JPH04230365A

JPH04230365A - 新規なオキサゾロピリジン化合物

Info

Publication number: JPH04230365A
Application number: JP3158723A
Authority: JP
Inventors: Gerald Guillaumet; ジェラール　ギュイロウメ; Christine Flouzat; クリスティーヌ　フロウザ; Daniel H Caignard; ダニエル　アンリ　ケイグナール; Pierre Renard; ピエール　ルナール; Michelle Devissaguet; ミッシェル　ドビサウグェ; Beatrice Guardiola; ベアトリス　グアルディオラ
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-28
Publication date: 1992-08-19
Also published as: US5155116A; OA09376A; EP0463970A1; IE912261A1; CA2045849A1; AU7942091A; ZA915022B; NZ238779A; PT98154A; AU636041B2; FR2663929A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明は新規なオキサゾロ〔４，
５−ｂ〕ピリジン化合物、これらを製造する方法及びこ
れらを含有する医薬組成物に関する。【０００２】【従来の技術】２−フェニル−３Ｈ−オキサゾロ〔５，
４〕−及び〔４，５〕−ピリジンの鎮痛と抗炎症の両性
質は既に知られている。（アメリカ特許第４，０３８，
３９６号、フランス特許第２，３２８，４７１号、フラ
ンス特許第２，３１９，３５４号、イギリス特許第１，
４２１，６１９号）。【０００３】しかしながら、これらの生成物は前記引用
の特許に言及される治療指示により確認されるように本
質的に抗炎症的側面を有し、又は別に二つの型式の活性
：一つには鎮痛、他方には解熱と抗炎症、を分離するこ
とができないという欠点を有する。【０００４】【発明が解決しようとする課題】本出願人はここに良好
なレベルの鎮痛活性を示すが完全に抗炎症活性のない特
に有益な特徴を保持する新規な化合物を見出した：実際
に、本発明の化合物には高いレベルの純粋な鎮痛活性が
付与される。また今日まで公知の殆どの非モルヒネ性鎮
痛物質は抗炎症活性を有し（例えば、サリチル誘導体、
ピラゾール誘導体等）、従ってこれらは炎症を起こして
いるプロセスに介在することは事実である。これらのプ
ロセスは非常に多くの化学的介在体（プロスタグランジ
ン、トロンボキサンＡ２、等）を含み；従って多種多様
の副作用が続いて起こり、これらの最も公知のものは潰
瘍の可能性と共に胃粘膜の攻撃であり、そして凝固の障
害を伴う血小板凝集の阻害である。これらが引起こす障
害とは別に、これらの付随効果はこれらに特に敏感であ
る多くの対象において、これらの生成物を使用すること
ができない。すべての抗炎症活性を欠いているが故に、
本発明の化合物は炎症の介在体を阻害せず、それ故に前
記の副作用を欠いている。毒性の完全な欠除とその高い
レベルの活性と組合わせたこの特徴のために、本発明の
化合物を鎮痛剤として、はるかに安全に、かつこれらの
生成物の大多数に対して習慣的に知られた用途において
制限なしに使用することができる。更に、本発明のある
生成物はムスカリンレセプタに対する親和性を明示し、
これは従来技術とは完全に異なっている。【０００５】【課題を解決するための手段】更に特に本発明は一般式
（Ｉ）：【化１８】【０００６】（式中、Ｒ１　及びＲ２　は各々水素原子
を表わし又はこれらを保持する窒素及び酸素と共に、−
Ｏ−ＣＯ−Ｎ結合を形成し、Ｗはハロゲン原子又は任意
に一つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換された低級ア
ルキル又はアルコキシ基、例えば、トリフルオロメチル
を表わし、そしてｍは０から３であり、Ａは１から６の
炭素原子を含む線状又は分枝アルキル基であり、Ｒ３　
及びＲ４　は同一であるか又は異なっていてもよく、−
水素原子、 −線状又は分枝低級アルキル基、 −線状又は分枝低級アルケニル基、 −６から１０の炭素原子を有するシクロアルキル基、−
アリール又は（低級アルキル）アリール又はアリール（
低級アルキル）基を表わし、これらの基の各々は未置換又は一つ又はそれ以上のハロ
ゲン原子又はトリフルオロメチル、ヒドロキシル又は低
級アルコキシ基で置換され、又は別にＲ３　及びＲ４　
は、これらが結合する窒素原子と共に、多くて１２原子
（水素原子を数えない）を含む、飽和又は不飽和の一又
は二環状窒素複素環式システムを構成し、その中には未
置換であるか又は低級アルキル又はフェニル又はフェニ
ル（低級アルキル）又はジフェニル（低級アルキル）基
で置換された、窒素、酸素及びイオウから選択された１
から３のヘテロ原子が含まれ、Ｒ３　及びＲ４　がこれ
らが結合される窒素原子と共に１−アリールピペラジン
又は１−ヘテロアリールピペラジンシステムを構成しな
いとの条件で、このフェニル、フェニル（低級アルキル
）又はジフェニル（低級アルキル）基が一つ又はそれ以
上のハロゲン原子又はヒドロキシル、低級アルキル、低
級アルコキシ又はトリフルオロメチル基で置換されるこ
とが可能であり、低級アルキル、低級アルケニル又は低
級アルキルオキシ基が１から６の炭素原子を含む線状又
は分枝基を意味すると了解され、そしてアリール又はヘ
テロアリール基が５から１２の炭素原子（水素原子を数
えない）を含み、その炭素骨格に窒素、酸素及びイオウ
から選択される１、２又は３のヘテロ原子が挿入されて
いるか又は挿入されていない不飽和の一又は二環状基を
意味すると了解される）の化合物、【０００７】その異性体、エピマー及びジアステレオ異
性体、並びに薬学的に容認し得る酸とのその付加塩、及
びＲ１　とＲ２　が各々水素原子を表わす時には薬学的
に容認し得る塩基とのその付加塩に関する。【０００８】付加塩を形成するため式（Ｉ）の化合物に
加えることができる酸の中には、塩酸、硫酸、リン酸、
酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ショウノウ酸、
クエン酸等が例として挙げられる。【０００９】Ｒ１　とＲ２　が各々水素原子を表わす式
（Ｉ）の化合物に加えることができる塩基の中には、ア
