PT96075A - Processo para a preparacao de derivados de amino-1,3,5-triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente â patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRI ES PLC, britânica, industrial e comercial, com sede em Imperial Chemical House, Millbank, London SWlP 3JF Inglaterra, (inventores: Stuart Den-nett Mills, Rodney Brian Hargreaves e Bernard Joseph Meloughlin, residentes na Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE A-MINO-1,3,5-TRIAZINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos de heterociclicos e, mais partieularmenté, a novos derivados de amino-l,3,5-triazina os quais possuem efeitos benéficos sobre o sistema cardiovascular, ãs composições farmacêuticas que incorporam tais derivados de um ingrediente activo e aos proces^ sos para a preparação desses derivados e â sua utilização em medicina.

Embora se conheça diversos compostos que possuem efeitos medicamente úteis sobre um sistema cardiovascular, não existem ainda agentes satisfatórios que modulem a acção do módulo sino-atrial em animais de sangue quente tais como os seres humanos, por um processo benéfico, selectivo e medicamente útil de tal modo que esses agentes sejam úteis para o tratamento das doenças cardiovasculares associadas com um ritmo cardíaco inadequadamente elevado e que simultaneamente apresentem e-feitos mínimos sobre outros parâmetros hemodinâmicos tais como a pressão sanguínea e o débito cardíaco. Constitui um objectivo * da presente invenção proporcionar um agente com essas caracte- 1 - !\

risticas.

Os derivados de 1,3,5-triazina têm sido estudados devido ã sua actividade herbicida. Esses derivados geralmente designados por derivados 2,4,6-substituídos encontram-se descritos na Patente Europeia N9 336 494, na Patente do Reino Unido N9 814947 e na Patente do Reino Unido N9 1132306. A preparação de poli-hidro-1,3,5-triazinas seleccionadas eneontra-se descrita na publicação "Journal. Synthetic Organic chemistry (Japão), 34, (1976), 417-421".

De acordo com a presente invenção proporciona--se um composto de fórmula I (adiante representada em conjunto com outras fórmulas químicas identificadas por numeração romana) em que: P representa o grupo de fórmula II ou vim grupo de fórmula III; R1 representa o grupo alquilo(C^-C^q), ciclo-alquilo(Cg-Cg) ciclo-alquilo (C^-Cg) alquilo (C^-C^) fenilo ou fenil-alquilo (C^-C^) R3 representa o átomo de hidrogénio ou o grupo alquilo(C^--C^), amino ou alquil(C^-C^)-amino; 3 4 - - R e R representam independentemente o atomo de hidrogénio ou o grupo alquilo(C^-C^), fenilo ou benzilo, suportando os dois últimos, facultativamente, um ou dois substituintes selecciona-dos entre alquilo (C^-C^) , alcoxi (C-^-C^) e halogênio; R represen ta um grupo alquilo(C^-C^), amino ou alquilo(C^-Cg)amino; C e D representam independentemente um grupo etileno ou trimetileno; Z representa uma ligação directa entre C e D, ou uma união oxi, tio, carbonilo, metileno, etileno-dioxi-metileno, etilide- 5 no, ou isopropilideno ou Z representa um grupo de fórmula =N.R 5 na qual R representa um grupo alquilo(C^-Cg)fenilo ou benzilo, suportando o radical fenil dos dois últimos grupos facultativamente um ou dois substituintes seleccionados entre alquilo(C^--C4), alcoxi(C1~C4) e halogéneo; R^ representa hidrogénio ou um grupo ciclo-alquil(C^-Cg)alquilo (C1~C4) , alquilo (C-^-Cg) , alquenilo (Cg-Cg) , alquinilo (Cg-Cg) ou fenil-alquilo(C^l-C4); ou R^ representa um grupo alquileno (C^-C^) ou alquenileno(C2-C4) acopulado ao átomo de azoto do • grupo Q.A.N-, podendo qualquer desses grupos de acopulamento su 2 portar facultativamente um substituinte alquilo(C^-C^) fenilo ou fenil-alquilo(C^-C^) pelo que qualquer desses grupos de aco-pulamento completa um anel que engloba dois átomos de carbono adjacente do anel Q, quaisquer átomos de carbono em Ά e o átomo de azoto adjacente do grupo -A.N-; A representa uma ligação directa ao grupo-N(R )- ou representa um grupo alquileno(C^-Cg); Q representa um radical fenilo ou piridilo; Y representa anião fisiologicamente aceitável; e em que um ou vários dos referidos radicais fenilo, benzeno 1 8 ou piridilo em R , R e Q podem ser facultativamente insubstitui dos ou suportar um ou vários substituintes seleccionados indepen dentemente entre halogéneo, alquilo(C1~C4), alquenilo(C3-C6), alcoxi(C^-C^), cirano, trifluoro-metilo, nitro, amino, hodroxi, alquil(C^-C^)amino, dialquil-amino contendo atê seis átomos de carbono, alquil (C^-C^) tio, alquil (C^-C^) sulfinilo, alquil (^-C^) -sulfonilo e alquileno(C^-C4)dioxi.

Faz-se observar que no caso de P representar um grupo de fórmula III e R representar o átomo de hidrogénio, 2 6 ou no caso de R ou R representarem amino ou alquil-amino, os derivados de amino de acordo com a presente invenção pode existir noutra forma tautomêrica diferente da representada pela fórmula I, ou numa mistura de várias formas tautomêricas possíveis. Faz-se observar que também no caso de P representar um grupo de fórmula II e R ou R representarem um grupo amino ou alquilo--amino, os derivados de amino de acordo com a presente invenção podem existir de outra forma tautomêrica diferente da representada pela fórmula I, ou numa mistura de várias formas tautomêricas possíveis.

Faz-se observar também que nos casos em que um dos substituintes dos compostos de fórmula I contêm um centro | quiralico, os compostos da presente invenção podem existir e ser isolados em formas opticamente activas ou racêmicas. A presente invenção engloba qualquer forma tautomêrica, opticamente activa ou racêmica de um composto de fórmula I que possua os efeitos farmacológicos benéficos anteriormente referidos. 3

Os compostos de fórmula I são sais quaternários e em alguns casos, por exemplo, quando P representar um o grupo de fórmula III e R representar o átomo de hidrogénio ou 2 6 R ou R representarem um grupo amino ou alquilo-amino, ou quan do P representar um grupo de fórmula II e R ou R representarem um grupo alquilo ou alquilo-amino, podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com um hidróxido de amónio quaternã rio (especialmente utilizando um sob a forma de uma rezina macro-reticular) de modo a proporcionar as correspondentes bases livres neutras tais como as de fórmula IVa ou IVb (quando P representar um grupo de fórmula III) ou de fórmula Va ou Vb (quando P representar um grupo de fórmula II), respectivamente, ou para proporcionar uma correspondente forma tautomérica conforme 2 4 6 a natureza dos radicais R , R ou R . Essas bases livres neutras dos compostos de fórmula I tais como as representadas pelas fór-mulas IVa, IVb, Va ou Vb em R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C^) constituem um aspecto adicional da presente invenção (desde que nos casos em que o radical Q representa o grupo fenilo, A representa uma ligação directa e R1 re-presenta o grupo fenilo, então os radicais R e R representam ambos o grupo amino) e podem ser facilmente convertidos numa forma de um sal quaternário de fórmula I, por exemplo, com um tratamento com um ácido adequado de fórmula H.Y.

Uma significação particular para o radical R1 ! é alquilo, por exemplo, alquilo(C^-Cg), tal como os grupos meti-! lo, etilo, propilo, ou butilo, entre os quais se dá preferência especial aos grupos metilo e etilo.

Uma significação particular para o radical R1 ê ciclo-alquilo, por exemplo, ciclo-pentilo, ciclo-exilo ou ci-clo-heptilo.

Uma significação particular para os radicais R^, R^, R^ ou R^ ê alquilo ou, para um substituinte alquilo qu-ando fizer parte de R ê, por exemplo, metilo ou etilo.

Uma significação particular para o radical R quando representar um grupo alquilo ê, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo ou sec-butilo; quan do representar um grupo alquenilo ê, por exemplo, alilo, but-2- 4

-enilo ou 2-metil-2-propenilo; e quando representar um grupo al quinilo ê, por exemplo, prop-2-inilo ou but-2-inilo.

Uma significação particular para o radical R"*"

O ou R° quando representar um grupo ciclo-alquil-alquilo é, por exemplo, um grupo ciclo-propil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ci- clo-hexil-metilo ou 2-(ciclo-hexil)etilo.

~ 1 Uma significação particular para o radical R

O e R quando representar um grupo fenil-alquilo ou, para um subss tituinte fenil-alquilo que faça parte de R° é, por exemplo, um grupo benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo.

Uma significação particular para o Rz ou R° quando representar um grupo alquil-amino ê, por exemplo, metil--amino, etil-amino ou butil-amino.

Uma significação particular para o radical R° quando representar um grupo alquileno ou alquenileno ligado ao I átomo de azoto do grupo Q.A.N- ê, por exemplo, um grupo metile-

I no, etilideno, etileno, isopropilideno, trimetileno, tetrameti-leno, vinileno ou 1,3-propenileno; uma significação particular para um substituinte que possa estar presente sobre tal grupo de união ê, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo (o radical ben-zeno de qualquer dos últimos quatro grupos opcionalmente substi ! tuidos conforme anteriormente definido).

j Uma significação particular para o símbolo A i quando representa o grupo alquileno ê, por exemplo, um grupo metileno, etileno, trimetileno ou tetrametileno, podendo qualquer deles suportar facultativamente um ou dois substituintes metilo.

Uma significação particular preferencial para A ê, por exemplo, uma ligação directa, metileno ou etileno.

As significações particulares para os substituintes opcionais que podem estar presentes num resíduo fenilo, peridilo ou benzeno nos radicais R·*", R^, R^, R^, R^ ou Q, conforme anteriormente definidos englobam a título de exemplo: no caso do halogêneo, os átomos de flúor, cloro e bromo; no caso do alquilo, os grupos metilo e etilo; no caso do alquenilo, o grupo alilo; 5 i

Λ no caso do alcoxi, os grupos metoxi e etoxi; no caso de alquilo-amino, os grupos metil-amino e etil-amino; no caso de dialquil-amino, os grupos dimetil-amino e dietil--amino; no caso de alquil-tio, os grupos metil-tio e etil-tio; no caso de alquil-sulfinilo, os grupos metil-sulfinilo e etil -sulfinilo; no caso de alquil-sulfonilo, os grupos alquil-sulfonilo e etil-sulfonilo; e no caso de alquileno-dioxi, metileno-dioxi e isopropilideno--dioxi. 5

No caso de R representar um grupo alquilo, u-ma significação particular ê, por exemplo, metilo, etilo, propilo, ou butilo. í As significações particulares para o grupo -C.

I j Z.D-englobam, por exemplo, os grupos tetrametileno, etileno-oxi- j etileno -CH2CH2.O.CH2CH2-_7/ etileno-oxi-trimetileno /"~-CH2 CH2.O.CH2CH2CH2-_/, etileno-tio-etileno /_ -CH2CH2 .S.CH2CH2“_/, pentametileno, hexametileno, etileno-carbonil-etileno / -CH2CH2· .CO.CH2CH2“_/ etileno(etileno-dioxi-metileno) etileno e os grupos das fórmulas -CH2CH2.NR.CH2CH2- e CH2CH2.NR.CH2CH2CH2- em que R representa metilo, etilo, propilo, butilo ou fenilo, suportando este ultimo um substituinte tal como definido anterior 5 i mente para R . As significações preferenciais para os substitu- *34 intes R e R em qualquer dos anteriores grupos representados por -C.Z.D- englobam, por exemplo, nos casos em que representam ambos o átomo de hidrogénio ou o grupo metilo ou os casos em que um deles representa o átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo metilo, etilo, fenilo ou benzilo, sendo os dois últimos opcionalmente substituídos conforme anteriormente definido. Exis te outro grupo de significações preferenciais para os substituin 3 4 | tes R e R em qualquer dos anteriores grupos representados por ! -C.Z.-, englobando por exemplo, os casos em ambos os radicais representam hidrogénio ou metilo ou os casos em que um deles representa o átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo metilo ou fenilo, opcionalmente substituído conforme anteriormen-\ te definido. 6

De um modo geral, nos casos em que o símbolo Q representa um resíduo fenilo ou benzeno, ê preferencialmente insubstituido ou pode eventualmente suportar até três substitu-intes; e quando o símbolo Q representa um resíduo piridilo, i preferencialmente insubstituido ou pode suportar eventualmente um ou dois substituintes. 2

Prefere-se geralmente que o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e que o radical g

I R represente um grupo amino ou alquilo-amino (especialmente al quilo-amino). A título de exemplo, uma significação preferencial para Q ê fenilo (opcionalmente substituido conforme agora indicado) e para A ê uma ligação directa.

