KR20000064811A - 테트라히드로인돌리진 유도체의 제조법 - Google Patents

테트라히드로인돌리진 유도체의 제조법 Download PDF

Info

Publication number
KR20000064811A
KR20000064811A KR1019980707765A KR19980707765A KR20000064811A KR 20000064811 A KR20000064811 A KR 20000064811A KR 1019980707765 A KR1019980707765 A KR 1019980707765A KR 19980707765 A KR19980707765 A KR 19980707765A KR 20000064811 A KR20000064811 A KR 20000064811A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound represented
process according
formula
compound
Prior art date
Application number
KR1019980707765A
Other languages
English (en)
Inventor
신지 카미하라
카즈아키 카나이
시게루 노구치
Original Assignee
스즈키 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스즈키 다다시, 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 filed Critical 스즈키 다다시
Publication of KR20000064811A publication Critical patent/KR20000064811A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline

Abstract

다음 반응식을 따라 화합물(5)에 용매중 루이스산의 존재하에 에틸렌글리콜을 반응시켜 화합물(6)을 얻고, 이어서 여기에 용매중 금속 알콕시드 존재하에 카르보네이트 디에스테르를 반응시켜 화합물(7)을 제조하는 방법(R1, R6는 C1-6알킬기 등, R5는 H 또는 C1-5알킬기)을 개시한다.
화합물(7)은 항종양제로 유용한 캄프토테신의 중간체로서 유용하다.
[대표도] 없음.

