PT97252B - Processo para a preparacao de novas 4-quinolil-ou 4-isoquinolil-di-hidropiridinas - Google Patents

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Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVAS 4-QUINOLIL- OU 4-IS0QUINOLIL-DI-HIDROPIRIDINAS
(I) na qugl 1 5
R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo ate 8 átomos de car2 1 2 bono; R representa nitro ou ciano; ou R e R , em conjunto formam um anel de lactona, R representa, por exemplo, um radical de formula
R6
em que β
- R - significa hidrogénio, halogénio ou alquilo ou alcoxi, de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, e R7 significa arilo, tienilo ou piridilo; e
R4 representa hidrogénio ou alquilo, alcenilo ou alquinilo,
3eventualmente substituídos; e dos seus sais fisiologicamen te compatíveis.
referido processo consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de formula geral
5
R -CHO, com um acetoacetato de formula geral R -CO-CH9-CO9 -R e em seguida com um composto de formula R -CO-CHg-R , na presença de amoníaco ou de sais de amónio.
processo diz respeito a 4-quino1 i 1 -di-hidropiridinas e a 4-isoquinoIil-di-hidropiridinas novas, a processo para a sua preparação e a sua utilização em medicamentos, especialmente em agentes com acção inotropica positiva.
E já sabido que as 1 ,4-di-hidropiridinas têm propriedades vasodilatadoras e podem ser utilizadas como agentes coronários e anti-hipertensivos (cf. Brit. Patent 1 173 062 e 1 358 951; DE-OS 2 629 892 e 27 52 820). Além disso, sabe-se também que as 1,4-di-hidropiridinas provocam uma inibição da contracti1 idade de musculos lisos e cardíacos e podem ser utilizadas no tratamento de afecções coronárias e vasculares (cf. Fleckens tein Ann. Rev. Pharmacol, Toxicol, 17, 149-166 (1977).
E também sabido que, além disso, de uma acção cardíaca inotropica positiva, as 3-nitro-di-hidro piridinas, podem, em geral, apresentar a desvantagem de uma acção constritora não desejada no sistema vascular coronário (cf. Schramm et al., Nature 303, 535-537 (1983) e DE-OS 3 447 169).
Conhecendo o actual estado de tecni ca, era imprevisível , que os compostos de acordo com o invento tivessem uma acção inotropica positiva no musculo cardíaco, aumentando a contracti1 idade e tendo um comportamento vascular essencialmente neutro.
-50 invento diz respeito a novas di-hidropiridinas substituídas da formula geral I
(I) na qual ζ
R e R3 sao iguais ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono ?
R representa nitro ou ciano ou
2
R e R , em conjunto, formam um anel de lactona de formula
O
R representa um radical de formula
em que
R - significa hidrogénio, halogenio ou alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono.
R? - significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que e eventualmente substituído até 2 vezes por halogenio, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo, alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificados sendo alcoxi ou os substituintes iguais ou dife rentes, e contendo cada um até 8 átomos de carbono ou carboxi , ou
-significa tienilo ou piridilo que são eventualmente substituídos por halogenio,
R representa hidrogénio ou representa alquilo, alcenilo, alcadienilo ou alquinilo, de cadeia linear ou ramificados, contendo cada um até 10 átomos de carbono que, sendo os substituintes iguais ou diferentes, são eventualmente substituídos até 2 vezes por halogenio, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, fenoxi ou por alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, acilo ou aciloxi, de cadeia linear ou ramificada, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por fenoxi ou fenilo, em que, por sua vez, os últimos podem ser substituídos até 2 vezessendo os substituintes iguais ou diferentes- por halogenio ou por alquilo, contendo, ou alcoxi, de cadeia linear ou ramificados, contendo cada um até 6 átomos de carbono e os seus sais fisiologicamente compatíveis.
Sais fisiologicamente compatíveis podem ser sais dos compostos de acordo com o invento com ácidos inorgânicos ou orgânicos. São preferidos os sais com ácidos inorgânicos, como, por exemplo, acido cloridH co, acido bromídrico, ácido fosforico ou acido sulfurico ou sais de/com ácidos orgânicos carboxílicos ou sulfonicos, como, por exemplo, ácido acético, ácido maleico, acido fumárico, ácido málico, ácido citrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico ou ácido metanossulfónico, ácido etanossulfonico, ácido fenilsulfonico, ácido toluenossulfonico ou ácido naftaleno-dissulfõnico.
Os compostos de acordo com o invento existem em formas estereo-isomericas que se comportam ou como imagem e imagem no espelho (enantiõmeros), ou que não se comportam como imagem e imagem no espelho (diastereómeros). 0 invento diz respeito quer aos antípodas quer às formas racemicas e ainda âs misturas de dia£ tereómeros. As formas racemicas, tal como os diastereomeros, podem ser separados em componentes estereoisomericamente uniformes (cf. E.L. Eliel, Stereochemistry of carbon Compounds McGraw Hill).
-8São preferidos os compostos de formula geral (I), em que
5
R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até o átomo de carbono, ?
R representa nitro ou ciano ou
2
R e R , em conjunto, formam um anel de lactona da formula
II
em que c
R - significa hidrogénio, fluor, cloro ou alquilo ou alco xi, de cadeia linear ou ramificada, contendo cada um até
-92 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada.
R? - significa fenilo que ê eventualmente substituído por fluor, cloro, niteo, ciano, trifluorometilo ou por alquilo ou alcoxi de cadeia linear ou ramificados, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou significa tienilo ou piridj_ lo, que são eventualmente mòno-substituídos por fluor ou cloro, r2*· _ representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcenilo, contendo cada um até 8 átomos de carboni, que são eventualmente substituídos por fluor, cloro, hidroxi, carboxi, ciano, nitro ou por alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, acilo ou aciloxi, de cadeia linear ou ramificadas, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por fenoxi ou fenilo e os seus sais fisiologicamente compatíveis.
