PT89392B - Processo para a preparacao de derivados de adenosina - Google Patents

Description

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de derivados de adençLsina-i-3—substituída de fórmula

H0^{Z X}0H

CIBA-GEIGY AG

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE ADSNOSINA

em que R representa um grupo amino substituido, os quais são agonistas terapeuticamente eficazes de (A-2).

adenosina-2 processo de referidos compostos consiste, por exemplo, um composto de fórmula (V):

preparação dos em se condensar

em que Y é um grupo separável com um composto de fórmula HR.

O presente invent ο é dirigido a derivados adenosina 2-substituidos de fórmula I

(I) (1) em que o substituinte R representa um grupo

no qual (a) R^ representa fenil substituido por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farmaceuticamente aceitável; R₂ representa hidrogénio ou alquil inferior; Rj e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquil inferior; ou (b) R^ representa fenil ou fenil substituido por um a três de alquil inferior, inferior, halogéneo, senta hidrogénio ou génio, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi benziloxi ou trifluorometi 1; R^ reprealquil inferior; R^ representa hidroalquil inferior, fenil e fenil substituido como definido para R^, ou hidroxi, e R^ representa hidrogénio ou alquil inferior, com a condição de que R₂ não representa

(b’ ) representa fenil substituído por um a tres de entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluororneti1; R_Q, e R^ representam hidrogénio, ou

(c) R^ representa um radical ticularniente piridil, tienil aromático heterociclico, parpirrolil ou indo li 1, cada um opcionalmente substituído por halogénio, alquil inferior ou -W-Z como definido em (a); R£ representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ independentemente hidrogénio ou alquil inferior; ou representam

(cr) à HTfade -CR^R^R^ como um grupo único representa 9-fluorenil; Rg representa hidrogénio ou alquil inferior;ou

(g) R^ representa fenil substituído por -W-Z, no qual W representa alquileno inferior ou alquileno inferior e Z

(h) R^ representa substituinte -W-Z

substituído por um no qual W representa uma ligação directa ou alquileno inferior e Z representa carboxi ou carboxi

-5λ Λ derivatizado na forna de um ester ou amida farmaceutica mente aceitável, ou substituída por um ou dois de alquil inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior, ou substituído por alquilenedioxi inferior no qual os dois átomos de oxigénio são ligados ao raesno átomo de carbono ou a átomos de carbono adjacentes;

representa hidrogénio ou alquil inferior;

mente hidrogénio ou alquil e R^ representam inferior; ou independente(i) Rj representa biciclohepti1 opcionalmente substituído por alquil inferior, biciclohepteni1 opcionalmente substituído por alquil inferior ou adamantil, R_? representa hidrogénio ou alquil inferior, R^ e R^ representa independentemente hidrogénio ou alquil inferior; ou (j) R^ representa pO~T álçfuír inferio inferior; R^ e R^ ciclohexenil ou ciclohexenil substituído r; representa hidrogénio ou alquil independentemente representa hidrogénio ou alquil inferior; ou (k) R^ representa tetrahidropiranil ou tetrahidrotiopiranil; R^ representa hidrogénio representa independentemente ou alquil hidrogénio inferior; R^ e R^ ou alquil inferior; ou (2) em que o substituinte R representa um grupo

no qual R₂ representa hidrogénio ou alquil inferior; t representa o inteiro 3, 4, 5 ou 6; e R^ representa l

I (a) C^-C^-cicloalquil aíTfjui I*~ãnTerior;

opcionalmente substituído por (b) ciclohexenil opcionalmente substituído por alquil inferior;

(c) bicicloheptil opcionalmente substituído por alquil inferior;

(d) biciclohepetenil opcionalmente substituído por alquil inferior;

(e) um radical heterociclico aromático, par ticu larniente piridil, tier.il, pirrolil ou indolil, cada um opcionalmente substituído por alquil inferior ou halogéneo; ou (f) fenil ou fenil substituído por halogéneo, alquil inferior, alcoxi inferior, trifluorometi1, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, carbamoil, N-mono- ou N,X-di-alquilcarbamoil inferior; ou (3) em que o substituinte R representa um grupo

A/ \/ |-<CH,>_q no qual A representa metileno, oxi ou tio, n representa zero ou um, q representa zero, um ou dois, e R repre3.

senta hidrogénio, alquil inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou -W-Z no qual W representa uma ligação directa, alque nileno inferior, alquileno inferior, tio- alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, carboxi derivatizado na forma de uin ester ou carboxi derivatizado farmaceuticamente aceitável na forma de uma amida farmaceuticamente aceitável; e ’ representa hidrogénio ou alquil inferior; ou (4) em que o substituinte R representa um grupo

a três de alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo-benziloxi ou trifluorometil; representa hidrogénio ou alquil inferior

to com os dois átomos de carbono adjacentes; seus derivados esfSTes pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais, processos para o fabrico de tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos; e o uso dos referidos compostos como agentes farmacêuticos para o fabrico de preparações farmacêuticas.

Os compostos do invento, de fórmula I, II, lia, III e IV e seus derivados, contendo todos a metade p-D-ribofuranosi1 ópticamente pura e são assim ópticamente activos. Além disso, os compostos do invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos dehtro do 2-substituinte (R na fórmula i).

Assim os compostos do invento podem existir na forma,de enantiómeros ou diastereaisómeros

puros, ou suas misturas, os quais estão todos dentro do âmbito do invento.

As definições genéricas aqui usadas têm o significado seguinte dentro do âmbito do presente invento.

termo inferior referido acima e a seguir em ligação com radicais ou compostos orgânicos respectivamente, define até 7 inclusive, preferivelmente até 4 inclusive e vantajosamente um ou dois átomos de carbono.

Um grupo alquil inferior é de cadeia linear ou ramificada e contem preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, e representa por exemplo metil, etil, propil, butil ou vantajosamente metil.

'' Um grupo alcoxi inferior é de cadeia linear ou ramificada e contem preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, e representa por metoxi, etoxi ou propoxi.

Alquileno inferior é alquilenc de cadeia linear ou ramificada, e contem preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, e representa por exemplo meti leno ou etileno.

Alquenileno inferior contem preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono e representa por exemplo etenileno ou propenileno.

pil, ciclobutil, cilopentil preferivelmente ciclopentil

Cg-Cry-cicloalquil e.g. ciclopro ciclohexil ou cicloheptil, e ciclohexil ou ciclopropil.

-9e.g. ciclopentil, ciclohexil.

C_--C^-cicloalquil representa ciclohexil ou cicloheptil, preferivelment

Halogéneo é preferivelmente cloro, nas pode também ser fluor, bromo ou iodo.

C ic lolxexeni 1 representa preferivelmente 1-ciclohoxeni1.

Cicloalquenil-alquil inferior representa preferivelmente 1-ciclohexeni1-alqui1 inferior.

Bicicloheptil opcionalmente substituido por alquil inferior representa preferivelmente biciclo /2.2.1/h.epti 1 substituido, tal como nil, e.g. 2-norbonil, férior substituido ou alquil inferior substituido ou não bormil, neobornil, isobornil, norhoou biciclo /3.1.l/heptil alquil innão substituido, e.g. 6,6-dimetil

-biciclo /3.1,1.7hept-2-il. 0 termo bornil é sinónimo com bornanil.

Biciclohepteni1 opcionalmente substituido por alquil inferior representa preferivelmente biciclo /2.2.l/heptenil alquil inferior substituido ou não substituido, tal como norborn-5-en-2-i1, ou biciclo /3.1.17heptenil, tal como 6,6-dimetilbiciclo /3.1.17hcpt-2-en-2-il.

Adaniantil representa preferive/. mente 1-adamantil.

Um radical aromático heterociclico representa em particular piridil, tienil, pirrolil ou indo li1.

Piridil representa 2-, 3- ou

4-piridil, vantajosamente 2- ou 3-piridil.

Tienil representa 2- ou 3-tienil vantajosamente 2-tienil.

Indolil representa 2- ou 3-indolil, vantajosamente 2-indolil.

Pirrolil representa 1-, 2ou 3~pi^rrolil, vantajosamente 1-pirrolil.

Tetrahidropiranil e tetrahidrotiopirani1 representa preferivelmente 4-tctrahidropiranil e 4_tetrahidrotiopirani1, respectivamente.

Um grupo alcoxicarboni1 contem preferivelmente 1-4 átomos de carbono na porção alcoxi e'Tréprà~sent a por exemplo metoxicarbonil, propoxicarboni 1, isopropoxicarboni1 ou vantajosamente etoxicarboni1.

Um ácido alcanóico inferior representa preferivelmente um ácido C^-C^-alcanoico de cadeia linear ou ramificada, e.g. ácido acético, isobutirico ou pivalóico. Grupos alcanoil preferidos são os deles derivados .

Um ácido alcoxi inferior-alcanoico inferior representa preferivelmente um ácido alcoxi inferior-C2-C^-alcanóico, e.g. ácido 3-ofoxi propiánico. Grupos alcoxi inferior-alcanoil o inferior preferidos são os deles derivados.

Um ácido arilcarboxilico representa preferivelmente acido benzóico, ácido benzoico

substituído por uin a tres entre alquil inferior, alcóxi inferior, halogéneo ou trifluorometi1; ácido 2-, 3- ou 4-piridilcarboxilico ou ácido 2- ou 3-tienilcarboxi lico. Grupos arilcarbor.il preferidos são os dele derivados.

Mono- e di-alquiIcarbamoi1 inferior representa por exemplo N-metil-, N-etil-, N,N-dimetil- e N,N-dietilcarbamoil.