Description

테트라히드로인돌리진 유도체의 제조법 (PROCESS FOR THE PREPARATION OF TETRAHYDRO-INDOLIZINES)
일반식(a)으로 표시되는 화합물(이하, 화합물(a)라 약칭한다. 또한, 다른 번호의 식의 화합물에 대하여도 동일하게 약칭한다.)인 (1S,9S)-1-아미노9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10, 13(9H,15H)-디온은 우수한 항종양 작용을 가지며, 항종양제로서 유용한 화합물이다(일본국 특개평6-87746호 참조).
상기 화합물은, 예를 들면 8-아미노-6-플루오로-5-메틸-2-플루오로아세틸아미노-1-테트라론과 (4S)-4-에틸-7,8-디히드로-4-히드록시1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10-(4H)트리온과의 반응을 경유하는 하기의 합성 경로에 의해 얻을 수 있다(일본국 특개평6-87746호 참조).
그리고, 이 중요한 제조 중간체의 하나인 (4S)-4-알킬-7,8-디히드로-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인돌리진-3,6,10-(4H)-트리온(화합물(10))은, 예를 들면 다음 반응식을 따라 제조할 수 있는 것이 알려져 있다(J. Med. Chem., 554(1980)).
(식중, Rl은 C1∼6알킬기를 나타내고, R2, R3, R4및 R6은 각각 C1∼6알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, R5는 수소원자 또는 C1∼5알킬기를 나타내고, R5a는 C1∼5알킬기를 나타낸다. 또한, 식중, 괄호안의 반응은 화합물(7)에서 R5가 수소원자일 때, 알킬화하여 화합물(7a)를 얻는 반응이다.)
상기 반응식 중, 식(1)으로부터 6-시아노-1,1-(에틸렌디옥시)-7-[(알콕시카르보닐)-알킬]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진(7)의 제조법은 Wani 등 (J. Med. Chem. 554(1980))에 의해 보고되어 있다.
그러나, Wani 등에 의해 보고된 방법은 오랜 반응시간, 불량한 작업성, 위험한 시약의 사용 등의 문제점이 있어서 더욱 공업적으로 우수한 제법의 개발이 요망되고 있다.
구체적으로 기술하면, 화합물(1)로부터 화합물(2)을 제조하는 에놀-에테르화 반응은 촉매로서 염화암모늄 존재 하에 수행하고, 또한 반응을 완결하는데 7일까지 걸린다. 이어서, 화합물(2)로부터 화합물(3)을 제조하는 환화반응은 용매로서 아세톤을 사용하여 수행하고, 반응을 완료하는 데 약 14시간이 걸린다. 화합물(3)로부터 화합물(4)을 얻는 다음 환화반응에 있어서, 용매로서 디메틸포름아미드를 사용하고, 반응에 40시간 정도 걸린다.
화합물(5)의 케탈화 반응은 p-톨루엔술폰산을 촉매로 하고, 용매로 톨루엔을 사용해 에틸렌글리콜과 공비 탈수하에 행해지고 있다. 그러나, 이 반응에서는 용매의 사용량이 케톤체(5)에 대해 80배량 정도를 2회 사용하고, 또한 반응 시간은 20시간을 필요하며, 조작성도 번잡하다.
또한, 화합물(6)의 카르보닐화 반응에서는 용매로서 톨루엔을 사용하고, 염기로서 위험 시약인 수소화금속을 사용하고 있다. 또한, 공정중에 적하공정이 있으며, 반응중에 결정이 석출하여 교반이 곤란하게 되는 문제가 있었다.
[발명이 해결하고자 하는 과제]
따라서, 본 발명은 캄프토테신 유도체(a)의 공업적 제법으로 유용한 합성 중간체인 6-시아노-1,1-(에틸렌디옥시)-7-[(알콕시카르보닐)-알킬]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진(7)을 단시간으로, 그리고 간편하게 얻는 방법을 제공하는 것을 목적과 한다.
본 발명은 항종양제로서 유용한 캄프토테신 유도체(일본국 특개평6-87746호 참조)를 제조하기 위한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
이러한 실정에서 본 발명자는 이들 문제점을 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 특정조건하에서 화합물(1)에서 화합물(4)로 반응시킴으로서 편리하고도 단순하게 화합물(4)를 제조할 수 있음을 발견하였다.
더 구체적으로는, 본 발명자들은 에놀-에테르화에 염화암모늄을 제외한 산촉매에 관하여 연구한 결과, 산촉매로서는 1시간내에 반응을 종료할 수 있어 반응시간을 극적으로 저감시킬 수 있음을 발견하였다. 또한, 환화반응 용매로서 디메틸술폭시드와 같은 극성용매로 바꿈으로서 화합물(3)을 분리하지 않고, 단시간에 화합물(4)로부터 화합물(2)을 얻음으로서 반응시간을 극적으로 저감시킬 수 있음을 발견하였다.
