PT897924E

PT897924E - Processo para a preparacao de tetra-hidroindolizinas

Info

Publication number: PT897924E
Application number: PT97919674T
Authority: PT
Inventors: Kazuaki Kanai; Shigeru Noguchi; Shinji Daiichi Kamihara
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1996-04-26
Filing date: 1997-04-24
Publication date: 2002-03-28
Also published as: ES2166991T3; CN1216992A; DE69707860T2; EP0897924A1; CN1373130A; AU2406097A; US6172230B1; CN1087296C; EP0897924A4; WO1997041124A1; KR20000064811A; DK0897924T3; DE69707860D1; US6337400B1; ATE207921T1; EP0897924B1

Description

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DESCRIÇÃO “Processo para a preparação de tetra-hidroindolizinas”

Campo técnico O presente invento refere-se a um processo para a preparação de um intermediário para a preparação de um derivado de camptotecina (referência à Patente Japonesa disponível ao público n° HEI 6-87746) útil como agente anti-tumor.

Arte anterior O composto representado pela fórmula (a) a seguir descrita (o qual será daqui em diante abreviado para Composto (a); abreviação similar será aplicada a compostos representados por outros números), isto é (lS,9S)-l-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-di-hidro-9-hi-droxi-4-metil-lH,12H-benzo[de]pirano-[3',4,:6,7]indolizino[l,2-b]quinolino-10,13(9H,15)-diona exibe excelente actividade antitumor e deste modo é útil como agente antitumor (referência à Patente Japonesa disponível ao público n° HEI 6-87746).

O composto anterior pode ser obtido, por exemplo, pelo percurso de síntese a seguir descrito através da reacção entre a 8-amino-6-fluoro-5-metil-2-trifluoroacetilamino-l-tetralona e a (4S)-4-etil-7,8-di-hidro-4-hidroxi-lH-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10-(4H)-triona (referência à Patente Japonesa disponível ao público n° HEI 6-87746).

Η

É conhecido que a (4S)-4-alquil-7,8-di-hidro-4-hidroxi-lH-pira»o[3,4-f]indolizina-3,6,10-(4H)-triona (Composto (10)), que é um dos intermediários importantes para a preparação do composto anterior, é preparada por exemplo de acordo com o esquema seguinte (J. Med. Chem., 554 (1980)). (Segue Esquema) 86 710

ΕΡ 0 897 924 / PT 3 (C02R2)2 0 0 C02R2 (l) 0 0R3 ri C02R2 (2) R' reacção de enol--eterificação

(5) (6)

onde R1 representa um grupo alquilo Cu6, R2, R3, R4 e R6 representam, cada um independentemente, um grupo alquilo C]_6, arilo ou aralquilo, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^, R5a representa um grupo alquilo C,_5; e a reacção entre parêntesis é para a obtenção do Composto (7a) por alquilação do Composto (7) quando R5 é um átomo de hidrogénio. 4

4 86 710 ΕΡ 0 897 924/PT iéc ST*?'

No esquema reaccional anterior, a reacção para a obtenção da 6-ciano-l,l-(etilenodioxi)-7-[(alcoxicarbonil)alquil]-5-oxo-A6(8)-tetra-hidroindolizina (7) a partir do Composto (1) é revelada por Wani et al. (J. Med. Chem., 554 (1980)). O método revelado por Wani et al. está contudo associado a problemas tais como um tempo de reacção prolongado, uma operabilidade inferior e a utilização de um reagente perigoso. Deste modo, tem existido uma procura para o desenvolvimento de um processo de preparação industrialmente superior.

Descrita especificamente, a reacção de enol-eterificação para a preparação do Composto (2) a partir do Composto (1) é efectuada na presença de cloreto de amónio como catalisador e são necessários até 7 dias para completar a reacção. A reacção de ciclização subsequente para a preparação do Composto (3) a partir do Composto (2) é efectuada usando acetona como solvente, e são necessárias cerca de 14 horas para completar esta reacção. No passo reaccional de ciclização seguinte para a obtenção do Composto (4) a partir do Composto (3), usa-se dimetilformamida como solvente e são necessárias taiítas quanto 40 horas para reacção. A reacção de cetalização do Composto (5) é efectuada na presença de ácido p-toluenossulfónico como catalisador num solvente de tolueno sob desidratação azeotrópica com etilenoglicol. Esta reacção está contudo associada a problemas tais como o facto de o solvente cerca de 80 vezes a quantidade de cetona (5) dever ser usado duas vezes, serem necessárias 20 horas para a reacção ficar completa e a reacção necessitar de uma operação incómoda.

