WO1994006796A1 - NUEVOS ARENO[e]INDOLES, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU APLICACION COMO INTERMEDIOS EN LA SINTESIS DE PRODUCTOS CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL - Google Patents

NUEVOS ARENO[e]INDOLES, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU APLICACION COMO INTERMEDIOS EN LA SINTESIS DE PRODUCTOS CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL Download PDF

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WO1994006796A1
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methyl
arh
methoxymethyl
pyrrolcarboxylate
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PCT/ES1993/000078
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Koen Alexander
José DELAMANO GARCIA
Benedikt Sas
Gabriel Tojo Suarez
Dolores Garcia Gravalos
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Pharma-Mar, S.A. - Pharmar
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles

Definitions

  • the present invention falls within the technical field of the production of compounds with antitumor activity.
  • the present invention relates to obtaining new arene [e] indoles, useful in the synthesis of hexahydroarene [e] cidopropa [c] indole-4-ones with antitumor properties.
  • arene [e] indoles (III) are useful intermediates for the preparation of hexahydroarene [e] cyclopropa [c] indole-4-ones (IV).
  • These indolones have great pharmaceutical interest in containing the structural unit of cyclopropa [c] indole-4-one which, among others, D.L. Boger et al. in J.Am.Chem.Soc ,, 113, 2779 (1991) have shown that it is responsible for the antitumor activity of agent CC-1065 (V) and synthesis analogues thereof.
  • the object of the present invention is to solve the problem posed in the preparation of sand / e / mdoles (III) by photochemical irradiation in the presence of ⁇ -oxyants before 1-aryl-2-pyrrylethylenes (II).
  • the present invention refers to new arene [e] indoles, to its method of preparation and to its application as intermediates in the synthesis of products with antitumor activity.
  • These new arene [e] indoles have the general formula (I):
  • Ar represents phenyl or substituted phenyl
  • Ar ' represents a condensed radical of the formula:
  • R, R 1 , R 2 , R 3 can represent a hydrogen, a halogen, a linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl radical, a forrnyl, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl, ammocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylammocarbonyl, cyano, hydroxy radical , alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamm, acylamino or nitro; and X represents an oxygen, sulfur or a substituted or unsubstituted nitrogen, and -R represents an acyl group of 2 to 5 straight or branched chain carbon atoms.
  • methyl 2-formyl-4-pyrrolcarboxylate Treatment of methyl 2-formyl-4-pyrrolcarboxylate with chloromethyl ethyl ether in the presence of a base and of a suitable organic solvent results in methyl 2-formyl-N-me toximethyl-4-pyrrolcarbcyloxylate.
  • the base used is an alkoxide, a tertiary amine, an alkaline amide or an organolytic compound
  • the organic solvent is an aprotic dipolar solvent, an ether or a hydrocarbon bonded solvent
  • the reaction time is between 1 and 40 hours and the temperature between -10 and 50 ° C
  • Reduction of methyl 2-formyl-N-methoxymethyl-4-pyrrolcarboxylate with a metal hydride in an organic solvent leads to the formation of methyl 2-hydroxymethylN-methoxymethyl-4-pyrrolcarboxylate.
  • the preferred metal hydride is a boron hydride and the organic solvent is a low molecular weight alcohol such as methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is generally between 0 and 40 C and the time between 0.5 and 3 hours.
  • the first step of the process of the invention comprises the reaction of methyl 2-arylsulfinylmethyl-N-methoxymethyl-4-pyrrolcarboxylate (VI) with a base - strong in an inert solvent and then with an aromatic aldehyde, obtaining as a reaction product compounds Methyl 2- (2-aryl-1-arylsulf oni l-2-hydroxyethyl) -N-methoxymethyl-pyrrol-4-carboxylates, of general formula:
  • Ar represents an aryl, phenyl, pyrroiyl, furyl or thiophenyl group substituted up to three times by any one of the radicals R, R 1 , R 2 and R 3 mentioned above and Ar has the meaning given above.
  • the strong base used to obtain the compound of formula (VII) may be an alkali metal amide, an alkyl lithium or an aryl lithium, preferably lithium diisoproamide;
  • the solvent must be an inert solvent such as a dialkyl ether, 1,4-dioxane or tetrahydrofuran, preferably tetrahydrofuran;
  • the aldehyde an aromatic aldehyde, such as methyl 2-formyl-N-methoxymethylpyrrol4-carboxylate, 4-methoxybenzaldehyde or 3,4,5-tri- methoxybenzaldehyde
  • the oxidant used is 2,3-dicyano-5,6-dichloro-p-benzoqumona and the inert solvent benzene, toluene, xylene, 1,4-dioxane or chlorobenzene.
  • the ketone of the general formula (VIII) is subjected to acylation by treating it with a suitable base in an inert solvent and then with an acyl chloride as an acylating agent, obtaining the acylated derivative of the general formula:
  • the base used can be an amine, an alkaline amide, an alkyl lithium or an aryl lithium, preferably triethylamma;
  • the inert solvent may be chloroform, dichloromethane or 1,2-dichloroethane; and the acylating agent an acid chloride of 2 to 5 straight or branched chain carbon atoms, preferably acetyl chloride.
  • the compound of formula (IX) is subjected to a photochemical cyclization process in an organic solvent, preferably a low molecular weight alcohol such as me tanol or ethanol, in the presence of an oxidant, such as oxygen associated with catalytic iodine, and under ultraviolet irradiation.
  • an organic solvent preferably a low molecular weight alcohol such as me tanol or ethanol
  • the compound obtained by this photochemical cyclization process from the acylated derivative of formula (IX), is a compound of general formula (I), an intermediate product in the synthesis of compounds with anti-moral activity.
  • UV ultraviolet
  • Stage 1 Obtaining methyl 2-Formyl-N-methoxymethyl-4-pyrrolcarboxylate.
  • a solution of 5,995 g of methyl 2-formyl-4-pyrrolcarboxylate in 60 mL of dry N, N-dimethylformamide is prepared in a balloon provided with a calcium chloride tube.
  • 7,323 g of potassium tert-butoxide are added.
  • the reaction is passed at room temperature and stirring is maintained for 1.75 hours, after which the reaction is cooled again in an ice / water bath and 6 mL of chloromethyl methyl ether is slowly added.
  • the reaction is passed at room temperature and stirring is continued for 18 hours. After this time, the existence of the starting product is checked by thin layer chromatography, so they are added, repeating the same procedure used previously, -
  • the preparation is carried out by adding water and extracting with ethyl acetate, followed by drying the organic phase with sodium sulfate and removing the solvent in a rotary evaporator, giving rise to an oil that is purified by silica gel column chromatography. (25 ⁇ 3 cm 0), eluting with dichloromethane / ethyl acetate (20: 1). 6,817 g of protected pyrrole are obtained.
  • Stage 2 Obtaining methyl 2-Hydroxymethyl-N-methoxymethyl-4-pyrrolcarboxylate.
  • Step 3 Obtaining methyl N-Methoxymethyl-2-tosylmethyl-4-pyrrolcarboxylate.
  • a solution of lithium dusopropylamide is prepared by adding 0.8 mL of a 2.7M solution of n-butyllithium in hexane on a solution of 0.31 mL of dusopropylamine in 20 mL of tetrahydrofuran. 600 mg of methyl N-Methoxymethyl-2-tosylmethyl-4-pyrrolcarboxylate - are added onto the magnetically stirred lithium dusopropylamide solution used at -75 ° C. The temperature of the - The resulting suspension is allowed to rise to -40 ° C over 1.25 hours and over the red solution generated 351 mg of methyl 2-Formyl-N-methoxymethyl-4-pyrrolcarboxylate are added. The temperature of the reaction mixture is allowed to rise to -15 ° C over 2 hours and added
  • a solution of lithium dusopropylamide is prepared by adding 4.21 mL of a 2.4M solution of n-butyllithium in hexanes over a solution of 1.5 mL of dusopropylamine in 100 mL of tetrahydrofuran. 2.9 g of methyl N-Methoxymethyl-2-tosylmethyl-4-pyrrolcarboxylate are added onto the magnetically stirred lithium dusopropylamide solution and cooled to -50 C. After 2 hours 1.06 mL of 4-methoxybenzaldehyde is added to the red solution genrada After one hour 10% hydrochloric acid is added.