또한, 화합물(5)의 케탈화 반응의 촉매로서 루이스산을 사용함으로서 용매의 양을 줄일 수 있고, 반응을 약 1시간 내에 종료시킬 수 있으며; 케탈화 반응에 이은 카르보닐화 반응에서는 염기로서 더욱 안전성이 높은 금속 알콕시드를 이용함으로서 적하 공정을 생략할 수 있고, 안전성, 조작성을 대폭적으로 개선할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명 방법은 다음 반응식으로 나타낸다.
(식중, R1, R5및 R6는 전기와 같다.)
즉, 본 발명은 식(1)로 표시되는 화합물에 산촉매중에서 오르토포르메이트 에스테르를 반응시켜 식(2)의 화합물을 얻고, 생성된 화합물(2)를 염기 존재 하 극성용매중 α-시아노아세트아미드를 반응시켜 화합물(3) 또는 그 염으로 하고, 이어서 아크릴 산에스테르를 반응시킴으로서 화합물(4)을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 식(5)로 표시되는 화합물을 루이스산 존재 하 에틸렌글리콜을 반응시켜 식(6)으로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 여기에 용매중 금속 알콕시드의 존재하에 카르보네이트 디에스테르를 반응시킴을 특징으로 하는 식(7)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에 있어서 원료로서 이용되는 화합물(5)은 전기의 방법에 의해 제조해도 좋지만, 전술한 반응식으로 나타나는 방법에 의해 제조하는 것이 반응 시간이 대폭적으로 단축되고, 또한 그의 대부분을 원폿트에서 반응시키는 것도 가능함으로 공업적으로 유리하다.
상기 반응식중, Rl은 C1∼6알킬기를 나타내고, 그 예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 등을 들 수 있다. 또한, R2, R3, R4및 R5는 각각 C1∼6알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내나, 그의 알킬기의 예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 등을 들 수 있다. 아릴기로서는 페닐기를 들 수 있으나, 이 페닐기는 할로겐 원자, C1∼6알킬기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2이상의 치환기를 가지고 있어도 좋다. 아랄킬기로서는 위에서 예시한 알킬기가 상기의 페닐기로 치환된 것이어도 좋으며, 예를 들면 벤질기, 치환 벤질기, 페네틸기, 치환페네틸기 등을 들 수 있다.
이들 중, R1으로서는 메틸기 또는 n-프로필기가 보다 바람직하고, 특히 메틸기가 바람직하다. 또한, R2, R3, R4및 R6로서는 메틸기 또는 에틸기가 보다 바람직하다.
여기서 화합물(1)은 O. S., Co11. Vol. 1, 238(1958)에 기재된 방법, 예를 들면 아세톤 등의 케톤류에 옥살산 에스테르를 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
이 화합물(1)을 우선 에놀-에테르화하여 화합물(2)로 하며, 이 에놀-에테르화는 화합물(1)에 산촉매 존재하 오르토포르메이트 에스테르를 반응시킴으로서 행하여진다. 여기서 사용되는 산촉매로서는 염화암모늄보다도 강한 산이 바람직하며, 이러한 산을 이용함으로서 반응이 신속하게 종료하고, 반응 시간이 단축된다. 보다 바람직한 산으로서는 물을 함유하지 않는 것으로, 메탄술폰산이나 톨루엔술폰산 정도 및 그 이상의 강한 산이 더욱 바람직하다. 구체적으로는 황산; 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산의 술폰산류; 3불화붕소에테르 착체, 염화알루미늄 등의 루이스산류; 염화칼슘 등의 산성 무기염류; 앰버리스트 등의 산성 수지; 몬트몰리로나이트로 대표되는 규조토류 등을 사용할 수 있다. 이들 중, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산이 보다 바람직하며, p-톨루엔술폰산이 특히 바람직하다. 이들 산촉매의 사용량은 화합물(1)에 대해 0.005∼0.1당량(몰)의 범위가 바람직하며, 0.01당량 정도가 보다 바람직하다.
이용되는 오르토포르메이트 에스테르로서는 C1-6알킬 오르토포르메이트, 아릴 오르토포르메이트, 아랄킬 오르토포르메이트, 예를 들면 메틸 오르토포르메이트, 에틸 오르토포르메이트, n-프로필 오르토포르메이트, 이소프로필 오르토포르메이트, n-부틸 오르토포르메이트 등을 들 수 있으며, 이들 중, 특히 에틸 오르토포르메이트가 바람직하다. 오르토포르메이트의 사용량은 화합물(1)에 대해 1∼10당량(몰)의 범위가 바람직하며, 1.1당량 정도가 특히 바람직하다.
