idênticos ou diferentes.

De preferência, o reagente de fórmula geral AS02Hal que se faz reagir com o álcool de fórmula estrutural (r) é o cloreto de metano ou o cloreto de p-tolueno-sulfonilo. 23 Γ u

Os compostos de fórmulas estruturais (o) e (p) são obtidos numa configuração inversa da do álcool de fórmula estrutural (r) de partida.

Como agente de bromação refere-se o perbrometo de piridínio, o bromo, a N-bromo-succinimida ou a dibromo-dimetil-hidantoína. 0 composto de fórmula estrutural R7-0H é a água ou de preferência é um alcanol inferior, por exemplo, metanol ou etanol. O composto de fórmula estrutural (t) é obtido por acção de um ácido forte, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido para-tolueno-sulfónico ou uma resina sulfónica, em condições anidras, sobre o composto de fórmula estrutural (s).

De preferência, o reagente de uma das fórmulas gerais Hal3C-C(0)-Y ou Hal2CH-C (0) -Y é o cloreto de tri- ou di- cloroacetilo ou bromoacetilo ou o brometo de tri- ou di-cloroacetilo ou bromoacetilo. No caso de se utilizar o composto de fórmula geral HalaCH-C (O)-Y, trabalha-se na presença de uma base, nomeadamente uma amina terciária, tal como trietilamina ou piridina, em condições anidras.

No caso do composto de fórmula geral Hal3C-C (0) -Y, trabalha-se em presença de um metal redutor, tal como o zinco. Obtém-se uma mistura de diastereoisómeros. 0 rearranjo em tropolona é efectuado por acção de um ácido carboxilico na presença de uma base que pode ser uma base aminada, por exemplo, a trietilamina, ou um hidróxido alcalino, na presença de água ou de um solvente miscível com a água, tal como a acetona, o dioxano ou o tetra-hidrofurano. Obtém-se um produto que se apresenta sob a forma de um equilíbrio entre os dois tautómeros. A desprotecção da amina é efectuada por acção de hidrazina que é utilizada de preferência sob a forma de hidrato.

De preferência, o reagente de uma das fórmulas gerais Rh-C(0)Y ou (RnC0)20 é um derivado do ácido acético, por exemplo, cloreto de acetilo, brometo de acetilo ou anidrido acético.

De preferência, efectua-se a hidrólise selectiva do grupo R”’i por acção de um tioalcoolato alcalino, tal como o tiometilato de sódio, num solvente, tal como a dimetilformamida ou o dimetíl-sulfóxido. Também é possível utilizar soda ou potassa ou ainda 24 ρ ^ ^ carbonato de sódio ou de potássio num álcool, tal como o metanol ou o etanol. 0 reagente de fórmula geral AS02Y é, de preferência, um halo-geneto, tal como cloreto de mesilo, cloreto de tosilo, cloreto de 2,4,6-triisopropilfenil-sulfonilo, brometo de mesilo, brometo de tosilo ou brometo de 2,4,6-triisopropilfenil-sulfonilo, ou então um derivado benzilado, tal como o mesilato ou o tosilato de benzilo. 0 reagente que forma o grupo de protecção das funções hidroxi e cetona do composto de fórmula estrutural (xi)/(x\) é o trifluoreto, o tricloreto ou o tribrometo de boro, ou então borato de trimetilo ou borato de trietilo. O agente redutor que se faz agir sobre a oxima intermediária é um metal, tal como o zinco, na presença de um ácido sulfónico ou carboxilico, tal como o ácido metano-sulfónico ou o ácido acético.

Efectua-se a desprotecção das funções hidroxi e cetona por hidrólise ácida ou básica ou então utilizando um sal, tal como o acetato de sódio ou de potássio, o carbonato ou o bicarbonato de sódio ou de potássio, num álcool, tal como metanol ou etanol, na presença de água. 0 agente susceptível de introduzir o grupo K é, por exemplo, um halogeneto de alquilo, tal como o iodeto de metilo ou de etilo, um sulfato de aquilo, tal como o sulfato de metilo ou de etilo, o diazo-metano, um halogeneto de benzilo, tal como o cloreto ou o brometo de benzilo, o mesilato ou o tosilato. de benzilo ou dos reagentes de fórmula geral AS02Y referidos antes. A separação dos constituintes da mistura de compostos (II) e (II’) é efectuada de acordo com os métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, nomeadamente por cromatografia. A invenção tem ainda por objecto uma aplicação, tal como definida antes, caracterizada pelo facto de se submeter um composto de fórmula estrutural (v)/(v’), conforme definido antes, em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral 25

Η à acção de um agente susceptivel de introduzir o grupo K, conforme definido antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (III):

OK (Ui) o qual existe em mistura com o seu regioisómero de fórmula estrutural:

0 (III') fórmulas estruturais (III) e (III’) estas em que a linha ondulada indica que o grupo está em posição α ou β ou que o produto consiste de uma mistura de isómeros e os símbolos R*”lf R’”2, R’”3, Rn e v. K e o termo alquilo possuem as significações definidas antes, sendo a referida mistura, se for caso disso, separada nos seus constituintes, e depois submete-se a mistura ou os constituintes separados a uma reacção de desprotecção da função amino para se obter o composto de fórmula estrutural (IV): 26

r

A invenção também tem por objecto uma aplicação, tal como definida antes, caracterizada pelo facto de se submeter um composto de fórmula estrutural (v)/(v’), tal como definida antes, em que o símbolo (Z) representa um grupo de fórmula geral =N-OR«, à acção de um agente capaz de introduzir o grupo K para se obter um composto de fórmula estrutural (V):

o qual existe em mistura com o seu regioisómero de fórmula estrutural:

(V') fórmulas estruturais (V) e (V’} estas em que a linha ondulada e os símbolos R8, R”’i, R’”2, R”*3 e K e o termo alquilo possuem as significações definidas antes, sendo a referida mistura, se for caso disso, separada nos seus constituintes, e submetendo depois a mistura ou os constituintes separados à acção de um agente redutor para se obter o composto de fórmula estrutural (IV^) : 28 VΓ u

sob a forma de um mistura com o seu regioisómero de fórmula estrutural (IV' x) em que a linha ondulada simboliza uma mistura de isómeros, podendo esta mistura de regioisómeros ser separada, se desejado, para se obter um ou outro destes regioisómeros, prosseguindo depois a síntese conforme descrito antes para se obter os compostos de fórmula estrutural (IV) /(IV7).

Na aplicação anterior o agente capaz de introduzir o grupo K e o agente redutor da oxima são os mesmos definidos antes. A separação dos regioisómeros pode ser efectuada segundo métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, nomeadamente por cromatografia. 0 composto de fórmula estrutural (II) em que os símbolos R”*i, R’”2 e R’”3 representam um radical metilo, o símbolo K representa um radical metilo, o símbolo Ru representa um radical metilo e a linha ondulada simboliza um dos isómeros ou uma mistura de isómeros, corresponde respectivamente à colchicina opticamente activa ou à colchicina racémica. 29 V t

A invenção tem ainda por objecto uma aplicação, tal como definida antes, caracterizada pelo facto de se submeter um produto de fórmula estrutural (IIi) :

em que o símbolo K possui as significações definidas antes, o símbolo R3 representa um radical de fórmula geral AS02-, conforme definido antes, e a linha ondulada simboliza um dos isómeros ou uma mistura de isómeros, à acção de um reagente de fórmula geral CH3S'Na+ para se obter um composto de fórmula estrutural (VI):

(VI) em que o símbolo Ra e a linha ondulada possuem as significações definidas antes, sendo este composto depois submetido a uma reacção de desprotecção do radical hidroxi para se obter o composto de fórmula estrutural (VII):

30

opticamente activo ou racémico.

De preferência, a reacção com o sal de sódio do metilmercaptano é efectuada em dimetilfomamida ou dimetilsulfóxido.

De preferência, o reagente de desprotecção do radical hidroxi também é o sal de sódio do metilmercaptano e as condições utilizadas correspondem assim à utilização de um excesso de reagente. O composto de fórmula estrutural {VII) é um composto conhecido sob a designação de “substância C tio” ou ainda “desmetiltiocolchicina”. A invenção tem também por objecto uma aplicação, tal como definida antes, caracterizada pelo facto de se submeter também um composto de fórmula estrutural (II2) :

NH-jpCH3 0 0 0K1

H (¾) em que o símbolo Ra possui as significações definidas antes, o símbolo Ki representa um radical metilo e a linha ondulada simboliza um dos isómeros ou uma mistura de isómeros, à acção de um agente de desprotecção do radical hidroxi para se obter um composto de fórmula estrutural (VIII);

HO

0 0 0CH3 H3co opticamente activo ou racémico. 31 (VIII) U, 0 reagente de desprotecção do radical hidroxi é seleccionado entre os referidos antes aquando da descrição da obtenção do composto de fórmula estrutural (f). 0 composto de fórmula estrutural (VIII) é um composto conhecido sob a designação de "substância C” ou ainda “desmetilcolchicina”. A invenção tem também por objecto uma aplicação, tal como definida antes, caracterizada pelo facto de se submeter também um composto de fórmula estrutural (II3) :

H3CO h3co

H C H 3 0 0 0K2 (II3)

em que o símbolo K2 representa um radical benzilo, eventualmente substituído no grupo fenilo com 1 a 3 radicais alquilo, ou um radical de fórmula geral -SOaA’, conforme definido antes, e a linha ondulada simboliza um dos isómeros ou uma mistura de isómeros, à acção de um reagente de fórmula geral CH3S"Na+ para se obter um composto de fórmula estrutural (IX): h3co h3co

NH——CH3 0 0 sch3 (IX) opticamente activo ou racémico.

As condições de realização da reacção são idênticas às referidas antes. 32 Γ L-Cj ^ Ο composto de fórmula estrutural (IX) é um composto conhecido sob a designação de tiocolchicina (ver, por exemplo, a patente de invenção francesa n° 1099138). A invenção também tem por objecto uma aplicação, tal como definida antes, caracterizada pelo facto de se submeter também um composto de fórmula estrutural (II4) :

em que os símbolos Ra e K possuem as significações definidas antes, os substituintes Rb e R^ formam conjuntamente um grupo de fórmula geral CRsR6, conforme definido antes, e a linha ondulada simboliza um dos isómeros ou uma mistura de isómeros, à acção de um reagente de desprotecção do grupo diol, para se obter um composto de fórmula estrutural (X):

(X> em que os símbolos Ra e K e a linha ondulada possuem as significações definidas antes, que é depois tratado com um agente de metilação para se obter um composto de fórmula estrutural (IIi), tal como definida antes, prosseguindo depois a síntese conforme 33 L·. t descrito antes a partir do referido composto de fórmula estrutural (IIi) · 0 reagente de desprotecção do grupo diol pode ser um dos referidos anteriormente aquando da descrição da obtenção do composto de fórmula estrutural (k). A invenção tem ainda por objecto uma aplicação, tal como definida antes, caracterizada pelo facto de se submeter também um composto de fórmula estrutural (II5) :

em que os símbolos R^, Rb, Rc e K e a linha ondulada possuem as significações definidas a propósito da fórmula estrutural (II4), à acção de um reagente de desprotecção do grupo diol para se obter um composto de fórmula estrutural (XI):

(XI) em que os símbolos Ra e K e a linha ondulada possuem as significações definidas antes, que é depois submetido à acção de um agente de hidrólise para se obter um composto de fórmula estrutural (XII) : 34

que é submetido a uma reacção de metilação para se obter a colchicina opticamente activa ou racémica- A invenção tem ainda por objecto os compostos intermediários obtidos quando são executados os processos e as aplicações descritos antes. Tais compostos são os seguidamente indicados. 1) Os compostos de fórmula estrutural (Ft) :

R ' iO R'20 em que quer o símbolo Q represente um radical oxo, quer a linha a traço interrompido no ciclo represente uma segunda ligação e o símbolo Q represente um átomo de halogénio, os símbolos R’i/ R’2 e R’3 possuem as significações definidas antes. 2) Os compostos de fórmula estrutural (F2) :

35

Γ em que o símbolo Gi representa um átomo de hidrogénio ou o radical R’”i, conforme definido antes, e o símbolo Rd e também os símbolos r’”2 e r’”3 possuem as significações definidas antes, a linha a traço interrompido simboliza uma ligação dupla ou uma ligação simples e então, neste último caso, o átomo de azoto suporta um átomo de hidrogénio e o composto apresenta-se sob a forma de uma mistura de isómeros (R,S) ou de um dos isómeros (R) ou (S). 3) Os compostos de fórmula estrutural (F3) :

em que os símbolos R’”2 e R’”3 possuem as significações definidas antes e em alternativa, ou o símbolo Gi representa o radical R’”i, tal como definido antes e: - ou o símbolo Qi representa um radical NH2 de configuração (R), (S) ou (R,S) e o símbolo T representa um átomo de hidrogénio; - ou o símbolo Qi representa um grupo de fórmula geral N=P de configuração (R), (S) ou (R,S), possuindo o símbolo P as significações de finidas antes, e em alternativa o símbolo T representa então um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi ou alcoxi que possua entre 1 e 6 átomos de carbono, de configuração (R), (S) ou (R,S), ou então a linha a traço interrompido representa uma segunda ligação; - ou o símbolo Qi representa um grupo de fórmula geral = N^ORg em que o símbolo Re possui as significações definidas antes e a linha ondulada indica que a ligação pode ser sin ou anti ou que o produto pode consistir de uma mistura de isómeros sin ou anti e em alternativa o símbolo T representa então um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi ou alcoxi que possua entre 1 e 6 36 ^ u, ^ átomos de carbono, de configuração (R), (S) ou (R, S), ou então a linha a traço interrompido representa uma segunda ligação; - ou o símbolo Qi representa um radical OH ou de fórmula geral 0S02A, em que o símbolo A possui as significações definidas antes, de configuração (R), (S) ou (R,S) e o símbolo T representa um átomo de hidrogénio, ou então o símbolo Gi representa um átomo de hidrogénio e o símbolo Qi representa quer um radical NH2 de configuração (R) , (S) ou (R, S) quer um grupo de fórmula geral N=P de configuração (R), (S) ou (R, S), possuindo o símbolo P as significações definidas antes, e o símbolo T representa um átomo de hidrogénio, não representando a linha a traço interrompido uma ligação dupla. 4) Os compostos de fórmula estrutural (u):

ficações definidas antes. 5) Os compostos de fórmula estrutural (F^) :

37 Γ

e os seus tautómeros ou regioisômeros de fórmula estrutural:

em que os símbolos R’”i, R”’2 e R’”3 possuem as significações definidas antes e a fórmula vWV | representa: - ou um grupo de fórmula geral ===N ^0 R 0 , conforme definido antes, e o símbolo L representa um radical hidroxi, - ou um grupo de fórmula geral -am, N=P em que o símbolo P possui as significações definidas antes, a linha a traço interrompido indica que este grupo está em configuração (R), (S) ou (R,S) e o símbolo L representa um radical hidroxi ou um grupo de fórmula geral -0K, conforme definido antes, com excepção dos compostos em que os símbolos R’”i, R’”2 e R’”3 representam um radical alquilo, o símbolo L representa um radical hidroxi ou alcoxi e o símbolo P representa um grupo =C-fenilo ou CH3-C-OC2H5; - ou um grupo de fórmula geralNH2 de configuração (R), (S) ou (R,S) e o símbolo L representa um radical hidroxi, com excepção dos compostos em que os símbolos R”’i, R”^ e R”’3 representam um radical alquilo; - ou um grupo de fórmula geral nh2 de configuração (R, S) e o substituinte L forma, conjuntamente com o átomo de oxigénio a cetona em posição 9, um grupo de fórmula geral O-Xi-O* conforme definido antes, 38

V

- ou um grupo de fórmula geral άλλ, nh2 de configuração (R), (S) ou (R,S) e o símbolo L representa um radical de fórmula geral OK, conforme definido antes, com excepção dos compostos em que os símbolos R”\, R”’2 e R’5,3 representam um radical alquilo e o símbolo K representa um radical alquilo; - ou um grupo de fórmula geral - , conforme definido antes, e o símbolo L representa um radical de fórmula geral OK, conforme definido antes. 6) Os compostos de fórmula estrutural (F5) :

e os seus tautómeros de fórmula estrutural:

em que os símbolos R”’2 e R’”3 possuem as significações definidas antes, com a excepção de não representarem um grupo alquilo, e a fórmula >am,Q’2 representa: - um grupo de fórmula geral 'AA/vNH-CO-R11 em que o símbolo Ru possui as significações definidas antes, ou - um grupo de fórmula geral άλλ,νη2 de configuração (R), (S) ou (R, S). 7) Os compostos de fórmula estrutural (Fe) : 39 •i

V

em que a linha ondulada indica que o substituinte está em configuração (R), (S) ou (R/S) e - ou os símbolos Mi e M2 representam um átomo de hidrogénio, o símbolo M3 representa um radical Ra, conforme definido antes, e o símbolo L representa um radical de fórmula geral OK, possuindo o símbolo K as significações definidas antes, - ou os símbolos M2 e M3 representam um átomo de hidrogénio, o símbolo Mi representa um radical Ra, conforme definido antes, e o símbolo L representa um radical de fórmula geral OK, conforme definido antes, - ou o símbolo Mi representa um radical Ra, conforme definido antes, os símbolos M2 e M3 representam um radical metilo e o símbolo L representa um radical tiometilo.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção, sem contudo a limitarem. EXEMPLO 1: 2,3,5,6-tetra-hidro-8,9,10-tri-hidroxi-benz[e]azuleno-4--(1H)-ona

Passo A: Ácido 3,4,5-trimetoxi-benzenopropanóico

Adiciona-se 6,8 g de carbonato de potássio a uma solução constituída por 21,44 g de ácido 3,4,5-trimetoxifenilpropenóico e 45 mL de água e submete-se a hidrogenaçâo durante 1 hora, a uma pressão compreendida entre 1200 mbar e 1300 mbar, na presença de 1,8 g de paládio a 10% sobre carvão activado, até serem absorvidos 2,1 L de 40

hidrogénio. Filtra-se, lava-se com água e acidifica-se com 50 mL de ácido clorídrico (2N). Enxuga-se, lava-se com água e seca-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente. Obtém-se deste modo 19,8 g do produto desejado (p.f.: 102°C-103°C) .