Na reacção de carbonilação do Composto (6), usa-se o tolueno como solvente e usa-se, como base, um hidreto de metal considerado como um reagente perigoso. Adicionalmente, este passo está associado a problemas que incluem um passo de adição gota a gota e a precipitação de cristais ocorre durante a reacção, o que perturba a agitação.

Deste modo, um objectivo do presente invento é proporcionar um processo para a preparação de 6-ciano-1,1 -(etilenodioxi)-7-[(alcoxicarbonil)alquil]-5-oxo-A<5(8)-tetra-hiilru-indolizina (7), que é um intermediário de síntese para o processo de preparação industrial de um derivado da camptotecina (a), num curto período, de um modo conveniente. 5 86 710

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Descrição do invento

Nestas condições, os presentes inventores têm realizado uma extensa investigação. Como resultado, verificou-se que o Composto (4) pode ser preparado num curto período de um modo conveniente efectuando a reacção a partir do Composto (1) para dar o Composto (4), sob condições especificadas.

Descrito especificamente, os presentes inventores investigaram a utilização de um catalisador ácido, com excepção do cloreto de amónio, para a reacção de enol-eterificação. Como resultado, verificou-se que a utilização do catalisador ácido permite completar a reacção em cerca de uma hora, contribuindo assim para uma redução drástica no tempo de reacção. Verificou-se também que uma mudança do solvente para a reacção de ciclização para um solvente polar tal como o dimetilsulfóxido toma possível obter o Composto (4) pretendido a partir do Composto (2) no mesmo solvente num curto período sem o isolamento do Composto (3) ou de um seu sal, contribuindo assim para uma redução drástica no tempo de reacção.

Verificou-se também que, pela utilização de um ácido de Lewis como catalisador para a reacção de cetalização do Composto (5), se pode diminuir a quantidade de solvente a utilizar e a reacção pode ser completada em cerca de uma hora; e que o passo de adição gota a gota pode ser omitido utilizando um alcóxido de metal, contribuindo assim para uma melhoria substancial na segurança e na operabilidade, o que completa o presente invento. O processo de acordo com o presente invento é representado pelo esquema reaccional seguinte: (Segue Esquema Reaccional) 6 86 710 ΕΡ Ο 897 924 /ΡΤ 0 ο co2r Ο 0R3 éster de ortoformato II I 2 _ C02R‘ catalizador ácido ( 1) (2)

onde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os mesmos significados conforme definido anteriormente.

No presente invento, é assim proporcionado um processo para a preparação de um composto representado pela fórmula (4), que compreende a reacção de um composto representado pela fórmula (1) com um éster de ortoformato na presença de um catalisador ácido para obter um composto representado pela fórmula (2), a reacção do composto 7 86 710

ΕΡ 0 897 924/PT resultante (2) com α-cianoacetamida num solvente polar na presença de uma base para obter um composto representado pela fórmula (3) ou um seu sal, depois a reacção do composto resultante (3) com um éster acrílico.

No presente invento, é também proporcionado um processo para a preparação de um composto representado pela fórmula (7), que compreende a reacção de um composto representado pela fórmula (5) com etilenoglicol num solvente na presença de um ácido de Lewis para obter um composto representado pela fórmula (6) e depois a reacção do composto resultante com um diéster de carbonato num solvente na presença de um alcóxido de metal.

Melhores modos de concretização do invento O Composto (5) usado como material de partida no presente invento pode ser preparado pelo processo anterior, mas a preparação de acordo com o esquema reaccional a seguir descrito é industrialmente vantajosa, porque o tempo de reacção pode ser drasticamente encurtado e, ao mesmo tempo, é possível efectuar a maior parte da reacção num único vaso.

No esquema reaccional anterior, R1 representa um grupo alquilo C,_6 e exemplos deste incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e n-butilo. R2, R3, R4 e R6 representam, cada um independentemente, um grupo alquilo Cj_6, um grupo arilo ou um grupo aralquilo. Exemplos do grupo alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e n-butilo. Exemplos do grupo arilo incluem um grupo fenilo que pode conter um ou mais substituintes seleccionados entre o grupo consistindo de átomos de halogéneo, grupos alquilo CN6 e o grupo nitro. Como grupo aralquilo, pode-se usar o grupo alquilo acima exemplificado substituído com o grupo fenilo anterior e exemplos incluem benzilo, benzilo substituído, fenetilo e fenetilo substituído.

Entre estes, um grupo metilo ou n-propilo é mais preferido como R1, com um grupo metilo sendo particularmente preferido. Como R2, R3, R4 c R6, um grupo metilo ou etilo são mais preferidos.