São espeeialmente preferidos os compostos da formula geral I, na qual s
R e R são iguais ou diferentes e
- representam alquilo de aedeia linear ou ramificada, contendo até 4 átomos de aerbono, r2 - representa nitro ou ciano ou ?
R e R , em conjunto, formam um anel de lactona da formula
100
em que c
R - significa hidrogénio, cloro ou metilo
R? - significa fenilo que é eventualmente substituido por fluor, cloro, nitro, trifluorometilo ou por alquilo ou alcoxi, de cadeia linear ou ramificados, contendo cada um até 4 átomos de acrbono, ou
- significa piridilo ou tienilo, que é eventualmente monossubstituído por fluor ou cloro
R4 - representa hidrogénio ou,
-11- representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por hidroxi, carboxi, ciano ou por alcoxicarbonilo, alcoxi ou aciloxi, de cadeia linear ou ramificadas, contendo cada um até 6 átomos de carbono, e dos seus sais fisiologicamente compatíveis.
Além disso, foi descoberto um processo para a preparação dos compostos de formula geral, (1) de acordo com o invento, caracterizado pelo facto de,
2 no caso de R e R terem o significado atras mencionado, mas não formarem em conjunto um anel de lactona, /A7 compostos de formula geral (II),
R3-CHO (II) na qual
R tem o significado atras mencionado.
serem primeiramente postos em reacção com acetoacetatos da formula geral (III) r5-co-ch2-co2-r4 (III)
-12na qual
5
R e R têm o significado atrás mencionado, eventualmente com isolamento dos respectivos compostos ilideno da formula geral (IV)
R3 - CH=C-C02-R4 (IV)
I
CO-R3 na qual 3 4 5
R , R e R têm o significado atrás mencionado e, em que seguida, ou se faz reagir um composto de formula (V),
R1-C0-CH2-R2 (V) na qual 1 2
R e R têm o significado atrás mencionado, na presença de amoniaco ou sais de amonio ou directamente com derivados amino da formula geral (VI)
R1-C=CH-R2 (VI)
I
NH2 na qual
2
R e R têm o significado atras mencionado, eventualmente
-13na presença de solventes orgânicos inertes ou /”B7 se fazer reagir primeiramente com aldeídos de formula geral (II) com os compostos da formula geral (V), eventualmente com isolamento dos compostos ilideno de formula geral (VII)
R3-CH=C-R2 (VII)
I
CO-R1 na qual
2 3
R , R e R têm o significado atrás mencionado e, num passo seguinte, se fazer reagir com os compostos atrás mencionados da formula geral (III) em solventes inertes, na presença de amoníaco ou sais de amónio ou directamente com derivados do acido enaminocarboxi1ico de formula geral (VIII)
R5-C=CH-C0-R4 (VIII)
I
NH2 na qual
5
R e R têm o significado atras mencionado ou no caso de 1 2
R e R , em conjunto, formarem um anel de lactona,
-14/~Ç7 primeiramente de acordo com os métodos mencionados em /~A7 e 7“B7 se preparar compostos da formula geral (Ia)
na qual 3 4- 5
R , R e R têm o significado atras mencionado,
Q
R representa um radical C1-Cg-alqui lo e
g
R representa um grupo separável como, por exemplo, cloro ou acetoxi, e, segundo processos conhecidos, se efectuar um fecho de anel com catálise acida ou basica, e, no caso de R^ não significar hidrogénio,
3 / D7 compostos da formula geral (I), na qual R , R , R e R^ têm o significado atrás mencionado e R^ representa hidrogénio, serem feitos reagir, eventualmente através de um derivado de acido reactivo, com os álcoois correspondentes, sendo os correspondentes enantiomeros dos esteres obti dos através da utilização dos ácidos carboxílicos (R4=H/) enantioméricamente puros.
-15Os processos de acordo com o invento podem ser ilustrados através da seguinte equação:
H
Solventes adequados para os proce^ sos /A7, /~B7 e /~Ç7 são todos os solventes orgânicos inertes, incluindo-se nestes, de preferencia, os álcoois como, metanol, etanol, n- ou isopropanol, etéres, como, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou éter monometilico de glicol ou éter dimetílico de glicol, ácido acético glacial, piridina, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo ou triamida hexametilfosforica ou tolueno.
Solventes adequados para o processo /“D7 são os solventes atras mencionados com excepção dos álcoois.
A temperatura de reacção para os processos /“A7, /~B7, f_~Ç7 e /D7 pode ser variada numa gama relativamente grande. Em geral, trabalha-se numa gama de 10°C a 200°C, de preferencia de 20°C a 150°C.
Gs processos podem ser efectuados â pressão normal, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 5 bar), sendo efectuados, de preferencia â pressão normal.
-18Ao efectuar-se ο processo de acordo com o invento, pode utilizar-se qualquer proporção das substancias que participam na reacção, no entanto, geralmento, trabalha-se com quantidades molares dos reagentes.
Reagentes adequados para a activação dos ácidos carboxílicos são os reagentes habituais, como os haletos inorgânicos, por exemplo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto fosforo ou carbonil-di-imidazol, carbodiimidas como ciclo-hexilcarbodiimida ou 1-ciclo-hexi1-3-/“2-(N-metilmorfolino)eti17-carbodiimida-p-toluenosulfonato ou N-hidroxiftalimida ou N-hidroxi-benzotriazole.
Formas enantiomericamente puras são obtidas, por exemplo, separando misturas de diastereomeros dos compostos da formula geral (I), na qual representa um radical ester optico, pelo processo habitual em seguida, preparam-se os ácidos carboxílicos enantiomericamente puros, que, depois são eventualmente convertidos em di-hidropiridinas enantiomericamente puras, por esterificação com os respectivos álcoois.