As significações específicas para Q englobam, por exemplo, fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 2-nitro-fe nilo, 2-metoxi-fenilo, 4-metil-tio-fenilo, 2,5-dinitro-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo e piridilo.

As significações específicas para o grupo Q.A. 8 8 N(R )-no caso de o radical R representar um grupo alquileno ou alquenileno englobam, por exemplo, os grupos 1-indolinilo, 1-in dolilo, 3-metil-l-indolilo, 3-metil-indolinilo, 3-etil-l-indoli lo, 3-etil-l-indolinilo, 5-bromo-l-indolilo, 1,2,3,4-tetra-hi- dro-l-quinililo, l,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolilo, 5-aza-l-in dolinilo. As significações mais específicas para o grupo Q.A.N 8 8 (R )-no caso de o radical R representar um grupo alquileno ou alquenileno englobam, por exemplo, os grupos 3-propil-l-indoli-lo e 3-propil-l-indolinilo, 2-metil-l-indolilo e 2-metil-l-indo linilo.

As significações específicas de interesse par-8 8 ticular para o grupo Q.A.N(R )-no caso de o radical R representar um grupo alquileno ou alquenileno englobam, por exemplo, os j grupos 1-indolinil, 1-indolil, 3-metil-l-indolil, 3-metil-l-indo I linil, 3-etil-l-indolil, 3-etil-l-indolinoil, 1,2,3,4-tetra-hi- dro-1-quinolil, 3-propil-l-indolil e 3-propil-l-indolinil.

As significações específicas para o grupo de fórmula II englobam, por exemplo, os grupos 3-metil-pirrolidino, N-fenil-piperaxino, N(£-cloro-fenil)piperazino, piperidino, 4--fenil-piperidino, 3-metil-piperidino, 3,3-dimetil-piperidino, 7 morfolino, hexametileno-imino, 3-benzil-piperidino, 4-benzil-pi peridino, 2-etil-piperidino, 3-etil-piperidino, 3-propil-piperi dino, 3-butil-piperidino, 3-fenil-pirolidino e 3,5-dimetil-pipe ridino (especialmente na configuração cis).

As significações específicas de interesse especial para o grupo de formula II englobam, por exemplo, os gru pos 3-metil-pirrolidino, 4-fenil-piperidino, 3-metil-piperidino, 3,3-dimetil-d, 3-benzil-piperidino, 4-benzil-piperidino, 2-etil--piperidino, 3-etil-piperidino, 3-propil-piperidino, 3-butil-pi peridino, 3-fenil-pirolidino e 3,5-dimetil-piperidino (especial mente na configuração cis.) i

As significações específicas para os radicais 2 4 R e R que tem interesse englobam por exemplo, o atomo de hidrogénio ou os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, benzilo e fenilo.

De modo geral, no caso de qualquer dos radic-13 4 5 cais R , R , R ou R conter um radical fenilo, e preferencial-j mente insubstituido ou pode eventualmente suportar um ou dois substituintes.

De um modo geral, no caso de qualquer dos ra- 3 4 dicais R ou R conter um grupo benzilo, e convenientemente insubstituido. I De acordo com um aspecto da presente invenção

| proporciona-se um derivado de amino-l,3,5-triazina de formula I i (adiante representada em conjunto com outras fórmulas químicas í I identificadas por numeros romanos) em que o símbolo P representa um grupo de fórmula III; R^ representa um grupo alquilo(C 1 C10}7 ciclo-alquilo(C^-Cg), ciclo-alquil(C^-Cg)-alquilo(C^-C^), fenilo ou fenil-alquilo(C1~C^); Rg representa o ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C^), amino ou alquil(C^-C^)amino; R^ representa hidrogénio ou um grupo ciclo-alquil(Cg-Cg)-alquilo(C^-C^), alquilo (C-^-Cg) , alquenilo(Cg-Cg), alquinilo(Cg-Cg) ou fenil-al-i quilo(C^-C^); ou R^ representa um grupo alquileno(C^-C^) ou al-quenileno(C2~C4) ligado ao ãtomo de azoto do grupo Q.A.N-,podendo qualquer desses grupos de união suportar facultativamente um substituinte alquilo (C^-C^), fenilo ou fenil (C^-C^) pelo que \ qualquer desses grupos completa um anel que engloba dois átomos *_ de carbono adjacentes do anel Q, quaisquer átomos de carbono em 8 A e o átomo de azoto adjacente do grupo -A.N-; R representa um grupo amino, alquil(C^-Cg)-amino ou alquilo(C^-C^); A representa uma ligação directa ao grupo-N(R8)- ou representa um grupo alquileno(C^-Cg); Q representa um radical fenilo ou piridilo; Y representa um ahião fisiologicamente aceitável; e em que qualquer dos referidos radicais fenilo, benzeno ou piridilo pode fa cultativamente ser insubstituido ou suportar um ou vários subs-tituintes seleccionados independentemente entre halogêneo, alquilo (C^-C^), alquenilo(c^-Cg), alcoxi(C^-C^), ciano, trifluoro -metilo, nitro, amino, hidroxi, alquil(C^-C^)-amino, dialquil--amino possuindo até seis átomos de carbono, alquil(C^-C^)-tio, alquil(C^-C^)-sulfinilo, alquil(C^-C^)-sulfonilo e alquileno (C^ -C^)-dioxi.

As significações particulares e específicas para os diversos grupos englobam, por exemplo, as significações relevantes anteriormente referidas. i i

De acordo com outro aspecto da presente invenção proporciona-se um derivado de amino-l,3,5-triazina de fórmula I (adiante representado, em conjunto com outras fórmulas químicas identificadas por numeros romanos) em que o símbolo P representa um grupo de fórmula II; R1 representa um grupo alquilo (Cl-Cio)' ciclo-alquilo(C3-Cg), ciclo-alquil(Cg-Cg)-alquilo, fe nilo ou fenil-alquilo(C^-C^), suportando o radical fenilo destes dois últimos grupos, facultativamente, um ou vários substi-tuintes seleccionados independentemente entre átomos de halogê-neo ou grupos alquilo(C1-C4), alquenilo(Cg-Cg), alcoxi (C^-C^) , ciano, trifluoro-metilo, nitro, amino, hidroxi, alquil(C^-C^)--amino, dialquil-amino possuindo ate seis átomos de carbono, alquil (C^-C^) tio, alquil(C^-C^)sulfinilo, alquil(C^-C^)-sulfonilo e alquileno(C^-C^)-dioxi? representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C^), amino ou alquil(C^-C^)-amino; R3 e representa independentemente o átomo de hidrogénio ou grupos alquilo(C^-C^) ou fenilo, suportando este último facultativamente ou dois substituintes seleccionado entre grupos alquilo(C^-C^ ), alcoxi(C^-C^) e átomos de halogênio; R8 representa um grupo alquilo (C^-C^) , amino ou alquil(C^-C4)amino; C e D representam independentemente etileno ou trimetileno; Y representa um anião fisiologicamente aceitável; e Z representa uma ligação directa 9

I

entre C e D, ou uma união oxi, tio, carbonilo, metileno, etile- no-dioxi-metileno, etilideno ou isopropilideno ou Z representa - 5 5 um grupo de formula =N.R na qual o radical R representa um grupo alquilo(C^-Cg), fenilo ou benzilo, suportando o radical fenilo destes dois últimos grupos, facultativamente, um ou dois substituintes seleccionados entre grupos alquilo(C1~C4), alcoxi (C^-C^) e átomos de halogéneo.

As significações particulares e específicas para os diversos grupos englobam, por exemplo, as significações relevantes anteriormente referidas.

Existe um grupo de compostos de acordo com a presente invenção que possui interesse particular e que ê constituído pelos compostos de fórmula XI em que: o radical Ra representa um grupo alquilo(C^-C^) (especialmente o grupo metilo ou etilo), o radical Rb representa um grupo alquilo(C^-G^) (especialmente o grupo metilo ou etilo); o radical Rc representa i J um grupo alquilo(C^-Cg), alquenilo(C^-Cg), alquinilo(C^-Cg) ou fenil-alquilo(C1~C4); ou o radical Rc representa um grupo alqui-leno(C^-C4) ou alquenileno(C2-C4) ligado ao átomo de azoto do grupo Qa.Aa.N-, podendo qualquer grupo de união suportar facultativamente um substituinte alquilo (C-^-C^ pelo que qualquer desses grupos de união completa um anel que engloba os dois áto mos de carbono adjacentes de Q e o átomo de azoto do grupo -Aa. • N-; o radical Rd representa um grupo alquilo (C-^-C4) (especialmente o grupo metilo); o símbolo Qa representa um radical feni-I lo; o símbolo Aa representa uma ligação directa ao grupo -NRc-; e o símbolo Y representa um anião fisiologicamente aceitável.

As significações específicas para os símbolos Rc e Qa englobam, por exemplo, as significações relevantes ante-• riormente referidas para os símbolos R e Q. | Uma significação preferencial para os radicais | Ra, Rb ou Rd ê, por exemplo, o grupo metilo.

Existe outro grupo de compostos da presente invenção que possui interesse particular e que ê constituído pelos compostos de fórmula XI em que: o radical Ra representa um grupo alquilo(C^-C4) (especialmente o grupo metilo ou etilo); o radical Rd representa um grupo alquilo(C^-C4) (especialmente o grupo metilo ou etilo); o radical Rb representa um grupo alquilo 10 (C1-C4) (especialmente o grupo metilo); P representa um grupo amino alifático ciclico possuindo entre 5 e 7 lados, selecciona do entre os grupos pirrolidino, morfolino, piperidino, N-fenil-piperazino, N(halogeno-fenil)piperazino, N/~alguil (C-^-C^) -fenil _/piperazino,4-fenil-piperidino, 4-/ alquil(C^-C^)-fenil_/pipe-ridino, N-alcoxi(C^-C^)-fenil_/piperazino e hexametileno-imino, podendo qualquer desses grupos suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre grupos metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, halogeno-fenil e benzi-lo; e Y representa um anião fisiologicamente aceitável. i

As significações específicas para o grupo P que possuem interesse particular englobam, por exemplo, 3-metil--pirrolidino, N-fenil-piperazino, N-(£-cloro-fenil)piperazino, piperidino, morfolino, hexametileno-imino, 3-benzil-piperidino, 4-benzil-piperidino, 2-etil-piperidino, 3-etil-piperidino, 3--propil-piperidino, 3-butil-piperidino, 3-fenil-piperidino e 3,5-dimetil-piperidino.

As significações específicas para o grupo P que possuem interesse especial englobam, 3-metil-pirrolidino, 4-fenil-piperidino, 3-metil-piperidino, 3,3-dimetil-piperidino, 3-benzil-piperidino, 4-benzil-piperidino, 2-etil-piperidino, 3-etil-piperidino, 3-propil-piperidino, 3-butil-piperidino, 3-fe-nil-pirolidino e 3,5-dimetil-piperidino.

Uma significação preferencial para os radicais Ra, Rb ou Rd é, por exemplo, o grupo metilo.

Existe outro grupo de compostos de acordo com a presente invenção e possui interesse particular, que ê constd. tuido pelos compostos de formula X em que: o radical Ra represen ta um grupo alquilo(C^-C^) (especialmente o grupo metilo ou eti lo); o radical Rd representa um grupo alquilo(C^-C^) (especialmente um grupo metilo ou etilo); o radical Rb representa alquilo (Cj-C^) (especialmente o grupo metilo); P representa um grupo amino alifático ciclico possuindo entre 5 e 7 lados selecciona-dos entre grupos pirrolidino, morfolino, piperidino, N-fenil-pi-perazino, N(halogeno-fenil) piperazino, N-/ alquil (C-^-C^) fenil_/ piperazino,' N-/-alcoxi (C^-C^)-fenil_7piperazino e hexametileno-:. -imino, podendo qualquer desses grupos suportar facultativamente um ou dois substituintes seleccionados independentemente entre 11 - grupos metilo, etilo, fenilo e halogeno-fenilo; e Y representa um anião fisiologicamente aceitável.

