Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych pochodnych nitrobenzofenonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2, niezaleznie od siebie, oznaczaja nasycona lub nienasycona, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, grupe aralkilowa, nasycona lub nienasycona grupe cykloalkilowa lub grupe arylowa, lub Ri i R2 wspólnie i razem z sasiadujacym atomem azotu tworza ewentualnie podstawiony pierscien, ewentualnie zawierajacy jako dalsze heteroatomy atom azotu i tlenu, pod warunkiem, ze jezeli Ri oznacza grupe metylowa, to R2 ma inne znaczenie niz Hlt oraz ich soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amoniowych.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja interesujace dzialanie farmakologiczne. Wytworzone zwiazki o wzorze 1 podczas badan wykazywaly czesciowo dzialanie pobudzajace mikrosomatyczny enzym watroby, czesciowo zas dzialanie obnizajace podwyzszona cieplote ciala. Jako substancje porównawcze stosowano fenobarbital i fenacetyne.Stosowano nastepujace metody badan: Zenskim osobnikom szczurów-Wishar, wazacym 40-50 g, aplikowano rozpuszczalnik (kontrolnie) albo fenobarbital, albo badana substancje. 24 godziny pózniej, zwierzetom zaaplikowano dozylnie 40 mg/kg heksobarbitalu. Na podstawie skrócenia okresu trwania snu okreslano skrócenie czasu rugowania, wzgledem czasu indukcji enzymu watroby.Osobnikom meskim szczurów, wazacym 180±10g, podawano 15% zawiesine drozdzy. Nastepnie zwierze¬ tom nie dawano pozywienia wciagu 16 godzin, pozostawiajac im jednak wode ad libitum. Nastepnie, kontrolowano temperature odbytnicy zwierzat i podawano Pyrago (izotoniczna zawiesina chlorku sodowego, zawierajaca 0,5% fenoli i martwe komórki E. coli, B. acidi lactici, Streptococcus feacalis, Bacterium Bulgaricum i Saccharomyces cerevisiae) w dawce wynoszacej 50 M bact. na jedno zwierze. Badane substancje aplikowano2 91401 doustnie. Temperature odbytnicy zwierzat doswiadczalnych i grupy kontrolnej, mierzono co godzine za pomoca termometru Elaba w ciagu 5 godzin. Zarówno fenacetyne, uzywana jako substancje kontrolna, jak i nowe zwiazki o wzorze 1 podawano w dawkach wynoszacych 40 mg/kg.Wyniki badan zebrano w podanej tablicy, w której skróty oznaczaja: B2 = 3-nitro-4-morfolinobenzofenon B9 = 3-nitro-4-/N,N-dwuizobutyloamino/-benzofenon Sx i = bromoetylek 3-nitro-4-/N-metylopiperazyno/-benzofenonu p.o. = doustnie S.E. = dopuszczalne odchylenie Tablica ^ ~-*^ a) Oddzialywanie indukcyjne ¦ Dawka doustnie Sredni czas trwania *¦*•"*- * « ¦; Zwiazek mg/kg snu ± S.E. w minutach * Sprawdzian - 19,4+1,88 Fenobarbital 60 14,2±1,88* B2 60 14,6±1,63* * mniejsze od 0,5 (zmiennosc ponizej 5%) b) Dzialanie obnizajace podwyzszona cieplote ciala Obnizenie cieploty, Zwiazek °C Fenacetyna —1,1 B9 -1,0 Bu -U Oddzialywanie indukcyjne substancji B2, jest dokladnie tak duze, jak fenobarbitalu. Fenobarbital oddzialywuje przy tym takze wyraznie na osrodkowy uklad nerwowy, co u badanych zwierzat objawialo sie zaburzeniem ruchu, uspokojeniem i przeciwdrgawkowoscia. Zwiazek B2, w stosowanych dawkach, nie wywiera wplywu na osrodkowy uklad nerwowy.Oddzialywanie substancji B9 i Bu obnizajace temperature jest dokladnie takie samo, jak u fenacetyny.Toksycznosc badanych zwiazków o wzorze 1 jest jednak znaczenie mniej niebezpieczna, gdyz na przyklad u badanych zwierzat nie stwierdzono zadnych uszkodzen watroby.Nowe zwiazki moga ponadto stanowic cenne substraty w syntezie zwiazków farmakologicznie czynnych.