ES2292776T3 - Sintesis total de la galantamina, de sus analogos y de sus derivados. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis de compuestos de fórmula (1) ** ver fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, y R2 representa un grupo hidroxi, o bien R1 y R2 forman juntos = 0, R3, R4 y R5 representan, cada uno independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi (C1-C12), R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C12), un grupo -(CH2)nNR7R8 o un grupo -(CH2)nN+R7R8R9 en los que n = 1 a 12, R7 y R8 representan, cada uno independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno; un radical ciano; alquilo (C1-C4); alquil (C1-C4)-carbonilo, y R9 representa un átomo de hidrógeno, un radical ciano, alquilo (C1-C4), Z representa dos átomos de hidrógeno, o bien un átomo de oxígeno, y X representa un átomo de oxígeno, o bien un átomo de azufre, o bien un átomo de nitrógeno, o bien un grupo -SO, o bien un grupo -SO2, o bien un grupo -NR6 en el que R6 es como se define anteriormente o representa un grupo protector de amina, caracterizado porque comprende una etapa en la que se realiza la oxidación de una cetona Alfa, Beta-etilénica de fórmula (10) en espirodienona de fórmula (11),
Description
Síntesis total de la galantamina, de sus
análogos y de sus derivados.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis de la galantamina, de sus análogos y de
sus derivados, así como a los intermedios de síntesis
correspondientes.
La (-)-galantamina de fórmula
(A)
es un alcaloide aislado de la
familia de las Amaryllidaceae que actúa como inhibidor
competitivo, selectivo y reversible de la acetilcolinesterasa
(Harvey A.L. (1995), Pharmac. Ther, 68,
113).
Se ha usado durante varios años en el
tratamiento de la miastenia y en ciertas enfermedades neurológicas
tales como la poliomielitis, como agente contra el curare y como
agente parasimpaticomimético.
Sobre todo, este compuesto aumenta las funciones
cognitivas de los enfermos que padecen Alzheimer, enfermedad
caracterizada por daños de la neurotransmisión colinérgica
(Weinstock M. (1999), CNS Drugs, 12, 307). Actualmente, la
galantamina se comercializa para esta indicación en Austria y en
Suecia, y debería serlo próximamente en los demás países de Europa y
en los Estados Unidos de América.
La (-)-galantamina se puede
extraer de diferentes fuentes vegetales, en particular a partir de
Galanthus nivalis, G. narcissus, G. leucojum o G.
crinium, pero en cantidades muy bajas, insuficientes para un uso
comercial.
La síntesis de la galantamina se realizó por
primera vez por Barton D.H.R et al. (J. Chem. Soc. (1962),
806), siendo la etapa clave de este procedimiento la ciclación
oxidativa del fenol, cuyo rendimiento es sólo de 0,5%. Numerosos
equipos han intentado mejorar los rendimientos de este procedimiento
de síntesis para permitir su uso a escala industrial; así, Czollner
L. et al. (Tetrahedron Letters (1998), 39; 2087) obtuvieron
un rendimiento de 45 a 50%, y Krikorian et al. (Synthetic
Communications (2000), 30 (16), 2833) unos rendimientos de 60%. Sin
embargo, a pesar del aumento de estos rendimientos, estos
procedimientos siguen siendo difíciles de realizar a escala
industrial.
Varios equipos también han intentado realizar
síntesis de la galantamina, de sus análogos y de sus derivados por
vías no biomiméticas.
Así, el equipo de Ishisaki M. et al.
(J.Org. Chem. (1993), 58, 3877) describe una síntesis mediante
reacción homolítica de la licoramina, un alcaloide de la familia de
la galantamina. Después de un análisis retrosintético de la
licoramina (1,2-dihidrogalantamina), los autores
muestran que el compuesto de estructura (B)
puede conducir sólo a la síntesis
total de la licoramina, en 3 etapas con un rendimiento global de
13%. Por lo tanto, este intermedio no permite acceder a la
galantamina.
La galantamina y sus derivados como la
licoramina se caracterizan por la presencia de un carbono espiro
cuaternario cuya creación resultó ser la etapa limitativa en la
síntesis total.
Los inventores fueron los primeros en describir
una nueva estrategia para formar este crítico carbono cuaternario
de la licoramina (Gras E. et al., Tetrahedron Letters (1999),
40, 9243), usando una reacción intramolecular de Heck; sintetizaron
el intermedio de fórmula (C)
a partir del cual prepararon la
licoramina mediante introducción de un grupo amina, ciclación de
Pictet-Spengler y una reducción mediante
LiAIH_{4} en tetrahidrofurano según el método descrito por
Ishisaki M. (referencia citada
anteriormente).
Más recientemente, Trost B.M. et al. (J.
Am. Chem. Soc. (2000), 122 (45), 11262) han descrito la primera
síntesis enantioselectiva completa de la
(-)-galantamina, que no usa el acoplamiento
oxidativo del fenol: realizan una ciclación mediante una reacción
intramolecular de Heck en presencia de un ligando bidentado de
alquilfosfina, y de un catalizador de paladio.
Sin embargo, esta síntesis comprende 15 etapas,
y el rendimiento global es de 1%.
Pilger C. et al. (Synlett (2000), 8,
1163) y Parsons P.J. et al. (Tetrahedron Letters, (2001), 42,
2209) han descrito asimismo nuevas vías de síntesis del esqueleto
de la 3-desoxigalantamina, usando una reacción
intramolecular selectiva de Heck como etapa principal. Este enfoque
no permite la creación de la función alílica esencial para la
actividad biológica.
Debido a la importancia del mercado de la
galantamina, de sus derivados y de sus análogos, es totalmente
indispensable implementar una síntesis fácil, rápida y
económicamente viable.
Ahora bien, los inventores han descubierto de
manera sorprendente, que usando un agente oxidante mezclado con un
soporte obtenían, a partir del compuesto de fórmula (C) o de un
análogo, la galantamina o sus derivados, en condiciones compatibles
con un uso industrial.
