FI62056B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma substituerade nitrobenzofenonderivat - Google Patents

Description

Γ.Ί KUULUTUSJUUKAISU .onc .

Ma i*J 01) utlAggNINOSSKKIFT 62 05 6 c (45) Patentti myönnetty 10 11 19B2 Patent oieddelat (S1) K».ik.3/intci.3 C 07 c 97/10, C 07 D 295/10, 233/54- SUOMI—FINLAND (21) HMntti»«k«mu.-PK«t«weiwin* 2230/71*

(22) Htk»ml»p*hrt — AnaMwInpdaf 22.07.7U

^ ' (23) Alkuptlvt—GIKI|h«t*d«| 22 07 7U

(41) Tulhit lulktMkai — ftllvh offwttHf ογ ηι γιτ

Ntwttl· ]· rekisteri hallitus Nto«iyto.p«oe |. kuuLNIk.^ pvm.-

Patent- och registerstyrelsen v ' AnaOkan uttajd och utl.akrlftan pubhcarad 30.07.82 (32)(33)(31) *yy4««Y »*§lrd prior*!·» 26.07.73

Unkari-Ungern(HU) RI-517 (71) Richter Gedeon Vegy^szeti -Gyär R.T., X. Gyömröi ut 21, Budapest,

Unkari-Ungern(HU) (72) Edit T<5th, Budapest, Jözsef Törley, Budapest, Eva Palosi, Budapest,

Szabolcs Szeber£nyi, Budapest, L£szl6 Szporny, Budapest, Sandor Görög, Budapest, Osilla Meszäros, Budapest, Uhkari-Ungern(HU) (7U) Berggren Oy Ab (5U) Menetelmä uusien farmakologisesti tehokkaiden substituoitujen nitrobentsofenonijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya farmakologiskt verksamma substituerade nitro-benzofenonderivat

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti arvokkaiden nitrobentsofenonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava N02 n2 jossa kaavassa ja R2 ovat toisistaan riippumatta alkyyliryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, sykloheksyyliryhmä, fenyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa 5-8 atomisen hetero-syklisen renkaan, joka mahdollisesti muina heteroatomeina sisältää happea tai typpeä, joka heterosyklinen rengas mahdollisesti on substituoitu alkyyliryhmällä ja/tai nitroryhmällä, jolloin R^:n ollessa metyyliryhmä R2:lla on jokin muu yllä mainittu merkitys kuin metyyli, sekä niiden suolojen valmistamiseksi.

2 62056

Esimerkkejä R^in ja F^jn yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostamasta heterosyklisestä renkaasta ovat morfoliini, imi-datsoli, piperatsiini, N-metyyli-piperatsiini ja 2-metyyli-imi-datsoli.

Yleisen kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia vaikutuksia. Tutkittaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä on osoittautunut, että niillä on maksan mikrosomaa-lista entsyymiä indusoiva, ja muutamilla kuumetta alentava vaikutus. Vertailuyhdisteenä käytettiin fenobarbituraalia ja fenasetiinia.

Käytettiin seuraavia tutkimusmenetelmiä:

Naaraspuolisia Wistar-rottia, joiden paino oli 40-50 g, käsiteltiin liuottimena (vertailu) ja vastaavasti 60 mg/kg fenobarbi-taalilla tai tutkittavalla yhdisteellä. 24 tuntia myöhemmin annettiin eläimille intravenööttisesti 40 mg/kg heksobarbitaalia. Nukkumisajan lyhenemisen perusteella pääteltiin eliminoitumis-ajan lyheneminen ja vastaavasti maksaentsyymin induktio.

Kaikki esillä olevan keksinnön menetelmällä valmistetut uudet yhdisteet indusoivat maksan mikrosomaalista entsyymiä, mikä ilmenee alla olevista taulukoista 1 ja 2.

Taulukko 1

Maksan mikrosomaalista entsyymiä indusoiva vaikutus rotalla

Yhdiste Oraalinen Keskim. uni + Keskim. uni LD^-arvo annos keskivirhe, min % nollako- oraalisessa mg/kg keesta annostuksessa mg/kg

Nollakoe - 19,4+1,88

Fenyylietyyli- 1 barbituurihappo 60 14,2 + 1,88 73 240,0 3-nitro-4- morfolino- 1 bentsofenoni 60 14,6 + 1,63 75 > 1200,0 p < 0,05 (merkitsevyys pienempi kuin 5 %) 5 62056 3 3 I .* X Ρ I 3 cd cd Ρ 'Ό <3 Oi β O Ο β 60 β X I ooo o oo o o o o o 0 Cd ''-, -af O O o oo o o o o o > bO cmmocmcmcmcmcmcmcmcmcm

h fl! ε i-HrHrHrHrHrHrHrHrHrH

Cd CO ΑΛΑΑΛΑΑΛΛ 1 ω cd

04) CO

ιτω m Q «Η 0) i4 H 0) cö rH cd

rH -H4J

cd βω -p 3 Φ O CL) β · Λ β o co ad i rH m en oo ir\ oo o o m mm 3 ad cd mmm m .=r -=r m m m vo m p E ή

