PT98154A

PT98154A - Processo para a preparacao de novos derivados de oxazol-piridinas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98154A
Application number: PT98154A
Authority: PT
Inventors: Gerald Guillaumet; Christine Flouzat; Michelle Devissaguet; Beatrice Guardiola; Daniel Henri Caignard; Pierre Renard
Original assignee: Adir
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-28
Publication date: 1993-07-30
Also published as: NZ238779A; FR2663929A1; US5155116A; ZA915022B; IE912261A1; AU636041B2; EP0463970A1; CA2045849A1; AU7942091A; JPH04230365A; OA09376A

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE OXAZOL-PIRIDINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de oxazol-[4,5b]-piridinas.

Conhecem-se já as propriedades simultaneamente analgésicas e anti-inflamatórias das 2-fenil-[3H]-oxazol[5,4]-[4,5]--piridinas (patentes de invenção norte-americana NQ 4 038 396, francesas NQ 2 328 471 e NQ 2 319 354 e britânica NQ 1 421 619).

Contudo, estes compostos possuem um perfil essencialmente anti-inflamatório como o confirmam as indicações terapêuticas mencionadas nas patentes de invenção referidas anterior-mente ou então apresentam o inconveniente de não dissociar os dois tipos de actividades: analgésica por um lado, anti-piré-tica, anti-inflamatória por outro lado. A requerente descobriu agora um processo para a preparação de novos compostos de bom nível analgésico mas possuindo a característica particularmente vantajosa de serem totalmente desprovidos de actividade anti-inflamatória: os compostos prepa rados pelo processo de acordo com a presente invenção são, com efeito, dotados de uma actividade analgésica pura de alto nível. -2-

Ora, a maior parte das substâncias analgésicas não morfínicas conhecidas até hoje possuem igualmente uma actividade anti--inflamatória (exemplos: salicilados, pirazolados, etc.) e intervêm consequentemente sobre os processos que intervêm na inflamação. Estes implicam numerosos mediadores químicos (prostaglandinas, tromboxano A2, etc.); seguem-se, por conseguinte, múltiplos efeitos secundários dos quais os mais conhecidos são: ataque da mucosa gástrica com possibilidade de úlceras, inibição da agregação plaquetária com distúrbios da coagulação. Para além das alterações que ocasionam, estes efeitos paralelos interditam o uso destes compostos em números sujeitos que lhes são particularmente sensíveis. Sendo desprovidos de qualquer actividade anti-inflamatéria, os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção não intervêm, por conseguinte, sobre os mediadores da inflamação e são portanto desprovidos dos efeitos secundários referidos anteriormente. Esta característica, juntamente com a sua ausência total de toxicidade e o seu alto nível de actividade torna os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção utilizáveis como analgésicos de um modo muito mais seguro e sem as restrições de uso habitualmente conhecidas para a grande maioria destes compostos. Além disso, certos compostos de acordo com a presente invenção revelaram uma afinidade para os receptores muscarínicos, o que os distingue totalmente dos da técnica anterior. -3-

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral :

(I) na qual e rePresentam> cada um, um átomo de hidrogénio ou considerados em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de oxigénio que os comportam, formam um elo de cadeia de fórmula -O-CO-N, W representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi inferior, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, tal como o trifluorometilo, e m representa um número inteiro compreendido entre 0 e 3, 4-

A representa vim radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono,

Rg e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um : um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo com 6 a 10 átomos de carbono, um grupo arilo ou alquil inferior-arilo, sendo cada um destes grupos, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, hidroxi ou alcoxi inferior, ou então :

Rg e R^ considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um sistema -5- -5- C icíclico, y** * % heterocíclico azotado mono- ou bicíclico, saturado ou não, comportando um máximo de 12 átomos - não estando compreendidos os átomos de hidrogénio - entre os quais se pode contar um a tris heteroátomos escolhidos entre os átomos de azoto, oxigénio ou enxofre substituído ou não por um grupo alquilo inferior ou fenilo ou fenilalquilo inferior ou difenil-alquilo inferior, podendo os grupos fenilo, fenilalquilo inferior ou difenilalquilo inferior ser substituídos por um ou vários átomos de halogêneo ou grupos hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo, coma condição de e não formarem com o átomo de azoto a que estão ligados um sistema 1-aril-piperazínico ou 1-heteroaril-piperazí-nico, entendendo-se por radical alquilo inferior, alcenilo inferior ou alquiloxi inferior, um grupo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono e por grupos arilo ou hete-roarilo, grupos mono- ou biclclicos insaturados comportando 5 a 12 átomos - não estando compreendidos os átomos de hidrogénio - integrando ou não no seu esqueleto carbonado um, dois ou três heteroátomos escolhidos entre o azoto, o oxigénio ou o enxofre, -6-

dos seus isõmeros, epímeros e diastereoisômeros, assim como dos seus sais de adição com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e quando os símbolos e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de fórmula geral : (W)m

A - X (II) na qual W, m e A têm os significados definidos antes e X representa um átomo de halogéneo, preferencialmente sob atmosfera inerte, com um derivado de fórmula geral III, preferencialmente em excesso :

HN

(III) R, -Ι -Ι

ΤΙΆ qual Rg e têm os significados definidos antes para a fórmula geral (I), em meio orgânico, na presença de um agente básico e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a tempe ratura de refluxo do dissolvente escolhido para se obter, após arrefecimento, extracção e eventual purificação, um derivado”’de fórmula geral :

(I/â) caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual R-^ forma com R2 um grupo C=0, que, eventualmente, se pode separar, se necessário, nos seus isÓmeros e salificar, depois, com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de fórmula geral I/A que, eventualmente, se pode tratar, com um agente alcalino em solução aquosa, a uma tempera -8- /

tura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do meio reaccional para se obter, apôs eventual acidificação e/ou neutralização do meio reaccional, um derivado de fórmula geral : (W)m