Espectro IV (CHC13)

Carbonilo: {1712 cm-1 (máx.) aromático: {1592 cm-1 {1740 cm-1 (resp.) {1510 cm-1

Espectro RMN (CDC13) 3, 83 (s) } 3 H3C0-C-3, 85(s) } 2, 69 (t) } =C-CH2-CH2-C0 2, 91(t) } 6,43 (s) 2H aromáticos 10,50(m) 1H móvel.

Passo B: Cloreto de 3,4,5-trimetoxi-benzenopropanoílo

Prepara-se uma solução de 6 g do produto obtido no passo A em 21 mL de cloreto de metileno, seca-se sobre 1,5 g de sulfato de magnésio, filtra-se, depois arrefece-se para 5°C, adiciona-se 2,2 mL de cloreto de tionilo e em seguida agita-se a solução durante 20 horas à temperatura ambiente. Evapora-se até à secura sob pressão reduzida e após duas passagens por ciclo-hexano recolhe-se 6,46 g do produto desejado. (P.f.: 60°C) .

Passo C: 2-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)-l-oxopropil]-ciclopentanona A uma solução, arrefecida para 5°C, constituída por 2,4 mL de 1--(N-morfolinil)-ciclopenteno, obtido conforme descrito antes, 2,31 mL de trietilamina e 15 mL de cloreto de metileno adiciona-se, durante 1,5 horas e à temperatura de 5°C, uma solução de 4,27 g do produto obtido no passo B em 15 mL de cloreto de metileno. Agita-se durante 1 hora à temperatura de 5°C, deixa-se a temperatura aumentar, adiciona-se 10 mL de ácido clorídrico 2N, agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, decanta-se, lava-se com água e depois com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secura, sob pressão reduzida. Obtém-se 5 g do 41

produto pretendido. Purifica-se o produto impuro por dissolução em 10 volumes de acetato de etilo, extrai-se com uma solução de soda N, lava-se a fase alcalina com acetato de etilo, acidifica-se para pH 1 com ácido clorídrico concentrado, extrai-se com cloreto de metile-no, seca-se e evapora-se até à secura, sob pressão reduzida. Recolhe--se 2,75 g de produto purificado.

Espectro IV (CHC13)

Carbonilo: {1741 cm'1 aromático: {1592 cm-1 {1709 cm"1 {1509 cm"1

Carboni lo: {1658 cm'1 + C=C {~1610 cm'1 com OH sob a forna quelada Espectro RMN (CDC13) 6,41(s) 2H arom. (base de integração) 3,81(s) 3,82(s)} 9H em tudo 3,83(s) 3,85(s)} 4 tipos de CH30-C=

1,86 (m) CH2-CH2-CH2 ~1,5H I, 95 a 2,95(m) ~7,5H em tudo, dos quais =C-CH2 de vários tipos 3,26 (t) ~0, 4H C0-(jH-CH2 co II, 2(m, largo) H móvel.

Preparação de 1-(N-morfolinil)-ciclopenteno utilizado no passo C:

Prepara-se uma solução de 100 mL de ciclo-hexano, 20 mL de ciclopentanona, 50 mL de morfolina e 100 mg de ácido paratolueno--sulfónico e agita-se ao refluxo durante 4,5 horas para eliminar a água que se forma. Após a evaporação do solvente sob pressão reduzida, destila-se a uma pressão compreendida entre 12 mbar e 13 mbar e recolhe-se 27,44 g do produto desejado (p.e.: 83°C).

Passo D: 1-(2-cloro-l-ciclopenteno-l-il)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)--propano-1-ona A uma solução de 23 g do produto obtido no passo C e 230 mL de clorofórmio adiciona-se, à temperatura ambiente, 13 mL de clo- 42

V

reto de oxalilo. Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente e concentra-se sob pressão reduzida, procedendo-se depois a duas passagens por ciclo-hexano. Obtém-se 28 g de produto impuro que se deixa recristalizar a partir de uma mistura de 50 mL de ciclo--hexano e 50 mL de éter diisopropilico após concentração parcial. Enxuga-se, lava-se com éter diisopropilico e seca-se sob pressão reduzida. Obtém-se 16,24 g do produto desejado. (P.f. : 93°C) .

Espectro IV (CHC13) 1659 cm-1 : carbonilo 1599 cirf1 1586 cm-1 : C=C + aromático 1508 cm-1

Espectro RMN (CDC13) l,93(m) : CH2 central 2, 69 (m)-2, 81 (m) : C-CH2-C= do ciclopenteno

2,85(t,J=7,5) - 3, 08(t,J=7,5) : os outros =C-CH2-C 2,44 : CH3-C= 3,68 - 3,81 : os 0CH3 6,59-6,68(d,J=2) : os CH= aromáticos acoplados meta 7,31-7,80(d,J=8) : os aromáticos.

Passo E: 2,3,5,6-tetra-hidro-8,9,10-trimetoxi-benz[e]azuleno-4(1H)- -ona

Durante 20 horas agita-se à temperatura ambiente quantidades de 900 mg do produto obtido no passo D, 9 mL de 1,2-dicloroetano e 0,9 mL de cloreto estânico. Em seguida adiciona-se 9 mL de gelo fundente, decanta-se, lava-se com água, extrai-se novamente com cloreto de metileno, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se até à secura, sob pressão reduzida, para se obter 1 g do produto pretendido (impuro) que é purificado por cromatografia através de sílica, efectuando a eluição em primeiro lugar com ciclo-hexano/10% de acetato de etilo e depois com ciclo-hexano/25% de acetato de etilo. Após a concentração recolhe-se 700 mg de 43

produto que se deixa cristalizar a partir de 5 mL de n-hexano, arrefece-se para 0°C, enxuga-se, lava-se com uma quantidade mínima de n-hexano e seca-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente para se obter 630 mg do produto desejado. (P.f.: 101°C-102°C).

Espectro RMN (CDC13) 1,86(1(1) grupo CH2 central 2, 65 (dd) 2H} =C-CH2-CH2-C0 3,84} 2,72(t) 2H} os outros grupos CH2 3,86} grupos OMe 2,84(dd) 2H) 3,90} 3,06 2H} 6,59(s) H aromático.

Passo F: 2,3,5,6-tetra-hidro-8,9,10-tri-hidroxi-benz[e]azuleno- -4 (1H)-ona

De um modo idêntico ao descrito na alínea (c) do passo F do Exemplo 2 obtém-se o produto dimetilado pretendido. EXEMPLO 2, Síntese alternativa de: 2,3,5,6-tetra-hidro-8,9,10-tri--hidroxi-benz[e]azuleno-4(1H)-ona

Passo A: ácido 3,4-dimetoxi-5-[[(4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-benzeno-propanóico

Procede-se de um modo idêntico ao descrito no passo A do Exemplo 1, utilizando 29,76 g de ácido 3, 4-dimetoxi-5-[[[ (4-metilfe-nil)-sulfonil]-oxi]-fenil]-cinâmico, preparado conforme adiante indicado, 43,5 g de carbonato de potássio, 60 mL de metanol e 1,48 g de paládio a 10% sobre carvão activado. Deste modo, obtém-se 28,23 g do produto pretendido sob a forma de cristais incolores (p.f.: 148°C-149°C) .

Espectro UV (EtOH)

Para M = 380,4 máx. 226 nm ε= 22100 44

infl. 263 nm 8= 2000 infl. 269 nm 8= 2400 máx. 274 nm 8= 2800 infl. 279 nm 8= 2500 infl. 307 nm 8= 450

Passo B: cloreto de 3,4-diiaetoxi- 5-[[(4 -metilfenil) -sulfonil]-oxi]~ -benzenopropanoílo

Procede-se de um modo idêntico ao descrito no passo B do Exemplo 1, mas utilizando 1,9 g do produto obtido no passo A, 9,5 mL de cloreto de metileno e 0,7 mL de cloreto de tionilo. Obtém-se 2,24 g do produto pretendido que é utilizado tal qual no passo seguinte.

Passo C: 2-(3-(3, 4-dimetoxi-5-([ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi}-fenil]-l- -oxopropilj-ciclopentanona

Procede-se de um modo idêntico ao descrito no passo C do Exemplo 1, mas partindo de 2,24 g do cloreto de ácido obtido no passo B anterior e utilizando 770 mg de 1-(N-morfolinil)-ciclopenteno (preparado no passo C do exemplo 1), 6 mL de cloreto de metileno e 0,77 mL de trietilamina. Após a recristalização a partir de éter diisopropilico obtém-se 1,27 g do produto pretendido. (P.f.: 84°C).

Espectro IV (CHC13) carbonilo: (1742 cm_i 0S02 {1374 cm-1 {1798 cm'1 {1178 cm-1

Espectro RMN (CDC13) 2,45 (s) CH3-2, 61 (m) =C-CH2-CH2-C= 2,86 (m) 6, 61(d,J=2) 6, 65(d,J=2) H< Ηε 3,68 (s) 2 CH30-C= 3, 81(s) 7,32(011) H3 H5 7,80 (dl) H2 He 45 V Γ u

{1658 cm 1 2 C=C + aromático {1608 cm-1 {1599 cm-1 {1586 cm-1 {1508 cm'2

Espectro RMN (CDC13) 2,44(s) CH3-0 3, 67 (s) }2 0CH3 3,79(s) 3,81 (s) } 6,59 a 6,65(m) 2H arom. em orto dos 0. 7,32 (ld) H3 H5 1,89( ld) H2 H6 13,58(m largo) OH forma enol 1,8 a 3,4 (m) 10 a 11 H outros protões

Espectro UV 1 - EtOH (+ dioxano) para M = 446,52 máx. 225 nm ε- 23000 máx. 282 nm ε= 7900 infl. 270, 277, 290, 300, 313 nm 2 - EtOH (NaOH 0,IN) máx. 310 nm ε= 21600 infl. 268, 272, 276 nm

Passo D: 1- (2-cloro-l-ciclopenteno-l-il) -3-[3, 4-dimetoxi-5-[[ (4- 1 metilfenil) -sulfonil]-oxi]-fenil]-propano-l-ona

Procede-se de um modo idêntico ao descrito no passo D do Exemplo 2 mas utilizando 8,7 g do produto obtido no passo C anterior, 70 mL de clorofórmio e 3,5 mL de cloreto de oxalilo. Após a cristalização a partir de éter diisopropilico obtém-se 7,75 g do produto pretendido {p.f. = 73°C) . Este produto é utilizado tal qual no passo seguinte.

Deixa-se o produto recristalizar a partir de 2,5 volumes de cloreto de metileno e 5 volumes de éter diisopropilico, concentra- 46 -se para 3 volumes, enxuga-se, lava-se com éter diisopropilico e seca-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente para se obter uma amostra analítica. (P.f. = 77°C-78°C) .

Espectro IV (CHC13) carbonilo: {1659 cm-1 C=C aromático {1599 cm"1 {1586 cm-1 {1508 cm"1

Espectro UV (EtOH) máx. 227 nm ε= 26100 infl. 248 nm ε= 12800 infl. 272 nm ε= 5300 infl. 280 nm ε= 3200 infl. 320 nm

Espectro RMN (CDC13) l,93(m) -C-CH2-C- central } 2, 69 (m) } os -C-CH2-C= } 2,81(m)} }

2, 85(t,J=7,5)} os outros =C-CH2-C 3, 08(t,J=7,5)} 2,44 CH3-C= 3,68} os 0CH3 3,81} 6,59(d,J=2) os CH aromáticos 6, 68(d,J=2) acoplados meta 7,31(d,J=8)} 7,80(d,J=8)}.

Passo E: 8, 9-dimetoxi-10-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-2, 3, 5, 6- -tetra-hidro-benz[e]azuleno-4(1H)-ona A uma solução de 2,32 g do produto obtido no passo C em 50 mL de 1,2-dicloroetano adiciona-se, à temperatura ambiente, uma quantidade 47 de 1,65 g de cloreto férrico a 98%. Agita-se durante 48 horas à temperatura ambiente, depois verte-se sobre gelo fundente, agita-se energicamente durante 15 minutos, extrai-se com cloreto de metileno e finalmente lava-se com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após a secagem e a evaporação sob pressão reduzida obtém-se 2,15 g do produto impuro que é submetido a cromatografia, efectuando a eluição com ciclo-hexano a 50% de acetato de etilo, para se recolher 1,8 g de produto que é submetido novamente a cromatografia e que recristalizar a partir de uma mistura de clorofórmio e éter diisopropilico para se obter 720 mg do produto pretendido (p.f. = 138°C) .

Espectro IV (CHC13) carbonilo: {1650 cm'1 {1599 cm-1 C=C + aromático {1556 cm-1 {1498 cm-1

Espectro UV (EtOH) máx. 230 nm ε= 25300 infl. 254 nm ε= 9400 máx. 323 nm ε= 10300

Espectro RMN (CDC13)

~l,61(m) CH2 central -2,41 Ph-CH3 -2,50 a 2,80 CH2- 3, 88 (s) } os 0CH3 3,90 (s) } 6,74 ft, 7,21 (d)} C-Ph-SQ? 7,64 (d)}. 48 Γ

Passo F (a) : 8, 9-dimetoxi-10-hidroxi-2,3,5, 6-tetra-hidro-benz[e]azule-no-4 (1H) -ona

Prepara-se uma mistura de 350 g do produto obtido no passo E anterior, 1750 mL de metanol, 350 mL de água desmineralizada e 350 mL de lixívia de soda pura (concentrada) e aquece-se ao refluxo durante 2 horas. Deixa-se o meio de reacção arrefecer até umá temperatura de 2°C ± 2°C e introduz-se em 45 minutos uma quantidade de 467 mL de ácido clorídrico concentrado, mantendo a temperatura a 2°C ± 2°C. Depois adiciona-se 1645 mL de água desmineralizada em 1 minutos, mantendo a temperatura a 2°C ± 2°C, e em seguida agita-se o meio de reacção durante 30 minutos, ainda à temperatura de 2°C ± 2°C. Enxuga-se os cristais que se formaram, lava-se 5 vezes, utilizando de cada vez 700 mL de água desmineralizada à temperatura de 20°C, fazendo precipitar as impurezas, e depois seca-se a 40°C sob pressão reduzida para se obter 199,1 g do produto pretendido.

