PT87974B

PT87974B - Processo para a preparacao de 1h-pirazole-1-alcanamidas uteis como agentes anti-arritmicos

Info

Publication number: PT87974B
Application number: PT87974A
Authority: PT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1987-07-13
Filing date: 1988-07-13
Publication date: 1995-03-01
Also published as: EP0299407A1; IL86926A; DK388188A; DK388188D0; NO883114L; DE3860878D1; PT87974A; FI883315A; FI883315A0; ES2039514T3; EP0299407B1; IL86926A0; NO883114D0; GR3001361T3; NZ225272A; PH24914A; JPS6463573A; AU1893088A; AU599251B2

Description

Descrição do objecto do invento que

STERLING DRUG INC., norte-americana (Estado de Delaware), industrial com sede em- 90 Park Avenue, Nova Iorque, Estado de Nova Iorque 121Ψ Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1H-PIRAZ0LE—1—ALCANAMIDAS ÚTEIS COMO AGENTES ANTI-ARRÍTMICOS

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 presente invento refere-se a novas lH-pirazole-l-alcanamidas úteis como agentes anti-arrítmicos.

a patente norte-americana n2. 4.695.566, concedida a Heinemann e outros, que é equivalente à patente DE-OS3424586, publicada em 9 de Janeiro de 1986, revela, como agen tes anti-arrítmicos, lH-pirazolil-3 (e lH-pirazolil-5)oxiace tamidas da fórmula geral:

R-

Revelados espe cif icamente são (l) N-/~2-(dieti1 amino)-etil7-2-/~(5-fenil-lH-pirazolil-3)oxi/'acetamida, exemplo 5, e (2) N-/*3-(dietilamino)propilJ⁷-2-/'(5-fenil-lH-pirazoil-3)oxi7acetamida, exemplo 24.

A patente norte-americana n2. 4.182.895, concedida em 8 de Janeiro de 1980, descreve como um intermediário na síntese dos 1-amino-alquil inferior-3,4-difenil-lH-piraBAD ORIGINAL

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Ose 2/7398/b zôis a -/l-(3,4-difenil-lH-pirazolil)^7-N,N-dimetilpropionAmidA ΠΑ colunA 8, linhAS 63 e 64.

presente invento refere-se a compostos da fôrmu1a Ia ou Ib

Ib ou saís de AdiçÃo de Ácido dos mesmos em que R¹ é hidrogénio ou Alquilo inferior; R e R são independentemente hidrogénio, hidroxi, Alquilo inferior, Alcoxi inferior ou hAlogéneoç R e R são independentemente hidrogénio ou hidroxiAlquilo inferior ou R e R formAin conjuntAmente uitia CAdeiA alquilénicA de quAtro a seis Átomos de CArbono; R é hidrogénio ou hidroxi; m é um ou dois; a é CH₂CH(0H)CH₂ ou (CH₂)_n em que n é um número inteiro^-de dois a oito.

termo Alquilo inferior, como Aqui utilizAdo, de creve CAdeiAS de hidrocArboneto lineAres ou ramificAdas de quAtro ou menos Átomos de CArbono; o termo Alcoxi inferior

BAD

ORIGINAL

INALj

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3ase 2/7398/b

Í3 JÒS8=“—

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 como aqui utilizado descreve substituintes alquiloxi lineares ou ramificados contendo quatro ou menos átomos de carbono; halogeno descreve bromo, cloro ou flúor.

ComposiçOes para o tratamento da arritmia cardia ca compreendem compostos da fórmula I juntamente com excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, como exigido. Pode-se tratar a arritmia cardíaca num mamífero administrando ao referido mamífero uma quantidade anti-arritmicamente eficaz de um composto da fórmula I.

Um processo para a preparação de um composto de fórmula I compreende fazer reagir um pirazole-l-acetato ou propanoato com uma amina.

Outro processo para a preparação de um composto de fórmula I compreende fazer reagir um pirazole-l-acetato ou propanoato 3,4- ou 4,5-dissubstituido com W-amino alcanol linear, convertendo o álcool resultante num grupo que é um bom substrato para o ataque nucleofílico, e deslocando o gru po de activação com uma amina.

primeiro processo para a síntese de compostos da invenção pode ser resumido como está representado no esque ma a em que R é alquilo inferior.

BAD ORIGINAL

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Case 2/η 398/Β

ESQUEMA Α

Um éster de alquilo inferior, de preferência um éster metilico ou etílico de um ácido 3,4- ou 4,5-difenilpirazole-l-alcanóico (II) adequadamente substituído é feito reagir com um excesso de uma amina primária ou secundária de fórmula III a uma temperatura de 20° a 150°C, de preferência de 90 a 150°C. Quando a amina é valiosa, o éster II é de preferência feito reagir com cerca de um equivalente da amina III

NALj

BAD ORIGINAL

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Gase 2/7398/B

JUL.:983 πα presença de uma ?mina terciÁriA, de preferência diisopropiletilAininA, num dissolvente inerte.

AltemativAmente, os compostos do invento em que a é (CH₂)_n P°^^{em ser} sintetizados como indicAdo no Esquema B:

ESQUEMA B

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 ^BAD oh/ginaTJ

- 5 60.012

Case 2/7398/Β

Mod. 71- 10 000 βχ - 4-87

H-N(CH ) OH

(C^H2)m5-í>(C^H2)_nN.

Ia*

N?I / (C^H2)_míj-^N(C^H2)_nN\ Ib' 6 ¹

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Case 2/Ί398/Β

13UDLW

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

Um éster de alquilo inferior, de preferência um ester metílico ou etílico, de um Ácido 3,4- ou 4,5-difenil-lH-pirazole-l-Alcanóico adequadamente substituído é feito reagir com um excesso de um W-aminoalcanol (IV) primário ou secundário, facultativamente na presença de uma base externa a 20-150°C, de preferência a 90-100°C, para produzir uma N-/W-hidroxialquil/pirazole-l-alcanamida de fórmula V. A hidroxialquilaleanamida (V) é de preferencia activada por sulfonilação, de preferência com cloreto de matanosulfonilo quando R^ é hidrogénio ou cloreto de toluenosulfonilo quando R^ é hidroxi, na presença de uma base/dissolvente tal como piridina a -20° até 20°C, de preferência a 0°C, para produzir uma alquilalcanamina de fórmula VI em que X é um grupo que é submetido a deslocamento nucleofílico tal como toluenosulfonato ou metanosulfonato, isto é, 0S0₂Rg em que Rg é- alquilo ou arilo, por exem pio, toluilo ou metilo. Alternativamente, quando R^ é hidrogénio, a hidroxialquilalcanamina (V) é convertida no correspondente halogeneto (VI, X Cl, Br ou I) por meio de trihalogeneto de fósforo, pentahaiogeneto de fósforo, halogeneto de tionilo ou tetrahalometano com trialquilfosfina. 0 grupo X é então deslocado por reacção na presença ou ausência de dissolvente com uma amina primária ou secundária apropriada (νίφ a 20° até 100°C.

éster lia em que R⁶ é hidrogénio e m é um, ou Ilb em que m é um pode ser sintetizado a partir de desoxibenzoín? apropriadamente substituída por formulação por meio de procedimento conhecidos /Russell e outros J. Am. Chem. Soc . 76, j)714 (1954)/ seguidos por condensação com um éster de acido hidrazinoacético num dissolvente adequado, de preferência etanol, a 20° até 100°C, de preferência a 25°C. 0 hidrazinoacetato é de preferência utilizado na forma de um sal de ácidc mineral a partir do qual a hidrazina livre é libertada in situ pela adição de cerca de um equivalente de uma base terciária, de preferência piridina.

éster lia em que Rg é hidrogénio e m é dois ou Ilt '''•SK.'

BAD ORIGINAL .012

Case 2/7398/b

JUL1233 em que m é dois podem ser sintetizado a partir do diaril pira zole apropriadamente substituído por um processo de duas fases que compreende a reacçãocom acrilonitrilo na presença de base num dissolvente inerte a 0°-50°C, de preferência a cerca de 20°C, seguida por hidrólise do nitrilo utilizando metanol e cloridrato num dissolvente inerte a 0° a 30°C e depois água 0—30°C .