As significações específicas para o grupo P e que possuem interesse particular englobam, por exemplo, os grupos 3-metil-pirrolidino, N-fenil-piperazino, N-(p-cloro-fenil) piperazino, piperidino4-fenil-piperidino, 3-metil-piperidino, 3.3- dimetil-piperidino, morfolino e hexametileno-imino.

As significações específicas para o grupo P e que possuem um interesse especial englobam, por exemplo, os gru pos 3-metil-pirrolidino, 4-fenil-piperidino, 3-metil-piperidino, 3.3- dimetil-piperidino, 3-benzil-piperidino, 4-benzil-piperidi-no,2-etil-piperidino, 3-etil-piperidino, 3-fenil-pirolidino e 3,5-dimetil-piperidino.

Uma significação preferencial para qualquer dos radicais Ra, Rb, ou Rd ê, por exemplo, o grupo metilo.

Os iões simétricos Y fisiologicamente aceitá-j veis particulares englobam, por exemplo, os haletos (tais como o cloreto, brometo ou iodeto), os sulfatos, fosfatos, nitratos acetatos, citratos, fumaratos, succinatos, trifluoro-acetatos, meto-sulfatos e £-tolueno-sulfonatos.

Um grupo preferencial de bases livres de acordo com a presente invenção, conforme definido antes, engloba os compostos de fórmula (Xa) na qual os radicais Ra, Rb, Rd, e P possuem as significações anteriormente definidas, e os compostos de fórmula (Xla) na qual os radicais Ra, Rb, Rd, Qa, Aa e Rc pos suem qualquer das significações anteriormente definidas.

Os compostos da presente invenção que possuem interesse particular englobam os compostos descritos nos Exemplos 1-3, 5, 6, 8-10, 12-16, 18-21, 27, 33, 37, 38, 40 e 44, entre os quais os compostos descritos nos Exemplos 1,2,6,13,14,16, 19,40 e 44 possuem interesse especial, sendo os compostos descri' tos nos Exemplos 1, 6, 16, e 19 particularmente preferidos. Os compostos referidos antes, tal como agora descritos (ou na forma alternativa de um anião simétrico fisiologicamente aceitável) constituem um aspecto adicional da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser obtidos recorrendo a procedimentos normalizados da química orga 12

nica já conhecidos e aplicáveis â preparação de compostos estru turalmente análogos, por exemplo, recorrendo os procedimentos descritos nas publicações de referência normalizadas sobre a química das 1,3,5-triazinas. Esses procedimentos para a prepara ção dos novos compostos de formula I constituem um aspecto adicional da presente invenção e são ilustrados através dos proces sos preferenciais a seguir descritos nos quais os diversos radj. cais genéricos possuem quaisquer das significações definidas an tes. (a) Faz-se reagir um composto de formula (VI) _ 9 com um agente de alquilaçao de formula R .Z na qual Z representa 1- 9 um grupo removível adequado e R possui as significações defini das para a R1 com excepção dos grupos fenilo, fenilo, substituído (conforme definido antes), alquilo(C^-C^g) e ciclo-alquilo(C^ -c8) · A significação preferencial para Z ê, por exen pio, um haleto (especialmente um iodeto, brometo ou cloreto), g sulfato, p-tolueno-sulfato ou um grupo de fórmula -0S020R . A reacção efectuou-se geralmente aquecendo o agente de alquilaçao com o composto de formula (VI) a uma temperatura compreendida por exemplo, 40-120°C e desenvolve-se convenientemente num solvente ou diluente adequado, por exemplo, utilizando um éter tal como o dioxano, tetra-hidrofurano ou o éter t-butil-metilico. No caso de o grupo removível Z não ser o ião simétrico Y necessário para a preparação do composto pretendido da fórmula (I), pode ser facilmente permutado utilizando as técnicas normalizadas adiante referidas.

Os materiais de partida de fórmula (VI) podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir a correspondente ha-logeno-1,3,5-triazina de fórmula (VII) em que X representa cio-ro ou bromo com a amina adequada de fórmula Q.A.N(R )H ou de fór mula (II) a uma temperatura compreendida, por exemplo, entre 40-150°C. Esta reacção particular pode ser efectuada na presença de um solvente ou diluente adequado tal como um alcanol (C-^-C^) ou Ν,Ν-dimetil-formamida, ou utilizando apenas uma mistura dos reagentes. As aminas de fórmula Q.A.N(R )H e de fórmula (II), e os compostos de fórmula V são geralmente conhecidos e podem ser prepardos recorrendo a técnicas convencionais bem conhecidas na 13 especialidade da química orgânica e heterociclica embora se faça observar que, em princípio, ê possível que a alquilação ocor ra em qualquer dos átomos de azoto endociclicos, na prática a alquilação ocorre predominantemente no átomo de azoto que supor 1 ta o radical R conforme representado na formula (I) podendo qualquer pequena quantidade de isõmero alternativo ser removida por métodos bem conhecidos para a purificação de compostos orgâ nicos, por exemplo, recorrendo a meios cromatogrãficos ou â cristalização fraccional. A posição de alquilação pode ser determinada utilizando técnicas normalizadas, por exemplo, recor^. rendo aos estudos do efeito nuclear de Overhauser sobre a resso nância magnética do potrão da amostra em causa. (b) Faz-se reagir um sal de 1,3,5-triazinio de fórmula (VIII) em que X representa um grupo removível adequa- 8 do com uma amina de fórmula Q.A.N(R )H de fórmula (IX).

As significações adequadas para o grupo removi vel englobam, por exemplo, os átomos de halogineo tais como o cloro ou o bromo, 0 processo ê análogo ao anteriormente descrito para a preparação dos materiais de partida de fórmula (VI) e ê geralmente possível utilizar posições análogas. Deste modo, o processo efectua-se geralmente a uma temperatura elevada compre endida, por exemplo, no intervalo entre 20-150°C e na presença de um solvente ou de um diluente adequado tal como alcanol (C^-C^ ) ou N,N-dimetil-formamida.

Os próprios sais de um 1,3,5-triazinio de fórmula (VIII) podem ser obtidos, por exemplo, por analogia com o processo (a) anterior, isto ê, fazendo reagir uma halogeno-1,3, 5-triazina de fórmula (VII) com o agente de alquilação adequado - 9 de formula R .Z e em particular utilizando um iodeto de formula 9 9 - R .1 ou R .Br. Em alternativa também podem ser obtidos, por exem pio, fazendo reagir a adequada l-substituido-1,3,5-triazin-4-ona com um agente apropriado de coloração tal como o oxicloreto de fósforo. Os próprios compostos l-substituido-l,3,5-triazin-4~ -onas podem ser obtidos recorrendo a procedimentos normalizados da química hetero-ciclica bem conhecidos na especialidade. Este s procedimento ê particularmente adequado para a preparação de sai 1 de fórmula I na qual o radical R representa o grupo fenilo ou 14 - ou fenilo substituido. (c) No caso dos compostos de fórmula I em g que o radical R representa um grupo amino ou alquil-amino, faz--se reagir um composto de fórmula XII em que X representa um grupo removível activo adequado com uma amina seleccionada entre 7 amónia e uma amina de fórmula R NE^. 0 grupo Y representa um ião simétrico adequado. 0 processo efectua-se geralmente a uma temperatura elevada compreendida, por exemplo, no intervalo entre 20--150°C e na presença de um solvente ou diluente adequado tal como um alcanol (C-^-C^) ou N,N-dimetil-formamida.

Os grupos removíveis X particularmente adequa do são, por exemplo, halogeneo (especialmente cloro ou bromo), dicloro-fosfinoilo / -0.P0.C12_/, ou dibromo-fosfinoilo / -0.P0. Br2_/. Estes dois últimos grupos podem ser introduzidos convenientemente e in situ fazendo reagir a correspondente triazinona, isto é, um composto de fórmula XIII, com oxicloreto ou oxi brometo de fósforo, respectivamente.

Convenientemente aquece-se o composto de fórmula XIII com excesso de oxicloreto ou oxibrometo fosforoso, con forme adequado, e remove-se o excesso de reagente, por exemplo, - 7 por evaporaçao, antes da reacçao com a amina de formula R NH2· É preferível fazer reagir um composto de fõrmu la XIII com oxicloreto fosforoso, convenientemente sob aquecimen to, seguindo-se a reacção com uma amina de fórmula R NH^ ou com amónia (conforme adequado). A reacção pode estar associada a um "rearranjo de Dimroth" (ver por exemplo, Ann, 364,183, (1909): 459,39, 7 7 (1927) de tal modo que o grupo R da amina R NH2 se fixe finalmente sobre o átomo de azoto do anel que foi previamente substi- 11 1 tuido por R , estando o grupo R presente no grupo R NH como o 6 substituinte R , Este rearranjo ê favorecido sempre que o subs- tituinte R"^ no composto de fórmula XII ê de maiores dimensões do 1 7 ~ que R . As condições particularmente adequadas verificam-se quan do um composto de fórmula XIII reage com oxicloreto fosforoso • seguindo-se a adição da amina adequada. 15 Ί

Outro grupo removível adequado ê, por exemplo, alcoxi e em particular o grupo etoxi. É possível introduzir tal grupo por tratamento do composto de fórmula XIII com tetrafluo-ro-borato de trietil-oxónio. É possível preparar os compostos de fórmula XIII utilizando métodos conhecidos pelos especialistas na matéria. 0 esquema 1 ilustra a preparação dos compostos de fórmula XIII.

Faz-se observar também que alqguns dos diverscs substituintes facultativos dos compostos da presente invenção pc dem ser introdúzidos recorrendo a reaeçóes normalizadas de subs tituição de grupos aromáticos ou podem ser gerados por modifica çóes convencionais de grupos funcionais imediatamente antes ou imediatamente apôs os processos (a), (b) ou (c) anteriores, o que constitui um aspecto do processo da presente invenção. Essas reacções e modificações englobam, por exemplo, a introdução de grupos nitro ou de átomos de halogéneo, alquilação redutora de grupos nitro, oxidação de grupos alquil-tio para proporcionar grupos alquil-sulfinilo ou alquil-sulfonilo e redução de grupos alquinilo ou alquenilo. Os reagentes e as condições de reacção para esses procedimentos são bem conhecidos na especialidade química.

Faz-se observar que o anião simétrico Y- pode ser permutado facilmente, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula I com um sal adequado tal como um sal de prata ou por cromatografia de permuta iõnica em coluna de resina macro--reticular básica na forma do seu sal com o desejado anião simétrico, ou recorrendo a outro método convencional.

No caso de se pretender um composto neutro de fórmulas (IVa), (IVb), (Va) ou (Vb), ê possível obtê-lo, por e-xemplo, fazendo reagir o composto adequado de fórmula I na qual o radical R representa o átomo de hidrogénio ou o radical R re presenta um grupo amino ou alqui-amino, com uma base forte tal como uma resina macro-reticular contendo grupos de hidróxido de amónio quaternário. 0 processo efectua-se convenientemente expondo uma solução do composto de fórmula I num solvente aquoso tal como um alcanol(C^-C^) aquoso (por exemplo, o metanol, o e-tanol, ou o 2-propanol) a resina, â temperatura ambiente ou prõ- 16 ximo dela, por exemplo, fazendo gotejar a solução sobre um leito ou através de uma coluna dessa resina. Alguns intermediários da presente invenção são novos pelo que constituem aspectos adi cionais da presente invenção. Em particular, a presente invençãc proporciona um composto de fórmula (VI), em que os símbolos P, R e R possuem quaisquer das significações definidas antes.

Conforme anteriormente referido, os compostos da presente invenção possuem propriedades farmacológicas úteis e modulam a acção do nodo sino-atrial nos animais de sangue quen te por um processo benéfico, selectivo e medicamente útil de tal modo que os agentes são conciderados úteis para o tratamento de doenças cardiovasculares associadas com um ritmo cardíaco inadequadamente elevado e com efeitos mínimos sobre outros parâmetros hemodinâmicos tais como a pressão sangúinea e o débito cardíaco.

Os efeitos benéficos e selectivos sobre o sistema cardiovascular podem ser demonstrados recorrendo âs seguintes técnicas laboratoriais normalizadas. a) Efeito bradicârdico (redução do ritmo de batimento cardíaco da aurícula direita de cobaia isolada batendo espontaneamente).