Passo F (b): 2,3,5,6-tetra-hidro-8,9,10-trimetoxi-benz[e]azuleno- -4(1H)-ona

Durante 2,5 horas agita-se, à temperatura de 20°C, 60 g do produto obtido no passo (a) anterior, 600 mL de 1,2-dicloroetano, 342 mL de soda 2N, 1,2 g de brometo de tetrabutil-amónio e 33 mL de sulfato dimetílico. Depois introduz-se 39 mL de trietilamina para eliminar o excesso de sulfato dimetílico e agita-se durante 1 hora à temperatura de 20°C ± 2°C. Adiciona-se 342 mL de água desmineralizada, agita-se durante 15 minutos à temperatura de 20°C ± 2°C, decanta-se e reextrai-se a fase aquosa duas vezes, utilizando de cada vez 120 mL de 1,2-dicloroetano. Reúne-se as fases de 1,2-dicloroetano e lava--se com água desmineralizada (4 x 240 mL) , com ácido clorídrico N (1 x 300 mL) e novamente com água desmineralizada (3 x 240 mL; até à neutralidade). Seca-se sobre sulfato de sódio as fases orgânicas reunidas, filtra-se e concentra-se sob pressão normal e à temperatura de 83°C até um volume residual de 480 mL. 49 V Γ u

Passo F (c) : 2,3,5,6-tetra-hidro-8,9,10-tri-hidroxi-benz[e]azuleno- -4(1H)-ona

Durante 1 hora aquece-se ao refluxo 480 mL da solução obtida no passo (b) anterior com 102,3 g de cloreto de alumínio anidro. Deixa--se o meio arrefecer até à temperatura de 0°C ± 2°C, adiciona-se, ao fim de 2 horas, uma mistura de 600 mL de água desmineralizada e 192 mL de ácido sulfúrico puro (concentrado), com arrefecimento prévio para 0°C, mantendo a temperatura do meio de reacção inferior a 20°C. Decorridos 5 minutos introduz-se, à temperatura de 20°C ± 2°C, 300 mL de água desmineralizada, agita-se durante 16 horas à temperatura de 20°C ± 2°C, enxuga-se, lava-se duas vezes, utilizando de cada vez 60 mL de 1,2-dicloroetano, e depois com água desmineralizada e seca-se sob pressão reduzida para se obter 52,2 g do produto pretendido.

Preparação de ácido 3,4-dimetoxi-5-|r(4-metilfenil) -sulfonill-oxi]-cinâmico utilizado como material de partida no Exemplo 2.

Passo A: 3, 4-dimetoxi-5-[[ (4-metilfenil)-sulfonil]-oxi]-benzoato de metilo

Ao longo de 10 minutos e à temperatura ambiente, adiciona-se 303 mL de trietilamina a uma mistura agitada constituída por 200 g de gaiato de metilo e 2 L de cloreto de metileno. Após a dissolução, deixa-se arrefecer para 0°C-5°C, ao fim de 1 hora adiciona-se 130 mL de diclorodimetilsilano, à mesma temperatura, e agita-se durante mais 30 minutos à mesma temperatura. Mantendo a temperatura entre 0°C e 5°C, adiciona-se, ao fim de 25 minutos, 303,2 mL de trietilamina e ao fim de 15 minutos junta-se 227,6 g de cloreto de tosilo. Agita--se durante 1 hora a 0°C-5°C, ao fim de 10 minutos adiciona-se, sob agitação e deixando a temperatura subir até 20°C-22°C, uma quantidade de 200 mL de ácido acético e 500 mL de água desmineralizada e agita-se durante mais 15 minutos à temperatura de 20°C. Destila-se 50 Γ u o cloreto de metileno até volume constante (3,3 L) sob pressão reduzida, substituindo-o por água desmineralizada, agita-se durante 2 horas à temperatura de 20°C, enxuga-se e lava-se com água desmineralizada para se obter 523 g (peso húmido) de 3,4-di-hidroxi-5--[[ (4-metilfenil)-sulfonil]-oxi]-benzoato de metilo (3-tosilgalato de metilo). Retoma-se o produto húmido obtido em 2,17 L de soda (2N) e 2,17 L de cloreto de metileno. Agita-se à temperatura de 20°C até à dissolução, adiciona-se, à temperatura de 20°C, 18 g de brometo de tetrabutil-amónio e depois, ao fim de 15 minutos, acrescenta-se 237 mL de sulfato de dimetilo, à temperatura de 20°C. Agita-se o meio de reacção durante 1,5 horas a 20°C-22°C. Adiciona-se, a 20°C-22°C, 78 mL de trietilamina, agita-se de um dia para o outro a 20°C-22°C, decanta-se, lava-se com 400 mL de água desmineralizada, adiciona-se 20 mL de ácido acético puro à fase orgânica, agita-se durante 15 minutos, adiciona-se 400 mL de água desmineralizada e decanta-se-Concentra-se até à secura as fases orgânicas reunidas, em primeiro lugar à pressão atmosférica e depois sob uma pressão reduzida de 40 mmHg e à temperatura externa de 60°C. Retoma-se o extracto seco resultante em 600 mL de metanol, após passagem por 400 mL de metanol, depois aquece-se ao refluxo até à dissolução total do produto, deixa-se arrefecer até 0°C-5°C e agita-se durante 1 hora a esta temperatura. Enxuga-se, lava-se duas vezes com 200 mL de metanol à temperatura de -10°C e seca-se sob pressão reduzida e à temperatura de 40°C para se obter 330,4 g de 3,4-dimetoxi-5-[[{ 4-metilfenil) --sulfonil]-oxi]-benzoato de metilo. Purifica-se o produto impuro por recristalização a partir de 330 mL de tolueno. Depois de se agitar durante 2 horas á temperatura de -10°C, enxuga-se, lava-se duas vezes com 82 mL de tolueno, deixa-se arrefecer até -15°C e seca-se sob pressão reduzida e à temperatura de 40°C para se obter 230,3 g do produto purificado pretendido. 51

Passo B: ácido 3, 4-dimetoxi-5-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-cinâmico a) Arrefece-se uma quantidade de 600 mL de tolueno para 0°C, adiciona-se 202 mL de uma solução de ‘Vitride®' a 70% em tolueno, à temperatura de 0°C, decorrida 1 hora acrescenta-se 67,6 mL de morfolina, à temperatura de 0°C-2°C, e deixa-se aquecer até 18°C. A solução assim obtida é utilizada imediatamente no passo seguinte. b) Durante 10 minutos e à temperatura de 20°C-22°C, agita-se uma quantidade de 200 g do 3,4-dimetoxi-5-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]--oxi]-benzoato de metilo obtido no passo A com 1400 mL de tolueno até à dissolução total. Ao fim de 1 hora adiciona-se, à temperatura de 10°C, a solução do reagente obtido antes. Agita-se durante mais 1 hora deixando a temperatura aumentar para 18°C.

Decorrida 1 hora introduz-se, à temperatura de 10°C, uma solução arrefecida para 10°C constituída por 200 mL de ácido sulfúrico concentrado e 1000 mL de água desmineralizada. Agita-se durante 16 horas à temperatura de 20°C, depois decanta-se a fase orgânica, lava-se com água desmineralizada (5 x 200 mL), seca-se, filtra-se e lava-se com cloreto de metileno (3 x 100 mL). A solução de aldeído intermediário assim obtida é utilizada tal qual no passo seguinte. c) Prepara-se uma mistura da solução do aldeído intermediário obtida antes, 200 mL de 2-picolina, 120 g de ácido malónico e 20 mL de piperidina e aquece-se durante 16 horas à temperatura de 70°C ± 2°C (eliminando, a pressão normal, o cloreto de metileno). Deixa-se arrefecer para 20°C-22°C e ao fim de 15 minutos adiciona-se, mantendo esta temperatura, uma solução de 200 mL de ácido clorídrico concentrado e 400 mL de água desmineralizada. Agita-se durante 2 horas a 20°C-22°C, deixa-se arrefecer até 0°C, enxuga-se os cristais que se formam, lava-se com água desmineralizada e seca-se sob pressão reduzida à temperatura de 40°C para se obter 171,7 g do ácido 3,4--dimetoxi-5-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-cinâmico pretendido. 52

V

EXEMPLO 3: 9,10-dixnetoxi-8-[[(4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-2,3,5,6- tetra-hidro-benz[e]azuleno-4 (1H) -ona (a) : 9,10-di-hidroxi-8-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-2,3, 5, 6-tetra--hidro-benz[e]azuleno-4 (1H) -ona

Durante 1,5 horas agita-se à temperatura de 20°C ± 2°C uma quantidade de 30 g de 2,3,5,6-tetra-hiro-8,9,10-tri-hidroxi-benz-[e]azuleno-4(1H)-ona obtida conforme descrito no Exemplo 1 ou 2, 300 mL de tetra-hidrofurano, 60 mL de trietilamina e 12,9 mL de borato de trimetilo. Adiciona-se 30 g de cloreto de tosilo e agita- -se durante 16 horas à temperatura de 20°C ± 2°C; ao fim de 10 minutos, à temperatura de 20°C ± 2°C, verte-se o meio de reacção sobre uma mistura agitada constituída por 900 mL de água desmineralizada e 150 mL de ácido clorídrico concentrado e depois adiciona-se 90 mL de tetra-hidrofurano e 60 mL de cloreto de metileno. Agita-se a solução obtida durante 1 hora à temperatura de 20°C, introduz-se 150 mL de cloreto de metileno, agita-se durante mais 15 minutos, decanta-se e extrai-se novamente com cloreto de metileno (2 x 75 mL) . Lava-se as fases orgânicas reunidas, utilizando para tal água desmineralizada (4 x 150 mL) , e reextrai-se com 75 mL de cloreto de metileno, após concentração sob pressão reduzida de 20 mbar até já não haver hipótese de destilação à temperatura de 50°C, para se obter 47,6 g do produto pretendido. (b) : 9,10-dimetoxi-8-jJ{4-metilfenil) -sulfonilj-oxij-2,3, 5, 6-tetra--hidro-benz[e]azuleno-4(1H)-ona

Durante 16 horas agita-se à temperatura de 20°C uma quantidade de 47,6 g do produto obtido na alínea (a) anterior, 300 mL de cloreto de metileno, 300 mL de soda (2N) , 0,6 g de brometo de tetrabutil--amónio e 30 mL de sulfato dimetílico. Depois introduz-se 30 mL de trietilamina para eliminar o excesso de sulfato dimetílico, agita- -se o meio de reacção durante mais 1 hora a 20°C ± 2°C, depois adiciona-se 150 mL de água desmineralizada, agita-se durante 15 53 minutos e decanta-se. Reextrai-se a fase aquosa com cloreto de metileno (2 x 75 mL), lava-se as fases orgânicas reunidas, utilizando para tal água desmineralizada (3 x 120 mL), 120 mL de ácido clorídrico N e novamente água desmineralizada (3 x 120 mL), reúne--se as fases orgânicas e seca-se sobre sulfato de sódio; ao fim de 1 hora adiciona-se, à temperatura de 20°C ± 2°C e sob agitação, uma quantidade de 120 g de gel de sílica (malha 60), agita-se durante mais hora à temperatura de 20°C, filtra-se, lava-se com cloreto de metileno e concentra-se até à secura sob pressão reduzida, à temperatura de 50°C, para se obter 47,4 g do produto pretendido.

Purifica-se o produto impuro por recristalização a partir de 390 mL de etanol após destilação de 90 mL de etanol e agita-se durante 3 horas à temperatura de à temperatura de 0°C ± 2°C. Énxuga--se, lava-se com 30 mL de etanol à temperatura de 0°C e seca-se sob pressão reduzida à temperatura de 40°C para se obter 41,1 g do produto pretendido (p.f. = 129°C) .

Exemplos 4-7: Síntese assimétrica de “Substância C tio” EXEMPLO 4 : (S) -2-[9,10-dimetoxi-8-[[(4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-l, 2,3,4,5,6-hexa-hidro-benz(e]azuleno-4-il]-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona

Passo A: etanodioato do 4-metilbenzeno-sulfonato de S-(R*,R*)-9,10--dimetoxi-1,2, 3, 4,5, 6-hexa-hidro-4-[ (1-feniletil) -amino]-benz[e]-azu-leno-8-ol A uma solução constituída por 6,8 mL de S (-)-a-metil-ben-zilamina em 45 mL de tetra-hidrofurano adiciona-se, ao longo de 30 minutos a uma temperatura compreendida entre 5°C e 9°c, uma solução 1M de 26,25 mL de cloreto de titânio em 1,2-dicloroetano e depois agita-se durante 5 minutos; ao fim de 1 hora introduz-se 9 g do produto obtido no Exemplo 3 em solução com 45 mL de 1,2-dicloroetano e 14,7 mL de trietilamina, agita-se durante 30 minutos a 10°C e depois durante mais 1,5 horas, enquanto a temperatura 54 r U, aumenta. Deixa-se arrefecer para 10°C, adiciona-se 9 mL de metanol ao fim de 3 minutos, depois acrescenta-se, ao fim de 40 minutos, uma quantidade de 2,52 g de boro-hidreto de sódio, agita-se durante 1 hora à temperatura de 10°C e em seguida durante 16 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se 840 mg de boro-hidreto de sódio, agita-se o meio de reacção durante mais 45 minutos, deixa-se arrefecer para 3°C e efectua-se a hidrólise por adição de 84 mL de soda N; decorridos 10 minutos à temperatura de 10°C, filtra-se, lava-se com 90 mL de cloreto de metileno, decanta-se, lava-se com 40 mL de água, reextrai-se com 40 mL de cloreto de metileno, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 18,3 g de produto impuro.

Primeira purificação

Dissolve-se o produto impuro em 33 mL de metanol e 110 mL de éter diisopropilico, depois adiciona-se 225 mL de ácido fosfórico N, agita-se durante 5 minutos, decanta-se, reextrai-se, utilizando para tal uma mistura de 84 mL de ácido fosfórico N e 16 mL de metanol e depois 30 mL de água, e lava-se com 90 mL de éter di-isopropílico. Reúne-se as fases aquosas ácidas, alcaliniza-se com 22,5 g de bicarbonato de sódio em presença de 100 mL de acetato de etilo, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 9,24 g do produto sob a forma de uma resina.

[a]D = -124° (a 0,63% em mptanol). A proporção entre os diastereo-isómeros S:R em posição 4 (sendo S o isómero pretendido) está avaliada em 85/15 conforme se conclui da relação entre as superfícies dos picos a 6,63 ppm e 6,72 ppm do espectro de RMN (correspondente aos protões H4) .

Segunda purificação

Ao longo de 20 minutos adiciona-se, sob agitação, uma quantidade de 7,15 g do produto obtido antes numa solução de 1,69 g de 55

V

ácido oxálico (2H20) e 6,75 mL de metanol. Agita-se durante mais 30 minutos, enxuga-se, lava-se com éter com 5% de metanol e seca-se sob pressão reduzida e à temperatura ambiente para se obter 6,12 g do oxalato do produto pretendido. (p.f. = 172°C; [a]D = -170° (a 0,44% em metanol) .

Passo B: 4-metilbenzeno-sulfonato de (S)-4-amino-9,10-dimetoxi-l, 2,3,4,5,6-hexa-hidro-benz[e]azuleno-8-ol

Durante 5 horas agita-se, à temperatura ambiente e sob atmosfera de hidrogénio (400 mbar) , uma quantidade de 800 mg do produto obtido no passo A, 32 mL de uma mistura a 2:1 de metanol/ácido acético e 240 mg de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão activado húmido (50% de água). Filtra-se, lava-se com metanol e depois concentra-se até à secura sob pressão reduzida e à temperatura de 40°C. Retoma-se o óleo obtido com 15 mL de acetato de etilo e 15 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, decanta-se, lava-se, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 590 mg de produto que é depois submetido a cromatografia sobre gel de sílica, efectuando a eluição com CH2C12 com 10% de metanol. Deste modo recolhe-se 330 mg do produto pretendido.

[a]D = -133° (a 0,45% em metanol) .

Espectro UV. Em EtOH máx. 223 nm ε = 30500 máx. 263 nm ε = 12400

Espectro RMN (CDC13) 2, 45 (s) CH3Ph ~3,48(m) H? 3,698s) 3,70 (s) 2 CH30-C= 1,61 a 2,05{m) 6H) os CH2 e CH 2,30 a 2,75 6H} 3,05(m) 1H} 56

6, 75 (s) Η4 7,32 e 7,81 (ΑΑ’ΒΒ’) aromático

Passo C: (S) -2-[9,10-dimetoxi-8-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-l, 2, 3, 4, 5, 6-hexa-hidro-benz[e]azuleno-4-il]-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona A uma solução de 4,3 g do produto obtido conforme descrito no passo B em 43 mL de tolueno adiciona-se 2,63 g de anidrido ftálico e 1,4 mL de trietilamina e depois aquece-se ao refluxo durante 8 horas para eliminar a água que se forma. Deixa-se arrefecer para 10°C, adiciona-se 25 mL de água e 7 mL de ácido clorídrico (2N), decanta-se, reextrai-se uma vez com acetato de etilo, lava-se com 10 mL de soda (N) e depois com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 6,4 g do produto impuro; dissolve-se este produto em 6,5 mL de cloreto de metileno, introduz-se durante 15 minutos 6,4 g de óxido de alumínio, agita-se durante 5 minutos, filtra-se, lava-se com cloreto de metileno, concentra-se até à secura sob pressão reduzida e evapora-se até à secura, após passagem por metanol. Deixa-se o resíduo recristalizar a partir de 25 mL de metanol, enxuga-se, lava-se com metanol (2x4 mL) e seca-se sob pressão reduzida à temperatura de 40°C para se obter 4,42 g do produto pretendido. (p.f. = ~139°C) .