Radicais ester quirais adequados são todos os esteres de álcoois enantiomericamente puros, como, por exemplo, 2-butanol, 1-feniletanol , ácido láctico, ésteres de acido láctico, ácido mandelico, ésteres de acido mandelico, 2-amino-alcoois, derivados de açúcar e muitos outros álcoois enantiomericamente puros.
19A separação dos diastereomeros faz-se, geralmente, ou por cristalização fraccionada, por cromatografia de coluna ou por partição, de Craig. Qual é o processo ideal terá de ser decidido caso a caso, sendo também muitas vezes conveniente utilizar combinaçOes dos vários processos. E especialmente adequada a separação por cristalização ou a partição de Craig ou uma combinação dos dois processos.
As di-hidropiridinas enantiomericamente puras são, de preferência, esterifiçadas em éteres, tais como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, dimetilformamida, cloreto de metilo, cloroformio, acetonitrilo ou tolueno.
Os aldeídos da formula geral (II) também são novos e podem ser preparados por um processo em qué
a) ou compostos da formula geral (IX) r3-ch3 (IX) na qual
R têm o significado atrás mencionado, são directamente oxidados em compostos da formula (II), ou primeiramente halogenados para dar compostos da formula geral (X)
R3-CH2-Hal (X)
20na qual
R tem o significado atras mencionado e
Hal representa halogenio, de preferencia bromto:
depois, faze-se reagir com iões de acetato de hidrolisa-se para dar composto da formula (XI)
R3-CH2-0H (XI) na qual
R tem o significado atras mencionado e estes são depois oxidados em compostos da formula (II) ou em que
b) compostos de formula geral (XII)
R3-COOR (XII) na qual
R tem o significado atras mencionado e
R - representa hidrogénio ou um radical C^Cg-alquilo, ou são directamente reduzidos ou compostos da formula (XI) são primeiramente preparados por redução e estes são depois oxidados.
-210 processo de acordo com o invento pode ser ilustrado, por exemplo, através da seguinte equação:
NBS
SeO,
CHO
6H5
6H5 ch3co2k
6«5
DiBal
6H5 ★ —
MnO-
Hc
6H5 = N-bromosuccinimida ** = hidreto de di-isobutilaluminio.
-22Solventes adequados para este caso são todos os solventes orgânicos inertes que não se alteram com as condições de reacção.
Nestes incluem-se, de preferencia, álcoois tais como, metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou eteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, eter dimetilico de glicol éter dimetilico de dietilenõ-glicol ou amidas como triamida hexametilfosfori ca ou dimetilformamida, ou ácido acético como cloreto de metileno, tetracloreto de carbono ou tolueno. Misturas dos solventes preferidos podem ser igualmente utilizadas.
A redução dos compostos da formula geral (XII) é geralmente feita com hidretos, de preferencia cõm boro-hidreto de sodio e hidreto de di-isobutilaminio em solventes inertes como éteres, hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados ou misturas destes, de preferência em éteres, como por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano.
No caso dos compostos da formula geral, (IX) agentes adequados para a oxidação são, por exem plõ, cloreto de cromilo, nitrato de amonio cerico, oxido de prata (II), dioxano e dioxido de selenio ou um oxido de cromio (VI) em combinação com anidro acético. Prefereii -se dioxido de seléniõ.
-23No caso dos compostos hidroximetilo, agentes de oxidação adequados são, por exemplo, dioxido de manganésio, dimetil, sulfoxido, nitrato de amonio cerico, oxido de dipiridina-eromio (VI), dicromato de sodio, iodosobenzo, clorocromato de piridina, carbonato de prata em celite ou reagente Jones.
As oxidações e reduções podem ser efectuadas a pressão normal, a pressão elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 5 bar); de preferencia â pressão normal.
Os compostos da formula geral (IX) são conhecidos õu podem ser preparados por métodos convencionais (cf. J. Med. Chem. 32, 396-401 (1989).
Os compostos da formula geral (XII) são conhecidos em alguns casos (R = H) (compare, no entanto J. Med. Chem. ^6, 1 18-122 ( 1973), J. Med. Chem. 31_ 1048-1052 (1988) e Monatssch. Chem., 114 (8-9) 1009-11). mas podem ser preparados por métodos conhecidos.
Os compostos da formula geral (XII) são novos no caso em que R representa hidrogénio e R significa o radical da formula
e podem ser preparados através de um novo processo, reduzindo primeiramente 4-nitro-3-hidroxiftalida, da formula (XIII)
em solventes oinertes, de preferencia, por hidrogenação na presença de um catalisador para dar 4-amino-3-hi:droxiftalida da formula (XIV)
(XIV)
-25isolando, eventualmente, ou de preferencia fazendo reagir directamente em solução com aldeidos da formula geral (XV)
R7 - CH2 - CHO (XV) na qual
R7 tem o significado atrás mencionado, em solventes inertes, eventualmente na presença de uma base.
Solventes adequados, tanto para a hidrogenação como, para a reacção posterior são todos os solventes orgânicos que não se alteram com as condições de reacção. Nestes incluem-se de preferencia, álcoois como metanol, etanol, propanol ou isopropanol ou eteres como, éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter dimetilico de glicol ou éter dimetilico de dietileno-glicõl ou amidas como triamida, hexametilfosforica ou dimetilformamida ou ácido acético, assim como, cloreto de metileno, tetracloreto de carbono ou tolueno. Também é possivel utilizar misturas dos solventes referidos. São preferidos metanol, eta^ nol, propanol, ou tetra-hidrofurano.
A hidrogenação pode ser efectuada â pressão normal ou com pressão elevada, por exemplo de 0,5 a 5 bar, de preferência com pressão atmosférica.
A redução é efectuada numa gama de temperaturas de 0°C a 80°C; de preferencia â temperatura ambiente.