La invención tiene asimismo por objeto un
procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- o bien R_{1} representa un átomo de hidrógeno, y R_{2} representa un grupo hidroxi, o bien R_{1} y R_{2} forman juntos =O,
- \quad
- R_{3}, R_{4} y R_{5} representan, cada uno independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{12}),
- \quad
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}), un grupo (CH^{2})_{n}NR_{7}R_{8} o un grupo -(CH_{2})_{n}N^{+}R_{7}R_{8}R_{9} en el que n = 1 a 12, R_{7} y R_{8} representan, cada uno independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno; un radical ciano; alquilo (C_{1}-C_{4}); y R_{9} representa un átomo de hidrógeno, un radical ciano,
- \quad
- Z representa dos átomos de hidrógeno, o bien un átomo de oxígeno, y
- \quad
- X representa un átomo de oxígeno, o bien un átomo de azufre, o bien un átomo de nitrógeno, o bien un grupo -SO, o bien un grupo -SO_{2}, o bien un grupo -NR_{6} en el que R_{6} es tal como se ha definido anteriormente, o representa un grupo protector de amina,
- \quad
- caracterizado porque comprende una etapa en la que se realiza la oxidación de una cetona \alpha,\beta-etilénica de fórmula (10)
- \quad
- en una espirodienona de fórmula (11),
En un modo de realización ventajoso del
procedimiento, el soporte es una mezcla de sílice y de alúmina.
En un modo de realización particularmente
ventajoso, la mezcla de sílice y de alúmina es una mezcla 50/50.
En un modo preferido de realización, la
oxidación se realiza en presencia de anhídrido bencenoseleníco
mezclado con un soporte, preferentemente inorgánico. A título de
ejemplo, se pueden citar en particular los tamices moleculares cuyo
tamaño está comprendido preferentemente entre 3 y 5 \ring{A}, y
las mezclas sílice/alúmina.
Los compuestos de fórmula (1) son análogos y
derivados de la galantamina, en particular análogos básicos de la
galantamina, en los que el átomo de nitrógeno del anillo D es
salificable, y los análogos que comprenden una función iminio en el
anillo D, tales como los descritos en la solicitud internacional WO
97/03987, y en el artículo de Mary A. et al. (Bioorganic and
Medicinal Chemistry (1998), 6, 1835). Estos compuestos poseen 3
carbonos asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en forma de
estereoisómeros puros o en mezcla. Preferentemente, el carbono 3 es
de configuración \alpha tal como en la galantamina natural.
En un modo de realización ventajoso del
procedimiento según la invención, se hacer reaccionar un derivado de
fórmula (6)
en la que Hal representa un átomo
de halógeno seleccionado de entre los átomos de bromo y de yodo,
R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se definen en la
reivindicación 1, y R_{10} representa un grupo amina o un grupo
hidroxi, con el ácido
(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-acético
de fórmula
(7),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se obtiene un compuesto de fórmula
(8)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se cicla mediante una reacción
intramolecular de Heck, para obtener un compuesto de fórmula
(9)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
la reacción de ciclación se realiza
en condiciones habituales conocidas por el experto en la materia, en
particular en presencia de un catalizador de paladio o de un
catalizador precursor de paladio 0, como, por ejemplo,
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio, y de
derivados de alquilfosfina bidentados como, por ejemplo,
1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe) o
1,2-bis(diciclohexilfosfino)etano
(dcpe), y en una mezcla de acetato de talio y de acetonitrilo o de
dimetilacetamida; después, la función de dioxolano del compuesto de
fórmula (9) se desprotege, por ejemplo en presencia de un aceptor de
hidruro como, por ejemplo, tetrafluoroborato de trifenilcarbenio o
hexafluorofosfato de trifenilcarbenio, para obtener la cetona
\alpha,\beta-etilénica de fórmula
(10)
que se oxida en presencia de
anhídrido bencenoselenínico al que se le ha añadido una mezcla de
sílice y de alúmina, preferentemente 50/50, para obtener un
compuesto de fórmula
(11)
en la que R_{3}, R_{4} y
R_{5} y X son tal como se ha definido anteriormente; después, el
grupo aminado se introduce en dicho compuesto de fórmula (11)
mediante apertura de la lactona con una amina de fórmula NHR_{6}
en la que R_{6} es tal como se define anteriormente; esta reacción
se acompaña de una reacción de adición espontánea, de tipo Michael,
del fenol intermedio generado, sobre la dienona para formar con un
rendimiento cuantitativo la amida que corresponde a la fórmula
(12)
en la que R_{3}, R_{4}, R_{6}
y X son tal como se ha definido
anteriormente.
Después, la amida de fórmula (12) se cicla, por
ejemplo mediante una reacción de tipo
Pictet-Spengler; dicha reacción puede realizarse en
presencia de paraformaldehído y ácido trifluoroacético; se obtiene
entonces un compuesto de fórmula (1a)
cuya reducción diastereoselectiva,
por ejemplo mediante L-Selectride®, lleva al
derivado correspondiente de fórmula
(1b)
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\vskip1.000000\baselineskip
reducido a su vez en condiciones
habituales, para obtener el compuesto final correspondiente de
fórmula
(1c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro modo de realización de la invención,
en el caso en el que se quieren obtener compuestos de fórmula (1a)
a (1c) ópticamente activos, entonces el compuesto (12) o (1a) se
somete a un desdoblamiento en condiciones habituales conocidas por
el experto en la materia, y se procede según las etapas descritas
anteriormente.
En un modo de realización particularmente
ventajoso de la invención, el procedimiento permite obtener la
galantamina en forma de racemato o de sus isómeros ópticamente
puros.
El procedimiento según la invención permite
obtener la galantamina, sus análogos y sus derivados en un número de
etapas razonable compatibles con un procedimiento industrial.
La invención tiene asimismo por objeto unos
compuestos de fórmula (11) y (12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y X son tal como se ha definido anteriormente,
útiles como intermedios de
síntesis.