Aqui, o Composto (1) pode ser preparado pelo processo descrito em O. S., Coll. Vol. 1, 238 (1958), por exemplo, por reacção de uma cetona tal como acetona com um diéster de oxalato. 8 86 710

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Primeiro, o Composto (1) é submetido a enol-eterificação para dar o Composto (2) e esta enol-eterificação é conduzida fazendo reagir o Composto (1) com um éster de ortoformato na presença de um catalisador ácido. Como catalisador ácido aqui utilizável, preferem-se ácidos mais fortes do que o cloreto de amónio. A utilização de um tal ácido toma possível completar a reacção prontamente, encurtando assim o tempo de reacção. Os ácidos isentos de água são mais preferidos, com ácidos iguais ou mais fortes do que o ácido metanossulfónico ou o ácido toluenossulfónico sendo mais preferidos. Exemplos específicos incluem o ácido sulfurico, ácidos sulfónicos tais como o ácido metanossulfónico ou o ácido p-toluenossulfónico, ácidos de Lewis tais como complexos de trifluoreto de boro - éter e cloreto de alumínio; sais inorgânicos ácidos tais como o cloreto de cálcio, resinas ácidas tais como Amberlist; e terra de diatomáceas tipificada pela montmorilonite. Entre estes, o ácido metanossulfónico ou o ácido p-toluenossulfónico são mais preferidos, sendo o ácido p-toluenossulfónico sendo particularmente preferido. O catalisador ácido é usado preferivelmente numa quantidade na gama de 0,005 a 0,1 equivalentes (mole) em relação ao Composto (1), sendo mais preferida uma quantidade de cerca de 0,01 equivalentes.

Exemplos do éster de ortoformato utilizável no presente invento incluem ortoformatos de alquilo C,_6, ortoformatos de arilo e ortoformatos de aralquilo, tais como ortoformato de metilo, ortoformato de etilo, ortoformato de n-propilo, ortoformato de isopropilo e ortoformato de n-butilo, com o ortoformato de etilo sendo particularmente preferido. O éster de ortoformato é preferivelmente usado numa quantidade na gama de 1 a 10 equivalentes (mole) em relação ao Composto (1), sendo uma quantidade de 1,1 equivalentes particularmente preferida.

Prefere-se que a reacção anterior seja realizada num solvente álcool, com a reacção em etanol sendo particularmente preferida. O solvente é preferivelmente usado numa quantidade na gama de 1 a 50 vezes (volume/peso) a quantidade de composto (1), com uma quantidade de 2 vezes sendo particularmente preferida. A temperatura da reacção pode-se situar numa gama desde a temperatura ambiente até 60°C, com uma temperatura de 45°C sendo particularmente preferida. A enol-eterificação decorre durante 0,5 horas a vários dias mas está geralmente completa em cerca de uma hora. A reacção de ciclização do Composto (2) assim obtido é conduzida fazendo reagir o Composto (2) com α-cianoacetamida num solvente polar na presença de uma base. 9 86 710

ΕΡ 0 897 924 / PT Não é imposta qualquer limitação particular ao solvente polar aqui utilizável desde que seja um solvente polar inerte à reacção, preferindo-se um solvente polar isento de água. Exemplos utilizáveis incluem sulfóxidos tais como o dimetilsulfóxido e o sulfolano, amidas tais como a dimetilformamida, a dimetilacetamida e a N-metilpirrolidona, e amidas fosfóricas tais como a triamida hexametilfosfórica. Entre estes, o dimetilsulfóxido é particularmente preferido. O solvente é usado numa quantidade na gama de 5 a 50 vezes (volume/peso) a quantidade de composto (2), sendo uma quantidade de cerca de 10 vezes particularmente preferida. Não é imposta qualquer limitação à base utilizável no presente invento. Exemplos preferidos incluem compostos de hidróxido de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio; compostos de carbonato de metal alcalino tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, sendo o carbonato de potássio particularmente preferido. A base é preferivelmente usada numa quantidade de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto (2), sendo uma quantidade de 1,5 a 2 equivalentes particularmente preferida.

Esta reacção é realizada a uma temperatura na gama desde a temperatura ambiente até 95°C, mais preferivelmente a cerca de 70°C, durante 1-24 horas, mais preferivelmente, cerca de 3 horas. O Composto (3) assim obtido existe na forma de uma base livre e/ou sal na mistura reaccional. Quando o Composto (3) é isolado, é necessário adicionar uma base de modo a permitir que a reacção de ciclização por um éster acrílico prossiga. Por outro lado, quando se faz reagir um éster acrílico sem isolamento do Composto (3), apenas é necessário efectuar a reacção pela adição de um éster acrílico sozinho, sem a adição de uma base, porque a base existe na mistura reaccional ou o Composto (3) existe na forma de um sal. Por outras palavras, prefere-se adicionar um éster acrílico à mistura reaccional do Composto (2) e de α-cianoacetamida e continua-se a reacção a uma temperatura similar durante um período similar aos da reacção de ciclização. Assim, a reacção é preferivelmente conduzida a uma temperatura desde a temperatura ambiente até 95°C, particularmente a cerca de 70°C, durante 3 a 24 horas, particularmente cerca de 6 horas, incidentalmente, exemplos do éster acrílico aqui utilizável incluem acrilatos de alquilo C,_6, acrilatos de arilo e acrilatos de aralquilo, tais como acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de isopropilo, acrilato de n-propilo e acrilato de n-butilo, sendo o acrilato de metilo particularmente preferido.