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w których R! i R2 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie sposobem, który wedlug wynalazku polega na tym, ze 3-nitrobenzofenon o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z drugorzedowa amina o ogólnym wzorze 3, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, a otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem lub w czwartorzedowa sól amoniowa, lub otrzymana sól addycyjna z kwasem ewentualnie przeksztalca sie w wolna zasade i/lub zasade przeprowadza sie winna sól addycyjna z kwasem lub w czwartorzedowa sól amoniowa.Reakcje przeprowadza sie korzystnie w obecnosci organicznych rozpuszczalników oraz w obecnosci odpowied¬ niej zasady, wiazacej kwas powstajacy podczas reakcji.Jako. rozpuszczalniki mozna stosowac na przyklad weglowodory, takie jak benzyna, benzen lub toluen, chlorowcowane weglowodory, takie jak chloroform, dalej etery, takie jak dioksan, alkohole, takie jak etanol, albo estry, takie jak eter etylowy kwasu octowego. Jako akceptory kwasowe korzystnie stosuje sie zasady nieorganiczne, lub trzeciorzedowe zasady organiczne, albo nadmiar aminy o ogólnym wzorze 3.Jezeli w celu zwiazania uwalnianego kwasu chlprowcowodorowego stosuje sie nadmiar aminy o ogólnym wzorze 3, lub trzeciorzedowa organiczna zasade, to moga one sluzyc równoczesnie jako rozpuszczalnik. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze 60-140°C.91401 4 3 Po zakonczeniu reakcji, która moze latwo sledzic za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, wyodrebnia sie produkt. Mieszanine reakcyjna mozna poddawac obróbce, na przyklad wlewajac ja do wody i wyodrebniajac na drodze ekstrakcji za pomoca rozpuszczalnika. Organiczna warstwe przemywa sie woda az do calkowitego usuniecia chlorowców, po czym suszy sie i oddestylowuje rozpuszczalnik. Mozna równiez postepo¬ wac w ten sposób, ze produkt wytraca sie, saczy, przemywa woda az do usuniecia chlorowców .suszy. Produkt surowy mozna oczyscic, dzialajac rozpuszczalnikiem i/lub go przekrystalizowywujac* Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna w znany sposób przeprowadzic w odpowiednie sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas migdalowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy lub kwasfenylooctowy. ¦• .Nadto nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna w znany sposób przeprowadzac w czwartorzedowe zwiazki amoniowe, poddajac je reakcji z nasyconymi lub nienasyconymi halogenkami alkilu o krótkich lancu¬ chach, z halogenkiem benzylu lub z krótkolancuchowymi nasyconymi lub prostolancuchowymi nienasyconymi siarczanami alkilowymi.Z kwasowych soli addycyjnych, wzglednie czwartorzedowych soli, mozna w znany sposób uwalniac zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ewentualnie te zasady przeprowadzac w inne sole lub zwiazki czwartorzedowe.