83 (I/B)

A—N caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual R·^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e W, m, A, R^ e R^ têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se purifica mediante uma técnica escolhida entre a cristalização ou a cromatografia e que, eventualmente, se salifica com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os derivados de fórmula geral II poderão preparar-se mediante reacção com um derivado de fórmula geral : -9-

Η (IV) na qual W e m têm os significados definidos antes, com um hidróxido de metal alcalino em meio aquoso ou um alcoolato de metal alcalino em meio orgânico, para se obter um derivado de fórmula geral (W)m

(V) na qual W e m têm os significados definidos antes e L representa um metal alcalino, que se condensa com um derivado de fórmula geral (VI) X-A-X' -10- \ na qual A tem o significado definido antes e X e X', iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de halogéneo, preferencialmente sob atmosfera inerte, em meio orgânico a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a de refluxo do dissolvente escolhido para se obter, após eventual extracção e purificação mediante cromatografia e/ou cristalização, um derivado de fórmula geral II.

Os derivados de fórmula geral I/A poderão igualmente preparar-se mediante condensação de um derivado de fórmula geral V, tal como definido antes, com um derivado de fórmula geral :

X-A-N (VII) na qual X, A, e têm os significados definidos antes, em meio orgânico, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura do refluxo do dissolvente escolhido para se obter, após eventual arrefecimento, extracção e purificação, um derivado de fórmula geral I/A tal como defi- -11- Λ // nidoantes de que, eventualmente, se separam os isómeros e que, eventualmente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os derivados de fórmula geral VII serão preparados, com vantagem, mediante condensação de um derivado de fórmula geral VI, tal como definido antes, com uma amina de fórmula geral III, tal como definida antes, preferencialmente sob atmosfera inerte, em meio orgânico a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e o refluxo do dissolvente escolhido para se obter, após eventual extracção e purificação, um derivado de fórmula geral VII.

Um caso particular dos derivados de acordo com a presente invenção é constituído pelos derivados de fórmula geral I em que o símbolo A representa uma cadeia metilénica -ch2-.

Estes derivados preparam-se, com vantagem, em uma só etapa mediante dissolução, no seio de um álcool alifático inferior, de um derivado de fórmula geral IV, de uma amina de fórmula geral III em ligeiro excesso, e de um excesso de formol, aquecimento da solução assim obtida a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da solução, -12-

para se obter, após eventual arrefecimento, repouso durante uma a duas horas, filtração e eventual cromatografia em coluna de sílica, um derivado de fórmula geral :

(I/A1) caso particular dos derivados de fórmula geral I/A, na qual A representa uma cadeia metilênica -Clí^- e W e m têm os significados definidos antes para a fórmula geral I, que se pode, eventualmente, salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, eventualmente, transformar em um derivado de fórmula geral :

-13-

\ caso particular dos derivados de formula geral I/B^ na qual A representa ttma cadeia metilénica -CI^- e W e m tem os significados definidos antes para a fórmula geral I, mediante reacção com um agente alcalino em solução aquosa de um derivado de fórmula geral I/Ap como indicado na transformação dos derivados de fórmula geral I/A em derivado de fórmula geral I/B.

Entre os ácidos que se pode adicionar aos compostos de fórmula geral I para se obter um sal de adição, pode-se citar, a título de exemplo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, tartárico, málico, maleico, fumárico, oxálico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, canfórico, cítrico, etc..

Entre as bases que se pode adicionar aos compostos de fórmula geral I em que os símbolos R-^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, pode-se citar, a título do exemplo, os hidróxidos de metal alcalino, os sais de metal alcalino, etc. .

Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farmacológicas interessantes.

Em particular, estes derivados revelaram uma activi-dade analgésica interessante. -14-

0 estudo farmacológico dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demonstrou que eles eram pouco tóxicos, dotados de uma actividade analgésica pura de alto nível, desprovida da componente anti-inflamatória e, por conseguinte, de inconvenientes inerentesàmaior parte dos compostos que apresentam esta actividade (acção ulcerigénica sobre as mucosas, perturbação da coagulação, etc.). Este espectro de actividade torna, portanto, os compostos de acordo com a presente invenção particularmente interessantes num certo número de indicações tais como algias reumatismais, entorses, fracturas, luxações, dores pós-traumáticas, dores pós-operató-rias, dores dentárias, dores neurológicas tais como nevralgias faciais, dores viscerais tais como cólicas nefríticas, dismenor reias, cirurgia proctológica, pancreatite, algias diversas, cefaleias, dores dos cancerosos, etc..

Além disso, os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção revelaram uma boa afinidade para os receptores Ml. Isto significa que eles podem ser utilizados com proveito nos distúrbios da insuficiência circulatória cerebral, nas múltiplas desordens resultantes do envelhecimento normal ou patológico, na perda de memória e na doença de Alzheimer. A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas -15-

contendo os compostos de fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, só ou em associação com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições farmacêuticas obtidas pelo processo de acordo com a presente invenção, pode-se citar, mais particularmente, as que convêm para a administração oral, paren teral, nasal, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e particularmente as preparações injectáveis, os aerossóis, as gotas oculares ou nasais, os comprimidos simples ou drageifi-cados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os papelinhos, as gêlulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc.. A posologia util varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e dos tratamentos eventualmente associados e está compreendida entre 1 centigrama e 4 gramas por 24 horas.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum. - - 1

Os espectros de ressonância magnética nuclear do H foram registadas utilizando o TMS como referência interna. Os -16-

espectros infravermelhos foram registadas a partir de uma pastilha de KBr contendo cerca de 1 % do composto a analisar.