86 710 ΕΡ Ο 897 924 / ΡΤ 10 Ο éster acrílico é preferivelmente usado numa quantidade na gama de 3 a 20 equivalentes (mole) em relação ao Composto (2), sendo uma quantidade de cerca de 6 equivalentes particularmente preferida.

Todos os passos de reacção desde o Composto (1) até ao Composto (4) podem ser realizados continuamente numa assim designada por reacção num único vaso. O Composto (5) pode ser obtido submetendo o Composto (4) a descarboxilação. A descarboxilação é realizada, por exemplo, por aquecimento do Composto (4) a uma temperatura de 80 a 110°C, na presença de ácido acético e de ácido clorídrico concentrado. A reacção para obter o Composto (6) por etileno-cetalização do Composto (5) pode ser realizada, por exemplo, por mistura do Composto (5) com um solvente e com um ácido de Lewis. Não é imposta qualquer limitação particular ao tipo de solvente aqui utilizável com excepção dos álcoois, mas preferem-se os solventes não miscíveis com água. Exemplos incluem solventes clorados, tais como o clorofórmio e o diclorometano, solventes de hidrocarboneto, tais como o benzeno e o tolueno, e solventes tais como o acetonitrilo e o nitrometano, com o acetonitrilo sendo particularmente preferido. O solvente é usado preferivelmente numa quantidade na gama de 10 a 100 vezes (volume/peso) a quantidade de Composto (5), sendo uma quantidade de cerca de 15 vezes particularmente preferida. Não é imposta qualquer limitação particular ao ácido de Lewis utilizável nesta reacção. Os preferidos são o trifluoreto de boro, o cloreto de alumínio, o tetracloreto de titânio e o tetracloreto de estanho, com o trifluoreto de boro sendo mais preferido. O ácido de Lewis é usado preferivelmente numa quantidade na gama de 5 a 50 equivalentes (mole) em relação ao Composto (5), sendo uma quantidade de cerca de 20 equivalentes particularmente preferida. A temperatura da reacção situa-se preferivelmente na gama desde a temperatura ambiente até 80°C, mas a reacção decorre geralmente a cerca de 50°C. O tempo de reacção pode ser de 0,5 a 5 horas, mas a reacção está geralmente completa em cerca de uma hora. A reacção de carbonilação do Composto resultante (6) no Composto (7) pode ser conduzida, por exemplo, por mistura do Composto (6) com um solvente, um alcóxido de metal e um diéster de carbonato. 11 86 710

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Exemplos do diéster de carbonato aqui utilizáveis incluem carbonatos de dialquilo C,_6, carbonatos de diarilo e carbonatos de diaralquilo, tais como o carbonato de dimetilo, o carbonato de dietilo, o carbonato de dipropilo, o carbonato de di-isopropilo e o carbonato de dibutilo, sendo o carbonato de dietilo particularmente preferido. Não é imposta qualquer limitação particular ao solvente utilizável desde que este seja um solvente inerte na reacção, preferindo-se um solvente isento de água. Exemplos incluem solventes de hidrocarboneto, tais como benzeno e tolueno, e solventes de éter, tais como tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoximetano, dimetoxietano, dietoxietano, diglima e triglima. De entre estes, os solventes de éter são mais preferidos, sendo o dioxano e o dimetoxietano particularmente preferidos. O solvente é usado preferivelmente numa quantidade na gama de 5 a 50 vezes (volume/peso) a quantidade de Composto (6), sendo uma quantidade de cerca de 10 vezes particularmente preferida. Não é imposta qualquer limitação particular ao alcóxido de metal aqui utilizável. Exemplos incluem alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, t-butóxido de sódio e t-butóxido de potássio. De entre estes, o t-butóxido de potássio e o etóxido de sódio são particularmente preferidos. O alcóxido de metal alcalino é usado preferivelmente numa quantidade na gama de 1 a 5 equivalentes (mole) em relação ao Composto (6), sendo uma quantidade de cerca de 1,5 equivalentes particularmente preferida. O diéster de carbonato é usado preferivelmente numa quantidade na gama de 1 a 10 equivalentes (mole) em relação ao Composto (6), sendo uma quantidade de cerca de 3 equivalentes particularmente preferida. A reacção decorre a uma temperatura de 50 a 120°C, mas decorre geralmente a 95°C numa extensão suficiente. A reacção decorre durante 1 a 10 horas, mas está de um modo geral suficientemente completa em cerca de 2 horas.