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki farmakologicznie czynne mozna stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty ze zawieraja nowe zwiazki lacznie z farmakologicznie dopuszczalnymi, organicznymi lub nieorganicznymi, stalymi lub cieklymi nosnikami. Preparaty te nadaja sie do stosowania doustnego, pozajelitowego, oraz powierzchniowego. Jako nosniki stosuje sie substancje, które nie wchodza w reakcje z nowymi zwiazkami. Odpowiednimi nosnikami sa na przyklad woda, alkohol, zelatyna, glikol propylenowy, oleje roslinne, cholesterol, skrobia, laktoza, talk, guma, stearynian magnezu i inne znane nosniki farmaceutyczne. Preparaty mozna wyjalawiac. Preparaty moga nadto zawierac substancje pomocnicze takie, jak srodki konserwujace, stabilizujace, emulgujace, ulatwiajace rozpuszczalnosc, sole lub bufory odpowiednio zmieniajace cisnienie osmotyczne i inne substancje cenne farmakologicznie. Sporzadzanie preparatów przeprowa¬ dza sie w znany sposób. W celu sporzadzenia preparatów do wstrzykiwan, sole addycyjne z kwasami lub sole czwartorzedowe, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, rozpuszcza sie w fizjologicznym roztworze soli kuchennej, nie zawierajacym cial powodujacych goraczke lub w wodzie redestylowanej. W tym przypadku preparat wyjalawia sie i napelnia sie nim ampulki w warunkach sterylnych.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 3-nitro-4-/N,N-dwuizobutyloamino/-benzofenon.Mieszanine, skladajaca sie z 26 g 3-nitro-4-chlorobenzofenonu, 20 ml etanolu oraz 35 ml dwuizobutyloami- ny, ogrzewa sie mieszajac do temperatury 80—85° C i pozostawia sie w tej temperaturze wciagu 6 godzin.Nastepnie oddestylowuje sie alkohol pod zmniejszonym cisnieniem i stala pozostalosc rozpuszcza sie w 260 ml benzyny o temperaturze wrzenia 40—100°C. Po odsaczeniu chlorowodorku dwuizobutyloaminy roztwór odparo¬ wuje sie. Otrzymuje sie jako produkt 32,7 g 3-nitro-4-/N,N-dwuizobutyloamino/-benzofenonu, który wykazuje temperature topnienia 80—81 °C.Analiza C2i H2 6 N203: Obliczono %: C 71,16 H 7,39 N 7,90 Znaleziono %: C 71,34 H 7,35 N 7,99 Charakterystyczne pasma w podczerwieni: 700, 730, 830, 870,1320,1525,1650, 2880, 2910,2940, 2960 cm4 Widmo w nadfiolecie: Xmax = 252, 345, 410 nm (etanol).Przyklad II. 3-nitro-4-/N,N-dwu-n-amyloamino/-benzofenon.Mieszanine, skladajaca sie z 9,12 g 3-nitro-4-chlorobenzofenonu, 11 g dwu-n-amyloaminy i 10 g benzenu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 40 minut. Po oziebieniu, mieszanine reakcyjna rozciencza sie 140 ml benzenu. Nastepnie, mieszanine reakcyjna przemywa sie woda destylowana, az do usuniecia chlorków, po czym warstwe benzenowa suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesaczeniu otrzymanego roztworu, oddestylowuje sie go pod zmniejszonym cisnieniem. W pozostalosci znajduje sie 13,3 g 3-nitro-4-/N,N-dwu-n-amyloaminowy/-benzofenon w postaci oleju o duzej lepkosci.Analiza C2a H30N2O3: Obliczono %: C72,22 H 7,91 N 7,32 Znaleziono %: C 72,11 H 7,72 N 7,40 Charakterystyczne pasma w podczerwieni: 700, 740, 800, 870, 1320,1530,1650,'.\ V 2880, 2860, 2940, 2960cm4.Widmo w nadfiolecie: Xmax = 252, 344, 410 nm (etanol).4 91401 Przyklad III. 3-nitro-4-/N-cykloheksyloamino/-benzofenon. 13g nitro-4-chlorobenzofenonu, analogicznie jak w przykladzie II, poddaje sie reakcji z 15 ml N-etylocy- kloheksyloaminy. Surowy 3-nitro-4-etylo-N- cykloheksyloaminobenzofenon, przekrystalizowuje sie z n-heksanu.Otrzymuje sie 15,3 g czystego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 91,5-92°C.Analiza C2i H24N203: Obliczono %: C 71,57 H 6,86 N 7,95 Znaleziono %: C 71,66 H 6,93 N 7,82 Charakterystyczne pasma w podczerwieni: 710, 730, 800, 860,1310,1530, 1650,2860, 2940 cm"1.Widmo w nadfiolecie: Xmax 252, 346 nm (etanol).Przyklad IV. 3-nitro-4-/n-metylo-N-oktyloamino/- benzofenon.Mieszanine skladajaca sie z 9,23 g N-metylo-4-chlorobenzofenonu, 