-26Catalisadores particularmente adequados são o paladio sulfatado bario, no entanto, também podem utilizar-se catalisadores, como platina, paladio, paladio sobre carvao animal ou niquel Raney.
I catalisador e utilizado numa quanti dade de 0,00001 a 1 mol, de preferencia de 0,0001 a 0,1 mol, relativamente a 1 mol de composto da formula (XIII).
) composto da formula (XIV) é novo e pode ser preparado pelo método atrás indicado.
composto da formula (XIII) é conhecido (cf. T. Watanabe et al., Chem. Pharm. Buli., (10) 2123-2127 (1972).
Bases adequadas são, por exemplo, trietilamina, 1,8-diazabiciclo/5.47undec-7-ena, alcoxiJ dos, tais como metoxido de sodio ou carbonatos, tais como carbonato de sodio.
A base ê utilizada em quantidades J catalíticas, de preferencia com 0,001 mol a 0,1 mol, relativamente a 1 mol dos compostos de formula geral (XV).
Os aldeídos da formula geral (XV) são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos da bibliografia (cf. M. Elliott et al., Prest. Sei
18(4) , 223-228 ( 1987).
Os acetoacetatos de formula (III) sao conhecidos ou podem ser preparados pelos métodos habituais (cf. D. Borrmann, Umsetzung von Diketonen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen (Reacção de dicetonas com álcoois, fenois e mercaptanos), em Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie (Métodos de Quimica Organica). vol .VIII/4» 230 e sgs. ( 1986).
Os compostos ilideno (IV) e (VII) são novos, mas podem ser preparados pelos métodos habituais (cf. H. Dornow e W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)).
Os derivados de acido aminocrotonico das formulas (VI) e (VIII) são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos (S.A. Glickman, A.C. Cope, J.Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1946).
Os compostos de formula geral (XI) são novos e podem ser prepaardos pelo método atras mencionado .
Os compostos da formula geral (V) também são conhecidos (cf. N. Levy, C. W. Scaife, J. Chem. Soc. (London) 1946) 1100; C.D. Hurd M.E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (1955).
-28Os processos de preparação existentes são apenas indicados para a elucidação. A preparação dos compostos das formulas (I) e (II) não se restringe a estes processos, mas qualquer modificação destes processos pode ser usada na mesma maneira para a preparação dos compostos de acordo com o invento.
Os compostos de acordo com 0 invento apresentam um precioso espectro de actuação farmacológica imprevisível; influenciam a contracti1 idade do coração e o tonus da musculatura lisa. Por esta razão, podem ser utilizados em medicamentos para influenciar a tensão arterial patologicamente modificada, como terapêutica coronaria e para tratamento da insuficiência cardíaca. Além disso, podem ser utilizados para o tratamento de arritmias cardíacas, para a redução do açúcar no sangue, para a detumescência das mucosas e para influenciar o equilíbrio do sal e dos líquidos.
Os efeitos cardíacos e vasculares foram encontrados em corações de proquinhos da índia aspergidos isoladamente.
Para este efeito, utilizaram-se os corações de porquinhos da índia cõm 250 a 350 g. Os animais são mortos com uma pancada na cabeça: o torax é aberto e uma cânula de metal ê ligada â aorta exposta. 0 coração ê separado do toráx juntamente com os pulmões e ligado ao aparelho de aspersão através de uma cânula aortica cõm aspersão âontinua. Os pulmões são separados nas raízes do pulmão.
-290 agente de aspersão utilizado ê uma solução KrebsHenseleit (1) (118,5 mmol/1 NaCl,
4,75 mmol/1 KC1, 1,19 mmol/1 KH2P04, 1,19 mmol/1 MgS04 mmol/1 NaHCOg, 0,013 mmol/1 Na2EDTA), cujo teor de CaCl2 é de 1,2 mmol/1. 10 mmol/1 de glucose são adicionados como substracto forneceder de energia. A solução é filtrada, de modo a ficar isenta de partículas, antes da aspersão. A solução é gaseificada com carbogenio (95% 02, 5% C02), para que o pH seja mantido em 7,4. Os corações são aspergidos com um fluxo constante (10 ml/min) a 32°C, por meio de uma bomba peristâltica.
Para a medição da função cardíaca, um balão de latex, cheio de liquido, que é ligado a um transdutor de pressão por meio de uma coluna de liquido é inserido no ventrículo esquerdo, através do auriculo esquerdo, e as contracções isovolumétricas são registadas num registador rápido (Opie, L., J. Physiol. 180 (1965) 529-541). A presão de aspersão é registada por meio de um transdutor de presão que está ligado ao sistema de aspersão â frente do coraçãi. Nestas condições, uma redução da pressão de aspersão indica uma dilatação coronaria e um aumento ou descida da amplitude de contracção do ventrículo esuqerdo indica uma redução ou uma subida da contracti1 idade cardíaca. Os compostos de acordo com o invento são, em diluições adequadas, aspergidos para dentro do sistema de aspersão um pouco â frente do coraçao isolado.
Efeitos das substancias sobre a amplitude de contarcção de aurícilos isolados de corações de porquinhos da índia, com uma concentração de substancia activa de 104 g/l.
-30% DE ALTERAÇÃO DA AMPLITUDE
EXEMPLO NO.DA PRESSÃO VENTRICULAR + 129 + 129 + 170 + 79
As novas substancias activas podem ser convertidas nas formulações habituais e na forma de todos conhecida, tais como, comprimidos, drageias, pilulas granulados, aerossois, xaropes , emulsões, suspensões e soluções, utilizando solventes õu excipientes inertes, nãô toxicos e adequados sob o ponto de vista farmacêutico. Assim, o composto terapeuticamente activo devia existit em cada caso, com uma concentração de cerca de 0,5 a 90% do peso da mistura total, isto ê, em quantidades que são suficientes para atingir a gama de doseamento indicada.