3 -H (H

X X o •H CO β cd co > « *«.

cd > •H Φ O X3 *#*###**##* co β β rH rH oo m f» m vo co ro evi e— vo 3 φ·η m o co h cm nm m co h cnoo rQ * #k Λ Λ Λ * * «k Λ Λ Λ «\

C ·Η·Η CM ι—I r—) ι—I rH CM rH CM CM rH rH rH

•rl ad ^ βω 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 44 cm: ad ad Φ •h ad 34 in

OS E rH OO ι—I ι—I CM ITiLTlO rH MO m OO

)>} ·Η ^ A AAA A AA A A A A A

X >3 co cm ON^reM cm -=r m vo VO f- O r—

3ω Jsj ·Η β m CM rH rH iHrH rH rH rH CM rH

rH Ρ φ β ·Η

3 β « 3 E

cd φ EH

cd Ρ β co φ •H β rH *rl cd I-HCO60I OOO O OO o o o o o

cd Cd O AI MD MO VO VO MO MO VO VO VO VOMO

E Cd β ^ O β β 60 en O cd E ·η. ι

O β I r-N

β -rl O r-N .H

X β β vH o rH 4

•H O Φ 4 I fi β >» O

E O30Hr-s.HO-H>sC I

O, Φ O ·Η rH βω ω·Η I o β Οι Φη ω rH >i Φ 4-) Ρ Ε 0·ιΗγΗ·Η cd Cd O Ρ >1 >5 Φί cd β ·Η «Η β Ja! β ω jo ωβ>> e ο β φ ι 3ϋο >»ο X ·η ρ Φ ι ΦωΦ^3·Η>»3ωβ cd β β jo ' «ρ ρ α ι e ω φ ι φ S 3 Φ J rH I β ·Η 2 Φ I 4η 2 0 3 JOOI 2 Φ β. I Φ 2010 Ρ I β Η I «Ο ·Η ·Η ιΗ I ω ·Η ω •Η Ο ·Η Ο ·Η ·Η O rH rH >» ·Η Ρ rH Ρ Jο βΤ3ω rH β β >> >>·Η Ρ rH e >»β β r-> ·Η ·Η ρ >> Ο Ή >> >ι β Φ >,φ >> Φ cd φ rH rH cd >» β Π ρ PO Ε >ι,α ρ jo •ΟΡΟΟΌ Ρφβφ Φ β Cd PI ΦΙ ιω«Ρ β ·η φβ< φ Ε Εφρ ΦΟ ΕΟ •η ·η β β ε ι ο α ι »k-ια ι β ι β rH Ό Ο >> ·Η ·Η 2 ω ·Η 2 ·Η 2 0 φ ·Η 2 ·Η 2·Η >» J0 Ε ft '-'β ^ ρ Ο. ^ β ^ ω J0 β ^ Ε '-Έ >> >5 ι ι ιο ie ι ιο ip ιο ted led Ρ 3 ρ- -=Τ -=r β ρ- Φ .ST 3Γ β 3 C -=Γ β 3rs 3-rs Φ Φ rH I I ΙΦ I JO I |Φ |Φ I Φ |·Η Ι·ιΗ

Φ 0·Η·Η O O O «Μ OI O O Cm OJO O «H O rH O rH

ρ ϋ h cd β β βο β β βο βι βο β>» β>ϊ ω cd >» ρ ρ ρ ρω ρ ο ρ ρω ρ ο ρω ρ 6¾ ρ >> •Η Η >» β ·Η ·Η ·Η Ρ ·Η C ·Η ·γΗ Ρ ·Η β «rl Ρ ·Η ω ·Η ω

Ό ΓΗ βφ β β ββ β ·Η β ββ β ·γΗ ββ β ,* CX

Λ Ο Φ > I I I Φ I Ε I 4 Φ I Ε I Φ I Φ I Φ >η 2 m m m ja m cd m m xj m3 m jo m 2 mx: " 62056 p I 3