10 ml etanolu oraz 10,3g N-metylo- oktyloaminy, miesza sie wciagu 30 minut w temperaturze 80—85°C. Nastepnie wlewa sie otrzymana mieszanine reakcyjna do wody z lodem. Wodny roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 75 ml benzenu. Ekstrakty benzenowe laczy sie ze soba, a nastepnie przemywa woda destylowana az do usuniecia chlorków. Organiczna faze suszy sie bezwodnym siarczanem magnezu, saczy, po czym oddestylowuje sie benzen pod próznia.Pozostalosc o postaci oleju stanowi 11,57 g 3-nitro-4- /N-mety-N-oktyloamino/-benzofenonu. Otrzymany pro¬ dukt jest czysty wedlug chromatogramu cienkowarstwowego.Analiza C22H28N2O3: Obliczono %: C 71,71 H 7,66 N 7,60 Znaleziono %: C 71,65 H 7,58 N 7,66 Charakterystyczne pasma w podczerwieni: 700, 740, 820, 875,1320,1530, 1650, 2860,2940 cm"1.Widmo w nadfiolecie Xmax 248, 340, 406 nm (etanol).Przyklad V. 3-nitro-N-/N-etylo-N-fenyloamino/-benzofenon. ,6 g 3-nitro-4-bromobenzofenonu ooddaje sie reakcji z 25,5 ml N-etylenoamina, analogicznie jak w przykladzie II. Wyodrebnia sie 34 g surowego 3-nitro-4-/N-etyleno-N- fenyloaminoAbenzofenonu, który po przekrystalizowaniu z etanolu, otrzymujac 27,68 g produktu krystalicznego o temperaturze topnienia 99,5°C.Analiza C21 Hi8N203: Obliczono %: C 72,82 H 5,24 N 8,09 Znaleziono%: C 72,91 H 5,31 N8,10 Charakterystyczne pasma w podczerwieni; 700, 710, 740, 800, 870, 1320, 1530, 1650, 2920, 2980 cm4 .Widmo w nadfiolecie: Xmax 252, 352 nm (etanol).Przyklad VI. 3-nitro-4-/N-metylo-N-fenyloamino/- benzofenon. 26 g 3-nitro-4-chlorobenzofenonu, poddaje sie reakcji z 26,84 ml N-metylobenzyloaminy, analogicznie jak w przykladzie II. Z osadu, pozostalego po odparowaniu roztworu benzenowego, sporzadza sie zawiesine w n-heksanie, odsacza i suszy. Otrzymuje sie 32,9 g produktu o temperaturze topnienia 99,5°C.Analiza C2i H18N203: Obliczono %: C 72,82 H 5,24 H 8,09 Znaleziono %: C 72,94 H 5,16 N 7,99 Charakterystyczne pasma w podczerwieni: 700, 730, 740, 820, 860,1320,1530,1650 cm4 .Widmo w nadfiolecie: Xmax 248, 334, 408 nm (etanol).Przyklad VI I. 3-nitro-4-piperydynpbenzofenonu.Do 13 g 3-nitro-4-chlorobenzofenonu, mieszajac, dodaje sie jednorazowo 15 ml piperydyny. Reakcja jest tak wysoce egzotermiczna, ze mieszanina reakcyjna ogrzewa sie wciagu 4—5 minut do temperatury 98—100°C.Z jednorodnej mieszaniny reakcyjnej, wytraca sie chlorowodorek piperydyny. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie, mieszajac nadal wciagu 10 minut, w temperaturze 98—100° C, a nastepnie chlodzi. Produkt rozciera sie z 30 ml n-heksanu i odsacza. Krystaliczna substancje przemywa sie dwukrotnie porcjami po 30 ml heksanu i dokladnie odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Sporzadzajac wielokrotnie zawiesine w destylowanej wodzie oddziela sie chlorowodorek piperydyny od 3-nitro-4-piperydynobenzofenonu. Otrzymany produkt suszy sie do stalej wagi. Otrzymuje sie 15,5 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 77°C.Analiza C18H18N203: Obliczono %: C 69,66 H 5,85 N 9,03 Znaleziono %: C 69,53 H 5,72 N 8,98 Charakterystyczne pasma w podczerwieni: 710, 735, 830, 870, 1315, 1520,1650, 2840, 2940 cm4 .Widmo w nadfiolecie: Xmax 250, 340", 410 nm (etanol).91 401 5 Przyklad VIII. 3-nitro-4-piperydynobenzofenon.Do mieszaniny, skladajacej sie z26g 3-nitro-4-chlorobenzofenonur 52 ml benzenu oraz 8,7 g pirydyny, która podgrzewa sie do 80°C, dodaje sie jednorazowo 