  • a solution of lithium dusopropylamide - lithium is prepared by adding 4.8 mL of a 2.44M solution of n-butyllithium in hexanes over a solution of 1.9 MI of diisopropylamine in 70 mL of tetrahydrofuran. - 3.0 g of methyl N-Methoxymethyl-2-tosylmethyl-4-pyrrolcarboxylate are added onto the magnetically stirred lithium dusopropylamide solution and cooled to -80 ° C. The resulting suspension is allowed to stir at -50 ° C for 2.3 hours and 1.75 g of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde are added to the red solution generated. After 1.5 hours of stirring at -50 ° C the reaction is cooled to -70 ° C and 100 mL of 10% hydrochloric acid is added.
  • IRtfilm, ⁇ max 1510, 1550, 1595, 1780, 2955 cm - 1 .
  • ArOCOCH 3 3.00 (s, 3H, NCH 2 OCH 3 ), 3.74 (s, 3H, ArCO 2 CH 3 ),

Landscapes

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Abstract

Los areno(e)indoles tienen la fórmula (I). El procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar (VI) con una base fuerte y después con un aldehido Ar'-CH O para dar (VII); (b) oxidar (VII) para dar la cetona (VIII); (c) hacer reaccionar (VIII) con una base fuerte y después con un cloruro de acilo C1COR, para dar (IX); (d) someter a ciclación fotoquímica (IX) para dar (I). En estas fórmulas Ar representa fenilo o fenilo sustituido; Ar' representa un radical (i) ó (ii); R representa un grupo acilo, Ar' representa un grupo fenilo, pirrolilo, furanilo o tiofenilo sustituido, hasta tres veces por cualquiera de los radicales R, R?1, R2 ó R3¿. Los compuestos (I) son útiles como intermedios en la síntesis de hexahidroareno(e)ciclopropa(c)indol-4-onas con actividad antitumoral.

Description

TITULO DE LA INVENCIÓN
NUEVOS ARENO[e]lNDOLES, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU APLICACION COMO INTERMEDIOS EN LA SÍNTESIS DE PRODUCTOS CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL"
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se encuadra dentro del campo técnico de la producción de compuestos con actividad antitumoral.
Concretamente, la presente invención se refiere a la obtención de nuevos areno[e]indoles, útiles en la síntesis de hexahidroareno[e]cidopropa[c]indol-4-onas con propiedades antitumorales.
ESTADO DE LA TECNICA ANTERIOR A LA INVENCION
La obtención de fenantrenos por ciclación fotoquímica oxidativa de estilbenos es un método sintético ampliamente empleado tal como se puede ver en la revisón de, F.B. Mallory y C.W.Mallory en Organic Reactions; Wiley:New York, 1984; Vol. 30, pág. 1. La reacción análoga de fotociclación oxidativa de 1-aril-2-pirriletilenos (II) para dar areno [e]indoles (III) se encuentra descrita mucho menos en la -bibliografía, a pesar de su potencial indudable. El motivo está en que esta última reacción suele dar rendimientos muy pequeños y altamente dependientes del sustrato. Este bajo rendimiento muy a menudo se debe a la descomposición oxidativa en el medio de reacción de los 1-aril-2-pirriletilenos (II) de partida. Una solución a este problema consiste en el empleo de condiciones de reacción cuidadosamente ensayadas para dar rendimientos óptimos en un sustrato dado. Así, por ejemplo, M.P.Cava y col. en J. Org. Chem., 56, 2240 (1991) y referencias citadas han realizado estas delaciones oxidativas sobre algunos 1-aril-2-pirriletilenos (II), irradiándolos con luz ultravioleta en presencia de paladio sobre carbón, silica-gel, trietilamina y ácido p-nitrobenzoico en acetonitrilo a reflujo y atmósfera inerte, con muy - Dueños rendimientos. Estos buenos rendimientos se consiguen sin embargo como resultado de una búsqueda laboriosa de condiciones de reacción que acaban siendo poco versátiles; ademas, eventualmente estas condiciones resultan de aplicación técnicamente compleja.
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Figure imgf000004_0002
Por otra parte los areno[e]indoles (III) son intermedios útiles para la preparación de hexahidroareno[e]ciclopropa[c]indol-4-onas (IV). Estas indolonas poseen gran interés farmacéutico por contener la unidad estructural de ciclopropa[c]indol-4-ona que, entre otros D.L.Boger y col. en J.Am.Chem.Soc,, 113, 2779 (1991) han demostrado que es responsable de la actividad antitumoral del agente CC-1065 (V) y análogos de síntesis del mismo.
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0004
La presente invención tiene por objeto resolver el problema planteado en la preparación de areno/e/mdoles (III) por irradiación fotoquímica en presencia αe oxiαantes de 1-aril-2-pirriletilenos (II).
Los problemas asociados con la ciclación fotoquímica de 1-aril-2-pirriletilenos (II) se resuelven en esta invención mediante la preparación de compuestos de estructura general (II) donde el doble enlace central esta sustituido por un grupo arilsulfonilo. Este grupo actúa retiran do carga y por consiguiente estabilizando el 1-aril-2-pirriletileno al que se une frente a oxidaciones indeseadas, lo que permite su fácil fotociclación que conduce a un areno [e]indol (III) sustituido con un grupo arilsulfonilo, que se puede eliminar fácilmente si se desea. utilizando un reductor capaz de romper el enlace carbono azufre.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención, tal y como su título indica se refiere a nuevos areno[e]indoles, a su procedimiento - de preparación y a su aplicación como intermedios en la síntesis de productos con actividad antitumoral. Dichos nuevos areno[e]indoles presentan la fórmula general (I):
Figure imgf000005_0001
donde -Ar representa fenilo o fenilo sustituido, Ar' representa un radical condensado de fórmula:
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
donde R, R1, R2, R3, pueden representar un hidrógeno, un halógeno, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, un radical forrnilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ammocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilammocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilammo, acilamino o nitro; y X representa un oxigeno, azufre o un nitrógeno sustituido o sin sustituir, y -R representa un grupo acilo de 2 a 5 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada.
Para la obtención de los compuestos de fórmula (I) se parte de un 2-arilsulfinilmetil-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo, de fórmula general (VI):
Figure imgf000006_0001
donde Ar tiene el significado dado anteriormente.
Estos compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse, a su vez, partiendo de 2-formil-4-pirrolcarboxilato de metilo, compuesto fácilmente obtenible empleando el procedimiento descrito por H.J.Anderson, C.E.Loader y A. Foster en Can. J. Chem., 58,2527 (1980).
El tratamiento del 2-formil-4-pirrolcarboxilato de metilo con clorometil etil éter en presencia de una base y de un disolvente orgánico adecuado da lugar al 2-formil-N- me toximetil-4-pirrolcarbcxilato de metilo. La base empleada es un alcóxido, una amina terciaria, un amiduro alcalino o un compuesto organolítico; el disolvente orgánico es un disolvente dipolar aprótico, un éter o un disolvente hidrocar bonado; el tiempo de reacción está comprendido entre 1 y 40 horas y la temperatura entre -10 y 50°C
La reducción dei 2-formil-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo con un hidruro metálico en un disolvente orgánico conduce a la formación del 2- hidroximetilN-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo. Normalmente el hidruro metálico preferido es un hidruro de boro y el disol vente orgánico es un alcohol de bajo peso molecular como me tanol o etanol. La temperatura de reacción está comprendida generalmente entre 0 y 40 C y el tiempo entre 0,5 y 3 horas. El tratamiento αel 2-mdroximetil-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo con un bencenosulfinato sustituido o no sustituido en medio ácido da lugar al 2-aril-sulfinilmetil-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo de formula general (VI) antes indicada. Como bencenosulfinato puede emplearse el p-toluensulfinato siendo su contraicn un catión metálico, normalmente, el sódico. El medio ácido suele venir impuesto por un ácido orgánico que normalmente se emplea como disolvente, por ejemplo, el ácido fórmico. La temperatura de reacción oscila normalmente en tre 0 y 50 C y el tiempo entre 0,5 y 3 días.