Esta técnica implica a dissecação da aurícula direita do coração de uma cobaia, tomando precauções para não danificar a região nodal sino-atrial. Fixa-se a aurícula numa so lução oxigenada (95% de 02; 5% de <Χ>2) de Tyrode (contendo 8,0 g NaCl, 0,19 g KCl, 0,025 g MgCl2, 0,05 g de NaH2PC>4, 1,0 g de Na HCO^, 0,2 g de CaCl2 e 2,7 g de glicose, por litro de água desio nizada) entre duas ponteiras de platina que são ligadas, através de um amplificador, a um taquímetro convencional aecionado pelos potenciais activos através da aurícula. Mergulha-se a preparação numa solução de Tyrode oxigenada â temperatura de 37°C e dei xa-se establecer o equilíbrio durante 30 minutos antes de se a-dicionar uma solução do composto de ensaio numa mistura de dime-til-sulfõxido e de "Cremophor EL", diluida conforme necessário com a solução de Tyrode. Depois adiciona-se soluções do composto de ensaio, cumulativamente a intervalos de 15 minutos ou sempre que se atinja o ritmo de batimento estacionário. Isto permite calcular um valor CI20 (isto é, a concentração micromolar necessária para reduzir o ritmo de batimento em 20%) . Tipicamente, 17 - um composto de formula I possui um valor C^q correspondente ã concentração micromolar 10 ou inferior. b) Efeito sobre a força contractil da aurícula esquerda de cobaia isolada e estimulada electricamente.

Esta técnica implica de dessecção da aurícula esquerda do coração da cobaia utilizando uma solução de Tyrode oxigenada. Prendesse a aurícula num fixador de plástico de poli-acrilato dois electrodos estimuladores de aço inoxidável. Liga--se a extremidade livre da aurícula (normalmente o apêndice auricular) , com fio de seda, a um transdutor isomêtrico de força. Depois ajusta-se a aurícula para uma tensão de repouso de 1 g e deixa-se estabelecer equílibrio em solução de Tyrode oxigenada durante 20 minutos antes de se estimular o batimento por aplicação de impulsos de 2,5 Hz, 3 ms, para um valor correspondente a | 1,5 vezes a tensão liniar (normalmente no intervalo entre 3-7 V) ~ -5

Adiciona-se depois uma solução (10 M ou inferior) do composto de ensaio (preparada conforme anteriormente definido em (a)) e procede-se â medição do efeito sobre a força contractil. Deste modo ê possível fazer a comparação desse efeito com o correspondente a uma solução de controlo sem qualquer composto de ensaio. Tipicamente, para valores de concentração do intervalo 1-30 micromolar, os compostos de fórmula I apresentam uma redução -£-15% na força contractil. c) Efeito bradicãrdico em ratazanas anestesiadas.

Esta técnica implica a utilização de ratazanas da estirpe Wistar (estirpe Alderley Park) as quais são pré-anes-tesiadas por injecção intravenosa de alfaxalona/ alfadalona (1,5 ml por Kg).

Introduz-se uma canula de polietileno na veia jugular e mantem-se a anestesia por infusão de alfaxalona/alfa-dalona com um fluxo de 0,025-0,12 ml por Kg por minuto. Introduz-se também uma canula de polietileno na artéria carótida e li ga-se a um transdutor de pressão cheio com uma solução salina fisiológica. 0 sinal da pressão sanguínea arterial ê utilizado para accionar o taquímetro cardíaco calibrado internamente e faz -se a calibração do transdutor com um manómetro de mercúrio. 18

Depois regista-se simultaneamente sobre um diagrama de registo normalizado um sinal de saída do taquímetro cardíaco e do transdutor de pressão. Após a introdução das cânulas deixa-se estabilizar a preparação de ratazanas durante 10 minutos. Depois administra-se uma solução do composto de ensaio / preparado conforme anteriormente descrito em (a), numa dose de um ml por Kg_/ através da canula venosa, em 4 doses cumulativas, separadas por intervalos de cinco minutos. Utiliza-se um grupo de cinco ratazanas para cada composto de ensaio. Ê possível determinar depois os efeitos sobre o ritmo cardíaco e sobre a pressão snaguínea por comparação com os efeitos obtidos com uma injecção de controlo.

Também ê possível determinar os efeitos benéficos de um composto de ensaio sobre um sistema cardiovascular, tais como os efeitos bradicardicos sem efeitos adversos sobre a força cardíaca, sobre a pressão sanguínea e sobre o débito cardíaco, em caes anestesiados e em cães nos quais foi induzida a taquicárdia experimentalmente. De um modo geral, os compostos da presente invenção apresentam efeitos bredicardicos selectivos predominantes e significativos conforme se demonstra pela acti-vidade em pelo menos dois dos ensaios utilizando as técnicas anteriormente referidas. De um modo geral não se verificou qualque r evidência de toxicidade com os compostos de fórmula I utilizan do as anteriores técnicas de ensaio in vivo com diversas doses múltiplas daquela para a qual se observou efeitos bradicardicos significativos. A título ilustrativo, o composto adiante descrito no Exemplo 1 apresentou o valor CI2q de aproximadamente 4,6 x lo ^ M no procedimento (a) e apresentou um valor DE^q de 0,31 mg/kg i.v. sobre a redução do ritmo cardíaco (c); e o composto adiante descrito no exemplo 37 apresentou um valor CI2q de aproximadamente 3 x 10__g M no procedimento (a) e apresentou um valor DE3Q de 1,1 mg/kh i.v. sobre a redução do ritmo cardíaco no procedimento (c). Os outros compostos de fórmula I, tal como os que estão adiante exemplificados, apresentam tipicamente uma actividade com a mesma ordem de grandeza.

Conforme anteriormente referido, os compostos da presente invenção são potencialmente úteis para tratamento 19

Γ\ iU

J de doenças do sistema cardiovascular. Deste modo, proporciona-se também um composto de acordo com a presente invenção para utilização em terapia e proporciona-se a utilização de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tra tamento de doenças cardiovasculares. A presente invenção proporciona também um método para modular a acção do nodo sino-atrial em animais de sangue quente, tais como os seres humanos, que necessitem desse tratamento, consistindo esse método em administra r uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.

Ao serem administrados para o tratamento de doenças do sistema cardiovascular tais como a isquêmia do miocãr dio que afecta os animais de sangue quente (e em particular os seres humanos) sugere-se que os compostos de fórmula I sejam administrados oral ou intravenosamente ou por qualquer outra via medicamente aceitável (por exemplo, por inalação, por insuflação ou por administração sub-lingual ou transdermal) de tal modo que

I uma dose esteja compreendida, por exemplo, entre 0,01 mg e 10 mg por kg de peso corporal. Todavia, faz-se observar que a dose e-xacta administrada variará necessariamente de acordo com a natureza e com a gravidade da doença e com a idade e sexo do paciente que se pretende tratar.

De um modo geral os compostos de fórmula I serão administrados normalmente sob a forma de uma composição farmacêutica, isto ê, em conjunto com um veículo farmacêuticamente aceitável, constituindo essa composição um aspecto adicional da presente invenção e podendo assumir uma diversidade de formas de dosagem. Por exemplo, pode assumir a forma de pastilhas, cápsulas, soluções ou suspensões para a administração oral; a forma de um supositório para a administração rectal; a forma de uma solução ou suspensão estéril para a administração por injecção intravenosa ou intramuscular; a forma de uma solução ou suspensa o para a aerossol ou para nebulisador, para a administração por

I inalação; a forma de pó em conjunto com diluentes sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis tais como a lactose para a administração por insuflação; ou a forma de um emplãstro aplicável sobre a pele para a administração transdermal. As composições . podem ser apresentadas convenientemente numa forma de dose unita í ria contendo, por exemplo, entre 5 e 200 mg de um composto de 20 formula I.

As composições podem ser obtidas recorrendo a procedimentos convencionais e utilizando diluentes e veículos farmacêuticamente aceitáveis bem conhecidos na especialidade.

As pastilhas e as cápsulas para a administração oral podem ser preparadas convenientemente com um agente de revestimento ente rico (tal como os constituídos â base de acetato-futalato de celulose) para minimizar o contacto do ingrediente activo de formula I com os ácidos do estômago.

As composições de acordo com a presente invenção também podem conter um ou vários agentes conhecidos pelo seu valor para o tratamento de doenças ou de estados cardiovasculares anõmalos. Deste modo, podem conter para alêm do composto de fórmula I, por exemplo, um agente inibidor da agregação das pia quetas, um antagonista construtor prostanõide ou um inibidor da síntase (o antagonista do tromboxano Ά2 ou um inibidor da sinta-se) , um inibidor da ciclo-oxigenase, um agente hipolipidêmico, um agente anti-hipertensivo, um agente initrõpico, um bloqueador beta-adrenêgico, um agente trobolítico ou um vasodilatador.

Para alêm da sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de formula I também são uteis como instrumentos farmacológicos para o desenvolvimento e normalização de sistemas de ensaio para a avaliação de novos agentes cardiovasculares testados em animais laboratoriais tais como os gatos, cães, coelhos, macacos, ratazanas e ratos. a A presente invenção será seguidamente ilustrad com diversos exemplos não limitativos, nos quais, salvo quando especificado de outro modo: (i) as evaporações foram efectuadas em evapo· radores rotativos in vacuo; (ii) as diversas operações foram efectuadas à temperatura ambiente, isto ê, no intervalo compreendido entre 18-26°C; (iii) a cromatografia intermitente em coluna ou a cromatografia em líquido de pressão média (CLPM) foi efec-tuada sobre gel de sílica /""utilizou-se Fluka AG, Buchs, Suiça 21 - .ι,-ί-ί

,(C-

ou Merck, Kieselger Art. 9385, fornecido pela E Merck, Darms-tadt, Alemanha_/; (iv) os rendimentos são fornecidos apenas a título ilustrativo e não são necessariamente os máximos que ê possível obter através de um processamento diligente? (v) os espectros de RMN do protão foram determinados normalmente a 200 MHz utilizando como solvente dime-til-sulféxido deuterado e utilizando tetrametil-silano (TMS) como padrão interno e encontram-se expressos sob a forma de desvios químicos (valores delta) em partes por milhão relativamente ao (TMS), utilizando-se as abreviaturas convencionais para a designação dos picos principais; s, sinpleto; m, mnltipleto; t, tripleto; br, largo; d, dupleto; (vi) utilizou-se as abreviaturas convencio- j. nais para os solventes de reeristalização, por exemplo, EtOAc para acetato de etilo, EtOH para o etanol, para o éter die tílico, IPA para 2-propanol, DMF para Ν,Ν-dimetil-formamida e IMS para as substâncias voláteis metiladas industriais; e (vii) todos os produtos finais foram caracte rizados por microanãlise, RMN e/ou espectroscopia de massa. EXEMPLO 1

Durante 16 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 4-N-etil-anilino-2-metl-6-metil-amino-l,3,5-triazina (2,0 g, 8,2 mM), de iodeto de metilo (1,54 ml; 24,7 mM) e de dioxano (5 ml). Arrefeceu-se a mistura. Removeu-se o solvente in vacuo e triturou-se o sólido resultante com acetato de etilo. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com acetato de eti lo e com hexano e depois fez-se a reeristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e de 2-propanol para proporcio:. nar iodeto de l,2-dimetil-4-N-etil-anilino-6“metil“amino-l,3,5-triazinio no estacld sólido. 22 tú •Ή

;) (2,13 g, rendimento de 67%), p.f. 161-171°C; microanalise, encontrado: C,43.9; H,5.4; N,18.1%; ^4^01^ calculado: C,43.65? H, 5.2 3; N,18.18%; RMN: 1.2 (3H,m, CH2ÇH3), 2.3-2.35 e 2.6-2.65 (3H, 2s, CH3, rotâmero), 2.5-2.6 e 3.0-3.1 (3H, 2d, NHCH3, rota mero), 3.4-3.5 (3H,s, N-C§3), 3.95-4.15 (2H,m, CH2-CH3), 7.25--7.55 (5H, complexo, aromático), 8.45-8.55 e 8.65-8.75 (1H, 2br, NHCH3), rotâmero). £Notas: (i) verificou-se coalescência para os sinais do rota mero quando o aspecto de RMN fora determinado â temperatura de 100°C mas os sinais do CH3 ficaram ocultos pelos sinais da DMSO e da H^O; (iii) Confirmou-se o sitio de quaternização recorren do aos estudos nucleares convencionais de Overhauser._7