Cd +5 Cti CO

3 o o 3 hfl 3 j* o o o o 0 CÖV o o o o

>60 CM CM CM CM

^ <ί E rH rH rH rH

cd CO Λ A A A

1 CO Cd ΟΦ CO •LPCQ CO

Ω -Η Φ H W

cd rH Cti

rH P

CÖ CO

P Φ Ο ·Η Φ 3 3

3 O

CO .¾ rH OO 1Ό 3 - cö ^3- lt\ -xr ro -P Eh

3 ·Η H

^ Λ! O

•H CO 3 cti φ > >3 ** cd r-' > 3 ·Η Φ

3 0 P

XV} C 13 rO Ο Ό rH

p 3 Φ-H xr >- xr cm

Cd Ό 3 > « *> Λ Λ

3 ·Η ·Η I—Ιι—I I—li—I

^ ·Η Xti X

tn CO -H -H -H -H

cm. xti xti Φ •H :cd 3*

O E e CM LH CT\ O

Jsi >» -H 41 *> ·* « ·>

X >ί X ro oo r*~\ rH

3M MH C rH rH rH rH

rH P Φ 3 ·Η

3 3 3 E

Cd Φ

EH

Cd r-s -p 3 *% co φ

•H 3 LO

rH ·Η

Cd i—I CO 60 O O O O 3

3 Cti O .id MD MD VO VO -H

E Cd 3 ^ =i

O 3 3 60 X

co O 3 E

O ·Η 3 i a

p' I rH E

•H ·Η O Φ E I I rH CO 3 •H *H >s P Φ

3 rH H >j Cd *H

3 >a >> -p ό a

co >> >i X -H

X p P o E co cd 3 3 I -H >j S P Φ 21 I >s 0 a I ·Η ·Η > CO I ·Η rH 3 Φ

•H ·Η 3 ·Η rH ·Η >ι O CO

13 13 >»3 >J 3 P

•H O -H O >i O p Φ ·Η Ό 3 Ό 3 P 3 Φ <3 1 Φ t Φ Φ Φ E O 3 2; <3 2; <3 E “3 ICO Φ

*> O «O I O ' P E

2 to 2 co Z co cm3 *-* — p —- p — p — φ 13 I 3 13 ip in

-=Τ Φ XT Φ -XT Φ XT I O

IP IP IP I n

Φ O I O I O I O ·Η O

P 3 r-N C.I r~v t, r-N 3 rH

CO PO PO PO PPh V

•H ·Η 3 ·Η S ·Η S ·Η >» P 3 ·Η 3 ·Η 3 ·Η 3 I a p I E I E I E I ' * >< ro cti ro cd ro cd ro >3 5 62056 3-nitro-4-morfolino-bentsofenonin indusoiva vaikutus on tarkalleen yhtä suuri kuin fenobarbitaalin vaikutus. Fenobarbitaalilla on kuitenkin tämän lisäksi myös huomattava vaikutus keskushermostoon mikä koe-eläimille ilmeni ataksiana, rauhoittumisena ja kouristuk-senestovaikutuksena. 3-nitro-4-morfolino-bentsofenonilla ei käytettyinä annoksina ole minkäänlaista vaikutusta keskushermostoon.

Urospuolisia rottia, joiden paino oli l80 + 10 g, käsiteltiin 15 %:sella hiivasuspensiolla. Tämän jälkeen eläimet saivat paastota 16 tuntia, mutta niille annettiin kuitenkin vettä ad libitum.

Tämän jälkeen mitattiin rektaali lämpötila ja eläimiä käsiteltiin PYRAGO:lla annoksen ollessa 50 M bakt yhtä eläintä kohden. Tutkittavat yhdisteet annosteltiin per os (suun kautta). Koe-eläinten ja vertailueläinten rektaali lämpötila mitattiin joka tunti Elab-lämpö-mittarilla 5 tunnin ajan. Sekä vertailuyhdisteenä käytetty fenase-tiini että myös keksinnön mukaiset yhdisteet annosteltiin annoksena 40 mg/kg. Koetulokset on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3

Kuumetta alentava vaikutus

Yhdiste Lämpötilan LD,-0 mg/kg aleneminen °C oraalinen anto

Fenasetiini - 1,1 2405 3-nitro-4-(N,N-di-isobutyyli- amino)-bentsofenoni - 1,0 yli 3000 ,3-nitro-4- (N-metyy läpi perät s ino) -bentsofenoni- etobromidi - 1,1 yli 3000 3-nitro-4-(N,N-di-isobutyyliamino)-bentsofenonin ja 3-nitro-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenoni-etobromidin kuumetta alentava vaikutus on tarkalleen yhtä suuri kuin fenasetiinilla. Tutkittujen keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on kuitenkin edullisempi eikä niillä eläinkokeissa ollut minkäänlaisia munuaisia vahingoittavia vaikutuksia.