As formulações são preparadas, por exemplo, aumentando as substancias activas com solventes e/ou excipientes para o que, se for conveniente, se utilizam emulsionantes e/ou dispersantes, podendo, no caso de se utilizar água como diluente, usar-se solventes ôrganicõs como solventes auxiliares.
A administração processa-se de forma habitual de preferencia por via oral, parentérica, perlingual ou intravenosa.
-31De uma maneira geral, provou-se ser vantajoso, no caso da administração intravenosa ministrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferencia cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg do pesõ do corpo, para se obterem resultados eficazes, e, no caso de administração oral, a dosj? gem é de cerca de 0,01 a 20 mg/kg, de preferencia 0,1 a 10 mg/kg do peso do corpo.
Apesar de tudo, pode, eventualmente, ser necessário, fazerse um desvio em relação às quantidades referidas, consoante o peso do corpo ou o tipo das vias de aplicação, o comportamento individual perante ô medicamento, o tipo da sua formulação e a altura ou intervalo em que se verificou a administração. Assim, em alguns casos, pode ser possível ter-se bons resultados com menos do que o que é indicado· na quantidade minima, enquanto que noutros casos o limite máximo referido tem de ser ultrapassado.
No caso de administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividir estas em varias doses individuais ao longo do dia.
EXEMPLO 1
4-aminO-3-hidroxifatlida
g de 3-hidroxi-4-nitro-ftalida são dissolvidos em 100 ml de tetra-hidrofurano e hidrogenados à pressão atmosférica e a 20-35°C., após adição de 1 g de pa_ ládio em sulfato de bario (5%).
catalisador é separado por filtração e o filtrado é concentrado. 0 residuo da evaporação é agitado com éter e filtrado por sucção. Obtem-se 5,8 g (68,5% do valor teorico) de uma substancia incolor com ponto de fusão de 280-285°C (decomposição).
-33Exemplo 2
Acido 3-feni1-quino 1ino-5-carboxí1ico:
g (0,256 mol) de 3-hidroxi-4-nitro-ftalida são hidrogenados a 20°C e a bar -3, utilizando 5 g de Pd/sulfato de bario em 380 ml de etanol. A mistura é filtrada por sucção e 0,308 mol = 38,7 ml de fenilacetaldeido são adicionados ao filtrado.
A mistura ferve durante 4 horas, dando-se a precipitação do acido carboxílico de quinõlina. Deixa-se arrefecer, aspira-se por sucção e lava-se com · etanol. Obtem-se 28,3 g (44,3% do valor teorico) de um composto incolor com ponto de fusão de3> 290°C.
EXEMPLO 3
5-hidroximeti 1-3-feni1-quinol ina
g (0,32 mol) de acido 3-fenil-quinolina-5-carboxi1ico são postos, em suspensão em 1,61 de tetra-hidrofurano absoluto, sob argon e 400 ml de solução de 1 molar de hidreto de aluminio de litio são adicionados gota a gota. Neste caso, a temperatura pode subir até
35°C. A mistura é depois, agitada durante 90 minutos e 16 ml de água e depois 48 ml de solução saturada de cloreto de amonio são adicioandos, gota a gota, sob arrefecimento.
A mistura ê agitada durante mais 30 minutos e filtrada por sucção, lavada com tetra-hidrofurano e concentrada.
Obtem-se cerca de 80 g de produto bruto. 0 ponto de fusão de composto purificado e de 110-112°C.
EXEMPLO 4
2-fenil-quinolina-8-aldeido
8,46 g de 8-meti1-2-fenilquinolina (cf. Atwell, G. «3. et al., J. Med. Chem. 32, 396-401 (1989) são misturados com 8,9 g (80 mmol) de dioxido de selenio e aquecidos, primeiro a 140°C sob agitação e depois a 160°C durante 5 horas. A mistura é arrefecida: adicionam-se mais 2,5 g de dioxido de selénio e agita-se durante 2,5 horas a 160°C.
Arrefece-se, agita-se com cloreto de metileno, filtra-se e concentra-se. A mistura obtida é purificada por cromatografia flash em gel de silica com tolueno/hexano 1:1 e tolueno. Obtêm-se 3,9 g de cristais de cor beige com um ponto de fusão de 100-102°C.
EXEMPLO 5
3-feni1-quinolina-5-a Ide ido
34,5 g (124,5 mmol) de 3-fenil-quinolino-5-carboxi1ico de etilo (cf. makryannis. A. et al.,
J. Med. Chem. 16 118-122 (1973) são dissolvidos em 800 ml de cloreto de metileno seco e arrefecidos a cerca de -70°C 406 ml de solução DIBAL de 1 molar são adicionados, gota a gota, sob árgon, em tolueno, à temperatura atras referida.
A mistura é depois agitada, a -70°C durante 2,5ho.ras e 40 ml de água são depois adicionados, com cuidado, gota a gota. 200 ml de solução saturada de cloreto de sodio são adicionados gota a gota. Deixa-se que a mistura atinja len tamente a temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. 0 sal formado e filtrado por sucção e lavado com cloreto de metileno. 0 filtrado, é uma vez, assim, agitado com água, seco e concentrado.
-37Obtem-se 33 g de um õleo que são dissolvidos em 600 ml de cloreto de metileno, e, a solução ferve durante 3 horas. A solução é arrefecida e filtrada por sucção. Adiciona-se tonsil ao filtrado e a mistura é filtrada e novamente concentrada.
Obtem-se 28,2 g de um produto de cor beige com ponto de fusão de 122-124°C.
