KR20110111782A - 디페닐아세테이트 유도체의 새로운 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신경성방광질환, 신경성빈뇨질환, 불안정성방광질환, 만성방광염 및 만성전립선염과 같은 과민성 방광질환으로 인한 빈뇨와 요실금의 예방 및 치료제인 화학식 1의 염산 프로피베린의 안전하며 효율적인 신규한 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 상업적으로 유용한 디페닐아세테이트 유도체로부터 2-할로-2, 2-디페닐아세테이트 유도체를 제조하고, 1-프로판올과 치환 반응하여 디페닐프로폭시 아세트산 에스테르를 제조한다. 이후 4-히드록시-N-메틸피페리딘과 에스테르 교환 반응을 거쳐 고순도의 염산 프로피베린을 제공함으로써 기존의 방법에 비하여 안전하며 생산단가가 낮은 신규한 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]

Description

염산프로피베린의 새로운 제조 방법{Novel Synthetic Method of Propiverine hydrochloride}
본 발명은 염산 프로피베린의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로 디페닐아세테이트 유도체를 출발 물질로 하여 기존 합성방법과 전혀 다른 새로운 제조 방법을 제공함에 있다.
염산 프로피베린은 항콜린 작용 및 칼슘길항 작용을 가지며 빈뇨, 요실금, 신경인성 방광, 신경성 빈뇨, 불안정한 방광, 방광 자극 상태에 의한 만성 방광염, 만성 전립선염 등의 예방, 치료에 사용되는 약물이다.
또한, 베타 교감신경 항진제 (beta-adrenergic agonists)로서 배뇨근 내 베타-교감신경 수용체가 존재하므로 이를 자극하므로서 과활동성 방광을 치료하려는 연구가 있으며, 심환계 항우울제 (tricyclic antidepressants)로서 소아의 야뇨증과 요실금 노인환자에게 방광 용적과 요도 저항을 크게 하기 위해서 쓰여 왔으며 정확한 약리 기전은 논란이 있으나 진정 및 항히스타민 효과와 교감신경 말단부로 norepinephrine과 serotonin의 재흡수를 억제하여 알파-교감신경 자극 효과를 나타난다. 알파 교감신경 차단제로서 전립선비대증에 대한 폐색을 치료하는 약물로 사용되고 있으며 절박성 요실금에도 좋은 효과를 나타낸다. 특히 신경 손상으로 방광이 탈중심화(decentralization)되면 방광내 베타 교감신경 수용체가 점차 알파 교감 신경 수용체로 변환되어서 방광의 탄성이 감소하고 방광내압이 올라가 절박성 요실금이 발생하는데 알파 교감 차단제를 사용하여 요실금의 호전과 신장의 손상 위험을 감소시킨다.
종래, 반사성 방광 수축을 억제하는 약물로서는 염산 프로피베린 외에 항콜린 작용을 가지는 염산 옥시브티닌, 바미카미드, 토테로딘 및 일본국 특개평2-262548호, 일본국 특개평6-92921호, 일본국 특개평6-135958호, 일본국 특개평7-258250호, 일본국 특개평8-291141호, 일본국 특개평9-71563호, WO93/16048, WO95/06635, WO96/33973, WO97/13766, WO97/45414에 기재의 화학물이 보고되어 있다.
한편, 염산 프로피베린에 대한 제조 방법에 관한 특허는 독일 특허 106643(1974), 그 이후로 중국특허 1285348(2001), 한국등록특허 10-0500760와 한국공개특허 10-2005-0103610 등이 개시되어 있다. 그러나 상기의 프로피베린 염산염의 제조 방법에는 많은 문제점들이 있다.
즉, 독일 특허에 명시된 하기의 제조 방법은 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 벤질릭산을 메톡시카르보닐화 반응, 에스테르교환 반응을 거쳐 중간체인 히드록시 디페닐 아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르를 생산하고 염화티오닐을 처리하고 이후 1-프로판올을 반응시켜 염산 프로피베린을 제조한다. 그러나 이 방법은 에스테르 교환 반응에서의 수율이 낮고 금속나트륨을 촉매제로 사용함으로써 화재 및 폭발의 위험성이 있어 산업적 생산이 어렵다. 또한 염화 티오닐 (SOCl2)의 사용은 대량의 아황산 가스와 염산 가스를 방출하기 때문에 친환경 측면에서 사용상 많은 제약이 따른다.