\newpage
La invención tiene asimismo por objeto unos
compuestos de fórmula (8) y (9)
en las que Hal, R_{3}, R_{4} y
R_{5} son tal como se ha definido anteriormente, y X representa un
átomo de azufre, un átomo de nitrógeno, un grupo -SO, un grupo
-SO_{2}, un grupo -NR_{6} en el que R_{6} es tal como se ha
definido anteriormente o representa un grupo protector de la
amina.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden progresivamente 970 mg (5,05 mmoles;
2,10 eq.) de EDC en disolución en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}, y
después 308 mg (2,52 mmoles; 1,05 eq.) de dimetilaminopiridina en
disolución en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 500 mg (2,52 mmoles; 1,05
eq.) de ácido
(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-acético
(7) en disolución en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. El medio de
reacción se agita durante 15 minutos a 0ºC, después se añaden 600
mg (2,4 mmoles; 1,00 eq.) de
2-yodo-6-metoxi-fenol
(6) en disolución en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de 5 horas
de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se
hidroliza y se extrae con acetato de etilo (AcOEt). La fase
orgánica se lava con una disolución acuosa saturada con cloruro de
sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El
residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice (elución: Heptano/AcOEt: 7/3) para obtener 825 mg (80%) de
(1',4'-dioxaespiro[4.5]dec-7'-en-8'-il)-acetato
de
2-yodo-6-metoxi-fenilo
(8) en forma de un aceite incoloro.
Análisis elemental: calculado para
C_{17}H_{19}lO_{5}: C, 47,46; H, 4,45; 0, 18,59; medido: C,
47,34; H, 4,45; 0, 18,41 I.R. (CHCl_{3}) v
(cm-^{1}): 1764 (C=O); 1586 (C=C); 1468
(Car-C); 1267 (Car-O); 1117
(C-O).
S.M. (I. E., m/z): 430 (M^{+}.); 250 (M^{+}.
C_{10}H_{12}O_{3}); 180 (M^{+}.-C_{7}H_{7}lO_{2}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta
(ppm): 7,37 (1H, dd, J_{4-3} = 6,0,
J_{4-5} = 3,0, H4); 6,95-6,90 (2H,
m, H3, H5); 5,67 (1H, s amplio, H7'); 4,00 (4H, s, H2', H3'); 3,80
(3H, s, OCH_{3}); 3,32 (2H, s, CH2); 2,47-2,33
(4H, m, H6', H9'); 1,85 (2H, t, J = 6,4, H10').
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta
(ppm): 168,4 (C=O); 152,2 (C6); 141,7 (C1); 131,3 (C3); 130,1 (C8');
128,2 (C5); 124,2 (C7'); 112,9 (C6); 107,4 (C5'); 92,4 (C2); 64,8
(C2', C3'); 56,2 (OCH3); 42,3 (CH2); 36,0 (C6'); 31,5 (C10'); 28,4
(C9').
Se calientan durante 30 minutos a 90ºC 39 mg
(0,04 mmoles; 0,1 eq.) de
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio y 33 mg
(0,08 mmoles; 0,2 eq.) de
1,2-bis(difenilfosfino)etano en
disolución en 10 ml de MeCN. Entonces, se añaden al medio de
reacción 117 mg (0,44 mmoles; 1,2 eq.) de acetato de talio y 160 mg
(0,37 mmoles; 1,0 eq.) de
(1',4'-dioxaespiro[4.5]dec-7'-en-8'-il)-acetato
de
2-yodo-6-metoxi-fenilo
(8). Después de 72 horas de agitación a 90ºC, el medio de reacción
se filtra sobre celita, y se evapora a presión reducida. La
purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución:
Heptano/AcOEt: 7/3) del residuo obtenido da 12,5 mg (67%) de
8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-1',4'-dioxaespirocromen-2-ona-[4,8']-dec-6'-eno
(9) aislados en forma de un polvo blanco.
P.F.: 101ºC.
Análisis elemental: calculado para
C_{17}H_{18}O_{5}: C, 67,54; H, 6,00; 0, 26,46; medido: C,
67,37; H, 6,05; 0, 26,46. S.M.H.R. (I.C., m/z): calculado para
C_{17}H_{19}O_{5}^{+}: 303,11543; medido: 303,12277.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}):
1766 (C=O); 1583 (C=C); 1481 (CAR-C); 1233
(Car-O); 1090 (C-O).
S.M. (I.C., m/z): 303 (MH^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta
(ppm): 7,08 (1H, dd, J_{6-5} =
J_{6-7} = 8,0, H6); 6,91 (1H, dd,
J_{7-6} = 8,0, J_{7-5} = 1,5,
H7); 6,81 (1H, dd, J_{5-6} = 8,0,
J_{5-7} = 1,5, H5); 5,94 (1H, d,
J_{6'-7'} = 10,0, H6'); 5,68 (1H, d,
J_{7'-6'} = 10,0, H7'); 4,05-3,97
(4H, m, H2', H3'); 3,90 (3H, s, OCH_{3}); 2,80 (1H, d, J_{gem} =
15,4, H3); 5,38 (1H, d, J_{gem} = 15,4, H3);
1,95-1,76 (4H, m, H9', H10').
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta
(ppm): 166, 7 (C2); 148,6 (C8); 140,1 (C8a); 134,8 (C6'); 131,4
(C7'); 128,6 (C4a); 124,1 (C5); 119,9 (C6) 112,4 (C7); 105,8 (C5');
65,9 (C2', C3'); 60,1 (OCH3); 41,5 (C3); 39,0 (C4); 32,8 (C10');
30,4 (C9').
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 1,21 g (3,68 mmoles; 1,0 eq.) de
tetrafluoroborato de trifenilcarbenio a 1,10 g (3,68 mmoles; 1,0
eq.) de
8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-1',4'-dioxaespiro-cromen-2-ona-[4,8']-dec-6'-eno
(9) solubilizados en 50 ml de CH_{2}CL_{2} anhídro. Después de
1 hora de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se
hidroliza con agua, y después se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada con
cloruro de sodio, se seca sobre solfato de magnesio y se evapora al
vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice (elución: Heptano/AcOEt: 8/2 y después 5/5) del
residuo obtenido da 940 mg (100%) de
8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-espiro-cromen-2-ona-[4,4']-ciclohex-2'-en-1'-ona
(10) aislados en forma de un polvo blanco.
P.F.: 130ºC.
Análisis elemental: calculado para
C_{15}H_{14}O_{4}: C, 69,76; H, 5,46; O, 24,78; medido: C,
69,53; H, 5,61; O, 24,76. I.R. (CHCl_{3}) v
(cm-^{1}): 1770 (C=O); 1680
(O-C=0); 1585 (Car-C); 1480
(Car-C); 1248 (Car-O).