ルカリ金属水酸化物、アルカリ金属塩等が例として挙げ
られる。【００１０】本発明はまた式（Ｉ）の化合物を得る方法
を包含し、ここで、式（ＩＩ）：【化１９】【００１１】（式中、Ｗ，ｍ及びＡは式（Ｉ）における
ものと同じ意味を有しそしてＸはハロゲン原子を表わす
）【００１２】の化合物を好ましくは不活性雰囲気下で、
好ましくは過剰の、式（ＩＩＩ）　：【化２０】【００１３】（式中、Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ）に
おけるものと同じ意味を有する）【００１４】の化合物と、塩基性試剤の存在下で有機溶
媒中でそして室温と選択された溶媒の還流温度の間の温
度で反応させて、冷却、抽出そして適当な場合には精製
の後に、式（Ｉ／Ａ）：【化２１】【００１５】（これはＲ２　と共にＲ１　がＣ＝Ｏ基を
形成する式（Ｉ）の化合物の特別な場合である）の化合
物とし、これは所望により、適用可能な場合には、その
異性体に分離し、そして次に薬学的に容認し得る酸によ
り塩とすることができ、式（Ｉ／Ａ）の化合物は、所望
により、室温と反応媒体の沸点の間の温度で、水溶液で
アルカリ性試剤で処理されて、適当な場合には反応媒体
の酸性化及び／又は中和の後に、式（Ｉ／Ｂ）：【化２
２】【００１６】（これはＲ１　及びＲ２　が各々水素原子
を表わしそしてＷ，ｍ，Ａ，Ｒ３　及びＲ４　が前記と
同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物の特別な場合である
）の化合物とし、これは必要に応じて、結晶化及びクロ
マトグラフィーから選択された技術により精製され、そ
して所望により、薬学的に容認し得る酸又は塩基により
塩とされる。【００１７】式（ＩＩ）　の化合物は式（ＩＶ）：【化
２３】【００１８】（式中、Ｗ及びｍは式（Ｉ）におけるもの
と同じ意味を有する）【００１９】の化合物を、水性溶媒中のアルカリ金属水
酸化物又は有機溶媒中のアルカリ金属アルコラートと反
応させて式（Ｖ）：【化２４】【００２０】（式中、Ｗ及びｍは前記と同じ意味を有し
そしてＬはアルカリ金属を表わす）【００２１】の誘導体とし、これを式（ＶＩ）　：【化
２５】Ｘ−Ａ−Ｘ′　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　（ＶＩ）【００２２】（式中、Ａは前記と
同じ意味を有し、Ｘ及びＸ′は同一であるか又は異なっ
ていてもよく各々ハロゲン原子を表わす）【００２３】の化合物と、好ましくは不活性雰囲気下で
、室温と選択された溶媒の還流温度の間の温度で有機溶
媒中で縮合させて、適当な場合には抽出、及びクロマト
グラフィー及び／又は結晶化による精製の後に式（ＩＩ
）の化合物とする。【００２４】式（Ｉ／Ａ）の化合物はまた室温と選択さ
れた溶媒の還流温度の間の温度で有機溶媒中で上記の式
（Ｖ）の化合物と式（ＶＩＩ）　：【化２６】【００２５】（式中、Ｘ，Ａ，Ｒ３　及びＲ４　は前記
と同じ意味を有する）【００２６】の化合物を縮合させて得ることができ、適
当な場合に、冷却、抽出及び精製の後に、前記に定義し
た式（Ｉ／Ａ）の化合物とし、その異性体が、適用可能
な場合には、分離され、そして所望により、薬学的に容
認し得る酸により塩とされる。【００２７】式（ＶＩＩ）　の化合物は好ましくは不活
性雰囲気下で、室温と選択された溶媒の還流温度の間の
温度で有機溶媒中で、有益には前記に定義した式（ＶＩ
）の化合物を前記に定義した式（ＩＩＩ）のアミンと縮
合させて得られるものであり、適当な場合には、抽出と
精製の後に、式（ＶＩＩ）の化合物とする。【００２８】本発明の化合物の特別な場合はＡがメチレ
ン結合−ＣＨ２　−である式（Ｉ）の化合物からなる。【００２９】これらの化合物は有益には低級脂肪族アル
コール溶媒に式（ＩＶ）の化合物、僅かに過剰の式（Ｉ
ＩＩ）　のアミン及び過剰のホルムアルデヒドを溶解す
ること、そしてこれにより得られた溶液を室温と溶液の
沸点の間の温度に加熱することにより単一工程で得られ
、適当な場合には、冷却し、混合物を１　から２　時間
放置し、濾過及び適当な場合にはシリカカラム上のクロ
マトグラフィーの後に、式（Ｉ／Ａ１）：【化２７】【００３０】（これは、Ａがメチレン結合−ＣＨ２　−
でありそしてＷとｍが式（Ｉ）におけるものと同じ意味
を有する式（Ｉ／Ａ）の化合物の特別な場合である）と
し、これは所望により、薬学的に容認し得る酸により塩
とすることができ、【００３１】そして所望により、化合物（Ｉ／Ｂ１）：
【化２８】【００３２】（これは、Ａがメチレン結合ＣＨ２　であ
りそしてＷとｍが式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有
する式（Ｉ／Ｂ）の化合物の特別な場合である）【００
３３】に、式（Ｉ／Ｂ）の化合物に式（Ｉ／Ａ）の化合
物の変換に対して記載したように水溶液中のアルカリ性
試剤で式（Ｉ／Ａ１）の化合物を処理することにより変
換できる。【００３４】式（Ｉ）の化合物は有益な薬理学的性質を
有する。【００３５】特に、これらの化合物は有益な鎮痛活性を
明示した。本発明の化合物の薬理学的研究により、これ
らの化合物が低い毒性のものであり、高いレベルの純粋
な鎮痛活性を有し、抗炎症成分を欠き、そしてそれ故に
この活性を示す殆どの化合物に固有の欠点（粘膜上の潰
瘍誘発作用、凝固に関する阻害等）を欠くことが示され
た。従ってこの活性スペクトルにより、本発明の化合物
が多くの徴候、例えば、リューマチ痛、例えば、捻挫、
骨折及び脱臼に伴なうもの、外傷後痛、手術後痛、歯痛
、神経痛、例えば、顔面神経痛、内臓痛、例えば、腎臓
症痛、月経困難、肛門手術、膵炎、種々の疼痛、頭痛、
癌痛等に特に有益となる。【００３６】更に、本発明の化合物はＭＩレセプタに対
して良好な親和性を明示した。これはこの化合物を脳循
環不全症の障害、通常の又は病理学的老化、記憶喪失及
びアルツハイマー病から生ずる多種多様の障害に有益に
使用できることを意味する。【００３７】本発明の主題はまた式（Ｉ）の生成物又は
薬学的に容認し得る酸とのその付加塩の一つを含有する
医薬組成物でもあり、単一で又は一つ又はそれ以上の薬
学的に容認し得る、非毒性、不活性賦形剤又はビヒクル
との組合わせで用いられる。【００３８】本発明による医薬組成物の中で、更に特に
、口腔、非経口、鼻腔、直腸、舌下、眼又は吸引の投与
に適したもの、特に注射、エーロゾル、眼又は鼻腔点滴
剤、単純な又は糖被覆錠剤、舌下錠剤、サッシェ、パケ