La primera etapa del procedimiento de la invención comprende la reacción del 2-arilsulfinilmetil-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo (VI) con una base -fuerte en un disolvente inerte y luego con un aldehido aromático, obteniéndose como producto de reacción compuestos 2- ( 2-aril-1-arilsulf oni l-2-hidroxieti l ) -N-metoximeti lpirrol-4-carboxilatos de metilo, de fórmula general:
Figure imgf000007_0001
donde Ar" representa un grupo arilo, fenilo, pirroiilo, furilo o tiofenilo sustituidos hasta tres veces por uno cualquiera de los radicales R, R1, R2 y R3 anteriormente mencionados y Ar tiene el significado dado anteriormente.
La base fuerte utilizada para la obtención del compuesto de fórmula (VII) puede ser un amiduro alcalino, un alquil-litio o un aril-litio, preferentemente diisopro pilamiduro de litio; el disolvente ha de ser un disolvente - inerte como un éter dialquílico, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, preferentemente tetrahidrofurano; y el aldehido, un aldehido aromático, como 2-formil-N-metoximetilpirrol4-carboxilato de metilo, 4-metoxibenzaldehído o 3,4,5-tri- metoxibenzaldehído.
Los compuestos de fórmula (VII) obtenidos se oxidan en un disolvente inerte para dar la correspondiente - cetona de fórmula general:
Figure imgf000008_0002
donde -Ar y -Ar" tienen el significado dado anteriormente.
El oxidante utilizado es la 2,3-diciano-5,6-dicloro-p-benzoqumona y el disolvente inerte benceno, tolueno, xileno, 1,4-dioxano o clorobenceno.
La cetona de fórmula general (VIII) se somete a una acilación por tratamiento de ésta con una base adecuada en un disolvente inerte y luego con un cloruro de acilo como agente acilante, obteniéndose el derivado acilado de fórmula general:
Figure imgf000008_0001
donde Ar , Ar" y R tienen el signficado dado anteriormente.
La base empleada puede ser una amina, un amiduro alcalino, un aquil-litio o un aril-litio, preferentemente trietilamma; el disolvente inerte puede ser cloroformo, diclorometano o 1.2-dicloroetano; y el agente acilante un cloruro de ácido de 2 a 5 átomos de carbono de cadena lineal o ra mificada, preferentemente cloruro de acetilo.
El compuesto de fórmula (IX) se somete a un proceso de ciclación fotoquímica en un disolvente orgánico, preferentemente un alcohol de bajo peso molecular como me tanol o etanol, en presencia de un oxidante, tal como oxígeno asociado a iodo catalítico, y bajo irradiación ultravioleta.
El compuesto obtenido por este proceso de ciclación fotoquímica a partir del derivado acilado de fórmula (IX), es un compuesto de fórmula general (I), producto intermedio en la síntesis de compuestos con actividad antitu moral.
MODOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar en absoluto el rango de aplicabilidad de la misma.
En la descripción de los datos físicos de los compuestos sintetizados se usan las siguientes abreviaturas:
P.f.: punto de fusión
IR: infrarrojo
UV : ultravioleta
1H-RMN: resonancia magnética de protón S: smgulete
d: doblete
t: triplete
m: multiplete
J: constante de acoplamiento
EM : espectro de masas
ie : impacto electrónico
FAB: bombardeo con átomos rápidos
M : ion molecular
∅ : diámetro
TS : tosilo=p-toluensulfonilo
EJEMPLO DE PREPARACIÓN
Obtención de N-metoximetil-2-tosilmetil-4-pirrolcarboxilato de metilo.
Etapa 1 : Obtención de 2-Formil-N-metoximetil-4- pirrolcarboxilato de metilo. Se prepara una disolución de 5.995 g de 2-formil-4-pirrolcarboxilato de metilo en 60 mL de N,N-dimetilformamida seca, en un balón provisto de tubo de cloruro calcico. Sobre esta disolución agitada magnéticamente y en friada en un baño de hielo/agua se añaden 7.323 g de tercbutóxido potásico. Una vez finalizada la adición, se pasa la reacción a temperatura ambiente y se mantiene la agitación durante 1.75 horas, transcurridas las cuales se enfría la reacción nuevamente en un baño de hielo/agua y se añaden lentamente 6 mL de clorometil metil éter. Finalizada la adición se pasa la reacción a temperatura ambiente y se man tiene la agitación durante 18 horas. Pasado este tiempo se comprueba por análisis de cromatografía en capa fina la existencia de producto de partida, por lo que se añaden, repitiendo el mismo procedimiento usado anteriormente, -
1.864 g de terc-butóxido potásico y 1.5 mL de clorometil - metil éter, dejando la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas más.
La elaboración se realiza por adición de agua y extracción con acetato de etilo, seguidos de secado de la fase orgánica con sulfato sódico y eliminación del disolven te en un rotavapor, dando lugar a un aceite que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (25×3 cm 0), eluyendo con diclorometanol/acetato de etilo (20:1). Se obtienen 6.817 g de pirrol protegido.
Rendimiento: 88%.
p.f.: 65-66ºC (Éter de petróleo:éter dietílico).
IR (KBr, ʋmáxima): 1670, 1705, 2950, 3115 cm-1.
UV (etanol, λ máxima): 220, 278 nm.
1H-RMN (CDCl3): 3.34 (s, 3H, ArCH2OCH3), 3.85
(s, 3H, ArCO2CH3), 5.67 (s, 2H, ArCH2OCH3), 7.39 (d, 1H, J= 1.6Hz, ArH), 7.69 (s ancho, 1H, ArH), 9.62 (d, 1H, J= 0,8Hz, ArCHO) ppm .
EM (e.i., m/e, %): 197 (M+', 29), 182 (M+--CH, 100), 166 (M+.-OCH3, 28), 154 ( M+ . -CH3CO , 23). Análisis elemental para C9H11NO4:
Calculado: % C= 54.77; % H= 5.62; % N= 7.10
Encontrado: % C= 55.04; % H= 5.65; % N= 6.95
Etapa 2 : Obtención de 2-Hidroximetil-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo.
Se añaden 165 mg de NaBH sobre una disolución agitada magnéticamente y enfriada en un baño de hielo/agua de 515 mg de 2-formil-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo en 8 mL de metanol seco, en un balón provisto de un tubo de cloruro calcico. Finalizada la adición, se mantiene la agitación durante 1.5 horas.
La adición de agua sobre la mezcla de reacción, seguida de eliminación del metanol en el rotavapor, extrac ción con acetato de etilo, secado de la fase orgánica con sulfato sódico y eliminación del disolvente en el rotavapor, conduce a un aceite, que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (15×2 cm ∅), eluyendo con diclorometano /acetato de etilo (5:1), obteniéndose 507 mg del alcohol deseado.
Rendimiento: 98%
p.f.: 56-57 C (acetato de etilo :hexano ) .
IR.KRr, ʋmáxima): 1710, 2950, 3120, 3400 ancha
cm-1
UV(etanol, λ máxima): 208, 225, 260hombro nm .
H-RMN (CDCl3): 3.29(s, 3H, ArCH2OCH3), 3.80
(s,3H, ArCO2CH3), 4.61 (s, 2H , ArCH2OH), 5.28 (s, 2H, ArCH2OCH3), 6.60 (d, 1H, J= 1.6Hz, ArH), 7.40 (d, 1H, J= 1.7Hz, ArH) ppm.