-38EXEMPLOS DE PREPARAÇAO
EXEMPLO 1 (Método de preparação B) ,4-di-hidro-2,6-dimeti1-3-nitro-4-(3-feni1-quinolin-5-i1) -piridino-5-carboxilato de metilo
0,9 g (8.75 mrnol) de nitroacetona, 0,58 g (mrnol) de 3-aminocrotonato de metilo de 0,3 ml (5 mrnol) de acido acético são adicionados a 1,17 g (5 mrnol) de 3-feni1-quinolina-5-aldeido e a mistura ferve durante 1 hora.
A mistura é fervida e concentrada; o resíduo da evaporação é purificado por meio de uma coluna de gel de silica, utilizando-se uma mistura de clorõfõrmiõ/ metanol. As fracções limpas são concentradas e O residuo da evaporação é recrístalizado a partir de acetato de etilo. Obtem-se 0,6 g de cristais cor de laranja com um ponto de fusão de 262°C.
-39Exemplo 2 (Método de preparação A)
1,4-di-hidro-2,6-dimeti1-3-metoxicarboni1-4-(3-feni1-quino 1in-5-i1)-piridino-5-carbonitrilo
0,7 g (3 mmol) de 3-fenilquinolina -5-aldeido são fervidos em 6 ml de etanol com 0,35 g (3 mmol)..de acetoacetato de metilo e 0,25 g (3 mmol) de 3aminocrotonitrilo , durante 24 horas.
A mistura é arrefecida e concentra da. 0 resíduo da evaporação é purificado através de uma· coluna de gel de silica com misturas de tolueno acetato de etilo. As fracçSes limpas são combiandas e concentradas. 0,5 g de substancia incolor com ponto de fusão de 242θ0 são obtidos por cristalização de isopropanol.
-40Exemplo 3
2-metil-4-(3-fenil-quinolin-5-il)-5-oxo-1,4,5,7-tetra-h idro furo/“3,4-b7-piridino-3-carboxilato de etilo
1,4 g (6,0 mmol) de 3-fenilquinolina -5-aldeido, em 20 ml de etanol, são fervidos com 0,79 ml (6,2 mmôl) de acetato de etilo e 1,16 g (6,2 mmol) de acetoxicrôtonato de etilo de 3eamino-4-, durante dois dias.
A mistura é arrefecida e concentrada. 0 resíduo é ligeiramente purificado por meio de cromatografia flash. 0 intermediário é fervido numa solução de 970 mg de hidróxido de potássio em 50 ml de metanol, durante 40 minutos. A mistura é arrefecida, ajustada em pH 5 com ácido clorídrico a 10% e concentrada; O residuô é colocado em acetato de etilo e lavado com água. A fase organica é seca e concentrada.
residuo é libertado de produtos adicionais por meio de cromatografia de coluna, concentrado e recristalizado a partir de acetonitrilo.
Obtem-se 460 mg de cristais incolores com um ponto de fusão de 257-260ôC.
Os compostos apresentados no quadro 1 sãocprepaardos a semelhança do processo descrito nos exemplo 1, 2 e 3;
-42QUADRO 1
ch3 no2 -CH(CH3)2 H 252
ch3 cn C2H5 H 218
ch3 cn -CH(CH3)2 H 23$
ch3 no2 ~C2H5 H 263
Ύ- -ch3 H 260
(CONT)
Exemplo No. R1 R2 R4 R’ F (°C)
9 CR V 0^ -CH(CH3)2 H 248
10 ch3 CN -CH(CH3)2 H ( -) - Enant. 178° C
11 ch3 CN -CH(CH3)2 H ( + )- Enant. 178° C
12 ch3 CN -CH2CH(CH3)2 H 257-259
13 ch3 CN -ch<ch3)2 F (-) - 'Enant. 209° C
14 ch3 CN -CH(CH3)2 F 213
15 ch3 CN -çh-cooc2h5 ch3 H 205-211
16 ch3 CN -ÇH-C02-CH2-CH(CH3)2 ch3 H .157-158
17 ch3 CN -(ch2)2-ch3 H 237
18 ch3 CN -(ch2)2-o-co-ch3 H 201-203
19 ch3 CN -(CH2)2-0CH3 H 222
20 ch3 CN -(CH2)2-CN H dec. 193
21 ch3 CN -<ch2)2-o-c2h5 F 216-218
22 ch3 CN -ch3 H <-)-Enant. 264° C
23 ch3 CN -C2H5 H ()“Enant. 213° C
24 ch3 CN H H 244-246
25 ch3 CN -(CH2)2-0H H 225-226
-44Exemplõ 26
1,4-Di-hidro-2,6-dimeti1-3-nitro-4-(2-fenilquinolin-8-i1)-piridino-5-carbõxilato de isopropilo
1,17 g (5 mmol) de 2-feni1-quinõli• na-8-aldeido, em 10 ml de etanol. são fervidos com 0,9 g (8,75 .mmol) de nitrõacetôna, 0,72 g (5 mmol) de 3-aminôcrotonato de isopropilo e 0,3 ml (5 mmol) de ácido acético durante 1 hora. Os cristais precipitados são filtrados por sucção por sucção a seguir ao arrefecimento e lavados com etanol. Obtem-se 1,1 g de cristais cor de laranja com um ponto de fusão de 205°C.
Os exemplos apresentados no quadro 2 são preparados à semelhança do processo descrito para õ exemplo 26:
QUADRO 2
Exemplo
No.
Vch3 no2 ch3 no2 °v
~C2H5
-C2H5
-CH.
-C2H5
-45R F (°C)
//
275-276
275-277
//
237
281
-46Os exemplos mencionados nos quadros 3, 4 e 5 são preparados a semelhança do processo do exemplo
2.