[반응식 1]
Figure pat00001
하기의 중국 특허는 독일특허의 문제점을 다소 개선하였지만, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 벤질릭산을 5% 가성소다 용액으로 벤질릭 나트륨염을 제조할 때 반응시간이 매우 길며, 4-클로로-1-메틸피페리딘을 사용하여 히드록시-디페닐 아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르를 만든 후 정제 없이 바로 염화티오닐을 사용하여 클로로 -디페닐 아세트산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스터를 합성하여 전체적으로 수율이 감소한다. 또한 반응 후 잔존하는 염화티오닐을 제거하기 어렵고, 특히 고가의 4-클로로-1-메틸 피페리딘을 사용하여 생산단가가 높다는 단점이 있으며 기 언급한 바와 같이 염화티오닐은 사용상 많은 제약이 따른다.
[반응식 2]
Figure pat00002
하기의 한국등록특허10-0500760은 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 벤질릭산에 오염화인을 넣고 반응시킨 후 1-프로판올과 가성소다에서 반응하여 프로필벤질릭산을 얻는데 이 반응에서는 잔존하는 오염화인을 제거하기가 매우 어렵다. 이후 4-히드록시-1-메칠피페리딘과 트리페닐포스핀 및 디에칠아조디카르복실레이트와 반응하여 프로피베린 base를 얻는데, 고가의 디에칠아조디카르복실레이트를 사용하여 제조 비용이 높다. 또한 염산프로피베린으로 전환 시 35% 염산 수용액과 아세톤을 사용하는데, 용매에 잔존하는 물은 수율 감소의 원인이 되어 제조 단가가 높다는 단점이 있다.
[반응식 3]
Figure pat00003
한국공개특허10-2005-0103610은 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이 벤질릭산을 톨루엔에 가한 염화티오닐과 반응하여 2-클로로-2, 2-디페닐아세틸클로라이드를 제조하는데, 헥산에서 0℃에서 결정화하여 여과하여 얻어야하며, 공기 중에서 함습하는 특성이 있어서 대량 생산 시 여과하여 회수하기가 어렵다. 또한 기 언급한 염화티오닐의 사용은 환경적 측면에서 사용상 제약이 많다.
[반응식 4]
Figure pat00004
상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 본 발명에서는 대량 생산에 부적합한 염화티오닐이나 오염화인을 배제하면서도 생산 단가가 낮고 환경 및 산업적으로 안전하며 효율적인 염산 프로피베린의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 염산 프로피베린의 제조방법에 있어서, a) 화학식 2의 디페닐아세테이트 유도체를 할로겐화제와 반응하여 할로겐화 반응으로 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; b) 상기 화학식 3의 화합물과 1-프로판올과의 반응에 의해 화학식 4의 디페닐프로폭시 아세트산 에스테르를 제조하는 단계; c) 상기 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 4-히드록시-N-메틸피페리딘과의 에스테르 교환 반응을 거쳐 화학식 1의 염산프로피베린을 제조하는 방법;을 포함하는 염산 프로피베린의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00005
[화학식 2]
Figure pat00006
[화학식 3]
Figure pat00007
[화학식 4]
Figure pat00008
[화학식 5]
Figure pat00009
[상기 화학식 2 내지 화학식 4에서 R은 치환기를 가지거나 가지지 않은 (C1-C10)알킬, 치환기를 가지거나 가지지 않은 (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)아릴, 알릴 및 비닐기 중에서 선택되는 어느 하나의 관능기이고, X는 Br, Cl 및 I 중에서 선택되는 어느 하나이다.]
상기 화학식 2 내지 화학식 4에서 R은 보다 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 아밀, 헥실, 헵틸 또는 페닐이다.
또한 상기 a) 반응단계에서는 할로겐화제가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 화학식 2의 화합물 내 카르보닐기의 알파위치의 수소를 할로겐으로 치환시킬 수 있는 시약이면 어느 종류라도 무방하다. 바람직하게 사용할 수 있는 할로겐화제는 염소화제, 브롬화제 또는 요오드화제가 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 염소화제로서 N-클로로석신이미드로 (NCS), 브롬화제로서는 N-브로모석신이미드 (NBS)가 사용될 수 있다.
또한 상기 a) 반응단계에서는 할로겐화 반응을 촉진시키기 위해 촉매가 사용될 수 있으며, 그 종류로는 아조비스이소부티로니트릴, 암모늄아세테이트, 마그네슘 퍼크로네이트, Amberlyst-15, NaHSO4ㆍSiO2, 설폰산 작용화 실리카(Sulfonic acid functionalized silica)중 선택되는 어느 하나 이상이 사용될 수 있고, 촉매의 선택은 사용자의 반응조건의 격렬함과 온화한 정도를 고려하여 또는 촉매의 비용에 따라 적절히 선택될 수 있다.