S.M. (I.C., m/z): 259 (MH^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
(ppm): 7,13 (1H, dd, J_{6-5} =
J_{6-7} = 8,0, H6): 6,98 (1H, dd,
J_{7-6} = 8,0, J_{7-5} =1,3,
H7); 6, 75 (1H, dd, J_{5-6} = 8,0,
J_{5-7} = 1,3, H5); 6,70 (1H, d,
J_{3'-2'} = 10,1, H3'); 6,30 (1H, d,
J_{2'-3'} = 10, 1, H2'); 3,92 (3H, s, OCH3); 2,93
(1H, d, J_{gem} = 15, 5, H3); 2,86 (1H, d, J_{gem} = 15,5, H3);
2,44 (2H, dd, J_{5'-6'} = 6,0, J_{gem} = 12,
H5'); 2,19 (2H, dd, J_{6'-5'} = 6,0, H6').
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta
(ppm): 198,7 (C1'); 165,4 (C2); 150,1 (C3'); 148,9 (C8); 140,0
(C8a); 132,5 (C2'); 127,5 (C4a); 125,1 (C5); 118, 3 (C6); 112, 7
(C7); 56,3 (OCH3); 40,4 (C3); 39,2 (C4); 34,7 (C6'); 33,5 (C5').
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 691 mg (1,92 mmoles; 4,0 eq.) de
anhídrido bencenoselenínico a 125 mg (0,48 mmoles; 1,0 eq.) de
8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-espiro-cromen-2-ona-[4,4']-ciclohex-2'-en-1'-ona
(10) en disolución en 12 ml de clorobenceno anhídro que contiene
400 mg de sílice y 400 mg de alúmina. Después de 24 horas de
agitación a reflujo, el medio de reacción se filtra sobre
sinterizado, se aclara con MeOH y se evapora a presión reducida. El
residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2}, y después se lava mediante
una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora al vacío.
La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (elución: Heptato y después Heptano/AcOEt: 5/5) del residuo
obtenido da 62 mg (50%) de
8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-espiro-cromen-2-ona-[4,4']-ciclohex-2',5'-dien-1'-ona
(11) aislados en forma de un polvo amarillo.
P.F.: 176-178ºC.
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculado para
C_{15}H_{13}O_{4}^{+}: 257,08139; medido: 257,08132.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}):
1776 (C=O cetona); 1671 (C=O lactona); 1631 (C=C); 1281
(Car-O); 1179 (C-O).
S.M. (I.C., m/z): 257 (MH^{+}); 238
(MH^{+}-H_{2}O); 229
(MH^{+}-CO).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
(ppm): 7,08 (1H, dd, J_{6-5} =
J_{6-7} = 8,1, H6); 6,96 (1H, d,
J_{7-6} = 8,1, H7); 6,89 (2H, d,
J_{3'-2'} = J_{5'-6'} = 10,3,
H3', H5'); 6,54 (1H, d, J_{5-6} = 8,1, H5); 6,39
(2H, d, J_{2'-3'} = J_{6'-5'} =
10,3, H2', H6'); 3,90 (3H, s, OCH_{3}); 2,90 (2H, s, H3).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta
(ppm): 184,5 (C1'): 164,6 (C2); 148,4 (C8); 148,1 (C3', C5'); 140,8
(C8a); 130,0 (C2', C6'); 125,4 (C6); 123,1 (C4a); 117,6 (C5); 113,0
(C7); 56,3 (OCH_{3}); 42,8 (C4); 38,5 (C3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0,13 ml (1,51 mmoles; 3,5 eq.) de
metilamina en disolución (40%) en agua a 122 mg (0,43 mmoles; 1,0
eq.) de
8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-espiro-cromen-2-ona-[4,4']-ciclohex-2',5'-dien-1'-ona
(11) en disolución en 15 ml de tetrahidrofurano. Después de 20
minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción
se lava con una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, y
se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con una
disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se seca sobre
sulfato de magnesio y se evapora al vacío. La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5) del residuo obtenido da 137 mg (100%)
de
4a,9b-dihidro-6-metoxi-9b-{[N-metilamino)carbonil]metil}-dibenzofuran-3-ona
(12) aislados en forma de una pasta amarilla.
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculado para
C_{16}H_{18}NO_{4}^{+}: 288,12359; medido: 288,12350.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}):
3461 (N-H); 1680 (O=O cetona) (C=O amida); 1620
(C=C); 1282 (Car-O).
S.M. (I.E., m/z): 287 (M^{+}.); 214 (M^{+}.
- C_{3}H_{6}NO).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
(ppm): 6,87 (3H, m, H7, H8, H9); 6,61 (1H, dd,
J_{1-4a} = 1,8, J_{1-2} = 10,0,
H1); 6,05 (1H, s amplio, NH); 5,98 (1H, d, J_{2-1}
= 10,0, H2); 5,14: (1H, s amplio, H4a); 3,85 (3H, s, OCH_{3});
3,16 (1H, dd, J_{4-4a} = 4,5, J_{gem} = 17,5,
H4); 3,06 (1H, dd, J_{4-4a} = 2, 5, J_{gem} =
17,5, H4); 2,91 (2H, d, J_{gem} = 15,0, CH_{2}); 2,78 (3H, s,
NCH_{3}); 2,76 (3H, s, NCH_{3}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta
(ppm): 195,8 (C3); 169,4 (O=O); 147,3 (C1); 146,8 (C6); 145,0 (C9a);
131,8 (C5a); 127,0 (C2); 122,4 (Car); 115,0 (Car); 112, 5 (Car);
86,2 (C4a); 56,0 (OCH3); 47,7 (C9b); 43,4 (CH2); 38,7 (C4); 26,4
(NCH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 38 mg (1,26 mmoles; 4,0 eq.) de
paraformaldehído y 0,3 ml (3,93 mmoles; 12,5 eq.) de ácido
trifluoroacético a 90 mg (0,31 mmoles; 1,0 eq.) de
4a,9b-dihidro-6-metoxi-9b-{[N-metilamino)carbonil]metil}-dibenzofuran-3-ona
(12) en disolución en 10 ml de 1,2-dicloroetano.
Después de 20 horas de agitación a 60ºC, el medio de reacción se
lava con una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de
sodio, y se extrae mediante CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se
lava con una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se
seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. La
purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(elución: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5) del residuo obtenido da 59
mg (63%) de
(\pm)-11-oxo-narwedina
(13) aislados en forma de una pasta incolora.