Os compostos preparados de acordo com os protocolos operatórios descritos na rubrica "Preparações” não fazem parte da presente invenção, mas constituem intermediários de síntese úteis para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção. PREPARAÇÕES : PREPARAÇÃO 1 : [3H]-OXAZOL[4,5b]-PIRIDIN-2-ONA *

Em um balão de tris tubuladuras, introduzem-se 5,5 g (0,05 M) de 2-amino-3-hidroxi-piridina e coloca-se o sistema sob atmosfera de árgon. Adiciona-se 100 ml de tetra-hidrofurano anidro (THF). Despeja-se, em seguida, 12,15 g (0,075 M) de 1,1-carbonildiimidazol. Aquece-se a refluxo durante 5 horas (sob atmosfera de árgon). Evapora-se, em seguida, o THF. Retoma-se o resíduo com diclorometano. Efectuam-se lavagens da fase orgânica com uma solução de hidróxido de sódio (5 1) (6 x 150 ml), o composto ciclizado passa para a fase aquosa e precipita a pH próximo de 5 (por adição de uma solução 2 N de ácido clorídrico). Filtra-se e conserva-se no excicador. -17-

Rendimento : 77 1

Ponto de fusão : 212° - 214° C.

PREPARAÇÃO 2 : 5 -METIL [ 3H] OXAZOL [4,5b] PIRIDIN-2-ONA

ESTÁDIO A : 2-NITRO-3-HIDROXI-6-METIL-PIRIDINA

Adicionam-se 5,45 g (50 mM) de 5-hidroxi-2-metilpiri-dina em 20 ml de ácido sulfúrico concentrado, arrefecendo com um banho de gelo. Mantém-se a temperatura a +6° C e adiciona-se 2,35 ml de ácido nítrico fumante, sob agitação. Deixa-se durante uma noite à temperatura ambiente. Adiciona-se 100 g de gelo sob agitação. Filtra-se, lava-se com água e seca-se.

ESTÁDIO B : 2-AMINO-3 -HIDROXI-6 -METIL-PIRIDINA

Coloca-se sob pressão de hidrogénio 3,5 g de 2-nitro--3-hidroxi-6-metil-piridina em 50 ml de metanol na presença de um grama de carvão paladiado. Agita-se e filtra-se. Evapora-se o metanol. -18- /

·%

ESTÃDIO G : 5-METIL[3H]OXAZOL[4,5b]PIRIDIN-2-0NA

Em um balão de três tubuladuras introduz-se 1,24 g (10 mM) de 2-amino-3-hidroxi-6-metil-piridina. Coloca-se sob atmosfera de árgon. Adiciona-se 20 ml de tetra-hidrofurano anidro e depois 2,43 g (15 mM) de 1,1-carbonil-diimidazol. Aquece-se durante 6 horas a refluxo. Evapora-se o meio reac-cional. Lava-se os cristais obtidos com água, filtra-se e redissolve-se em metanol quente. Filtra-se e volta-se a evaporar.

Rendimento : 75 l

Ponto de fusão : 243° C

Caracteristicas espectrais :

6: 12,3 1H, compacto, NH 7,5 1H; dupleto; Hy; J = 8 Hz : 6,9 1H; dupleto; H^; J = 8 Hz 2,4 3H; singuleto; CHq *

Ver nomenclatura em anexo página

Invravermelho : 1750 cm-^, ^ (C=0) 1610 cm"1, ύ (C=C)

PREPARAÇÃO 3 : 3-(2-BROMO-ETIL)[3H]OXAZOL[4,5b]PIRIDIN-3-ONA

ESTÃDIO A : DERIVADO SODADO DO OXAZOL[4,5b]PIRIDIN-2-ONA

Dissolvem-se 6 g (44,11 mM) de [3H]oxazol[4,5b]-piri-din-2-ona em uma quantidade suficiente de tetra-hidrofurano e adiciona-se depois esta solução a uma solução etanólica de etilato de sódio obtido a partir de um grama (43,50 mM) de sódio em cerca de 150 ml de etanol. Evapora-se sob vazio e retoma-se o resíduo com uma quantidade suficiente de dimetil-formamida para o dissolver.

ESTÃDIO B : 3-(2-BROMO-ETIL)[3H]OXAZOL[4,5b]PIRIDIN-2-ONA

Em um balão sob atmosfera de árgon, equipado com um refrigerador, introduzem-se 7,6 ml (88,22 mM) de 1,2-dibromo--etano em solução em cerca de 50 ml dimetilformamida, adicio-na-se, depois, lentamente, sob agitação, a solução obtida na etapa anterior. Leva-se a 100° C durante 2 horas.

Após arrefecimento, evapora-se sob vazio a dimetilformamida e retoma-se depois o resíduo com água e extrai-se com cloreto de metileno. Após secagem sobre MgSO^, evapora-se o cloreto de metileno e purifica-se o resíduo sobre coluna de sílica rápida ("flash") (230 - 240 malhas) em cloreto de meti- -20- ¢- leno. Obtém-se deste modo, após evaporação, 5,2 g de um pó branco.

Rendimento : 50 1.