Preparou-se a triazina de partida do modo seguinte: durante 5 minutos aqueceu-se â temperatura 100°C uma mistura de 4-cloro-2-metil-6-metil-amino-l,3,5-triazina (0,275 g; 7,7 mM; obtida conforme descrito em Pharm. Soc., Japan,

Vol 95 pp. 512) e de N-etil-anilina (0,25 ml; 2,0 mM). Arrefeceu-se o produto para a temperatura ambiente, dissolveu-se numa mistura de cloreto de metileno (15 ml) e de ácido clorídrico 2M (10 ml) e agitou-se durante 1 minuto. Separoii-se a camada de cloreto de metileno, lavou-se sucessivamente com ácido clorídri | co 2M (2 x 5 ml), com água (10 ml) com hidróxido de sódio 2M j (10 ml) e novamente com água (10 ml) e depois secou-se (MgSO^) | e evaporou-se atê â secagem. 0 sólido residual obtido recrista-lizou a partir de hexano para proporcionar 4-N-etil-anililo-2--metil-6-metil-amino-l,3,5-triazina como um sólido. (0,187 g; rendimento de 45.3%), p.f. 108.5-109°C; microanalise, encontrado: C,64.4; H,6.9; N,28.7%; C. 0Ηη -,Ν.-calculado: C,64.2; H,7.0;

lo 1 / D N,28.8%;RMN (CDC1-) : 1.2 (3H,t,CH„-CH0),2.23 (3H,s,CH_), 2.87 i O Z -o o (3H,d NHCH3), 2.87 (3H,d,NHÇH3), 3.02 (2H,q,CH2“CH3), 5.05 (1H, br, NH) , 7.20-7.42 (5H, complexo aromático). EXEMPLO 2

Utilizando um procedimento idêntico ao descri 23 çnr to no exemplo 1, obteve-se iodeto de l,2-dimetil-4-(3-etil-indol-l-il) -6-metil-amino-l, 3, 5-triazinio com um rendimento de 10? e no estado sólido, p.f. 275-276°C (com decomposição); microanã lise, encontrado: C,46.9; H,4.8; N,16.7%; C^E^qNI: calculado: C,46.94; H.,4.9? N-17.1%; após recristalização a partir de eta-nol por reacção de 4-(3-etil-indol-l-il)-2-metil-6-metil-amino-1,3,5-triazina com iodeto de metilo. 0 material de partida foi preparado do modo seguinte: (i) Durante 45 minutos aqueceu-se ao refluxo, em at mosfera de argon, uma mistura de 4-(3-etil-indilin-l-il)-2-me-til-6-metil-amino-l,3,5-triazina (1,5 g; 5,6 mM), 30% p/p de pa lâdio-em-carvao (0,15 g) e de éter difenilico (10 ml). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e adicionou-se metanol (10 ml) e cloreto de metileno (20 ml). Removeu-se o cata-lizador por filtração através de terra de diatomaceas. Evaporou -se o filtrado para se obter o menor volume por destilação in vacuo e depois diluiu-se com hexano (50 ml) para proporcionar 4-(3-etil-indol-l-il)-2-metil-6-metil-amino-l,3,5-triazina no estado sólido. (1,3 g; rendimento de 87%), p.f. 174-175°C; mi-croanalise, encontrado: C,67.3; H,5.9; N,26.2%; : calcu lado C,67.42; H,6.3; N,26.21%. (ii) Obteve-se a 4-(3-etil-indol-l-il)-2-metil-6-me-til-amino-1,3,5-triazina de partida, no estado sólido, p.f. 168--170°C, por um processo idêntico ao descrito para o intermediário análogo do Exemplo 1 por reacção de 4-cloro-2-metil-6-metil--amino-1,3,5-triazina com 3-etil-indolina. EXEMPLOS 3-5

Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo ! 1 a amino -1,3,5-triazina substituída e adequada de fórmula VI ! 2 g (P=fõrmula III, R = metilo; R =metil-amino) e utilizando um a- j gente de alquilação de fórmula R,.Y. Obteve-se deste modo os se 1 2 6 guintes compostos de fórmula I (R = R =metilo; R=metil-amino; ] Y =iodeto): 24

Exem pio /«q.a.n(r8)_/ Solvente(s) de recristaliza ção p.f · (°C) P Rendimen to (%) 3 3-etilindolin-l-ilo dioxano * 234 54 4 3-metilindolin-l-ilo IPA/MeOH/Et OAc 257-258 49 5 3-metilindol-l-ilo etanol > 260 4 * fusão com decomposição

Os necessários materiais de partida de fórmula VI para os Exemplos 4 e 5 foram obtidos por um processo análogo aos dos Exemplos 3 e 2 respectivamente, descritos em conjunto com o Exemplo 2 a partir de 4-cloro-2-metil-6-metil-amino-l,3,5--triazina e 3-metil-indolina e possuíam as seguintes propriedades : 2-metil-6-metil-amino-4-(3-metil-indolin-l-il)-1,3,5-tria-zina, p.f. 149-151°C; 2-metil-6-metil-amino-4-(3-metil-indol-l-il)-1,3,5-triazina, p.f. 209-210°C. EXEMPLO 6

Utilizou-se uma coluna de resina macro-reticu!! lar de permuta iõnica de amónio quaternário ('Amberlite' IRA400, sob a forma de cloreto: 'Amberlite' é uma marca comercial da Rohm Haas e Co.) e converteu-se em hidróxido de amónio quaternário fazendo a eluição da resina com hidróxido de sódio (solução 1M) até o eluido se encontrar isento de ióes cloreto e depois lavou-se com água desionizada atê se obter o valor de pH = 7 para o eluido e depois lavou-se com uma mistura de etanol/ãgua (20% v/v) (500 ml). Depois carregou-se a coluna com uma mistura de iodeto de l,2-dimetil-4-N-etil-anilino-6-metil-amino-l,3,5- 25 Λ -triazinio (0,5 g) e de etanol/ãgua (20% y/y) (50 ml) (o volume aproximado da resina era de 35 ml). Fez-se a eluição da coluna com uma mistura de etanol/ãgua (20% v/v (150 ml). Evaporou-se o eluido e triturou-se o solido resultante com hexano para proporcionar 1,2-dimetil-4-N-etil-anilino-6-metil-imino-l,3,5-tria zina no estado sólido. (153 mg; rendimento 46%), p.f. 86-87°C; microanalise, encontrado: C,65.2? H,7.7; N,27.0%; C,.H.nNc: cal 14 19 5 “ culado: C,65.34; H,7.44; N,27.21%; RMN: 1.1 (3H,t,CH2ÇH3), 2.2 (3H,s,CH3), 2.8 (3H,s, =N.ÇH3, 3.8 (3H,s, N-CH3), 3.9 (2H,q, --CH2~CH3), 7.20-7.4 (5H, complexo aromático). EXEMPLOS 7-19

Utilizando um processo idêntico ao descrito no Exemplo 1, obteve-se os compostos seguintes de formula 1 (R^~ metilo) fazendo reagir o composto adequado de fórmula VI com iodeto de metilo. EXEM PLO R2 R6 P /=Q.A.N(R8)_7 SOLVENTE(S) DE RECRISTA LIZAÇÃO P.F. ^ocj MENTO (%) 7 Me metilamino anilino Me0H/Et20 269-270 21 8 Me metilamino N-metil- anilino Me0H/Et20 230-231 56 9 Me metilamino N-propil- anilino Et0H/Et20 153-153.5 54 10 Me metilamino N-isopropil- anilino Et0H/Et20 183.5-184 69 11 Et metilamino N-etil- anilino EtOAc 147-148 30 12 Me amino N-etil- anilino EtOAc/IPA 229-230 59 13 Me metilamino N-alil- anilino Et0H/Et20 164-165 57

Cont. 26

Cont. 14 Me metilamino Ν-2-butinil- anilino EtQH/Et20 224.5-225 62 15 Me metilamino N-sec-butil- anilino Et0H/Et20 148-149 72 16 Me metilamino N-ciclo- propilmetil- anilino MeOH/EtOAc 169.5- 170.5 60 17 Me metilamino N-isobutil- anilino EtOAc 168-169 66 18 Me etilamino N-alil- . anilino EtOAC 158.5- 159.5 48 19 Me etilamino N-etil- anilino * 153-154 48 (* . purificado por cromatografia em coluna de sílica, fazendo a eluição com CH2C12).

Os necessários materiais de partida de fórmu-

O la VI (P = Q.A.N(R )- para os exemplos 7-19 foram obtidos no estado sólido por um processo análogo ao do exemplo 1 fazendo rea gir a adequada 4-cloro-l,3,5-triazina de fórmula VII (X = cloro) com a adequada amina de fórmula Q.A.N(R)H è possuiam as seguintes propriedades: 27

J

J N9 R2 R6 Q.A.N(R8)- SOLVENTE(S) DE RECRISTA LI2AÇÃO P.F. RENDI (%) MENTC 1 Me metilamino anilino MeOH 156-156.5 88 2 Me metilamino N-metil-anil ino Me OH 119-120 60 3 Me metilamino N-propil- anilino MeOH 135-136 21 4 Me metilamino N-isopropil- anilino EtOH/Hexanc 142 28 5 Et metilamino N-etil- anilino Hexano 79 78 6 Me amino N-etil- anilino EtOAc/ Hexano 145-146 9 + 7 Me metilamino N-alil- anilino EtOH 119-119.5 18 8 Me metilamino Ν-2-butinil- anilino EtOH 128.5 129.5 47 9 Me metilamino N-sec-butil- ariilino Me0H/H20 114-115 27 10 Me metilamino N-ciclopropil- metilanilino - EtOAc 131.5- 132.5 74 11 Me metilamino N-isobutil- anilino Hexano 133.5- 134.5 79 12 Me etilamino N-alil- anilino Me0H/H20 72.5-73 33 13 Me etilamino N-etil- anilino Hexano 156-157 73*

Notas: (1) * após purificação por cromatografia em coluna. (2) a partir dos materiais iniciais anteriores obteve--se 4-cloro-2-etil-6-metil-amino-l,3,5-triazina, 6-amino-4-clo-ro-2-metil-l,3,5-triazina e 4-cloro-6-etil-amino-2-metil-l,3,5--triazina conforme descrito por T. Ttsujikawa et alia in J. Pharm Soc (Japan) , 1975, 95>, 512. - 28 -

EXEMPLO 20

Utilizando um processo idêntico ao descrito no Exemplo 1, fez-se reagir 4-N-etil-anililo-2-metil-amino-l,3, 5-triazina com iodeto de metilo para proporcionar iodeto de 4-

X -N-etil-anilino-l-metil-2-metil-amino-l,3,5-triazinio (R = me- 2 6 8 tilo κ =H, R = metil-amino, P = QAN(R )= N-etil-anilino; na formula I) com um rendimento 44% no estado sólido, p.f. 226-227* C (após recristalização a partir de álcool isopropilico). 0 material de partida foi preparado do modo seguinte:

(i) Ã temperatura de 0°C trietil-amina (0,16 ml); 1,12 mM) e depois uma solução a 33% p/v de metil-ami na (0,13 ml; 1,12 mM) em IMS para uma mistura agitada de 2,4-di cloro-6-N-etil-anilino-l,3,5-triazina (obtida conforme descrito por PIRKL, J e PISAR, C na patente Cheeoslovaca N9 171995, de 15 de Março de 1978) (0,3 g; 1,12 mM) e cloreto de metileno (20 ml). Agitou-se a mistura a uma temperatura de 0°C durante 1 1/2 hora. Depois lavou-se a mistura com agua (3 x 20 ml), secou-se (MgSC>4) e evaporou-se até à secagem. Obteve-se deste modo 2-clo-ro-4-N-etil-anilino-6-metil-amino-l,3,5-triazina (0,19 g; rendimento de 65%), p.f. 149-151°C

J (ii) Durante 3 horas agitou-se â temperatura de 50°C uma mistura de 2-cloro-4-N-etil-anilino-6-metil-amino-1,3,5-triazina (l,0g; 3,8 mM), de formato de amónia (1,2 g; 19 mM), de palãdio-em-carvão (10% p/p) (0,2 g) e de metanol (30 ml) Depois evaporou-se a mistura atê à secagem. Dissolveu-se o sólido residual em água (20 ml) e extraiu-se com cloreto de metileno (3 x 20 ml). Procedeu-se â combinação dos extractos orgânicos secou-se (MgS04) e evaporou-se até â secagem. 0 sílido residual recristalizou a partir de hexano. Obteve-se deste modo 2-N-eti-lanilino-4-metilamino-l,3,5-triazina (0,46 g; rendimento de 53%) p.f. 117-118°C; microanãlise, encontrado: C, 62.7; H, 6.6; N, 30.2%; cx2Hi5N5: calculado: C, 62.9; H, 6.6; N,30.6%. 29