6 62056

Kouristuksenestovaikutusta tutkittiin sähköshokin, TETRAKOR:in ja STRYKNIININ avulla aikaansaatujen kouristusten perusteella, kun taas lihasten rentoutuminen tutkittiin Rotard-kokeen perusteella ja rauhoittava vaikutus antamalla sellainen annos natrium-barbitaalia, joka ei aiheuta hypnoosia.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sitäpaitsi olla arvokkaita lähtöaineita farmakologisesti tehokkaiden yhdisteiden synteesiä varten.

Näitä uusia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R-^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 3-nitrobentsofenonijohdannainen, jolla on yleinen kaava no2 jossa kaavassa X on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan sellaisen sekundäärisen amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava R1 - NH - R2 (III) jossa kaavassa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu tuote mahdollisesti muutetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi, tai kun tuote saadaan happo-additiosuolan muodossa, siitä vapautetaan mahdollisesti emäs ja/tai vapaasta emäksestä muodostetaan happoadditiosuola tai kvaternääri-nen ammoniumsuola.

Reaktio toteutetaan edullisesti orgaanisen liuottimen ja reaktiossa syntyneen hapon sitomiseen sopivan emäksen läsnäollessa.

Liuottimena voidaan käyttää esim. hiilivetyjä, kuten esim. bensiiniä, bentseeniä tai tolueenia tai halogeenihiilivetyjä, kuten kloroformia, edelleen eetteriä, esim. dioksaania, alkoholeja, esim.

7 62056 etanolia tai jotain esteriä, esim. etyyliasetaattia.

Happoa sitovina aineina käytetään edullisesti epäorgaanisia tai 'ter-tiäärisiä orgaanisia emäksiä tai ylimäärin yleisen kaavan (III) mukaista amiinia.

Jos vapautuvan halogeenivetyhapon sitomiseksi käytetään ylimäärin yleisen kaavan (III) mukaista amiinia tai tertiääristä orgaanista emästä, voivat nämä toimia samanaikaisesti liuottimena.

Reaktiolämpötila on 20°C ja liuottimen kiehumispisteen välillä, ja edullisesti työskennellään lämpötilassa 60-l1l0oC. Yleisen kaavan (II) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esim. siten kuin Maron ja Fox ovat esittäneet /Her. 2777 (191^0/·

Reaktion päättymisen jälkeen, jota voidaan seurata hyvin ohutkerros-kromatografian avulla, erotetaan tuote. Reaktioseosta voidaan käsitellä edelleen esim. kaatamalla se veteen ja erottamalla tuote uuttamalla liuottimen avulla. Orgaaninen faasi pestään vedellä halogeeni-vapaaksi, kuivataan sitten ja liuotin tislataan pois. Voidaan kuitenkin työskennellä myös siten, että tuote saostetaan, erotetaan suodattamalla, pestään vedellä halogeeni vapaaksi ja kuivataan. Raakatuote voidaan puhdistaa käsittelemällä liuottimena ja/tai uudelleenkiteyt-tämällä.

Nämä uudet yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, etikkahapon, maitohapon, oksaalihapon, fumaarihapon, maleiinihapon, viinihapon, sitruunahapon, meripihkahapon, mantelihapon, bentsoehapon, salisyylihapon tai fe-nyylietikkahapon avulla happoadditiosuoloiksi.

Edelleen voidaan nämä yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet muuttaa reaktion avulla lyhytketjuisten tyydytettyjen tai tyydyttämättömien alxyylihalogenidien tai bentsyylihalogenidien kanssa tai lyhytket juisten tyydytettyjen tai tyydyttämättömien suoraketjuisten alkyylisul-faattien kanssa kvaternäärisiksi ammoniumyhdisteiksi.

Happoadditiosuolois ta ja vastaavasti kvaternäärisistä suoloista voi- 8 62056 daan yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet vapauttaa sinänsä tunnetuilla tavoilla ja haluttaessa muuttaa nämä emäkset muiksi suoloiksi tai kvaternäärisiksi yhdisteiksi.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisesti tehokkaina myrkyttöminä annoksina. Annoksen suuruus riippuu siitä vaikutuksesta, joka halutaan aikaansaada, ja edelleen käsittelyn kohteesta, käsittelyn laadusta ja yksilöllisestä herkkyydestä. Tehokas annos voidaan myös jakaa useammiksi yksittäisannoksiksi päivän kuluessa tai antaa pitkän aikaa vaikuttavassa muodossa.