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculado para
C_{17}H_{17}NO_{4}^{+}: 300,12359; medido: 300,12366.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}):
1723 (C=O cetona); 1680 (C=O amida); 1641 (C=C); 1509
(Car-C); 1285 (Car-O).
S.M. (I.C., m/z): 300 (MH^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
(ppm): 6,75 (2H, s, H7, H8); 6,39 (1H, dd,
J_{1-4a} = 2,7, J_{1-2} = 10,2,
H1); 6,06 (1H, d, J_{2-1} = 10,2, H2); 4,85 (1H,
d, J_{4a-4} = 2, 7, H4a); 4,51 (1H, d, J_{gem} =
16,2, H9); 4,41 (1H, d, J_{gem} = 16,2, H9); 3,86 (3H, s,
OCH_{3}); 3,17.(1H, dd, J_{4-4a} = 2,7,
J_{gem} = 17,7, H4); 3,06 (3H, s, NCH_{3}); 3,03 (1H, d,
J_{gem} = 13,8, H12); 2,96 (1H, d, J_{gem} = 13,8, H12); 2,83
(1H, dd, J_{4-4a} = 2,7, J_{gem} = 17,7,
H4).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta
(ppm): 193,7 (C3); 170,1 (C11); 147,6 (C6); 144,8 (C1, C5a); 129,8
(C12b); 127, 7 (C2); 124,9 (C8a); 120,3 (Car); 112,7 (Car); 87,1
(C4a); 56,3 (OCH_{3}); 51,9 (C9); 43,8 (C12a); 40,5 (C12); 36,4
(C4); 36,0 (NCH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0,10 ml (0,10 mmoles; 1,5 eq.) de
L-sélectride® en disolución (1M) en THF a 20 mg
(0,07 mmoles; 1,0 eq.) de
(\pm)-11-oxo-narwedina
(13) en disolución en 2 ml de THF. Después de 1 hora de agitación a
-78ºC, el medio de reacción se paraliza con metanol, y después se
evapora a presión reducida. El residuo se recoge en AcOEt y se lava
con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase
orgánica se lava con una disolución acuosa saturada con cloruro de
sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. La
purificación mediante placa preparativa (elución:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5) del residuo obtenido da 18,5 mg (93%)
de
(\pm)-10-oxo-galantamina
(14) aislados en forma de un polvo blanco.
P.F.: 191-192ºC.
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculado para
C_{17}H_{2O}NO_{4}^{+}: 302,13924; medido: 302,13923.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}):
3557 (O-H); 1641 (C=O) (C=C); 1509
(Car-C); 1284 (Car-O).
S.M. (I.C., m/z): 302 (MH^{+}); 284
(M^{+}-OH); 258
(M^{+}-C_{2}H_{5}N).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
(ppm): 6,72 (2H, s, H7, H8); 6,04 (1H, dd, J_{2-3}
= 5,4, J_{2-1} = 10,2, H2); 5,51 (1H, d,
J_{1-2} = 10, 2, H1); 4,76 (1H, t amplio,
J_{4a-4} = 1,8, H4a); 4,46 (1H, d, J_{gem} =
15,9, H9); 4,34 (1H, d, J_{gem} = 15,9, H9); 4,17 (1H, t amplio,
J_{3-2} = 5, 4, H3); 3,87 (3H, s, OCH_{3}); 3,04
(3H, s, NCH_{3}); 2, 81 (1H, d, J_{gem} = 14,1, H12) 2,74 (1H,
d, J_{gem} = 14, 1, H12); 2,68 (1H, dd, J_{4-3}
= 3,6, J_{gem} = 15, 9, H4); 2,40 (1H, s amplio, OH); 2,11 (1H,
ddd, J_{4-4a} = 1.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta
(ppm): 171,0 (C11); 146,7 (C6); 144,9 (C5a); 132,2 (C12b); 128,4
(C1, C2); 125,2 (C8a); 120,2 (Car); 112,1 (Car); 112,1 (Car); 88,4
(C4a); 61,6 (C3); 56,2 (OCH_{3}); 52,1 (C9); 43,4 (C12a); 41,6
(C12); 36,0 (NCH_{3}); 29,3 (C4).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden gota a gota, a 0ºC, 9 mg (0,06 mmoles;
1,0 eq.) de
(\pm)-11-oxo-galantamina
(1c) solubilizados en 5 ml de DME a 6 mg (0,15 mmoles; 5,5 eq.) de
hidruro de litio y de aluminio en suspensión en 5 ml de DME.
Después de 12 horas de agitación a 50ºC, el medio de reacción se
paraliza mediante una disolución de ditionito de sodio al 10%, y
después se filtra sobre celita (elución con cloroformo). El filtrado
obtenido se lava con una disolución acuosa de ditionito de sodio al
10%, y se extrae con cloroformo. La fase orgánica se lava con una
disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se seca sobre
sulfato de magnesio y se evapora al vacío. La purificación mediante
placa preparativa (elución: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 90/10) del
residuo obtenido da 7 mg (80%) de
(\pm)-galantamina (1c) aislados en forma de un
polvo blanco.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}):
3562 (O-H); 1626 (C=C); 1599
(Car-C); 1508 (Car-C); 1280
(Car-O).