EXEMPLO 21-33

Recorrendo a um processo idêntico ao descrito no Exemplo 1, mas partindo do composto adequado de fórmula VI e de iodeto de metilo obteve-se os seguintes compostos de formula I (R^= metilo; Y = iodeto):

Ex. R2 R6 P /^q.a.n.(r8)-7 SOLVENTE(S) n _ RENDIMEN * · £ Φ "*** DE RECRISTA ^Ocj LIZAÇÃO TO % 21 Me metil- amino 3-propil indolin-l-ilo Dioxano 243-244 66 22 Me metil- amino 3-propil- indol-l-ilo Dioxano 250-252 1.5 23 Me metil- amino indol-l-ilo MeOH 292-293 15 24 Me metil- amino indolin-l-ilo EtOH/DMF 284-286 30 25 Et metil- amino indol-l-ilo MeOH 265 9 26 Et metil- amino indolin-l-ilo MeOH 283 34 27 Me etilamino 3-metil- indolin-l-ilo EtOH 151-152 59 28 Me etilamino 3-meti1-indol-l-ilo MeOH/EtOAc 260 15 29 Me metil-amino . 2-metil indolin-l-ilo EtOH/EtOAc 233-234 33 30 Me metil- amino 2-metil indol-l-ilo MeOH >250 13 31 Me metil- amino; 7-meti1-indolin-l-ilo EtOH/EtOAc 245-246 46 32 Me amino 3-metil- indolin-l-ilo EtOH/EtOAc 260 52 30 Γχ \'Λ

j)

Os necessários materiais de partida de fórmula VI foram obtidos no estado sólido por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 3, isto ê, fazendo reagir 4-cloro-2-metil -amino-1,3,5-triazina, 4-amino-6-cloro-2-metil-l,3,5-triazina ou 4“cloro-6-etil-amino-2-metil-l,3,5-triazina conforme apropri-adof com a indolina adequada de fórmula Q.A.N(R )H seguindo-se a desidrogenação do correspondente derivado de indol-l-ilo, cujas propriedades são as seguintes: N9 R2 R6 Q.A.N. (R8)- SOLVENTE(S) p # F # RENDIMEN DE RECRISTA ^O^ LIZAÇÂO TO % 1 Me metil- amino 3-propil- indolin-l-ilo Et20 150-152 (trituração) 77 2 Me metil- amino 3-propil- indol-l-ilo EtOAc 117-119 54 3 Me metil- amino indol-l-ilo Me0H/H20 246-247 (com decomp) 7 4 Me metil amino indolin-l-ilo EtOH 201-203 69 5 Et metil- amino indol-ilo EtQAc/ Hexano 139 44 6 Et metil- amino indolin-l-ilg EtOAc 149-151 80 7 Me etil- amino 3-metil- indolin-l-ilo * CA) 129 68 8 Me etil- amino 3-metil- indol-l-ilo Hexano 250-251 78 9 Me metil- amino 2-metil- indolin-l-ilo * (A) 165-166 73 10 Me metil- amino 2-metil- indol-1-ilo Hexano 168-169 56

Cont. 31 - )>

Cont. 11 Me metil- amino 7-metil- indolin-l-ilo * (A) 168-170 91 12 Me amino 3-meti1-indolin-l-ilo *CB) 142-143 14 * purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente, em alternativa CA) - CH2C12; ou (B) - Et OAc/Hexano EXEMPLO 33

Utilizando um processo idêntico ao descrito no Exemplo 1, fez-se reagir 2-(indol-l-il)-4-metil-amino-l,3,5--triazina com iodeto de metilo para proporcionar 4-metil-amino--2-(indol-l-il)-l-metil-1,3,5-triazinio com um rendimento de 29? e no estado sólido, p.f. 284-285°C (após recristalização a partir de metanol).

Preparou-se o material de partida por desidro genação da 2-(indolin-l-il)-4-metil-amino-l,3,5-triazina, a qual foi obtida do modo seguinte: (i) A uma mistura de cloreto cianurico (50 g; 271 mM), de acetono (200 ml) e de gelo (300 g) adicionou-se durante 10 minutos uma mistura de indolina (32 ml); 286 mM) e ácido clorídrico 2,5N (120 ml). A esta mistura agitada adicionou-se durante 1 hora uma solução de fosfato secundário de sódio que havia sido preparado neutralizando uma solução de hidrõ xido de sódio 2,5N (250 ml) com ácido ortofosfõrico até se obter o valor de pH 7-7,5. Depois agitou-se a mistura durante 1 hora, filtrou-se e lavou-se o sólido resultante com água e secou-se à temperatura de 80°C. Obteve-se deste modo 2,4-dicloro-6-indolin-1-il-l,3,5-triazina (72,4 g; rendimento de 87%), da qual se tomou uma porção que recristalizou a partir de tolueno, p.f. 254-256°C. RMN: DMSOdc: 3.15-3.3 (2H, t, CELCH..-N) , 4.05-4.3 (2H, O -& Δ complexo, CH2CH2N-) (rotâmeros), 7.0-7.4(3H, complexo, aromãti- 32 σο), 8.15-8.4 (1Η, complexo, aromático). (ii) A uma mistura de 2,4-dicloro-6-indolin--l-il-1,3,5-triazina (30 g; 112 mM) e de cloreto de metileno (300 ml) à temperatura de 0°C adicionou-se uma solução a 33% de metil-amina (30 ml) em IMS. Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente. Decorridos dois dias lavou-se a mistura com ã-gua. Separou-se a camada de cloreto de metileno, secou-se (MgSO^ ), e evaporou-se o solvente. O sõlido resultante recristalizou a partir de tolueno: etanol (70:30). Obteve-se deste modo 2-clo-ro-4-indolin-l-il-6-metil-amino-l,3,5-triazina (24 g; rendimento de 82%).p.f. 239-240°C; RMN: DMSOdgí 2.75-2.95 (3H, complexo, rotâmero, NHMe), 3.05-3.2 (2H,t,ÇH2-CH2N-), 4.0-4.2(2H,g,CH2ÇH2 N) (rotâmero), 6.9-7.3(3H, complexo, aromático), 7.9-8.1 (1H, largo, aromático), 8.1-8.4(1H, largo, NH).

Durante 6 horas aqueceu-se â temperatura de 50°C, sob uma atmosfera de argon, uma mistura de 2-cloro-4-ino-lin-l-il-6-metil-amino-l,3,5-triazina (5,0 g; 19,1 mM), de for-maro de amónio (6,02 g; 95,6 mM), palãdio-em-carvão (10% p/p) (1,0 g) e de metanol (100 ml). Arrefeceu-se a mistura, alcalini-zou-se e filtrou-se. Recolheu-se o sólido por filtração aqueceu--se ao refluxo com etanol e depois filtrou-se novamente a mistura. Procedeu-se à combinação dos filtrados e evaporou-se o solvente. Lavou-se o sólido residual com água e depois purificou-se por cromatografia intermitente em coluna (sílica, Merck 9385), fazendo-se a eluição com acetato de etilo/hexano (1:3). Obteve--se deste modo o sólido que recristalizou a partir de acetato de etilo. Obteve-se assim 2-(indolin-l-il)-4-metil-amino-l,3,5-triazina (1,7 g; rendimento de 39%); p.f. 185-187°C: microanãlise encontrado: C, 62.8; H, 6.1; N, 30.3%; C-oEL-N... 1/4 H„0: calcu- ±Δ 1J Ο Δ lado: C, 62.2; H, 5.8; N, 30.2%. j i EXEMPLO 34

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo . 1 utilizando 2-metil-6-metil-amino-4-(1,2,3,4-tetra-hidroquino-, lin-l-il)-1,3,5-triazina e iodeto de metllo. Obteve-se deste mo- 33 •-Λ M ·;. do 1,2-dimetil-6-metil-amino-4-(1,2,3,4,-tetra-hidroquinolin-1--il)-l,3,5-triazina, no estado solido e com um rendimento de 12f p.f. 184-186°C (com decomposição) apôs recristalização a partir de acetato de etilo. RMN: DMSOdgí 1.85-2.1 (2H,complexo, -CH^-), 2.5-2.6 (3H,s,CH3), 2.75-2.85(2H,t,-CH2-) 2.85-3.0(3H,s, NHÇH3), 3.45-3.6 (3H,s,N+CH3), 4.0-4.15(2H,t,-CH2 -),7.1-7.3(4H,complexo, aromático), 7.65-7.85(1H,largo,NH).

Por um processo idêntico ao do Exemplo 1 obte ve-se o material de partida 2-metil-6-metil-amino-4-(1,2,3,4-te tra-hidroquinolin-l-il)-l,3,5-triazina começando com 4-cloro-2--metil-6-metil-amino-l,3,5-triazina e 1,2,3,4-tetra-hidroquino-lina para proporcionar um produto no estado solido, p.f. 159--160°C com um rendimento de 52%, microanalise; encontrado: C, 66.2; H, 6.7; N, 27.4%; calculado; C, 65.9; H, 6.7; N, 27.4. EXEMPLO 35

J

Adicionou-se uma solução de tetrafluoro-bura-to de trietil-oxõnio em cloreto de metileno (2,5 ml de uma solução 1M; 2,5 raM) a uma solução agitada de l-n-butil-4-N-etil-ani-lino-2-metil-l,3,5-triazina-6-ona (0,36 g; 1,26 mM) em cloreto de metileno seco (5 ml) â temperatura de 20°C. Decorridas 48 horas, evaporou-se a solução ate â secagem e dissolveu-se o resíduo com etanol (15 ml). Arrefeceu-se esta solução para a tempera tura de -20°C, sob agitação, e adicionou-se-lhe uma solução de metil-amina em IMS (5 ml de uma solução a 33% p/p, em excesso) a uma velocidade tal que a temperatura de reacção não excedeu -15°C. Manteve-se a solução à temperatura de -20°C durante uma hora depois de se ter completado a adição e a seguir evaporou--se atê à secagem. 0 resíduo, com o aspecto de uma goma amarela, cristalizou a partir de uma mistura de acetona e de eter dietí-lico para proporcionar tetrafluoro-borato de l-n-butil-4-N-etil--anilino-2-metil-6-metil-amino-l,3,5-triazinio no estado sólido. (0,075g; rendimento de 16%), p.f. 127-128°C; microanalise, encontrado: C, 52.8; H,6.5; N, 18,0%; :calculado: C, 34 52.7; Η, 6.7; Ν, 18.1¾. RMN; Ο.9-1.0(3H,t,CH3), 1.15-1.30 (3H,m, CH3), 1.55-1.75(2H/m/CH2) 2.36 e 2.55 (3H,m,CH3, rotâmero), 2.6E e 3.0 (3H,m,N-CH3, rotâmeros), 3.8-3.92(2H,t,NCH2), 4.0-4.15(2H, t,N-CH2), 7.2-7.5(5Hf complexo, aromático), 8.4-8.7(lH,b.,NH). 0 material de partida foi preparado do modo seguinte: (i) Durante lo minutos agitou-se vigorosamente, â temperatura ambiente, uma mistura de sulfato de S-metil -isotiurõnio (4,9 g; 20 mM), carbonato de sodio (4,24 g; 40 mM) , de ãgua (20 ml) e de acetato de etilo e tratou-se com uma solução de isocianato de n-butil (1,0 g; 10 mM) em acetato de etilo (10 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas, filtrou-se e se-parou-se a camada orgânica, lavou-se com ãgua (20 ml), secou-se (MgS04) e evaporou-se. Obteve-se deste modo 5-n-butil-S-metilso tiobiureto (1,7 g; rendimento de 45%) com aspecto de um óleo; RMN (CDC13): 0.89-0.98(3H,t,CH3), 1.22-1.58(4H, complexo, CH2~ -CH2), 2.37(3H,s,SCH3), 3.15-3.25(2H,q,NCH2), 4.7-7.2(3H, largo nh2, NH). (ii) Durante 5 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 5-n-butil-S-metilsotiobiureto (9,45 g; 50 mM) e de ortoacetato de trietilo (20 ml; 118 mM). Removeu-se o excesso de ortoacetato de trietilo por destilação e depois destilou-, -se o resíduo â pressão de 0,2 mm de Hg. Recolheu-se a fracção que destilou â temperatura de 160°C para proporcionar 1-n-butil--2-metil-4-metil-tio-l,3,5-triazin-6-ona no estado solido.(7,2 g; rendimento de 68%) , p.f. 62-63°C; microanalise,encontrado: C, 51.0; H, 7.1; N, 20.0%; CgH^t^OS: calculado; C,50.7; H, 7.0; N, 19.7%; RMN: 1.0 (3H,t,CH3), 1.3-1.5(2H,m,CH2), 1.62-1.82(2H, m,CH2),2.5(6H,s,CCH3 e SCH3), 3.9-4.0(2H,tfNCH2). (iii) Durante 16. horas aqueceu-se â temperatura de 190-195°C, sob uma atmosfera de argon, uma mistura de 1--n-butil-2-metil-4-metil-tio-l,3,5-triazin-6-ona (0,213 g 1 mM) e de N-etil-anilina. Submeteu-se a solução arrefecida a cromato-grafia intermitente em coluna. A eluição com EtOAc/hexano (1/3) removeu a etil-anilina e a eluição com a EtOAc/hexano (1/1) proporcionou a anilina-triazinona com o aspecto de uma goma que foi dissolvida em acetato de etilo e depois tratou-se com excesso 35 de uma solução etérea de acido clorídrico. Evaporou-se a mistura atê â secagem e fez-se a recristalização do resíduo a partir de uma mistura de acetona e de eter dietílico para proporcionar cloridrato de l-n-butil-4-N-etil-anilino-2-metil-l,3,5-triazin--6-ona no estado solido.(0.154g; rendimento de 48%), p.f. 127--129°C; microanalise, encontrado: C, 60.3; H, 6.8; N, 17.1%; C16H23N4OC1: calculado: C, 59.5; H, 7.1; N, 17.4%;RMN: 0.9(3H,t ,CH3),l.l(3H,t,CH3), 1.22-1.40(2H,m#CH2), 1.5-1.65(2H,m,CH2), 2.3-2.5(3H,largo, CH3), 3.75-3.85(2H,t,NCH2), 3.85-4.0 (2H, encoberto por H20, CH2), 7.2-7.5(5H, complexo aromático).