ット、硬質ゼラチンカプセル、舌下調製品、トローチ、
坐薬、クリーム、軟膏、スキンゲル等が挙げられる。【００３９】適切な服用量は患者の年令と体重、投与経
路、治療指針の性質、そして関連の処置の性質により異
なり、そして２４時間当り１センチグラムから４グラム
の範囲に及ぶ。【００４０】下記の例は本発明を例示し、これを限定す
るものではない。【００４１】内部標準としてＴＭＳを使用して　１Ｈ核
磁気共鳴スペクトルを記録した。約１％の試験生成物を
含有するＫＢｒディスクを使用して赤外スペクトルを記
録した。【００４２】“調製品”の頭書きの下に記載した工程に
より得られた生成物は本発明の一部を形成しない：それ
にもかかわらず、これらは本発明の化合物の調製に有用
な合成中間体を構成する。【００４３】調製品：調製１：３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
−オン（命名法は下式を参照のこと）【化２９】２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン５．５ｇ（０．０
５モル）を三口フラスコに入れそしてこの系をアルゴン
下に置く。無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍ
ｌを加える。次に１，１−カルボニルジイミダゾール１
２．１５ｇ（０．０７５モル）を導入する。この混合物
を５時間還流まで加熱する（アルゴン下）。次にＴＨＦ
を留去する。残渣をジクロロメタンで取出す。有機相の
洗浄をＮａＯＨ溶液（５％）（６×１５０ｍｌ）で行な
う；環化した生成物を水相に通過させ、ｐＨ５の領域で
沈殿させる（２Ｎ塩酸溶液を加えることによる）。生成
物を濾別しデシケータに貯蔵する。収率：７７％融点：２１２−２１４℃ 【００４４】調製２：５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ〔
４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン段階Ａ：２−ニトロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリ
ジン５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン５．４５ｇ（５０
ミリモル）を氷浴中で冷却しながら濃硫酸２０ｍｌに加
える。温度を＋６℃に保ちそして発煙硝酸２．３５ｍｌ
をかきまぜながら加える。この混合物を室温で一晩放置
する。氷１００ｇをかきまぜながら加える。生成物を濾
別し、水で洗浄しそして乾燥する。【００４５】段階Ｂ：２−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルピリジン２−ニトロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン３．
５ｇをパラジウム処理木炭１ｇの存在下でメタノール５
０ｍｌ中で水素圧下に置く。この混合物をかきまぜそし
て濾過する。メタノールを留去する。【００４６】段階Ｃ：５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ〔
４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン２−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン１
．２４ｇ（１０ミリモル）を三口丸底フラスコに導入す
る。内容物をアルゴン下に置く。無水テトラヒドロフラ
ン２０ｍｌ次いで１，１−カルボニルジイミダゾール２
．４３ｇ（１５ミリモル）を加える。この混合物を還流
まで６時間加熱する。反応媒体を蒸発させる。得られた
結晶を水で洗浄し、濾別しそして熱メタノールに再溶解
する。この溶液を濾過し、再蒸発させる。収率：７５％融点：２４３℃ スペクトル特性：　１Ｈ　　ＨＭＲ溶媒ＣＤＣｌ３　：δｐｐｍ　δ：１
２．３　　１Ｈ、非分離の複合シグナル、ＮＨδ：７．
５　　１Ｈ；二本線；Ｈ７　；Ｊ＝８Ｈｚδ：６．９　
　１Ｈ；二本線；Ｈ６　；Ｊ＝８Ｈｚδ：２．４　　３
Ｈ；一本線；ＣＨ３　赤外：　　１７５０ｃｍ−１、ν
（Ｃ＝Ｏ）１６１０ｃｍ−１、ν（Ｃ＝Ｏ）【００４７】調製３：３−（２−ブロモエチル）−３Ｈ
−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−オン段階Ａ
：オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オンナトリ
ウム誘導体３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン６
ｇ（４４．１１ミリモル）を十分量のテトラヒドロフラ
ンに溶解し、次にこの溶液をエタノール約１５０ｍｌ中
のナトリウム１ｇ（４３．５０ミリモル）から得られた
ナトリウムエチラートのエタノール溶液に加える。この
混合物を真空下蒸発させ、残渣を十分量のジメチルホル
ムアルデヒドで取出してこれを溶解させる。【００４８】段階Ｂ：３−（２−ブロモエチル）−３Ｈ
−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−オンジメチ
ルホルムアルミド約５０ｍｌに溶解させた１，２−ジブ
ロモエタン７．６ｍｌ（８８．２２ミリモル）を、冷却
器を取付けた、アルゴン下の丸底フラスコに入れ、次に
前記の工程で得られた溶液を徐々にかきまぜながら加え
る。この混合物を２時間１００℃に導く。冷却後に、ジ
メチルホルムアルデヒドを真空下蒸発させ、次に残渣を
水で取出しそして塩化メチレンで抽出する。ＭｇＳＯ４
　上で乾燥後に、塩化メチレンを留去しそしてこの残渣
を塩化メチレン中のフラッシュシリカカラム（２３０−
２４０メッシュ）で精製する。蒸発後に、白色粉末５．
２ｇが得られる。収率：５０％【００４９】調製４：３−（３−ブロモプロピル）−３
Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕−ピリジン−２−オン調
製３に記載した工程を使用するが、段階Ｂにおける１，
２−ジブロモエタンを１，３−ジブロモプロパンに代え
て、表記の生成物が得られる。【００５０】調製５：３−（４−ブロモ−ｎ−ブチル）
−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン
調製３に記載した工程を使用するが、工程Ｂで１，２−
ジブロモエタンを１，４−ジブロモ−ｎ−ブタンに代え
て、表記の生成物が得られる。収率：５０％融点：４６℃ スペクトル特性：　１Ｈ　　ＮＭＲ溶媒ＣＤＣｌ３　：δｐｐｍ　δ：１
．９２−２．０９ｐｐｍ　、多重線；４Ｈ；−ＣＨ２　
−ＣＨ２　−ＣＨ２　−ＣＨ２　−Ｂｒδ：３．４７ｐ
ｐｍ　；三本線；２Ｈ；ＣＨ２　−Ｂｒδ：３．９９ｐ
ｐｍ　；三本線；２Ｈ δ：７．０６ｐｐｍ　；二本線の二本線；１Ｈ；Ｈ６　
；ＪＨ６　Ｈ７　＝８．３ＨｚＪＨ６　Ｈ５　＝５．３Ｈｚ δ：７．４０ｐｐｍ　；二本線の二本線；１Ｈ；Ｈ７　
；ＪＨ７　Ｈ６　＝８．３ＨｚＪＨ７　Ｈ５　＝１Ｈｚ δ：８．１１ｐｐｍ　；二本線の二本線；１Ｈ；Ｈ５　
；ＪＨ５　Ｈ６　＝５．３ＨｚＪＨ５　Ｈ７　＝１Ｈｚ【００５１】調製６：５−メチル−３−（２−ブロモエ
チル）−３Ｈ−オキサゾロ−〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２−オン調製３に記載した工程を使用するが、３Ｈ−オキサゾロ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オンを５−メチル−３Ｈ
−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オンに代え
て表記の生成物が得られる。【００５２】【実施例】例１：３−（２−ピペリジノエチル）−３Ｈ
−オキサゾロ−〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オンアセ
トニトリルに溶解した３−（２−ブロモエチル）−３Ｈ
−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕−ピリジン−２−オン０．
０１モル、ピペリジン０．１５モル及びジイソプロピル
エチルアミン０．０１５モルをアルゴン下に置きかつ冷
却器を取付けた丸底フラスコに導入する。混合物を１２
時間８０℃に導く。これを冷却し、真空下アセトニトリ
ルを留去し、そして残渣を水で取出す。溶媒のアルカリ
度をチェックし、そしてこの溶媒をジクロロメタンで抽
出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
そして残渣を再結晶させる。収率：９７％融点：８４℃ スペクトル特性：赤外：　　３１００−２７００ｃｍ−１、ν（ＣＨ）１
７６０ｃｍ−１、ν（Ｃ＝Ｏ）１５９０ｃｍ−１、ν（Ｃ＝Ｃ）共役核磁気共鳴：　１Ｈ　　ＮＭＲ溶媒ＣＤＣｌ３　：δｐｐｍ　δ：１
．３４−１．５６、６Ｈ：多重線；ピペリジン（窒素に
対しβ及びγ） δ：２．４２−２．５５、４Ｈ；多重線；ピペリジン（
窒素に対しα） δ：２．７６、２Ｈ；三本線；ピペリジンＣＨ２　−Ｃ
Ｈ２　：Ｊ＝４．１Ｈｚ δ：４．０７、２Ｈ；三本線；ＣＨ２　−ＣＨ２　；ピ
ペリジン；Ｊ＝６．１Ｈｚ δ：７．０３ｐｐｍ　：１Ｈ；二本線の二本線；芳香族
；Ｈ６　 δ：７．３８ｐｐｍ　：１Ｈ；二本線の二本線；芳香族
；Ｈ７　 δ：８．０９ｐｐｍ　：１Ｈ；二本線の二本線；芳香族
；Ｈ５　【００５３】例２：３−〔２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２−オン例１に記載した工程を使用するが、ピペリジンを１−メ
チルピペリジンに代えて、表記の生成物が得られる。収率：９０％融点：８５℃ スペクトル特性：赤外：　　３１００−２７００ｃｍ−１、ν（ＣＨ）１
７６０ｃｍ−１、ν（Ｃ＝Ｏ）１５９０ｃｍ−１、ν（Ｃ＝Ｃ）共役核磁気共鳴：　１Ｈ　　ＮＭＲ溶媒ＣＤＣｌ３　：δｐｐｍ　δ：２
．２３；一本線；３Ｈ；ＣＨ３　δ：２．２５−２．７
０、多重線；８Ｈ；ピペラジンδ：２．７９、２Ｈ；三
本線；ピペラジンＣＨ２　−ＣＨ２　 δ：４．０５、２Ｈ；三本線；ピペラジンＣＨ２　−Ｃ
Ｈ２　 δ：７．０４：１Ｈ；二本線の二本線；芳香族；Ｈ６　
δ：７．３９：１Ｈ；二本線の二本線；芳香族；Ｈ７　
δ：８．０９、１Ｈ；二本線の二本線；芳香族；Ｈ５　
【００５４】例３：３−〔２−（１−ピロリジニル）エ
チル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
−オン（シュウ酸塩）例１に記載した工程を使用するが、ピペ
リジンをピロリジンと代えて、表記の生成物が塩基の形
で得られる。この生成物をエタノールに溶解させそして
シュウ酸０．０１モルを加える。生成物をドレインする
。融点：１８０℃ スペクトル特性：赤外：　　３１００−２７００ｃｍ−１、ν（ＣＨ）１
７６０ｃｍ−１、ν（Ｃ＝Ｏ）１５９０ｃｍ−１、ν（Ｃ＝Ｃ）核磁気共鳴：　１Ｈ　　ＮＭＲ溶媒ＣＤＣｌ３　：δｐｐｍ　δ：７
．０４：１Ｈ；二本線の二本線；芳香族；Ｈ６　δ：７
．３９：１Ｈ；二本線の二本線；芳香族；Ｈ７　δ：８
．０９：１Ｈ；二本線の二本線；芳香族；Ｈ５　【００
５５】例４：３−（２−モルホリノエチル）−３Ｈ−オ
キサゾロ−〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン例１に記
載した工程を使用するが、ピペリジンをモルホリンと代
えて、表記の生成物が得られる。収率：９８％融点：８３℃ スペクトル特性：赤外：　　３１００−２７００ｃｍ−１、ν（ＣＨ）１
７６０ｃｍ−１、ν（Ｃ＝Ｏ）１５９０ｃｍ−１、ν（Ｃ＝Ｃ）核磁気共鳴：　１Ｈ　　ＮＭＲ溶媒ＣＤＣｌ３　：δｐｐｍ　δ：２
．４９−２．５３：４Ｈ；多重線；２ＣＨ２　窒素に対
してα：モルホリン δ：２．６８：２Ｈ；ＣＨ２　−ＣＨ２　−モルホリン
；Ｊ＝６．３Ｈｚ δ：３．５４−３．５８；４Ｈ；多重線；２ＣＨ２　酸
素に対してα；モルホリン δ：４．０４：２Ｈ；三重線；ＣＨ２　−ＣＨ２　−モ
ルホリン；Ｊ＝６．３Ｈｚ δ：７．０３：１Ｈ；二本線の二本線；芳香族；Ｈ６　
δ：７．３８：１Ｈ；二本線の二本線；芳香族；Ｈ７　
δ：８．０８：１Ｈ；二本線の二本線；芳香族；Ｈ５　
【００５６】例５：３（２−アミノエチル）−３Ｈ−オ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕−ピリジン−２−オン（塩酸塩
）クロロホルム２０ｃｍ３　に予め溶解させたヘキサメチ
レンテトラミン０．０１３モル、及びクロロホルム１５
ｃｍ３　に予め溶解させた３−（２−ブロモエチル）−
３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン０