S.M. (I.C., m/z): 287 (M^{+}.); 270
(M^{+}.-OH); 244 (M^{+}.-C_{2}H_{5}N); 230
(M+.-C_{3}H_{7}N); 216 (M^{+}. -C_{4}H_{9}N).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta
(ppm): 6,67 (1H, d, J_{1-2} = 8,3, Har); 6,63 (1H,
d, J_{1-2} = 8,3, Har); 6,07 (1H, dd,
J_{1-3} = 1,0, J_{1-2} = 10, 3,
H1); 6,01 (1H, dd, J_{2-3} = 4,3,
J_{2-1} = 10,3, H2); 4,62 (1H, s amplio, H4a);
4,14 (1H, t amplio, J = 5,0, H3); 4,11 (1H, d, J_{gem} = 15,3,
H9); 3,84 (3H, S, OCH_{3}); 3,70 (1H, d, J_{gem} = 15,3, H9);
3,30 (1H, td, J_{11-12} = 1,5, J_{gem} = 14,3;
H11); 3,07 (1H, dt, J_{11-12} = 3,5, J_{gem} =
14,3, H11); 2,69 (1H, dt, J_{4-4a} = 2, 0,
J_{gem} = 15, 8, H4); 2,48 (1H, s amplio, OH); 2,41 (3H, s,
NCH_{3}); 2, 12 (1H, dd, J_{12-11} = 3,5,
J_{gem} = 13,5, H12); 2,01 (1H, ddd, J_{4-4a} =
2, 0, J_{4-3} = 5,0, J_{gem} = 15,8, H4); 1,59
(1H, ddd, J_{12-11} = 1,5,
J_{12-11} = 3,5, J_{gem} = 13,5, H9).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta
(ppm): 146,0 (C6); 144,3 (C5a); 133,2 (C12b); 129,2 (C8a); 127,8
(C1); 127,0 (C2); 122,3 (C8); 111, 4 (C7); 88,9 (C4a); 62,2 (C3);
60,6 (C9); 56,1 (OCH_{3}); 53,9 (C11); 48,3 (C12a); 42,0 (NCH3);
33,8 (C12); 30,1 (C4).
Se añaden yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
(1,46 g; 5,73 mmoles; 2 eq.) y trietilamina (3,98 ml; 28,65 mmoles;
10 eq.) a una disolución de ácido
(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)acético
(567 mg; 2,86 mmoles; 1eq.) (7) y de
2-yodo-6-metoxianilina
(1 g; 2,86 mmoles; 1 eq.) en diclorometano anhídro (30 ml). El medio
de reacción se lleva a reflujo durante 20 horas. Después del
enfriamiento y de la acidificación con una disolución de HCl 1N
hasta pH = 5-6, la mezcla se extrae con
diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con una disolución
acuosa saturada con cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de
magnesio y se evaporan al vacío. La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
heptano/acetado de etilo 4/6) da 1,10 g de
2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-N-(2'-yodo-6'-metoxi-fenil)-acetamida
(16) en forma de una espuma amarilla (rendimiento: 90%).
Análisis elemental calculado para
C_{17}H_{20}INO_{4} (P.M.: 429,25) C: 47, 57; H: 4,70; N: 3,
26; O: 14, 91; medido C: 47,39; H: 4,59; N: 3,01; O: 15,16.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}):
3382 (N-H); 1687 (C=O).
S.M. (E.S.) m/z: 429,8 [M+H]^{+}.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}; 300 MHz) \delta
(ppm): 7,43 (dd, J = 8,0, J = 1,2; 1H; H3'); 7,18 (s amplio; 1H;
NH); 6,98 (t, J = 8,0; 1H; H4'); 6,91 (dd, J = 8,0, J = 1,2; 1H;
H5'); 5,72 (sI; 1H; H4); 3,99 (s; 4H; Hdioxolano); 3,80 (s; 3H;
OCH_{3}); 3,15 (s; 2H; H2); 2,45 (s amplio; 1H; H8); 2,37 (s
amplio; 1H; H5); 2,37 (s amplio; 2H; H6); 1,85 (t, J = 6,4; 2H;
H7).
R.M.N. ^{13}C (CDCl_{3}; 62,9 MHz) \delta
(ppm): 169,2 (C(O)NH); 155,5 (C6'); 132,9 (C1'); 130,8
(C3'); 129,6 (C4'); 128,1 (C8); 124,9 (C7); 111, 7 (C5'); 107,7
(C5); 99,8 (C2'); 64,8 (Cdioxolano); 56,1 (OCH_{3}); 45,7 (C2);
35,9 (C6); 38,2 (C4); 35,0 (C3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden gota a gota a 0ºC una suspensión de
NaH (263 mg; 10,98 mmoles; 2,5 eq.) en THF anhídro (120 ml) a una
disolución de
2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-N-(2'-yodo-6'-metoxi-fenil)-acetamida
(16) (1,88 g; 4,39 mmoles; 1 eq.) en 150 ml de tetrahidrofurano
(THF) anhídro. Después de 15 minutos, el medio de reacción se deja
volver a temperatura ambiente, y se añade sulfato de dimetilo (1,04
ml; 0,2 mmoles; 2,5 eq.). El medio de reacción se mantiene con
agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se
detiene la reacción mediante adición de una disolución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio saturada. Después de la extracción con
éter, las fases orgánicas se lavan mediante una disolución acuosa
saturada con cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y
se evaporan al vacío. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: Heptano/acetato de
etilo 4/6) del residuo obtenido permite obtener 26,9 mg del producto
2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-N-(2'-yodo-6'-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida
(17) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 86%). El espectro
de RMN 1H revela que se trata de una mezcla de dos rotámeros en una
proporción de aproximadamente 1:4.
Análisis elemental calculado para
C_{18}H_{22}lNO_{4} (P.M.; 443,28) C: 48,77; H: 5,00; medido:
C 48,98; H: 4,88. I.R. (CHCl_{3}) v
(cm-^{1}):1652 (C=O); 1602 (C=C).
S.M. (E.S.) m/z: 443,9 [M+H]^{+}.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}; 300 MHz) \delta
(ppm) para el rotámero mayoritario: 7,44 (dd, J = 8,0, J = 1,3; 1H;
H3'); 7,01 (t, J = 8,0; 1H; H4'); 6,90 (dd, J = 8,0, J = 1,3; 1H;
H5'); 5,06 (s amplio; 1H; H7); 3,94 (s; 4H; Hdioxolano); 3,81 (s;
3H; OCH_{3}); 3,08 (s; 3H; NCH3); 2,73-2,65
(sistema AB, Jab = 15,0; 2H; H2a y H2b); 2,21 (s amplio; 2H; H3);
2,19 (s amplio; 2H; H6); 1,78 (m; 2H; H4).