Quando apenas o isómero 4,5-difenilo dos produtos de fórmula Ia em que m é um e R^ é hidrogénio é desejado, o éster 4,5-difenil lia em que R^ é hidrogénio pode ser sintetizado a partir da desoxibenzoína apropriadamente substituída por um processo de duas fases que compreende a reacção com dimetil acetal N,N-dimetilformamida num dissolvente inerte, de preferência tert-butil éter metílico, a 20°-100°C de preferência a cerca de 55°C, seguida pela ciclização com um éster de alquilo inferior de ácido hidrazinoacético como acima descrito.

Outros processos para a produção de éster lia em que R^ é hidrogénio e m é dois, assim como a descrição pormenorizada da determinação da identidade de isómeros particulares, estão descritos na patente norte-americana n2 . 4.182.895.

éster lia em que R^ é hidroxi pode ser sintetizado a partir da 3,4—difenil-5-pirazolona apropriada por alqui lação com um W-haloalcanoato na presença de cerca de um equi valente de uma base, de preferência carbonato de potássio, num dissolvente inerte a 20-100°C, preferivelmente a cerca de 55°C.

Os compostos de fórmula I são úteis tanto na forma de base livre coma na forma de sais de adição de ácido, e ambas as formas estão dentro das previsOes do presente inven to. Os sais de adição de ácido são, em alguns casos, uma for ma mais conveniente de utilização, e na prática a utilização da forma de sal eleva-se inerentemente á utilização da forma de base. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem de preferência aqueles que

BAD ORIGINAL ι

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Case 2/7398/B

ΙΓΪ938 produzem, quando combinados com a base livre, sais aceitáveis em medicina, isto é, sais cujos aniSes são relativamente inócuos para o organismo animal em doses medicinais dos sais de modo que as propriedades benéficas inerentes na bse livre não estão viciadas por efeitos secundários imputáveis aos aniões. Na prática do presente invento verificou-se ser conveniente formar os sais cloridrato, fumarato, toluenosulfonato, metanosulfonato ou maleato. Todavia, outros sais apropri?! dos aceitáveis em medicina dentro do âmbito do invento são oí que derivam de outros ácidos minerais e ácidos orgânicos. Os sais de ‘adição de ácido dos compostos são preparados quer dissolvendo a base livre em solução de álcool aquosa contendo o ácido apropriado e isolando o sal por evaporação da solução,; quer fazendo reagir a base livre e um ácidonum dissolvente orgânico, caso em que o sal se separa directamente, é precipitado com um segundo dissolvente orgânico, ou pode ser obtido por concentração da solução. Embora os sais aceitáveií em medicina dos compostos básicos sejam os preferidos, todos os sais de adição de ácido estão compreendidos no âmbito do presente invento. Todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes da forma de base livre mesmo se um sal por se particular for desejado apenas como um produto intermediário como, por exemplo, quando o sal é formado apenas para fins de purificação ou identificação, ou quando o mesmo é utiliza do como um intermediário na preparação de um sal aceitável em medicina mediante processos de permutação de ião.

As estrutures dos compostos do presente invento foram estabelecidas pelo modo de síntese, por análise elementar, e por espectroscopia de infra-vermelhos, ultravioletas e ressonância magnética nuclear. 0 decurso da reacção e a identidade e homogeneidade dos produtos foram assistidos por cromatografia de camada delgada (TLC) ou cromatografia de gás líquido (GLC) . Os materiais de partida estão à venda no comérico ou podem ser preparados por processos bem conhecidos nesta técnica.

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Case 2/7398/B

4JL.WNos processos seguintes os pontos de ebulição são dados em graus centígrados e são não corrigidos, a abreviatura THF significatetrahidrofurano, DMF significa N,N-dimetilformamida e ac significa o residuo acetilo, CH^CO.

Exemplo IA

4,5-difenil—IH—pirazole-1—acetato de etilo

Uma pasta de 200 g (0,89 mole) de formildezoxibenzoina e 138 g (0,89 mole) de cloridrato de hidrazinoacetato de etilo em 21 de etanol foram agitados à temperatura ambiente e 72 ml (0,89 mole} de piridina foram adicionados gota a gota, a mistura de reacção foi agitada á temperatura ambiente e o progresso foi assistido por TLC periódico utilizando ácido acético a 3%, acetona a 7 2% e tolueno sobre gel de sílica. Em seguida, depois da adição de mais 3 ml de piridina durante o decurso de 18 horas, a reacção foi considerada completa por TLC, o dissolvente foi extraído in vácuo e o resíduo misturado em acetato de etilo. a soluçMo de acetato de etilo foi fil trada isenta de impurezas sólidas, lavada com água e depois com solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. 0 acetato de etilo foi extraído até um ólec avermelhado que foi triturado em pent ano para dar 156 g de só lido. 0 produto foi recristalizado cuidadosamente a partir de éter-pentano para dar 44,6 g de 4,5-difenil lH-pirazole-1acetato de etilo, p.f. 79-81°C. Mediante cristalização cuidadosa repetida a partir de éter-pentano, podem ser obtidos mais 99,6 de isómero 4,5-difenil para um rendimento total de 144,2g ( rendimento 53%).

Exemplo 1B

4,5-Difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo

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13

Case 2/7398/b '<3

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

Quando apenas é desejado o isómero 4,5-difenil o processo seguinte é o preferido. Uma mistura de 778 g (3,96 mole) de desoxibenzoina, 590 ml (4,38 mole) de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, e 775 ml de éter tert-butil metilico foi refluxada durante 3 horas, a mistura de reacção foi arrefecida sobre gelo até 0-5°C. 0 sólido precipitado foi reunido por filtração, o bolo do filtro lavado com 250 ml de éter tert-butil metílico, por duas vezes, e secado em câmara de vácuo a 65°C par3 dar 913 g (92% de 3-dimetilamino)-1,2-difenil-propenona-1, p.f. 128-133°C. Uma pasta de 913 g (3,64 mole) de 3-(dimetilamino)-1,2-difenil-2-propenona-1 em 3,4 1 de etanol absoluto foi tratada com 618 g ( 4 mole ) de clori drato de hidrazinoacetato de etilo numa porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada através de terra de diatomáceas, e o filtrado tratado com 7 1 de etanol aquoso a 50% com agitação. 0 arrefecimento da so lução resultante até 0-5°C proporcionou um sólido branco que foi reunido por filtração, lavado com 250 ml de etanol frio a 50%, por duas vezes, e secado no vácuo a 40° para proporcionar 970 g ( 87% ) de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo, p.f. 76-80°C, não contendo qualquer isómero 3,4-difenil detectável por GLC.

Exemplo 2

3,4-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo a cromatografia dos licores mãe do Exemplo IA sobre gel de sílica utilizando clorofórmio 1:1 proporcionou até 20% de isómero 3,4-difenilo. 0 isómero 3,4-difenilo (Exemple 2) pode ser distinguido a partir do isómero 4,5-difenilo (Exemplo l) pelo seu elevado Rf sobre TLC. Uma amostra analítica pode ser obtida por destilação a 0,2 mm, gama de ebulição 186-189°C.