이 반응은 알코올 용매중에서 행하는 것이 바람직하며, 에탄올 용매중에서 행하는 것이 특히 바람직하다. 용매의 사용량은 화합물(1)에 대해 1∼50배(체적/중량)의 범위가 바람직하며, 특히 2배정도가 바람직하다. 반응 온도는 실온∼60℃의 범위가 좋지만, 45℃정도에서 행하는 것이 특히 바람직하다. 에놀-에테르화는 0.5시간∼수일간 진행하나, 통상은 1시간 정도에서 완결한다.
얻어지며 화합물(2)의 환화반응은 화합물(2)에 극성용매중, 염기 존재하에서 α-시아노아세트아미드를 반응시킴으로서 행하여진다.
여기서 사용되는 극성용매는 반응에 불활성인 극성용매이면 특히 제한은 없지만 ,바람직하게는 물을 포함하지 않는 것이다. 예를 들면 디메틸술폭시드, 술포란 등의 술폭시드류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 인산아미드류를 사용하면 좋다. 이들 중, 디메틸술폭시드가 특히 바람직하다. 용매의 사용량은 화합물(2)에 대해 5∼50배(체적/중량)의 범위가 바람직하며, 10배정도가 특히 바람직하다.
사용되는 염기는 특히 제한은 없지만, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 수산화알카리 화합물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산알카리 화합물이 바람직하다. 이 중, 탄산칼륨이 특히 바람직하다. 염기의 사용량은 화합물(2)에 대해 1∼5당량이 바람직하지만, 보다 바람직하게는 1.5∼2당량이다.
이 반응은 실온∼95℃의 온도, 보다 바람직하게는 70℃정도에서, 1∼24시간, 보다 바람직하게는 3시간 정도에서 충분하다.
생성되는 화합물(3)은 반응액중에 유리염기의 형태 및/또는 염의 형태로 존재한다. 화합물(3)을 분리하는 경우에는 아크릴산에스테르에 의한 환화반응을 진행시키기 위해서 염기를 첨가할 필요가 있다. 그러나, 화합물(3)을 분리하지 않고, 아크릴산에스테르를 반응시키는 경우에는, 반응액중에 염기가 공존하던가 또는 화합물(3)이 염의 형태로 존재하기 때문에, 별도로 염기를 첨가하지 않고, 아크릴산에스테르만을 첨가해 반응시키면 좋다. 즉, 화합물(2)와 α-시아노아세트아미드의 반응 혼합액에 아크릴산에스테르를 첨가하고, 반응 온도나 반응 시간은 전술한 바와 같이하여 반응을 계속하는 것이 바람직하다. 따라서, 반응 온도는 실온∼95℃, 특히 70℃정도가 바람직하며, 반응 시간은 3∼24시간, 특히 6시간 정도가 바람직하다. 또한, 여기서 이용되는 아크릴산에스테르로서는, 아크릴산Cl-6알킬 에스테르, 아크릴산아릴 에스테르, 아크릴산아랄킬 에스테르, 예를 들면 아크릴산메틸, 아크릴산 에틸, 아크릴산 이소프로필, 아크릴산 n-프로필, 아크릴산 n-부틸 등을 들 수 있으며, 아크릴산메틸이 특히 바람직하다.
아크릴산에스테르의 사용량은 화합물(2)에 대해 3∼20당량(몰)의 범위가 바람직하며, 6당량 정도가 특히 바람직하다.
또한, 이 반응에 있어서의 화합물(1)로부터 화합물(4)을 얻는 모든 반응 공정은 연속적으로 실시할 수 있으며, 소위 원폿트의 반응으로서 실시할 수 있다.
화합물(5)는 화합물(4)을 탈카르복실화함으로서 얻어진다. 이 탈카르복실화는 예를 들면, 화합물(4)를 아세트산 및 농염산 존재 하에 80∼110℃에 가열함으로서 수행된다.
화합물(5)을 에틸렌-케탈화하여 화합물(6)을 얻는 반응은, 예를 들면 화합물(5)를 용매 및 루이스산과 혼합하여 행하면 좋다.
여기서 사용되는 용매는 알코올류를 제외하고는, 특히 제한은 없으나, 바람직하게는 물과 혼화하지 않는 것이다. 예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 염소계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 아세토니트릴, 니트로메탄 등의 용매를 사용하면 좋으며, 아세토니트릴이 특히 바람직하다. 용매의 사용량은 화합물(5)에 대해 10∼100배(체적/중량)의 범위가 바람직하며, 15배정도가 특히 바람직하다.
사용되는 루이스산으로는 특히 제한은 없으나, 예를 들면, 3불화붕소, 염화알루미늄, 4염화티탄, 4염화주석 등이 바람직하며, 3불화붕소가 보다 바람직하다. 3불화붕소는 에테르 착체로서 이용하는 것이 특히 바람직하다. 루이스산의 사용량은 화합물(5)에 대해 5∼50당량(몰)의 범위가 바람직하며, 20당량 정도가 특히 바람직하다.
반응 온도는 실온∼80℃의 범위가 바람직하지만, 통상은 50℃정도에서 반응은 진행한다. 반응 시간은 0.5∼5시간이 좋으며, 통상 1시간 정도에서 반응은 완결한다.