QUADRO 3
B^XX^x^COO-R4
R1^Js»N^kcH3
Exemp No. R1 R2 R4 R p.f. (°C) Rf (tolueno/ acqtato de etilo 1:1)
31 ch3 CN CHo cooch3 ru H - 0,22/0,29
32 ch3 CN viin xk /CX3 COO-CH \ch3 H 237-40 ( + )Enant. 0,31
33 ch3 CN -(ch2)2-o-c2h5 H 232
34 ch3 CN /ch3 -(CH2)2-0-CH \ch3 H 236
35 ch3 CN CHo X COOH H 186-88 (-)Enant.
QUADRO 3 (CONT)
Exemp No. R1 R2 R4 R p.f. (°C) Rf (tolueno/ acetato de etilo 1:1)
36 ch3 CN CHo COOH £H3 H 180 dec. ( + )Enant.
37 ch3 CN COOCHg H 162 (- )Enant, 0,29
38 ch3 CN CH, X COOCHg H ( + )Enant. 0,22
39 ch3 CN ch3 /ch3 COO-CHo-CH ^ch3 H - 0,31
40 ch3 CN -ch2-ch2-ch3 H 121 (-)Enant,
41 ch3 CN -ch2-ch2-ch2-ch3 £h3 H 225 (-)Enant,
42 ch3 CN COOH 4-F 182 (-)Enant·
43 ch3 CN -ch2-ch2-ch3 4-F 115 (-)Enant«
-48QUADRO 3 (CONT)
Exemp. No. R1 R2 R4 R p.f, (°C) ' Rf (tolueno/ acetato de etilo 1:1)
44 ch3 CN -ch3 4-F 245 <-)Enant,
45 ch3 CN -ch2-ch3 4-F 143 (-)Enant.
46 ch3 CN -ch2-ch2-ch2-ch3 4-F 204 <-)Enant.
47 ch3 CN -ch2-ch3 4-CH3 235
48 ch3 CN .xch3 -CH \ch3 4-CH3 242
49 ch3 CN -ch2-ch2-ch3 4-CH3 236
50 ch3 CN -ch3 2-C1 249
51 ch3 CN ^ch3 -CH \ch3 2-C1 179-81
52 ch3 CN -ch2-ch3 2-C1 213
53 ch3 CN -ch2-ch2-ch3 2-C1 139
54 ch3 CN -ch3 2-F 144-46
55 ch3 CN -ch2-ch3 2-F 181-83
56 ch3 CN /ch3 -CH \ch3 2-F 192-94
-49QUADRO 3 (CONT)
Exemp No. R1 R2 R4 R p.f. (°C) Rf (tolueno/ acetato de
57 ch3 CN -(ch2)2och3 H 173 (-) Enant»
58 ch3 CN -ch(ch3)2 m-F 249
59 ch3 CN -ch2-ch2(ch3)2 H 248 (-)Enant,
60 ch3 CN -C2Hg m-F 210- 212
61 ch3 CN -(CH2)2-CHg m-Cl 214
62 ch3 CN -(ch2)2-oc2h5 H 168 (-)Enant,
63 CHg CN -CH(CH3)2 m-Cl 270
64 CHg CN -CHg m-Cl ab 128 dec. '
65 CHg CN -C2H5 m-Cl 245
50QUADRO 4
Exemp. No. R1 R2 R4 R p.f': ' (°C)
66 ch3 no2 ‘C2N5 H 246 (dec.-)
67 ch3 no2 -CH(CH3)2 Cl 239
-51QUADRO 5
-CH(CH3)2) 265 (dec,)

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇOES
    1-.- Processo para a preparação de compostos da formula geral I na qual
    1 s
    R e R são iguais ôu diferentes e representam alquilo de cadeia· linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono ,
    R representa nitro ou ciano, ou 1 2
    R e R formam um anel de lectôna da formula
    R3 representa um radical da formula em que £
    R - significa hidrogénio, halogenio, ou alquilo ou alcoxi, de cadeia linear ou ramificada, contendo cada um até 8 átomos de carbono,
    R? - significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é eventualmente substituído, até 2 vezes, sendo Os substituintes iguais ou diferentes, por halogenio, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometõxi, trifluorometi1 tio, alquilo, alcoxi õu alcoxicarbonilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou carboxi, ou
    - significa tienilo Ou piridilo. que são eventualmente sub£ tituidos por halogenio,
    R^ representa hidrogénio õu representa alquilo, alcenilo, alcadienilô Ou alquinilõ, de cadeia linear ou ramificada, contendo cada um até 10 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos até 2 vezes, sendo os substituintes iguais ou diferentes, por halogenio, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, fenoxi, ou por alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, acilo, ou aciloxi de cadeia linear ou ramificados, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou por fenoxi ou fenilo, que por sua vez, õs últimos podem ser substituídos, até 2 vezes, sendo
    -54õs substituintes iguais ou diferentes, por halogénio, õu por alquilo ou alcoxi, de cadeia linear ou ramificada, contendo cada um até 6 átomos de carbono, e dos seus sais físiologicamente compatíveis, caracterizado pelo facto de,
    1 2 no caso de R e R terem o significado atrás mencionado, mas não formarem em conjunto um anel de lectona, se fazer primeiro reagir:
    /~A7 compostos da formula geral (II),
    3 3
    R -CHO (II), na qual R tem õ significado atrás mencionado, com acetoacetatos da.formula geral (III) r5-co-ch2-co2-r4 (III)
    4 5 na qual R e R têm ô significado atrás mencionado, eventualmente com isolamento dos respectivos compostos ilideno da formula geral (IV) r3-ch=c-co2-r4 (IV)
    I
    CO-R5 na qual R3s R4 e R5 têm o significado atrás mencionado, e em seguida, ou se fazer reagir com compostos da formula (V)
    -55r1-co-ch2-r2 (V)
    1 2 na qual R e R têm o significado atrás mencionado, na presença de amoníaco ôu sais de amonio, õu directamente, côm derivados amino da formula geral (VI)
    1 2 R -C=CH=R^ (VI)
    1 ?