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Case ^/7398/Β

Exemplo 3

4,5-bis(4-fluorofenil)-lH-pirazole-l-acetato de etilo e 3,4 -bis(4-fluorofenil)-lH-pirazole-acetato de etilo

Seguindo o processo do Exemplo 1, 19,7 g (0,076 molei de 1,2-bis (4-f luorofenil )-3-hidroxi-2-propenona-l, 11,8 g(0, 076 mole) de cloridrato de hidrazinoacetato de etilo e 6,3 ml (0,078 mole) de piridina foram feitos reagir à temperatura ambiente para produzir 19,9 g dos isómeros 4,5- e 3,4-difenil misturados. Os isómeros foram separados por cromatografia de líquido sob pressão elevada sobre gel de sílica eluindo com 97% de tolueno e 3% de acetato de etilo. 0 pico com K' = 2,0 deu 1,8 g do isómero 3,4—difenilo, p.f. 98-99°C, e o pico com K' = 4,0 deu 11,16 g do isómero 4,5-difenilo , p.f. 83-

Exemplo 4

3,4-difenil-lH-pirazole-l-propionato de metilo e 4,5-difenil-lH-pirazole-l-propionato de metilo

Trint» gramas (0,136 mole) de 3,4 (4,5)-difenilpirazole e 11,2 ml (0,169 mole) de acrilonitrilo foram combinados em 450 ml de dicloreto de metileno e 0,56 g (0,01 mole) de metóxido de sódio foram adicionados, a mistura foi aquecida com agitação sob atmosfera de azoto durante quatro horas e deixada repousar sob atmosfera de azoto durante 18 horas. a reacção foi filtrada e evaporada sob vácuo abaixo de 30°C.

resíduo foi retomado-em álcool absoluto quente e arrefecido. a primeira colheita de 22,7 g de sólido humedecido foi apresentada por NMR como consistindo em 30% de isómero 3,4 e 70% de isómero 4,5. A mesma foi recristalizada uma segunda vez a partir de cerca de 350 ml de etanol para dar 11 g do

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Case 3/7398/b

isómero 4,5 difenilo puro, p.f. 123-124°C. Uma segunda colhei ta de 9 g de um sólido humedecido proveniente da primeira cristalização foi mostrado por NMR como sendo o isómero 3,4— -difenilo essencialmente puro, p.f. 82-85°C.

Num banho de gelo sob atmosfera de azoto, foi pas sado ácido clorídrico gasoso através de uma suspensão de 100 mg (0,4 mole) de 4,5 difenilpirazole-l-propionitrilo e 2 ml de metanol seco durante 5 a 10 minutos. Uma vez que o nitrilo de partida não estava na solução, foram adicionados 2 ml de THF e 2 ml de metanol, a mistura foi de novo tratada com ácido clorídrico gasoso, a temperatura atingiu cerca de 20°C e o ácido clorídrico gasoso foi eliminado. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. E 70 mg de cloridrato de iminoéter cristalino foram eliminados por filtração, p.f. 90-91°C.

cloridrato de iminoéter foi dissolvido em 5 ml de cloreto de metileno, arrefecido até 0°C, e foram adicionadas dez gotas de água, a reacção foi agitada durante alguns minutos a 0°C e*depois durante alguns minutos à temperatura ambiente, a camada de cloreto de metileno foi separada e secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar 30 mg de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-propanoato de metilo, p.f. 7 2-7 2°C.

Exemplo 5

4-(4-metoxifenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo

Seguindo o processo do exemplo 1B, llg (0,39 mole) de 3-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)-l-fenil-2-propeno-1-ona e 6,6 g (0,43 mole) de cloridrato de hidrazinoacetato de etilo foram feitos reagir em 55 ml de metanol absoluto sob atmosfera de azoto. Passadas 1 l/2 horas, 11,2g de produto sólido foram separadas por filtração, p.f. 8l-84°C.

Γ~~ ·<·.,:

BAD ORIGINAL

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Case 2/7398/b

Exemplo 6

5-(4-hidroxif enil)-4-f enil-lH-pirazole-1-a cet ato de etilo

Seguindo o processo do exemplo IB, 15g (0,05 mole) de 3-(dimet ilamino)-l-(4-hidroxifenil)-2-fenil-2-propeno-lona e 9 g (0,058 mole) de cloridrato de hidrazinoacetato de etilo foram feitos reagir em 75 ml de etanol absoluto. Passadas ll/2 horas, 14,38 g de produto sólido foram separados po filtração, p.f. 13O-135°C.

Exemplo 7

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

Hemihidrato de N-/3-(dietilamino)propil7-4,5-difenil-lH-pirazole-l-acet amida

A. Uma mistura de 8 g de (0,026 mole) de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo (Exemplo l) e 40 ml (0,25 mole) de dietilaminopropilamina foi aquecida num banho de vapor sob atmosfera de azoto durante 14 horas. 0 excesso de dietilaminopropilamina foi extraído in vacuo e o resíduo dissolvido em éter. A soluç&o de éster foi lavada duas vezes com água, uma vez com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada in vacuo. 0 residuc branco resultante foi dissolvido em éter e uma pequena quantidade de material indesejável foi removida por filtração depois da adição de algum pentano. 0 filtrado foi extraído, dií solvido em éter, secado sobre sulfato de magnésio, tratado com carbono desclorante, filtrado e evaporado. 0 resíduo resultante foi triturado em água, filtrado e enxaguado com água para dar 8,55 g (82%) de hemidrato de N-/3-(dietilaminoj propil7~4,5-difenil-lH-pirazole-l-acet amida., p.f. 70-74°C. 0 produto pode ser recristalizado de éter húmido.

BAD ORIGINAL u

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Case 2/7398/Β

Β. Ο sal sulfonato de metano foi preparado dissolvendo 6 g da base livre em 150 ml de álcool isopropílico e tratando um equivalente de ácido metanossulfónico; p.f. 166-168°C.

C. 0 sal fumarato foi preparado dissolvendo 70 g da base livre em 250 ml do ácido isopropílico quente, adicionando 20,8 g de ácido fumárico em 100 ml de metanol, refluxando, filtrando e arrefecendo. Obtiveram-se 83 g de (E) -2-butenodiato de N-/3-(dietilamino)propil/-4,5-difenil-lH-pirazole-1-acetamida (l:l), p.f. 154-156°C.

Para a preparação em larga escala de (E)-2-butenodioato de N-/3-(dietilamino)propil/—4,5-difenil-lH-pirazole-lacetamida (l:l) o processo seguinte mostrou ser superior: Uma solução de 2,2 kg (7,3 mole) de 4,5-difenil-lH-pirazole-lacetato de etilo em 4,3 kg (33 mole) de 3-dietilaminopropilamina foi aquecida al35-148°C durante 1,5 horas enquanto destilava etanol. A amina em excesso foi removida por destilação no vácuo; o resíduo foi dissolvido em 6 1 de acetato de isopropilc e lavado duas vezes com 3 1 de água, a camada orgânica foi concentrada até um sólido branco, que foi dissolvido em 14 1 de metanol, tratada com 0,96 kg (8,3 mole) de ácido fumárico, e aquecida a 75°C para se conseguir uma solução límpida. 0 produto sólido foi obtido por filtração da solução arrefecida. A primeira colheita pesou 3,1 kg ( 84% de rendimento) e fundiu a 157-159°C; uma segunda colheita, p.f.155-157°C, 0,36 kg (9%) foi obtida por concentração dos licores-mãe.

D. 0 sai toluenosulfonato foi preparado dissolvendo 70 g da base livre em 250 ml de álcool isopropílico quente, tratando com 34 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico em 100 ml de álcool isopropílico, filtrando e arrefecendo. Foram obtidos 96,8 g do sal toluenossulfonato, p.f. 126129°C.

E. 0 sal maleato foi preparado dissolvendo 70 g da base livre em 250 ml de álcool isopropílico e 1 litro de ace tato de isopropilo, adicionando 20,8 g de ácido maleico, reBAD ORIGINAL

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Case ^/7398/B

¹³ < JS88 fluxando, arrefecendo e extraindo. 0 residuo resultante foi suspenso em cerca de 600 ml de acetato de etilo e 12,8 ml de água foram adicionados com agitação vigorosa. 0 sólido resultante foi separado por filtração e recristalizado de 300 ml de água para dar 58,9 g de (Z)-2-butenodiato de N-^-ídieti1amino)propil/-4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida (l:l) sesquihidrato, p.f. 70-71°C.