얻어진 화합물(6)을 카르보닐화하여 화합물(7)로 하는 반응은 예를 들면, 화합물(6)을 용매, 금속 알콕시드와 카르보네이트 디에스테르를 혼합하여 행하면 좋다.
이용되는 카르보네이트 디에스테르로서는 디-C1-6알킬 카르보네이트, 디아릴 카르보네이트, 디아랄킬 카르보네이트를 들 수 있으며, 구체적으로는 디메틸카르보네이트, 디에틸카르보네이트, 디프로필카르보네이트, 디이소프로필카르보네이트, 디부틸 카르보네이트 등을 들 수 있으며, 이들 중, 디에틸카르보네이트가 특히 바람직하다.
여기서 사용되는 용매는 반응에 대해 불활성이면 특히 제한은 없으나, 바람직하게는 물을 함유하지 않는 것이다. 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계용매; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시메탄, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디글라임, 트리글라임 등의 에테르계 용매를 들 수 있으며, 이 중 에테르계 용매가 보다 바람직하고, 디옥산 또는 디메톡시에탄이 특히 바람직하다. 용매의 사용량은 화합물(6)에 대해 5∼50배(체적/중량)의 범위가 바람직하고, 10배정도가 특히 바람직하다.
사용되는 금속 알콕시드는 특히 제한은 없지만, 예를 들면 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨t-부톡시드 등의 알카리 금속 알콕시드류를 들 수 있고, 이들 중, 칼륨 t-부톡시드 또는 나트륨 에톡시드가 특히 바람직하다. 금속 알콕시드의 사용량은 화합물(6)에 대해 1∼5당량(몰)이 바람직하고, 1.5당량 정도가 특히 바람직하다.
카르보네이트 디에스테르의 사용량은 화합물(6)에 대해 1∼10당량(몰)의 범위가 바람직하고, 3당량 정도가 특히 바람직하다.
반응 온도는 50∼120℃에서 진행하나, 통상은 95℃에서 충분하게 진행한다. 반응 시간은 1∼10시간으로 진행하나, 통상은 2시간 정도에서 충분하게 완결한다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 에틸 (2-에톡시-4-옥소)-펜트-2-에놀레이트
에틸 아세토피루베이트(1)는 문헌 기재의 방법(O. S. Co11. Vol. 1, 238(1958))에 따라 제조하였다.
에틸 아세토피루베이트(1) 100 mg에 에탄올 0.2 ㎖, 에틸 오르토포르메이트 107 mg를 가하고, 이어서 메탄술폰산 0.001 ㎖를 가하고, 외온 55℃에서 2시간 교반하여 표기 화합물을 얻었다. 본품은 분리 정제는 하지 않았으나, 가스크로마토그래피에서 93%의 순도를 나타내었다.
[제조예 2] 에틸 (2-에톡시-4-옥소)-펜토-2-에놀레이트
에틸 아세토피루베이트(1) 100 mg에 에탄올 0.2 ㎖, 에틸 오르토포르메이트 107 mg를 가하고, 이어서 황산 0.001 ㎖를 가하고, 외온 55℃에서 1시간 교반하여 표기 화합물을 얻었다. 본품은 분리 정제하지 않았으나, 가스크로마토그래피에서 89%의 순도를 나타내었다.
[제조예 3] 에틸 (2-에톡시-4-옥소)-펜토- 2-에놀레이트
에틸 아세토피루베이트(1) 100 mg에 에탄올 0.2 ㎖, 에틸 오르토포르메이트 107 mg를 가하고, 이어서 피리디늄 p-톨루엔술폰산 2 mg를 가하고, 외온 55℃에서 6시간 교반하여 표기 화합물을 얻었다. 본품은 분리 정제는 하지 않았으나, 가스크로마토그래피에서 99%의 순도를 나타내었다.
[제조예 4] 에틸 (2-에톡시-4-옥소)-펜토-2-에놀레이트
에틸 아세토피루베이트(1) 100 mg에 에탄올 0.2 ㎖, 에틸 오르토포르메이트 107 mg를 가하고, 이어서 3불화붕소 에테르 착염 0.001 ㎖를 가하고, 외온 55℃에서 0.5시간 교반하여 표기 화합물을 얻었다. 본품은 분리 정제는 하지 않았으나, 가스크로마토그래피에서 99%의 순도를 나타내었다.
[제조예 5] 에틸 (2-에톡시-4-옥소)-펜토-2-에놀레이트
에틸 아세토피루베이트(1) 100 mg에 에탄올 0.2㎖, 에틸 오르토포르메이트 107 mg를 가하고, 이어서 염화칼슘 1mg를 가하고, 외온 55℃에 1시간 교반하여 표기 화합물을 얻었다. 본품은 분리 정제하지 않았으나, 가스크로마토그래피에서 96%의 순도를 나타내었다.
[제조예 6] 에틸 (2-에톡시-4-옥소)-펜토-2-에놀레이트
에틸 아세토피루베이트(1) 100 mg에 에탄올 0.2 ㎖, 에틸 오르토포르메이트 107 mg를 가하고, 이어서 앰버리스트 15 (산성 수지) 5 mg를 가하고, 외온 55℃에서 2시간 교반하여 표기 화합물을 얻었다. 본품은 분리 정제하지 않았으나, 가스크로마토그래피에서 97%의 순도를 나타내었다.