    na qual R e R tfem o significado atrás mencionado, eventu almente na presença de solventes orgânicos inertes, ou se fazer reagir primeiramente, /B7 os aldeídos da formula geral (II) com õs compostos da formula geral (V), eventuaimente com isolamento dos compostos ilideno da formula geral (V), eventuaimente com isolamento dos cõmpõstõs ilideno da formula geral (VII)
    R3-CH=C-R2 (VII)
    Ϊ
    CO-R1' na qual
    -5612 3
    R , R e R têm õ significado atrás mencionado, e, num passo seguinte, se fazer reagir com os compostos atrás mencionados da formula geral (III) em solventes inertes, na presença de amoníaco ou sais de amonio ou directamente com derivados do acido enaminocarbõxi1ico da formula geral (VIII) r5-c=ch-co2-r4 (VIII) nh2 na qual
    4 5
    R e R tem o significado atrás mencionado, ou, no caso, de R e R , em conjunto, formarem um anel de lactona, /C7 primeiramente, de acordo com os métodos mencionados em /A7 e /B7, se preparar compostos da formula geral (la) ’ na qual
    -573 4 5
    R , R e R têm o significado atrás mencionado,
    8 9
    R representa um radical, C1-Cg-alquilô e R representa um grupo separavel, como, por exemplo, cloro ou acetoxi, e, de acordo com processos conhecidos se efectuar um fecho de anel com catalise ácido ou básica, e no caso de R4 não significar hidrogénio, /D7 compostos da formula geral (I), na qual R1, R2, R3,
    R4 e R3 têm o significado atrás mencionado e R4 representa hidrogénio, serem feitos reagir, eventualmente através de um derivado de acido reactivo, com os respectivos alceeis sendo os respectivos enantiómeros dos ésteres obtidos através da utilização dos ácidos carboxilicos (R4=H) enantiomericamente puros.
  2. 2^.- Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se preparar compostos da for1 5 mula geral I na qual R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear õu ramificado, contendo o até 6 átomos de carbono, R representa nitro ou ciano ou 1 2
    R e R , em conjunto, formam um anel de lactona da formula
    O
    R representa um radical da formula em que fi
    R - significa hidrogénio, fluor, cloro ou alquilo ou alcoxi, de cadeia linear ou ramificados, contendo cada um até 2 átomos de carbono,
    R7 - significa fenilo que é eventualmente substituído por fluor, cloro, nitro, ciano, trifluorometilo ou por alquilo ou alcoxi, de cadeia linear ou ramificados, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou significa tienilo ou piri dilo, que são eventualmente monosubstituidos por fluor ou cloro,
    R4 - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcenilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por fluor, cloro, hidroxi, carboxi, ciano, nitro ou por alquiltio,· alcoxi, alcoxicarbonilo, acilo ou aciloxi, de cadeia linear ou ramificados, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por fenoxi ou fenilo e os seus sais fisiologicamente compatíveis.
    -593a.- Processo de acordo com a rei vindicação 1 na qual, caracterizado por se preparar compos tos da formula geral I,
    1 5
    R e R são iguais ou diferentes e
    - representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, con tendo até 4 átomos de carbono, R representa nitro õu 1 2 ciano ou R e R , em conjunto, formam um anel de lectona da formula
    R° representa um radical da formula
    -60em que
    R - significa hidrogénio, clõrõ õu metilo,
    R7 - significa fenilo que é eventualmente substituido por fluor, cloro, nitro, trifluorometilo ou por alquilo õu alcoxi de cadeia linear ou ramificados, contendo cada um até 4 átomos de carbono, ou
    - significa piridilo õu tienilo, que é eventualmente mono substituido por fluor ou cloro,
    R^ - representa hidrogénio, ou
    - representa alquilo de cadeia linear õu ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que é eventualmente substi tuido por hidroxi, carboxi, ciano, õu por alcõxicarbõnilo alcõxi Ou aciIoxi, contendo cada um até 4 átõmõs de carbo no, e õs seus sais fisiologicamente compativeis.
  3. 45,- Processo para a preparação de aldeídos da formula geral II
    R3-CH0 (II) na qual
    R representa um radical da formula na qual
    R - significa hidrogénio, halogénio, ou alquilo õu alcoxi de cadeia linear ou ramificados, contendo cada um até 8 átomos de carbono,
    R? - significa arilo com 6 a 10 átomos de carbono que é eventualmente substituido atê 2 vezes, sendo õs substituintes iguais ou diferentes, por halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificados, contendo cada um 8 átomos de carbono, ou carboxi, Ou
    - significa tienilo ou piridilo,
    -62a) ou compostos da formula geral (IX)
    R3-CH3 (IX) na qual R tem o significado atrás mencionado serem directamente oxidados para dar compostos da formula (II), ou serem primeiramente halogenados para dar compostos da fõr mula geral X
    R3-CH2-Hal (X) q
    na qual R tem õ significado atrás mencionado e
    Hal representa halogénio, de preferencia bromiõ, depois faz-se reagir com iões de acetato e é hidrolisado para dar compostos da formula (XI)
    R3-CH2-0H (XI) na qual R tem õ significado atrás mencionado e estes serem depois oxidados para dar compostos da formula (II), õu pelo facto de
    b) compostos da formula geral (XII)
    R3-COOR (XII) na qual
    -633
    R tem o significado atrás mencionado e R - representa hi_ drogénio ou um radical C ,j-Οθ-alqui lo , Ou serem directamen te reduzidos, ou compostos da formula (XI) são primeiramente preparados por redução e estes são depois oxidados.
  4. 5â.- Processo para a produção de medicamentos, caracterizado pelo facto de, pelo menos, um compostos da formula geral I, de acordo com a reivindicação 1, ser convertido numa forma de administração adequada, utilizando-se, eventualmente, os auxiliares e excipientes habituais.
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