EM (e.i., m/e, %): 199 (M+., 28), 182 (M+. -OH , 3), 168 (M+.-OCH3, 13), 45 (CH2OCH3+,100).
Análisis elemental para C9H13NO4:
Calculado: % C= 54.26; % H= 6.57; % N= 7.03
Encontrado: % C= 53.91; % H= 6.82; % N= 6.95
Etapa 3 : Obtención de N-Metoximetil-2-tosilmetil- 4-pirrolcarboxilato de metilo.
Una disolución de 438 mg de 2-hidroximetileN- metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo y 1.881 g del dihidrato del p-toluensulfinato sódico en 5 mL de ácido fórmico acuoso del 85% se agita a temperatura ambiente 23 horas.
Adición de agua sobre la mezcla de reacción, seguida de extracción con diclorometano, secado de la fase orgánica con sulfato sódico y eliminación del disolvente en el rotavapor, conduce a un sólido, que se purifica mediante una columna de gel de sílice (15×1.5 cm, ∅), eluyendo con diclorometano ¡acetato de etilo (20:1), obteniéndose 702 mg de sulfona.
Rendimiento: 95%.
p.f.: 104-105ºC(Acetato de etilo: éter de petróleo). IR(KBr, ʋmáxima):1705, 2940, 3120 cm-1.
IV(etanol, λmáxima): 202, 208, 226 nm.
1H-RMN (CDCl3): 2.44 (s, 3H, ArCH3), 3.17 (s, 3H, ArCH2OCH3), 3.77 (s, 3H, ArCO2CH3), 4.42 (s, 2H, ArCH2Ts), 5.27 (s, 2H, ArCH2OCH3), 6.30 (d, 1H, J= 1.3Hz, ArH), 7.30 (d, 2H, J= 8.2Hz, ArH), 7.38 (d, 1H, J= 1.7Hz, ArH), 7.57 (d, 2H, J= 8.2Hz, ArH) ppm.
EM.e.i., m/e, %): 337 (M+., 0.3), 306 (M+.-OCH3,3)
1.82 (M+.- SO2(C6H4)CH3, 100).
Análisis elemental para C16H19MO5S:
Calculado: % C= 56.96; % H= 5.67; % N= 4.15
Encontrado: % C= 56.83; % H= 5.80; % N= 3.86
EJEMPLO 1
1) 2-[2-hidroxi-2-(4-metoxicarbonil-N-metoximetil-2-pirril) -1-tosiletil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo.
Se prepara una disolución de dusopropilamiduro de litio añadiendo 0.8 mL de una disolución 2.7M de n-butillitio en hexano sobre una disolución de 0.31 mL de dusopropilamina en 20 mL de tetrahidrofurano. Se añaden 600 mg de N-Metoximetil-2-tosilmetil-4-pirrolcarboxilato de metilo - sobre la disolución de dusopropilamiduro de litio agitada magnéticamente y empleada a -75ºC. La temperatura de la - suspensión resultante se deja elevar hasta -40ºC a lo largo de 1.25 horas y sobre la disolución roja generada se - añaden 351 mg de 2-Formil-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo. La temperatura de la mezcla de reacción se deja elevar hasta -15ºC a lo largo de 2 horas y se añaden
5 mL de áciαo clorhídrico del 10%.
La adición de 20 mL de salmuera, seguida de extracción con éter dietílico, secado de la fase orgánica - con sulfato sódico y eliminación del disolvente en el rotavapor, conduce a un residuo sólido que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (18×2 cm ∅),
usando un gradiente de elución de diclorometano/acetato - de etilo aumentando la proporción de acetato de etilo del
15 al 25%. Se obtienen 921 mg del producto de condensación como un único diastere oisómero.
Rendimiento: 97%.
p.f.: 180-181°C ((Acetato de etilo)
IR (KBr, ʋmáxima): 1688, 1715, 2950, 3120, 3460
cm-1
UV(etanol, λmáxima) : 205, 225hombro, 255hombro nm. 1H-RMN (CDCl3) : 2.40 (S, 3H , ArCH3) , 3.08 (s, 3H, ArCH2OCH3) , 3.17 (s, 3H, ArCH2OCH3) , 3.67 (s, 3H, ArCO2CH3) 3.71 (s, 3H, ArCO2CH3) , 4.06 (d, 1H, J=3.7Hz, ArCH(R)OH) ,
4.70 (d, 1H, J= 11.4Hz, ArCH2OCH3) , 5.09 (m, 2H, ArCH2OCH3 y ArCH(Ts)R) , 5.36 (d, 1H, J= 11.5Hz, ArCH2OCH3) , 5.37 (d,
1H, J=10.7Hz, ArCH2OCH3, 5) .54 (dd, 1H, J=2.6 y 10.4Hz, ArCH(OH)R), 6.42 (d, 1H, J= 1.3Hz, ArH) , 6.49 (d , 1H, J= 1.5Hz, ArH) , 7.18
(m, 2H, ArH) , 7.25 (d, 2H , J= 7.9Hz, ArH) , 7.57 (d, 2H,
J=8.3Hz, ArH) ppm.
EM (FAB, m/e, %) : 535 (M+1,3), 517(M+1-H2O, 29), 503
(M+1-CH3OH, 28), 489 (M+1-CH3OCH3 ,6) , 379 (M+1-CH3 (C6 H4 )SO2H, 4), 362
(M+1-H2O-CH3(C6H4)SO2,100), 348 (M+1-CH3 (C6H4)SO2 H-OCH3, 21), 333
(M+1-CH3(C6H4)SO2H-CH3OCH3, 9) , 315 ( M+1-CH3(C6H4)SO2H-CH3OCH3- H2O, 61) , 182 (ArCH2+, 83) . Análisis elemental para C25H30N2O9S:
Calculado: % C= 56.17; % H= 5.66; % N= 5.24; %
S= 6.00
Encontrado: % C= 55.92; % H= 5.58; % N= 5.22; % S= 6.36.
2) 2-[2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1-tosiletil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo.
Se prepara una disolución de dusopropilamiduro de litio añadiendo 4.21 mL de una disolución 2.4M de n-butil-litio en hexanos sobre una disolución de 1.5 mL de dusopropilamina en 100 mL de tetrahidrofurano. Se añaden 2.9 g de N-Metoximetil-2-tosilmetil-4-pirrolcarboxilato de metilo sobre la disolución de dusopropilamiduro de litio agitada magnéticamente y enfriada a -50 C. Después de 2 horas se añaden 1.06 mL de 4-metoxibenzaldehído sobre la disolución roja genrada. Después de una hora se añade ácido clorhídrico del 10%.
La adición de salmuera, seguida de extracción con éter dietílico, secado de la fase orgánica con sulfato sódico y eliminación del disolvente en el rotavapor, conduce a un residuo sólido que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (27×3.5 cm 0), eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (3:1). Se obtienen 3.58 g del producto de condensación como dos diastereoisómeros en relación 3:1.
Rendimiento: 88%.
IR (film, ʋmáxima): 1560, 1610, 1710, 2960,
3480 cm-1.
UV (etanol, λmáxima): 204, 328 nm.