．０１モルを、アルゴン下に置きかつ冷却器を取付けた
丸底フラスコに導入する。この混合物を１週間還流まで
加熱する。生成物をドレインし乾燥する。還流冷却器を
備えたすり合わせ口の２５０ｃｍ３　フラスコにこの沈
殿物を導入し、そして無水アルコール５０ｃｍ３　と濃
塩酸１０ｃｍ３　を加える。この混合物を磁気かきまぜ
と共に２時間還流まで加熱する。溶媒を真空下水浴上で
留去し、生成物を９５℃でアルコールで再結晶させる。収率：７０％スペクトル特性：赤外：　　３２００−２４００ｃｍ−１、ν（ＮＨ）及
びν（ＣＨ）核磁気共鳴：　１Ｈ　　ＮＭＲ溶媒ＣＤＣｌ３　；δｐｐｍ　δ：７
．０５ｐｐｍ　：１Ｈ；芳香族；Ｈ６　δ：７．３８ｐ
ｐｍ　：１Ｈ；芳香族；Ｈ７　δ：８．０９ｐｐｍ　：
１Ｈ；芳香族；Ｈ５　【００５７】例６：３−〔２−（
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル〕−３Ｈ−オ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン例１に記載した工程を使用するが、ピペリジンをＮ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミンに代えて表記の生成物が得ら
れる。収率：７５％スペクトル特性：赤外：　　３１００−２７００ｃｍ−１、ν（ＣＨ）１
７６０ｃｍ−１、ν（Ｃ＝Ｏ）核磁気共鳴：　１Ｈ　　ＮＭＲ溶媒ＣＤＣｌ３　：δｐｐｍ　δ：２
．２０ｐｐｍ　，一本線；３Ｈ；ＣＨ３　δ：７．０３
ｐｐｍ　：１Ｈ；Ｈ６　 δ：７．３８ｐｐｍ　：１Ｈ；Ｈ７　 δ：８．０９ｐｐｍ　：１Ｈ；Ｈ５　 δ：７．２７ｐｐｍ　：５Ｈ；芳香族（Ｃ６　Ｈ５　−
ＣＨ２　）【００５８】例７：３−〔２−（メチルアミ
ノ）エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ−〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２−オン１０００ｃｍ３　すり合わせ口フラスコ中で、メタノー
ル２５０ｃｍ３　に３−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジルアミノ）エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ
〕ピリジン−２−オン０．０２モルを溶解しそしてパラ
ジウム処理木炭０．２ｇを導入し、この混合物を室温・
大気圧で水素雰囲気下にかきまぜる。理論量の水素の吸
収の後に、反応溶媒を濾過する。濾液を真空下水浴上で
濃縮しそしてガス状塩酸の流れで酸性化する。得られた
沈殿物をドレインし、乾燥しそして再結晶させる。収率：７５％スペクトル特性：赤外：　　３１００−２６００ｃｍ−１、ν（ＮＨ）又
はν（ＣＨ）２４４０ｃｍ−１、ν（ＮＨ）１７５０ｃｍ−１、νＣＯ（ＯＣＯＮ）１６１０ｃｍ−
１、ν（Ｃ＝Ｃ）芳香族核磁気共鳴：　１Ｈ　　ＮＭＲ溶媒ＣＤＣｌ３　：δｐｐｍ　δ：７
．０５ｐｐｍ　；二本線の二本線；１Ｈ；Ｈ６　δ：７
．３８ｐｐｍ　：二本線の二本線；１Ｈ；Ｈ７　δ：８
．０９ｐｐｍ　：二本線の二本線；１Ｈ；Ｈ５　【００
５９】例８：３−〔２−（イソプロピルアミノ）エチル
〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オ
ン（臭化水素酸塩）アセトニトリル４０ｃｍ３　に予め溶解させた、イソプ
ロピルアミン０．１モルと３−（２−ブロモエチル）−
３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン０
．０１モルを還流冷却器を備えた１００ｃｍ３　すり合
わせ口丸底フラスコに導入する。この混合物を１５時間
還流まで加熱する。冷却後に、得られた沈殿をドレイン
し、乾燥しそして再結晶させる。収率：９２％スペクトル特性：赤外：　　３１００−２６５０ｃｍ−１、ν（ＮＨ）及
びν（ＣＨ）２４５０ｃｍ−１、ν（ＮＨ）１７４５ｃｍ−１、ν（ＣＯ）【００６０】例９：３−〔２−（シクロプロピルアミノ
）エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン
−２−オン（臭化水素酸塩）例８に記載した工程を使用するが、イソプロピルアミン
をシクロプロピルアミンに代えて表記の生成物が得られ
る。【００６１】例１０：３−〔２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕−３Ｈ−オキサゾロ−〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２−オン（シュウ酸塩）例１に記載した工程を使用するが、ピペリジンをジエチ
ルアミンに代えて、表記の生成物が塩基の形で得られる
。これをエタノールに溶解しそしてシュウ酸０．０１モ
ルを加える。この生成物をドレインする。これを乾燥す
る。これを再結晶させる。融点：１３９℃ 【００６２】例１１：３−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノ）−エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔
４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン例１に記載した工程を使用するが、ピペリジンをＮ−メ
チル−Ｎ−シクロヘキシルアミンに代えて、表記の生成
物が得られる。【００６３】例１２：３−〔２−（４−フェニルピペリ
ジノ）エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２−オン例１に記載した工程を使用するが、ピペリジンを４−フ
ェニルピペリジンに代えて、表記の生成物が得られる。融点：８８℃ 【００６４】例１３：３−〔２−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−キノリル）エチル〕−３Ｈ−オキサゾ
ロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン例１に記載した工程を使用するが、ピペリジンを１，２
，３，４−テトラヒドロキノリンに代えて、表記の生成
物が得られる。【００６５】例１４：３−モルホリノメチル−３Ｈ−オ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン３Ｈ−オキ
サゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン４．１ｇ（０
．０３モル）を９５℃でアルコール１００ｍｌに溶解す
る。モルホリン２．８８ｇ（０．３３モル）次いで３０
％ホルムアルデヒド水溶液３ｍｌを加える。この混合物
を約５０℃の温度で水浴上でかきまぜ、１時間３０分攪
拌を保つ。この混合物を室温で１時間放置する。結晶を
ドレインしそして再結晶させる。収率：８５％スペクトル特性：赤外：　　３１００−２７００ｃｍ−１、ν（ＣＨ）１
７６０ｃｍ−１、ν（ＣＯ）１５９０ｃｍ−１、ν（Ｃ＝Ｃ）【００６６】例１５：３−（１−ピロリジニルメチル）
−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン
例１４に記載した工程を使用するが、モルホリンをピロ
リジンに代えて、表記の生成物が得られる。【００６７】例１６：３−ピペリジノメチル−３Ｈ−オ
キサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン例１４に記
載した工程を使用するが、モルホリンをピペリジンに代
えて、表記の生成物が得られる。【００６８】例１７：３−（２−ピペリジノエチル）−
５−メチルー３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン
−２−オン例１に記載した工程を使用するが、３−（２−ブロモエ
チル）−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２
−オンを調製６で得られた３−（２−ブロモエチル）−
５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン
−２−オンに代えて、表記の生成物が得られる。【００６９】例１８：３−〔２−（４−トリフルオロメ
チルベンジルアミノ）−エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔
４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン例１に記載した工程を使用するが、ピペリジンを４−ト
リフルオロメチルベンジルアミンに代えて、表記の生成
物が得られる。【００７０】例１９：３−〔２−（４−メチルピペリジ
ノ）エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン−２−オン例１に記載した工程を使用するが、ピペリジンを４−メ
チルピペリジンに代えて、表記の生成物が得られる。【００７１】例２０：３−〔２−（４−ベンジルピペリ
ジノ）エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２−オン例１に記載した工程を使用するが、ピペリジンを４−ベ
ンジルピペリジンに代えて、表記の生成物が得られる。【００７２】例２１：３−〔２−（２−クロロエチルア
ミノ）エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリ
ジン−２−オン例１に記載した工程を使用するが、ピペリジンを２−ク
ロロエチルアミンに代えて、表記の生成物が得られる。【００７３】例２２：３−｛２−〔４−（４，４′−ジ
フルオロベンズヒドリル）−１−ピペラジニル〕エチル
｝−３Ｈ−オキサゾロ−〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−
オン例１に記載した工程を使用するが、ピペリジンを１−（
４，４′−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジンに代
えて、表記の生成物が得られる。【００７４】例２３：３−〔２−（４−ベンズヒドリル
−１−ピペラジニル）エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４
，５−ｂ〕ピリジン−２−オン例１に記載した工程を使用するが、ピペリジンを１−ベ
ンズヒドリルピペラジンに代えて、表記の生成物が得ら
れる。【００７５】例２４：３−｛２−〔４−（４−クロロベ
ンズヒドリル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−３Ｈ−
オキサゾロ−〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン例１に
記載した工程を使用するが、ピペリジンを１−（４−ク
ロロベンズヒドリル）ピペラジンに代えて、表記の生成
物が得られる。【００７６】例２５：２−（２−ピペリジノエチルアミ
ノ）−３−ピリジノール例１で得られる３−（２−ピペリジノエチル）−３Ｈ−
オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン０．０１
モルを１０％水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌに入れる。この混合物を磁気かきまぜと共に４時間還流まで加熱す
る。冷却後に、溶液を３０％塩酸で酸性化する。冷却の
間、ｐＨ＝７になるまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
を加える。沈殿を濾別しそして水で３回洗浄し、デシケ
ータで真空下乾燥し、次いで再び洗浄する。例２５に記
載した工程を使用するが、出発物質として例２から２４
で得られた化合物を用いて、適当な場合には置換された
、２−｛〔（置換された）アミノ〕アルキルアミノ｝−
３−ピリジノール類が得られる。【００７７】本発明の化合物の薬理学的研究例２６：　
　急性毒性の研究５匹のマウスのバッチ（２０±２ｇ）に増大する用量（
０．１、０．２５、０．５０、０．７５及び１ｇ／ｋｇ
）の経口投与の後に毒性を評価した。初日は一定間隔で
、そして処理後２週間は毎日、動物を観察した。本発明
の化合物が完全な非毒性であることが明らかである。【００７８】例２７：　　鎮痛活性の研究ＳＩＥＧＭＵ
ＮＤに記載される技術から得られるプロトコール（ＳＩ
ＥＧＭＵＮＤ　　Ｅ．Ａ．，Ｒ．Ａ．ＣＡＤＭＵＳ　　
＆　　ＧＯＬＵ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．
１１９、１８４、１９５７）によりマウス（２３−２５
ｇ）で痛みに対する活性を調べた。１２匹のバッチで不
作為抽出したマウスはフェニル−ｐ−ベンゾキノンの０