또한 상기 a)단계의 반응조건으로, 디페닐아세테이트 유도체 (화학식2)의 화합물 1.0당량에 대해서 할로겐화제는 1.0 내지 3.0당량을 사용하고, 촉매를 0.01 내지 0.05당량 사용될 수 있고, 구체적인 반응조건으로서, 사용되는 용매는 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 이소프로필에테르, 에틸아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이 사용될 수 있으며, 상기 반응은 반응용매 하에서 1시간 내지 12시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압 증류하여 제거시킴으로써 중간체인 상기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 단계 b)의 반응에서는 N-메틸모폴린, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 수산화나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되어지는 하나 이상의 염기가 사용되어질 수 있고, b)의 반응조건은 화학식 3의 화합물 1.0 당량에 대해 1-프로판올 1 내지 6당량이 존재 하에 1.0 내지 3.0당량의 염기존재 하에, 톨루엔, 벤젠, 메틸렌클로라이드 및 크시렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나이상의 용매에서 12시간 내지 20시간 동안 교반시켜 반응시킨 후, 상기 용매를 감압 증류하여 제거시켜 중간체인 상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 c)의 반응인 에스테르 교환 반응은 산 또는 염기 촉매 하에서 수행될 수 있고 산, 또는 염기 촉매가 아닌 중성의 촉매가 사용될 수도 있고, 바람직한 염기촉매는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 및 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되어질 수 있다.
또한 단계 c)의 에스테르 교환반응은 화학식 4의 화합물 1.0당량에 대해 상기 염기촉매가 0.1 내지 3.0당량 사용되며, 벤젠, 헥산, 톨루엔 및 크실렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매에서 반응 후에 상기용매를 증류하여 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
앞서 살펴본 바와 같이 본 발명은, a) 출발물질로서 상업적으로 유용한 디페닐아세테이트 유도체 (화학식2)를 할로겐화제와 반응하여 할로겐화 반응으로 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; b) 상기 화학식 3의 화합물과 1-프로판올과의 반응에 의해 디페닐프로폭시 아세트산 에스테르 (화학식 4)를 제조하는 단계; c) 상기 화학식 4의 화합물과 4-히드록시-N-메틸피페리딘 (화학식 5)과의 반응에 의해 에스테르 교환 반응을 거친 후 간단한 정제를 통해 기존의 방법에 비하여 안전하며 생산 단가가 낮고 높은 순도를 가지는 염산 프로피베린(화학식 1)의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 염산 프로피베린의 제조방법은 반응식 5에서 도시된 바와 같이 본 발명에 따른 염산 프로피베린의 제조 방법은 기존 방법의 문제점을 해결하기 위해서 출발물질로서 디페닐아세테이트 유도체를 사용하여 할로겐화 반응으로 화학식 3을 제조한 후 1-프로판올과의 치환 반응을 거쳐 디페닐프로폭시 아세트산 에스테르를 제조한다. 이후, 4-히드록시-N-메틸피페리딘과 염기 촉매 존재하에서 에스테르 교환 반응을 거쳐 고순도의 염산프로피베린을 얻는다. 이 제조 방법은 간단하고 친환경적일 뿐만 아니라 수율이 높아 생산 단가가 매우 낮은 장점을 가진다.
[반응식 5]
Figure pat00010
a. 할로겐화 반응
상기 할로겐화 반응단계는 상기 화학식2의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻으며, 수득율은 반응조건에 따라 80~100%를 나타낸다. 상기 할로겐화제는 구체적으로는 [화학식 2]의 화합물 내 카르보닐기의 알파위치의 수소를 할로겐으로 치환시킬 수 있는 시약이면 어느 종류라도 무방하다. 바람직하게 사용할 수 있는 할로겐화제는 염소화제, 브롬화제 또는 요오드화제가 사용될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 염소화제로서 N-클로로석신이미드로 (NCS), 브롬화제로서는 N-브로모석신이미드 (NBS)가 사용될 수 있다.
이때, N-브로모석신이미드 또는 N-클로로석신이미드는 상기 화학식 2의 화합물 1.0 당량에 대하여 1 내지 10당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 3당량을 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 1.2 당량을 사용하는 것이 적합하다.