Exemplo 8

Hemihidrato de monohidrocloreto de N-/3-(dimetilamino)propil/ •4,5-difenil-lH-pirazole-l-acet amida

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

Uma mistura de 86,5g (0,28 mole) de 4,5-difenil-lHpirazole-l-acetato de etilo do Exemplo 1 e 240 ml (2,8 mole) de dimetilaminopropilamina foi agitada sobre uma banho de vapor sob atmosfera de azoto durante 18 horas. 0 excesso de dimetil aminopropil amina foi extraído in vacuo , o residuo foi dissolvido em 700 ml de éter e lavado duas vezes com água. Lavando com solução de cloreto de sódio saturada, a camada de éter solidificou. 0 sólido resultante foi separado por filtração e dissolvido em diclorometano, lavado com solução de cloreto de sódio saturada, e extraído. 0 resíduo foi feito em pasta com água e o produto sólido foi separado por filtra ção. Depois de secagem cuidadosa, o mesmo foi dissolvido em 700 ml de etanol absoluto, tratado com um ligeiro excesso de HCl etanólico, filtrado livre de alguns sólidos indesejados, e extraído. 0 resíduo foi recristalizado de cerca de 800 ml de etanol por refrigeração para dar 79 g da porção dissolvida de etanol de cloridrato, p.f. 101-104°C, que apresentou uma simples mancha sobre TLC em gel de sílica com isopropil amini a 5% em clorofórmio como eluente. 0 solvato de etanol foi dií, solvido em cerca de 800 ml de álcool isopropílico quente e extraído; o processo foi repetido e o resíduo resultante foi

- 16 BAD originalj

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CaSe 2/7398/B

cristalizado de cerca de 350 ml de THF húmido por reciclização do licor-mãe várias vezes para dar 26,2 g de hemihidrato de monocloridrato de N-/3-(dimetilamino)propil/-4,5-difenil-ΙΗ-pirazole-l-acetamida, p.f. 118-121°C.

Exemplo 9

Hemihidrato de N-/~2-(dimetil amino) et il7-4,5-dif enil-lH-pirazole-l-acet amida

Uma mistura de 9 g (0,029 mole) de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acet ato de etilo do Exemplo 1 e 31 ml (0,29 mole) de dimetilaminoetilamino foi agitada num banho de vapor sob atmosfera de hidrogénio durante 18 horas. 0 excesso de dimetil amino etilamina foi extraído in vacuo, o resíduodissolvido em 300 ml de éter, tratado com carbono desclorizante, filtrado, e extraído até aproximadamente 10 g de resíduo. Este foi triturado em água, filtrado, lavado e recristalizado de éter para dar 7,16 g de helihidrato de N-/2-(dimetilamino)etil/-4,5-difenil-lH-pirazole-1-acetamida, p.f. 85-88°C.

Exemplo 10

N-/6-(dimet ilamino)hexil/-4,5-difenil-lH-piraz ole-1-acet amidUma mistura de 8 g (0,026 mole) de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do Exemplo 1, 4,1 g (0,028 mole) de dimetilaminohexilamina e 33,3 ml (0,19 mole) de diisopropiletilamina foi agitada num banho de vapor sob atmosfera de azoto durante 18 horas. A cromatografia em camada delgada sobre gel de sílica com 5% de isopropilamina em clorofórmio mostrou uma reacção incompleta. Foi adicionado mais 1 ml de dimetilaminohexilamina e a agitação foi continuada num banho

BAD ORIGINAL ¹

- 17 Case ζ/ 7398/b

de vapor durante mais 24 horas. A reacção foi extraída in vacuo, tomada em 200 ml de éter, lavada duas vezes com água, lavada uma vez com solução de bicarbonato meio saturada, lavada de novo com água, lavada com solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de magnésio, tratada com carbono desocLorante, filtrada e extraida. 0 resíduo foi retomado em éter e tratado com um ligeiro excesso de ácido clorídrico. 0 sal cloridrato foi extraído em água e lavado três vezes com éter; a camada de água foi arrefecida e tornada básica com carbonato de sódio sólido e extraída duas vezes com éter. Os extractos de éter foram combinados, lavados uma vez com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, tratados com carbono descolorante, filtrados e extraídos . 0 resíduo resultante foi triturado em pentano para dar 4,14 g de n/6—(dimet ilamino)hexil7~4,5-difenil-lH-pira zole-1-acet amida, p.f. 6O-63°C.

Exemplo 11

N-/4-(Dimet ilamino)but ίΐ/-4,5-difenil-lH-pirazole-l-acet _qmid;

Por um processo essencialmente semelhante ao do Exemplo 10, 3,91 g de N-/4-(dimetilamino)buti]/-4,5-difenil-lHpirazole-l-acetamida, p.f. 77-79°C, foram sintetizados a partir de 8 g (0,026 mole) de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo, 3,4g de dimetilaminobutilamina (0,029 mole) e 33,3 ml (o, 18 mole) de diisopropiletilamina.

Exemplo 12

Mediante um processo que envolve condições de reacBAD ORIGINAL

ção essencialmente semelhantes às do Exemplo 9 e um tratamen(dietilamino)etil/-4,5-difenil-lH-pirazole-l-acet amida, p.£.

ΙΗ-pirazole-l-acetato de etilo e 46,4 ml de N,N-dietiletilen diamina. 0 produto foi recristalizado a partir de éter.

Por meio de um processo essencialmente semelhante ao do Exemplo 10, 10,57 g de 4,5-difenil-N-/*2-(1-piperidinil)15 g de:4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo, 9,2g de N-(2-aminoetil)piperidina, e 62 ml de diisopropiletilamina.

A elaboração não exige a extração, como o produto cristalizado a partir da mistura de reacção arrefecida. 0 mesmo foi recristalizado muito lentamente a partir de 250 ml de THF-éter 1:3, p.f. 95-97°C.

Por meio de um processo essencialmente semelhante ao do Exemplo 9, 5,52 g de 4,5-difenil-N-/3-(l-pirrolidinil)pr<

a partir de 15 g de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acet ato de etilo e 60 ml de N-(2-aminopropil)pirrolidina.

bad original

- 19 60.012

Case ^/7398/B

+âJULJ888

Exemplo 15

4,5-Difenil-N-/2-(1-pirrolidinil)et il7-ΙΗ-pira zole-1-acet amida

Mediante um processo essencialmente semelhante ao do Exemplo 13, 6,67 g de 4,5-difenil-N-/2-(l-pirrolidinil)etil7 -ΙΗ-pirazole-l-acetamida, p.f. 8O-84°C, foram preparados a partir de 15 g (0,049 mole) de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do Exemplo 1, 9 ml (0,072 mole) de N-(2-aminoetil)pirrolidina e 62 ml (0,36 mole) de diisopropiletilamina

Exemplo 16

Hemihldrato de 4,5-difenil-N-/~3-(l-piperidinil )propil7-!H- pirazole-l-acet amida

Uma mistura de 15 g (0,049 mole) de 4,5-difenil-lHpirazole-l-acetato de etilo do Exemplo 1, 10,2g (0,02 mole) de 3-aminopropilpiperidina, e 62 ml de diisopropiletilamina foi agitada num banho de vapor sob atmosfera de azoto durante 18 horas. A amina em excesso foi extraída in vacuo. 0 residuo foi retomado em cerca de 300 ml de éter e lavado duas vezes com água. 0 produto foi extraído em 150 ml de -água fria contendol8 ml de ácido clorídrico a 10%. a camada de água foi lavada duas vezes com éter, tratada com carbono des colorante, filtrada, arrefecida e tomada básica com carbonato de sódio sólido. 0 produto foi extraído em dicloreto de metileno, secado sobre sulfato de sódio, filtrado, e extraído até ficarem 14,7 g de resíduo sólido. 0 resíduo foi triturado em água, filtrado e seco para dar 12,36g de hemihidrato de 4,5-difenil-N-^3-(l-piperidinil)propiΐ/-1Η-ρirazole —1—acetamida, p.f. 81—85°C .

r

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60.012

Case 2/7398/B

Exemplo 17

-- 13 Λ. 1988

N-/3- (Diet il amino) propil J-Ã, 5-bis (4-f luor of enil) -lH-pirazole

-1-acetamida

Por meio de um processo essencialmente semelhan te so do Exemplo 9, 8 g (0,023 mole) de 4,5-bis(4-fluorofenil)-lH-pirazole-l-?»ceteto do Exemplo 3 e 34,3 ml (0,22 mole) de dietilaminopropilamina foram feitos reagir para produ zir 4,45 g de N-/3-(dietilamino)propil_/-4-5-bis(4-fluorofenil)-lH-pirazole-l-acetamida. 0 produto sólido, depois de trituração em água, caiu atê um sólido ceroso branco, não cristalino, depois de secagem.