PREPARAÇÃO 4 : 3-(3-BROMO-PROPIL)[3H]OXAZOL[4,5b]PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 3, mas substituindo no estádio B o 1,2-dibromo-etano pelo 1,3-dibromo-propano, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇÃO 5 : 3-(4-BROMO n-BTJTIL) [3H]OXAZOL[4,5b]P1R1DXN -2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 3, mas substituindo no estádio B o 1,2-dibromo-etano pelo 1,4-dibromo-n-butano, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 50 %

Ponto de fusão : 46° C

Caracterxsticas espectrais : RMN dissolvente CDCl^ Λ ppm b : 1,92-2,09 ppm, multipleto; 4H; -CH^-CH^-CHp-CHp-Br : 3,47 ppm, tripleto; 2H; CHp-Br -2

ϊ bbb 3,99 ppm; tripleto; 2H 7,06 ppm, dupleto desdobrado; 1H; H^; JHgHy JH6H5 7,40 ppm, dupleto desdobrado; 1H; H^; JH7H. 7 6 JHyH5 8,11 ppm, dupleto desdobrado; 1H; H^; JH^Hg jh5h7 8.3 Hz 5.3 Hz 8.3 Hz 1 Hz 5.3 Hz 1 Hz

PREPARAÇÃO 6 : 5-METIL-3-(2-BROMO-ETIL)[3H]OXAZOL [4,5b]-PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 3, mas substituindo a [3H]oxazol[4,5b]piridin-2-ona pela 5-metil[3H]oxazol[4,5b]piridin-2-ona, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 1 ; 3-(2-PIPERIDINO-ETIL)[3H]OXAZOL[4,5b]PIRIDIN-2-ONA

Em um balão colocado sob atmosfera de árgon e equipado com um refrigerador, adiciona-se 0,01 mole de 3-(2-bromo-etil)-[3H]oxazol[4,5b]piridin-2-ona em solução em acetonitrilo, 0,15 mole de piperidina e 0,015 mole de di-isopropiletilamina. Leva-se a 80° C durante 12 horas. Arrefece-se, evapora-se o acetonitrilo sob vazio e retoma-se o resíduo com água. Verifi- -22-

ca-se a alcalinidade do meio e extrai-se com diclorometano. Seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se e recristaliza-se o resíduo.

Rendimento : 97 %

Ponto de fusão : 84° C

Caracteristicas espectrais :

Invravermelho : 3100-2700 cm-·*" (CH) 1760 cm"1 ^ (C=0) 1590 cm"1 ^ (C=C) conjugados

Ressonância Magnética Nuclear :

: 1,34-1,56, 6H; multipleto; piperidina (Pe ^ do azoto) : 2,42-2,55, 4H; multipleto; piperidina (¾. do azoto)

piperidina; J = 4,1 Hz ò : 4,07, 2H; tripleto; CHq-CHq; piperidina; J = 6,1 Hz : 7,03 ppm.: 1H; dupleto desdobrado; aromático; Hg : 7,38 ppm ; 1H; dupleto desdobrado; aromático; Hy ^ : 8,09 ppm ; 1H; dupleto desdobrado; aromático; H^

EXEMPLO 2 : 3-[2-(4-METIL-l-PIPERAZINIL)-ETIL][3H]0XAZ0L-[4,5b]PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no

Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela 1-metil-pipera- -23-

zina, obtêm-se o composto pretendido.

Rendimento : 90 %

Ponto de fusão : 85° C

Caracteristicas espectrais :

Infravermelho : 3100-2700 cm"^ ^ (CH) 1760 cm-1 ^ (C=0) 1590 cm"·*· V (C=C) conjugados

Ressonância Magnética Nuclear : RMN dissolvente CDCl^ : ^ ppm ^ : 2,23, singuleto; 3H; CHq (*> : 2,25-2,70, multipleto; 8H; piperazínico ^ : 2,79, 2H; tripleto; CHq-CHq piperazina 4,05, 2H; tripletoj CHq-CHq piperazina 7,04 : 1H; dupleto desdobrado; aromático; 7,39 : 1H; dupleto desdobrado; aromático; Hy 8,09 : 1H; dupleto desdobrado; aromático; EXEMPLO 3 : 3-[2-(1-PIRROLIDINIL)-ETIL][3H]OXAZOL[4,5-b] -

PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no

Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela pirrolidina, -24- -24-

obtém-se o composto do título sob a forma de base. Dissolve-se o composto em etanol e adiciona-se 0,01 mole de ácido oxálico. Isola-se.

Ponto de fusão : 180° C

Caracterlsticas espectrais : Infravermelho : 3100-2700 cm"1 ^ (CH) 1760 cm"1 \> (C=0) 1590 cm"1 ^ (C=C)

Ressonância Magnética Nuclear : 1T RMN ‘‘Ή dissolvente CDCl^ : ^ ppm ^ : 7,04 : 1H; dupleto desdobrado; : 7,39 : 1H; dupleto desdobrado; : 8,09 : 1H; dupleto desdobrado; aromático; Hg aromático; Hy aromático;

EXEMPLO 4 : 3-(2-MORFOLINO-ETIL)[3H]OXAZOL[4,5-b]PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela morfolina, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento : 98 %

Ponto de fusão : 83° C

Caracteristicas espectrais : -25- Infravermelho -1 3100-2700 cm 1760 cm-'L (C=0) -1 1590 cm -1 ^ (CH) (C=C)

RMN '‘‘H dissolvente CDCl^ : & ppm

Ressonância Magnética Nuclear : 1T l Ϊ l Ϊ 2,49-2,53 : 4H: multipleto; 2 CI^ em^C do azoto : morfolina 2,68 : 2H; CHq-CHq - morfolina; J = 6,3 Hz 3,54-3,58 : 4H; multipleto; 2CH2 em^< do oxigénio; morfolina 4,04 : 2H; tripleto; CHq-CHq - morfolina; J = 6,3 Hz 7,03 : 1H; dupleto desdobrado; aromático; H^ 7,38 : 1H; dupleto desdobrado; aromático; Hy 8,08 : 1H; dupleto desdobrado; aromático; H^

EXEMPLO 5 : 3-(2-AMINO-ETIL) [3H] -OXAZOL[4,5-b]PIRIDIN-2-ONA (CLORIDRATO)

Em um balão colocado sob atmosfera de argon e equipado com um refrigerador, adiciona-se 0,013 mole de hexametileno--tetramina previamente dissolvida em 20 ml de clorofórmio e 0,01 mole de 3-(2-bromo-etil)[3H]oxazol[4,5-b]piridin-2-ona previamente dissolvida em 15 ml de clorofórmio. Aquece-se a refluxo durante uma semana. Isola-se e seca-se. Introduz-se o precipitado em um frasco de boca esmerilada de 250 ml equipado com um refrigerador de refluxo, adiciona-se 50 ml de álcool -26- / i 'V-. -«*» absoluto e 10 ml de ácido clorídrico concentrado. Aquece-se durante duas horas a refluxo sob vazio e recristaliza-se em álcool a 95° C.