R.M.N. ^{13}C (CDCl_{3}; 75,4 MHz) \delta
(ppm) para el rotámero mayoritario: 171,3 (C(O)NMe);
156,3 (C6'); 134,8 (C1'); 131,1 (C8); 131,0 (C3'); 130,7 (C4');
122,5 (C7); 111,7 (C5'); 107,9 (C5); 101,7 (C2'); 64,3 (Cdioxolano);
55,9 (OCH3); 42,2 (C2); 35,8 (C6); 34,5 (NCH_{3}); 31,0 (C4); 27,5
(C3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantiene con agitación a temperatura ambiente
durante 15 minutos una disolución de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (36,8 mg; 0,04
mmoles; 0,05 eq.) y de
1,2-bis(difenilfosfino)etano (32,1 mg;
0,08 mmoles; 0,1 eq.) en dimetilacetamida anhidra (10 ml). Se añade
entonces gota a gota una disolución de
2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-N-(2'-yodo-6'-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida
(17) (357 mg; 0,81 mmoles; 1 eq.) y
1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (582 \mul; 3,22
mmoles; 4 eq.) en dimetilacetamida anhidra (30 ml), y el medio de
reacción se lleva hasta 110ºC durante 23 horas. Después de enfriar
hasta temperatura ambiente, de añadir una disolución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio saturada, y de extraer con acetato de
etilo, las fases orgánicas se lavan mediante una disolución acuosa
saturada con cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y
se evaporan al vacío. Después de la purificación mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente:
heptano/acetato de etilo 4/6) se obtienen 15,0 mg del producto
8-metoxi-1-metil-3,9',10'-dihidro-1H-1',4'-dioxaespiro-quinolin-2-ona-[4.8']-dec-6'-eno
(18) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 80%).
S.M.H.R (I.C., m/z): calculado para
C_{18}H_{21}NO_{4}^{+}: 315,15; medido: 315,14794.
I.R. (CHC_{13}) v (cm-^{1}):
1659 (C=Olactama).
S.M. (E.S.) m/z: 316,2 [M+H]^{+}; 338,2
[M+Na]^{+}.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}; 300 MHz) \delta
(ppm): 7,04 (t, J = 8, 0; 1H; H6); 6,88 (dd, J = 8,0, J = 1,3; 1H;
H5); 6,82 (dd, J = 8,0, J = 1, 3; 1H; H7); 5,88 (d, J = 10,0; 1H;
H6') 5,62 (d, J = 10,0; 1H; H7'); 4,03-3,90 (m; 4H;
Hdioxolano); 3,85 (s; 3H; OCH3); 3,39 (s; 3H; NCH_{3});
2,58-2,48 (sistema AB, Jab = 15,0; 2H; H3a y H3b);
1,85-1,73 (m; 4H; H9' y H10').
R.M.N. ^{13}C (CDCl_{3}; 75,4 MHz) \delta
(ppm): 170,1 (C(O)NMe); 150,4 (C8); 136,2 (C7'); 135,0
(C8a); 130,5 (06'); 130,2 (C4a); 124,8 (C6); 119,4 (C5); 112,4 (C7);
105,3 (C5'); 64,8 y 64,6 (Cdioxolano); 56,2 (OCH_{3}); 44,0 (C3);
39, 2 (C4); 34,7 (NCH_{3}); 30,4 y 30,0 (C9' y C10').
Se añaden 1,15 g (3,49 mmoles; 1,0 eq.) de
tetrafluoroborato de trifenilcarbenio a 1,10 g (3,49 mmoles; 1,0
eq.) de
8-metoxi-1-metil-3,9',10'-dihidro-1H-1',4'-dioxaespiro-quinolin-2-ona-[4.8']-dec-6'-eno
(18) solubilizado en 60 ml de CH_{2}Cl_{2} anhídro. Después de
1 hora de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se
hidroliza con agua, y después se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica se lava mediante una disolución acuosa saturada con
cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al
vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre
gel de sílice (elusión: Heptano/AcOEt: 4/6) del residuo obtenido da
898,5 mg de
8-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-[4.4']-ciclohex-5'-en-1'-ona
(19) aislados en forma de una espuma amarilla (rendimiento:
95%).
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculado para
C_{16}H_{17}NO_{3}^{+}: 271,12; medido: 271,12114.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}):
3000 (C-H); 1677 (C=Oamida; C=Oenona); 1370 (C=C);
1262 (C-OMe); 1086 (C-H.Ar).
S.M. (I.E.) m/z: 271 [M^{+}].
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}; 250 MHz) \delta
(ppm): 7,08 (q; J = 8;4; J = 7,6; 1H: H6); 6,96 (q; J = 8,4; J = 1,
4; 1 H; H5); 6, 77 (q; J = 7,6; J = 1,4; 1H; H7); 6,63 (d; J = 10,2;
1H; H5'); 3,88 (s; 3H; OCH3); 3,42 (s; 3H; NCH3); 2,68 (sistema AB;
2H, H3a y H3b; Jab = 15,1); 2,43 (m; 2H; H3'); 2,10 (t; J = 6,9; 2H;
H2').
R.M.N. ^{13}C (CDCl_{3}; 75,4 MHz) \delta
(ppm): 198,8 (C1'); 169,0 (C2); 152, 4 (C5'); 150,6 (C8); 132,6
(C8a); 131,1 (C6'); 130,1 (C4a); 125,1 (C6); 118, 5 (C7); 112, 8
(C5); 56,1 (OCH_{3}); 43,0 (C3); 39,8 (C4); 34,7 (NCH_{3}); 33,8
(C2'); 31,5 (C3').
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 637 mg (1,77 mmoles; 4,0 eq.) de
anhídrido bencenoselínico a 120 mg (0,44 mmoles; 1,0 eq.) de
8-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-[4.4']-ciclohex-5'-en-1'-ona
(19) en disolución en 10 ml de clorobenceno que contiene 400 mg de
alúmina y 400 mg de sílice. Después de 24 horas de agitación a
reflujo, el medio de reacción se filtra sobre sinterizado, se lava
con MeOH y se evapora a presión reducida. El residuo se recoge y se
extrae con CH_{2}Cl_{2}, estando la fase acuosa saturada con
cloruro de sodio. La fase orgánica se lava mediante una disolución
acuosa saturada con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
magnesio y se evapora al vacío. La purificación mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución:
Heptano/Acetato de etilo: 3,5/6,5) del residuo obtenido da 73 mg de
8-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-[4.4']-ciclohex-2',5'-dien-1'-ona
(20) aislados en forma de una espuma amarilla (rendimiento:
61%).
Análisis elemental calculado para
C_{16}H_{15}NO_{3} (P.M.: 269) C: 71,36; H: 5,61; N: 5,20; O:
17,82; medido: C: 69,33; H: 5,58; N: 5,19; O: 17,38.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}):
2962 (C-H); 1669 (C=O_{amida}; C=O_{dienona});
1600 (O=O); 1370 (C-N); 1261
(C-OCH_{3}); 1097 (C-H.Ar).