Exemnlos O presente invento será aqui depois descrito em detalhe por Exemplos. Contudo, convém lembrar que o presente invento não está de modo algum limitado aos ou pelos exemplos seguintes. 12 86 710

ΕΡ 0 897 924/PT TExemolo de Preparação 11 (2-Etoxi-4-oxoVpent-2-enolato de etilo O acetopiravato de etilo (1) foi preparado de acordo com o processo descrito na literatura (O. S., Coll. Vol. 1, 238 (1958)). A 100 mg de acetopiruvato de etilo (1) adicionaram-se 0,2 ml de etanol e 107 mg de ortoformato de etilo, seguindo-se a adição de 0,001 ml de ácido metanossulfónico. Agitou-se a mistura resultante a uma temperatura externa de 55°C durante 2 horas, obtendo-se o composto do título. O produto assim obtido não foi submetido a isolamento e purificação, mas exibia uma pureza de 93% como resultado de cromatografia gasosa. TExemplo de Preparação 21 (2-Etoxi-4-oxo>pent-2-enolato de etilo A 100 mg de acetopiruvato de etilo (1) adicionaram-se 0,2 ml de etanol e 107 mg de ortoformato de etilo, seguindo-se a adição de 0,001 ml de ácido sulfurico. Agitou-se a mistura resultante a uma temperatura externa de 55°C durante uma hora, obtendo-se o composto do título. O produto assim obtido não foi submetido a isolamento e purificação mas exibia uma pureza de 89% como resultado de cromatografia gasosa. fExemplo de Preparação 31 (2-Etoxi-4-oxo~)-pent-2-enolato de etilo A 100 mg de acetopiruvato de etilo (1) adicionaram-se 0,2 ml de etanol e 107 mg de ortoformato de etilo, seguindo-se a adição de 2 mg de p-toluenossulfonato de piridínio. Agitou-se a mistura resultante a uma temperatura externa de 55°C durante 6 horas, sendo obtido o composto do título. O produto assim obtido não foi submetido a isolamento e purificação mas exibia uma pureza de 99% como resultado de cromatografia gasosa. TExemplo de Preparação 41 f2-Etoxi-4-oxo~)-pent-2-enolato de etilo A 100 mg de acetopiruvato de etilo (1) adicionaram-se 0,2 ml de etanol e 107 mg de ortoformato de etilo, seguindo-se a adição de 0,001 ml de complexo trifluoreto de boro-éter. Agitou-se a mistura resultante a uma temperatura externa de 55°C durante uma 0,5 horas, obtendo-se o composto do título. O produto assim obtido não foi submetido a isolamento e purificação, mas exibia uma pureza de 99% como resultado de cromatografia gasosa. HExemplo de Preparação 51 C2-Etoxi-4-oxoVpent-2-ePolato de etilo 13 86 710

ΕΡ 0 897 924/PT A 100 mg de acetopiruvato de etilo (1) adicionaram-se 0,2 ml de etanol e 107 mg de ortoformato de etilo, seguindo-se a adição de 1 mg de cloreto de cálcio. Agitou-se a mistura resultante a uma temperatura externa de 55°C durante uma hora, obtendo-se o composto do título. O produto assim obtido não foi submetido a isolamento e purificação mas exibia uma pureza de 96% como resultado de cromatografia gasosa. TExemplo de Preparação 61 f2-Etoxi-4-oxol-Dent-2-er)olatr> de etilo A 100 mg de acetopiruvato de etilo (1) adicionaram-se 0,2 ml de etanol e 107 mg de orto formato de etilo, seguindo-se a adição de 5 mg de “Amberlist 15” (resina ácida). Agitou-se a mistura resultante a uma temperatura externa de 55°C durante 2 horas, obtendo-se o composto do título. O produto assim obtido não foi submetido a isolamento e purificação mas exibia uma pureza de 97% como resultado de cromatografia gasosa. ÍExemplo de Preparação 71 2-(MetoxicarboniD-6-ciano-7-metil-1.5-dioxo-A6(8> tetra-hidroindolizina

Dissolveram-se 14,2 g de etóxido de sódio em 125 ml de etanol, seguindo-se a adição gota a gota de uma mistura líquida de 25 ml de oxalato de dietilo e de 13,5 ml de acetona durante 20 minutos. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. Após a reacção estar completa, adicionou-se água à mistura reaccional. Depois, evaporou-se o etanol sob pressão reduzida. Extractou-se o resíduo com clorofórmio. Após lavagem da fase de clorofórmio com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Depois evaporou-se o solvente obtendo-se o acetopimvato de etilo (O. S., Coll. Vol. 1, 238 (1958)).