[제조예 7] 2-(메톡시카르보닐)-6-시아노-7-메틸-1,5-디옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진
에탄올 125 ㎖에 나트륨에톡시드 14.2 g를 용해하고, 디에틸 옥살레이트 25 ㎖와 아세톤 13.5 ㎖의 혼액을 20분 걸쳐 적하한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료후, 물을 가하고, 에탄올을 감압하 증류 제거하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 용매를 제거하여 에틸 아세토피루베이트(1)을 얻었다(O. S., Co11. Vol. 1, 238(1958)).
얻어진 에틸 아세토피루베이트(1)에 에틸 오르토포르메이트 33.7 ㎖, 에탄올 150 ㎖, p-톨루엔술폰산0 .4 g을 가하고, 내온 42∼44℃에서 1시간 교반한 후, α-시아노아세트아미드 15.6 g, 탄산칼륨 25.4 g, 디메틸술폭시드 250 ㎖를 가하고, 내온 68∼71℃에서 3시간 교반한 후, 아크릴산메틸 99 ㎖를 가하고, 내온 68∼70℃에 다시 6시간 교반하였다.
반응 종료후, 반응액을 물 2리터에 붓고, 잘 교반한 후, 농염산 35 ㎖에 산성화하였다. 석출한 결정을 여과한 후, 물, 이어서 메탄올로 세정하여 얻어진 조결정을 메탄올 200 ㎖에 가열하에 슬러리로서 교반한 후, 여과하고, 감압 건조하여 표기 화합물 17.6 g을 얻었다.
[제조예 8] 6-시아노7-메틸-1,5-디옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진
제조예7에서 얻어진 화합물 10.0 g에 아세트산 90 ㎖와 농염산 90 ㎖를 가하고, 외온 120℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물에 물을 가하고, 석출한 결정을 여과하여 모으고, 이를 수세하고 건조하여 표기 화합물 6.8 g을 얻었다. 다시 여과모액을 감압 제거하여 석출한 결정을 여과하여 모으고 수세하고, 건조하여 표기 화합물 0.7 g(합계 7.5 g)을 얻었다.
[실시예 1] 6-시아노-1,1-(에틸렌디옥시)-7-메틸-5옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진
제조예 8에서 얻어진 케톤 (5) 7.5 g에 아세토니트릴 100 ㎖, 에틸렌글리콜30 ㎖를 가하여 용해한 후, 3불화붕소에테르 착염 10 ㎖를 가하고, 외온 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료후, 활성탄 1.0 g을 가하고, 30분간 교반한 후, 활성탄을 여과했다. 여액을 감압 증류하고, 석출한 결정에 메탄올과 이소프로필에테르의 혼액을 가하고, 슬러리 교반을 행하여 결정을 여과하여 얻고, 건조하여 표기 물질 6.4 g을 얻었다.
[실시예 2] 6-시아노-1,1-(에틸렌디옥시)-7-[(에톡시카르보닐)-메틸]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진
실시예 1에서 얻어진 화합물(6) 300 mg에 디메톡시에탄 3 ㎖, 디에틸 카르보네이트 0.4 ㎖를 가하고, 이어서 칼륨t-부톡시드 220 mg를 가하고, 질소 기류하에서 외온 95℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 중조수로 세정후, 황산 마그네슘에서 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름-이소프로필에테르로 재결정하여 표기 화합물 330 mg를 얻었다.
[실시예 3] 6-시아노-1,1-(에틸렌디옥시)-7-[(에톡시카르보닐)-메틸]-5-옥소-△6(8)-테트라히드로인돌리진
실시예 1에서 얻어진 화합물(6) 300 mg에 디메톡시에탄 3 ㎖, 디에틸카르보네이트 0.4 ㎖를 가하고, 이어서 나트륨에톡시드 l30 mg를 가하고, 질소 기류하에서 외온 95℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 물에 붓고 아세트산을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 포화 중조수로 세정후, 황산 마그네슘에서 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 클로로포름-이소프로필에테르로 재결정하여 표기 화합물 210 mg를 얻었다.
[발명의 효과]
본 발명에 의하면 항종양제로서 유용한 캄프토테신유도체(a)의 제조 중간체로서 유용한 화합물(7)을 안전하고도 용이하게 제조할 수 있다.