이 반응에서 반응속도를 증가시키기 위해서 촉매 사용이 바람직한데, 촉매로는 자외선을 조사하거나 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN), 암모늄아세테이트, 마그네슘 퍼클로네이트, Amberlyst-15, NaHSO4ㆍSiO2, 설폰산 작용화 실리카(Sulfonic acid functionalized silica)등을 사용할 수 있고, 사용되는 촉매의 선택은 사용자의 반응조건의 격렬함과 온화한 정도를 고려하여 또는 촉매의 비용에 따라 적절히 선택될 수 있다.
사용되는 촉매량은 상기 화학식 2에 대하여 0.001 내지 0.2 당량이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 0.05당량을 사용하고 더욱 바람직하게는 0.02당량을 사용하는 것이 적합하다.
반응 용매로서는 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 이소프로필에테르, 에틸아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등이 가능하고, 반응온도는 20 내지 200℃에서 실시 가능하나 보통 40 내지 150℃에서 수행하는 것이 좋다. 상기 반응은 반응용매 하에서 7시간 내지 12시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압 증류하여 제거시킴으로써 중간체인 상기 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
b. 치환반응 단계
다음 반응은 치환반응 단계로 상기 화학식 3의 화합물과, 1-프로판올과 N-메틸모폴린, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 수산화나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되어지는 하나 이상의 염기를 사용하여 수행하며, 이 때 생성되는 화학식 4의 수득율은 반응조건에 따라 80 내지 100%를 나타낸다. 반응용매로서는 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 이소프로필에테르, 에틸아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 클로로벤젠 등이 가능하다.
치환 반응조건은 상기 용매에서 12시간 내지 20시간 동안 교반시켜 반응시킨 후, 상기 용매를 감압 증류하여 제거시켜 중간체인 상기 화학식4의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있고, 사용되는 1-프로판올은 상기 화학식3 화합물에 대하여 1 내지 10당량, 바람직하게는 3 내지 6당량을 사용하고, 더욱 바람직하게는 4.5당량을 사용하는 것이 적합하다.
c. 에스테르 교환반응 단계
에스테르 교환 반응은 산 또는 염기 촉매 하에서 수행될 수 있고 산, 또는 염기촉매가 아닌 중성의 촉매가 사용될 수도 있고, 사용되는 촉매로서 산 촉매는 황산, 염산 또는 인산이 사용되고, 염기 촉매로 소듐메톡시드 또는 포타슘 tert-부톡시드가 사용되며, 아민촉매로 4-디메틸아미노피리딘 또는 DBU/LiBr이 사용되며, 그밖에 루이스산 및 금속 알콕시드 촉매로서 Al(OiPr)3, NaOiPr, Ti(OiPr)4, Al2O3 등도 사용 가능하다.
본 발명에서는 바람직한 촉매로서 염기촉매를 사용하였으나, 사용되는 촉매의 종류는 촉매의 가격 및 반응조건에 따라 달리 선정될 수 있으며, 본 발명의 권리범위는 상기 염기촉매에만 한정되지는 않는다.
상기 에스테르 교환반응은 화학식 4의 화합물 1.0당량에 대해 상기 촉매가 0.5 내지 5당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0당량 사용되며, 더욱 바람직하게는 1.1당량을 사용하는 것이 적합하다. 상기 촉매가 0.1 내지 2.0당량, 바람직하게는 0.3 내지 1.0당량 사용되며, 더욱 바람직하게는 0.4당량을 사용하는 것이 적합하다. 또한 사용되는 용매는 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 이소프로필에테르, 에틸아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 및 크실렌 등으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 반응에 사용되는 4-히드록시-N-메틸피페리딘 (화학식 5)은 상기 화학식 4의 화합물 1.0 당량에 대하여 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 3당량을 사용하고 더욱 바람직하게는 1.1당량을 사용하는 것이 적합하다.
상기 에스테르 교환반응 단계는 상기 화학식 4의 화합물을 상기 촉매의 존재 하에서, 가온시킨 후 용매를 감압 농축하여 얻은 잔사에 메틸렌클로라이드와 염산수용액을 가하여 1시간 교반한 후 수층을 제거하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 여액을 농축하여 얻은 잔사를 아세톤으로 결정화하여, 목적화합물인 상기화학식 1의 화합물인 염산프로피베린을 얻을 수 있다. 이 때 생성되는 화학식 1의 수득율은 반응조건에 따라 달라질 수 있지만 60 내지 90%의 수율로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 요실금치료제인 염산 프로피베린의 제조 방법은 기존의 제조 방법에 비하여 안전하며 위험성이 적고, 정제 방법이 간편하고 생산 공정도 단순하면서도 생산비용이 저렴하고 고순도의 제품을 생산할 수 있는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 메틸 2- 브로모 -2,2- 디페닐아세테이트의 제조
메틸디페닐아세테이트 100g, N-브로모석신이미드 (NBS) 87g과 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 3g을 1,2-디클로에탄 500ml 하에서 80~85℃에서 7시간 교반하였다. 20℃로 냉각하고, 4% 차아황산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층에 무수황산마그네슘 20g을 가하고 30분 교반한다. 여과하고 감압 농축하여 메틸 2-브로모-2,2-디페닐아세테이트 135g을 (수율:100%) 얻는다.