Keksinnön mukaisia farmakologisesti tehokkaita yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten preparaattien muodossa. Nämä preparaatit sisältävät keksinnön mukaiset yhdisteet yhdessä orgaanisten tai epäorgaanisten, kiinteiden tai juoksevien, fysiologisesti sopivien kantaja-aineiden kanssa. Nämä preparaatit soveltuvat enteraaliseen, pa-renteraaliseen tai pinnalliseen annosteluun. Kantaja-aineina käytetään sellaisia yhdisteitä, jotka eivät reagoi keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa. Sopivia kantaja-aineita ovat esim. vesi, alkoholi, gelatiini, propyleeniglykoli, kasvisöljyt, kolesteroli, tärkkelys, maitosokeri, talkki, kumi, magnesiumstearaatti ja muut tunnetut farmaseuttiset kantaja-aineet. Valmisteet voidaan steriloida.

Preparaatit voivat sisältää edelleen apuaineita, kuten esim. säilöntä-, stabiloimis- ja emulgoimisaineita, kostutusaineita, liukenemista edistäviä aineita, osmoottisen paineen muuttamiseen sopivia suoloja tai puskureita ja muita farmakologisesti arvokkaita aineita. Näiden preparaattien valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla.Injektoi-tavien preparaattien valmistamiseksi liuotetaan happoadditio- tai kva-ternääriset suolat, jotka on valmistettu yhdisteistä kuvatulla tavalla, kuumetta aiheuttavista aineista vapaisiin fysiologisiin ruokasuo-laliuoksiin tai kahdesti tislattuun veteen. Valmiste steriloidaan sopivassa tapauksessa ja täytetään ampulleihin steriileissä olosuhteissa.

Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla, jotka eivät kuitenkaan rajoita keksintöä.

Esimerkki 1 3-nitro-(N,N-di-isobutyyliamino)-bentsofenoni

Seos, jossa on 26 g 3-nitro-^-kloori-bentsofenonia, 20 ml etanolia ja 35 ml di-isobutyyliamiinia, kuumennetaan samalla sekoittaen lämpöti 9 62056 laan 80-85°C ja pidetään 6 tuntia tässä lämpötilassa. Etyylialkoholi tislataan tämän jälkeen pois alipaineessa ja kiinteä jäännös liuotetaan 260 ml:an bensiiniä (kp. 40-100°C). Di-isobutyyliamiini-hydro-kloridin poistislaamisen jälkeen haihdutetaan liuos. Tuote kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 32,7 g 3“nitro-4-(N,N-di-isobutyyliami-no)-bentsofenonia, sp. 80-8l°C.

Yhdisteen C2iH26N2®3 ^älyysi laskettu, %: C 71,16, H 7,39, N 7,90 todettu, %: C 71,34, H 7,35, N 7,99

Karakteristiset IR-viivat: 700, 730, 830, 870, 1320, 1525, 1650, 2880, 2910, 2940, 2960 cm"1.

UV-spektri: Amaks 252, 345, 410 nm (etanoli).

Esimerkki 2 3-nitro-4-(N,N-di-n-amyyliamino)-bentsofenoni

Seosta, jossa on 9,12 g 3-nitro-4-kloori-bentsofenonia, 11 g di-n-amyyliamiinia ja 10 ml bentseeniä, keitetään samalla sekoittaen 40 min palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan reaktioseos 140 ml:lla bentseeniä. Reaktioseos pestään kloridivapaaksi tislatulla vedellä ja bentseenifaasi kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuos suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännöksenä jää jäljelle 13,3 g 3-nitro-4-(N,N-di-n-amyyliamino)-bentsofenonia viskootti-sen öljyn muodossa.

Yhdisteen C23H30N2°3 analyysi laskettu, %: C 72,22, H 7,91, N 7,32 todettu, %: C 72,11, H 7,72, N 7,40

Karakteristiset TR-viivat: 700, 740, 800, 870, 1320, 1530, 1650, 2880, 2860, 2940, 2960 cm"1.

UV-spektri: Xmakg 252, 344, 410 nm (etanoli).

Esimerkki 3 3-nitro-4-(N-etyyli-N-svkloheksyyliamino)-bentsofenoni 13 g 3-nitro-4-klooribentsofenonia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla 15 ml:n kanssa N-etyyli-sykloheksyyliamiinia. Raaka 3-nitro-4-(N-etyyli-N-sykloheksyyliamino)-bentsofenoni kiteytetään uudelleen n-heksaanista. Saadaan 15,3 g puhdasta kiteistä tuotetta, sp. 91,5-92°C.

10 62056

Yhdisteen C2iH24N2°3 analyysi laskettu, %: C 71,57, H 6,86, N 7,95 todettu, %: C 71,66, H 6,95, N 7,82

Karakteristiset IR-viivat: 710, 730, 800, 860, 1310, 1530, 1650, 2860, 29*10 cm-1.