[cc]o = -66° (c = 0,6% em CHCI3; rendimento = 79%) .

Exemplo 5: Mistura tautomérica de (S)-2-[l,2-dimetoxi-10-hidroxi-3--[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-9-oxo-5,6,7,9-tetra-hidro-benzo[a]-heptaleno-7-il]-lH-isoindol-l,3(2H) -diona (forma “normal”) e (S) -2-[l ,2-dimetoxi-10-hidroxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-10--oxo-5,6,7,10-tetra-hidro-benzo[a]heptaleno-7-il]-lH-isoindol-l, 3 (2H) --diona (forma “iso”) 57

V r

Passo A: (4S) -2-[l, 2, 3,4,5, 6-hexa-hidro-8-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]--oxi]-l, 9,10-trimetoxi-benz[e]azuleno-4-il]-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona: isómeros (IR) e (IS) A uma solução arrefecida para 5°C constituída por 7,7 g do produto obtido no Exemplo 4 em 77 mL de cloreto de metileno e 77 mL de metanol, adiciona-se 4,45 mL de piridina, depois acrescenta-se de uma só vez uma quantidade de 5,28 g de bromidrato do perbrometo de piridinio e agita-se o meio de reacção durante 3 horas à temperatura de 5°C. Verte-se sobre água gelada, acidifica-se com 55 mL de ácido clorídrico (N), extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água que contém uma pequena quantidade de tiossulfato de sódio (para eliminar o excesso de oxidante) e depois com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 8,6 g de produto impuro que se submete a cromatografia sobre gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno com 5% de acetato de etilo. Deste modo recolhe-se 4,38 g do diastereoisómero A ([a]D = -76° a 0,5% em CHC13) e 666 mg do diastereoisómero B (p.f. 168°C e [a]D = -37° a 0,7% em CHC13) após cristalização a partir de cloreto de metileno/éter di-isopropílico.

Diastereoisómero A (produto majoritário) Espectro RMN (CDCI3) l,93(m) CH2 em 9 2,21 (m) 1H em 6 2,16 (m) } 2, 50 (m) 1H em 5 ~2,20(m) 1H} 2,81(m) 1H} CH2 em 8 e outros H em 5 e 6 2, 93 (m) 1H} 3,18(m) 1H} 2,45 (s) CH3-Ph 3,20 (s) OCH3 em 10 3,73(s) 0CH3 em 1 3,75 (s) OCH3 em 2 58

V

4, 84 (m) H-, 5.10 (m) Hi0 6, 84 (s) H4 7,33 e 7,81 (ΑΑ’ΒΒ’) -pPh-S02 7,72 e 7,83(m) 4H ftalimida

Diastereoisòmero B (produto minoritário)

Espectro RMN (CDC13) 1,81 (m) } CH2 em 9 2,22 (m) } 2,12 (m) } CH2 em 6 2,19(m)} 2.24 (m) } CH2 em 8 2,45 (m) } 2,44 (s) CH3Ph 2,61(dd,J=7 e 14)} CH2 em 5 2, 83(dd,J=10 e 14) } 3,16(s) OCH3 em 10 3,74 (s) OCH3 em 2 3,77 (s) 0CH3 em 1 5.11 (dd, J=8,5 e 11,5) H7 5.24 (m) Hio 6, 72 (s) H4 7,30 e 7,79 (ΑΑ’ΒΒ’) -pPh-S02 7,69 e 7,78(m) 4H ftalimida

Passo B: (S) -2-[9,10-dimetoxi-8-[[ (4-metilfenil) -sulfonilj-oxi]-3, 4, 5, 6-tetra-hidro-benz[e]azuleno-4-il]-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona

Durante 3 horas agita-se à temperatura ambiente uma quantidade de 4,1 g do produto (diastereoisòmero A), obtido no passo A anterior, 82 mL de cloreto de metileno e 205 mg de ácido paratolueno-sulfónico. Verte-se sobre água gelada, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e 59

V

L-L concentra-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 4 g de produto que é depois submetido a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 2:1 de ciclo-hexano/ /acetato de etilo. Obtém-se 3,34 g do composto pretendido.

Espectro IV (CHCI3)

Carbonilo: {1775 cm-1 {1713 cnf1 C=C : {1612 cm"1 aromático {1599 cm"1 {1573 cm"1

Espectro UV (EtOH) máx. 221 nm ε= 71000 máx. 288 nm ε= 9900 infl. 233, 240, 270, 277 nm

Espectro RMN (CDCI3) 2, 31 (m) (1H) } ~2, 67(m) (2H) } =C-CH2 2,71 a 3,35(<1/2H)} 2,46(s)(3H) base de integração os grupos Me-Ph 3,65(s) 3,68{s) 3,69(s) os grupos Ph-OMe 3,74 (s) 3,76(s) (6H em tudo) 5, 98 (t) (-1/5H) } H7 -5,30(dt)(~1/2H)} 6,33(dd) } CH=CH-CH2 outro =CH ou 6,46(d)(1/5H)} Ph-CH-C= 6, 60(s) } 6,79{s)} (1H em tudo) os H4 6,82 } 7,35(d)(2H)} para-fenilo -7,83 } 60

~7,73 (ία) (2Η) e ~7, 84 (2Η) ftalilo

Passo C: Mistura de (7S) -2-[10,10-dicloro-l, 2-dimetoxi-3-[[ (4-metil-fenil) -sulfonil]-oxi]-5, 6, 7, 8, 8a, 9,10,10a-octa-hidro-9-oxo-benzo[h]-ciclobuta[a]azuleno-7-il]-lH-isoindol-l,3(2H)-diona e o seu diastereo-isómero ao nível da condensação ciclobuta[a]azuleno (diastereoisómeros A e B) A uma solução de 2,27 g do produto obtido no passo B anterior numa mistura de 36 mL de cloreto de metileno e 18 mL de n-pentano adiciona-se rapidamente, à temperatura de 5°C, uma quantidade de 2,32 mL de cloreto de dicloroacetilo e ao fim de 5 minutos junta-se 3,4 mL de trietilamina. Agita-se o meio de reacção durante 3 horas à temperatura de 20°C, depois verte-se sobre água, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 4,7 g de produto que se submete a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 2:1 de ciclo-hexano/acetato de etilo. Deste modo recolhe-se 2,3 g de uma mistura de dois diastereoisómeros que se submete também a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 75/25 de ciclo-hexano/acetato de etilo. Obtém-se deste modo 500 mg do isómero A, 942 mg do isómero B e 416 mg da mistura dos dois isómeros.

Diastereoisómero A

[a]D = -75° (0,5% em CHC13)

Espectro IV (CHC13)

Carbonilo: {1808 cm'1 aromático + {1614 cm"1 {1775 cm'1 {1714 cm"1 (F) sistema conj . {1600 cm1 {1570 cm"1

Diastereoisómero B

Md = -86° (0,5% em CHC13) 61 Γ L-Cj ^

Espectro IV (CHC13)

Carbonilo: {1808 cm"1 aromático + {1614 cm"1 {1774 cm"1 sistema conj . {1600 cm'1 {1714 cm'1 (F) {1575 cm"1

Espectro RMN (CDC13) 2,05 a 2,26 (2H) } os grupos CH2 2,60 a 2,50 (4H) } 2,43 (s) Ph-Me 3,72(s)} os grupos pH-OMe 3,83 (s) } 4,15 (m) } CO-CH-CH2 5,ll(dd) H7 5,21 (d)} | 6,84 (s) H* 7,70 a 7,83 (6H) } Ph-S02 7,29 (d) (2H) }

Passo D: Mistura tautomérica de (S)-2-[l,2-dimetoxi-10-hidroxi-3--[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-9-oxo-5, 6, 7, 9-tetra-hidro-benzo-[a]heptaleno-7-il]-lH-isoindol-l,3-(2H)-diona (forma “normal”) e (S) -2-[l, 2-dimetoxi-9-hidroxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-10--oxo-5, 6,7,10-tetra-hidro-benzo[a]heptaleno-7-il]-lH-isoindol-l, 3--(2H)-diona (forma “iso”)

Durante 72 horas agita-se à temperatura ambiente uma quantidade de 260 mg do diastereoisómero A, obtido no passo C anterior, 13 mL de acetona com 20% de água, 0,75 mL de ácido acético glacial e 1,8 mL de trietilamina. Verte-se a mistura de reacção sobre uma mistura de água e gelo, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 244 mg do produto pretendido. 62

EXEMPLO 6: (S) -N-2-[l,2-dimetoxi-3,10-bis[[ (4-metilfenil) -sulfonil]- -oxi]-9-oxo-5,6,7,9-tetra-hidro-benzo[a]heptaleno-7-il]-acetamida (forma “normal”) e (S) -N-2-[l,2-dimetoxi-3,9-bis[[(4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]~10-oxo--5,6,7,10-tetra-hidro-benzo[a]heptaleno-7-il]-acetamida (forma “iso”)

Passo A: (S) -7-amino-l, 2-dimetoxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]--10-hidroxi-6, 7-di-hidro-benzo[a]heptaleno-9 (5H) -ona (forma “normal”) + tautómero “iso”

Durante 5 horas agita-se ao refluxo uma quantidade de 614 mg do produto obtido no passo D do exemplo 5 em solução numa mistura de 10 mL de clorofórmio, 10 mL de metanol e 55 pL de hidrato de hidrazina. Evapora-se até à secura, retoma-se com cloreto de meti-leno, filtra-se e concentra-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida. Obtém-se 600 mg do produto pretendido.

Passo B: (S) -N-[l, 2-dimetoxi-10-hidroxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]--oxi]-9-oxo-5, 6,7,9-tetra-hidro-benzo[a]heptaleno-7-il]-acetamida (forma “normal”) + tautómero “iso”

Dissolve-se 600 mg do produto obtido no passo A anterior numa mistura de 2,4 mL de anidrido acético e 3,4 mL de piridina e agita-se o meio de reacção à temperatura de 20°C durante 16 horas. Adiciona-se água, agita-se durante 15 minutos, depois verte-se sobre o ácido clorídrico N, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 600 mg do produto pretendido.

Passo C; (S) -N-2-[l, 2-dimetoxi-3,10-bis[[ (4-metilfenil) -sulfonil]--oxi]-9-oxo-5, 6, 7, 9-tetra-hidro-benzo[a]heptaleno-7-il]-acetamida (forma “normal”) e (S) -N-2-[l, 2-dimetoxi-3,9-bis[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-10-oxo--5, 6, 7,10-tetra-hidro-benzo[a]heptaleno-7-il]-acetamida (forma “iso”) 63

Durante 2,5 horas agita-se uma mistura de 1,5 g do produto obtido no passo B anterior, 570 mg de cloreto de tosilo, 455 mg de bicarbonato de sódio, 15 mL de cloreto de meti leno, 15 mL de água e 75 mg de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio. Decanta-se, lava--se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 2,01 g de produto tosilado, sendo as formas tautoméricas (as formas “normal” e “iso”) são fixadas por meio desta acilação, Deixa-se este produto, que é uma mistura dos dois isómeros tosilados, recristalizar por dissolução em 6 mL de acetato de etilo e cristalização por adição de 6 mL de éter diisopropilico, enxuga-se e lava-se com uma mistura a 1:1 de acetato de etilo/éter diisopropilico. Após secagem sob pressão reduzida e à temperatura ambiente obtém-se 1,76 g do produto pretendido (mistura de isómeros com uma proporção entre as formas “normal’V”iso” de 68/32) .

Separação dos isómeros por cromatografia

Submete-se 1,75 g da mistura dos dois isómeros obtida antes a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno com 15% de acetona. As fracções que continham o isómero “iso” foram concentradas até à secura para se obter 515 mg do produto com o qual se prepara uma suspensão em 6 mL de uma mistura a 2:1 de éter diisopropílico/acetato de etilo; enxuga-se, lava-se com éter diisopropilico e seca-se sob pressão reduzida e à temperatura ambiente para se obter 499 mg do produto “iso” sob a forma de cristais incolores. (Dec. ~205°C) [a]D = -171° (a 0,28% em CHC13)

As fracções que continham o isómero “normal” foram concentradas até à secura para se obter 1,11 g do produto que se deixa cristalizar a partir de 12 mL de uma mistura a 2:1 de éter diisopropilico/ /acetato de etilo, enxuga-se, lava-se com éter diisopropilico e seca-se sob pressão reduzida e à temperatura ambiente para se obter 1,07 g do produto “normal”. (Dec. 197°C) 64 V Γ u

[α]ο = -147° (a 0,39% em CHC13)

Isolamento do isómero “normal” por tratamento alcalino: 0 isómero “normal” pretendido pode ser obtido por tratamento alcalino de uma mistura dos dois tautómeros tosilados “normal”/”iso” que provoca a degradação especifica do produto “iso” não pretendido.

Prepara-se uma suspensão de 3 g da mistura dos dois isómeros tosilados obtidos no passo C anterior em 15 mL de metanol e 4,4 mL de litina 2N e agita-se durante 1,5 horas. Enxuga-se, lava-se com água (2 x 7,5 mL e depois 1x5 mL) e seca-se sob pressão reduzida e à temperatura ambiente para se obter 1,94 g do isómero “normal”.

[a]D--145° (a 0,46% em CHC13)

Controlos do isómero “normal” obtido por separação cromatográfica:

Espectro IV {CHC13) -3440 cm'1 =C-NH 1684 cm'1 carbonilo 1626 cm"1} outro carbonilo 1599 cm-1} C=C aromático 1585 cm'1} Amida II 1514 cm'1} 1496 cm"1} EXEMPLO 7: (S) -N-[l,2-dimetoxi-3-hidroxi-10-metiltio-9-oxo-5,6,7,9- -tetra-hidro-benzo[a]heptaleno-7-il]-acetamida (Substância C tio)

Preparação do mercapteto de sódio

Durante 47 horas agita-se a uma temperatura compreendida entre 35°C e 40°C uma quantidade de 8 g de sódio, 360 mL de tetra-hidro-furano e 19,5 mL (216 mmol) de dissulfureto de dimetilo. Transvasa--se a suspensão com um sifão, sob agitação moderada, para remover o excesso de sódio e depois evapora-se o solvente sob pressão reduzida e à temperatura de 40°C para se obter 27,2 g de produto que se deixa cristalizar a partir de éter diisopropilico, após secagem sob 65 Γ

pressão reduzida, para proporcionar 20,36 g do mercapteto de sódio. Prepara-se uma mistura de 520 mg do mercapteto de sódio e 5 mL de dimetilformamida, adiciona-se-lhe, à temperatura de 20°C e ao longo de 3 minutos, 1 g do produto obtido no passo C do Exemplo 6 (isómero “normal”) e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois adiciona-se uma mistura de 6 mL de água, 4 mL de ácido clorídrico 2N a 0°C e 10 mL de acetato de etilo, decanta-se, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Após a cristalização a partir de uma mistura a 2:1 de acetato de etilo/éter diisopropílico recolhe-se 400 mg do produto pretendido.

[a]D = -334° (a 0,26% em EtOH) Endotermia de fusão a 309°C

Espectro IV (CHC13) 3525 cm' -OH carbonilo C=0 1586 cm-1} + 1550 cm-1} C=C aromático -1 1674 cm 1614 cm'1} 3440 cm 1

=C-NH 1521 cm Amida II 1498 cm'1}

Espectro RMN 2,00(s) NAc 2,44(s) SMe 1, 83 (m) 1H} CH2 em 5 e 6 2,15 a 2,55 3H} 3,65(s)} os grupos OMe 4, 01(s) } 4,65(m) Hi 5,94 (sl) OH 6,59(s) H4 6,93(d) NH-C=0 66 7,07(d, J=10,5) } Hn e H12 7, 28(d, J=10,5)} 7,32(S) Hg

Exemplos 8-12: Síntese racémica EXEMPLO 8; O-metiloxima de 9,10-dimetoxi-8-[[(4-metilfenil)-sul-fonil]-oxi]-2,3,5,6-tetra-hidro-benz[e]azuleno-4 (1H)-ona A uma solução de 3,5 g do produto obtido no passo B do exemplo 3 em 17,5 mL de cloreto de metileno e 35 mL de metanol adiciona-se. à temperatura de 20°C, 1,05 g de cloridrato de metoxilamina a 98% e 1,3 g de piridina e agita-se o meio de reacção durante 16 horas à temperatura de 20°C. Verte-se sobre uma mistura de água, gelo e uma quantidade em excesso de ácido clorídrico 0,1N, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 5 g do produto pretendido (mistura de isómeros sin e anti da oxima). Submete-se o produto impuro a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno com 5% de éter diisopropílico. Concentra-se até à secura e deixa-se cristalizar por concentração na mistura de éter diisopropílico/cloreto de metileno para se obter 1,4 g do isómero majoritário puro {p.f. ~110°C) e 1,2 g da mistura de isómeros sln ou anti ao nível do grupo O-metiloxima.