．０２％水性−アルコール性溶液の腹膜内注射の１時間
前に経口で処理を受けた（対照に対しては賦形剤）。注
射後５分と１０分の間でもがく動作をカウントした。【００７９】得られた活性百分率を各用量に対して評価
した（対照に対して処理動物におけるもがく動作の数に
おける減少％）。ＥＤ５０、５０％活性を生ずる用量を
試験した各生成物に対して測定した。【００８０】例２８：　　抗炎症活性の研究Ｗｉｎｔｅ
ｒ，Ｃ．Ａ．，Ｅ．Ａ．Ｒｉｓｌｅｙ及びＧ．Ｎ．Ｎｕ
ｓｓ．Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１１１、５
５４、１９６２の方法に基づく技術により、ラット後足
にカラゲナンの溶液の皮下注射により誘発された急性炎
症のモデルで化合物の抗炎症能力を調べた。８のバッチ
で不作為抽出したラット（１００−１２０ｇ）をカラゲ
ナン（シグマ型ＩＶ：ラット当り０．１ｍｌ）の０．５
％懸濁液の局部注射１時間前に処理した（賦形剤を受け
る対照を含む）。後足の各々の容積の血量測定により（
ＵＧＯ　　Ｂａｓｉｌｅ水血量計）注射３時間後に浮腫
を測定する（浮腫＝炎症足の容積−非炎症足の容積）。【００８１】百分率活性は対応する対照バッチの平均に
比較したバッチの平均浮腫における減少百分率に相当す
る。ＥＤ３０、３０％活性を生ずる用量を決定した。【００８２】このＥＤ３０は米国特許第４，０３８，３
９６号の例６の化合物については５０ｍｇ・ｋｇ−１に
等しい。これは本発明のすべての化合物については、この数値よ
り著しく大きい：１５０ｍｇ・ｋｇ−１の用量まで、こ
れらは抗炎症活性を有しない。【００８３】例２９：　　胃耐容性試験ラット５匹の一
群を２４時間絶食させる。試験生成物を１５０ｍｇ・ｋ
ｇ−１の用量でアカシアシロップに懸濁して経口投与す
る。投与後に、潰瘍誘発と思われるいわゆる半拘束状態
に動物を置く（動物を狭いケージに閉じ込める）。６時
間後、動物を殺して胃壁を調べる。胃耐容性をＳＨＡＹ
及びＬＡＭＢＬＩＮＧの計測に基づいて定義する。刺激
された区域と潰瘍化の点の激しさを０から３でスコアす
る。潰瘍化の指標Ｕ及び充血又は刺激の指標Ｈを定義す
る。　　　　　　　　　　　　　　（スコアの総計）×（試
験した胃の点の数）　　Ｕ又はＨ＝─────────
────────────　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　調べた動物の数攻撃に対す
る傾向の全体の指標Ｇ＝３Ｕ＋Ｈこの指標Ｇは本発明の
生成物については１に等しく、対照については１２そし
てアスピリンについては７４である。【００８４】例３０：　　レセプタに対する結合の試験
異なるカテゴリのレセプタに対する本発明の化合物の結
合の研究を従来技術により行なった。本発明の幾つかの
化合物はＭＩムスカリン様レセプタに対して良好な親和
性（１０−７Ｍ）で結合することは明らかであり、これ
は比較し得る構造についてこれまでのところ報告されて
いないと思われる。【００８５】例３１：　　薬用組成物；錠剤３−（２−
ピペリジノエチル）−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２−オン２５ｍｇを含有する錠剤１，０００錠に対する調製処方

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式（Ｉ）　：【化１】（式中、Ｒ１　及びＲ２　が各々水素原子を表わし又は
、これらを保持する窒素及び酸素と共に、−Ｏ−ＣＯ−
Ｎ結合を形成し、Ｗはハロゲン原子又は一つ又はそれ以
上のハロゲン原子で任意に置換された低級アルキル又は
アルコキシ基、例えば、トリフルオロメチルを表わし、
そしてｍは０から３であり、Ａは１から６の炭素原子を
含む線状又は分枝アルキル基であり、Ｒ３　及びＲ４　
は同一であるか又は異なっていてもよく、水素原子、線
状又は分枝低級アルキル基、線状又は分枝低級アルケニ
ル基、６から１０の炭素原子を有するシクロアルキル基
、アリール又は（低級アルキル）アリール基を表わし、
これらの基の各々は一つ又はそれ以上のハロゲン原子又
はトリフルオロメチル、ヒドロキシル又は低級アルコキ
シ基で任意に置換され、又は別に：Ｒ３　及びＲ４　は
これらが結合する窒素原子と共に、多くとも１２原子（
水素原子を数えない）を含む、飽和又は不飽和の一又は
二環状窒素複素環式システムを構成し、この中には窒素
、酸素及びイオウから選択される１から３のヘテロ原子
が含まれ、未置換であるか又は低級アルキル又はフェニ
ル又はフェニル（低級アルキル）又はジフェニル（低級
アルキル）基で置換され、Ｒ３及びＲ４　がこれらが結
合される窒素原子と共に、１−アリールピペラジン又は
１−ヘテロアリールピペラジンシステムを構成しないと
の条件で、このフェニル、フェニル（低級アルキル）又
はジフェニル（低級アルキル）基が一つ又はそれ以上の
ハロゲン原子又はヒドロキシル、低級アルキル、低級ア
ルコキシ又はトリフルオロメチル基で置換されることが
可能であり、低級アルキル、低級アルケニル又は低級ア
ルキルオキシ基が１から６の炭素原子を含む線状又は分
枝基を意味すると了解され、そしてアリール又はヘテロ
アリール基が５から１２の炭素原子（水素原子を数えな
い）を含み、その炭素骨格に窒素、酸素及びイオウから
選択される、１、２又は３のヘテロ原子が挿入されてい
るか又は挿入されていない不飽和の一又は二環状基を意
味すると了解される）の化合物、その異性体、エピマー
及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に容認し得る酸
とのその付加塩そしてＲ１　及びＲ２　が各々水素原子
を表わす時には薬学的に容認し得る塩基とのその付加塩
。
【請求項２】　　Ｒ１　及びＲ２　が共にＣＯ基を形成
し、式（Ｉ／Ａ）：【化２】の請求項１に記載した化合物、その異性体、並びに薬学
的に容認し得る酸とのその付加塩。
【請求項３】　　Ｒ１　及びＲ２　が各々水素原子を表
わし、式（式Ｉ／Ｂ）：【化３】の請求項１に記載した化合物、その異性体、並びに薬学
的に容認し得る酸又は薬学的に容認し得る塩基とのその
付加塩。
【請求項４】　　Ｒ３　及びＲ４　がこれらを保持する
窒素原子と共に、５から１２の原子（水素原子を数えな
い）を含む飽和一又は二環状複素環式システムを表わし
、その炭素骨格に窒素、酸素及びイオウから選択される
１、２又は３のヘテロ原子が挿入されているか又は挿入