1H-RMN (CDCl3): 2.37 (s, ArCH3, minoritario), 2.40 (s, CH2OCH3, minoritario), 2.42 (s, ArCH3, mayoritario), 2.50 (s, CH2OCH3 mayoritario), 3.70 (s, CO2CH3, mayoritario + minoritario), 3.79 (s, ArOCH3, mayoritario + minoritario), 4.05 (d, J= 11.3Hz, NCH2OCH3, minoritario), 4.39 (d, J= 11.3Hz, NCH2OCH3mayontario). 4.48 (d, J= 11.3Hz, NCH2OCH3, minoritario), 4.56 (d, J= 1.9Hz, HCOH, minoritario), 4.75 (d, J= 9.8Hz, HCOH, mayoritario), 4.78 (d,
J= 11.3Hz, NCH2OCH3 mayoritario), 5.33 (d, J= 9.8Hz, CHTs, mayoritario), 5.80 (d, J= 1.9Hz, CHTs, minoritario), 6.61 (d, J= 1.4Hz, ArH, mayoritario), 6.68 (d, J= 8.7Hz, ArH, mayoritario), 6.71 (d, J= 8.6Hz, ArH, minoritario), 7.00 (d. J= 1.4Hz, ArH, mayoπtario + minoritario), 7.02 (d, J= 8.6Hz, ArH, minoritario), 7.14 (d, J= 8.7Hz, ArH, mayoritario), 7.27 (d, J= 8.3Hz, ArH, mayoπtario), 7.37 (d, j= 1.4Hz, ArH, minoritario), 7.57 (d, J= 8.3Hz, ArH, mayoritario + minoritario), 7.64 (d, J= 8.3Hz, ArH, minoritario)
EM (FAB, m/e, %): 474 ( M+l , 7 ) , 476 (M+l-H2O, 63) 442 (M+l-HOCH3, 3), 318 (M+l-TsH, 24), 301 (M+l-H2O-TsH, 70), 286 (M+l-HOCH3-TsH, 67), 258 (M+l-HOCH3-TsH-CO, 23).
Análisis elemental para C H NO S :
Calculado: % C= 60.87; % H= 5.75; % N= 2.96 Encontrado: % C- 61.32; % H= 5.96; % N= 2.72
3) 2-[2-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-tosiletil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo.
Se prepara una disolución de dusopropilamiduro - de litio añadiendo 4.8 mL de una disolución 2.44M de n-butil-litio en hexanos sobre una disolución de 1.9 MI de diisopropi lamina en 70 mL de tetrahidrof urano . Se añaden - 3.0 g de N-Metoximetil-2-tosilmetil-4-pirrolcarboxilato de metilo sobre la disolución de dusopropilamiduro de litio agitada magnéticamente y enfriada a -80ºC. La suspensión - resultante se deja agitando a -50ºC durante 2.3 horas y sobre la disolución roja generada se añaden 1.75 g de 3,4,5- trimetoxibenzaldehido. Después de 1.5 horas de agitación a -50ºC se enfria la reacción a -70ºC y se añaden 100 mL de ácido clorhídrico del 10%.
Extracción con éter dietílico, seguida de secado de la fase orgánica con sulfato sódico y eliminación del - disolvente en el rotavapor, conduce a un residuo sólido que se purifica por recristalización de diclorometano-ciclohexano, dando una primera fracción, que se mezcla con una segunda fracción de producto, resultado de concentrar las. aguas madres, disolver el residuo en metanol, adicionar ciclohexano y filtrar el precipitado resultante. Se obtienen 3.15 g del producto de condensación como dos diasteroisómeros en relación 3:1.
Rendimiento: 66%.
p.f.: 80-90°C.
IR (film, ʋmáxima): 1590, 1710, 2950, 3000,
3470 cm-1
UV (etanol, λ máxima): 282 nm.
1 H-RMN (CDCl3): 2.34 (d, J= 1.3Hz , ArCH3 minoritario), 2.40 (t, J= 1.5Hz, ArCH3 mayoritario), 3.85-3.65 (m, ArOCH3 + CO2CH3+ CH3OCH3, mayoritario + minoritario), 3.98 (d, J= 1.7Hz, NCH2OCH3 minoritario), 4.43 (d, J= 10.8Hz, NCH2OCH3 mayontario), 4.45 (d, J= 1.7Hz, NCH2OCH3 minoritario), 4.76-4.62 (m, HCOH + HCTs , mayoritario + minoritario), 5.32 (d, J= 9.5Hz, NCH2OCH3 mayoritario), 5.85 (s, OH), 633 (d, J= 1.1Hz, ArH minoritario), 6.44 (d, J=1.3Hz, ArH mayoritario), 6.73 (s, ArH mayoritario), 6.98 (t, J= 1.6Hz, ArH mayoritario), 7.08 (t, J= 1.6Hz, ArH minoritario), 7.24 (d, ArH minoritario), 7.25 (dd, ArH mayontario), 7.34 (s, ArH minoritario), 7.57 (dd, J=1.5 y 8.4Hz, ArH mayontario), 7.61 (d, J=6.9Hz, ArH minoritario) ppm.
EJEMPLO 2
i) 2-[2-(4-metoxicarbonil-N-metoximetil-2-pirril)-2-oxo-1- tosiletil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo.
Una mezcla de 2.35 g de 2 - [2-hidroxi-2-(4-metoxicarbonil-N-metoximetil-2-pirril)-1-tosiletil]-N-metoxime til-4-pirrolcarboxilato de metilo y 2.51 g de 2 , 3-diciano5 , 6-dicloro-p-benzoquinona en 25 mL de benceno seco se calienta a reflujo bajo argón durante 24 horas.
La adición de 100 mL de una disolución saturada de Na2S2O5, seguida de extracción con diclorometano, lavado de la disolución orgánica con disolución saturada Na2S2O5, secado con sulfato sódico v concentración de la misma, da lugar a un aceite que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (20×2 cm ∅), eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) para dar lugar a 2.20 g de la cetona deseada.
Rendimiento: 92%.
p.f.: 58-60 C (Acetato de etilo-hexano).
IR(KBr, ʋmáxima): 1670, 1718, 2950, 3120 cm-1.
UV(etanol,λ máxima): 208, 222hombro, 293 nm.
1H-RMN (CDCl3): 2.39 (s, 3H, ArCH3), 3.27 (s,
6H, ArCH2OCH3), 3.71 (s, 3H, ArCO2CH3). 3.79 (s, 3H, ArCO2
CH3), 4.92 (d, 1H, J= 11.1Hz, ArCH2OCH3), 5.58 (d, 1H, J=
10.2Hz, ArCH2OCH3), 5.61 (d, 1H, J= 10.2Hz, ArCH2OCH3),
6.04 (d, 1H, J= 11.1Hz, ArCH2OCH3) , 6.27 (s, 1H, ArCH(Ts)R),
6.47 (d, 1H, J= 1.7Hz, ArH), 7.22 (d, 2H, J= 8.2Hz, ArH), 7.42 (d, 1H, J= 1.8Hz, ArH), 7.50 (d, 2H, J= 8.3Hz, ArH),
7.5S (a. 1H, J= 1.7Hz, ArH), 7.64 (d, 1H, J= 1.7Hz, ArH) ppm.
EM (i.e.,m/e, %) : 532 (M+., 1), 501 (M+.-CH3O, 8), 377 (M+._
CH3( C6H 4) SO2 , 94 ) , 395 ( M+ . -CH 3O-CH3( C 6H 4 ) SO2H , 99 ) , 317
( M+ .-CH3O-CH3( C6H4) SO2H-CO , 100 ) , 196 ( ArCO+ , 44 ) , 182
(ArCH2+,22), 139 (CH3(C6H4)SO+., 11), 91 (CH3(C6H4)+, 16).
Análisis elemental para C2 5 H28N2O9S:
Calculado: % C= 56.38; % H= 5.30; % N-5.26; % S= 6.02
Encontrado: % C= 56.08; % H= 5.45; % N= 5.13; % S= 5.98.
2 ) 2-[2-(4-metoxifenil)-2-oxo-1-tosiletil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo.
Una mezcla de 1.42 g de 2-[2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-1-tosiletil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo y 1.7 g de 2,3-diciano-5,6-dicloro-p-benzoquinona - en 70 mL de tolueno seco se calienta a reflujo bajo argón durante 12 horas.
La adición de una disolución saturada de Na2S2O5 seguida de extracción con diclorometano, lavado de la disolución orgánica con disolución saturada de Na2S2O5 secado con sulfato sódico y concentración de la misma, da lugar . a un aceite que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (35×3 cm ∅), eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) para dar lugar a 1.27 g de la cetona deseada.