Carboxi esterificado na forma de uni ester farmaceuticainente aplicado representa vantajosamente um ester que pode ser convertivel por solvólise ou sob condições fisiológicas no ácido carboxílico livro, e.g. alcoxicarbonil inferior; alcoxicarbonil inferior (amino, mono- ou di-alquilamino inferior)-substituido; alcoxicarbonil inferior carboxi substituído, e.g. alcoxicarbc ni1 inferior alfacarboxi-substituido; alcoxicarbonil inferior-alcoxi carbonil inferior substituído, e.g. alfa-alce-xicartnmil inforior-alcoxicarbonil inferior substituído; ari1-alcoxicarboni1 inferior substituído, e.g. benziloxicarbonil ou piridilmetoxicarbonil opcionalmente substituidc especialmente (alquil inferior ou halo)-substituido, alcoxicarbonil inferior (hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior)-substituido, e.g. pivaloiloximetoxicarboni1; alcoximetoxicarbonil inferior (hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcóxi inferior)-substituido; alcoxicarbonil inferior bicicloalcoxicarboni1-substituido, e.g. alcoxicarbonil inferior biciclo ^2.2.17-heptiloxicarbonil substituído especialmente metoxicarboni1 biciclo /2.2.17-heptiloxicarbonil-substituido tal como borniloxicarbonilmetoxicarbonil; 3-ftalidoxicarboni 1; 3“ftahidroxicc.rbonil (alquil inferior, alcóxi inferior, lialo )-subst it uido , alcoxicarboniloxi inferior-alcóxicarbonil inferior, e.g. l-(metoxi- ou etoxicarboniloxi)-etoxicarboni1, ariloxicarboni1, e.g. fenoxicarboni1 ou fenoxicarboni1 vantajosamente substituído na posição orto por carboxi ou alcoxicarbonil in-12-

ferior. Carboxi derivatizado na fornia do um ester farmaceuticamente aceitável e preferivelmente alcoxicarbonil inferior.

Carboxi derivatizado na forma de uma amida farmaceuticamente aceitável representa preferivelmente carbamoil, N-alquil carbamoil inferior ou N,N-di-alquilcarbamoi1 inferior.

Os derivados ester pré-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável são particularmente esteres pró-droga que podem ser convertiveis por solvólise sob condições fisiológicas nos compostos de fórmula I tendo grupos hidroxi livres. Preferidos são os mono esteres nos quais é esterificado o grupo 5-hidroxi do agrupamento ribosil.

Preferidos como os referidos esteres pró-droga farmacêuticamente aceitáveis são os esteres de ácido alcanóico inferior de cadeia linear ou ramificada, e.g., os esteres de ácido acético, isobutirico ou pivalóico; esteres de ácido alcoxi inferior-alcanóico inferior, e.g. esteres de ácido metoxiacético ou 3-etoxipropiónico; esteres de ácido arilcarboxilico, e.g. esteres de ácido benzóico ou micotinico; esteres de ácido carbâmico e mono- ou di-alquilcarbâmico inferi cr ( carbamatos ) , e.g. esteres de ácido N-mono- ou N,N- dietilcarbâmico ou N-mono- ou Ν,Ν-dimetilcarbamico. Mais são os ésteres de ácido alcanéi» inferior e ácido alcoxi-alcanóico inferior.

Preferidos são os referidos mono ésteres nos quais e esterificado o grupo 5-h.idroxi do agrupamento ribosil.

Sais farmacêuticamente aceita veis são geralmente sais ácidos de adição, os quais são preferivelmente de ácidos orgânicos ou inorgânicos camente aceitáveis, tal como ácidos minerais fortes, por exemplo halogeneos, e.g. ácido clorídrico ou broaidrico;

ácido sulfúrico, fosfórico ou nitrico; ácidos carboxilicos alifáticos ou aromáticos ou sulfónicos, e.g. ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, glucónico, nitrico, maleico, fumárico, piruvico, fenilacético, benzóico, 4-aminobenzóico, antranilico,

4-hidroxibenzóico, salicilico, 4-aminosalicilico, pamóico, nicotinico, metanossulfónico, etanossulfónico, hidroxietanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, nafta lenossulfónico, sulfanilico ou ciclohexilsulfâmico; ou ácido ascórbico.

Formam-se sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos do invento tendo um grupo carboxi livre formado com bases farmaceuticamente aceitáveis, tal como metal alcalino, metal alcalino terroso hidróxidos de cobre ou zinco, amónia, diou hidroxialqui1)-inferior aminas, aminas >

ou tri-(alquil monociclicas ou alquileno-diaminas, e são e.g. os sais de magnésio, cálcio, ou hidroxieti 1 )ainina ou sódio, potássio, amónio, mono- di- ou tri-(motil, etil tris- ( hidroxime til)-me ti lamina.

Com o fim de isolar ou purificar é também possível usar sais farmaceuticamente aceitáveis. Somente usamos, no entanto, terapeuticamente os iões não toxicos farmaceuticamente aceitáveis, e estes são portanto os preferidos.

Os compostos do invento exibem propriedades farmacológicas valiosas. Particularmente, eles são ligantes receptor adenosina-2(A-2) efectivas os quais são úteis nos mamíferos incluindo o homem como ago-

nistas selectivos adenosina-2 (a-2).

As referidas propriedades vantajosas tornam os compostos do invento úteis no tratamento de condições em mamíferos sensíveis à actiidade do agonisté.

adenosina-2, hipertensão,

e.g. desordens cardiovasculares tal como trombose e arterosclerose.

Os compostos do invento são activos no estado actual da arte dos sistemas de testes in vitro e in vivo, indicativo da actividade agoiista adenosina selectiva em mamíferos.

As propriedades acima citadas são demonstráveis nos testes in vitro e in vivo, usando vantajosaniente mamíferos, e.g. ratos, caés, macacos, ou seus orgãos, isolados, tecidos e preparações. Os referidos compostos podem ser aplicados na forma de soluções in^. yitçj2^._e. g. preferivelmente soluções aquosas, e in vivo ou enteralmente ou parenteralmente vantajosamente oralmente ou intravenosamente, e.g. dentro de cápsulas de gelatina, como suspensões de amido ou em soluções aquosas. A dosagem — 5 in vitro pode variar entre as concentrações cerca de 10

-9 molar e 10 molar. A dosagem in vivo pode variar entre cerca de 0,001 e 25 mg/kg/dia, preferivelmente entre cerca de 0,0025 e 10 mg/kg/dia dependendo do composto e da via de administração.

As propriedades ligantes do receptor adenosina-2 (A-2), indicativas da actividade agonista do receptor adenosina-2 dos compostos do invento são determinados in vitro, e.g. por determinação da sua capacidade para inibir a ligação especifica da 11-5'-N- o -etilcarboxamidoadenosina ( H-NECA), e.g. essencialmente como descrito por R.F. Bruns et al., Mol. Pharmacol. 29 331 (1986), em preparações de membranas estriadas do cor-15-

po estriado de ratos macho Sprague-Dawley. A concentração de um composto particular necessário para deslocar a li{gação especifica de ^JII-NECA 4 mM é determinada na presença de ciclopentiladenosina.

As propriedades de ligação do receptor adenosina-1 (A-ί) dos compostos do invento indica tivos da actividade agonista do receptor adenosina-1 são determinadas, e.g. essencialmente de acordo com R.F Bruns et al. , in Proc. Acad. Sei. U.S.A. 77, 55^7 (1980), para determinar a sua capacidade para inibir a ligação especiQ 3 fica de n-ciclohexiladenosina (Ή-CHA) em preparações de membrana do cérebro de ratos macho Sprague-Dawley. Determina-se a concentração de um composto particular necessá3 ria para deslocar a ligaçao especifica de H-CHA 1 mM.

tor adenosina-2 (a-2) pode potência relativa nos dois

A selectividade para o recepser obtida por comparação da ensaios receptor adenosina.

Indicativo da actividade agonista adenosina-2 in vivo, a actividade hipotensiva dos compostos do invento bem como o seu efeito no ritmo cardia co pode ser medido em ratos normotensivos ou hipertensivos espontâneas por administração intravenosa ou oral.

efeito do abaixamento da tensão arterial por administração intravenosa é preferivelmente determinada no rato normotensivo.

A actividade hipotensiva no rato hipertensivo espontâneo é determinada como sabido na arte, preferivelmente por administração oral.

A actividade antitrombótica agre-

pode ser demonstrada e.g. por medição da inibição da gação de lamelas induzidas por colagénio.

Os compostos do invento são agonistas adenosina-2 selectivos e baixam efectivaniente a tensão arterial sem qualquer efeito significante sobre o ritmo cardíaco.

Compostos ilustrativos do — 8

IC-^ tão baixo como 5x10 M no 50 ensaio de ligação in vitro do receptor adenosina-2 e xa a tensão arterial no rato liipertensivo espontâneo dose tão baixa como cerca de 1 mg/kg p.o invento demonstram um

Todos eles bainuma demonstram actividade indicativa in vitro até cerca de

100 vezes maior potência no receptor A-2 do que no receptor

A-l '»

Preferido s os compostos de fórmula I, (1) em que o substituinte

R representa um

no qual (a) R^ representa fenil substituído por um substituinte -W-Z no qual V.^r representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi, alcoxicarboni1 inferior, carbamoil, N-alquilcarbamoil inferior ou N,N-di-alquil carbamoil inferior; R₂ representa hidrogénio ou alquil inferior

R^ e R^ representa independentemente inferior; ou hidrogénio ou alquil (b) R^ representa fenil ou fenil substituído por um ou dois entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorometi1,

R,, representa hidrogénio ou hidrogénio, alquil inferior alquil f eni 1 inferior; R^ representa ou hidroxi, e R^ representa. hidrogénio ou alquil inferior e com a condição de que R_q não representa hidrogénio so ambos R^ e R^ representam hidrogénio; ou (b') R^ representa fenil substituído por um ou dois alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogénio, benziloxi ou trifluoroineti 1 · senta hidrogénio; ou

(c) R^ representa piridil, tienil ou indolil, cada um não substitmcTo ou substituído por halogéneo, alquil inferior -W-Z como definido sob (a); R₂ representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ e R^ representam independenter.iente hidrogénio ou alquil inferior; ou (d) R^ representa C^-C^-cicloalquil; hidrogénio; ou ^R2 ’

e R^ representa (e) a reni 1 metade

como um só grupo representa

R₂ representa hidrogénio ou alquil inferior

9-fluo; ou (f) R^ representa fenil substituído por -W-Z no qual W representa alquileno inferior e Z representa hidroxi; R^, R^ e R^ representam hidrogénio; ou (g) R^ representa fenil substituído por -W-Z no qual W representa alquileno inferior ou alquelineno inferior e Z

(h) representa C^-C^-cicloalquil substituído por um substituinte -W-Z no qual W representa alquileno inferior inferior ou subsLx.

e Z representa carboxi ou alcoxicarboni1 tituido por C^-C^-alquilenedioxi no qual de oxigénio estão ligados ao mesmo átomo R^ e R^ representam hidrogénio; ou de (i) R^ representa biciclohepti1 o qual é ou substituído por alquil inferior, é não substituído substi tuido adamantil; R_o, R^ bicicloliepteni 1 o qual ou substituído por alquil inferior, ou θ R^ representa hidrogénio; ou ciclohexenil; R^, R^ e R^ representa (Έ)’ R^' representa ^2 ’ tetrahidropiranil ou e R^ representa hidrogénio; ou tet rahidro ti opirani (2) em que o substituinte R representa um grupo no qual R^

3,4,5 ou ou representa hidrogénio; t representa o inteiro 6; e R^ representa C^-C^-cicloalqui1 ou fenil;

(3) em que o substituinte R representa um grupo

no qual A representa metileno, oxi ou tio, n representa zero ou um, e R representa hidrogénio, alquil inferior, cl alcoxi inferior ou halogénio; ou (4) em que o substituinte R representa um grupo

no qual R^ representa fenil ou fenil substituido por um ou dois entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo-benziloxi ou trifluorometil; R^ e R^ represent presenta hidrogénio, alquil inferior senta alquil inferior, ou R^ e R^ em um grupo -CH_O- formando assim um ane junto com os dois átomos de carbono a hidrogénio ou hidroxi,

R^ reR_r repreconjunto representam ciclopropano em conadjacentes, e seus sais.