Exemplo 18

N-/3-(Dietilamino)propil y-N-metil-4,5-difenil-lH-pirazole-1-acetamida (E)-2-butenodioato (1:1)

Uma mistura de 28,7 g (0,09 mole) de 4,5 -dife nil-ΙΗ—pirazole-l-acetato de etilo do Exemplo 1, 19,7 g (0,13 mole) de dietilaminopropilmetilumina, e 94 ml (0,54 mole) de diisopropiletilamina foi refluxada sob atmosfera de j azoto durante sete dias. A reacção foi extraida e aplicada a uma coluna de gel de sílica utilizando diciorometano. As impurezas foram eluídas com diciorometano seguindo-se 1,25 % de isopropilamina em diciorometano. 0 produto foi eluido com

1,25 % de isopropilamina em clorofórmio. Os 8g de produto fo ram dissolvidos em 40 ml de acetona quente e tratados com 2,3 g de ácido fumárico. Depois de arrefecimento, foram obti dos 9.87 g de N-/3-(dietilamino)propil_7-N-metil-4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida (E)-2-butenodioato (1:1), p.f. 139-141°C.

nal|

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60.012

Case 2/Ί398/B ^M.S88

Exemplo 19

N-/~3-/bis(l-metiletil) amino J^propil _/-4,5-dif enil-lH-pirazole -1-acetamida

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

Por meio de um processo essencialmente semelhan te ao do Exemplo 10, 2,49 g de N-/3-/bis(1-metiletil)aminoJ propilJ7-4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida, p.f. 83-84°C, foram sintetizados a partir de 12 g (0,039 mole) de 4,5-dife nil-lH-pirazole-l-acetato de etilo, 6.2 g (0,039 mole) de diisopropilaminopropilamina, e 35 ml de diisopropiletilamina.

Exemplo 20

N-/3- (Dietil amino)-2-hidroxipropil J-4,5-difenil-lH-pirazole—1-acet amida

Mediante um processo essencialmente semelhante ao do Exemplo 10, 8.9 g de N-/~3-(dietilamino)-2-hidroxipropil_/-4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida, p. f. 7O-72°C, fo ram sibtetizados a partir de 15 g (0,049 mole) de 4,5-difenil -lH-pirazole-l-acetato de etilo, 10 g (0,69 mole) de 1-amino -3-dietilamino-2-propanol, e 57 ml de diisopropiletilamina.

Exemplo 21

N-/3- (Diet il amino) propil _/- 3,4-dif enil-lH-pir azole-l-acet amida (E)-2-butenodioato (l:l)

Uma mistura de 8,35 g (0,027 mole) de 3,4—difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do Exemplo 2 e 33,4 ml (0,26 mole) de dimetilaminopropilamona foi agitada num banho de vapor-sob atmosfera de azoto durante 18 horas. A reacção foi extraída até à secura, o resíduo dissolvido em diclorome

BAD ORIGINAL '1

60.012

Case ^/7398/b

Mod 71 - 10 000 βχ - 4-87 tano, lavado duas vezes com água e uma vez com solução de cio reto de sódio saturada. 0 produto foi extraído em cerca de 100--ml de áhua fria contendo cerca de 12 ml de HC1 a 10%. A camada de água tornada básica com carbonato de sódio sólido e o produto extraído em dicloreto de metileno, secado sobre sul fato de sódio e extraído. 0 produto foi purificado por cromatografia sobre gel de silica eluindo com 5% de trietilamina em clorofórmio. 0 produto purificado foi cristalizado a partir de acetona como o sal fumarato e foi recristalizado de etanol para dar 4,47 g de N-/3-(dimetilamino)propil_7-3,4-difenil-lH-pirazole-l-acetamida (E)-2-butenodioato (l:l), p.f. 163-168°C.

•Cj

Exemplo 22

N-/3- (Diet il amino) propil J^-3,4-dif enil-lH-pi razole-l-acet amida

Mediante um processo essencialmente semelhante ao ²⁰ Exemplo 21, omitindo a formação do sal fumarato, 9 g de N-/3- (diet il amino) propil_7-3,4-difenil-lH-pira zo le-1-acet amida f o ram preparados a partir de 10 g (0,033 mole) de 3,4-difenil—1H—pirazole—1—acetato de etilo e 50 ml (0,32 mole) de dietilaminopropilamina. 0 produto foi um óleo.

Exemplo 23 ,4-Difenil-N-2f2- (1-piperidinil )et ilJ^-lH-pirazole-l-acet ami· da

Por meio de um processo essencialmente semelhante ao do Exemplo 13, 14,0 g de 3,4-difenil-N-/*2-(1-piperidinil) etil_7-lH-pirazole-l-acetamida foram preparados a partir de 16,4 g (0,054 mole) de 3,4-difenil-lH-pirazole-l-acetato de

BAD ORIGINAL

60.012

Case 2/7398/Β

JUL. :288 etilo, 10 g (0,07 mole) de 2-aminoetilpiperidina, e 65 ml (0,37 mole) de diisopropilatilamina. 0 produto não foi recris talizado mas foi triturado em éter, p.f. 120-124°C. Um segundo polimorfo com o p.f. 142-144°C pode ser obtido por recristalização a partir de acetato de etilo.

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-07

Exemplo 24

3,4-Difenil-N-/3-(l-piperidinil)propilV-lH-pirazole-l-acetamida (E)-2-butenodioatò (l:l)

Por meio de um processo essencialmente semelhan te ao do Exemplo 21, 8,56 g de 3,4— difenil-N-/~3-(l-piperidinil)propil J7-lH-pirazole-l-acetamida (E)-2-butanodioato (1:1) p.f. 179-18O°C, foram preparados a partir de 20 g (0,065 mole) de 3,4-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo, 13,7 g (0,096 mole) de 3-aminopropilpiperidina, e 78 ml (o,45 mole) de diisopropiletilamina .

Exemplo 25

N-/2- (Diet il amibo) et il J- 3,4-dif enil-ΙΗ-ρ ir azole-1- ace t amida

Uma mistura de 10 g (0,033 mole) de 3,4-difenil-ΙΗ-pirazole-l-acetato de etilo , 6,9 ml (0,049 mole) de dietilaminoetilamina e 39 ml de diisopropiletilamina foi agitada num banho de vapor sob atmosfera de azoto durante 18 horas.

Λ reacção foi extraída, o residuo retomado em cerca de 300 ml de éter e lavado duas vezes com água, a camada de éter foi ex traída duas vezes com um total de 150 ml de água fria contendo 20 ml de HC1 a 10%. 0s extractos de água combinados foram lavados uma vez com éter, arrefecidos, tornados básicos com carbonato de sódio sólido, extraídos várias vezes com dicloreto de metileno, secados sobre sulfato de sódio, tratadosoom carbono descólorante, filtrados e extraídos. 0 resíduo oleo r

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60.012

Case 3/7398/Β

so vermelho foi cristalizado a partir de éter para dar 6,86 g de N-/2-(dietilamino)etil_/_3_f4-difenil-lH-pirazole-l-acetamida, p.f. 8O-83°C.

Exemplo 26

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

Hidrato de N-(3-aminopropil)-4_t5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida (1:4)

Uma mistura de 7,96 g (0,026 mole) de 3,4—difenil -ΙΗ-pirazole-l-acetato de etilo e 19,2 g (0,26 mole) de 1,3-diaminopropano em 13 ml de etanol foi agitada a 84-87°C durr.

° te 3 horas e o dissolvente removido in vacuo . 0 sólido resul₁₅ tante foi cromatografado sobre 34 g de gel de silica eluindo com 1%. de isopropilamina em clorofórmio e um gradiente de 0-30% de metanol, as impurezas foram retiradas com 2-4% de me tanol seguidos por 6,95 g de produto puro. 0 mesmo foi crist; lizado três vezes a partir de acetato de isopropilo para dar ₂₀ 6,09 g de hidrato de, N-(3-Aminopropil)4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida (l:4), p.f. 119-120°C.