T.L.C.(헥산:초산에틸/10:1)=0.4
1H-NMR(CDCl3) : 3.52~3.63(s, 3H), 7.26~7.44(m, 10H)
[실시예 2] 메틸 2- 클로로 -2,2- 디페닐아세테이트의 제조
메틸디페닐아세테이트 100g, N-클로로석신이미드 (NCS) 65g과 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 3g을 1,2-디클로에탄 500 ml 하에서 80~85℃에서 12시간 교반하였다. 20℃로 냉각하고, 4% 차아황산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층에 무수황산마그네슘 20g을 가하고 30분 교반한 후, 여과하고 감압 농축하여 메틸 2-클로로-2,2-디페닐아세테이트 115g (수율:100%)을 얻는다.
T.L.C.(헥산:초산에틸/10:1)=0.4
1H-NMR(CDCl3) : 3.48~3.59(s, 3H), 7.26~7.44(m, 10H)
[실시예 3] 디페닐프로폭시 아세트산 메틸 에스터의 제조
메틸 2-브로모-2,2-디페닐아세테이트 135g을 1,2-디클로로에탄 600밀리리터 하에서 1-프로판올 121g과 트리에틸아민 49g을 가하고 110~115℃에서 12시간 교반한다. 20℃로 냉각하고, 정제수 400 ml, 3N 염산수용액 300 ml로 차례로 세척한다. 유기층에 무수황산마그네슘 20g을 가하고 30분 교반한 후, 용매를 감압 농축하여 디페닐프로폭시 아세트산 메틸 에스터 125g(수율:99%)을 얻는다.
T.L.C.(헥산:초산에틸/10:1)=0.9
1H-NMR(CDCl3) : 0.91~0.98(t, 3H), 1.51~1.58(m, 2H), 3.32~3.41(m, 2H), 3.52~ 3.61(s, 3H), 7.21~7.42(m, 10H)
[실시예 4] 디페닐프로폭시 아세트산 메틸 에스터의 제조
메틸디페닐아세테이트 100g, N-브로모석신이미드 87g과 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 3g을 1,2-디클로로에탄 500 ml 하에서 80~85℃에서 7시간 교반하였다. 20℃로 냉각하고, 4% 차아황산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층에 무수황산마그네슘 20g을 가하고 30분 교반한 후, 여과하고 1,2-디클로로에탄 100밀리리터로 세척한다. 여액에 1-프로판올 121g과 N-메틸모폴린 49g을 가하고 110~115℃에서 12시간 교반한다. 20℃로 냉각하고, 정제수 400 ml, 3N 염산수용액 300 ml로 차례로 세척한다. 유기층에 무수황산마그네슘 20g을 가하고 30분 교반한 후, 1,2-디클로로에탄 100 ml로 세척한다. 여액을 80℃에서 감압 농축하여 디페닐프로폭시 아세트산 메틸 에스터 125g(수율:99%)을 얻는다.
[실시예 5] 1- 메틸 -4- 피페리딜페닐프로폭시아세테이트 염산염의 제조
4-히드록시-N-메틸피페리딘 56g을 디메틸포름아미드 60ml와 톨루엔 1L 하에 포타슘 tert-부톡시드 22g을 가하고 50~60℃에서 1시간 교반한다. 디페닐프로폭시 아세트산 메틸 에스터 125g을 가하고 110~115℃에서 톨루엔 800 ml를 증류한다. 20℃로 냉각하고 정제수 300 L로 세척하고, 유기층에 무수황산마그네슘 20g을 가하고 30분 교반한 후, 여과하고 톨루엔 50 ml로 세척한다. 여액을 80℃에서 감압 농축하여 얻은 잔사에 디클로로메탄 500 ml와 3N 염산 수용액 250 ml를 가하고 1시간 교반한다. 수층을 제거하고, 유기층에 무수황산마그네슘 20g을 가하고 30분 교반한 후, 여과하고 디클로로메탄 50 ml로 세척한다. 감압 농축하여 얻은 잔사에 아세톤 500 ml를 가하고 60℃에서 2시간 교반하고, 5℃로 냉각하여 1시간 교반한다. 생성된 결정을 여과 건조하여 1-메틸-4-피페리딜페닐프로폭시아세테이트 염산염 114g (80%)을 얻는다.