Uma execução particular do

presente invento é dada pelos compostos de fórmula II

HOH

(II) (a) em que R^ representa fenil substituído por um substituinte -V-Z no qual W representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, ou carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farmaceuticamente aceitável;

representa hidrogénl-o ou-.-erlquil inferior;

mente hidrogénio ou alquil e R^ representa independenteinferior; seus esteres pró-droga derivativos farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou (b) em que R^ representa fenil ou fenil substituído por um a três entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorome- representa hidrogénio ou alquil inferior, til; R₂ presenta hidrogénio, alquil inferior; R^ fenil ou fenil resubstiiuido como definido hidrogénio ou alquil não para R^, ou hidroxi, e R^ representa inferior, com a condição de que R₂ representa hidrogénio se ambos R^ e R^ representarem hidrogénio; seus derivados ester pró-droga farmacêutica mente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi li-21-

vres são esterifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou (b ' ) representa fenil substituido por um a três entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogénio, benziloxi ou trifluorometi 1; R^, e R^ representa hidrogénio, seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou (c) em que R^ representa um radical aromático heterociclico, particularmente piridil, tienil, pirrolil ou indolil cada um opcionalmente substituido por halogéneo, alquil inferior ou -W-Z como definido drogénio ou alquil inferior;

dentemente hidrogénio ou alquil em (a); R₂ representa hie R^ representam indepeninferior, seus derivados ester pró-droga farmaceuticamente aceitáveis nas quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, ou (d) em que R^ hidrogénio ou pendentemente representa

R_q representa alquil inferior; R^ hidrogénio ou alqui e Rj) representam inde1 inferior; seus derivados ester pró-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável, e seus sais farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis; ou

(e) em que a metade -CR^R^R^ como um grupo simples representa 9-fluorenil; R_n representa hidrogénio ou alquil inferior; seus derivados estor pré-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitáve1; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ; ou (f) em que R^ representa ou fenil ou substituído por um substituinte -W-Z

C^-Cy-cicloalquil no qual W representa alquileno inferior e Z representa hidroxi; R₉ representa hidrogénio ou pendentemente alquil inferior; R^ e R^ representam indehidrogénio ou alquil inferior; seus derivados ester pré-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou em-.-que- R^ representa fenil substituiclo por -W-Z, no qual W representa alquileno inferior ou alquenileno in-

quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou

carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou substituído por um ou dois entre alquil inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior, ou substituído por alquilenedioxi inferior nos

quais os dois átomos de oxigénio estão ligados ao mesmo átomo de carbono ou a átomos de carbono adjacentes; R_Q representa hidrogénio ou alquil inferior; Rg e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquil inferior; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis, nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável e seus sais farmaceuticamente acoitáveis; ou (i) em que R^ representa bicicloheptil opcionalmente substituído por alquil inferior, biciclohepetenil opcionalmente substituído por alquil inferior, ou adamantilo; R^ representa hidrogénio ou alquil inferior; Rg e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquil inferior; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farinace ut icamen te aceitáye.1;·. e,-&e-tis sais farraacêuticamente acoitáveis; ou (j) em que R^ representa ciclohexenil ou ciclohexenil substituído por alquil inferior; R^ representa hidrogénio ou alquil inferior, hidrogénio ou alqui independentemente inferior, seus derivados representam ester prodroga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou (k) em que R^ representa tetrahidropirani1 ou tetrahidro-tiopiranil; R^ representa hidrogénio ou alquil inferior; Rg e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquil inferior; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente acei-29-

tável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Outra execução particular do presente invento é dada pelos compostos do fórmula lia

HOH

(lia) em que R_Q representa hidrogénio ou alquil inferior; t representa o inteiro 3, 9, 5 ou 6; e R^ representa (a) C^-C^-cicloalquil inferior;

opcionalmente substituído por alquil (b) ciclohexenil opcionalmente substituído por alquil inferior;

(c) bicicloheptil opcionalmente substituído por alquil inferior;

(d) biciclohepteni1 opcionalmente substituído por alquil inferior;

(e) um radical heterociclico aromático particularmente piridil, tienil, pirrolil ou indolil, cada um opcionalmente substituído por alquil inferior ou halogeneo; ou (f) fenil ou fenil substituído por halogénio, alquil infe-25-

rior, alcoxi inferior, trifluorometi 1, ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, carbamoil, N-mono- ou N,N-di-alqui 1carbamoil inferior; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceit áveis.

Outra execução particular do presente invento é dada pelos compostos de fórmula Ilb

(Ilb) em que R^ representa fenil ou fenil substituído por um a três entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo-benziloxi ou trifluorometil; R_o representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ representa hidrogénio, alquil inferior ou hidroxi; R/j representa hidrogénio ou alquil inferior; R^ representa alquil inferior; ou R^ e R^ em conjunto representam um grupo -CH₂- formando assim um anel ciclopropano em conjunto com os dois átomos de carbono adjacentes, seus derivados ester pro-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester fctrmaceuticaniente aceitável; e seus

sais faraacêuticamente aceitáveis.

Outra execução particular cio presente invento é dada pelos compostos de fórmula III

em que A representa metileno, oxi ou tio, n representa zero ou um, q representa zero, um ou dois, e R_a representa hidrogénio, alquil inferior, alcoxi inferior, halogóneo ou -U-Z no qual W representa uma ligação dirocta, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, carboxi derivatizado na forma de um ester ou carboxi derivatizado farmaceuticamente aceitável na forma de uma amida farmacêuticamente aceitável; e R^' representa hidrogénio ou alquil inferior; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Como para os compostos representados pela fórmula II, as execuções preferidas relacionadas com os compostos de fórmula II em que R.^ θ R^ representam hidrogénio; R3 representa hidrogénio ou alquil inferior; e R^ representà:

fenil substituido por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi derivati zado na forma de um ester ou amida farmaceuticamente aceitáve1.

C5-C7-CÍCloalqui1, C^-C^-cicloalquil substituido por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa ou alquileno inferior

ou substituido por alquilenedioxi no qual os dois átomos de oxigénio estão ligados ao mesmo átomo de carbono ou so bre átomos de carbono adjacentes, biciclohepti1 opcional mente substituido por alquil inferior, bicicloheptenil ópcionalmente substituido por alquil inferior, adamantil, ciclohexenil opcionalmente substituido por alquil inferior tetrahidropirani1 ou tetrahidrotiopirani1; seus derivados ester pró-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos liidroxi livres são es terif içados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Uma execução preferida do invento que diz respeito aos compostos de fórmula II citados em (a) representa envolve os compostos de fórmula II em que R fenil monosubstituido por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, C C;*-alquileno , tio- C^-C^-alquileno ou oxi-C^-C^-alquileno, e Z represent ciano, carboxi, alcoxicarbonil inferior, carbamoil, N-mono independente; represena farmacêutica ou N,N-di-alquilcarbamoil inferior; R^ e mente representam hidrogénio ou C1-C^-alquil ta hidrogénio; seus derivados ester pró-drog

mente aceitáveis nos quais um ou mais grupos liidroxi livres são esterificados na forna de um ester pro-droga farmaceut icament e aceitável; e seus sais f arr.iac êut i camente aceitáveis.

Ainda mais preferidos são os referidos compostos de fórmula II em que W representa C_Q-

lquileno no qual cada um do anel fenil e Z são separados por uma cadeia de dois ou três átomos; esteres pro-droga farmaceuticamente aceitáveis como acima citados; e seus sais farmaceuticamente aceit áveis.

Particularmente preferidos são os referidos compostos de fórmula II em que W representa etileno, propileno, oximetileno ou oxietiléno; esteres pró-droga farmaceuticamente aceitáveis como acima citados; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Particularmente preferidos são os compostos de fórmula IV

HO

OH

P (IV) em que R_? e R^ representam independentemente hidrogénio ou C^-C^-alquil; p representa o inteiro 1 ou 2; Z representa carboxi, alcoxicarboni1 inferior, carbamoil, Nmono- ou N,N-di-alquilcarbamoil inferior, e além disso fenil; seus derivados ester pré-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um seu ester pro-droga farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceit áveis.

Ainda preferidos são os referidos compostos de fórmula IV em que Rg e R^ representam independentemente hidrogénio, metil ou etil; p representa o inteiro 2, e Z representa carboxi ou alcoxicarboni1 inferior; esteres pré-droga farmacêuticamento aceitáveis como acima citado; e seus sais farmaceuticamente aceitavei Mais preferidos são os referidos compostos em representam hidrogénio e Z representa carboxi carbonil inferior.

que Rg o R^ ou alcoxiAinda preferidos ridos compostos de fórmula IV em que R independentemente hidrogénio ta o inteiro 1, e inferior; esteres como acima citado;

veis. Mais preferidos são os referidos compostos em que θ r representam hidrogénio e Z representa carboxi ou alcoxicarbonil inferior.

são os rofc2 e representam , inetil, ou etil, p represenZ representa carboxi ou alcoxicarboni1 pré-droga farmacêuticaraente aceitáveis e seus sais farmacêuticamente aceitáos cionada com (b) envolve os compostos de compostos de

Uma execução preferida relafórmula II acima citada em fórmula II em que reprefenil mono- ou disubstituido- ou fenil ou senta fenil ou fenil mono substituído- por alquil inferior, alcoxi infe-30rior, benziloxi ou halogéneo;

representa hidrogénio ou C^-C

C^-C^-alqui1 ou hidroxi; seus farmacêuticamente aceitáveis

^e independentemente ^-alquil; e R^ representa derivados ester pró-droga nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farf armac euticamente s compostos em que representa metil o.

maceuticamente aceitável; e seus sais aceitável. Preferidos são os referido

R2 representa hidrogénio ou ou hidroxi; e PJ(. representa me til; R^ hidrogéni

Também preferidos são os compostos de fórmula II em que R^ representa fenil ou fenil mono- ou dissubstituido por alquil inferior, alcoxi inferior, benziloxi ou halogéneo; R₂ representa hidrogénio; R^ representa hidroxi; R2j representa hidrogénio ou metil; seus derivados ester pró-droga farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável e—Jsdus·—sais farmaceuticamente aceitáveis .