Rendimiento: 90%.
p.f.: 108-109°C
IR ( fílm, ʋ máxima): 1570, 1600, 1680, 1715 cm-1
UV (etanol, λ máxima): 294, 222 nm.
1H-RMN (CDCl3): 2.44 (s, 3H, ArCH3), 3.26 (s, 3H ,
NCH2OCH3), 3.73 (s, 3H, CO2CH3), 3.85 (s, 3H, ArOCH3), 4.97 (d, 1H, J= 11.1Hz, NCH2OCH3) , 6.24 (d, 1H, J= 11.1Hz, NCH2 OCH3), 6.39 (d, 1H, J=1.8Hz, ArH), 6.54 (s, 1H, HCTs), 6.89 (d, 2H, J= 9.0Hz, ArH), 7.26 (d, 2H, J=8.3Hz, ArH), 7.46 (d, 1H, J= 1.8Hz, ArH), 7.52 (d, 2H, J= 8.3Hz, ArH), 7.96 (d, 2H, J= 9.0Hz, ArH) ppm.
EM d.e., m/e, %): 471 ( M+., 3), 316 (M+.-TsH, 100), 135 (CH3O(C6H4)CO+, 49), 91 (CH3C6H4 +, 19).
3 ) 2-[2-(3,4,5-tπmetoxifenil)-2-oxo-1-tosiletil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo.
Una mezcla de 2.65 g de 2-[2-hidroxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-tosilentil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo y 3.95 g de 2,3-diciano-5.6-dicloro-p-benzoqui nona en 90 mL de tolueno seco se calient a a reflujo bajo - argón durante 9 horas.
La eliminación del tolueno da lugar a un residuo obscuro que se disuelve en diclorometano. La disolución re sultante se filtra, lava con disolución acuosa saturada de Na2S03 y concentra, dando un residuo que se purifica por - columna de gel de sílice, eluyendσ con diclorometano-aceta to de etilo (9:1), dando lugar a 1.63 g de la cetona desea da.
Rendimiento: 62%.
1H-RMN (CDCl3): 2.46 (s, 3H, ArCH3), 3.27 (s, 3H, NCH2OCH3), 3 . 75 (s, 3H, CO2CH3), 3.84 (s, 6H, ArOCH3), 3.94 ( s , 3H, ArOCH3), 5.00 (d, 1H , J= 11Hz, NCH2OCH3), 6.26 (d, 1H, J= 11Hz, NCH2OCH3), 6.36 (d, 1H, J= 1.7Hz, ArH), 6.54 (s, 1H, HCTs), 7.27 (s, 2H, ArH), 7.28 (d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 7.48 (d, 1H, J=1Hz, ArH), 7.5 (d, 2H, J= 8.4Hz, ArH) ppm.
EJEMPLO 3
1) 2-[2-acetoxi-2-(4-metoxicarbonil-N-metoximetil-2-pirril)-1-tosiletenil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo.
Se añaden lentamente 4.4 mL de cloruro de acetilo sobre una disolución, agitada magnéticamente y mantenida a -40ºC bajo argón, de 4.67 g de 2-[2-(4-metoxicarbonil-N-metoximetil-2-pirril)-2-oxo-1-tosiletil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo y 12.2 mL de trietilamina en 60 mL de diclorometano seco.
Al cabo de 2.25 horas se añaden 100 mL de ácido clorhídrico al 10% y se extrae con diclorcmetano. El secado con sulfato sódico y concentración de la fase orgánica da un aceite que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (18x3 cm 0), eluyendo con un gradiente de hexano-acetato de etilo del 40 al 60% en acetato de etilo. -Se obtienen 4.96 g de enol acetato como un único isómero.
Rendimiento: 98%
p.f.: 59-61°C (Diclorometano-acetato de etilo) IR (film, ʋmáxima): 1720, 1785, 2880, 2960 cm-1
UV (etanol, λ máxima): 205, 302, 315hombro nm.
H-RMN (CDCl3): 2.32 (s, 3H, ArOCOCH3), 2.42 (s, 3H, ArCH3), 2.99 (s, 3H, NCH OCH ) , 3.20 (s, 3H , NCH2OCH3) 3.69 (s, 3H, ArCO2CH3), 3.76 (s, 3H, ArCO2CH3), 4.82 (d, 1H, J= 10.6Hz, ArCH2OCH3), 4.99 (d, 1H, J=10.6Hz, ArCH2OCH3) , 5.13 (d, 1H, J= 10.6Hz, ArCH2OCH3), 5.23 (d, 1H, J= 10.6, ArCH2OCH3), 6.26 (d, 1H, J= 1.8Hz, ArH), 6.47 (d, 1H, J= 1.8Hz, ArH), 7.27 (d, 2H, J= 8.1Hz, ArH), 7.31 (d, 1H, J= 1.7Hz, ArH), 7.40 (d, 1H. J= 1.8Hz, ArH), 7.62 (d, 2H, J= 8.3Hz, ArH) ppm.
EM d.e., m/e, %): 574 ( M+ ., 4 ), 543 (M+.-CH3O, 7) 532(M+.-CH2CO, 75), 500 ( M+ . -CH3OH-CH2CO, 20), 377 (M+ . - CH2 CO-CH3(C6H4)SO2, 32) , 345 (M+ .-CH3OH-CH2CO-CH3(C6H4)SO2
90) , 317 (M+.-CH3OH-CH2CO-CH3 (C6H4)SO2-CO, 54) , 196 (ArCO+,
41) , 182 (ArCH2 + 100) , 139 (CH3(C6H4)SO+. , 24) , 91 (CH3
(C6H4)+, 18) .
2) 2-[2-acetoxi-2-(4-metoxifenil)-1-tosiletinil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo.
Se añaden lentamente 1.34 mL de cloruro de acetilo sobre una disolución, agitada magnéticamente y mantenida a -40ºC bajo argón, de 1.27 g de 2-[2-(4-metoxifenil)-2 oxo-1-tosiletil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo y 3.76 mL de trietilamina en 60 mL de diclorometano seco.
Al cabo de 2 horas se añaden 20 mL de ácido clornídrico al 10% y se extrae con diclorometano. El secado
con sulfato sódico y concentración de la fase orgánica da un aceite que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (30x3 cm 0), eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1). Se obtienen 1.34 g de enol acetato como un - único isómero.
Rendimiento: 97%.
p.f.: 152.5-153.5°C.
IRtfilm, ʋmáxima): 1510, 1550, 1595, 1780, 2955 cm- 1.
UV(etanol, λ máxima): 298, 212 nm.
1H-RMN (CDCl3): 2.42 y 2.43 (s, 3H, ArCH3 y
ArOCOCH3) , 3.00 (s, 3H, NCH2OCH3) , 3.74 (s, 3H, ArCO2CH3) ,
3.79 (s, 3H, ArOCH3) , 4.64 (d, 1H, J= 10.3Hz, NCH2OCH3) ,
5.00 (d, 1H, J=10.3Hz, NCH2OCH3) , 6.44 (d, 1H, J=1.7Hz,
ArH) , 6.69 (d, 2H, J= 9.0Hz, ArH) , 7.12 (d, 2H, J=9.0Hz,
ArH) , 7.28 (d, 2H, J= 8.3Hz, ArH) , 7.54 (d, 1H, J= 1.7Hz,
ArH) , 7.68 (d, 1H, J= 8.3Hz, ArH) .
EM (FAB, m/e, %) : 514 ( M+ , 9 ) , 471 (M+1-CH2CO, 37) ,
440 (M+1-CH2CO-CH2OCH3, 30) , 135 (CH3O(C6H4)+, 100) , 284
(M+1-CH2CO-CH2OCH3-TsH, 33) .