Espectro IV (CHC13) do isómero majoritário:

Ausência de carbonilo 1599 cm-1} 1574 cm'1} 1494 cm'1} 1481 cm'1} 1375 cm'1} 1178 cm'1}

C=C C=N + aromático -0S02

Espectro RMN (CDC13) do isómero majoritário: 67 1, 90 (m) 2,45(s) 2,60 a 3,05 3,66 a 3,69 3,88 (s) 6, 74 (s) -7,32} -7,80} CH2 central CH3-Ph os outros CH2 1 e 2 -0CH3 =N-OMe H4 -pPh-S02 EXEMPLO 9: Mistura tautomérica de 7-O-rneti 1 oxima de 1,2-dimetoxi--10-hidroxi-3-[[ (4-meti 1 feni 1) -sulfonil]-oxi]-5,6-di-hidro-benzo[a]-heptaleno-7,9-diona (forma “normal”) e 7-O-metiloxima de 1,2-dixneto-xi-9-hidroxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-5,6-di-hidro-benzo[a)~ heptaleno-7,10-diona (forma “iso”)

Passo A: O-metiloxima de 8-[[ (4-metilfenil)-sulfonil]-oxi]-2,3, 5, 6--tetra-hidro-1,9,10-trimetoxi-benzo[e]azuleno-4(1H)-ona (racemiza em posição 1) A uma solução de 1,14 g do isómero majoritário, obtido no exemplo 8, em 12,5 mL de cloreto de metileno e 12,5 mL de metanol adiciona-se, à temperatura ambiente, 0,8 mL de piridina e 1 g de bromidrato do perbrometo de piridínio. Depois de se agitar durante 24 horas à temperatura de 20°C verte-se o meio de reacção sobre uma mistura de água, gelo e ácido clorídrico 8N) em excesso, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água que contém uma pequena quantidade de tiossulfato de sódio e depois com água pura, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 1,2 g do produto impuro que é depois submetido a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno com 5% de éter diisopropílico. Evapora-se até à secura as fracções que contêm unicamente a mistura racémica dos dois isómeros (de posição 1) do produto pretendido. Deixa-se o produto obtido cristalizar a partir da mistura de éter 68

diisopropilico/n-pentano para se obter 377 mg do produto pretendido (p.f. = 117°C). Espectro IV (CHC13) 1599 cm-1} sistema conjugado e 1575 cm-1} aromático

Espectro de RMN (CDC13)

1, 79(m) } 2,38 (m) } 2,45 3,22 (s) 3, 71(s) (6H) 3, 89(s) (3H) ~2,50 a 3,15 5,22(t) CH2 central -pPh-Me -C-OMe =C-Me =N-0Me

os grupos =C-CH2 =C-CH-OR 6,72(s) 7,31 (d) } 7,78 (d) } C -pPh-

Passo B: O-metiloxima de 5,6-di-hidro-9,10-dimetoxi-8-[[ (4-metil-fenil) -sulfonil]-oxi]-benz[e]azuleno-4 (1H) -ona Durante duas horas agita-se à temperatura de ambiente uma quantidade de 230 mg do produto obtido ao passo A anterior, 6,25 mL de cloreto de metileno e 23 mg de ácido paratolueno-sulfónico. Verte-se sobre uma mistura de água, gelo e 2 raL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Submete-se o produto obtido a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno, e evapora-se até à secura, sendo o produto obtido utilizado tal qual no passo seguinte. 69

Passo C: Mistura racémica de 7-0-metiloxima de 10,10-dicloro-l,2--dimetoxi-5, 6, 8,8a, 10,10a-hexa-hidro-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]--oxi]-benzo[h]ciclobuta[a]azuleno-7, 9-diona e o seu diastereoisómero ao nível da condensação ciclobuta[a]azuleno

Dissolve-se o produto obtido no passo B em 4 mL de cloreto de metileno e 1 mL de n-pentano e depois adiciona-se, ao longo de 5 minutos, uma solução de 0, 4 mL de cloreto de dicloroacetilo, 0,6 mL de trietilamina e 4 mL de n-pentano. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, verte-se sobre água e gelo, extrai-se com cloreto de metileno, lavá-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, trata-se com carvão activado, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 700 mg de produto impuro, o qual se submete a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno. As fracções que contenham apenas a mistura de cicloaductos são concentradas até à secura; deixa-se o produto obtido cristalizar a partir de metanol que contém uma pequena quantidade de éter diisopropílico. Enxuga-se os cristais assim obtidos, lava-se com a quantidade mínima de metanol e seca-se sob pressão reduzida e à temperatura ambiente para se obter 89 mg do produto pretendido. (p.f. = 170°C)

Espectro IV (CHC13) 1807 cm-1 carbonilo 1599 cm-1} aromático +

1575 cm-1} C=C, C=N

Espectro de RMN (CDCI3) 2,44(s) -pPh-Me ~2,36 (m) (1H) } os grupos CH2-C= 2,53 a 2,71 (2H) } 3,04 a 3,28 (3H) } 4,29(m)(1H)} =C-CH-CH-C= 5,16 (ÍH)} | c=o 6, 82 (s) H„ 70

7,30 (d) } 7,74(d)} 3, 71(s) } 3,78(s) } 3, 88(s) } -pPh- os grupos =C-OMe =N-OMe

Passo D: Mistura tautomérica de 7-O-metiloxima de 1,2-dimetoxi-10--hidroxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-5, 6-di-hidro-benzo[a]hepta-leno-7,9-diona (forma “normal”) e 7-O-metiloxima de 1,2-dimetoxi-9--hidroxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-5, 6-di-hidro-benzo[a]hepta-leno-7,10-diona (forma “iso”) A uma solução de 166 mg do produto obtido no passo C em 8 mL de acetona com 20% de água adiciona-se, à temperatura de 20°C, 0,46 mL de ácido acético e 1,12 mL de trietilamina. Agita-se durante 5 horas à temperatura ambiente, depois verte-se sobre água, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, trata-se com carvão activado, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 170 mg do produto pretendido. EXEMPLO 10: Mistura tautomérica de N-[l, 2-dimetoxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-9-oxo-5,6,7,9-tetra-hidro-10-[[[2,4,6-tris (1--metiletil) -fenil]-sulfonil]-oxi]-benzo[a]heptaleno-7-il]-acetamida (forma “normal”) racémica ao nivel da posição 7 do anel benzoja]-heptaleno e N-[l,2-dimetoxi-3-[[(4-metilfenil)-sulfonil]-oxi]-10-oxo--5,6,7,9-tetra-hidro-9-[[[2,4,6-tris (1-metiletil) -fenil]-sulfonil]--oxi]-benzo[ajheptaleno-7-il]-acetamida (forma “iso”) racémica ao nivel da posição 7 do anel benzo[a]heptaleno

Passo A: Mistura tautomérica de (T-4)-[7-metoxiimino-l, 2-dimetoxi--10-hidroxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-9-oxo-5, 6, 7, 9-tetra--hidro-benzo[a]heptalenato]diflúor-boro e (T-4) -[7-metoxiimino-l, 2--dimetoxi-9-hidroxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-10-oxo-5, 6,7,9--tetra-hidro-benzo[a]heptalenato]diflúor-boro 71 p L·, ^^ Α υτηβ solução de 1,023 g do produto obtido no Exemplo 9 em 2 mL de cloreto de metileno e 10 mL de metanol adiciona-se, à temperatura de 20°C, 0,5 mL de eterato do trifluoroboreto de dietilo e depois agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Verte-se a mistura de reacção sobre uma mistura de água e gelo, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois com água, seca-se sobre sulfato de sódio, trata-se com carvão activado, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida a <30°C para se obter 1,4 g do produto impuro pretendido. Submete-se este produto a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno com 5% de éter diisopropílico e 0,1% de trietilamina. Recolhe-se 917 mg do produto pretendido.

Espectro IV (CHC13) 1608 cm"1 } 1599 cm-1 } C=0 1583 cm-1 } C=N 1570 cm'1 (resp.) } aromático 1545 cm-1 (resp.) } 1495 cm"1 (resp.) } 1484 cm'1 } 1152 cm-1} SO2 1179 cm"1} Espectro UV 1 - EM EtOH: para M = 559,35 máx. 227 nm ε= 38000 máx. 339 nm ε= 14500 inf 1. , 250, 380 nm. 2 - Em EtOH-Ácido clorídrico 0,1N máx. 228 nm ε= 40700 máx. 339 nm ε= 16900 72

V

máx. 456 nm ε= 900 infl. 250, 380 rim 3 - Em EtOH-NaOH 0,1N: máx. 258 nm ε= 25100 máx. 356 nm ε= 23100 máx. 410 nm ε= 10600

Espectro RMN (CDC13) os grupos -OMe H4 h8 Hn e Ηχ2 2,48 (s) Me-Ph 3,43 3,79 3,93 } 3,39 3,67 3,81 } (e 3,46 3,78) } 6,87 6,88 (e 6,95) 7,37 } -Ph-S02 7,84 } 7,65 (e 7,67) 7,92(s) -7,80 } 8,11(d,J=10,5) } 8,19(d, J=ll,5) } (e 8,18; d,J=ll,5) }

Passo B: Mistura tautomérica de (T-4) -[7-amino-l, 2-dimetoxi-10--hidroxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-9-oxo-5, 6, 7, 9-tetra-hidro--benzo[a]heptalenato]di flúor-boro (forma “normal”)- racémica em posição 7 - e (T-4)-[7-amino-l, 2-dimetoxi-9-hidroxi-3-[[ (4-metilfenil) --sulfonil]-oxi]-10-oxo-5, 6, 7, 9-tetra-hidro-benzo[a]heptalenato]diflúor--boro (forma “iso”) - racémica em posição 7 A uma solução de 2,83 g do produto obtido no passo A anterior em 50 mL de tetra-hidrofurano adiciona-se 920 mg de zinco electro-lítico (Vieille Montagne) e 3,4 mL de ácido metano-sulfónico e agita-se durante 72 horas à temperatura ambiente. Verte-se a 73 mistura de reacção sobre a mistura de água, gelo, bicarbonato de sódio e cloreto de metileno, decanta-se, reextrai-se mais duas vezes com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, .filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 2,8 g do produto impuro pretendido. Submete-se este produto a cromatografia através de gel de silica, efectuando a eluição com uma mistura a 1:1 de ciclo-hexano/acetato de etilo e 1% de trietilamina. Deste modo recolhe-se 1,67 g do produto pretendido. Espectro RMN (CDC13) 1,77 (m) } 2,14(m)} os grupos CH2 2,38 (m) } 2, 49 (m) } 2, 49(s) Me-Ph 3,58 e 3,80 os grupos OMe 3, 94 (dd) H7 6, 86 (s) H4 -7,33} -pPh-S02 -7,87} 7,73 (d, J=ll, 5) } Hn e Ηχ2 8, 05(d,J=ll,5) } 8, 82 (s) H8

Passo C: Mistura tautomérica de (T-4) -[7-acetilamino-l, 2-dimetoxi--10-hidroxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-9-oxo-5, 6, 7,9-tetra--hidro-benzo[a]heptalenato]diflúor-boro (forma “normal”)- racémica em posição 7 - e (T-4)-[7-acetilamino-l,2-dimetoxi-9-hidroxi-3-[[(4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-10-oxo-5, 6,7, 9-tetra-hidro-benzo[a]heptalenato]di-flúor-boro (forma “iso”) - racémica em posição 7

Durante 48 horas agita-se a temperatura ambiente uma quantidade de 475 mg do produto obtido no passo B anterior, 3 mL de piridina e 2 mL de anidrido acético. Verte-se o meio de reacção sobre 20 mL de água ligeiramente acidificada em presença de cloreto de metileno 74 u e agita-se durante 20 minutos. Decanta-se, reextrai-se duas vezes com cloreto de raetileno, lava-se com ácido clorídrico (2N) e depois com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se sob pressão reduzida para se obter 540 mg de extracto seco que é submetido a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo com 1% de trietilamina, para se obter 226 mg do produto pretendido.

Espectro RMN (CDC13) 2,00 a 2,65 2, 06(sl) 2,48 (s) 3,52 e 3,81 4, 66(m) 6, 77(d) 6, 94 (s) CH2 em 5 e 6 N-Ac CH3-Ph os grupos =C-OMe H7 NHC=0 H4 -7,38 } -pPh-S02 -7,86 } 7,79(d,J=ll) Hu e Hi2 8,18(d,J=ll)

Passo D: Mistura tautomérica de N-[l,2-dimetoxi-10-hidroxi-3- [[(4--metilfenil) -sulfonil]-oxi]-9-oxo-5, 6, 7, 9-tetra-hidro-benzo[a]hepta-leno-7-il]-acetamida (forma “normal”) racémica ao nível da posição 7 do anel benzo[a]heptaleno e N-[l, 2-dimetoxi-9-hidroxi-3-[[ (4-metil-fenil) -sulfonil]-oxi]-10-oxo-5, 6, 7, 9-tetra-hidro-benzo[a]heptaleno-7--il]-acetamida(forma “iso”) racémica ao nível da posição 7 do anel benzo[a]heptaleno

Durante 16 horas agita-se à temperatura ambiente uma quantidade de 200 mg do produto obtido no passo C em 4 mL de metanol e 0,7 mL de uma solução aquosa (2M) de acetato de sódio. Verte-se sobre água, enxuga-se o precipitado, lava-se com água e seca-se sob pressão reduzida à temperatura de 20°C para se obter 146 mg do produto pretendido. 75 Γ

Passo Ε: Mistura tautomérica de N-[l, 2-dimetoxi-3-[[ (4-metilfenil)--sulfonil]-oxi]-9-oxo-5, 6, 7, 9-tetra-hidro-10-[[[2, 4,6-tris (1-metil-etil) -fenil]-sulfonil]-oxi]-benzo[a]heptaleno-7-il]-acetamida (forma “normal”) racémica ao nivel da posição 7 do anel benzo[a]heptaleno e N-[l, 2-dimetoxi-3-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-10-oxo-5, 6,7,9--tetra-hidro-9- [[[2 , 4, 6-tris (1-metiletil) -fenil]-sulfonil]-oxi]-benzo-[a]heptaleno-7-il]-acetamida{forma “iso”) racémica ao nível da posição 7 do anel benzo[a]heptaleno A uma solução de 79 mg do produto obtido no passo D em 1,5 mL de cloreto de metileno adiciona-se 1,5 mL de água, 25 mg de bicarbonato de sódio, 94 mg de cloreto de [2,4, 6-tris (1-metiletil)-fenil]--sulfonilo e 8 mg de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio e agita--se durante 16 horas à temperatura de 20°C. Verte-se o meio de reacção sobre água, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 164 mg de uma mistura do produto pretendido (forma “normal”) com o seu regioisómero (forma “iso”) . Após a cromatografia através de gel de sílica (eluente: mistura a 1:1 de ciclo-hexano/acetato de etilo). Obtém-se 38 mg do isómero “iso” e 67 mg do isómero de forma “normal” que é o produto pretendido.

Espectro IV (CHC13)

-3440 cm-1 =C-NH 6750 cm-1 } Carbonilo 1625 cm"] }

1599 cm"1 } C=C 1586 cm"1 } aromático

1537 cm"1 } amida II 1514 cm”1 } 1496 cm”1 } 76

V

t EXEMPLO 11; Mistura tautomérica de 2-[10-hidroxi-9-oxo-5,6,7,9--tetra-hidro-1,2,3-trimetoxi-benzo[a]heptaleno-7-il]-lH-isoindol-l, 3(2H)-diona, racémica em posição 7 do anel benzo[a]heptaleno, e 2--[9-hidroxi-10-oxo-5,6,7,10-tetra-hidro-l, 2,3-trimetoxi-benzo[a]hepta-leno-7-il]-lH-isoindol-l ,3 (2H)-diona, racémica em posição 7 do anel benzo[a]heptaleno

Passo A: 1,2,3, 4,5, 6-hexa-hidro-8, 9,10-trimetoxi-benz[e]azuleno-4--ol, mistura racémica ao nível da posição 4 A uma solução de 5,766 g do produto obtido no passo e do Exemplo 1 em 75 mL de metanol e 5 mL de cloreto de metileno adiciona-se de uma só vez 757 mg de bromidrato de sódio e agita-se o meio de reacção durante 16 horas à temperatura ambiente. Verte-se sobre água, extrai-se duas vezes com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se até à secura. Retoma-se o produto assim obtido em cloreto de metileno e éter diisopropílico, concentra-se até um volume pequeno, depois enxuga-se e lava-se com éter diisopropílico para se obter 5,55 g do produto pretendido.