Outra execução preferida relacionada com os compostos de fórmula II acima citada em (b) envolve os compostos de fórmula II em que R^ representa fenil ou fenil mono- ou disubstituido- ou fenil ou fenil monosubstituido- por alquil inferior, alcoxi inferior ou halogéneo; R_o representa metil; R3 e independentemente representam hidrogénio ou C^-C^-alqui1; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Preferidos são os referidos compostos em que R2 representa metil; e R^ e R^ representam hidrogénio.

Uma execução pre ferida

nada com os compostos de fórmula II citados em (b’) acima

I

envolve os compostos de fórmula II em que R-^ representa fenil mono - ou disubstituido por alquil inferior, alcoxi inferior, benziloxi ou halogéneo; hidrogénio; seus derivados esteres

R₂, R₃ e pró-dro

representam farmaceut icamente aceitável nos quais um ou mais grupos hidroxi li vres são esterifiçados na forma de um estor farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

' Uma execução preferida diz respeito aos compostos de fómula II acima citados em (d) envolve os compostos de fórmula II em que R^ representa ciclohexil ou ciclopentil; R2 e R^ representam hidrogénio; R^ representa hidrogénio ou Calqui1; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis. Preferidos são os referidos compostos em que R^ representa ciclohexil.

As execuções preferidas dizem respeito aos compostos de fórmula II citados em (a) e (c) até (k), envolvem compostos em que R₂, R^ e R^ representam hidrogénio.

Também preferidos são os compostos de fórmula lia em que R₂ representa hidrogénio, e

I os compostos de drogénio.

fórmula TV em que R?

representam hiUma execução preferida dos compostos de fórmula III, diz respeito aos compostos de fórmula III em que n representa o inteiro 1; q e zero; A represente.

uma ligação hidrogénio, directa, metileno, oxi ou tio; R representa 3.

alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo , ou -W-Z em que W representa uma ligação directa,

Ci-C^-alquileno, tio-C^-C^-alquileno ou oxi-Calquileno, e Z representa ciano, carboxi, alcoxicarboni1 inferior, carbamoil, N-mono- ou N,N-di-alquilcarbamoil inferior; R ' representa hidrogénio; seus derivados oster pro-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hi droxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmacouticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Preferidos são os referidos compostos de fórmula ΣΙΙ em que e R^’ representam hidrogénio; n, q e A tem significado como acima definido; seus derivados ester pro-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Nos referidos compostos de fórmula III, o 2-substituinte de estrutura parcial (3) correspondente a R na fórmula I, repeesenta preferivelmente 1,2,3,á-tetrahidro-2-naftil amino, 2-indanilamino, 3,á-dihidro-2H-/ 1 7~benzopirano-3-1lamino ou 3,^-dihidro-2H-/ 1 7-benzotiopirano-3-ilamino, ou qualquer dos referidos grupos substituídos na porção benzo por alquil inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou -W-Z como acima definido.

Uma execução proferida dos compostos de fórmula Ilb diz respeito aos compostos de fórmula Ilb em que representa fenil ou fenil substituído por um a três entre alquil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogeneo, benziloxi-Iialoanel ciclopropano em conjunto

R_? e R^ representa hidrogeou hidroxi; ou R^ e R^ ein -CH^^- formando assim um com os dois átomos de carbono adjacentes; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Em geral, os compostos do invento, e.g. de fórmula I, II, lia, Ilb, III e IV, tendo um substituinte livre ribofurasoni1, i.e., em que nenhum dos grupos hidroxi ribofurasonil é esterificado como uma pró-droga, forma uma execução particular do invento.

Acima de todos preferem-sc os coáipósfõs^-de fórmula I descritos nos exemplos e seus sais farmaceuticamcnte aceitáveis.

Os compostos do invento, i.e. de fórmula I e os seus derivados aqui citados, são e.g. , preparados por um processo o qual compreende a condensação de um composto de fórmula V

(V)

em que Y representa un grupo de libertação, cor.i uma amina de fórmula VI

(VI) em que R^, R_p, R^ e R^ têm o significado como acima definido, ou com uma amina de fórmula Via

R_b-(CH₂)_t-NHR₂ (Via) ern^ue R^, t e R^ têm o significado como acima definido, ou com uma amina de fórmula VII

R a

_q-NHR₂· (VII) em que A, n, q, R_Q e R’₂ têm o significado como acima definido, ou com uma amina de fórmula VIb

(VIb)

-35em que R^, R₂, Rj, finido, e conforme

R^ e R~ têm o significado como acima denecessário, protegendo temporariamente qualquer grupo(s) reactivo interferente nos materiais de partida, e a seguir removendo subsequentemente os grupos de protecção para obtermos um composto resultante de fórmula

I; e, se o desejarmos conversão de um composto resultante de fórmula I noutro composto do invento, e se o desejarmos conversão de um composto livre resultante num sal ou um sal resultante num composto livre ou noutro sal, e se necessário, separação de qualquer mistura de diastereoisómeros obtidos nos isómeros simples.

Um grupo de libertação no processo anterior é nucleofilico e representa especialmente halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi alifáticainente ou aromáticamente substituido, por exemplo metilsulfoniloxi ou 4-metilfenilsulfoniloxi (tosiloxi) ou tio alifáticamente substituido, por exemplo alquiltio inferior tal corno,-met i^lti-o.

Na preparação dos esteres farmacêuticamente aceitáveis dos ácidos carboxilicos aqui cita-

esteres activados. Anidridos mistos são preferivelmente tais como os de ácido piválico, ou um seini-ester alquil (etil, isobutil) inferior de ácido carbónico; ácidos halogeneos são por exemplo cloretos ou brometos; esteres activados são por exemplo esteres succinimida, ftalimido ou 4-nitrofeni1; es teres alquil inferior são por exemplo os esteres metil ou etil.

Nos compostos de partida e intermediários que são convertidos nos compostos do invento numa maneira aqui descrita, os grupos funcionais presentes,

-36tal como amino e hidroxi, são

opcionalmente protegidos por grupos de protecção convencionais que são vulagres ca orgânica preparativa

Os grupos amino e hidroxi dos são os que podem ser convertidos sob condi ções nos grupos amino livre e cular seja na quiraipr o t e g i suave s hidroxi sem que destruída ou reacções secundárias tomem lugar a estrutura moleGrupos de protecção bem conhecidos que satisfazem estas condições e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo em J. F.W. McOmie, protective Groups in Organic Cheniistry, Plenum Press, London, New York 1973, θ T.V. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley New York 19S4.

Por exemplo, um grupo hidroxi pode ser protegido na forma de esteres, e.g. como derivados acil tal como o alcanoil inferior, benzoil, benziloxicarbonil ou derivado alcoxicarboni1 inferior, ou tal grupo hid,roxi ped-e ser protegido na forma de éteres , e.g. como o alquil inferior, 2-tienil, 2-tetrahidropiranil, tritil ou derivado benzil.

Grupos hidroxi em átomos do carbono adjacentes podem também ser protegidos e.g. na forma de cetais ou acetais, tal como alquilideno inferior e.g. isopropilideno, benzilideno ou cicloalquilideno de 5- ou 6-membros e.g. derivados ciclopentilideno ou ciclohexilideno.

Num composto resultante protegido de fórmula I ou intermediário, no qual um ou mais dos grupos fundionais são protegidos, os grupos funcionais prote gidos, e,g, grupos hidroxi, podem ser libertados numa maneira conhecida por si, e.g. por meio de solvólise, especialmente hidrólise com ácido, ou por hidrogenólise.

A preparaçao dos compostos do invento a qual envolve o deslocamento de um grupo de libertação Y (e.g. cloro) num composto de fórmula I ou um seu derivado protegido por unia amina de fórmula VI, Via ou VII é preferivelmente efectuada a temperatura elevada, e.g. a uma temperatura variando entre cerca de 75 a 150?C, com um excesso da amina, na ausência ou presença de um solvente particularmente num solvente polar tal como dimetilformamida ou álcool isoamilico, ou sob pressão elevada, opcionalmente na presença de uma base tal como amina terciária, e.g. trietialamina, ou e.g. carbonato de potássio.

Os materiais de partida de fórmula V, e.g. 2-cloro-adenosina, são conhecidos na arte.

Os materiais de partida de fórmula VI, Via, VIb e VII ou são conhecidos na arte, ou são preparados usando métodos conhecidos na arte, e/ou como descrito e exemplificado a seguir.

Por exemplo, as aminas de partida de fórmula VIb para a preparação de compostos de fórmula Ilb em que R^ e R~ em conjunto representam -CII_Qnomeadamente as correspondentes ciclopropilaminas substituídas ou são conhecidas ou podem ser preparadas e.g. por degra dação de Cartius dos ácidos ciclopropanocarboxilico substituídos correspondentes ou por rearranjo de Beckmann das ci clopropil cetoximas substituídas correspondentes.

Os compostos do invento ou intermediários que as originam, podem ser convertidos noutros compostos do invento ou intermediários correspondentes usando metodologia quimica conhecida na arte, e como ilustrado aqui.

A conversão clos compostos de fórmula I contendo grupos hidroxi livres nos seus derivados ester pode ser efectuada por condensação com urn ácido cai'bo::ilico correspondente, vantajosamente como um seu derivado funcional reactivo, de acordo com processos de acilação (esterificação) bem conhecidos na arte. Por exemplo, um anidrido de ácido carboxilico apropriado tal como anidrido acético é condensado com um composto de fórmula I na presença de uma base apropriada, e,g, piridina, trietilamina ou 4-(diraeti lamino)-piridina, num solvente inerte tal como acetonitrilo.