されていない、請求項１に記載した化合物、その異性体
、エピマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に容
認し得る酸とのその付加塩、そしてＲ１　及びＲ２　が
各々水素原子を表わす時には、薬学的に容認し得る塩基
とのその付加塩。
【請求項５】　　３−（２−ピペリジノエチル）−３Ｈ
−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン、であ
る請求項１及び２の一つに記載した化合物並びに薬学的
に容認し得る酸とのその付加塩。
【請求項６】　　３−〔２−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−２−オンである請求項１及び２の一つに記載し
た化合物、並びに薬学的に容認し得る酸とのその付加塩
。
【請求項７】　　３−〔２−（１−ピロリジニル）エチ
ル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−
オンである請求項１及び２の一つに記載した化合物、並
びに薬学的に容認し得る酸とのその付加塩。
【請求項８】　　３−（２−モルホリノエチル）−３Ｈ
−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オンである
請求項１及び２の一つに記載した化合物、並びに薬学的
に容認し得る酸とのその付加塩。
【請求項９】　　２−（２−ピペリジノエチルアミノ）
−３−ピリジノールである請求項１及び３の一つに記載
した化合物、並びに薬学的に容認し得る酸又は塩基との
その付加塩。
【請求項１０】　　請求項１に記載した式（Ｉ）　の化
合物を得る方法であって、式（ＩＩ）：【化４】（式中、Ｗ、ｍ及びＡは式（Ｉ）　におけるものと同じ
意味を有しそしてＸはハロゲン原子を表わす）の化合物
を好ましくは不活性雰囲気下で、好ましくは過剰の、式
（ＩＩＩ）　：【化５】（式中、Ｒ３　およびＲ４　は式（Ｉ）におけるものと
同じ意味を有する）　の化合物と、塩基性試剤の存在で
有機溶媒中でかつ室温と選択された溶媒の還流温度の間
の温度で反応させて、冷却、抽出及び適当な場合には精
製の後に、式（Ｉ／Ａ）：【化６】（これはＲ２　と共にＲ１　がＣ＝Ｏ基を形成する式（
Ｉ）の化合物の特別な場合である）の化合物とし、これ
は、所望により、適用可能な場合には、その異性体に分
離できそして次に薬学的に容認し得る酸により塩とする
ことができ、式（Ｉ／Ａ）の化合物を、所望により、水
溶液でアルカリ性試剤と、室温と反応媒体の沸点の間の
温度で反応させて、適当な場合には、反応媒体の酸性化
及び／又は中和の後に、式（Ｉ／Ｂ）：【化７】（これはＲ１　及びＲ２　が各々水素原子を表わしそし
てＷ，ｍ，Ａ，Ｒ３　及びＲ４　が前記と同じ意味を有
する式（Ｉ）の化合物の特別な場合である）の化合物と
し、これは、必要に応じて、結晶化及びクロマトグラフ
ィーから選択された技術により精製され、そして所望に
より、薬学的に容認し得る酸又は塩基により塩とする方
法。
【請求項１１】請求項２に記載された式（Ｉ／Ａ）の化
合物を調製する方法であって、式（Ｖ）：【化８】（式中、Ｗ及びｍは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を
有しそしてＬはアルカリ金属を表わす）の化合物を式（
ＶＩＩ）　：【化９】（式中、Ａ，Ｒ３　及びＲ４　は式（Ｉ）におけるもの
と同じ定義を有しそしてＸはハロゲン原子を表わす）の
化合物と、室温と選択された溶媒の還流温度の間の温度
で有機溶媒中で反応させて、適当な場合には、冷却、抽
出及び精製の後に、式（Ｉ／Ａ）の化合物とし、その異
性体は、適用可能な場合には、分離され、そして所望に
より、薬学的に容認し得る酸により塩とする方法。
【請求項１２】請求項２に記載された式（Ｉ／Ａ）のＡ
がＣＨ２　基を表す化合物を調製する方法であって、一
方には式（ＩＶ）：【化１０】（式中、Ｗ及びｍは式（Ｉ）におけるものと同じ意味を
有する）の化合物、他方には式（ＩＩＩ）　：【化１１
】（式中、Ｒ３　及びＲ４　は式（Ｉ）におけるものと同
じ意味を有する）の僅かに過剰のアミン、及び他方には
過剰のホルムアルデヒドを低級脂肪族アルコール溶媒に
溶解させ、得られた溶液を室温と沸点の間の温度に加熱
し、そして適当な場合には、冷却し、混合物を１から２
時間放置し、濾過及びシリカカラムでクロマトグラフィ
ーにかけた後に、式（Ｉ／Ａ１）：【化１２】（これはＷ，ｍ，Ｒ３　及びＲ４　が式（Ｉ）における
ものと同じ意味を有しそしてＡがＣＨ２　基を表わす式
（Ｉ／Ａ）の化合物の特別な場合である）の化合物とし
、これは、所望により、薬学的に容認し得る酸により塩
とすることができる方法。
【請求項１３】請求項２に記載の式（Ｉ／Ａ）の化合物
を調製する方法であって、式（ＩＩ）：【化１３】（式中、Ｗ，ｍ及びＡは式（Ｉ）におけるものと同じ意
味を有しそしてＸはハロゲン原子を表わす）の化合物を
好ましくは不活性雰囲気下で、好ましくは過剰の式（Ｉ
ＩＩ）　：【化１４】（式中、Ｒ３　及びＲ４　は式（Ｉ）におけるものと同
じ意味を有する）の化合物と、有機溶媒中で過剰の塩基
性試剤の任意の存在下で、かつ室温と選択された溶媒の
還流温度の間の温度で縮合させて、適当な場合には、冷
却、抽出及び精製の後に、式（Ｉ／Ａ）：【化１５】（式中、Ｗ，ｍ，Ａ，Ｒ３　及びＲ４　は式（Ｉ）にお
けるものと同じ定義を有する）の化合物とし、これは必
要に応じて、その異性体に分離でき、そして薬学的に容
認し得る酸により塩とすることができる方法。
【請求項１４】請求項３に記載された式（Ｉ／Ｂ）の化
合物を調製する方法であって、式（Ｉ／Ａ）：【化１６
】（式中、Ｗ，ｍ，Ａ，Ｒ３　及びＲ４　は式（Ｉ）にお
けるものと同じ意味を有する）の化合物又は薬学的に容
認し得る酸とのその付加塩の一つを水溶液中で室温と反
応媒体の沸点の間の温度で、アルカリ性試剤と処理して
、反応媒体の中和又は酸性化の後に、式（Ｉ／Ｂ）：【
化１７】（式中、Ｗ，ｍ，Ａ，Ｒ３　及びＲ４　は式（Ｉ）にお
けるものと同一の定義を有する）の化合物とし、これは
、所望により、適当な場合には、精製の後に、薬学的に
容認し得る酸又は塩基により塩とする方法。
【請求項１５】活性成分として請求項１から９の一つに
記載した少なくとも一つの化合物を、一つ又はそれ以上
の薬学的に容認し得る、非毒性、不活性賦形剤又はビヒ
クルを組合わせて含有し、そして痛み及び脳循環不全症
の障害の治療に有用である医薬組成物。