Claims (39)

  1. 식(5)
    (식중, R1는 C1∼6알킬기를 나타낸다. )
    로 표시되는 화합물에 용매중에서 루이스산의 존재하에 에틸렌글리콜을 반응시켜 식(6)
    (식중, Rl은 전술한 바와 같다.)
    로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 여기에 용매중에서 금속 알콕시드의 존재하에 카르보네이트 디에스테르를 반응시킴을 특징으로 하는 식(7)
    (식중, R5는 수소원자 또는 탄소수 1∼5의 알킬기를 나타내고, R6은 탄소수1∼6의 알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 다음 식(1)
    (식중, R1은 C1∼6알킬기를 나타내고, R2는 C1∼6알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물을 산촉매 존재하에 오르토포르메이트 에스테르를 반응시켜 식(2)
    (식중, R3은 C1∼6알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, R1및 R2는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을 얻고, 생성 화합물을 염기존재하에 극성용매중 α-시아노아세트아미드와 반응시켜 식(3)
    (식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻고, 생성 화합물 또는 그의 염을 아크릴산 에스테르와 반응시켜 식(4)
    (식중, R4은 C1∼6알킬기를 나타내고, R1은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을 얻은 후, 생성화합물을 탈카르복실화함을 특징으로 하는 상기 식(5)로 표시되는 화합물의 제조방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 루이스산이 3불화붕소인 것이 특징인 제조 방법.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 식(5)로 표시되는 화합물을 용해하는 용매가 아세토니트릴인 것이 특징인 제조 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항의 어느 한 항에 있어서, 금속 알콕시드가 칼륨t-부톡시드 또는 나트륨에톡시드인 것이 특징인 제조 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항의 어느 한 항에 있어서, 식(6)으로 표시되는 화합물을 용해하는 용매가 에테르계 용매인 것이 특징인 제조 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항의 어느 한 항에 있어서, 식(6)으로 표시되는 화합물을 용해하는 용매가 디옥산 또는 디메톡시에탄인 것이 특징인 제조 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기인 것이 특징인 제조 방법.
  9. 제 1항 내지 제 7항의 어느 한 항에 있어서, Rl이 프로필기인 것이 특징인 제조 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항의 어느 한 항에 있어서, R5이 수소원자인 것이 특징인 제조 방법.
  11. 제 1항 내지 제 9항의 어느 한 항에 있어서, R5가 에틸기인 것이 특징인 제조 방법.
  12. 제 1항 내지 제 11항의 어느 한 항에 있어서, 식(1)로 표시되는 화합물에서 출발하여 식(4)로 표시되는 화합물을 제조할 때까지 모든 공정이 단일 반응 용기내에서 수행됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제 1항 내지 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 산촉매가 술폰산 화합물 및 루이스산으로 구성된 군에서 선택된 산인 것이 특징인 제조 방법.
  14. 제 1항 내지 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 산촉매가 술폰산 화합물로부터 선택된 것이 특징인 제조 방법.
  15. 제 1항 내지 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 산촉매가 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산인 것이 특징인 제조 방법.
  16. 제 1항 내지 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 산촉매가 p-톨루엔술폰산인 것이 특징인 제조 방법.
  17. 제 1항 내지 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 극성용매가 술폭시드 화합물, 아미드 화합물 및 포스포릭 아미드 화합물로부터 선택된 것이 특징인 제조 방법.
  18. 제 1항 내지 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 극성용매가 디메틸술폭시드인 것이 특징인 제조 방법.
  19. 제 1항 내지 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 염기가 수산화알카리 및 탄산 알카리로 이루어진 군에서 선택된 것이 특징인 제조 방법.
  20. 제 1항 내지 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 염기가 탄산 알카리인 것이 특징인 제조 방법.
  21. 제 1항 내지 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 것이 특징인 제조 방법.
  22. 제 1항 내지 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 아크릴산 에스테르가 메틸 아크릴레이트인 것이 특징인 제조 방법.
  23. 다음 식(1)
    (식중, R1은 C1∼6알킬기를 나타내고, R2는 C1∼6알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물을 산촉매 존재하에 오르토포르메이트 에스테르를 반응시켜 식(2)
    (식중, R3은 C1∼6알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, R1및 R2는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을 얻고, 생성 화합물을 염기존재하에 극성용매중 α-시아노아세트아미드와 반응시켜 식(3)
    (식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻은 후, 생성 화합물 또는 그의 염을 아크릴산 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하는 식(4)
    (식중, R4은 C1∼6알킬기를 나타내고, R1은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  24. 제 23항에 있어서, 식(1)로 표시되는 화합물에서 출발하여 식(4)로 표시되는 화합물을 제조할 때까지 모든 공정이 단일 반응 용기내에서 수행됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 산촉매가 술폰산 화합물 및 루이스산으로 구성된 군에서 선택된 산인 것이 특징인 제조 방법.
  26. 제 23항 내지 제 24항의 어느 한 항에 있어서, 산촉매가 술폰산 화합물로부터 선택된 것이 특징인 제조 방법.
  27. 제 23항 내지 제 26항의 어느 한 항에 있어서, 산촉매가 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산인 것이 특징인 제조 방법.
  28. 제 23항 내지 제 27항의 어느 한 항에 있어서, 산촉매가 p-톨루엔술폰산인 것이 특징인 제조 방법.
  29. 제 23항 내지 제 28항의 어느 한 항에 있어서, 극성용매가 술폭시드 화합물, 아미드 화합물 및 포스포릭 아미드 화합물로부터 선택된 것이 특징인 제조 방법.
  30. 제 23항 내지 제 29항의 어느 한 항에 있어서, 극성용매가 디메틸술폭시드인 것이 특징인 제조 방법.
  31. 제 23항 내지 제 30항의 어느 한 항에 있어서, 염기가 수산화알카리 및 탄산 알카리로 이루어진 군에서 선택된 것이 특징인 제조 방법.
  32. 제 23항 내지 제 31항의 어느 한 항에 있어서, 염기가 탄산 알카리인 것이 특징인 제조 방법.
  33. 제 23항 내지 제 32항의 어느 한 항에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 것이 특징인 제조 방법.
  34. 제 23항 내지 제 33항의 어느 한 항에 있어서, 아크릴산 에스테르가 메틸 아크릴레이트인 것이 특징인 제조 방법.
  35. 제 23항 내지 제 34항의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸기이고, R2및 R3가 각각 에틸기를 나타내며, R4가 메틸기인 것인 특징인 제조 방법.
  36. 제 23항 내지 제 35항의 어느 한 항에 있어서, R1이 프로필기이고, R2및 R3가 각각 에틸기를 나타내며, R4가 메틸기인 것인 특징인 제조 방법.
  37. 다음 식(1)
    (식중, R1은 C1∼6알킬기를 나타내고, R2는 C1∼6알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물을 산촉매 존재하에 오르토포르메이트 에스테르를 반응시킴을 특징으로 하는 식(2)
    (식중, R3은 C1∼6알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, R1및 R2는 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  38. 다음 식(3)
    (식중, R1은 C1∼6알킬기를 나타내고, R2는 C1∼6알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타낸다.)
    로 표시되는 화합물을 아크릴산 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하는 식(4)
    (식중, R4은 C1∼6알킬기, 아릴기 또는 아랄킬기를 나타내고, R1은 전술한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물의 제조방법.
  39. 식(5)
    (식중, R1는 C1∼6알킬기를 나타낸다. )
    로 표시되는 화합물에 용매중에서 루이스산의 존재하에 에틸렌글리콜을 반응시킴을 특징으로 하는 식(6)
    (식중, Rl은 전술한 바와 같다.)
    로 표시되는 화합물의 제조 방법.
KR1019980707765A 1996-04-26 1997-04-24 테트라히드로인돌리진 유도체의 제조법 KR20000064811A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP107251/1996 1996-04-26
JP10725196 1996-04-26
JP107252/1996 1996-04-26
JP10725296 1996-04-26
PCT/JP1997/001428 WO1997041124A1 (fr) 1996-04-26 1997-04-24 Procede pour la preparation de tetrahydroindolizines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000064811A true KR20000064811A (ko) 2000-11-06