Obteve-se a base livre repartindo o sal clori drato entre uma solução aquosa saturada de carbonato de sédio e cloreto de metileno. Procedeu-se â separação das camadas, secou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente para proporcionar a base livre. EXEMPLO 36

Durante 5 horas aqueceu-se ao refluxo uma mis tura de l-n-butil-4-N-etil-anilino-2-metil-l,3,5-triazin-6-ona (1,0 g; 3,1 mM) e de oxicloreto (20 ml). Evaporou-se o excesso oxicloreto de fosforo no vácuo e destilou-se o resíduo azeotro-picamente com tolueno (2 x 10 ml). Arrefeceu^se o resíduo para a temperatura de 5°C e depois tratou-se com uma solução de me-til-amina em IMS (33% p/p, 20 ml) , tendo-se mantido ã temperatura ambiente durante 18 horas e aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos e depois evaporou-se até à secagem. Dissolveu-se o resíduo com ácido clorídrico (2M, 20 ml), extraiu-se com éter e eliminou-se a camada etérea. Extraiu-se a solução aquosa com clore to de metileno (4 x 10 ml), secou-se (MgSO^) os extractos combinados e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente utilizando como eluente uma solução de 10% de metanol em cloreto de metileno para proporcionar demi-he mi-hidrato de cloreto de 6-n-butilamino-l,2-dimetil-4-N-etil-a-nilino-l,3,5-triazinio no estado solido, p.f· 171-174°C; microa-nalise, encontrado: C,59.9; H, 8.0; N, 20.5%; C^H2gN,-Cl. 0.25 H O: calculado: C, 60.0; H, 7.8; N, 20.6%; RMN; 0.7 e 1.0(2 x 3H 2 36 t, CCH^ rotâmeros), 1.2-1.8(2 x 2H, m, CH2 rotâmeros), 1.25 (3H, t,CH3), 2.35 e 2.65 (2 x 3H, s, CH3 rotâmeros), 3.5(3H,?,NCH3), 3.0 e 3.55 (2 x 2H,q,CH2 rotâmeros), 4.05 (2H,m,NCH2), 7.2-7.53 (5H, complexo, aromático), 8.8 e 9.0 (2 x 1H, lr, NH rotâmeros).

Confirmou-se que o grupo quaternário era meti-lo recorrendo aos estudos nucleares de Overhauser. EXEMPLO 37

Durante 15 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-metil-6-metil-amino-4-(3-metil-piperidino)-1,3,5-triazina (221 mg; 1 mM) e de iodeto de metilo (0,5 ml; 8 mM) e de dioxano (5 ml). Arrefeceu-se a mistura, removeu-se o solvente sob pressão reduzida e fez-se a recristalização do resíduo a partir de uma mistura de metanol e de êter. Obteve-se deste modo iodeto de 1,2-dimetil-6-metil-amino-4-(3-metil-piperidino)--1,3,5-triazinio. (262 mg; rendimento de 72%) p.f. 214-214.5°Ç; , microanalise, encontrado: C,39.7; H,5.8; 1^,19.3%^^^^^^5 Câl : cu lado: C,39.7; H,6.1; N,19.3|;RMN (200 MHz). (CDC13) ; 0.95-1.0 5 (3Hfq,3-CH3 de piperidina), 1.2-2.0 (5H, complexo, 3H, 4-CH2 e 5-CH2 de piperidina), 2.5-2.6 (3H, s, CH3), 2.6-3.15 (2H, complexo, 2-H axial e 6-h axial de piperidina), 3.05-3.15 (3H,d, NHCH3), 3.9 (3H,s, N-CH3), 4.45-4.7 (2H, complexo, 2-H equatori al e 6-H equatorial de piperidina), 8.6-8.8 (.1H, lr, NH) , /~Nota; 0 sítio de quaternização foi confirmado por estudos nucleares convencionais de Overhauser /. A triazina de partida foi preparada do modo seguinte:

Durante 6 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 4-cloro-2-metil-6-metil-amino-l,3,5-triazi-na Cl,06 g; 6,7 mM; déscritá ém J. Pharm. Soc. (Japan) 1975,95, p.512) e de 3-metil-piperidina (1,32 g; 13,3 mM) em acetona (10 ml)· Filtrou-se a mistura e repartiu-se o solido entre uma solução aquosa de amónia 3N (50 ml) e dicloro-metano (50 ml). Separou-se a solução orgânica e secou-se (MgS04) e depois remo-veu-se 0 solvente e fez-se a cristalização do resíduo a partir de etanol. Obteve-se deste modo 2-metil-6-metil-amino-4-(3-me- 37 til-piperidino)-1,3,5-triazina.(608 mg; rendimento de 41r3%)p.f. 155-155.50°C; microanalise, encontrado; C,59.9; H,8.7; N,31.6%; C11H19N5: calculaâo; C,59.7; H,8.6; N,31.7%. 0 sitio de guaternização foi confirmado por estudos nucleares convencionais de Overhauser. EXEMPLOS 3.8-49

Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 37 utilizando a adequada amino-l,3,5-triazina substituida de fórmula VI e iodeto de metilo. Obteve-se deste modo os compostos seguintes de fórmula I (R = R = metilo; Y = iodeto).

Solvente(s) Rén-

Ex

R p.f. (°C) de recrista c — men- lização to(%)

metilamino 226-226.5 MeOH/eter 72 39 N - etilamino 150-150.5 EtOAc 46 40

PhCH2^ V metilamino 207-208 EtOH/eter 71 41 42

metilamino metilamino 232.5-233 EtOH/eter 73 225-227 MeQH/EtOAc 31 Cont. 38 -

J

Cont. Me 43 D- 44

ErO-

Me 45 46

PhCH 2 47 <h*

./ metilaming 201-202 MeÇ>H/EtOAc 40 metilamino 157-159,5 EtQAc 62 metilamino 217-218.5 MeQH/EtQAc 77 metilamino 173-176

EtOAc/n- -hexano 49 metilaminç 183.5-185 MeQH/EtOAc 15

metilamino 175-176.5 MeQH/EtQAc 62 metilamino 146-148 EtOAe 39

Qs necessários materiais de partida de formula p ..... yi CR . = metilo) foram obtidos no estado solido por um processo | análogo ao descrito no Exemplo 1, fazendo reagir a adequada 4-| -cloro-lf3,5-triazina de formula VIX (X = cloro) com a amina â-j dequada de formula ΥΙΙΪ tendo-se obseryadg as propriedades seguintes ; - 39 r. N9

R

Me

Me

\

Mc

J

J

PhCH

Solvente(s) Ren- p.f. (°C) de recrista — men- lizaçao to(%) N - metilamino 136-137.5 tolueno/ 17 n-hexano C·- etilamino 77-78 n-hexano 54

-O N “ metilamino 144-145 aq.MeOH 58

Ph O- metilamino 203-204 iPrQH 58 D-D- metilamino 151-153 EtOAc 61 metilamino 121-122 EtQAc 59

Er metilamino 115-116 n-hexano 36

Me

'n - metilamino 176-178 EtOH Mé cis 68

Cont. 40

Cont. 10 11 13 nC3H7 t>

PhCH

12

metilamino metilamino metilamino metilamino 97.98.5 119-120 n-hexano n-hexano-

114-116 EtOAC 83,5-84.5 n-hexano 80 39 43 65

Nota; O material inicial utilizado para a preparação do interme diãrio 3, isto e, o composto 4-cloro-2-metil-6-metil-amino-l,3, 5-triazina foi preparado conforme descrito por T. Tsujikawa et alia em Pharm Soc (Japan) , 1975,9íj, 572) . EXEMPLO 50

Os exemplos que se sequem ilustram formas de dosagem farmacêuticas representativas que incorporam um composto de formula I, por exemplo, conforme ilustrado em qualquer dos exemplos anteriores (adiante designado por "composto X"), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos:

Ca) PASTILHA mg/pastilha

Composto X............................... 50

Lactose Ph.Eur............................ 223.75 41

Cont.

Croscarmelose de sodig .............. 6,0

Amido de milho ...................... 15.0

Polivinilpirrolidona (5% p/y,pasta) 2.25

Estearato de magnésio ............. .· 3.0 (b) CÃPgULA mg/capsula

Composto X .......................... 10

J

Lactose ph.Eur...................... 488.5

Estearato de magnésio ............... 1.5

As formulações anteriores podem ser obtidas recorrendo a procedimentos conyencionais bem conhecidos na espe cialidade farmacêutica. As pastilhas podem ser cobertas por um revestimento entérico utilizando meios convencionais, por exemplo, de modo a obter-se um revestimento de ftalato de acetato de celulose.