Exemplo 27

N—(3-Hidroxipropil)-4,5-difenil-lH-pirazole-1-acet amida

Uma mistura de 1,47 g (0,0048 mole) de 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do Exemplo 1, 0,72 g (0,0096 mole) de 3-amino-l-propanol e 0,024 g (0,00024 mole) _go de trietilamina foi agitada a 100°C durante duas horas. Cinco ml de etanol foram adicionados e a solução foi vazada em 20 ml de água e deixada repousar durante 18 horas a 5°C para cristalizar. 0 produto foi separado por filtração, secado con ar e recristalizado a partir de 25 ml de acetato de etilo pa35 ra dar 1,47 g de N-(3-hidroxipropil)-4,5-dif enil-lH-pirazoleBAD ORIGINAL u

Oj.Uid

Case 2/7398/B

I3 JULS38

-1-acetamida, p.f. 138-139°C.

Exemplo 28

Cloridrato de N-/3/(2-hidroxietil)amino7propil/-4,5-difenil

-lH-pirazole-l-acet amida

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

Uma solução de 83,6 g de N-(3-hidroxipropil)-4,5difenil-lH-pirazole-1-acetamida do Exemplo 27 em 250 ml de piridina foi arrefecida a -11°C foram adicionados 29 ml (0,375 mõle) de cloreto de metanossulfonilo em 5 ml de partes alíquotas. A temperatura de reacção foi mantida abaixo de 0° durante a adição e durante l/2 horas depois de completada a adição. A mistura resultante foi vazada em 2 kg de gelo e 2 1 de HCl IM, agitada vigorosamente durante l/2 hora, e depois deixada repousar até o gelo fundir. A Agua foi decantada e o ôleo dissolvido em 1 litro de diclorometano. A soluçlo de diclorometano foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e extraída. 45 g do ôleo resultante, que continha aproximadamente 34 g (0,083 mole) do metanosulfonato, foram misturados com 25,4 ml (0,026 mole) de etanolamina, aquecida brevemente para evitar a cristalização e depois agitados durante a noite ã temperatura ambiente. 300 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados e o produto extrai do em diclorometano. 0 diclorometano foi separado, secado sobre sulfato de magnésio e cromatografado sobre 1,1 kg de alumina utilizando um gradiente de 0-100% de metanol em diclorometano seguido por gradientes de passes de 1% e 2% de isopropilamina em metanol e finalmente clorofórmio/metanol/isopropilamina, 50:45:5. 0 produto resultou de 75% de metanol em diclorometano através da coluna de lavagem com clorofórmio/ metanol/isopropilamina. 0 mesmo foi então cromatografado sobre gel de silica utilizando um gradiente de 0-30% de metanol e clorofórmio seguido por um gradiente de 0,012% a 2% de

BAD ORIGINAL

6Ο.°12

Case 2/7398/β 13ΤϋΓΈ^ isopropilamina em diclorometano/metanol, 7 0:30. 0 produto puro resultou de 18% de metanol em diclorometano através de 2% de isopropilamina em diclorometano/metanol 70:30. Os 13,3 g resultantes de resíduo foram recristalizadas duas vezes a par tir de etanol para dar 6,16 g de cloridrato de N-/3/72-hidroxietil )amino/propil/-4,5-difenil-lH-pirazole-1-acetamida, p . f. 161-163°C.

Exemplo 29

N-/3-/Ét il(2-hidroxiet il)aminç/propil/-4,5-difenil-lH-pirazo leacetamida (E )-2-vutenodioato (l:) g do intermediário metanossulfonato impuro do Exemplo 28 foram agitados à temperatura ambiente durante 18 horas com 41 ml (0,037 mole) de 2-(etilamino)etanol em 130 m: de etanol. A mistur» foi filtrada, foram adicionados 300 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado, e o produto extraído em diclorometano. 0 residuo, depois da remoção do diclore to de metileno foi cromatografado substancialmente da mesma maneira que no Exemplo 25. 0 sólido amorfo resultante foi dissolvido em 50 ml de isopropanol e foram adicionados 3 g de ácido fumárico; o sólido resultante foi secado e lixiviado em acetonitrilo refluxante para dar 10,1 g de N-/3-/etil (2-hidroxiet il)amino/propil/ 4,5-difenil-1H-pirazolacet amida (E)—2-butanodioato (l:l), p.f. 157-158°C.

Exemplo 30

Cloridrato de 4,5-difenil-N-/3-(etil amino) propil/-lH-pirazole-l-acetamida

A. Uma solução de 10 g (0,03 mole) de 4,5-difenilbad orig'^nM- 27

60.012

Case 2/7398/Β t3 JUt. 1938

-Ν-(3-hidroxipropil)-lH-pirazole-l-acetamida do Exemplo 27 em 50 ml de piridina foi agitada a 0°-5°C e 5,2 ml (0,066 mole) de cloreto de metanossulfonilo foram adicionados gota a gota durante 30 minutos. A reacção filtrada isenta de cloridrato de piridina e adicionada rapidamente gota a gota a 40 ml de etilamina em 50 ml de piridina a 0°- 5°C . A reacção foi aquecida 30 minutos num banho de vapor, extraída no vácuo, dissolvida em 100 ml de água, lavada uma vez com acetato de etilo, tornada fortemente básica com KOH aquoso, extraída em acetato de etilo, secada e extraida até 9, 9 g de base livre que era um ôleo amarelo. 0 ôleo foi tratado com 75 ml de HCl 5N em etanol e g de produto foram separados por filtração. 0 licor-mãe foi tratado com cerca de 75 ml de éter e uma segunda colheita de produto foi obtida. 0 rendimento total de cloridrato de 4,5-difenil-N-/3-(etilamino)propil/-lH-pirazole -1-acetamida foi de 6,5g, p.f. 135-137°C.

B. 0 sal dicloridrato foi preparado dissolvendo 12 partes da base livre em 12 partes de etanol, Adicionando 2 equivalentes (cerca de 12 partes por volume) de HCl 5N em etAnol, 1 pArte de águA e 5 pArtes de éter. 0 sólido resultante foi filtrado e recristAlizAdo a pArtir de álcool isopropílico paγα dAr 58% do saI diclororidrAto, p.f. 166-174°C.

C. 0 saI fumArAto foi preparado dissolvendo parte dA bASe livre em 6 pArtes de álcool isopropílico, Adicionando un equivalente de ácido fumárico, aquecendo até à completa solução, arrefecendo e separando por filtração o monohidrato de fumarato, p.f. 127-129°C com o rendimento de 86%.

Exemplo 31

Hemihidrato de N-/3-(dietilamino)propií7-4,5-difenil-lH-pira· zole-1-propanamida

Uma solução de 4,8 g (0,016 mole) de 4,5-difenil-lHbad ORIGINAL

- 28 60.012 cãse 2/7398/Β

JUL.1S88 pirazole-l-propanoato de metilo do Exemplo 4 e 48 ml de dietilaminopropilamina foi aquecida a 120-125°C sob atmosfera de azoto durante 14 horas. 0 excesso de dietilaminopropilami na foi extraído in vacuo a 85°C. 0 resíduo foi dissolvido diclorometano, um resíduo sólido indesejado foi separado por filtração, e a solução de cloreto de metileno foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura. 0 produto foi extraído com ácido clorídrico frio diluído, e o ácido aquoso frio foi tornado básico com bicarbonato de sódio sólido e de pois carbonato de sódio. A água básica foi extraída 4 vezes com diclorometano, as lavagens combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, e extraídas para dar 2,4 g de óleo âmbar viscoso. 0 produto oleoso foi secado a 40°C enum vácuo de 0,1 mm durante 7 dias para dar 1,6 g do hemihidrato ainda como um óleo viscoso.