Family

ID=26447288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980707765A KR20000064811A (ko) 1996-04-26 1997-04-24 테트라히드로인돌리진 유도체의 제조법

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6172230B1 (ko)
EP (1) EP0897924B1 (ko)
KR (1) KR20000064811A (ko)
CN (2) CN1087296C (ko)
AT (1) ATE207921T1 (ko)
AU (1) AU2406097A (ko)
DE (1) DE69707860T2 (ko)
DK (1) DK0897924T3 (ko)
ES (1) ES2166991T3 (ko)
PT (1) PT897924E (ko)
WO (1) WO1997041124A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001017971A1 (fr) * 1999-09-06 2001-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de preparation de derives 2,3-dihydroazepine
EP1599484A2 (en) 2003-02-21 2005-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives
TWI351284B (en) 2004-04-09 2011-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel water-soluble prodrugs
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
US20210341341A1 (en) * 2018-06-29 2021-11-04 Tecnimed S.R.L. Infrared thermometer
CN110204482A (zh) * 2019-05-23 2019-09-06 久泰能源(准格尔)有限公司 一种4-羟基吡啶-2,6-二羧酸的制备方法
CR20220057A (es) 2019-07-10 2022-07-19 Cybrexa 3 Inc Conjugados peptídicos de agentes dirigidos a microtúbulos como terapéuticos
PE20220563A1 (es) 2019-07-10 2022-04-13 Cybrexa 2 Inc Conjugados peptidicos de citotoxinas como terapeuticos

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304728A (en) * 1979-04-05 1981-12-08 Lilly Industries Limited 6-Substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals
US4981968A (en) * 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5122526A (en) * 1987-03-31 1992-06-16 Research Triangle Institute Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them
US4894456A (en) * 1987-03-31 1990-01-16 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5227380A (en) * 1987-03-31 1993-07-13 Research Triangle Institute Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins
US5244903A (en) * 1987-03-31 1993-09-14 Research Triangle Institute Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5364858A (en) * 1987-03-31 1994-11-15 Research Triangle Institute Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5106742A (en) * 1987-03-31 1992-04-21 Wall Monroe E Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I

Also Published As

Publication number Publication date
US6172230B1 (en) 2001-01-09
DE69707860D1 (de) 2001-12-06
ATE207921T1 (de) 2001-11-15
DE69707860T2 (de) 2002-04-11
CN1373130A (zh) 2002-10-09
US6337400B1 (en) 2002-01-08
EP0897924A4 (en) 1999-07-07
CN1087296C (zh) 2002-07-10
WO1997041124A1 (fr) 1997-11-06
PT897924E (pt) 2002-03-28
EP0897924A1 (en) 1999-02-24
EP0897924B1 (en) 2001-10-31
ES2166991T3 (es) 2002-05-01
DK0897924T3 (da) 2001-11-19
AU2406097A (en) 1997-11-19
CN1216992A (zh) 1999-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101993022B1 (ko) 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법
US5668285A (en) Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates
SK283894B6 (sk) Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu
EP1791539B1 (en) Process to prepare camptothecin derivatives
EP0705262A1 (en) Process for asymmetric total synthesis of camptothecin
EP0897924B1 (en) Process for the preparation of tetrahydro-indolizines
Shirasaka et al. Practical synthesis of 5, 6, 7, 8-tetrahydro-4-methoxy-6-methyl-1, 3-dioxolo [4, 5-g] isoquinolin-5-ol (cotarnine)
EP1458724B1 (fr) Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives
IE914290A1 (en) Process for the preparation of insecticidal, acaricidal and¹molluscicidal 2-halopyrrole-3-carbonitrile compounds
JPH11116576A (ja) ２−クロロ−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法
KR100203233B1 (ko) 아스타크산틴의 제조방법
JPH1045762A (ja) オキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法
JPH08325231A (ja) Ｎ−アリールアミノアクリル酸誘導体の製造方法並びにこうして製造したｎ−アリールアミノアクリル酸誘導体の４−キノロン−３−カルボン酸誘導体の製造のための使用
EP0205872B1 (en) Furobenzisoxazole derivatives
JPH1053587A (ja) ジオキソテトラヒドロインドリジン誘導体の製造法
KR860001393B1 (ko) 1-알킬-2-옥소-4-아실-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진의 제조방법
AU2014200890B2 (en) Processes and compounds for the preparation of normorphinans
EP1572696B1 (en) Process for the direct preparation of 5-alkoxy and 5-acyloxy analogues of campthothecins or mappicene ketones
EP1100799B1 (fr) Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine
JP2000191554A (ja) 反応活性の高い官能基を有するアクリル酸誘導体の製造方法
KR19980065189A (ko) 무스콘의 신규합성중간체 및 그의 제조방법
JPH0656843A (ja) ５−アシル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法
HU192584B (en) Process for producing 4-quinolinones
FR2463128A1 (fr) Derives de 6,7 secoergoline, leur procede de preparation et leur utilisation pharmaceutique
KR20020010931A (ko) 의약품 중간체 화합물의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application