Ao acetopiruvato de etilo (1) assim obtido, adicionaram-se 33,7 mg de ortoformato de etilo, 50 ml de etanol e 0,4 g de ácido p-toluenossulfónico, seguindo-se agitação a uma temperatura interna de 42 a 44°C durante uma hora. A mistura reaccional adicionaram-se depois 15,6 g de a-cianoacetamida, 25,4 g de carbonato de potássio e 250 ml de dimetilsulfóxido. Agitou-se a mistura resultante durante 3 horas a uma temperatura interna de 68 a 71°C. À mistura reaccional adicionaram-se 99 ml de acrilato de metilo seguindo-se agitação durante mais 6 horas a uma temperatura interna de 68 a 70°C.

Após a reacção estar completa, verteu-se a mistura reaccional sobre 2 litros de água e agiton-se intensamente. Depois, acidificou-se a mistura reaccional com 35 ml de ácido clorídrico concentrado. Após a filtração dos cristais assim precipitados, estes foram lavados 14 86710

ΕΡ 0 897 924 / PT sucessivamente cora água e metanol. Agitaram-se os cristais em bruto assim obtidos em 200 ml de metanol sob aquecimento, na forma de uma suspensão, seguindo-se filtração e secagem sob pressão reduzida, obtendo-se 17,6 g do composto do título.

[Exemplo de Preparação 81 6-ciano-7-metil-1.5-dioxo-A6(8Vtetra-hidroindolizina A 10,0 mg do composto obtido no Exemplo de Preparação 7, adicionaram-se 90 ml de ácido acético e 90 ml de ácido clorídrico concentrado, seguindo-se agitação a uma temperatura externa de 120°C durante 2,5 horas. Após a reacção estar completa, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo. Recolheram-se por filtração os cristais assim precipitados, seguindo-se a lavagem com água e secagem, obtendo-se 6,8 g do composto do título. Evaporaram-se as águas-mães da filtração sob pressão reduzida. Recolheram-se por filtração os cristais assim precipitados, seguindo-se a lavagem com água e secagem, obtendo-se 0,7 g (7,5 g no total) do composto do título.

[Exemplo 11 6-Ciano-l.l-(etilenodioxiV7-metil-5-oxo-A6f8Vtetra-hidroindolizina A 7,5 g da cetona (5) obtida no Exemplo de Preparação 8 adicionaram-se 100 ml de acetonitrilo e 30 ml de etilenoglicol para dissolver o primeiro no último, seguindo-se a adição de 10 ml de um sal de complexo de trifluoreto de boro-éter. Agitou-se a mistura resultante a uma temperatura externa de 50°C durante uma hora. Após a reacção estar completa, adicionou-se 1,0 g de carvão activado à mistura reaccional e depois agitou-se durante 30 minutos. O carvão activado foi removido da mistura reaccional por filtração. Evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Aos cristais assim precipitados, adicionou-se uma mistura de metanol e isopropiléter, seguindo-se a agitação da suspensão. Recolheram-se os cristais por filtração e depois secaram-se, obtendo-se 6,4 g do composto do título.

[Exemplo 21 6-Ciano-l.l-(etilenodioxiV7-í(etoxicarbonin-metin -5-oxo-A6(8)-tetra- hidroindolizina A 300 mg do Composto (6) obtido no Exemplo 1 adicionaram-se 3 ml de dimetoxietano e 0,4 ml de carbonato de dietilo, seguindo-se a adição de 220 ml de t-butóxido de potássio. Agitou-se a mistura resultante a uma temperatura externa de 95°C durante 2 horas sob uma corrente de azoto gasoso. Após a reacção estar completa, verteu-se a mistura reaccional sobre água, seguindo-se a adição de ácido acético. Extractou-se a mistura reaccional com clorofórmio. Lavou-se a fase de clorofórmio com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e depois evaporou-se 15 86 710 ΕΡ Ο 897 924 / ΡΤ sob pressão reduzida. Ο resíduo assim obtido foi recristalizado em clorofórmio-isopropiléter, obtendo-se 330 mg do composto do título. TExemplo 31 ó-Ciano-l.l-fetilenodioxil-y-lYetoxicarboniD-metin -5-oxo-A6f8)-tetra-hidroindolizina A 300 mg do Composto (6) obtido no Exemplo 1 adicionaram-se 3 ml de dimetoxietano e 0,4 ml de carbonato de dietilo, seguindo-se a adição de 130 mg de etóxido de sódio. Agitou-se a mistura resultante a uma temperatura externa de 95°C durante 4 horas sob uma corrente gasosa de azoto. Após a reacção estar completa, verteu-se a mistura reaccional sobre água, seguindo-se a adição de ácido acético. Extractou-se a mistura reaccional com clorofórmio. Lavou-se a fase de clorofórmio com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e depois evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi recristalizado em clorofórmio-isopropiléter, obtendo-se 210 mg do composto do título.