Rendimento : 70 %

Características espectrais :

Infravermelho : 3200-2400 cm"1 ύ (NH) e V (CH)

Ressonância Magnética Nuclear : Λ PPm RMN n dissolvente CDC1. : 7,05 ppm : 1H; aromático; Hg ^ : 7,38 ppm : 1H; aromático; ^ : 8,09 ppm : 1H; aromático; Hg EXEMPLO 6 : 3- [ 2- (N-METIL-N-BENZIL) -AMINO-ETIL] [ 3H] OXAZOL-

[4,5-b]PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela (N-metil-N-ben-zil)-amina, obtém-se o composto pretendido.

Rendimento ; 75 X

Características espectrais : Infravermelho : 3100-2700 cm 1 \) (CH) 1760 cm"1 ^ (C-0) -27-

Ressonância Magnética Nuclear • RMN ^ dissolvente CDC13 : i ppm k : t 2,20 ppm, singuleto : 3H; çh3 ^ : 7,03 ppm : 1H; H6 S : 7,38 ppm : 1H; »7 8,09 ppm : 1H; H5 b: 7,27 ppm : 5H; aromático <Ç65 EXEMPLO 7 : 3-(2-METILAMINO-ETIL) [3H]OXAZOL[4,5-b]-PIRIDIN-

-2-ONA

Em um frasco de boca esmerilada de 1000 ml, dissolve-se 0,02 mole de 3-[2-(N-metil-N-benzilamino)-etil][3H]oxazol[4,5--b]piridin-2-ona em 250 ml de metanol. Introduz-se 0,2 g de carvão paladiado e agita-se sob atmosfera de hidrogénio à temperatura e pressão ordinárias. Após absorção da quantidade teórica de hidrogénio, filtra-se o meio reaccional. Concentra-se o filtrado em banho-maria sob vazio e acidifica-se com uma corrente de ácido clorídrico gasoso. Isola-se o precipitado obtido, seca-se e recristaliza-se.

Rendimento : 75 %

Caracteristicas espectrais :

Infravermelho : 3100-2600 cm"·*· ^ (NH) ou ^ (CH) 2440 cm"1 ^ (NH) 1750 cm"1 ^ CO (OCON) 1610 cm 1 ^ (C=C) aromático

Ressonância Magnética Nuclear : RMN 1H dissolvente CDClg : ^ ppm : 7,05 ppm, dupleto desdobrado : 1H; Hg 7,38 ppm, dupleto desdobrado : 1H; Hy 8,09 ppm, dupleto desdobrado : 1H; Hg

EXEMPLO 8 : 3-(2-ISOPROPILAMINO-ETIL) [3H]OXAZOL[4,5-b]-PIRIDIN--2-ONA

Em um balão de boca esmerilada de 100 ml equipado com um refrigerante de refluxo, introduz-se 0,1 mole de isopropil-amina e 0,01 mole de 3-(2-bromo-etil)[3H]oxazol[4,5-b]piridin--2-ona previamente dissolvida em 40 ml de acetonitrilo. Aque-ce-se durante 15 horas a refluxo. Após arrefecimento, isola-se, seca-se e recristaliza-se o precipitado obtido.

Rendimento : 92 %

Caracterlsticas espectrais :

Infravermelho : 3100-2650 cm"1 ^ (NH) e ^ (CH) 2450 cm-1 ^ (NH) EXEMPLO 9 : 3-(2-CICLOPROPILAMINO-ETIL)[3H]OXAZOL[4,5-b]-PIRIDIN-2-ONA (BROMIDRATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 8, mas substituindo a isopropilamina pela ciclopropil-amina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 10 : 3-(2-DIETILAMINO-ETIL) [3H]OXAZOL[4,5-b]PIRIDIN--2-ONÀ (OXALATO)

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela dietilamina, obtém-se o composto pretendido sob a forma de base. Dissolve-se em etanol e adiciona-se 0,01 mole de ácido oxálico. Isola-se. Seca-se. Recristaliza-se.

Ponto de fusão : 139° C EXEMPLO 11 : 3- [ 2- (N-METIL-N-CICLO-HEXILAMINO) -ETIL] [ 3H] -

OXAZOL [4,5-b] PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela N-metil-N-ciclo--hexilamina, obtém-se o composto pretendido. -30- -30-

\ .%

EXEMPLO 12 : 3-[2-(4-FENIL-PIPERIDINO)-ETIL][3H]OXAZOL[4,5-b]-PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela 4-fenil-piperi-dina, obtém-se o composto pretendido.