Exemplo 32

N·

Mediante um processo essencialmente semelhante ao do exemplo 31, excepto em que a temperatura foi mantida a 105°C

1,1 g de N-/3-(dietilamino)etil/-4,5-difenil-ΙΗ-pirazole-1propanamida, p.f. 83-84°C, foram sintetizados a partir de

1,8 9 (5,9 mole) de propanoato de 4,5-difenil pirazole do exemplo 4 e 8,3 ml ( 59 mole) de dietilaminoetilamina. 0 pro duto foi recristalizado a partir de 125 ml de cielohexano contendo 0,04 ml de água.

Exemplo 33

N-/3- (Diet il amino) propil/-4- (4-met oxif enil)- 5-f enil-lH-pir azole-l-acet amida bu .UI '2

Case ^/7398/B

Uma solução de 7,5 g (0,022 mole) de 4- (4—me toxif eni]) -5-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 5 em 35 ml de dietilaminopropilamina foi agitada sobre um banho de vapor iaob atmosfera de azoto durante 14 horas. A dietileminopropilamina foi removida in vacuo e o-residuo retomado em 200 ml de acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada duas vezes com água, uma vez com salmoura, e secada sobre sul fato de sódio. 0 dissolvente foi removido in vacuo e o resíduo foi destilado num kugelrohr a 250°c/0,l mm para dar 6,39 g de N-/3-(dietilamino)propil₁7-4-(4-metoxifenil)-5-fenil-lHpirazole-l-acetamida como um óleo âmbar viscoso límpido.

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

Exemplo 34

N-/~3- (Dietil amino )propil7-4-(4-hidroxif enil )-5-fenil-lH-pirazole-1-acet amida

Uma solução de 14 g (0,033 mole) de N-/3-( dietil amino) propil^-A- (4-met oxif enil )-5-fenil-lH-pirazole-l-acetamida do exemplo 33 e 0,16 mole do sal de sódio de 1 propanotiol em 375 ml de DMF foi aquecida a 155-16O°C durante 2 horas. A reacção foi arrefecida e o excesso de tiopropóxido- fo neutralizado com HC1 etanólico. A soluçSo de DMF foi extraída sob vácuo a 30°, dissolvida em dicloreto de metileno, e lavada com carbonato de sódio aquoso, depois com água, e finalmente com solmoura. 0 cloreto de metileno foi secado sobre sulfato de sódio e o dissolvente removido in vacuo para dar 13,4 g de produto gomoso. Sete gramas do produto gomoso foram cromatografados sobre uma coluna de gel de silica eluí da com metanol/isopropilamina/clorofórmio (2:3:95) para dar

5,1 g de produto purificado. 0 residuo foi retomado em aceta to de isopropilo, lavado duas vezes com água, lavado uma vez com salmoura, e secado sobre sulfato de sódio. 0 acetato de isopropilo foi evaporado in vacuo, mas a remoção dos últimos

BAD ORIGINAL

L _

- 30 60,012

Case 2/Ί 398/Β vestígios de acetato de isopropilo exigiu uma secagem extensiva sob vácuo elevado para dar 2,5g de produto como um gelo

Exemplo 35

N-/3-(Dietilamino)propil7-5-(4-hidroxifenil )-4-fenil-lH-pira· zole-1-acet amida

Uma solução de 10 g (0,031 mole) de 5-(4-hidroxifenil )-4-fenil-lH-pirazole-l-acet ato de etilo do exemplo 6 era 48 ml de dietilaminoporpilamina foi agitada num banho de vapor sob atmosfera de azoto durante 14 horas, λ «mina em exce so foi removida in vacuo a 80°C, o resíduo dissolvido em acetato de etilo, lavado duas vezes com água, uma vez com salmoura e secado sobre sulfato de sódio. 0 acetato de etilo fo: extraído para dar 12 g de um óleo escuro que foi triturado por várias vezes em ciclohexano quente. 0 resíduo insolúvel foi combinado com uma pequena quantidade de uma mistura de óleo e cristais, que tinha sido separada do ciclohexano com arrefecimento, e recristalizada a partir de acetato de etilpara dar 6,6 g de produto, p.f. 110-113°C.

Exemplo 3£

4- (4-Bromof enil)-N-/4— (et ilmet il amino) but il7-5-f enil-lH-pirazole—1—acet amida

Mediante um processo essencialmente semelhante ao do Exemplo 25 considera-se que a 4—(4-bromofenil) -N-/4^-(eti metilamino)butil/⁷-5-fenil-lH-pirazole-l-acet^mida pode ser sintetizada a partir de N-etil-N-metil-1,4—butanodiamina e 4-(4-bromofenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo, que é sintetizado por um processo essencialmente semelhante ao bad original

60.012

Case ζ/7398/Β 13 Μ. £88 do Exemplo ΙΑ α partir detf-(4-bromo£enil)-{3-oxobenzenopro· panol.

Exemplo 37

4-(2-clorofenil )-N-/3-/*( 1,1-dimetiletil) amino/prop 13^7-5-(4metoxifenil-lH-pirazole-l-acetamida

Mediante um processo essencialmente semelhante ao do Exemplo 30 considera-se que a 4-(2-clorofenil )-N-/^-/7(l ,1dimet ilet il)amino/propil/-5-(4-met oxifenil)-lH-pirazole-1acetamida pode ser sintetizada a partir de tero-butilamina e N-/3-(metilsulfoniloxi)propi3y-4(2-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazole-l-acet amida.

Exemplo 38

N-/~(diet ilamino)hept il7-4-(3-met ilfenil)-5-fenil-ΙΗ-pirazole-l-acet amida

Mediante um processo essencialmente semelhante ao do Exemplo 25 considera-se que a N-/7-(dietilamino)heptil/-4(3-metilfenil)-5-fenil-lH-pirazole-l-acetamida pode ser sintetizada a partir de Ν,Ν-dietil 1,7-heptanodiamina e 4-(3metilfenil)-5-£enil-lH-pirazole-l-acetato, que é sintetizado por um processo essencialmente semelhante ao do Exemplo IB, a partir de 2-(3-metilfenil)-l-feniletanona.

Exemplo 39 a suspens&o de 3,3 ml (0,03 mole) de bromoacetato de etilo, 3,9 g (0,028 mole) de carbanato de potássio anidro, moído, e 6,7 g (0,028 mole) de 1,2-dihidro-4,5-difenil-3H-piBAD ORIGINA .

60.012

Case ^/7398/b

’3>.;S88 razol-3-ona obtida pelo processo de Gruenanger e Finzi /Chemical Abstr&cts 58: 5l6f (1963/ em 67 ml de acetona foi agitada ao refluxo durante 24 horas. 0 dissolvente foi removido in vacuo e o residuo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica 45 X 300 mm eluindo com um gradiante de 0 a 10% de acetato de etilo em hexano, tomando 75 ml de fracções. As fracções 50 - 65 continham o produto 0-alquilado, as fracções 75 - 79 proporcionaram l,lg do desejado produto N-alquilado, p.f. 181-183°C.

Exemplo 40

Mod. 7, - ,0 000 βχ - 4-87

Hemihidrato de N-/3-(Dietilamino)propil7-3-hidroxi-4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetamida ou N-/3(Dietilamino)propil7-l,2dihidro-3-oxo-4,5-difenil-3H-pirazole-l-acetamida

Por meio de um processo essencialmente semelhante ao do Exemplo 35, 400 mg de N-/3-(dietilamino )propil/-3-hidro xi-4,5-difenil-lH-pirazole-l-acet amida ou N-/*3-( dietilamino) propil7-l, 2-dihidro-3-oxo-4,5-dif enil-3H-pirazole-l-acet amida foram preparados a partir de 1,1 g (3,4 mole) de 3-hidroxi -4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo do exemplo 39 e

5,1 ml ( 32 mole) de dietilaminopropilamina. 0 produto oleoso foi triturado em éter e os cristais resultantes separados por filtração e secados. 0 produto proveniente de éter foi empastado em água e filtrado para dar o hemihidrato, p.f. 150152°C.

A actividade anti-arrítmica de compostos do presen30 te invento foi demonstrada pelo seguinte processo.