UV-spektri: Amaks 252, 3*16 nm (etanoli).

Esimerkki *1 3-nitro-4-(N-metyyli-N-oktyyliamino)-bentsofenoni

Seosta, jossa on 9,23 g 3-nitro-4-kloori-bentsofenonia, 10 ml etanolia ja 10,3 g N-metyyli-oktyyliamiinia, sekoitetaan lämpötilassa 80-85°C 30 min. Reaktioseos kaadetaan tämän jälkeen 100 ml:an jäävettä. Vesifaasi uutetaan 2 x 75 mlrlla bentseeniä. Bentseeniuutteet puhdistetaan ja pestään kloridivapaiksi tislatulla vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sitten ja bentseeni tislataan lopuksi pois tyhjössä. Jäljelle jää 11,57 g 3-nitro-4-(N-metyyli-N-oktyyliamino)-bentsofenonia öljyn muodossa. Tuote on puhdasta ohutkerroskromatograafian perusteella.

Yhdisteen C22H28N2°3 ^älyysi laskettu, %: C 71,71, H 7,66, N 7,60 todettu, %\ C 71,65, H 7,58, N 7,66

Karakteristiset IR-viivat: 700, 740, 820, 875, 1320, 1530, 1650 , 2860, 2940 cm"1.

UV-spektri: *maics 248, 340 , 406 nm (etanoli).

Esimerkki 5 3-nitro-4-(N-etyyli-N-fenyyliamino)-bentsofenoni 30,6 g 3-nitro-4-bromi-bentsofenonia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla 25,5 ml:n kanssa N-etyylianiliinia. Tällöin saadaan 34 g raakaa 3-nitro-4-(N-etyyli-N-fenyyliamino)-bentsofenonia, joka kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 27,68 g kiteistä tuotetta, sp. 99,5°C.

Yhdisteen C2iHi8N2°3 ana-lyysi laskettu, %: C 72,82, H 5,24, N 8,09 todettu, %: C 72,91, H 5,31, N 8,10

Karakteristiset IR-viivat: 700, 710, 740, 800, 870, 1320, 1530, 1650, 2920, 2980 cm"1.

UV-spektri: Xmaks 252, 352 nm (etanoli).

n 62056

Esimerkki 6 3-nitro-4-(N-metyyli-N-bentsyyliamino)-bentsofenoni 26 g 3-nitro-4-kloori-bentsofenonia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla 26,84 ml:n kanssa N-metyyli-bentsyyliamiinia. Bentseeniliuoksen poishaihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt jäännös suspendoidaan n-heksaaniin, suodatetaan ja kuivataan. Saanto: 32,9 g. Sp. 99,5°C.

Yhdisteen C2iHi8N2°3 laskettu, %: C 72,82, H 5,24, N 8,09 todettu, %: C 72,94, H 5,16, N 7,99

Karakteristiset IR-viivat: 700, 730, 740, 820, 860, 1320, 1530, 1650 cm"1.

UV-spektri: Amakg 248, 334, 408 nm (etanoli).

Esimerkki 7 3-nitro-4-piperidino-bentsofenoni 13 g:an 3-nitro-4-kloori-bentsofenonia lisätään samalla sekoittaen yhdellä kertaa 15 ml piperidiiniä. Reaktio on voimakkaasti eksoterminen ja tämän johdosta kuumenee reaktioseos 4-5 minuutin kuluessa lämpötilaan 98-100°C. Homogeenisestä reaktioseoksesta erottuu piperi-diinihydrokloridi. Reaktioseosta sekoitetaan sitten vielä lämpötilassa 98-100°C 10 min ja se jäähdytetään sitten. Tuotetta hangataan 30 ml:n kanssa n-heksaania ja se erotetaan suodattamalla. Kiteinen jäännös pestään suodattamalla 2 x 30 ml:11a n-hcksaania ja erotetaan imusuodattamalla. Suspendoimalla useamman kerran tislatun veden kanssa erotetaan piperidiinihydrokloridi 3-nitro-4-piperidino-bentsofe-nonista. Tuote kuivataan vakiopainoon saakka. Kiteisen tuotteen paino on 15,5 g, sp.: 77°C.

Yhdisteen analyysi laskettu, %: C 69,66, H 5,85, N 9,03 todettu, %: C 69,53, H 5,72, N 8,98

Karakteristiset IR-viivat: 710, 735, 830, 870, 1315, 1520, 1650, 2840, 2940 cm'1.