Ponto de fusão : 88° C. EXEMPLO 13 : 3-[2-(l,2,3,4-TETRA-HIDRO-l-QUINOLIL)-ETIL] [3H]-

OXAZOL [ 4,5 -b ] PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela 1,2,3,4-tetra--hidroquinoleína, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 14 : 3-MORFOLINOMETIL[3H]OXAZOL[4,5-b]PIRIDIN-2-ONA

Dissolve-se 4,1 g (0,03 mole) de [3H]oxazol[4,5-b]-piridin-2-ona em 100 ml de álcool a 95° C. Adiciona-se 2,88 g (0,33 mole) de morfolina e depois 3 ml de uma solução aquosa de formol a 30 Z. Agita-se em banho-maria a uma temperatura próxima de 50° C durante uma hora e trinta minutos mantendo a agitação. Deixa-se em repouso durante uma hora à temperatura ambiente. Isola-se os cristais e recristaliza-se. -31-

Rendimento : 85 %

Características espectrais : Invravermelho : 3100-2700 cm"1 ^ (CH) 1760 cm"1 ^ (CO) 1590 cnf^íC-C) EXEMPLO 15 : 3-(1-PIRROLIDINIL-METIL)[3H]OXAZOL[4,5-b]-

PIRIDIN-2-OM

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 14, mas substituindo a morfolina pela pirrolidina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 16 : 3-PIPERIDINOMETIL[3H]OXAZOL[4,5-b]PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 14, mas substituindo a morfolina pela piperidina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 17 : 3-(2-PIPERIDINO-ETIL)-5-METIL[3H] OXAZOL[4,5-b]- PIRIDIN- 2-ONA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a 3-(2-bromoetil)[3H]-oxazol[4,5-b]- -32- ' « piridin-2-ona pela 3-(2-bromo-etil)-5-metil[3H]oxazol[4,5-b]-piridin-2-ona obtida na Preparação 6, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 18 : 3-[2-(4-TRIFLUOROMETIL-BENZILAMINO)-ETIL][3H]-OXAZOL[4,5-b]PIRIDIN-2-0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela 4-trifluorometil--benzilamina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 19 : 3-[2-(4-METIL-PIPERIDINO)-ETIL][3H]OXAZOL[4,5-b]-

PIRIDIN-2-0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela 4-metil-piperi-dina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 20 : 3-[2-(4-BENZIL-PIPERIDINO)-ETIL][3H]OXAZOL[4,5-b]-PIRIDIN-2-OM

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela 4-benzil-piperi-dina, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 21 : 3-[2-(2-(CLOROETIL-AMINO)-ETIL] [3H]OXAZOL[4,5-b]-

PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela 2-cloro-etil-amina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 22 : 3-[2-[4-(4,4'-DIFLUOROBENZIDRIL)-1-PIPERAZINIL]--ETIL] [3H] OXAZOL[ 4,5-b] PIRIDIN-2-0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela 1-(4,4'-difluoro -benzidril)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 23 : 3-[2-(4-BENZIDRIL-l-PIPERAZINIL)-ETIL][3H]0XAZ0L-[4,5-b]PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela 1-benzidril-pipe-razina, obtém-se o composto pretendido. -34-

EXEMPLO 24 : 3-[2-[4-(4-CLORO-BENZIDRIL)-PIPERAZIN-l-IL)-ETIL][3H]OXAZOL[4,5-b]PIRIDIN-2-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, mas substituindo a piperidina pela l-(4-cloro-benzi-dril)-piperazina, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 25 : 2-(2-PIPERIDINOETILAMINO)PIRIDIN-3-OL

Introduz-se 0,01 mole de 3-(2-piperidinoetil)[3H]-oxazol[4,5-b]piridin-2-ona obtida no Exemplo 1 em 50 ml de solução de hidróxido de sódio a 10 L Aquece-se a refluxo durante 4 horas sob agitação magnética. Após arrefecimento, acidifica-se a solução com ácido clorídrico a 30 L Adiciona-se, arrefecendo sempre, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio até pH = 7. Filtra-se o precipitado, lava-se três vezes com água, seca-se sob vazio num excicador e volta-se a lavar depois.

Procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 25, mas utilizando como compostos iniciais os compostos obtidos nos Exemplos 2 a 24 obtêm-se os 2-[amino(substituídos)--alquilamino]piridin-3-ois eventualmente substituídos. -35-

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO

EXEMPLO 26 : ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA A toxicidade é apreciada após administração oral a lotes de cinco murganhos (20 + 2 gramas) de doses crescentes [0,1 - 0,25 - 0,50 - 0,75, 1 g (kg)]. Os animais são observados com intervalos regulares durante o primeiro dia e diariamente durante as duas semanas seguintes ao tratamento.

Parece que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são totalmente atóxicos.

EXEMPLO 27 : ESTUDO DA ACTIVIDADE ANALGÉSICA A actividade sobre a dor foi pesquisada no murganho (23 - 25 g) de acordo com um protocolo derivado da técnica descrita por SIEGMUND (SIEGMUND E. A., R. A. CADMUS & GOLU, "J. Pharm. Exp. Ther. 119, 184, 1957). Os murganhos repartidos aleatoriamente em lotes de 12 animais, receberam o tratamento por via oral (excipiente para as testemunhas) 1 hora antes da injecção intra-peritoneal de uma solução hidroalcoólica de fenil-p-benzoquinona a 0,02 %. Conta-se os estiramentos entre 36- * .% ο 5Q e ο 10Q minuto depois da injecção.

Determina-se a percentagem de actividade obtida para cada dose (% de diminuição do número de estiramentos nos animais tratados em relação aos animais testemunhas). Determinou-se uma DE(jq, dose que leva a uma actividade de 50 %, para cada composto ensaiado.