3 ) 2-[2-acetoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-tosiletenil]-N- metoximetil-4-pirolcarboxilato de metilo. Se añaden lencamente 0,24 mL de cloruro de acetilo sobre una disolución, agitada magnéticamente y mantenida a -40ºC bajo argón, de 99 mg de 2-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-oxo-1-tosiletil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo y 0,24 mL de trietilamina en 5 mL de diclorometano seco.
Al cabo de 5.7 horas se añaden 5 mL de ácido clorhídrico al 10% y se extrae con diclorometano. El secado con sulfato sódico y concentración de la fase orgánica da un - aceite que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (15×1 cm ∅), eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1). Se obtienen 101 mg de enol acetato como una mezcla de isómeros en relación 5:1.
Rendimiento: 95%.
IR ( fi lm , ʋ máxima ) : 1580 , 1715 , 1775 , 2740 , 2945 ,
2995, 3055, 3120 cm-1.
UV(etanol, λ máxima): 304 nm.
1H-RMN (CDCl3)(isómero mayoritario): 2.43 y 2.42 (s, 3H, ArCH y ArOCOCH3) , 3.12 (s, 3H, NCH2OCH3), 3.79-374 (singuletes, 6H, ArOCH3 y ArCO2CH3), 4.94 (d, 1H, J= 10.1Hz NCH2OCH3) , 5.12 (d, 1H, J= 10.5Hz, NCH2OCH3), 6.39 (d, 1H, J= 1.7Hz, ArH), 7.27 (s, 2H, ArH), 7.32 (d, 2H, J= 8.4Hz, ArH), 7.48 (d, 1H, J= 1.8Hz, ArH), 7.70 (d, 2H, J= 8.3Hz, ArH) ppm.
EJEMPLO 4
1) 5-Acetoxi-3,6-bis(metoximetil)-4-tosil-3,6-dihidropirrolo[3,2-e]indol-1,8-dicarboxilato de dimeti l .
Se irradia durante 3.5 horas con luz ultravioleta producida por una lámpara Hanowi a de 400 W una disolución aireada de 2 . 30 g de 2-[2-acetoxi -2- ( 4-metoxicarbonil-N-metoximetil -2 pirril ) -1-tosiletenil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato - de metilo y 160 mg de iodo en 225 mL de etanol , mtroduc id a en un reactor de f otoquímica de vidrio Pyrex .
La adición de una disolución acuos a s aturada de Na2S2O5 hasta la desaparición del color debido al iodo , se guida de eliminación del etanol a presión reducida, extracción con diclorometano, secado de la fase orgánica con sul fato sódico y eliminación del disolvente, da lugar a un - residuo que se purifica por cromatografía en columna de si lica-gel (19x2 cm 0), eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1) para dar 2.18 g del pirroloindol deseado.
Rendimiento: 95%.
p.f.: 128-130ºC (hexano-acetato de etilo).
IR (film, ʋmáxima): 1720, 1790, 2950 cm-1.
UV (etanol, λ máxima): 202, 215, 237, 264, 326 nm.
1H-RMN (CDCl3): 2.26 (s, 3H, ArOCOCH3), 2.35 (s, 3H, ArCH3), 2.96 (s, 3H, NCH OCH ) , 3.14 (s, 3H, NCH2OCH3 ) , 3.82 (s, 3H, ArCO2CH3), 3.83 (s, 3H, ArCO2CH3), 4.97 (d, 1H,J= 10.9Hz, NCH2OCH3) , 5.79 (m, 3H, NCH2OCH3), 7.18 (d, 2H, J= 8.1Hz, ArH), 7.55 (d, 2H, J= 8.3Hz, ArH), (s, 1H, ArH), 7.96 (s, 1H, ArH) ppm.
EM (i.e., m/e, %): 572 (M+.-CH2O, 100), 498
(M+. -CH2O-CH3OH, 49), 433 (M+.-CH (C H )SO, 33), 402
(M+.-CH3(C6H4)SO-CH3O,67) , 375 (M+. -CH2CO-CH3(C6H4)SO2, 67) ,
343 (M+. CH2 CO-CH3(C6H4)SO2-CH3OH, 38) , 139 (CH3(C6H4)SO+,
29) , 91 (CH3(C6H4)+, 23) .
Análisis elemental para C27H28N2O10S:
Calculado: % C-= 56.64; % H= 4.93; % H= 4.89; %
S = 5.60
Encontrado: % C= 56.89; % H= 5.05; % N = 5.01; %
S= 5.66
2) 5-Acetoxi-8-metoxi-N-metoximetil-4-tosilbenzzo[e]indol- 1-carboxilato de metilo.
Se irradia durante 17 horas con luz ultravioleta producida por una lámpara Hanowia de 400 W una disolución aireada de 560 mg de 2-[2-acetoxi-2-(4-metoxifenil)-1 -tosiletenil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo y 40 mg de iodo en 100 mL de etanol, introducida en un reactor de fotoquímica de vidrio Pyrex.
La adición de una disolución acuosa saturada de Na2S2O5 hasta la desaparición del color debido al iodo, seguida de eliminación del etanol a presión reducida, extracción con diclorometano, secado de la fase orgánica con sulfato sódico y eliminación del disolvente da lugar a un residuo que se purifica por cromatografía en columna de silica-gel (23x1 cm 0), eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1) para dar 457 mg del pirroloindol deseado.
Rendimiento: 82%.
p.f.: 163-164°C.
IR(KBr, ʋmáxima): 1510, 1620, 1710, 1780, 2950,
3120 cm-1
UV (etanol, λ máxima): 216, 272, 326 nm.
1H-RMN (CDCl3): 2.37 (s, 3H, ArCH3), 2.39 (s, 3H,
ArOCOCH3) 2.95 (s, 3H, ArCH2OCH3), 3.95 (s, 3H, ArCO2CH3),
4.06 (s, 3H, ArCO2CH3) 5.86 (s, 2H, ArCH2OCH3), 7.13 (dd,
1H, J= 2.5 y 9.2Hz, ArH), 7.2 (d, 2H, J= 8.2Hz, ArH), 7.59 (d, 2H, J= 8.2Hz, ArH), 7.60 (s, 1H, ArH), 8.24 (s, 1H, ArH: 9.42 (d, 1H, J=2.5BZ, ArH) ppm.
EM(i.e.m/e,%. : 511 (M+. , 11) , 469 (M+.-CH2CO, 100) , 437 (M+.-CH2CO-CH3OH, 35) , 315 (M+.-CH2CO-Ts, 40) ,
139 (CH3(C6H4)SO+. , 26) , 91 (CH3(C6H4)+. , 12).
3) 5-Acetoxi-7,8,9-trimetoxi-N-metoximetil-4-tosilbenzo[e]indol-1-carboxilato de metilo.
Se irradia durante 2.6 horas con luz ultravioleta producida por una lámpara Hanowia de 400 W una disolución aireada de 101 mg de 2-[2-acetoxi-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-tosiletenil]-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo y 9 mg de iodo en 30 mL de etanol, introducida en un reactor de fotoquímica de vidrio Pyrex.
La adición de una disolución acuosa saturada de Na2S2O5 hasta la desaparición del color debido al iodo, seguida de eliminación del etanol a presión reducida, extrac ción con diclorometano, secado de la fase orgánica con sul fato sódico y eliminación del disolvente, da lugar a un - residuo que se purifica por cromatografía en columna de silica-gel, eluyendo con un gradiente de diclorometano-acetato de etilo, aumentando la proporción de acetato de etilo del 0 al 10%, para dar 32 mg del pirroloindol deseado.
Rendimiento: 32 %.