Passo B: 2-[l, 2,3,4,5, 6-hexa-hidro-8, 9,10-trimetoxi-benz[e]azuleno--4-il]-lH-isoindol-l, 3 (2H)-diona, mistura racémica em posição 4 do anel benz[e]azuleno A uma mistura agitada constituída por 5 g de trifenilfosfina, 2,811 g de ftalimida e 80 mL de tetra-hidrofurano adiciona-se 5,55 g do produto obtido no passo A anterior, 3,327 g de azodi-carboxilato de dietilo e 13,5 mL de tetra-hidrofurano e agita-se o meio de reacção durante 16 horas à temperatura ambiente. No final deste intervalo de tempo, introduz-se novamente quantidades iguais de trifenilfosfina, ftalimida e azodicarboxilato de dietilo, agita-se durante mais 16 horas, verte-se o meio de reacção sobre água, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se duas vezes com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se até à 77 secura para se obter 30 g de produto que se submete a cromatografia através de gel dé sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 2:1 de cloreto de metileno/acetato de etilo, recolhendo-se deste modo 6,16 g do produto pretendido.

Passo C: 2—[1,2,3,4,5,6-hexa-hidro-l,8,9,10-tetrametoxi-benz[e]- azuleno-4-il]-lH-isoindol-l, 3 (2H)-diona, mistura racémica em posição 4 do anel ben2[e]azuleno (a estereoquímica em posição 1 do anel benz-[ejazuleno não está estabelecida)

Prepara-se uma suspensão de 6,16 g do produto obtido no passo B, 62 mL de metanol e 4,75 mL de piridina, arrefece-se para 0°C, depois adiciona-se de uma só vez 5,64 g de bromidrato do perbrometo de piridínio, deixa-se a temperatura aumentar até à temperatura ambiente, agita-se durante 2 horas, adiciona-se 25 mL de metanol, agita-se durante mais 1 hora, adiciona-se mais 0,94 g de bromidrato do perbrometo de piridínio e agita-se durante 10 horas. Em seguida verte-se o meio de reacção sobre água gelada, provocando a precipitação do produto pretendido, adiciona-se-lhe cloreto de metileno e 29,4 mL de ácido clorídrico (2N), extrai-se duas vezes com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se até à secura para se obter 7,2 g de produto impuro que é submetido a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno com 5% de éter diisopropílico, para se obter 2,9 g do produto; dissolve-se o produto em cloreto de metileno, adiciona-se éter diisopropílico, concentra-se a solução para um volume pequeno, congela-se e enxuga-se para se obter 2,54 g do produto pretendido. P.f. = 200°C.

Passo D: 2-[10,10-dicloro-5,6,7,8,8a,9,10,10a-octa-hidro-9-oxo-l,2,3--trimetoxi-benzo[h]ciclobuta[a]azuleno-7-il]-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona, racémica em posição 7 do anel benzo[h]ciclobuta[a]azuleno + o seu diastereoisómero ao nível da condensação ciclobuta[a]azuleno, (racémica em posição 7 do anel benzo[h]ciclobuta[a]azuleno) e 2--[3, 4,5, 6-tetra-hidro-8, 9,10-trimetoxi-benz[e]azuleno-4-il]-lH-iso-indol-1,3 (2H)-diona, racémica em posição 4 do anel benzo[ejazuleno (=dieno intermediário não isolado) a) A uma solução de 1 g do produto obtido no passo C em 40 mL de cloreto de metileno adiciona-se, à temperatura de 5°C, uma quantidade de 50 mg de ácido paratolueno-sulfónico e agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. b) Arrefece-se para 5°C, adiciona-se 10 mL de água, 1,62 mL de tri-etilamina e depois 1,12 mL de cloreto de dicloroacetilo e agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois acrescenta-se 0,54 mL de trietilamina e 0,37 mL de cloreto de dicloroacetilo, agita-se durante mais 30 minutos, verte-se sobre água gelada, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se até à secura para se obter 2,58 g de produto impuro que é submetido a cromatografia através de gel de silica, efectuando a eluição com cloreto de metileno com 5% de éter diisopropílico; as fracções que contêm o conjunto dos dois isómeros do produto pretendido são concentradas até à secura para se obter 640 mg do produto pretendido. Submete-se este produto a uma nova operação de cromatografia, efectuando a eluição com uma mistura a 2:1 de cloreto de metileno/acetato de etilo, e deste modo recolhe-se 59 mg do isómero minoritário, isomericamente puro, 124 mg do isómero majoritário, isomericamente puro, e 419 mg de uma mistura dos dois isómeros.

Passo E: Mistura tautomérica de 2-[10-hidroxi-9-oxo-5,6,7,9-tetra--hidro-1,2, 3-trimetoxi-benzo[a]heptaleno-7-il]-lH-isoindol-l, 3 (2H) --diona, racémica em posição 7 do anel benzo[a]heptaleno, e 2-[9--hidroxi-10-oxo-5,6,7,10-tetra-hidro-l, 2,3-trimetoxi-benzo[a]heptale-no-7-il]-lH-isoindol-l, 3 (2H)-diona, racémica em posição 7 do anel benzo[a]heptaleno 79 Γ

Durante 3 horas agita-se à temperatura ambiente uma quantidade de 419 mg da mistura de isómeros, obtida no passo D anterior, com 8,5 mL de acetona com 20% de água, ^.553 mL de ácido acético e 1,3 mL de trietilamina, verte-se o meio de reacção sobre água gelada, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com ácido clorídrico (N) gelado e depois com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra--se e concentra-se até à secura para se obter 365 mg do produto pretendido. EXEMPLO 12: 2-[9-oxo-5,6,7,9-tetra-hidro-l, 2,3-trimetoxi-10-[[[2,4,6- -tris (1-metiletil) -fenil]-sulfonil]-oxi]-benzo[a]heptaleno-7-il]-lH--isoindol-1,3(2H)-diona (forma “normal”, racémica em posição 7 do anel benzo[a]heptaleno

Durante 48 horas agita-se à temperatura ambiente uma quantidade de 365 mg do produto obtido no passo E do exemplo 11 com 7 mL de cloreto de metileno, 7 mL de água, 129 mg de bicarbonato de sódio, 36,5 mg de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio e cloreto de [2, 4, 6-tris (1-metiletil)-fenil]-sulfonilo. Arrefece-se o meio de reacção em água gelada, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se até à secura para se obter 965 mg do produto impuro que é submetido a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno com 5% de éter diisopropílico, para proporcionar 151 mg do produto pretendido; este produto é submetido a uma segunda operação de cromatografia, efectuando a eluição com cloreto de metileno com 5% de éter diisopropílico, para se recolher 75 mg do produto pretendido. EXEMPLO 13: 4-metil-benzeno-sulfonato de (S)-4-am±no-8,9-dimetoxi--1,2,3,4,5,6-hexa-hidro-benz[e]azuleno-10-ol

Passo A: (R) -8, 9-dimetoxi-10-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-2,3, 5, 6--tetra-hidro-benz[e]azuleno-4 (1H) -β-οΐ 80 f u A uma solução de 200 mg de 8,9-dimetoxi-10-[[ (4-metilfenil) --sulfonil]-oxi]-2, 3, 5, 6-tetra-hidro-benz[e]-azuleno-4 (1H) -ona (obtido no passo E do Exemplo 2) em 2 mL de tetra-hidrofurano adiciona-se 0,046 mmol de complexo oxaza-borolidina (cuja preparação se descreve adiante) em solução com 100 μΕ de tetra-hidrofurano e ao fim de 15 minutos junta-se 0,56 mL de complexo de borano/tetra-hidrofurano (0,88M), deixando a temperatura aumentar até 30°C. Deixa-se arrefecer até 0°C, adiciona-se 5 mL de água gelada, sem ultrapassar a temperatura de 10°C, agita-se durante 30 minutos, depois extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Recolhe-se 224 mg de produto que é depois submetido a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com clorofórmio com 3% de acetona. Deste modo obtém-se 197 mg do produto pretendido.

Espectro RMN 330 MHz (CDC13) 1,6 a 2,8: os grupos CH2 2,45: ΟΗ3-φ- 3,64 a 3,89: os grupos 0-CH3 4,27 (largo): CH2-CH-0H 6,71: H4 em α de 0S02-<|> 7,31 a 7,79: os aromáticos

Preparação do complexo oxazaborolínico utilizado no passo A: A uma solução de 250 mg de (R) - ( + ) -aa-difenil^2-pirrolidina--metanol em 20 mL de tolueno adiciona-se, gota a gota e à temperatura ambiente, 90 μΕ de trimetil-boroxina e agita-se durante mais 15 minutos. Elimina-se o tolueno e o reagente em excesso por destilação sob pressão reduzida para se obter o produto cristalizado que se utiliza tal qual.

Passo B: 4-metil-benzeno-sulfonato de (S)-4-amino-8,9-dimetoxi--1,2,3,4,5,6-hexa-hidro-benz[e]-azuleno-10-ol 81

Prepara-se uma solução de 40 mg do produto obtido no passo A em 0,8 mL de cloreto de metileno, arrefece-se para -55°C, adiciona-se--lhe, gota a gota, 44 pL de trietilamina, agita-se durante 10 minutos a -55°C e depois introduz-se lentamente 20 'L de cloreto de metano--sulfonilo em solução com 50 'L de cloreto de metileno. Agita-se durante mais 10 minutos à temperatura de -55°C e adiciona-se 0,5 mL de amoníaco no estado líquido, sem ultrapassar -50°C. Agita-se durante 2 horas a -50°C e depois deixa-se a temperatura aumentar para eliminar o amoníaco em excesso. Arrefece-se para 0°C + 5°C, depois introduz-se 2 mL de água gelada, agita-se durante 20 minutos a esta temperatura, extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, filtra-se e evapora-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 38,3 mg de produto impuro que é submetido a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 80:20:1 de tolueno/metanol/amoníaco. Deste modo recolhe-se 24,2 mg do produto pretendido.

Espectro RMN 300 MHz (CDC13) 1,5 a 2,8: os grupos CH2 2,44: 0Η3-φ- 3,70 a 3,86: os grupos 0-CH3 3,74: CH-NH2 6,71: H4 em α de 0S02-<|> 7,35 a 7,83: os aromáticos. EXEMPLO 14: 4-metil-benzeno-sulfonato de (S)-4-acetiloxi-8,9-di-metoxi-1,2,3,4,5,6-hexa-hidro-benz[e]azuleno-10-ol

Passo A: (R, S) -8, 9-dimetoxi-10-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-2,3, 5,6-tetra-hidro-benz[e]azuleno-4(1H)-ol

Procedendo conforme descrito no passo A do Exemplo 11 e partindo de 8, 9-dimetoxi-10-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-2, 3, 5, 6-tetra-hidro- -benz[e]azuleno-4(1H)-ona (obtido no passo E do Exemplo 2) obtém-se o produto pretendido. 82

V Γ

Li,

Passo B; 4-metil-benzeno-sulfonato de (S)-4-acetiloxi-8,9-dimetoxi--1,2,3,4,5,6-hexa-hidro-benz[e]azuleno-10-ol A uma mistura de 150 mg do produto obtido no passo A anterior e 7,5 mL de éter terc-butil-metílico adiciona-se 0,81 mL de acetato vinilico e 150 mg de ‘Lipase PS Amano’. Agita-se a suspensão durante 27 horas à temperatura ambiente. Filtra-se através de uma membrana para eliminar a lipase e depois evapora-se até à secura sob pressão reduzida para se obter 138 mg de produto impuro, o qual é depois submetido a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com clorofórmio com 5% de acetona. Recolhe-se 65,2 mg do produto pretendido e 66,4 mg de produto que não foi transformado. Espectro RMN 300 MHz (CDC13) 1,6 a 2,8: os grupos CH2 2,45: CH3-<|>- 3,64 a 3,89: 05 grupos O-CH3 4,27 (largo): CH2-CH-OH 6,71: H4 em α de OS02-<|> 7,30 a 7,79: os aromáticos. EXEMPLO 15: (S) -2-[9,10-dimetoxi-8-[[(4-metilfenil) -sulFonil]-oxi]-l, 2,3,4,5,6-hexa-hidro-benz[e]azuleno-4-il]-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona

Passo A: (S) -9,10-dimetoxi-8-hidroxi-l,2,3,4,5,6-hexa-hidro-4-[ (1- -feniletil) -amino]-benz[e]azuleno

Adiciona-se 4,5 g de potassa a uma quantidade de 10 g do produto obtido no passo A do Exemplo 4 em 50 mL de metanol e aquece-se durante 1 hora ao refluxo. Arrefece-se a solução para 20°C, adiciona--se 20 mL de ácido acético e 150 mL de água e extrai-se com di-clorometano. Após a cromatografia através de gel de sílica, obtém--se 6,4 g do produto pretendido.

Espectro RMN (CDC13) ppm 6,82: 2H móveis 6,47: H4 83 Γ 1__ι ^ 3,64 a 3,84: os grupos 2 CH30 3,3 (t) : H7.

Passo B: (S)-4-amino-8-hidroxi-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,5,6-hexa-hidro--benz[e]azuleno

Durante 30 horas agita-se, à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de hidrogénio (440 mbar), uma quantidade de 5 g do produto obtido no passo A anterior, 50 mL de metanol, 25 mL de ácido acético e 150 mL de água em presença de 2 g de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão activado húmido (50% de água). Filtra-se, lava--se com metanol e depois concentra-se até à secura sob pressão reduzida e à temperatura de 40°C. Após a cristalização a partir de acetato de etilo, obtém-se 3 g do produto pretendido.

Espectro RMN (CDC13) ppm 6, 59(s) : H« 3,79 e 3,89 (2s) : os 2 CH30 3, 49 (m) : H7 1,6 (m largo): H móveis.

Passo C: (S)- (9,10-dimetoxi-8-hidroxi-l,2,3,4,5,6-hexa-hidro-benz-[e]azuleno-4-il)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona A uma solução de 3 g do produto obtido conforme descrito no passo B em 30 mL de tolueno adiciona-se 0,8 g de anidrido ftálico e 2 mL de trietilamina e depois aquece-se durante 16 horas ao refluxo. Deixa-se arrefecer até 20°C e lava-se com 20 mL de ácido clorídrico N. Decanta-se, lava-se com água, seca-se e evapora-se o solvente. Obtém-se 4,42 g do produto pretendido que se utiliza tal qual no passo seguinte.

Espectro RMN (CDC13) ppm 6, 60 (s) : H, 5,70: OH 5, 01 (m) : H7 3,82 e 3,95 (2s) : os 2 CH30 84

V

7,7 e;7,82 (2m) : os aromáticos.

Passo D: (S) -2-[9,10-dimetoxi-8-[[ (4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-l, 2, 3,4,5, 6-hexa-hidro-benz[e]azuleno-4-il]-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona

Introduz-se o produto obtido no passo C anterior em 45 mL de diclorometano, adiciona-se 4 mL de trietilamina e 2,5 g de cloreto de tosilo e depois agita-se durante 16 horas à temperatura de 20°C. Lava-se com ácido clorídrico N e depois com água, seca-se e deixa--se cristalizar a partir de metanol. Obtém-se 5,50 g do produto pretendido que é idêntico ao produto obtido no Exemplo 4. EXEMPLO 16: (S)-9,10-dimetoxi-8-hidroxi-l,2,3,4,5,6-hexa-hidro-4- -((1-feniletil)-amino)-benz[e]azuleno

Passo A: 9,10-dimetoxi-8-hidroxi-2,3,5,6-tetra-hidro-benz[e]azuleno--4(1H)-ona

Prepara-se uma suspensão de 10 g de 9,10-dimetoxi-8-[[(4-metilfenil) -sulfonil]-oxi]-2, 3, 5, 6-tetra-hidro-benz[e]azuleno-4 (1H) -ona, obtida conforme descrito no passo B do Exemplo 3, em 100 mL de metanol e adiciona-se-lhe 4,5 g de potassa e em seguida junta-se 10 mL de trietilamina. Aquece-se durante 1 hora ao refluxo, acidifica-se por adição de 20 mL de ácido acético e a seguir adiciona-se 20 mL de água. Extrai-se com diclorometano, lava-se com água e evapora-se o solvente, à temperatura de 40°C e sob pressão reduzida, para se recolher 5,7 g do produto pretendido que é utilizado tal qual no passo seguinte.

Passo B: (S)-9,10-dimetoxi-8-hidroxi-l,2,3,4,5,6-hexa-hidro-((1- -feniletil)-imino)-benz[e]azuleno-4-ilo

Adiciona-se 5 g de sílica e 6 mL de S-(-)-metilbenzilamina a uma quantidade de 5 g do produto obtido no passo A em 50 mL de tolueno.Aquece-se durante 16 horas ao refluxo, eliminando-se azeo-tropicamente a água. Filtra-se e evapora-se o solvente sob pressão 85 reduzida para se obter 6,9 g do produto pretendido que é utilizado tal qual no passo seguinte.