Aplicabilidade industrial O presente invento tomou possível preparar de um modo seguro e fácil o Composto (7), útil como intermediário para a preparação de um derivado de camptotecina (a), que é útil como agente antitumor.

Lisboa, \i BEI 2001

Por DAECHIPHARMACEUTICAL CO., LTD. - O AGENTE OFICIAL -

Eng.° ANTÓNIO JOÂCl DA CUNHA FERREIRA

Ag. Oí- Pr. Ind.

Rua das Flores, 74-4.° 1200-196 LISBOA

Claims

86 710 ΕΡ 0 897 924/PT 1/9 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto representado pela fórmula (7) seguinte:

na qual R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C,_5, e R6 representa um alquilo C]_6, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, que compreende a reacção de um composto representado pela fórmula (5) seguinte:

(5) na qual R1 representa um grupo alquilo C,.6 com etilenoglicol num solvente na presença de um ácido de Lewis para obter um composto representado pela fórmula (6) seguinte:

(6) CN R* na qual R1 tem o mesmo significado conforme anteriormente definido e depois a reacção do composto resultante com um diéster de carbonato num solvente na presença de um alcóxido de metal.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o composto representado pela fórmula (5) é obtido por reacção de um composto representado pela fórmula (1) seguinte: R 0 0 ,ΛΛ co2r1 (1) 1 0 · · na qual R representa um grupo alquilo C|_6 e R representa um alquilo Ci_6, um grupo arilo ou um grupo aralquilo com um éster de ortoformato na presença de um catalisador ácido para obter um composto representado pela fórmula (2) seguinte: 0 0R3 (2) co2r5 na qual R2 3 representa um grupo alquilo Cu6, um grupo arilo ou um grupo aralquilo e R4 e R1 têm os mesmos significados conforme anteriormente definido, a reacção do composto resultante com a-cianoacetamida num solvente polar na presença de uma base para obter um composto representado pela fórmula (3):

1 na qual R e R têm os mesmos significados conforme anteriormente definido, ou um seu 2 sal, a reacção do composto resultante ou sal com um éster acrílico para obter um composto 3 representado pela fórmula (4): 4 2 86710 ΕΡ Ο 897 924 / ΡΤ 3/9 na qual R4 representa um grupo alquilo C(_6, e R1 tem o mesmo significado conforme anteriormente definido, e depois submeter o composto resultante a descarboxilação.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual o ácido de Lewis é um trifluoreto de boro.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual o solvente em que o composto com a fórmula (5) está dissolvido é acetonitrilo.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, no qual o alcóxido de metal é t-butóxido de potássio ou etóxido de sódio.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, no qual o solvente em que o composto representado pela fórmula (6) está dissolvido é um solvente à base de éter.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, no qual o solvente em que o composto representado pela fórmula (6) está dissolvido é dioxano ou dimetoxietano.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no qual R1 representa um grupo metilo.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no qual R1 representa um grupo propilo.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, no qual R5 representa um átomo de hidrogénio.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, no qual R5 representa um grupo elilo.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, no qual todos os passos a partir do composto com a fórmula (1) até a preparação do composto com a fórmula (4) são realizados num único recipiente reaccional. 86 710 ΕΡ0 897 924/PT 4/9
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual o catalisador ácido é um ácido seleccionado entre o grupo consistindo de compostos de ácido sulfónico e compostos de ácidos de Lewis.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual o catalisador ácido é um ácido seleccionado entre os compostos de ácido sulfónico.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual o catalisador ácido é o ácido metanossulfónico ou o ácido p-toluenossulfónico.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual o catalisador ácido é o ácido p-toluenossulfónico.
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual o solvente polar é um composto seleccionado entre o grupo consistindo de compostos de sulfóxido, compostos de amida e compostos de amida fosfórica.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual o solvente polar é dimetilsulfóxido.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual a base é um composto seleccionado entre o grupo consistindo de compostos de hidróxido de metal alcalino e de compostos de carbonato de metal alcalino.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual a base é um composto seleccionado entre o grupo consistindo de compostos de carbonato de metal alcalino.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual a base é carbonato de potássio.
22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual o éster acrílico é acrilato de metilo.
23. Processo para a preparação de um composto representado pela fórmula (4) seguinte: 86 710 ΕΡ 0 897 924/PT 5/9