EXEMPLO 28 : ESTUDO DA ACTIVIDADE ΑΝΤΙ - INFLAMATÓRIA O potencial anti-inflamatória dos compostos de acordo com a presente invenção foi pesquisado sobre um modelo de inflamação aguda provocada por uma injecção sub-cutânea de uma solução de carragenina ao nível da pata posterior do rato, de acordo com uma técnica inspirada no método descrito por WINTER C. Η. , E. A. RISLEY, G. N. NUSS - "Proc. Soc. Exp. Med.M 111, 554, 1962). Os ratos (100 - 120 g) repartidos aleatoriamente em lotes de 8, são tratados (compreendem as testemunhas que recebem o excipiente) 1 hora antes da injecção local de uma suspensão a 0,5 % de carragenina (tipo IV, Sigma; 0,1 ml por rato). Determina-se o edema 3 horas depois da injecção, mediante medida pletismométrica (pletismémetro de água UGO BASILE) do volume de cada uma das patas posteriores (edema = = volume da pata inflamada - volume da pata não inflamada). -37- £ A percentagem de actividade corresponde â percentagem de diminuição do edema médio do lote comparativamente â média do lote testemunha correspondente. Determina-se uma DE^q, dose que leva a uma actividade de 30 %.

Esta DE^q ê igual a 50 mg.kg-^ para o composto do Exemplo 6 da patente de invenção norte-americana N° 4 038 396. Esta é muito nitidamente superior a este valor para todos os compostos de acordo com a presente invenção até uma dose de 150 mg.kg”·*", não tendo estes actividade anti-inflamatória.

EXEMPLO 29 : ENSAIO DE TOLERÂNCIA GÁSTRICA

Submete-se um grupo de ratos a um jejum de 24 horas.

Os compostos a ensaiar são administrados per os em suspensão em xarope de goma em uma dose de 150 mg.kg-^. Apôs administração colocam-se os animais em condições ditas de semi-aperto reputadas como sendo ulcerigénicas (são fechadas em gaiolas estreitas). Ao fim de 6 horas, são sacrificados e examina-se a parede estomacal. Define-se a tolerância gástrica a partir da cotação de SHAY e LAMBLING. A gravidade das zonas irritadas e dos pontos de ulceração é avaliada de 0 a 3. Define-se um índice de ulceração U e um índice de hiperémia ou de irritação H. -38-

.¾ „ TT (vértices das cotações) x (número de pontos do estomago testados) U OU π = ' " ......... 11 *- - Índice global de agressividade G = 3U + H.

Este índice G vale 1 para os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, 12 para a testemunha e 74 para a aspirina.

EXEMPLO 30 : ENSAIO DE FIXAÇÃO AOS RECEPTORES 0 estudo da fixação dos compostos de acordo com a presente invenção a diferentes categorias de receptores foi realizada de acordo com técnicas convencionais. Parece que certos compostos de acordo com a presente invenção se ligam com uma boa afinidade (10 ^ M) aos receptores mecânicos M·^ o que não parece ter sido referido até hoje para estruturas comparáveis.

EXEMPLO 31 : COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA : COMPRIMIDO

Comprimidos doseados com 25 mg de 3-(2-piperidino--etil)[3H]oxazol[4,5-b]piridin-2-ona. -39-

Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos 3-[2-(1-pirrolidinil-etil)][3H]- oxazol[4,5-b]piridin-2-ona 25 g

Amido de trigo ------------------------------- 15 g

Amido de milho ------------------------------- 15 g

Lactose -------------------------------------- 65 g

Estearato de magnésio ------------------------ 1 g Sílica --------------------------------------- 1 g

Hidroxipropilcelulose ------------------------ 2 g

Claims

1

REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fór mula geral (W)m

(I) *3 R4 na qual e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou, considerados em conjunto com o átomo de azoto e o átomo de oxigénio que os comportam, for mam.um elo de cadeia de fórmula -O-CO-N;

W representa um átomo de halogêneo ou um grupo al quilo ou alcoxi inferior eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogêneo tal como o trifluorometilo e m representa um número inteiro compreendido entre 0 e 3; A representa um radical, alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono; e R^ iguais ou diferentes representam/ cada um: - um.átomo de- hidrogénio; - um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada; - um grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada; - um grupo, cicloalquilo com 6 a 10 átomos de car bono; - um grupo arilo ou alquilo inferior arilo, sendo cada um destes grupos eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogêneo ou grupos trifluorometilo, hidroxi ou alcoxi infe riores; ou então: R3 e R^ considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um sistema hete 3 rocíclico azotado mono- ou bicíclico, saturado ou não, comportando um máximo de 12 átomos - não estando compreendidos os átomos de hidrogénio - entre os quais se pode contar um a três heteroáto-mos escolhidos entre os átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, substituído ou não por um grupo alqui lo inferior ou fenilo ou fenilalquilo·inferior ou difenilalquilo inferior, podendo os grupos fenilo, fenilalquilo inferior ou difenilalquilo inferior .ser substituídos por um ou vários átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alquilo inferior, al coxi inferior ou trifluorometilo, com a-condição de e não formarem com o átomo de azoto a que estão ligados um sistema l-aril-piperaz£nico ou 1-heteroaril-piperazínico, entendendo-se por radical alquilo inferior, alcenilo inferior, ou alquiloxi inferior, um.grupo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono e por grupos arilo ou heteroari-lo, grupos mono- ou bicxclicos insaturados comportando 5 a 12 átomos - não estando compreendidos os átomos de hidrogénio - integrando ou não no seu esqueleto carbonado um, dois. ou três hetero-átomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, dos seus isómeros, epímeros e diastereoisõmeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e quando os símbolos R^ e R2 repre- 4

sentam, cada um, um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de fórmu la geral

A - X (II) na qual W, m e A têm os significados definidos antes; e X representa um átomo de halogéneo, preferencialmente sob atmosfera inerte com um derivado de fórmula geral III de preferência em excesso

(III) na qual e R^ têm os significados definidos antes, em meio orgânico, na presença de um agente alcalino e a-uma temperatu ra compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente escolhido para se obter, após arrefecimen to, extracção e puriificação eventual, um derivado de fórmula ge ral 5