Os compostos de fórmula II, em que representa fenil ou cicloalquil cada por alcoxicarboni1 inferior ou alcoxicarboni1 um subst ituic inferi or-alquil inferior, podem ser convertidos noutros compostos de fórmula II, em que R^ representa fenil ou cicloalquil cada um substituido por hidroxi-alqui1 inferior, por redução, e.jf. com hidreto de aluminio e litio.

As reacções acima mencionadas são efectuadas de acordo com os métodos padrão, na presença ou ausência de diluentes, preferivelmente tal que sejam inertes aos reagentes e são solventes portanto, de catalizadores, agentes de condensação ou referidos outros agentes respectivamente e/ou atmosferas inertes, a baixas temperaturas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas preferivelmente próximo do ponto de ebulição dos solventes usados, e à pressão atmosférica ou superatmosférica.

invento inclui ainda qualquer variante dos presente processoq nos quais um produto intermediário obtenivel em qualquer etapa é usado como material de partida e as etapas restantes são efectuadas, ou nos quais os materiais de partida são formadas sob as condições da reacção, ou nas quais os componentes da reacção

são usados na fornia dos seus sais ou antípodas ópticarnente puros. Sempre que desejável, os processos anteriores são efectuados após proteger primeiro apropriadamente quaisquer grupos funcionais reactivos potencialmente interferentes, como aqui ilustrado.

Vantajosamente, os materiais de partida devem ser usados nas referidas reacções que levar à formação dos compostos acima indicados, como os sendo os preferidos.

invento também diz respeito a novos materiais de partida e processos para o seu fabric o.

da escolha dos compostos podem orno diastereomeros suas misturas.

Dependendo materiais de partida e métodos, os novos estar na forma de isómeros, por exemplo c comoisomeros ópticos (antípodas), ou como

No caso de obtermos misturas diastereoméricas dos compostos anteriores ou intermediários estas podem ser separadas nos isómeros racémicos simples ou ópticarnente activos por métodos conhecidos por eles próprios, e,g, por destilação fraccionada, cristalização ou cromat ografia.

Quaisquer intermediários raccmicos podem ser decompostos nos antípodas ópticos, por exemplo, por separação dos sais diastereomcricos formados a partir de ácidos ou bases ópticarnente activos.

Quaisquer intermediários básipodem ser decompostos nos antípodas ópt icos, por exerncos p lo por separação dos seus sais diastereoméricos, e.g. por

-4ο-

cristalização fraccionada dos sais d- ou l-(tartarato, dibenzoiltartarato, mandelato ou canforsulfonato ).

Vantajosamente, os antípodas mais activos dos compostos deste invento são isolados.

Finalmente, os compostos do invento ou são obtidos na forma livre, ou como um seu sal. Por exemplo, qualquer base livre resultante pode ser convertida num sal ácido de adição correspondente, preferivelmente com o uso de uma preparação de permutação ácida ou aniónica farmaceuticamente aceitável, ou sais resultantes podem ser convertidos nas bases livres correspondentes, por exemplo, com o uso de uma base mais forte, tal como hidróxido metálico ou de amónio, ou qualquer sal básico, e.g. um hidróxido ou carbonato de metal alcalino, ou numa preparação de permutação catiónica. Estes ou outros sais, por exemplo, os picratos, podem também ser usados para purificação das bases obtidas; as bases são a seguir primeiro convertidas em sais. Tendo em vidta a velação apertada entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, subentende-se também um sal correspondente, desde que tal seja possível ou apropriado sob as circunstâncias.

Os compostos, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou inclui outros solventes usados para a cristalização.

presente invento também diz respeito ao uso dos compostos do invento para a preparação de composições farmacêuticas, especialmente composições farmacêuticas tendo actividade selectiva agonista adenosina-2 os quais podem ser usados para o tratamento de e.g.

condições cardiovasculares, tal como hipertensão, trombose e artorosclerose.

As composições farmacêuticas de acordo com o invento são as apropriadas para administração entreral, tal como oral ou rectal, transdermal e parenteral, a mamíferos, incluindo o homem, para o tratamento de doenças responsáveis pela actividade agonista adenosina-2, tal como hipertensão, compreendendo uma quantidade estimulante efectiva adenosina-2 de um composto do invento, sozinho ou em combinação com um ou mais suportes farmacêuticos apropriados.

Os compostos farmacológicamente activos do invento são incorporados nas composições farmacêuticas compreendendo uma sua quantidade efectiva em conjunção ou mistura com excipientes ou suportes apropriados para aplicação cnteral ou parenteral. Proferidas são as pastilhas e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo em conjunto com:

a) diluentos, e.g.

lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbit o 1, celulose e/ou glicina;

b) lubrificantes, e.g. silica, talco,ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol, para pastilhas também

c) ligantes, e.g. silicato de aluminio, magnésio, pasta de

amido, gelatina,	tragacanto, metilcelulose,	carboximeti1-
celulose de sódio	e/ou	po livini lpirro lidor.a	; se o desejar-
mos ,
d) desintegrantes	, e.g.	amidos, agar, ácido	alginico ou seu

sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou

e) absorventes, corantes, fragrantes e adoçadores. As composições injectávois são preferivelmente soluções ou suspensões isotónicas aquosas, e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordas.

As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tal como agentes preservantes, estabilizadores da. humidificação ou emulsionantes, soluções promotoras, sais para rogulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, as composições podem também conter outras substâncias terapêuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com a agitação convencional, métodos de granulação ou revestimento, respectivamente e contêm cerca de 0,1 a 75/», preferivelmente cerca de 1 a 50/, do ingrediente activo.

Formulações apropriadas para aplicação transdermal incluem uina quantidade efectiva de um composto do invento com suporte. Suportes vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacológicamente aceitáveis para ajudar à passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, os meios transdermais estão na forma de uma ligadura compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto, opcionalmente com suportes, opcionalmente uma barreira controladora da velocidade para aplicar o composto à pele do hospedeiro a um ritmo controlado e pré-determinado durante um periodo de tempo prolongado, o meios para segurar o instrumento 'a pele.

presente invento também diz respeito ao uso de compostos do invento tendo propriedades agonistas adenosina-2 e composições farmacêuticas compreendendo tais compostos para o tratamento em mamíferos de desordens responsáveis por condições cardiovasculares parti-^3cularmentc a actividade agonista adenosina-2 selectiva (e.g.

hipertensão e trombose).

presente invento diz ainda respeito ao uso de 2-(2-feniletilamino)-adenosina, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável (para o fabrico de uma preparação farmacêutica) para o tratamento de desordens responsáveis pela actividade agonista adenosina-2 selectiva, e.g. hipertensão ou ateroscleroso, bem como a um método para aumentar selectivamente a actividade agonista adenosina-2 em mamíferos o ao método de tratamento de desordens cardiovasculares emnamiferos usando uma quantidade efectiva do referido composto.

Um aspecto diz respeito vanta josamente a um método para aumentar selectivamente a actividade agonista adenosina-2 em mamíferos, e.g. sensível à actividade agonista adenosina-2, por exemplo hipertensão oíhtr òrffTTCTsê, usando uma quantidade efectiva de um composto do invento, preferivelmente na forma das composições farmacêuticas acima citadas.

A dosagem do composto activo administrado é dependente da espécie de animal de sangue quente (mamífero), do peso do corpo, idade e condição individual, e da forma de administração.

Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50 a 70 kg pode conter entre cerca de 5 a 100 mg do ingrediente activo.

Os exemplos seguinte s pretendi· ilustrar o invento e não devem ser entendidos como sendo suas limitações. As temperaturas são dadas em graus Centígrados. Se não for observado de outro modo, todas as evaporações são efectuadas sob pressão reduzida, preferivelmente

entre cerca de 15 e 100 mm Ilg (20 a 133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos, e.g. raicroanálise e espectroscópico caracteristicos (e.g. MS, IR, NMR). A numeração das posições do sistema cm anel adenina ou purina é como convencionalmente usado na arte (e.g. Merck índex 10? Edição). Usamos as abreviaturas seguintes:

DMSO = dimetilsulfóxido; éter = éter dietilico; TííF = tetrahidrofurano; hexano = n-hexano; DMF = dimotilfor mamida.

l

Γ

EXEMPLO 1: a)

Uma mistura do 1,65 g de 2-cloroadenosina e 3,7 g de p-(2-terc-butoxicarbonileti 1)-2-fenetilamina é aquecida a 130° durante 3 h. A mistura reagente e diluida com acetato de etil e lavada com solução saturada de bicarbonato bre sulfato de magnésio de sódio (NalICOg) .

Após secagem soo solvente é removido em vácuo e o resíduo e cromatografado sobre silica gel com 10:1 cloreto de me tileno/metano 1 saturado com amónia como eluente. 0 produto resultante é digerido com éter para obtermos 2-/p - ( 2-terc-butoxicarboniletil )-2-fenetilaniino/-adenosina fundindo a 133-137°.

material de partida é preparado como se segue:

Uma mistura de 5 g de p-bromo fenilacetonitrilo, 4,6 ml de terc-acrilato de butil, 57 mg de diacetato de paládio, 310 mg de tri-o-1o lilfosfina e 12 ml de trietilamina é refluxada durante 5 h. A mistura reagente é diluida com acetato de etil e lavada com HC1 a 10% e solução saturada de bicarbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio o solvente e removido em vácuo. Este material é dissolvido em etanol e hidrogenado sobre 1,1 g de catalizador 10% de paládio sobre carbono durante 3 dias a 3 atmosferas (3,04 bar) de pressão de hidrogénio. Após filtração o solvente é removido em vácuo e o residuo é cromatografado sobre silica gel com éter/hexano (1:1) como eluente para obtermos p-(2-terc-butoxicarboniletil)-fenilacetonitrilo; 2,8 g deste produto são dissolvidas em 90 ml de THF e 50 ml de metanol e a esta juntamos 6,2 g de cloreto de cobalto em 90 ml de água seguidas por 2,1 g de borohidreto de sódio em pequenas porções. Após filtração e

remoção do solvente, o resíduo é cromatografado sobre sílica gel com 7,5/ de metanol saturado com amónia em cloreto de metileno como eluente para obtermos p-(.?-terc-butoxicarbonileti1)-2-feneti lamina como um óleo.

b) 2-/p-(terc-but oxicarbonilmetoxi)-2-fenetilamino/-adenosina e analogamente preparado a partir de p-(terc-butoxic arb onilme t ox i) - 2 - f ene t ilamina.

material de partida é preparado como se segue:

xifenilacetonitrilo, 6,5 g de carbonato de à temperatura ambient o '^ròclúfo'e extraído

	uma mistura de 3 S	de p-hidro-
3,6 ml de	terc-bromoacetat o	de butil,
potássio	em 95 ml de D2-IF e	agitada
e durante	16 li. Após diluição com água
com éter.	A camada etérea e	lavada com

hidróxido de sódio IN, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente removido em vácuo para obtermos p-(terc-butoxicarboni lmetoxi)-fenilacetonitri lo o qual é reduzido a p-(terc-butoxicarbonilmetoxi)-2~fenetilamina com boirohidre to/cloreto de cobalto como descrito para o material de part ida em a).