UV (etanol, λ máxima): 228, 256, 336 nm. 1H-RMN (CDCl3): 2.39 (s, 6H, NCH2OCH3 y ArCH3), 2.95 (s, 3H, ArOCOCH3), 3.73 (s, 3H, ArOCH3), 3.84 (s, 3H, ArOCH3), 3.90 (s, 3H, ArCO2CH3), 4.06 (s, 3H, ArOCH3), 5.84 (s, 2H, NCH2OCH3), 6.79 (s, 1H, ArH), 7.25 (d, 2H, J= 8.5Hz ArH), 7.67 (d, 2H, J= 8.4Hz, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH) ppm.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Nuevos areno/e/indoles útiles como intermedios en la síntesis de productos con actividad antitumoral de fórmula:
Figure imgf000025_0004
en donde: -Ar representa fenilo o fenilo sustituido
-Ar' representa un radical condensado de fórmulas
Figure imgf000025_0003
donde R, R1, R2, R3 pueden representar un hidrógeno, un halógeno, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, un radical formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, amíno, alquilamino, dialquilamino, acilamino o nitro; y X representa un oxígeno, azufre o un nitrógeno sustituido o sin sustituir.
2. Nuevos areno[e]indoles, según la reivindicacación 1, caracterizados por presentar la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000025_0001
en la que R representa un grupo acilo de 2 a 5 átomos de . carbono de cadena lineal o ramificada y Ar representa fenilo o fenilo sustituido.
3. Nuevos areno/e/mdoles, según la reivindicación 1, caracterizados por presentar la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000026_0001
en la que R representa un grupo acilo de 2 a 5 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada y Ar representa fenilo o fenilo sustituido.
4. Nuevos areno[e]indoles, según la reivindicación 1, caracterizados por presentar la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000026_0002
en la que R representa un grupo acilo de 2 a 5 átomos de - carbono de cadena lineal o ramificada y Ar representa fenilo o fenilo sustituido.
5. Procedimiento de obtención de nuevos areno[e] índoles, útiles como intermedios en la síntesis de productos con actividad antitumoral, de fórmula:
Figure imgf000027_0004
en donde: -Ar representa fenilo o fenilo sustituido
-Ar' representa un radical condensado de fórmulas
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
donde R, R 1 , R2 , R3 pueden representar un hidrógeno, un halógeno, un radical alquilo, alquenilo o alqumilo lineales o ramificados, un radical formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ammocarbonilo, alquilammocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino o nitro; y X representa un oxígeno, azufre o un nitrógeno sustituido o sin sustituir; cuyo procedimiento está caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (VI):
Figure imgf000027_0001
donde Ar representa fenilo o fenilo sustituido, con una base fuerte en un disolvente inerte y luego con un aldehido - de fórmula Ar"-CHO donde Ar" representa un grupo fenilo, - pirrolilo, fu-ranilo o tiofenilo sustituidos hasta tres veces por cualquiera de los radicales mencionados anteriormen te para R, R1, R2 y R3, obteniéndose como producto de reac ción un compuesto de fórmula general:
Figure imgf000028_0001
donde Ar y Ar" tienen el significado definido anteriormente;
b) oxidar los compuestos de fórmula general (VII) obtenidos en la etapa a) en un disolvente inerte para obtener la correspondiente cetona de fórmula general:
Figure imgf000028_0002
donde Ar y Ar" tienen el significado definido anteriormente;
c) hacer reaccionar la cetona de fórmula general (VIII) de la etapa b) con una base fuerte en un disolvente adecuado y luego con un cloruro de acilo de fórmula general ClCOR obteniéndose productos de fórmula general:
Figure imgf000028_0003
donde Ar, Ar" y R tienen el significado definido anteriormente;
d) someter los compuestos de fórmula general (IX) obtenidos en la etapa c) a un proceso de ciclación fotoquí mica en un disolvente orgánico en presencia de un oxidante y de una fuente de luz ultravioleta, obteniéndose finalmente compuestos de fórmula general (I).
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque en la etapa a) la base empleada es un amiduro alcalino, alquil-litio o aril-litio; el disolvente inerte un éter dialquílico, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano; el tiempo de reacción está comprendido entre 0.5 y 5 horas y las temperaturas de reacción entre -80 y 0ºC.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la base empleada es dusopropilamiduro de litio y el aldehido aromático es 2-formil-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo, 4-metoxibenzaldehído o 3,4, 5-trimetoxibenzaldehido.
8. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque en la etapa b) el oxidante utilizado es la 2,3-diciano-5,6-dicloro-p-benzoquinona; el disolvente inerte es un disolvente aromático o 1,4-dioxano; el tiempo de reacción está entre 7 y 24 horas y la temperatura de reacción está entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el disolvente aromático empleado es benceno, tolueno, xileno o clorobenceno.
10. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque en la etapa c) la base utilizada es una amina, un amiduro alcalino, un alquil-litio o un aril-litio; el disolvente inerte es cloroformo, diclorometano o 1,2-di cloroetano; el agente acilante un cloruro de ácido de 2 a
5 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; el tiem po de reacción está entre 1 y 6 horas y la temperatura entre -50ºC y temperatura ambiente.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la base es trietilamma, el disolvente diclorometano, el agente acilante cloruro de acetilo v la temperatura es de -40°c.
12. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque en la etapa d) el disolvente es un alcohol de bajo peso molecular; el oxidante es oxígeno asociado a iodo catalítico; la temperatura de la reacción está - entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente y los tiempos de reacción estaή entre 1 y 19 horas.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el disolvente es etanol.
14. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI) empleado - como producto de partida en la etapa (a), se obtiene, a su vez, mediante las siguientes etapas:
a ) hacer reaccionar el 2-f ormi l-4-pirrolcarboxilato de metilo con clorometil metil éter en presencia de - base y un disolvente orgánico adecuado, obteniéndose como producto de reacción el 2-formil-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo;
b) reducir el 2-formil-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo obtenido en la etapa a) con un hidruro metálico en un disolvente orgánico para obtener el 2-hidro ximetil-N-metoximetil-4-pirrolcarboxilato de metilo;
c) hacer reaccionar el 2-hidroximetil-N-metoxime til-4-pirrolcarboxilato de metilo obtenido en la etapa b) con un bencensulfinato sustituido o sin sustituir en medio ácido para obtener finalmente compuestos de fórmula general (VI).
15. Procedimiento según la reivindicación 14 , ca racterizado porque en la etapa (a) la base empleada es un alcóxido, una amina terciaria, un amiduro alcalino o un - compuesto organolítico; el disolvente orgánico es un disol vente dipolar aprótico, un éter o un disolvente hidrocarbo nado; el tiempo de reacción está comprendido entre 1 y 40 horas; y la temperatura entre -10 y 50ºC.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque la base empleada es terc-butóxido potásico y el disolvente orgánico es N,N-dimetilformamida.
17. Procedimiento según la reivindicación 14, - caracterizado porque en la etapa b), el hidruro metálico es un hidruro de boro y el disolvente orgánico es un alcohol de bajo peso molecular como metanol o etanol.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque el hidruro de boro es borohidruro sódico; el disolvente orgánico es metanol; la temperatura de reacción está comprendida entre 0 y 40 c y el tiempo de reacción entre 0,5 y 3 horas.
19. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque en la etapa c), el bencensulfinato sustituido o sin sustituir es p-toluensulfinato; el contracatión del sulfmato es un catión metálico y el medio ácido consiste en un ácido orgánico empleado como disolvente.
20. Procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado porque el contracatión del sulfmato es el - catión sódico; el ácido orgánico empleado como disolvente es ácido fórmico acuoso del 85%; la temperatura de reacción está comprendida entre 0 y 50ºC y el tiempo de reacción en tre 0.5 y 3. días.
21. Aplicación de nuevos areno[e]indoles, de fórmula:
Figure imgf000031_0001
en donde: -Ar representa fenilo o fenilo sustituido
-Ar' representa un radical condensado de fórmula
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
donde R, R1, R2, R3 pueden representar un hidrógeno, un halógeno, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, un radical formilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino o nitro; y X representa un oxígeno, azufre o un nitrógeno sustituido o sin sustituir, como intermedios útiles para la síntesis de productos con actividad antitumoral.
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