S.M. (I.E.) m/z. 269 [M^{+}].
R.M.N. ^{1}H(CDCl_{3}; 300 MHz)
\delta (ppm): 7,06 (q; J = 7,9; J = 8,1; 1H; H6); 6,95 (q; J =
8,3; J = 1,3; 1H;H7); 6,89 (d; J = 9,8; 2H; H3' y H5'): 6, 65 (q; J
= 1,0; J = 7,6; 1H; H5); 6,37 (d; J = 9,8; 2H; H2' y H6'); 3,88 (s;
3H; OCH_{3}); 3,47 (s; 3H; NCH_{3}); 2,70 (s; 2H; H3).
R.M.N. ^{13}C (CDCl_{3}; 75,4 MHz) \delta
(ppm): 185,0 (C1'); 168,2 (C2'); 150,4 (C8); 149,0 (C3'/C5'): 130,4
(C4a); 129,8 (C2'/06'); 129,3 (C8a); 125,5 (C6); 118,2 (05); 113,3
(C7); 56,0 (00H_{3}); 43,5 (C3); 34,7 (NCH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de
8-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-[4.4']-ciclohex-2',5'-dien-1'-ona
(20) según el modo de preparación descrito en las etapas 1.5 y 1.6
del ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtiene a partir de (21) según
el modo de realización descrito en las etapas 1.7 y 1.8 del ejemplo
1.
Claims (13)
1. Procedimiento de síntesis de compuestos de
fórmula (1)
en la
que
- \quad
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, y R_{2} representa un grupo hidroxi, o bien R_{1} y R_{2} forman juntos = 0,
- \quad
- R_{3}, R_{4} y R_{5} representan, cada uno independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{12}),
- \quad
- R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}), un grupo -(CH^{2})_{n}NR_{7}R_{8} o un grupo -(CH_{2})_{n}N^{+}R_{7}R_{8}R_{9} en los que n = 1 a 12, R_{7} y R_{8} representan, cada uno independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno; un radical ciano; alquilo (C_{1}-C_{4}); alquil (C_{1}-C_{4})-carbonilo, y R_{9} representa un átomo de hidrógeno, un radical ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}),
- \quad
- Z representa dos átomos de hidrógeno, o bien un átomo de oxígeno, y
- \quad
- X representa un átomo de oxígeno, o bien un átomo de azufre, o bien un átomo de nitrógeno, o bien un grupo -SO, o bien un grupo -SO_{2}, o bien un grupo -NR_{6} en el que R_{6} es como se define anteriormente o representa un grupo protector de amina,
- \quad
- caracterizado porque comprende una etapa en la que se realiza la oxidación de una cetona \alpha,\beta-etilénica de fórmula (10)
- \quad
- en espirodienona de fórmula (11),
\newpage
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la oxidación se realiza en presencia de
anhídrido bencenoselenínico mezclado con un soporte, preferentemente
inorgánico.
3. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el soporte se
selecciona de entre el grupo que comprende los tamices moleculares y
las mezclas de sílice y de alúmina.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la mezcla de sílice y de alúmina es una
mezcla 50/50.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hace
reaccionar un derivado de fórmula (6)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal representa un átomo
de halógeno seleccionado de entre los átomos de bromo y de yodo,
R_{3}, R_{4} y R_{5} son tal como se definen en la
reivindicación 1, y R_{10} representa un grupo amina o un grupo
hidroxi, con el ácido
(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-acético
de fórmula
(7),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y se obtiene un compuesto de
fórmula
(8)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que se cicla mediante una reacción
intramolecular de Heck, para obtener un compuesto de fórmula
(9)
en presencia de un catalizador de
paladio o precursor de paladio 0, y de ligandos bidentados de
alquilfosfina en un disolvente, y después se desprotege la función
dioxolánica del compuesto de fórmula (9) para obtener la cetona
\alpha,\beta-etilénica de fórmula
(10)
que se oxida en presencia de
anhídrido bencenoselenínico, al que se le ha añadido una mezcla de
sílice y de alúmina 50/50 y se obtiene un compuesto de fórmula
(11)
en la que se hace reaccionar una
amina de fórmula NHR_{6}, en la que R_{6} es tal como se define
en la reivindicación 1, y se obtiene, mediante apertura de la
lactona, la amida correspondiente de fórmula
(12)
que se cicla para obtener un
compuesto de fórmula
(1a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que se somete eventualmente a una
reducción diastereoselectiva para obtener el derivado
correspondiente de fórmula
(1b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de la que, si se desea, se puede
reducir asimismo la función amida para obtener un compuesto de
fórmula
(1c).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque se realiza el desdoblamiento del
compuesto de fórmula (12), y después se continúa la síntesis y se
obtienen los compuestos de fórmula (1a) a (1c) en sus formas
ópticamente activas.
7. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque se realiza el desdoblamiento del
compuesto de fórmula (1a), y después se continúa la síntesis, y se
obtienen los compuestos de fórmula (1b) a (1c) en sus formas
ópticamente activas.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se prepara la
galantamina en forma de racemato o de sus isómeros ópticamente
puros.
\newpage
9. Compuestos de fórmulas (11) y (12)
en las que R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y X son tal como se definen en la reivindicación 1,
útiles como intermedios de síntesis en un procedimiento según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7.
10. Compuestos según la reivindicación 9,
caracterizados porque R_{3}=OCH_{3}, R_{4}=R_{5}=H y
X=O, NH o N-CH_{3}.
11. Compuestos de fórmulas (8) y (9)
en las que Hal, R_{3}, R_{4} y
R_{5} son tal como se definen en la reivindicación 1, y X
representa un átomo de azufre, o bien un átomo de nitrógeno, o bien
un grupo -SO, o bien un grupo -SO_{2}, o bien un grupo -NR_{6},
en el que R_{6} es tal como se define en la reivindicación 1 o
representa un grupo protector de
amina.
12. Compuestos según la reivindicación 11,
caracterizados porque Hal=I, R_{3}=OCH_{3},
R_{4}=R_{5}=H y X=NH o N-CH_{3}.
13. Compuestos seleccionados de entre
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