Passo C: (S)-9,10-diraetoxi-8-hidroxi-l,2,3,4,5,6-hexa-hidro-4-((1- -feniletil)-amino) -benz[e]azuleno

Dissolve-se o produto obtido no Exemplo 15 em 700 mL de tetra--hidrofurano, adiciona-se 2 g de paládio sobre carvão activado e efectua-se a hidrogenação (1,2 bar) durante 20 horas. Filtra-se e evapora-se o solvente para se obter 6,9 g do produto pretendido que é idêntico ao produto obtido no passo A do Exemplo 15.

Lisboa, 18 de Fevereiro de 2000 AGENTE OFICIAL OA PROPRIEDADE INDUSTRIAI.

86

Claims

/" /

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula estrutural (I):

0 (I) em que: (a) os símbolos Rx e R2 representam um grupo alquilo e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral A-S02-, ou (b) os símbolos R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral A-S02-/ ou (c) os símbolos Ri, R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, ou

(d) o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral A-S02- ou um átomo de hidrogénio e os substituintes R2 e R3/ conjuntamente com o átomos de oxigénio aos quais estão ligados, formam um grupo de fórmula geral -0-X-0- em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral -B(OR4)~, na qual o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou -C{0)- ou um grupo de fórmula geral -CR5R6- em que os símbolos R5 e Re representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados entre os radicais alquilo, hidroxi e alquiloxi, ou então os substituintes R5 e Re, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo carbocíclico pentagonal ou hexagonal, ou (e) o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral A-S02- e os substituintes R3 e R2, conjuntamente com os átomos de oxigénio 1 Γ L-Cj t aos quais estão ligados, formam um grupo de fórmula geral -0-X- 0-, ou (f) o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio e os símbolos Rz e R3 representam um grupo alquilo ou então, conjuntamente com os átomos de oxigénio aos quais estão ligados, formam um grupo de fórmula geral -0-X-0- conforme definido antes, o símbolo “A” representa um grupo alquilo, um grupo fenilo insubstituído ou substituído com 1 a 3 grupos alquilo ou um grupo naftilo insubstituído ou substituído com 1 a 5 grupos alquilo, sendo os grupos alquilo ou alquiloxi ramificados ou não ramificados e possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono.
2. Compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de cada um dos símbolos Ri, R2 e R3 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo conforme definido na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de cada um dos símbolos Ri, R2 e R3 representar um radical metilo ou um átomo de hidrogénio.
4. Compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo Ri representar um grupo de fórmula geral A-SO2-, tal como definida na reivindicação 1, e cada um dos símbolos R2 e R3 representar um grupo alquilo, tal como definido na reivindicação 1, ou um átomo de hidrogénio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o símbolo Ri representar um grupo tosilo e cada um dos símbolos R2 e R3 representar um radical metilo ou um átomo de hidrogénio.
6. Compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo R3 representar um. grupo 2 de fórmula geral A-S02-/ tal como definida na reivindicação 1, e cada um dos símbolos Ri e R2 representar um radical alquilo, tal como definido na reivindicação 1. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o símbolo R3 representar um grupo tosilo e cada um dos símbolos Ri e R2 representar um radical metilo. 8. Compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de cada um dos símbolos Ri e R2 representar um grupo alquilo e o símbolo R3 representar um átomo de hidrogénio. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de cada um dos símbolos Ri e R2 representar um radical metilo. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo Rx representar um átomo de hidrogénio e cada um dos símbolos R2 e R3 representar um radical metilo..

Processo para a preparação dos compostos de fórmula estrutural (I), tal como definida na reivindicação 1, caracterizado pelos passos seguintes: (i) submeter um composto de fórmula estrutural (a):

OH Ca) 3 f u em que os símbolos R\, R52 e R’3 possuem respectivaménte as mesmas significações atribuídas aos símbolos Ri, R? e R3, tal como definidos na reivindicação 1, com a excepção de não representarem átomos de hidrogénio e de o símbolo R’3 não representar um grupo de fórmula geral A-S02-, à acção de um agente de halogenação para se obter o halogeneto de acilo correspondente, (ii) submeter o composto assim obtido à acção de um reagente de fórmula estrutural (b): V<n Rb em que os substituintes Ra e Rb, iguais ou diferentes, são grupos alquilo ou então os substituintes Ra e Rb, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um hetero-ciclo pentagonal ou hexagonal que contenha eventualmente um outro heteroátomo seleccionado entre átomos de oxigénio e azoto; para se obter um composto de fórmula estrutural (c):

(iii) submeter este composto à acção de um agente de halogenação para se obter um composto de fórmula estrutural (d): 4

em que o símbolo Hali representa um átomo de halogénio; (iv) submeter este composto à acção de um ácido de Lewis para se obter um composto de fórmula estrutural (e):

correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(a), tal como definida na reivindicação 1, na qual o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral A-SO2-, aos compostos de fórmula estrutural (I)(c), tal como definida na reivindicação 1, na qual os símbolos R3, Ri e R3 representam um radical alquilo, e aos compostos de fórmula estrutural (I) (e), tal como definida na reivindicação 1, e consoante a situação, assim se submete o composto de fórmula estrutural (e), (v) no caso de o símbolo R\ representar um grupo de fórmula geral A-SO2- e os símbolos R’2 e R’3 não representarem conjuntamente o grupo -X-, à acção de um agente de hidrólise para se obter um composto de fórmula estrutural (f): 5 f L~

0 (f) em que qualquer dos símbolos R”2 e R”3 representa um radical alquilo; correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I) (a), conforme definida na reivindicação 1, na qual o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, que, consoante a situação, (vi) se submete à acção de um agente de alquilação para se obter um composto de fórmula estrutural (g):

alquilo 0 (9) correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(c), tal como definida na reivindicação 1, na qual os símbolos Ri, R2 e R3 representam um radical alquilo, que, consoante a situação, (vii) se submete a uma hidrólise do conjunto dos grupos alquiloxi para se obter o composto de fórmula estrutural (h): HO HO

0 (h) 6 correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(c), tal como definida na reivindicação 1, na qual os símbolos Ri, R2 e R3 representam átomos de hidrogénio, ou então (viii) submete-ser um composto de fórmula estrutural (e), em que qualquer dos três símbolos R\, R’2 e R’3 representa um radical alquilo, a uma reacção e hidrólise do conjunto dos grupos alquiloxi para se obter o composto de fórmula estrutural (h) anteriormente definida, (ix) que se trata, consoante a situação, com um reagente de protecção dos radicais diol, seleccionado entre os compostos de fórmulas gerais: B(OR4)3, C(0)R5R6, C(0)Y2 e CR5R6(Y)2, em que os símbolos R4, R5 e R6 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o símbolo Y representa um átomo de halogénio ou um grupo de fórmula geral Ar-O-, em que o símbolo Ar representa um grupo fenilo eventualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados entre radicais alquilo, alquiloxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino e nitro; ou então tráta-se com um reagente de fórmula geral CH2(Y)2, em que o símbolo Y possui as significações definidas antes, na pre— sença de um reagente de fórmula geral P{Hal)5, em que o símbolo Hal representa um átomo de halogénio, seguindo-se uma reacção de hidrólise, para se obter um composto de fórmula estrutural (i) :

(i) correspondente aos compostos de fórmula estrutural {I) (d), tal como definida na reivindicação 1, na qual o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, 7

que se trata com um agente de fórmula geral A-S02Y, na qual o símbolo A possui as significações definidas na reivindicação 1 e o símbolo Y possui as significações definidas antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (j):

A - S 0 2- 0 correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I) (d), tal como definida na reivindicação 1, na qual o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral A-S02-, que, consoante a situação, (x) se submete à acção de um reagente de desprotecção do grupo diol para se obter um composto de fórmula estrutural (k):

00 correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I)(b), tal como definida na reivindicação 1, na qual os símbolos R2 e R3 representam átomos de hidrogénio, que, consoante a situação, (xi) se submete à acção de um agente de alquilação para se obter um composto de fórmula estrutural (1):

(D 8

correspondente aos compostos de fórmula estrutural (I) (b) , tal como definida na reivindicação 1, na qual o termo “alquilo” possui as significações definidas na reivindicação 1, (xii) ou então, consoante a situação, submete-se um composto de uma das fórmulas estruturais (j) ou (1) à acção de um agente de hidrólise do radical A-S02-0- para se obter respectivamente um composto de fórmula estrutural (i) HO φ

0 ou um composto de fórmula estrutural (!’)

φ correspondentes aos compostos de fórmula estrutural (I)(f), tal como definida na reivindicação 1.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de: - o agente de halogenação utilizado no passo (i) ser o cloreto de tionilo; - o reagente de fórmula estrutural (b) utilizado no passo (ii) ser o 1-(N-morfolinil)-ciclopenteno; - o agente de halogenação utilizado no passo (iii) ser o cloreto de oxalilo de fórmula geral -(C0C1)2; - o ácido de Lewis utilizado no passo (iv) ser o cloreto férrico ou o tetracloreto de estanho; 9 I L· - o reagente de protecção dos grupos diol utilizado no passo (ix) ser o borato de trimetilo ou o borato de trietilo; - o reagente de fórmula geral AS02Y que se faz actuar no passo (ix) ser tal que o símbolo A represente um radical alquilo ou fenilo substituído com 1 a 3 radicais alquilo.
13. Aplicação de um composto de fórmula estrutural (I), tal como definida na reivindicação 1, à síntese dos compostos de fórmula estrutural (II):

(II) ot em que os símbolos R”\, R’”2 e R’”3 possuem as mesmas significações referidas para os símbolos Rlf R2 e R3, conforme definidos na reivindicação 1, com excepção de não representarem o átomo de hidrogénio, de o símbolo X, definido a propósito dos substi-tuintes R2-R3 em conjunto, não representar um grupo de fórmula geral -CRsR6- e de o símbolo X, definido a propósito dos subs-tituintes Ri~R2 em conjunto, não representar um grupo de fórmula geral -CR5R6-, o símbolo Ru representa um radical alquilo, a linha ondulada indica que o grupo de fórmula geral NH-C(0)Rn está em posição α ou β ou que o composto está sob a forma de uma mistura de isómeros α + β e o símbolo K representa um radical alquilo, ura radical benzilo eventualmente substituído na parte fenilo com 1 a 3 radicais alquilo, ou um radical de fórmula geral -S02-A% em que o substituinte A’ é seleccionado entre os grupos definidos antes para o símbolo A, caracterizada pelos passos seguintes: 10

(i) submeter um composto de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, em que os símbolos Ri, R2 e R3 não representam átomos de hidrogénio, à acção de um agente de fórmula estrutural (m) : (m) sob forma racémica ou opticamente activa, em que cada um dos substituintes Rc e Rd, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e o símbolo n representa o inteiro 0 ou 1: tratar depois o intermediário de grupo imino assim obtido com um agente redutor para se obter um composto de fórmula estrutural (n) :

em que os símbolos Rc e Rd possuem as significações definidas antes e a linha ondulada que liga o grupo NH ao ciclo simboliza respectivamente, no caso de se ter utilizado um agente de fórmula estrutural (m) racémico ou opticamente activo, uma mistura de isómeros ou o outro isómero, submeter o composto de fórmula estrutural (n), em alternativa, a uma reacção de hidrogenólise do grupo alquilamino para se obter um composto de fórmula estrutural (o): 11

em que a linha ondulada possui as significações definidas antes, protegendo-se depois o grupo amino com um grupo de protecção bivalente para se obter um composto de fórmula estrutural (p’) :

N = P (P'> em que o símbolo P e a linha ondulada possuem as significações definidas antes, que é então submetido à acção de um agente de protecção do radical hidroxi para se obter um composto de fórmula estrutural (p), tal como definida antes; (ii) submeter um composto de fórmula estrutural (I) (f), tal como definida antes, à acção de um agente de fórmula estrutural (m), tal como definida antes, tratar o intermediário de grupo imino assim obtido com um agente de redução para se obter um composto de fórmula estrutural (n’), tal como definida antes, executando depois a síntese conforme anteriormente descrito; (iii) submeter um composto de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, à acção de um agente de fórmula geral R80-NH2, ou de um sal deste composto, em que o símbolo Re representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, para se obter um composto de fórmula estrutural (q): 13

N^ORg Γ (q) em que a linha ondulada indica que o composto consiste de uma mistura de isómeros sin e anti, ou (iv) submeter um composto de fórmula estrutural (I), tal como definida antes, à acção de um agente redutor quiral, ou então à acção de um agente redutor não quiral, para se obter o álcool correspondente de fórmula estrutural (r):

0 H (r) em que a linha ondulada entre o átomo de azoto e o ciclo heptago-nal indica que este produto, em função do agente redutor utilizado, consiste de um isómero α ou β ou de uma mistura de isómeros α + β que pode ser desdobrada, se for caso disso, submeter depois o álcool à acção de um agente de fórmula geral HN=P, em que o símbolo P possui as significações definidas antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (p):

N = P (P) 14 V Γ em que a linha ondulada entre o átomo de azoto e o ciclo hepta-gonal indica que o produto consiste de um isómero α ou β ou de uma mistura racémica de isómeros, ou então submeter o álcool à acção de um reagente de fórmula geral AS02Hal, em que o símbolo A possui as significações definidas antes e o símbolo Hal $ representa um átomo de halogénio, para se obter um composto de fórmula estrutural (ri) :

em que a linha ondulada e o símbolo A possuem as significações definidas antes, fazer reagir este composto com amoníaco para se obter o composto de fórmula estrutural (o), definida antes, e proteger o grupo amino com um grupo de protecção bivalente para se obter o composto de fórmula estrutural (p), definida antes, e depois

(v) submeter um composto de uma das fórmulas estruturais (p) ou (q) à acção de um agente de bromação na presença de um composto de fórmula geral R7OH, em que o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, para se obter um composto de fórmula estrutural (s):

15 em que a linha ondulada indica que a ligação pode estar em posição α ou β ou que o produto pode consistir de uma mistura de isómeros e em que o símbolo =Z representa um grupo de uma das fórmulas gerais -N^ORg OU V H

conforme definidos antes nas fórmulas estruturais p e q, (vi) submeter este composto a uma reacção de desidratação ou de desalcoxilação em meio ácido anidro para se obter um composto de fórmula estrutural (t):

R e 1 1 0 R " 1 20 I (vii) submeter este composto, em presença de uma base ou de um metal redutor, à acção de um agente de uma das fórmulas gerais 0 0

(Hal) 3C-C-Y ou (Hal) 2CH-C-Y em que o símbolo Hal representa um átomo de halogénió e o sim-bolo Y possui as significações definidas antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (u):

<u) 16 Γ em que as linhas onduladas indicam que os átomos de hidrogénio estão os dois em posição α ou estão os dois em posição β; (viii) submeter este composto à acção de um ácido carboxílico em presença de uma base e em meio aquoso para se obter um composto de fórmula estrutural (v), que existe em equilíbrio com o seu tautómero de fórmula estrutural (ν’) :

(ν') e depois, em alternativa, (ix) no caso de o símbolo =Z representar um grupo de fórmula estrutural H conforme definido antes, submeter o composto de fórmula estrutural (v) a uma reacção de desprotecção do grupo amino para se obter a amina livre de fórmula estrutural (w), que existe em equilíbrio com o seu tautómero de fórmula estrutural (w’) :

17

em que a linha ondulada indica que o grupo NH2 está em posição α ou β ou que o produto consiste de uma mistura de isómeros, que é depois submetido à acção de um reagente de uma das fórmulas gerais Rai-C(0)Y ou (RuC0)20, em que o símbolo Ru representa um grupo alquilo e o símbolo Y possui as significações definidas na reivindicação 11, para se obter um composto de fórmula estrutural (x):

(x') (x) em que a linha ondulada possui as significações definidas antes, ou é submetido a uma reacção de desprotecção do grupo amino e à acção de um agente de hidrólise do grupo R”’i, no caso de este grupo ser de fórmula geral A-SQz-, tal como definida antes, para se obter um composto de fórmula estrutural {wi) :

18 que é depois submetido à acção de um composto de uma das fórmulas gerais RnC(0)Y ou (RnCO)20, tais como definidas antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (xi) :

protegendo-se a função OH por acção de um reagente de fórmula geral AS02Y, tal como definida antes, para se obter vim composto correspondente de fórmula estrutural (x)/(x’), tal como definida antes, ou então (x) no caso de o símbolo =Z representar um grupo de fórmula geral =N~OR8, submeter o composto de fórmula estrutural (v) à acção de um agente de protecção de uma das fórmulas gerais B(Hal)3 ou B(OR4)3, em que os símbolos R4 e Hal possuem as significações definidas antes, e depois à acção de um agente redutor, para se obter um composto de fórmula estrutural (y):