UV-spektri: λ 250, 340, 410 nm (etanoli), maks

Esimerkki 8 3-nitro-4-piperidino-bentsofenoni

Seos, jossa on 26 g 3-nitro-4-kloori-bentsofenonia, 52 ml bentseeniä ja 8,7 g pyridiiniä, lämmitetään lämpötilaan 80oC ja siihen lisä- 12 62056 tään yhdellä kertaa 8,5 g piperidiiniä ja 10 ml bentseeniä. Seos lämpenee lämpötilaan 83°C. 10 minuutin kuluttua jäähdytetään reak- tioseos huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 100 ml:11a bentseeniä. Orgaaninen faasi pestään kloridivapaaksi tislatulla vedellä. Bentseeni-liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja bentseeni tislataan sitten pois alipaineessa. Saadaan 30,7 g kiteistä 3-nitro-4-piperidino-bentsofenonia.

Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet vastaavat esimerkin 7 mukaisesti saadun tuotteen fysikaalisia ominaisuuksia.

Esimerkki 9 3-nitro-4-pyrrolidino-bentsofenoni 3-nitro-4-kloori-bentsofenoni saatetaan reagoimaan esimerkissä 7 tai 8 kuvatulla tavalla pyrrolidiinin kanssa. Saatu 3-nitro-4-pyrrolidi-no-bentsofenoni on kiteinen yhdiste. Saanto 95 %, sp.: 89,5-90,5°·

Yhdisteen analyysi laskettu, %: C 68,90, H 5, M, N 9,**5 todettu, %·. C 68,81, H 5,37, N 9,31

Karakteristiset IR-viivat: 705, 745, 820, 870, 1320, 15*10, 1650, 2880, 2960 cm"1.

UV-spektri: *maks 248, 338, 406 nm (etanoli).

Esimerkki 10 3-nitro-4-heptametyleeni-imino-bentsofenoni 3-nitro-4-kloori-bentsofenoni saatetaan reagoimaan esimerkissä 7 kuvatulla tavalla heptametyleeni-imiinin kanssa. Saanto 96 SS, sp: 91°C.

Yhdisteen Coqh22^2®3 analyysi: laskettu, %: C 70,98, H 6,55, N 8,28 todettu, %: C 70,89, H 6,58, N 8,20

Karakteristiset IR-viivat: 710, 730, 830, 860, 1310, 1540, 1650, 2860, 2930 cm"1.

UV-spektri: *makS 344, 4o8 nm (etanoli).

Esimerkki 11 3-ni tro-4-morfolino-bentsofenoni 3-nitro-4-kloori-bentsofenoni saatetaan reagoimaan esimerkissä 7 kuvatulla tavalla morfoliinin kanssa. Saanto: 98 % , sp. 103°C.

13 6205 6

Yhdisteen ci7Hi6N2°4 analyysi laskettu, %: C 65,37, H 5,16, N 8,97 todettu, %: C 65,40, H 5,10, N 8,77

Karakteristiset IR-viivat: 700, 735, 800, 875» 1315, 1520, 1650, 2860, 2900, 2940, 2980 cm-1.

UV-spektri: Xmakg 248, 328, 406 nm (etanoli).

Esimerkki 12 3-nitro-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenoni 3-nitro-4-kloori-bentsofenoni saatetaan reagoimaan esimerkissä 7 tai 8 kuvatulla tavalla N-metyyli-piperatsiinin kanssa. 3-nitro-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenoni saadaan 90 %\n saannolla. Sp. 94°C.

Yhdisteen ci8Hi9N3°3 analyysi: laskettu, %: C 66,44, H 5,89, N 12,92 todettu, %: C 66,28, H 5,83, N 12,79-

Karakteristiset IR-viivat:705, 740, 830, 860, 1295, 1525, 1650, 2780, 2805, 2840, 2960 cm-1.

UV-spektri: Amaks 250, 331, 406 nm (etanoli).

Valmistettuun emäkseen lisätään metanoliliuoksessa suolahappopitois-ta isopropanolia ja täten valmistetaan 3-nitro-4-(N-metyyli-piperat-sino)-bentsofenoni-hydrokloridi, sp. 248,5-249°C.

Jos emäksen metanoliliuokseen lisätään fumaarihapon metanoliliuos saadaan emäksen fumaraatti, sp. 184,5-185,5°C.