^c) 2-/p-terc-butoxicarbonilmetil)-2-fene ti lamino7-adenosina fundindo a 193-196° ó analogamente preparado a partir de p—(terc-butoxicarbonilmetil)-2-fenetilamina.

material de partida é preparado como se segue:

g de ácido

Uma mistura de 20

p-bromofenilacótico, 30 ml de éter, 1 ml do ácido sulíurico e 35 ml de isobutileno é agitada numa garrafa selada durante 24 h. A mistura reagente é diluida com éter a lavad com solução de hidróxido de sódio.

Após secagem sobre sulfato de magnésio o éter é removido em vácuo para obtermos o ester terc-butil como um óleo. Uma mistura de 9,6 g deste material é refluxada com uma mistura de 6,1 g de N-vinilftalimida, 16o mg de acetato cie paládio, 800 mg de tri-0-1o lilfosfina, 10 ml de acetonitrilo e 8 ml de diisopropilctilamina durante 24 h. Λ mistura reagente é diluida com água, o precipitado resultante ó recolhido e recristalizado a partir de metano1/cloreto de metileno. 0 sólido resultan4 atmosferas (4,05 bar) de pressão sobre 10% de paládio te e hidrogenado a g de catalizador sobre carbono em 100 ml de etanol e 100 ml de ΊΊΙΓ durante h à temperatura ambiente. .Após remoção do' ã ròTTuxo com do solvente em ml de hidrato vacuo o rosiduo e aquecide hidrazina e 20 ml de etanol durante 2

h. A mistura reagente e diluida com éter e lavada solução de hidroxido de potássio a 5%. A soluç de éter é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido em vácuo. 0 residuo é cromatografado sobre silica gel, com 5% do amónia saturada com metanol em cloreto de metileno como eluente, para obtermos p-(terc-butoxicarbonilmetil )-2-fenetilamina como um óleo.

d) 2-/p-(dime t ilaminocarbonilmeti 1)-2-fene t ilamino/-adenosina, fundindo a 118-121°, é análogamente preparado a partir de p-(dimecilaminocarbonilmeti 1)-2-fonetilamina.

material de partida é pre parado como se segue:

-^8-

Uma mistura de 6 g de ácido p-bromofenilacético em 100 ml de cloreto de motilono c 5 ml de cloreto de oxalil é agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após remoção do solvente em vácuo o resíduo é dissolvido em cloreto de metilono e tratado com excesso de dimetilamina à temperatura ambiente. Após 1 h a mistura reagente e lavada com água, a camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido em vácuo para obtermos p-bromo-N,N-dimeti 1-fenilacetamida como um óleo, o qual é convertido no p-(dimetilaminocarbonilmeti1)-2-fenetilamina como descrito para o material de part ida em c).

EXEMPLO 2: a)

-------Zá . . ¹1 - —

Uma mistura de 1,3 g de 2-/p-(2-terc-but oxicarbonilet i1)-2-fonet ilamino/-adeno sina 12 ml de hidróxido de sódio a 10$í, 10 ml de metanol e 5 ml de ΤΊΙΡ é aquecida a 50° durante 2 h. A acidificação com ácido clorídrico 6x origina um sólido o qual c recolhido e lavado com um pequeno volume de água para obtermos cloreto de 2-/p-(2-carboxietil)-2-fenetilamino/adenosina fundindo a 17O-17't°.

b) Cloreto de 2-/p-(carboximotoxi)-2-fonetilamino/-adonosina, fundindo a 163-167°, θ análo gamente preparado a partir! de 2-/p-(terc-but oxicarbonilme t oxi)-2-f ene t ilamino/-adenosina.

LXSZ-iPLO 3: a)

Uma mistura de 1,0 g cie 2-cloroadonosina, 1,2 g de 2-indanilamina, e 1,6 ml de diiso propi le t i lamina e 1,0 ml cie álcool isoamilico ó refluxada durante 16 horas. A mistura reagente é diluida com acetato de o til o lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio o solvente ó removido em vácuo e o residuo e cromatografado sobre silica gel com 10:1 cloreto de meti leno/nie tano 1 saturado com amónia como eleunte. 0 produto resultante o recristalizado a partir de metanol para obtermos 2-(2-indanilamino)-adenosina fundindo a 129-132°_O

Análogamente preparados saõ:

b )_2-( g^ZL-dib.idro-6-f luoro-2II-/ 1 7-benzotiopiran-3-ilamino)-adenosina fundindo a 125-130°;

c) 2-( 3 ,-'l-dihicro-6-bromo-2II-/ 1 /-bonzo tiopiran-3-ilaraino )-adenosina fundindo a 150-154°;

d) 2-(3,4-dihidro-S-metoxi-2H-/ 1 7-bonzotiopiran-3-ilainino)-adenosina fundindo a 146-150°;

°) 2- ( 3,4-diliidro-6-motoxi-2II-/ 1 /-bonzotiopiran-3-ilamino )-adenosina fundindo a 132-135°;

f) 2-( 3,4 - dihldro-5-me t oxi-2II-/^-1 /-benzo t i opiran-3 - i lamino)-adenosina fundindo a 150-153°;

-50-diIiidro-2H-/ 1 /-bcazotiopiran-3-a::iina são

Os materiais cio partida 3, + material do partida para o preparados coso composto do

Jxomplo 3~ acima:

A uma mistura arrefecida do

30,6 g de m-mctoxibenzonctio1 e 54,4 g dc hidróxido do potássio a 45%· cm 100 ml de DhSO , juntamos 36,0 g de ácido alfa-(bromonietil)-acrilico em 25 ml de Dl-ISO a um ritmo de modo a mantermos a temperatura da reacção a 50-55°. Após 1 h a mistura reagente é diluida com água o lavada com éter. Após acidificação, o produto é extraído com éter, a camada organica é seca sobro sulfato de magnésio o o solvcn te e removido em vácuo para obtermos ácido alfa-(j-mctoxibenzonetiometi1)-acrilico. Este material e dissolvido cm 570 ml de o-diclorobcnzeno e 7,2 g de trio ti lamina e aquecido a 200° durante 5 h. Após arrefecimento, os produtos são extraídos com solução de bicarbonato do sódio, a camada aquosi*é acidificada e os produtos extraídos com éter. Após secagem sobro sulfato de magnésio, o solvente é removido em vácuo para obtermos uma mistura de ácido 3,4-diliidro-5-motoxi-2Ii-/ 1 /-bonzo tiopiran-3-carboxi lic o o ácido 3,4-dihidro-7-me t oxi-211-/ 1 /-benzotiopiran-3-carboxi lic o .

Esta mistura do ácidos é dissolvida em 500 ml de álcool terc-butilico c tratada com. 17 g do trietilamina e 36 ml de difenilfosfori1 azida. Após 5 li de refluxo, o solvente é removido em vácuo o o resíduo e dissolvido em éter o lavado com hidróxido do sódio IN e ácido clorídrico IN. Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente ó removido cm vácuo e o resíduo é cromatografado sobre sílica gel (1 kg) com eter/hexano como eluento para obtermos em sucessão N-terc-butoxicarboni 1-3,4-dihidro-5-nietoxi-2Il/ 1 /-benzo t iopiran- 3-amina e N-torc-bu toxicarbonil-3,4-diliidro-7-rne t oxi-211I

-/ 1 /-benzotiopiran-j-umina.

Uma solução de 10 g de X-1 erc-but oxic arboni 1-3,4-diliidro-5-me t oxi-21 [-/ 1 /-benzotiopiran-3-amina em 30 ml de ácido trifluoroacetico é mantida à temperatura ambiente durante 1 11. 0 solvente e removido em vácuo, o resíduo é tratado com NaOH IN e o produto é extraído com éter. Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido em vácuo para obtermos 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-/”l /-benzotiopiran-3~ar:iina como um óleo.

g) 2-/3,4-dihidro-2II-/ 1 7-benzopiran-3~il-amino/-adenosina ;

h) 2-/1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilamino7-adenosina »