19 em que a linha ondulada indica que o produto consiste de uma mistura de isómeros e o símbolo Xi representa um grupo de uma das fórmulas gerais -B(0Ri)2- ou -B(Hal)2, submeter então este composto à acção de um composto de uma das fórmulas gerais RuC(0)Y ou (RnC0)20, tais como definidas antes, e depois à acção de um reagente de desprotecção do grupo a-hidroxi-cetona, para se obter um composto de fórmula estrutural (x”)/(x”i) cor--respondente ao produto de fórmula estrutural (x)/{x’), tal como definida antes, em que a linha ondulada indica que o produto consiste de uma mistura de isómeros; (xi) submeter o composto de fórmula estrutural (x) ou (x’) à acção de um agente susceptível de introduzir o grupo K, definido antes, para se obter um composto de fórmula estrutural (II): (II)

o qual existe em mistura com o seu regioisómero de fórmula estrutural:

20 (II') t r fórmulas estruturais (II) e (II’) estas em que a linha ondulada indica que o grupo está em posição α ou β ou que o produto consiste de uma mistura de isómeros e os símbolos R’”i, R’”2, R’”3, Rn e K e o temo alquilo possuem as significações definidas antes, sendo a referida mistura separada nos seus constituintes.
14. Aplicação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de a amina de fórmula estrutural (m), utilizado num dos passos (i) ou (ii), ser a (S)-α-metilbenzilamina, a norefredina ou a norpseudoefedrina. •
15. Aplicação de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 ou 14, caracterizada pelo facto de o grupo protector do radical amino ser um grupo ftalimido ou de tipo maleidmido.
16. Aplicação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de o agente de fórmula geral ReO-NEfe ser a metil-hidro-xilamina.
17. Aplicação de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 a 16, caracterizada pelo facto de o reagente de fórmula geral R7OH ser o metanol.
18. Aplicação de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 a 17, caracterizada pelo facto de o derivado halogenado que se faz reagir com o composto de fórmula estrutural (t) ser o cloreto de dicloroacetilo.
19. Aplicação de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 a 18, caracterizada pelo facto de o símbolo Rn representar um radical metilo.
20. Aplicação de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 a 19, caracterizada pelo facto de o reagente de fórmula geral AS02Y que se faz agir sobre o composto de fórmula estrutural (xi)/(x’i) ser o cloreto de mesilo ou o cloreto de tosilo. 21
21. Aplicação de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 a 20, caracterizada pelo facto de o agente capaz de introduzir o grupo K ser o cloreto de mesilo, o cloreto de tosilo ou o cloreto de 2,4,6-tri-isopropilfenil-sulfonilo.
22. Aplicação de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 a 21, caracterizada pelo facto de: - se fazer reagir o agente de fórmula estrutural (m) com o composto de fórmula estrutural (I) na presença de tetracloreto de titânio e de uma base aminada terciária ou na presença de um catalisador ácido; - a protecção do grupo amino ser efectuada por acção de anidrido ftálico sobre o composto de uma das fórmulas gerais (o) ou (o’) ; - o agente de fórmula geral HN=P sçr o anidrido ftálico e a reacção com o composto de fórmula estrutural (r) ser realizada em presença de trifenilfosfina e de um azobicarboxilato de alquilo; - o rearranjo em tropolona ser efectuado por acção de ácido acético sobre o composto de fórmula estrutural (u) em presença de uma base aminada; - a desprotecçaõ da amina ser efectada pela hidrazina; - a hidrólise selectiva do composto (x)/(x’) ser efectuada por acção de um tioalcoolato alcalino; - o reagente que forma o grupo protector das funções hidroxi e cetona ser o trifluoreto de boro; - o agente redutor que se faz agir sobre a oxima obtida a partir do composto de fórmula estrutural (v) / (ν’) ser o zinco, em presença de um ácido sulfónico ou carboxilico.
23. Aplicação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de se submeter um composto de fórmula estrutural (v) / / (ν’), tal como definida na reivindicação 13, em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral 22 Η à acção de um agente capaz de introduzir o grupo K, conforme definido na reivindicação 13, para se obter um composto de fórmula estrutural (III):

(III) o qual existe em mistura com o seu regioisómero de fórmula estrutural:

/ fórmulas estruturais (III) e (III’) estas em que a linha ondulada indica que o grupo está em posição α ou β ou que o produto consiste de uma mistura de isómeros e os símbolos R’”i, R”*2, R”*3, Rn e K e o termo alquilo possuem as significações defi-nidas na reivindicação 13, sendo a referida mistura, se for caso disso, separada nos seus constituintes, e depois submete-se a mistura ou os constituintes separados a uma reacção de desprotecção da função amino para se obter o composto de fórmula estrutural (IV): 23

sob a forma de um mistura com o seu regioisómero de fórmula estrutural R " · i 0 r--2o 0 r podendo esta mistura ser separada, se desejado, para se obter um ou outro destes regioisómeros, e a seguir submete-se a mistura oU os constituintes separados à acção de um composto de uma das fórmulas gerais Rn-C(0)Y ou (RiiC0)20, tal como definidas na reivindicação 13, para se obter o composto de fórmula estrutural (II), tal como definida antes, em mistura com o seu regioisómero de fórmula estrutural (II’), podendo esta mistura, se desejado, ser separada nos seus constituintes para se obter um ou outro destes regioisómeros.
24. Aplicação de acordo com a reivindicação 23, caracterizadá pelo facto de o agente capaz de introduzir o grupo K, o reagente de desprotecção da função amino e o símbolo Y serem tais como definidos nas reivindicações 19, 21 e 22. 24
25. Aplicação de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de se submeter um composto de fórmula estrutural (v)/ /(ν’), tal como definida antes, em que o símbolo (z) representa um grupo de fórmula geral =N-OR0, à acção de um agente capaz de introduzir o grupo K para se obter um composto de fórmula estrutural (V):

0 K (V) o qual existe em mistura com o seu regioisómero de fórmula estrutural:

0 (V') fórmulas estruturais (V) e (V’) estas em que a linha ondulada e os símbolos Rg, R”\, R’”2, R’”3 e K e o termo alquilo possuem as significações definidas na reivindicação 13, sendo a referida mistura, se for caso disso, separada nos seus constituintes, e submetendo depois a mistura ou os constituintes separados à acção de um agente redutor para se obter o composto de fórmula estrutural (IVi) : 25

νη2 ο (IVi) ο κ # sob a forma de um mistura com o seu regioisómero de fórmula estrutural

0 (IV'!) em que a linha ondulada simboliza uma mistura de isómeros, podendo esta mistura de regioisómeros ser separada, se desejado, para se obter um ou outro destes regioisómeros, prosseguindo depois a síntese conforme descrito na reivindicação 13 para se obter os compostos de fórmula estrutural (IV)/(IV’).
27. Aplicação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de se submeter um produto de fórmula estrutural (IIi) :

N H p( C H 3 0 0 0 K H (ΙΙχ) 26 f u, em que o símbolo K possui as significações definidas na reivindicação 13, o símbolo Ra representa um radical de fórmula geral ASO2-, conforme definido na reivindicação 13, e a linha ondulada simboliza um dos isómeros ou uma mistura de isómeros, à acção de um reagente de fórmula geral CH3S~Na+ para se obter um composto de fórmula estrutural (VI):

em que o símbolo Ra e a linha ondulada possuem as significações definidas antes, sendo este composto depois submetido a uma reacção de desprotecção do radical hidroxi para se obter o composto de fórmula estrutural (VII) :
28. Aplicação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de se substituir o grupo OK e se desproteger o radical hidroxi com o mesmo reagente de fórmula geral CH3SNa.
29. Aplicação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de se submeter também um composto de fórmula estrutural (II2) : 27 V Γ

(ΙΙ2>

em que ο símbolo Ra possui as significações definidas na reivindicação 13, o símbolo Ki representa um radical metilo e a linha ondulada simboliza um dos isómeros ou uma mistura de isómeros, à acção de um agente de desprotecção do radical hidroxi para se obter um composto de fórmula estrutural (VIII):

(VIII)
30. Aplicação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de se submeter também um composto de fórmula estrutural (II3) :

‘f, C H 3 0 (II3) 28

em que o símbolo K2 representa um radical benzilo, eventualmente substituído no grupo fenilo com 1 a 3 radicais alquilo, ou um radical de fórmula geral -S02A\ conforme definido antes, e a linha ondulada simboliza um dos isómeros ou uma mistura de isómeros, à acção de um reagente de fórmula geral CH3S”Na+ para se obter um composto de fórmula estrutural (IX):

(IX) opticamente activo ou racémico.
31. Aplicação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de se submeter também um composto de fórmula estrutural (II4) :

em que os símbolos Ra e K possuem as significações definidas na reivindicação 13, os substituintes Rb e Rc formam conjuntamente um grupo de fórmula geral CR5R6, conforme definido na reivindicação 1, e a linha ondulada simboliza um dos isómeros ou uma mistura de isómeros, à acção de um reagente de desprotecção do grupo diol, para se obter um composto de fórmula estrutural (X): 29 V Γ L-Cj ..

(X) em que os símbolos Ra e K e a linha ondulada possuem as significações definidas antes, que é depois tratado com um agente de metilação para se obter um composto de fórmula estrutural (IIj), tal como definida na reivindicação 27, prosseguindo depois a síntese conforme descrito na reivindicação 27 a partir do referido composto de fórmula estrutural (IIi) .
32. Aplicação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo facto de se submeter também um composto de fórmula estrutural (115) :

em que os símbolos Ra, Rb, Rc e K e a linha ondulada possuem as significações definidas a propósito da fórmula estrutural (II4) na reivindicação 31, à acção de um reagente de desprotecção do grupo diol para se obter um composto de fórmula estrutural (XI) : 30

em que os símbolos Ra e K e a linha ondulada possuem as significações definidas antes, que é depois submetido à acção de um agente de hidrólise para se obter um composto de fórmula estrutural (XII):

que é submetido a uma reacção de metilação para se obter a colchicina opticamente activa ou racémica.
33. Compostos industriais novos, os quais são os compostos de fórmula estrutural (Fj) :

31 V Γ em que quer ο símbolo Q represente um radical oxo, quer a linha a traço interrompido no ciclo represente uma segunda ligação e o símbolo Q represente um átomo de halogénio, os símbolos R\, R*2 e R’3 possuem as significações definidas na reivindicação 11.
34. Compostos industriais novos, os quais são os compostos de fórmula estrutural (F2) :

em que o símbolo Gi representa um átomo de hidrogénio ou o radical R’”i, conforme definido antes, e o símbolo Rd e também os símbolos R’”2 e R’”3 possuem as significações definidas na reivindicação 13, a linha a traço interrompido simboliza uma ligação dupla ou uma ligação simples e então, neste último caso, o átomo de azoto suporta um átomo de hidrogénio e o composto apresenta-se sob a forma de uma mistura de isómeros (R,S) ou de um dos isómeros (R) ou (S) .
35. Compostos industriais novos, os quais são os compostos de fórmula estrutural (F3) :

32 em que os símbolos R”’2 e R’”3 possuem as significações definidas na reivindicação 13 e em alternativa, ou o símbolo Gi representa o radical R”\, tal como definido antes e: - ou o símbolo Qi representa um radical NH2 de configuração (R) , (S) ou (R, S) e o símbolo T representa então um átomo de hidrogénio; - ou o símbolo Qa representa um grupo de fórmula geral N=P de configuração (R), (S) ou (R,S), possuindo o símbolo P as significações definidas na reivindicação 13, e em alternativa o símbolo T representa então um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi ou alcoxi que possua entre 1 e 6 átomos de carbono, de configuração (R), (S) ou (R, S), ou então a linha a traço in terrompido representa uma segunda ligação; - ou o símbolo Qx representa um grupo de fórmula geral =N ^ORg em que o símbolo R8 possui as significações definidas na reivindicação 13 e a linha ondulada indica que a ligação pode ser sin ou anti ou que o produto pode consistir de uma mistura de isómeros sin ou anti e em alternativa o símbolo T representa então um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi ou alcoxi que possua entre 1 e 6 átomos de carbono, de configuração (R) , (S) ou (R,S), ou então a linha a traço interrompido representa uma segunda ligação; - ou o símbolo Qi representa iam radical OH ou de fórmula geral 0S02A, em que o símbolo A possui as significações definidas antes, de configuração (R), (S) ou (R,S), e o símbolo T repre senta um átomo de hidrogénio, ou então o símbolo Gi representa um átomo de hidrogénio e o símbolo Qi representa um radical NH2 de configuração (R), (S) ou (R,S) ou um grupo de fórmula geral N=P de configuração (R) , (S) ou (R,S), possuindo o símbolo P as significações definidas na reivindicação 13 e o símbolo T representa um átomo de hidrogénio, não representando a linha a traço interrompido uma ligação dupla. Γ u
36. Compostos industriais novos, os quais são os compostos de fórmula estrutural (u):

em que os símbolos R’”i, R’”2, R’”3, Hal e Z possuem as significações definidas na reivindicação 13.
37. Compostos industriais novos, os quais são os compostos de fórmula estrutural (F4) :

34

V

Ιχ ^ em que os símbolos R’”i, R”’2 e R’”3 possuem as significações definidas na reivindicação 13 e a fórmula νΛΛΛτ r\ υ 2 representa: - ou um grupo de fórmula geral ==N ^0 R g , conforme definido antes, e o símbolo L representa um radical hidroxi, - ou um grupo de fórmula geral'ΛΛΛ' N=P em que o símbolo P possui as significações definidas na reivindicação 13, a linha a traço interrompido indica que este grupo está em configuração (R), (S) ou (R, S) e o símbolo L representa um radical hidroxi ou um grupo de fórmula geral -0K, conforme definido na reivindicação 13, com excepção dos compostos em que os símbolos R”’i, R’”2 e R’”3 representam um radical alquilo, o símbolo L representa um radical hidroxi ou alcoxi e o.símbolo P representa um grupo =C-fenilo ou CH3-C-OC2H5; - ou um grupo de fórmula geralMV NH2 de configuração (R), (S) ou (R,S) e o símbolo L representa um radical hidroxi, com excepção dos compostos em que os símbolos R”\, R’”2 e R’”3 representam um radical alquilo; - ou um grupo de fórmula geral vwv NH2 de configuração (R,S) e o substituinte L forma, conjuntamente com o átomo de oxigénio a cetona em posição 9, um grupo de fórmula geral 0-Xi-0+ conforme definido na reivindicação 13, - ou um grupo de fórmula geralvwv NH2 de configuração (R), (S) ou (R, S) e o símbolo L representa um radical de fórmula geral 0K, conforme definido antes, com excepção dos compostos em que os símbolos R”’i, R’”2 e R’”3 representam um radical alquilo e o símbolo K representa um radical alquilo; - ou um grupo de fórmula geral 35

-Ν Rg , conforme definido na reivindicação 13, e o símbolo L representa um radical de fórmula geral OK, conforme definido na reivindicação 13.
38. Compostos industriais novos, os quais são os compostos de fórmula estrutural (F5) :

HO

R-'20 0 em que os símbolos R’”2 e R’”3 possuem as significações definidas na reivindicação 13, com a excepção de não representarem um grupo alquilo, e a fórmula 'ΛΛΛ q’2 representa: - um grupo de fórmula geral '/wv NH-CO-Rn em que o símbolo Rn possui as significações definidas na reivindicação 13, - ou um grupo de fórmula geral 'ΛΛΛ'NH2 de configuração (R), (S) ou (R, S) .
39. Compostos industriais novos, os quais são os compostos de fórmula estrutural (F6) : 36

Ο L ΝΗ—fj — C H 3 Ο

em que a linha ondulada indica que o substituinte está em configuração (R), (S) ou (R, S) e - ou os símbolos Mi e M2 representam um átomo de hidrogénio, o símbolo M3 representa um radical Ra, conforme definido na reivindicação 27, e o símbolo L representa um radical de fórmula geral OK, possuindo o símbolo K as significações definidas na reivindicação 13, - ou os símbolos M2 e M3 representam um átomo de hidrogénio, o símbolo Mi representa um radical Ra, conforme definido antes, e o símbolo L representa um radical de fórmula geral OK, conforme definido antes, - ou o símbolo Mi representa um radical Ra, conforme definido antes, os símbolos M2 e M3 representam um radical metilo e o símbolo L representa um radical tiometilo. Lisboa, 18 de Fevereiro de 2000 AGENTE oficiai, da propriedade industrial