(Ι/Α) caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual R^ for ma com R2 um grupo C=0, que, eventualmente, se pode separar, se necessário, nos seus isómeroá, e salificar depois com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de fórmula geral I/A que, eventualmente, se pode tratar, com um agente alcalino em solução aquosa, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do meio reaccional para se obter, após eventual acidificação e/ou neutralização do meio. reaccional, um derivado de fórmula ge ral (W)m

A—N /\ B3 (I/B) 84 caso particular dos derivados de fórmula geral I, na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e W, m, A, R^ e R^ têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se purifica mediante uma técnica escolhida 6

entre a cristalização ou a cromatografia e que, eventualmente, se salifica com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I/A, caracterizado pe lo facto de se fazer reagir um derivado de fórmula geral

L (V) na qual W e m ternos significados definidos antes; e L representa um metal alcalino, com um derivado de fórmula geral

(VII) na qual A, e R^ têm os significados definidos antes; e X representa um átomo de halogineo, em meio orgânico a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente escolhido 7

para se obter, após eventuais arrefecimento, extracção e purificação, um derivado de fórmula I/A de que eventualmente se separam os isõmeros e que eventualmente se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I/A na qual o símbolo A representa um grupo C^, caracterizado pelo facto de se dissol ver no seio de um álcool alifático inferior, por um lado, um derivado de fórmula geral (V)m

H (IV) na qual W e m têm os significados definidos antes, por outro lado, um ligeiro excesso de amina de fórmula geral /3 HN (III)

na qual R3 e R4 têm os significados definidos antes, e por outro lado um excesso de formol, para se obter, após aquecimento da solução obtida a uma tempera-

tura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição, eventuais arrefecimento, repouso durante uma a duas horas, filtração e cromatografia em coluna de sílica, um deriva do de fórmula geral

/ CH2-N \ (I/Al) caso particular dos derivados de fórmula geral I/A, na qual W, m, Rg e R4 têm os significados definidos antes e A representa um gru po CH2, que, eventualmente, se pode salificar com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I/A, caracterizado pelo facto de se submeter um derivado de fórmula ge

A-X ral (II) 9

na qual W, m e A têm os significados definidos antes; e X representa um átomo de halogéneo, a uma condensação, preferencialmente sob atmosfera inerte, com um derivado de fórmula geral III, de preferência em excesso

HN

(III) na qual Rg e R^ têm os significados definidos antes, em meio orgânico na presença eventual de um excesso de um agente alcalino e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente escolhido, pa ra se obter, após eventuais arrefecimento, extracção e purificação, tom derivado de fórmula geral

I / (I/A) na qual W, m, A, R3 e R4 têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se separa nos seus isómeros e que, eventual- 10

mente, se salifica com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I/B, caracterizado pe lo facto de se submeter um composto de fórmula geral

A-N \ (I/A) na qual W, m, A, Rg e têm os significados definidos antes, ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, á acção de um agente alcalino em solução aquosa, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambien te e a temperatura de ebulição do meio reaccional para se obter, após neutralização ou acidificação do meio reaccional, um composto de fórmula geral

A—N \ (I/B) 11

na qual W, m, A, R3 e R4 têm os significados definidos antes, que, eventualmente, se salifica com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, após eventual purificação.

6.- Processode acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos em. que os símbolos R^ e R2 considerados em conjunto formam um grupo CO, de fórmula geral I/A

(I/A) dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais, correspondentemente substituídos.

7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos em que os símbolos R^ e R2 representam cada um, um átomo de hidrogénio, de fórmula geral (W)m

A—M /\ R3 (I/B) R4 12

na qual A, R3/ R4, W e m têm os significados definidos antes, dos seus isómeros, assim como dos seus sais de adição com um áci do aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e R^, considerados em conjunto com o .átomo de azoto a que estão ligados, formam um sistema heterocíclico azotado mono- ou bi cíclico saturado comportando 5 a 12 átomos - não.estando compreendidos os átomos de hidrogénio - integrando ou não no seu e£ queleto carbonado um, dois ou três heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou.enxofre, dos seus isómeros, epímeros e diastereoisómeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e quando os símbolos R^ e .-Rj representam, cada um, um átomo de hidrogénio, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais, correspondentemente substituídos.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para 13 a preparação da 3-(2-^piperidinoetil) [3H]oxazol[4,5-b]piridina*--2-ona, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .

10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-[2-(4-metil-l-piperazinil)-etil] [3H]oxazol[4,5--b] piridina.~2-ona, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen— te substituídos.

11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-[2-(l-pirrolidinil)-etil] [3H] oxazol [4,5-b] piri-dina=—2-ona, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subs tituídos.

12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-(2-morfolinoetil) [3H] oxazol [4,5-b]piridma-2--ona, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 14

13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(2-piperidinoetilamino)-3-piridinol, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos tos iniciais correspondentemente substituídos.

14. - Processe» para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quanti dade efectiva de pelo menos um. composto preparado pelo processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, como ingrediente ac-tivo, ccmmou vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, utilizáveis no tratamento de algias e distúrbios da insuficiência circulatória cerebral. O Apente Oficiei do F/eprieifoete InêmftM ^—\ I U

RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DE OXAZOL-PIRIDI-NAS E DE COMPOSIÇ0ES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral

A - N / \ (I) dos seus isõmeros, epímeros e diastereoisómeros, «» ·— assim como dos seus sais de adição com um ácido ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de fórmula geral

A - X (II) de preferencia sob atmosfera inerte, com um derivado de formula ge ral III, preferencialmente em excesso

(III) Aplicação em farmácia como medicamentos. OAflentéOfidql