na qual R1 representa um grupo alquilo Cj.6 e R4 representa um grupo alquilo C,_6, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, que compreende a reacção de um composto representado pela fórmula (1) seguinte: «i/J1n/II^co2r2 (i> na qual R2 representa um grupo alquilo C,_6, um grupo arilo ou um grupo aralquilo e R1 tem o mesmo significado conforme anteriormente definido; com um éster de ortoformato na presença de um catalisador ácido para formar um composto representado pela fórmula (2) seguinte: 0 0R3 .ΛΛ C02R‘ (2) na qual R3 representa um grupo alquilo C^, um grupo arilo ou um grupo aralquilo e R1 e R2 têm os mesmos significados conforme anteriormente definido; a reacção do composto resultante com α-cianoacetamida num solvente polar na presença de uma base para obter um composto representado pela fórmula (3):

86 710 ΕΡ Ο 897 924/ΡΤ 6/9 na qual R1 e R2 têm os mesmos significados conforme anteriormente definido, ou um seu sal; e depois a reacção do composto resultante ou sal com um éster acrílico.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, no qual todos os passos a partir do composto com a fórmula (1) até a preparação do composto com a fórmula (4) são realizados num único recipiente reaccional.
25. Processo de acordo com a reivindicação 23 ou 24, no qual o catalisador ácido é um ácido seleccionado entre o grupo consistindo de compostos de ácido sulfónico e compostos de ácidos de Lewis.
26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, no qual o catalisador ácido é um ácido seleccionado entre os compostos de ácido sulfónico.
27. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, no qual o catalisador ácido é o ácido metanossulfónico ou o ácido p-toluenossulfónico.
28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, no qual o catalisador ácido é o ácido p-toluenossulfónico.
29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28, no qual o solvente polar é um composto seleccionado entre o grupo consistindo de compostos de sulfóxido, compostos de amida e compostos de amida fosfórica.
30. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 29, no qual o solvente polar é dimetilsulfóxido.
31. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 30, no qual a base é um composto seleccionado entre o grupo consistindo de compostos de hidróxido de metal alcalino e de compostos de carbonato de metal alcalino.
32. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 31, no qual a base é um composto seleccionado entre o grupo consistindo de compostos de carbonato de metal alcalino. 86 710 ΕΡ 0 897 924 / PT 7/9
33. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 32, no qual a base é carbonato de potássio.
34. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 33, no qual o éster acrílico é acrilato de metilo.
35. Processo dc acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 34, no qual R1 representa um grupo metilo, R e R representam cada um independentemente um grupo etilo e R4 representa um grupo metilo.
36. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 35, no qual R1 representa um grupo propilo, R2 e R3 representam cada um independentemente um grupo etilo e R4 representa um grupo metilo.
37. Processo para a preparação de um composto representado pela fórmula (2) seguinte: R

(2) na qual R1 representa um grupo alquilo e R2 e R3 representam cada um independentemente um grupo alquilo C|_6, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, que compreende a reacção de um composto representado pela fórmula (1) seguinte: R 0 0 ,ΛΛ co2r2 (1) na qual R1 e R2 têm os mesmos significados conforme anteriormente definido com um éster de ortoformato na presença de um catalisador ácido. 86 710 ΕΡ 0 897 924 / PT 8/9
38. Processo para a preparação de um composto representado pela fórmula (4)' seguinte:

na qual R1 representa um grupo alquilo Ct_6 e R4 representa um grupo alquilo C^, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, que compreende a reacção de um composto representado pela fórmula (3) seguinte:

(3) 7 I na qual R representa um grupo alquilo C].6, um grupo arilo ou um grupo aralquilo e R tem o mesmo significado conforme anteriormente definido ou um seu sal com um éster acrílico na presença de dimetilsulfóxido como solvente.
39. Processo para a preparação de um composto representado pela fórmula (6) seguinte:

na qual R1 representa um grupo alquilo Cj_6, que compreende a reacção de um composto representado pela fórmula (5) seguinte: 0 86 710 ΕΡ Ο 897 924 / ΡΤ 9/9

CN na qual R1 tem o mesmo significado conforme anteriormente definido com etilenoglicol num solvente na presença de um ácido de Lewis. Lisboa, 11. DEZ. Z0D1 Por DAIICHIPHARMACEUTICAL CO., LTD. - O AGENTE OFICIAL -

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