8,5 g piperydyny w 10 ml benzenu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 83°C. Po uplywie 10 minut mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej i rozciencza 100 ml benzenu. Warstwe organiczna przemywa sie destylowana woda az do usuniecia chlorków.Roztwór benzenowy suszy sie bezwodnym siarczanem magnezu, przesacza, a nastepnie oddestylowuje sie benzen pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 30,7 g 3-nitro-4-piperydynobenzofenonu Dane fizyczne produktu sa identyczne z danymi zawartymi w przykladzie VII.Przyklad IX. 3-nitro-4-pirolidynobenzofenon. 3-nitro-4-chlorobenzofenon poddaje sie reakcji z pirolidyna, analogicznie jak w przykladzie VII lub VIII.Otrzymany benzofenon 3-nitro-4-pirolidynobenzofenon stanowi substancje krystaliczna o temperaturze topnie¬ nia 89,5—90°C, przy czym wydajnosc odpowiada 95%, wydajnosci teoretycznej.Analiza Ci 7 H16N203: Obliczono %: C 68,90 H 5,44 N 9,45 Znaleziono %: C 68,81 H 5,37 N 9,31 - Charakterystyczne pasma w podczerwieni: 705, 745, 820, 870,1320,1540,1650, 2880, 2960 cm4 .Widmo w nadfiolecie: Xmax 248, 338, 406 nm (etanol).Przyklad X. 3-nitro-4- siedmiometylenoiminobenzofenon. 3-nitro-4-chlorobenzofenon poddaje sie reakcji z siedmioetylenoimina, analogicznie jak w przykladzie VII, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 91°C, z wydajnoscia równa 96% wydajnosci teoretycznej.AnalizaC20H22N2O3: * Obliczono %: C 70,98 H 6,55 N 8,28 Znaleziono %: C 70,89 H 6,58 N 8,20 Charakterystyczne pasma w podczerwieni: 710, 730, 830, 860,1310,1540,1650, 2860,2930 cm4 .Widmo w nadfiolecie: Xmax 344, 408 nm (etanol).Przyklad XI. 3-nitro-4-morfolinobenzofenon. 3-nitro-4-chlorobenzofenon poddaje sie reakcji z morfolina, analogicznie jak w przykladzie VI I, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 103°C, z wydajnoscia równa 98% wydajnosci teoretycznej.Analiza C17 Hi 6N204: Obliczono %: C 65,37 H 5,16 N 8,97 Znaleziono %: C 65,40 H 5,10 N 8,77 Charakterystyczne pasma w podczerwieni: 700, 755, 800, 875, 1315, 1520, 1650, 2860, 2900, 2940, 2980 cm4.Widmo w nadfiolecie: Xmax 248, 328, 406 nm (etanol).Przyklad XI I. 3-nitro-4-/N-metylopiperazyno/-benzofenon. 3-nitro-4-chlorobenzofenon poddaje sie reakcji z N-metylopiperazyna, analogicznie jak w przykladzie VII lub VIII. Otrzymuje sie 3-nitro-4-/N-metylopiperazyno/-benzofenon o temperaturze topnienia 94°C z wydajnos¬ cia równa 90% wydajnosci teoretycznej.Analiza Ci8Hi9N303: Obliczono %: C 66,44 H 5,89 N 12,92 Znaleziono %: C 66,28 H 5,83 N 12,79 Charakterystyczne pasma podczerwieni: 705, 740, 830, 860, 1295, 1525, 1650, 2780, 2805, 2840, 2960 cm4. xWidmo w nadfiolecie: Xmax 25°r 331, 406 nm (etanol).Do otrzymanej zasady w metanolowym roztworze dodaje sie zakwaszony kwasem solnym izopropanol, otrzymujac chlorowodorek 3-nitro-4-/N-metylenopiperazyno/- benzofenonu o temperaturze topnienia 184,5-185,5°C.Przyklad XIII. Bromoetylek 3-nitro-4-/N-metylopiperazyno/- benzofenonu.Mieszanine, skladajaca sie z 4,88 g 3-nitro-4-/N-metylopiperazyno/- benzofenonu, 78 ml acetonu i 9fi g bromku etylu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Czwartorzedowy zwiazek wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej w postaci krystalicznej. Krysztaly odsacza sie po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej, przemywa acetonem i suszy. Otrzymuje sie 6,1 g produktu o temperaturze topnienia 230-231 °C.6 91 401 PL