Esimerkki 13 3-nitro-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofenoni-etobromidi Seosta, jossa on 4,88 g 3-nitro-4-(N-metyyli-piperatsino)-bentsofeno-nia, 78 ml asetonia ja 9,8 g etyylibromidia, keitetään 16 tuntia palautus jäähdyttäen. Kvaternäärinen yhdiste erottuu reaktioseoksesta kiteisessä muodossa. Kiteet erotetaan imusuodattamalla reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen, pestään asetonilla ja kuivataan sitten. Tuototta saadaan 6,1 g, sp. 230-231°C.

i4 6205 6

Esimerkki 14 3- nitro-4-(imidatsol-l-yyli)-bentsofenoni 27,6 g imidatsolia liuotetaan 180 ml:an tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään 0,92 g natriummetallia. Reaktioseosta palau-tuskeitetään. Natriummetallin liuettua lisätään homogeeniseen re-aktioseokseen liuosta, jossa on 10,4 g 3-nitro-4-klooribentsofe-nonia 32 ml:ssa tetrahydrofuraania ja reaktioseosta keitetään edelleen kevyesti 60 minuutin ajan. Reaktioseoksen jäähdyttyä se kaadetaan samalla sekoittaen veteen. Muodostunut sakka suodatetaan talteen ja pestään kloridivapaaksi sekä kuivataan. Raaka 3-nitro- 4- (imidatsol-l-yyli)-bentsofenoni kiteytetään uudelleen isopropa-nolista. Saadaan 10,85 g tuotetta, sp. 159_160°C.

Yhdisteen ci6HnN3°3 analyysi: laskettu, %: C 65,52, H 3,78, N 14,33 todettu, %: C 65,60, H 3,71, N 14,35

Karakteristiset IR-viivat: 705, 735, 935, 1245, 1305, 1350, 1530, 1615, 1660, 3120, 3240 cm-1.

UV-spektri: xma^s 254, 310 nm (etanoli).

Esimerkki 15 3-nitro-4-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-bentsofenoni 3-nitro-4-kloori-bentsofenonin annetaan reagoida 2-metyyli-imidat-solin kanssa kuten esimerkissä 14 on esitetty. Saanto 90 %, sp.l60°C.

Yhdisteen analyysi: laskettu, %: C 66,44, H 4,26, N 13,68 todettu, %i C 66,48, H 4,32, N 13,58

Karakteristiset IR-viivat: 710, 735, 820, 965, 1300, 1360, 1380, 1535, 1615, 1660 cm"1.

UV-spektri: Amaits 252, 280 nm (etanoli).

Esimerkki 16 3-nitro-4-(2-metyyli-4(5)-nitroimidatso1-1-yyli)-bentsofenoni 18 g kalium-t-butylaattia liuotetaan huoneenlämpötilassa 200 ml:an dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään tipoittain samalla sekoittaen 20 minuutin aikana 20,3 g 2-metyyli-4(5)-nitroimidatsolia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia. Homogeeniseen reaktioseokseen lisätään liuos, jossa on 4l g 3-nitro-4-klooribentsofenonia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia ja seosta keitetään 60 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Dimetyyliformamidi tislataan pois alenne- 15 62056 tussa paineessa reaktioseoksen jäähdyttyä. Jäännökseen lisätään 500 ml vettä ja syntynyt sakka suodatetaan talteen, pestään klori-divapaaksi ja kuivataan. Raakatuote kiteytetään uudelleen aseto-nitriilistä ja saadaan 32,7 g 3-nitro-4-(2-metyyli-4(5)-nitro-imidatsol-l-yyli)-bentsofenonia, sp. 199-200°C.

Yhdisteen ciyHi2N4°5 analYysi: laskettu, %: C 57,95, H 3,43, N 15,90 todettu, %: C 58,00, H 3,50, N 15,86

Karakteristiset IR-viivat: 200, 240, 830, 975, 1310, 1350, 1380, 1540, 1620, 1675, 3110 cm"1.

UV-spektri: Xmaks 234, 256 ja 285 nm (etanoli).

Claims (1)

16 62056 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti tehokkaiden substituoitujen nitro-bentsofenonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R N<^ jossa R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta alkyyliryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, sykloheksyyliryhmä, fenyyliryhmä tai bentsyyli-ryhmä, tai R1 ja R2 muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa 5-8 atomisen heterosyklisen renkaan, joka mahdollisesti muina heteroatomeina sisältää happea tai typpeä, joka heterosyk-linen rengas mahdollisesti on substituoitu alkyyliryhmällä ja/tai nitroryhmällä, jolloin R^n ollessa metyyliryhmä R2:lla on jokin muu yllä mainittu merkitys kuin metyyli, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 3-nitrobentsofenonijohdannainen,.jolla on yleinen kaava no2 x-^co^ (II) jossa X on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan sellaisen sekundäärisen amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava Rx - NH - R2 (III) jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu tuote mahdollisesti muutetaan happoadditiosuolak-si tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi, tai kun tuote saadaan happoadditiosuolan muodossa, siitä vapautetaan mahdollisesti vapaa emäs ja/tai vapaasta emäksestä muodostetaan toinen happo-additiosuola tai kvaternäärinen ammoniumsuola.