J 42 0 SMe

R'NCO + HK 'SMe

(D SMe

H

N SMe (ii)

V SMe

N N „A„i„

. . I

Reagentes/condições tipi-cas: R (i) temperatura ambiente,Na^CO-, (ii) calor (iii) amina de fórmula (XI) ou de formula (XXI) , calor 43 R3 z r4 =X XD (IX) \ »X H P P X N N „θ Λ8χ Rd j NHRb (X) (Xa) Rcf^ N^ I 1 Ra 1 Ra QaAa Rc QaAa Rc X nX 0 (Xla) A- XX' Rd N NHRb (XI) Ã A 1 Ra 1 Ra P P X Λ N 9 p 0 AÀ R N X (XII) (XIII) N N J4. ,Λ· R ^ N ^ NRb R' R' 44 (II) )

J

3 R Z

(VI) (VII) (VIII) 45

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - ia - Processo para a preparação de um composto de formula geral I

   Θ R em que: P e um grupo da fórmula II ou um grupo da fórmula geral III; R' c R νχ 4 D QA ^ N 8 N R representa alquilo^C^-C^g) , ciclo-alquilo(Cg-Cg), ciclo-al- quil(Cg-Cg)-alquilo(C^-C^), fenilo ou fenil-alquilo(C^-C^); R2 representa hidrogénio, alquilo(C^-C^), amino ou alquil(C^- -C,)amino; 4 R e R sao independentemente hidrogénio, alquilo(C^-C^, fenilo ou benzilo, suportando os dois últimos opcionalmente um ou dois substituintes seleccionados entre alquilo(C1~C4), alcoxKC^ -C^) e halogêneo; R^ representa alquilo(C^-C^), amino ou alquil (C^-Cg)amino, C e D são independentemente etileno ou trimetile-no; Z i uma ligação directa entre C e D, ou uma ligação oxi, tio, carbonilo, metileno, etileno-dioxi-metileno, etilideno ou. .iso--propilideno, ou Z ê um grupo da fórmula =N.R na qual R ê alquilo (C^-Cg), fenilo ou benzilo, suportando o radical fenilo dos 46 ι ) dois últimos grupos opcionalmente um ou dois substituintes se-leccionados entre alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^) e halogêneo; é hidrogénio, ciclo-alquil(Cg-Cg)-alquilo(C^-C^), alquilo-(crc6), alquenilo (C3~Cg), alquinilo(C3~Cg) ou fenil-alquilo-(crc4); ou R® e um grupo alquileno(C^-C^) ou alquenileno ) ligado ao ãtomo de azoto do grupo Q.A.N.-, em que cada um dos grupos de ligação pode opcionalmente suportar um substituinte alquilo(C^-C^), fenilo ou fenil-alquilo(C^-C^) e assim cada um desses grupos de ligação completa um anel que inclui dois átomos de carbono adjacentes do anel Q, quaisquer átomos de carbono em A e o átomo de azoto adjacente do grupo -A.N.-; A representa uma ligação directa ao grupo -N(R )- ou representa alquileno(C^-Cg); Q .representa um radical fenilo ou piridilo; | Y ê um anião fisiologicamente aceitável; | e em que quaisquer um ou mais dos radicais fenilo, benzeno ou j piridilo em R , R e Q pode opcionalmente ser insubstituido ou suportar um ou mais substituintes independentemente selecciona-dos entre halogêneo, alquilo(C^-C^), alquenilo(C3~Cg), alcoxi-(C1-C4), ciano, tri-fluoro-metilo, nitro, amino, hidroxi, alquil (C^-C^)amino, di-alquil-amino possuindo até 6 átomos de carbono, ! alquil(C^-C^)tio, alquil(C^-C^) sulfinilo, alquil(C^-C^)sulfoni-lo e alquileno (C^-C^dioxi, caracterizado por | a) se fazer reagir um composto amino de fórmula geral VI P

   ^ Q ^ com um agente de alquilação de fórmula R Z na qual Z ê um j Q w grupo removível adequado e R tem as mesmas significações que R·*" excepto fenilo, fenilo substituido, alquilo(C^-C^g) e ciclo-alquilo(C3~Cg) ; • b) fazer-se reagir um sal de 1,3,5-triazinio de fórmula geral ! VIII 47

   R' em que X ê um grupo removível adequado com uma amina de fõr- 8 - mula geral Q.A.N(R )H ou de formula geral IX;

   H -· 6 c) para os compostos de formula geral I na qual R° representa amino ou alquil-amino, fazer-se reagir um composto da fõrmu la geral XII p

   R' na qual X representa um grupo removível adequado com uma a-mina seleccionada entre amónia e uma amina da fórmula geral r7nh2; e depois, quando fôr necessário um catião diferente Y, se fazer reagir o composto de fórmula geral I com um sal metálico adequado com um catião desejado ou por o submeter a permuta iónica com uma resina básica na forma do seu sal com o catião desejado. - 2a - * Processo para a preparação de um composto de •; fórmula geral I de acordo com a reivindicação I, caracterizado 48 por R1 ser metilo, etilo, propilo, butilo, ciclo-pentilo, ciclo- -hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-propil-metilo, ciclo-pentil-meti- lo, ciclo-hexil-metilo, 2-(eiclo-hexil)etilo, fenilo, benzilo, 2 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo; R ser hidrogénio, metilo, eti-lo, amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino ou butil-amino, g R ser amino, metil-amino, etil-amino, propil-amino, butil-amino, metilo ou etilo e P ser um grupo de formula geral III QA R8 \/ O na qual R ê hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, bu-tilo, iso-butilo, sec-butilo, alilo, but-2-enilo, 2-metil-2-pro penilo, prop-2-inilo, but-2-inilo, ciclo-propil-metilo, ciclo--pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, 2-(ciclo-hexil)etilo, benzi-lo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo ou R estar ligado ao ãtomo de azoto do grupo QAN por um grupo de ligação metileno, etilide-no, etileno, iso-propilideno, trimetileno, tetra-metileno, vini-leno ou 1,3-propenileno, em que quaisquer dos grupos de ligação pode suportar um substituinte metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo; Q representar fenilo ou piridilo; A ser uma ligação directa, metileno, etileno, trimetileno ou tetra-metileno, podendo qualquer desses grupos opcionalmente suportar um ou dois substituintes metilo; ou P ser um grupo de formula II, caso em que o grupo -C.Z.D- representa tetra-metileno, etileno-oxi-etileno, etileno-oxi-trimetileno, etileno-tio-etileno, penta-metileno, hexa-metileno, etile-no-carbonil-etileno, etileno(etileno-dioxi-metileno)etileno e grupos das formulas -CE^CH^ .NR.CI^CE^- e -CE^C^ .NR.Cí^CI^CI^- ! nas quais R ê metilo, etilo, propilo, butilo ou fenilo sendo 3 4 R e R seleccionados independentemente entre hidrogénio, metilo etilo, fenilo ou benzilo; e em que um ou mais dos radicais feni-lo ou benzeno em R , Q ou R são opcionalmente substituídos por [ flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, alilo, ciano, trifluoro-me-• tilo, nitro, amino, hidroxi, metoxi, etoxi, metil-amino, etil- 49 -araino, di-metil-amino, di-etil-amino, metil-tio, etil-tio, me- til-sulfinilo, etil-sulfinilo, metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, metileno-dioxi, iso-propilideno-dioxi; e em que um ou mais dos 3 4 radicais fenilo ou benzeno em R e R ou R e opcionalmente subs tituido por fluor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi e etoxi. - 3a - Processo para a preparação de um composto de fõrmula I de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por P ser um grupo de fõrmula III QA R8 \ / N na qual Q representa fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 2- -nitro-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 4-metil-tio-fenilo, 2,5-di-nitrc -fenilo, 3,5-di-metil-fenilo, ou 3,5-di-cloro-fenilo; A ser uma ~ 8 ligaçao directa; e R representar metilo, etilo, propilo, iso--propilo, butilo, iso-butilo sec-butilo, alilo, but-2-enilo, 2--metil-2-propenilo, prop-2-inilo, but-2-inilo, ciclo-propil-me-tilo, ciâlo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, 2-(ciclo-hexil) etilo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo; ou P representar I um grupo de fõrmula III QA R8 \ / N I seleccionados entre os grupos 1-indolinilo, 1-indolilo, 3-metil-j -1-indolilo, 3-metil-l-indolinolo, 3-etil-l-indolilo, 3-etil-l- i | -indolinilo, 5-bromo-l-l-indolilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-quino-lilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolilo, 5-aza-l-indolinilo,3--propil-l-indolilo ou 3-propi1-1-indolinilo, 2-metil-1-indolilo e 2-metil-1-indolinilo; ou P representar um grupo de fõrmula II 50 4

   R N seleccionado entre os grupos 3-metil-pirrolidinO/ N-fenil-pipe-razino, N-(£-eloro-fenil)piperazino, piperidino, 4-fenil-piperi-dino, 3-metil-piperidino, 3,3-dimetil-piperidino, morfolino, he xa-metileno-imino, 3-benzil-piperidino, 4-benzil-piperidino, 2- . -etil-piperidino, 3-etil-piperidino7 3-propil-piperidino, 3-bu-til-piperidino, 3-fenil-pirrolidino ou 3/5-di-metil-piperidino. a 4 Processo para a preparação de um composto de formula XI aA R a c

   Ra Q de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por Ra ser alquilo (C1-C4); Rb ser alquilo; Rc ser alquilo(C^-Cg), alqueni-loíC^-Cg)/ alquinilo(C3~Cg) ou fenil-alquilo (C^-C^) ; ou Rc ser alquileno(C^-C^) ou alquenileno^-C^) ligado ao átomo de azoto do grupo Qa.Aa.N-/ em que cada um dos grupos de ligação referidos pode opcionalmente suportar um substituinte alquilo-(C^C^) e as |sim cada um desses grupos de ligação completa um anel que inclui idois átomos de carbono adjacentes a Q e o átomo de azoto do gru-jpo -Aa.N-; Rd ser alquilo(C^-C^); Qa ser fenilo; Aa ser uma liga !ção directa ao grupo -NRc-; e Y ser um anião fisiologicamente a-ceitável. 51 -

   cz:: Processo para a preparação de um composto de fórmula X P

   Ra de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ra representar alquilo(C^-C^), Rd representar alquilo(C1~C4); Rb representar alquilo(C^-C^); P representar um grupo amino ali-fãtico ciclico de 5 a 7 membros seleccionado entre pirrolidino, ! morfolino, piperidino, N-fenil-piperazino, N-(halogeno-fenil)pi s _ j_ perazino, N-/alquil(C^-C^)fenil/-piperazino,4-fenil-piperidino, 4-/alquil ) f enil/piperidino, N-/alcoxi (C^-C^) fenil/pipera- zino e hexa-metileno-imino, em que qualquer desses grupos pode opcionalmente suportar um ou dois substituintes independentemen te seleccionados entre metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, halogeno-fenilo e benzilo; e Y representar um anião fisiologica-mente aceitável. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por P ser seleccionado entre os grupos 3-metil-pirro lidino, 4-fenil-piperidino, 3-metil-piperidino, 3,3-di-metil-pi-peridino, 3-benzil-piperidino, 4-benzil-piperidino, 2-etil-pipe-ridino, 3-etil-piperidino, 3-propil-piperidino, 3-butil-piperi-dino, 3-fenil-pirrolidino e 3,5-di-metil-piperidino. ! -a i - / - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catião triazinio ser seleccionado entre 1,2--di-metil-4-N-etil-anilino-6-metil-amino-l,3,5-triazinio; 1,2-] -di-metil-4-(3-etil-indol-l-il)-6-meti1-amino-1,3,5-triazinio; 52 1.2- di-metil-4-N-alil-anilino-6-metil-amino-l,3,5-triazinio; 1.2- di-metil-4-N-(2-butinil)anilino-6-metil-amino-l,3,5-triazi-nio; 1 , 2-di-metil-4-N-ciclo-propil-metil-anilino-6-metil-ainino-l, 3,5 -triazinio; 1.2- di-metil-4-N-etil-anilino-6-etil-amino-l,3,5-triazinio; 1.2- di-metil-4- (4-benzil-)-piperidino) -6-metil-amino-l, 3,5—triazinio; e 1.2- di-metil-4-(3-etil-piperidino)-6-metil-amino-l,3,5-triazinic e Y ser um catião fisiologicamente aceitável. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por Y ser seleccionado entre ha-logeneto, sulfato, fluoro-borato, fosfato, nitrato, acetato, ben zoato, butirato, citrato, tartrato, di-benzoil-tartrato, fumara to, tri-fluoro-acetato, meto-sulfato e £-tolueno-sulfonato. - 9a - Processo de acordo com as reivindicações anteriores para a preparação de uma forma não iõnica de um composto de formula I como definido pelas estruturas IVa, IVb, Va, Vb ou uma sua forma tautomériea,

   R' R' 53 1 2 3 4 5 8 caracterizado por R , R , R , R , R , R , Q, A, C, Z e D poderem ter quaisquer das significações definidas em qualquer das 7 reivindicações anteriores e R ser hidrogénio ou alquilo(C^-C^)? desde que quando Q fõr fenilo, A for uma ligação directa e R^" for fenilo então R e R não sejam ambos amino. - 10a - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por Ra, Rb, Rd, e P serem como definido na reivindi cação 5 ou 9 por Ra, Rb, Rd e P serem como definido na reivindi cação 5 ou por Ra, Rb, Rc, Rd, Qa e AA serem como definido na reivindicação 4. - 11a - Processo para a preparação de um composto de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula I, na qual R , R , R , R° e P são como definido na reivindicação 1, com uma base forte. - 12a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto seleccionado entre um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1, um composto de fórmula X ou XI quando preparado de acordo com as reivindicações 5 ou 4 respectivamente, ou uma base quando preparada de a-cordo com as reivindicações 9 ou 10, em associação com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 5 de Dezembro de 1989 e em 22 de Dezembro de 1989, sob os NÇs 8927462.5 e 8929020.9, respectivamente . Lisboa, 4 de Dezembro de 1990