EXEMPLO 4

Preparamos os compostos seguintes de acordo com os processos descritos nos exemplos anteriores:

a) 2-(p-carboximetil-2-fenetilamino)-adenosina, fundindo a 150-160°; sal cloreto, mp 3_32-14o°;

b) 2-/fp-diot ilaminocarbonil)-2-fenet ilamino/-adenosina, fundindo a 105-108°;

c) 2-/p-(dietilaminoc arbonilme ti 1)-2-feno ti lamino/-adeno sina, fundindo a 89- 94°;

d) 2-/p-(2-dimetilaminocarboniletil)-2-fenetilamino7-adeno-52sina, fundindo a 139-1^3°C;

e) 2-(p-carboximeti1-2-fonilpro pi lamino)-adenosina;

f) 2-/p-(dietilaminocarbonilmetoxi)-2-fenetilamino/-adenosina, IR (KBr): 164o cm ¹ (c = 0);

g) 2-(2-fenilpropilamino)-adenosina, fundindo a 116-119°; /“alfa_/^⁵= -21,1° (metanol);

h) 2-fenilpropilamina levorotatória, ver J. Med. Chem. 17 717 (19/4);

i) 2-(N-metil-2-fenetilamino)-adenosina, fundindo a S2-94°; preparado a partir de N-metilf ene ti lamina ;

j) 2-/N-metil-2-(2-piridil)-etilamino/-adenosina;

k) 2-/N-me ti 1-2-(2-tieni1)-e ti lamino/-adeno s ina;

l) 2-/N-metil-9-9H-fluorenil-metilamino/-adenosina;

m) 2-/2-(2-piridi1)-propilamino/-adenosina;

n) 2-/2-(2-piridil)-etilamino/-adenosina, fundindo a 177-1SO°; / alfa/^= -29,7° (dimetilsulfóxido ) ;

o) 2-/2-(3-indo li 1)-etilamino/~adenosina; fundindo a 125-

-141°, / alfa /p^ = + 24,8° (metanol);

p) 2-/(9-9H-fluorenil)-metilamino/-adenosina;

q) 2-(2-ciclohexiletilamina)-adenosina, fundindo -145°;

a 142-53-

r) cloreto de 2-/{s)-N-meti1-2-fcnilpropilamino/-adenosina / alfa 7q^= -56,6° (metanol);

s) cloreto de 2-/{S )-N-etil-2-fonilpropHamino/adenosina, / alfa 7β^= -70,0° (metanol);

t) 2-/2-(p-terc-butoxicarbonilfeni1)-etilamino/-adenosina fundindo a 155-100°;

u) 2-(2-ciclopentiletilamino)adenosina, fundindo a 124-131^o;

v) 2-N-meti1-2-/p-(2-terc-butoxicarbonile til)-feni1/-etilamino Tjadenosina, fundindo a 7ó-7S°;

w) 2-/2-(p-carboxifenil)-etilamino/-adenosina, dicloreto fundindo a 105-170°;

x) 2-/2-(l-carboximetil-3-indolil)-etilamino/adenosina;

y ) 2-/2-(1-1erc-butoxicarbonilmeti 1-3-indo li1)-e tilamino/adenosina, fundindo a 105-120°.

A condensação de 2-(4-bromo-2-1ieni1)etilamina com 2-cloro adenosina essencialmen te de acordo com o processo dos exemplos

2-/2-( 4-bromo-2-tienil)-etilamino/-adenosina, fundindo a 136-144°.

material de partida 2-(4-bromo-2-tieni1)-etilamina é preparado da seguinte maneira :

Uma mistura de

4-bromotiofe no-2-carboxaldoido (95,5 g), nitrometano (32 (Ó00 ml) arrefecida num banho de gelo a 0-5°

g) e metanol é gradualmen te tratada com hidróxido de sódio 10N (55 ml), agitada 5 min., a 0-5°, aquecida à temperatura á a seguir arnb ien te durante 30 min., e adicionada gradualmente a ácido cloriclrico 6x arrefecido por gelo (120 ml). 0 produto precipitado, 4-bromo-2-(p-nitroviri1)-tiofeno é lavado vigorosamento com água e seco em vácuo num forno a 50° durante li para obtermos 4-bromo-2-(B-nitrovini 1)-tiofeno puro, fundindo a 107-110°. 0 composto nitro (35,1 g) em éter seco (1500 ml) é lentamente adicionado a uma suspensão arrefecida de hidreto de alumínio e litio (12,5 g) em éter (150 ml) e a agitação continuou à temperatura ambiente. A mistura é tratada com água (12,5 ml), seguida por solução de hidróxido de sódio a 15^ (12,5 ml) e de novo água (37,5 ml) sob arrefecimento por gelo, agitamos 30 min., e filtramos; a camada etérea é a seguir tratada com ácido clorídrico 3N. A solução aquosa é a seguir tor nada básica com hidróxido de sódio 10N e gelo, e a amina c extraída com éter. Λ solução concentrada à secura a pressão

2-(4-bromo-2-tieni1)etilamina.

etérea seca (Na^SO^) é reduzida para obtermos

EXEMPLO 6 Uma mistura de 2-cloroadeno sina (300 mg) e p-hidroxifenetilamina (700 mg) é aquecida sob azoto num banho de óleo a 130° durante 2,5 h. £ arrefecido e separado entre acetato de etil e 5/ de solução de bicarbonato de sódio. A camada organica ó lavada com água salgada, seca sobre sulfato de sódio c concentramos à secura. 0 sólido resultante ó digerido com cloreto de rnetileno durante 15 min. , e recolhido para obtermos 2-(2-liidroxi-2-fene tilainino )-adenosina , fundindo, a 114-125°, como uma mistura de diastercoisómeros.

SXEMPLQ-T,:

a) Uma mistura de 2-cloro-adenosina (0,3 g), cloreto de p-benziloxi-p-hidroxi-p-metil-2-fenetilamina (O,88 g), diisopropiletilamina (1,3 g) e álcool isoamilico (5 ml) é aquecido sob azoto a refluxo durante ?4 h. É concentrado à secura a pressão reduzida e cromatografado por expan são através de sílica gel com 9:1 cloreto de metileno:metanol saturado com amónia como eluente. Recolhemos o produto principal, digãrimos com éter e secamos a pressão reduzida para obtermos 2-(p-benziloxi-2-hidroxi-2-meti1-2-fenetilamino)-adenosina, fundindo a 113-122°.

b) Preparado análogamente é amino)-adenosina, / alfa 7p tura de diastereómeros, m.p.

- (2-hidroxi-2-me t i 1-2-fene t i1= -20,1° (metanol), como uma mis 12O-13S°C.

IPLO

a) Uma mistura de 2-cloroadenosina (3 g) θ 2-(4-p-terc-butoxicarbonilvinil-2-tienil)-etilamina (11,4 g) é aquecida sob azoto a 14o° durante 6 h. Arrefeceu-se, o residuo é dissolvido em acetato do etil, a solução é lavada com so lução saturada de bicarbonato do sódio, secamos fato de sódio e concentramos à secura a pressão 0 residuo é cromatografado sobre sílica gel com sobre sulreduzida.

19:1 cloreto de meti leno: metanol saturado com amónia como eluento seguido por urna mistura 5:1 dos mesmos solventes. As fracconTenâo o produto desejado juntam-se e concentram-se a secura. 0 residuo é digerido com eter para obtermos 2-/2-(4 -B-terc-butoxicar’ooni lvini 1-2- tienil)-eti lamino/-adenosina, / alfa_/Q= -18,7° (metanol).

O material de partida é preparado a partir de 2-(4-bromo-2-tioni1)-etilamina (ver Exemplo 5) na maneira seguinte:

Uma mistura de 2-(4-bromo-2-tieni1)-etilamina (37 g) e anidrido ftálico (26,7 g) em ácido acético glacial (500 ml) é aquecida a refluxo durante 15 h. Concentrou-se a pressão reduzida, o residuo é digerido com etanol o recolhido. 0 sólido é recristalizado a partir de etanol para obtermos N-/2-(4-bromo-2-1ieni1)-etil/-ftalimida, m.p. 115°-117°.

-57Uma mistura de ftalir.ida anterior (25,2 g), terc-acrilato de butil (lá,2 g), acetato de paládio (0,19 g), tri-O-tolilfosfina (1,02 g) e triotilamina (pó g) ó agitada sob azoto em banho do óleo a temperatura cio 14θ° durante 18 li. Λ mistura é deitada em ácido clorídrico diluido frio e extracto é lavado com cloreto de sódio saturado, s o c am o s sobre sulfato de sódio, descoramo s com carvão e concentramos para obtermos N-/2-( 4-B- t crc-butoxicarbonilvini 1-2 -1 ieni1)-e t il/-f t alimida.

Uma mistura de ftalimida anterior (29,8 g), hidrato de hidrazina (7,6 ml) e etanol (5OO ml) é aquecida a refluxo durante 6 li. A mistura ó concentrada à secura a pressão reduzida, tratada com hiclró xido dc potássio aquoso a IO5Ó e extraída cora étor. A cama da eteroa e lavada cora agua sódio, descorada com carvão resultante e cromatografado cloreto de me ti leno: metano ente. A combinação das frac -terc-butoxicarbonilvini1-2 amarelo pálido.

salgada, seca sobre sulfato de e concentrada à secura. 0 óleo através de sílica gol com 19:1 saturado com amónia como eluões desejadas origina 2-(4-Btieni1)-eti lamina como um óleo b ) 2-/2-(á-B-terc-butoxicarboniletil-2-tieni1)-etilamino/-adenosina fundindo a 120-124° e preparado analogamente a partir de 2-(';-B-terc-butoxicarbonileti 1-2-1 ieni 1 )-e ti lamina.

O material de partida é preparado como se segue:

Uma mistura de N-/2-(4-B-terc-butoxicarbonilvinil-2-tienil)-etil7-ftalimida (10 g) e etanol (200 ml) com 10^í de paládio sobre carbono (p g) é a 25° durante 12 h

e s s ao mistura ó filtrada e concentrada secura, lido.

na (2,0 ml) e a mistura ó aquecida sob refluxo durante 6 h. í concentrado à secura a pressão reduzida, tratamos com hi dróxido de potássio aquoso a 10·/ e extraímos com óter. 0 extracto etóreo ó seco sobre sulfato de sódio e concentrado à secura para obtermos 2-(4-p-terc-butoxicarbonileti1-2-1ieni1)-eti lamina como um óleo.

EXEMPLO 9

a) 0 produto do Exemplo S a) (0,41 g) ó agitado a 65° em ácido clorídrico IN (5 ml) durante 1 h. .A mistura ó arrefecida o o sólido recolhido, lavado com água, a seguir com óter, digerido com isopropanol e seco para obtermos cloreto de 2-/2-(4-B-carboxivinil-2-1ieni1)-etilamino/-adenosina fundindo a 197-204°.

b) ;Lnálogamente preparado a partir do produto do Exemplo Sb ó 2- ^2-/4-(2-carboxietil)-2-tienil/-etilami sina, fundindo a 199-204°·

EXEMPLO 10

Uma de 2-cloroadenosina (15,05 g) e 2-ciclohexile ti lamina. (31,75 g) θ agitada sob azoto a 140° durante 6 h. À mistura reagente é arrefecida à temperatura ambiente, diluida com etanol (500 ml), juntamos óxido de propileno (50 ml) e a mistura ó agitada a temperatura. ambiente durante 3 h. 0 sólido e recolhido por filtração em vácuo, lavado com etanol, a seguir com éter, e seco a 80°/ 0,1 nmi Iíg (= 0,13 mbar) durante 16 h. 0 sólido branco obtido é recristalizado a partir do etanol para obtermos 2-(2-ciclohexiletilamino)-adenosina, o composto do exemplo 4 q_f m.p. 142-145°, / alfa -30,5° (c - 1,

DMSO ).