Utilizaram-se porquinhos da índia da estirpe Duncar Hartley (600-900 gramas) de ambos os sexos que foram anestiziados com uretano (l,4 g/kg i.p.) e suplementados como necessário. Foi estabelecida uma via intravenosa para a aminis35 tração do medicamento, utilizando um tubo microboro inserido bad original ______

60.012

Case 2/ 7398/B

JUL1S88

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 na veia jugular. A indução de arritmias mediante cloridrato de aconitina (34 g/kg) foi avaliada no controle dos porquinta da índia dando 1 cm de purgativo como uma pilula intravenosa 10 minutos antes para provocar a aconitina.

Os compostos a ser testados foram administrados intrvenosamente 10 minutos antes para provocarem aconitina numa dose inicial de 30 mg/kg. Esta dosagem foi reduzida noutros animais se as perturbações de ritmo cardíaco severas persistirem para além de dois minutos depois da injecção no primeiro porquinho da Índia testado. Todos os medicamentos foram testados na dose máxima tolerada ( identificada pela quebra de arritmias no EKG antes da provocação de aconitina) . 0s com postos foram administrados em composição salina como uma píO lula de 1 cm , em injecçções ( n 5-9) nas doses específicas (expressas como base livre)

Os intervalos de tempo entre a injecção de aconitina e o aparecimento de arritmias foram determinados. Esoecificamente anotado foi o tempo até ao inicio de (i) a primeira contracção ventricular prematura (PVC); (ii) o primeiro sustido da taquicárdia ventricular que consiste em 10 ou mais batidas ventriculares (VTACH); e (iii) o tempo até ao aparecimento de fibrilação ventricular demorando mais que 15 segundos (VFIB). 0 tempo médio e o erro padrão do meio até ao aparecimento destas arritmias foram calculados par» cada gru po de tratamento e comparados com os elementos de controle concorrentes utilizando uma análise de uma via de variação.

A actividade foi definida como um prazo estatisticamente significativo no início de PVC, VTACH e VFIB, em termos de tem po, em comparação com os valores de controle .

A tabela seguinte sumariza os resultados obtidos a partir dos testes dos compostos representativos do presente invent o.

BAD ORIGINAL

L

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

1	60.012 Case 2/7398/b Exemplo N° .	PVC	Minutos VTACH	13 JUL.fôtíò para VFIB
	Controle	0,97	1,48	3,96
	7-	15,7	16,0	37,1
5	7B	2,8	10,5	21,1
	7C	2,8	3,4	21,8
	7D	2,4	2,8	13,2
	7E	4,9	7,4	19,8
	8	5,9	7,3	16,2
10	9	8,2	8,7	29,0
	10	2,6	3,0	11,7
	11	5,0	5,7	25,7
	12	4,1	5,8	40,1
	13	7,9	10,7	35,4
15	14	5,1	6,3	25,7
	15	2,9	3,0	15,5
	16	5,2	15,4	27,6
	17	1,0*	2,6	30,0
	18	8,4	11,3	32,0
20	19	4,5	6,0	16,5
	20	8,4	10,1	40,7
	21	3,9	5,4	14,5
	22	3,9	20,3	26,5
	23	3,6	9,6	30,0
25	24	3,6	8,0	29,0
	25	1,9	2,1*	17,7
	26	2,1	2,9	16,7*
	28	2,1	11,0	44,1
	29	2,9*	5,0	21,0
30	30^	3,9	13,2	47,7
	30B	9,0	10,5	13,8
	30C	16,3	22,4	37,0
	31	11,6	21,8	54,7
	32	2,5	2,8	38,6
35
		- 35

60.012

Case 2/Ί398/Β l3-te33b“-

Exemplo N° .	PVC	Minutos para
VTACH	VFIB
33	10,9	15,4	41,5
34	11,6	38,9	60,0
35	9,4	38,4	60,0
40	3,0	6,9	39,0

* η^ο significativo estatisticamente

Os compostos do presente invento podem ser prepara dos utilização mediante processos farmacêuticos convencionais; isto é dissolvendo ou suspendendo os mesmos ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis num veículo farmacêuticamente aceitável, por exemplo água, álcool aquoso, glicol, solução de óleo ou emulsão óleo-água, para administração parenteral ou oral por incorporação dos mesmos na forma de uni dade de dosagem t^l como cápsulas ou comprimidos para administração oral quer isoiadamente quer em combinação com adju vantes ou excipientes convencionais, por exemplo carbonato de cálcio, amido, lactose, talco, estearato de magnésio, resina de acácia, e análogos.

A percentagem de componente activo na composição e o processo para o tratamento ou prevenção da arritmia podem variar de modo a ser obtida a dosagem adequada, a dosagem administrada a um doente particular é variável, dependen do do julgamento clínico utilizado como critério: a via de administração, a duração de tratamento, o tamanho e condiçóes do doente, a potência do componente activo, e a resposta do doente ao mesmo. Uma quantidade eficaz de dosagem de componente activo pode assim ser determinada pelo médico con siderado todos os critérios e utilizando o seu melhor diagnóstico sobre o estado do doente.

- 36 BAD ORIGINAL .012

Case 2/7398/Β

13'JUL. !38tí depósito dos corespondentes pedidos para o invento acima descrito foram efectuados nos Estados Unidos da América em 13 de Julho de 1987 e 13 de Junho de 1988 sob o n2 .

072.490 e 206.246 * respectivamente.

Claims

-REIVINDICAÇOES10

1^. - Processo p»ra a preparação de um composto da fôrmula

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 οή

R¹ R⁴

Ρ- ia

Ib ou dos seus sais de adição de ácido, nas quais R¹ é hidrogé2 3 nio ou alquilo inferior; R e R são independente mente hidra génio, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogé37 BAD ORIGINAL

L·

60.012

Case 2/7398/b

13 JUL.S83

,.45 nio; R e R são independentemente hidrogénio, alquilo infe4 5 nor ou hidroxialquilo inferior ou R e R formam conjuntamente uma cadeia alquilénica de quatro a seis átomos de carbono; R^ é hidrogénio ou hidroxi; m significa um ou dois, e A é CH₂CH(OH)CH₂ ou (CH₂)_n em que n é um número inteiro de dois o. oito, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula Ila ou Ilb.

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 com:

a. um composto da fórmula III ,1 ,4

R·

H-N-A-N·

III .R25 para preparar um composto correspondente de fórmula Ia e Ib respectivamente ou

b. um composto da fórmula IV R¹

H—fr(CH₂)_n0H para preparar um composto correspondente da fórmula Va e Vb

BAD ORIGINAL 1

GU.U1Z

Case R/7 398/B

13 UC',938 o

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 respectivamente, e se fazer reagir o último composto obtido com um agente capaz de transformar a função alcoólica num grupo adequado para ataque nucleofílico para preparar um com posto correspondente de fórmula Via ou VIb, respectivamente, e fazer reagir posto da fórmula VII

VII de modo a obter-se o correspondente composto de fórmula Ia

BAD ORIGINAL

39 Case 3/7398/3

I3 JUL. ,983 ou Ib, respectivamente, em que A é (CH₂)_n, na qual Rg, R₂,

Rg, R^, R^, m e n são como definidos acima e X é um grupo submetido a deslocamento nucleofílico, e, caso se deseje, se transformar a base livre obtida num sal de adição de ácido do mesmo.
2?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por em b. o agente para a transformação da função alcoólica ser um cloreto de alquilo ou arilsulfonilo, sendo X 0S0₂Rg em que Rg é alquilo ou arilo.
3?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, cs racterizado por em b. o agente pars a transformação da função alcoólica quando R^ é hidrogénio ser um trihalogeneto fosforoso, pentahslogeneto fosforoso, halogeneto de tionilo ou tetrahalometano utilizado com uma fosfina de trialquilo, corespondendo halo a X e sendo Cl, Br ou I.

43 . - Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por m ser um.

53. - Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R^ ser hidrogénio.

63 . - Processo de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por A ser (^CÍÇn‘
7?. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de N-/3-(dietilamino)propil/-4,5-difenil-ΙΗ-pirazole-l-acetamida, caracterizado por se fazer reagir 4,5-difenil-lH-pirazole-l-acetato de etilo com 3-(dietilamino) propil amina .

83. - Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por m ser dois e A ser (^CH2^n'