T.L.C.(헥산:초산에틸/10:1)=0.3
m.p : 213~216℃
Mass : 368.2
1H-NMR(CDCl3) : 0.86~0.92(t, 2H), 1.53~1.63(m, 2H), 1.84~2.09(m, 4H), 2.36~2.47 (m, 4H), 3.0~3.06(d, 3H), 3.16~3.23(t, 3H), 5.11(m, 1H), 7.26~7.44(m, 10H)

Claims (12)

  1. a) 화학식 2의 디페닐아세테이트 유도체를 할로겐화제와 반응하여 할로겐화 반응으로 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    b) 상기 화학식 3의 화합물과 1-프로판올과의 반응에 의해 화학식 4의 디페닐프로폭시 아세트산 에스테르를 제조하는 단계; 및
    c) 상기 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 4-히드록시-N-메틸피페리딘과의 에스테르 교환 반응을 거쳐 화학식 1의 염산프로피베린을 제조하는 방법;
    [화학식 1]
    Figure pat00011

    [화학식 2]
    Figure pat00012

    [화학식 3]
    Figure pat00013

    [화학식 4]
    Figure pat00014

    [화학식 5]
    Figure pat00015

    [상기 화학식 2 내지 화학식 4에서 R은 치환기를 가지거나 가지지 않은 (C1-C10)알킬, 치환기를 가지거나 가지지 않은 (C6-C20)아릴, (C6-C20)아르(C1-C10)아릴, 알릴 및 비닐기 중에서 선택되는 어느 하나의 관능기이고, X는 Br, Cl 및 I 중에서 선택되는 어느 하나이다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    R이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 아밀, 헥실, 헵틸 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 염산 프로피베린의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 a)단계에서 사용되는 할로겐화제는 염소화제, 브롬화제 및 요오드화제 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 염산 프로피베린의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 할로겐화제는 N-브로모석신이미드 (NBS) 또는 N-클로로석신이미드 (NCS)를 사용하는 것을 특징으로 하는 염산 프로피베린의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 a)단계의 반응은 촉매로서 아조비스이소부티로니트릴, 암모늄아세테이트, 마그네슘 퍼크로네이트, Amberlyst-15, NaHSO4ㆍSiO2 및 설폰산 작용화 실리카(Sulfonic acid functionalized silica)중 선택되는 어느 하나 이상이 사용되는 것을 특징으로 하는 염산 프로피베린의 제조방법.
  6. 제 6항에 있어서,
    상기 a)단계에서 화학식 2의 디페닐아세테이트 화합물 1.0당량에 대해서 할로겐화제는 1.0 내지 3.0당량을 사용하고, 촉매를 0.01 내지 0.05당량 사용하는 것을 특징으로 하는 염산 프로피베린의 제조방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 a)단계의 반응용매로는 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 이소프로필에테르, 에틸아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로퓨란, 디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 염산 프로피베린의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 b)단계의 반응은 N-메틸모폴린, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되어지는 하나 이상의 염기가 사용되어지는 것을 특징으로 하는 염산 프로피베린의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 b)단계의 반응조건은 화학식 3의 화합물 1.0당량에 대해 1-프로판올 3내지 6당량이 존재 하에 1.0 내지 3.0당량의 염기 존재 하에, 톨루엔, 벤젠, 메틸렌클로라이드 및 크시렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나이상의 용매에서 12시간 내지 20시간 동안 교반시켜 반응시킨 후, 상기 용매를 감압 증류하여 제거시켜 중간체인 상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 염산 프로피베린의 제조방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 c)단계의 에스테르 교환 반응은 산 또는 염기 촉매 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 염산 프로피베린의 제조방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 염기촉매는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 및 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되어지는 하나 이상임을 특징으로 하는 염산 프로피베린을 제조하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 에스테르 교환반응은 화학식 4의 화합물 1.0당량에 대해 상기 염기촉매가 0.1 내지 3.0당량 사용되는 것을 특징으로 하는 염산 프로피베린을 제조하는 방법.
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