EXEMPLO 11

Uma mistura de 2-cloroadenosina (θ,3 g) ^e 2-(2-aminoetil)-5-bromotiofeno (2,1 g) é agitada sob azoto a 140° durante 18 h. á concentrada num pequeno voluir.e sob vácuo elevado (0,1 mm Hg = 0,13 mbar) a 50°, o o resíduo é purificado por cromatografia de expansão através de uma coluna de silica gel (25 x 200 mm) eluindo com cloreto de metileno/metano 1 saturado com amónia (9:1). Às fracções contendo o produto principal combinam-se e concentram-se à secura à pressão reduzida. 0 resíduo é recristalizado a partir de metanol-eter e a seguir a partir de acetonitrilo com carvão para obtermos 2-/2-(5-bromo-2-tieni1)-etilamino7^-adenosina, p.f. 145-152° (decomposição).

-6ο-

material de partida ó preparado como sc segue:

Suspendemos borohidreto de sódio (18,1 g) em 1TIF seca (500 ml), arrefecemos num banho gelado e tratamos lentamente com eterato trifluoreto do boro. Após a adição, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos e a seguir a solução de 5-bromo-2-(β-hitrovini1)-tiofeno (23,4 g) em THF (250 ml) é gradualmente adicionada. A mistura é a seguir agitada sob refluxo sob azoto durante 2 h, arrefecida à temperatura ambiente e cuidadosamente tratada com água (250 ml) seguida por ácido clorídrico ÓN (250 ml). A mistura ó aquecida sob refluxo durante 2 h, arrefecida e extraída com éter (3 X X 250 ml). A camada aquosa é a seguir tornada básica com solução aquosa fria de hidróxido de sódio e extraída com éter (2 x 250 ml). 0 extracto básico etéreo é lavado com água salgada, seco sobre sulfato de sódio, corado com carvãcTè elTãporado à secura a pressão reduzida para obtermos 2-(2-aminoetil)-5-bromotiofeno como um óleo; sal cloreto, cristalizado a partir de 2-propano1/éter, m.p. 215-220° (decomposição).

EXEMPLO 12

Uma mistura de 2-cloroadenosina (0,2 g), diisopropilotilamina (0,18 ml), 2-(l-adamantil )-etilamina (0,18 ml) e álcool isoacrilico (5 ml) é agitada sob azoto 18 h a 14θ°. Arrefece-se, dilui-se com éter <25 ml), e agita-se 1 h. 0 sólido é recolhido, digerido com água, filtrado e seco com ar. 0 material e recristalizado a partir de DJlF/éter para obtermos 2-/2-( 1-adamanti 1)-e ti 1amino/adenosina, m.p. 145-147°.

EXlxiPLO 13

a) Uma mistura de 2-cloroadenosina ( 0,30 g) e 2-(1-ciclohexoni1)-eti lamina (0,63 g) é agitada sob azoto durante 6 h a l'l0°. A solução é concentrada à secura a pressão reduzida o resíduo é dissolvido em etanol, tratado com óxido de propileno (2 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 16 h.

A mistura é concentrada à secura a pressão reduzida e cromaiografada por expansão atra, vós do uma coluna de silica gel com 25 x 150 mm, usando cloreto de metileno e metanol saturado com amónia (9:1) como eluente. As fracçoes contendo o produto desejado combinam-se e concentram-se à secura a pressão reduzida, o resíduo é redissolvido em etanol quente, a solução é descorada com carvão e a seguir concentrada à secura. 0 sólido residual e digerido com etanol (2 ml) e recolliido para obtermos 2-/2-(1-ciclohexeni1)-eti lamino/-adenosina, m.p. 135-138°.

b) Preparamos analogamente 2-/2-(S-6,6-dimetilbiciclo/3.1.17 hep t - 2-en-2 - i 1)-e t i lamino/-adenosina , m.p. 1-10-142° ; por condensação de 2-cloroadenosina com 2-/{s)-6,6-dimetilbicίο lo/3.1.l/hept-2-en-2-il)-etilamina. A amina pode ser preparada convertendo primeiro o álcool no derivado tosil o qual e a seguir tratado com hexametilenetetramina e a seguir hidrolisado no cloreto de amina com ácido clorídrico concentrado .

EXEMPLO 19

Uma mistura de 2-cloroadenosina (0,30 g) e 9-(2-aminoetil)-stilbeno (1,11 g) é agitada a 190° sob azoto durante 6 h. É arrefecida, diluida com etanol (25 nil), tratada com óxido de propileno (5 ml) e agitada 1 h à temperatura ambiente. Filtra-se para a libertar do material de partida e o filtrado ó concentrado a pressão reduzida e purificado por cromatografia de expansão através de uma coluna de silica gel com 25x200 mm com CIípCl^ e metanol saturado com amónia (9:1) como eluente. Juntamos as fracções contendo o material desejado e evapo ramos a pressão reduzida e o sólido residual é recristali zado a partir de acetonitrilo com tratamento por carvão.

produto 2-/2-(9-stilbenil)-etilamino)-adenosina, /“alfa^S = -28,6° cm DMSO, tem m.p. 165-109°.

A amina de partida é proparada da maneira seguinte:

Uma mistura de 9-bromofenetilamina (30 g), anidrido ftálico (22,2 g) e ácido acético glacial (300 ml) é aquecida sob refluxo durante 18 h. A mistura é concentrada à secura a pressão reduzida, o resíduo ó digerido e agitado durante 0,5 h com etanol (150 ml); O sólido é recolhido, lavado com etanol e seco sob vácuo para obtermos 9-bromofenetilftalinida.

Uma mistura de 9-bromofenotilftalimida (23,1 g), estireno (9,5 g), acetato de paládio (o,16 g), tri-O-tolil-fosfina (0,85 g) e trietilamina (96,5 g) é agitada a refluxo sob azoto durante 18 h. É arrefecida, tratada com ácido clorídrico diluído arrefecido por gelo e extraída com acetato de etil (3x500 ml). 0 extracto de acetato de etil é lavado com água, a seguir água salgada seco sobre sulfato de sódio e concentrado à secura a pressão reduzida. A recristalização a partir de 2-me toxic tano 1 originou N-/2-(4-stilbeni1)etil/-ftalimida, m.p. 212-215°.

A ftalimida (5,65 g) combina-se com etanol (100 ml) e hidrato de hidrazina (1,6 g) e a mistura é aquecida 18 h sob refluxo. Λ mistura e concentrada à secura a pressão reduzida, tratada com hidróxido de potássio aquoso arrefecido por gelo e extraída com acetato de etil. 0 extracto de acetato de etil é lavado com água, a seguir água salgada, seco sobre sulfato do sódio e concentrado à secura a pressão reduzida para obtermos 4-( 2-aminoe til )-st ilbeno , m.p. 141-156°.

EXEMPLO 15

Por reacção de 2-cloroadenosina com 2- /4-(2-fe niletil)-feni17 -eti lamina na maneira .g. no Exemplo 14, obtemos 2- 4 2-/4-(2-feniletil) / alfa /£ = -25,6 em DMSO , descrita e.g. no Exemplo 14, -f eni l/-e ti lamino -adenosina, m.p. 148-150°.

A amina de partida é preparada da maneira seguinte:

Uma mistura de 4-(2-aminoetil)-stilbene (2,23 g) 10% de paládio sobre carvão (θ,25 g), etanol (200 ml) e ácido clorídrico IN (20 ml) e liidrogenada a 3 atmosferas (3,θ4 bar) de pressão, durante 3 h. A mistura e filtrada, o material sólido ó agitado com exces so aquoso/hidróxido de sódio etanólico e a suspensão refilt da. 0 sólido filtrado é extraído várias vezes com acetato de etil e os extractos orgânicos são lavados com água, a

-64seguir água salgada e secos sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente origina 2-/4-(2-fenilo ti 1)-feni1/-θti 1amina.

EXEMPLO 16

A reacção de 2-cloroadcnosina con p- ( 2-c ic lohexi lvini 1)-2-f eni le t i lar.iina na maneira descrita e.g. no Exemplo 14 origi na 2- ^2-/p-(2 -ciclohexilvinil)-fonil7-etilamino 1-adenosina / alfa 7/^ = -26,4° — —f — — jj em D?ISO, m.p. 161-164°.

A amina de partida ó preparada a partir de p-bromofene ti1-ftalimida e vinilciclohexano (em_vez de estireno) pela sequências de reacções descrita para a amina de partida no Exemplo 14, através de N-/p-(2-ciclohoxilvinil)-2-fenetil/-ftalimida, m.p. 135-138°.

EXEMPLO 17

Λ reacção do 2-cloroadenosina com p-(2-ciclohexileti 1)-2-fenetilamina como descrito no Exemplo 14, origina 2-/2-( ρ-2-cic lohexi le ti lf eni 1) -etilamino/-adenosina, / alfa_7p^ = -25,6° em DMSO, m.p. 154-100°.

Λ amina de partida ó prcpn.mda da maneira seguinte:

Uma niistui'a do intermediário do Exemplo 16, N-/p-(2-ciclohexilvini1)-2-feneti17-ftalimida (9,o g) θ 10% de paládio sobre carvão (0,9 g) em acetato de eti 1 (700 nil) ó agitada com liidrógenio a uma pressão de 3 atmosferas (3»θ4 bar) durante 7 h. A mistura é filtrada e o filtrado concentrado à secura a pressão reduzida para^obtermos N-/p-(2-ciclohexilo ti 1/-fenotil/-ftalimida, m.p. 135-138° após recristalização a partir de etanol. A ftalimida. (5,75 g) ó adicionada à mistura de hidrato de hidrazina (1,6 g) em metanol (100 ml) e aquecemos sob refluxo durante IS h. A mistura ó concentrada à secura a pressão reduzida, tornada ba(sica com hidroxido de potássio aquoso concentrado frio e extraido com acetato de etil.

extracto orgânico ó Javado com água, a seguir água salgada, seco sobre sulfato de sódio o concentrado à secura a pressão reduzida para obtermos a amina desejada como um óleo o qual solidifica gradualmonto por repouso.

-66EXEMPLO 13

A reacção de 2-cloroadonosina cora terc-bu c i1-3 -/4- ( 2-aminoe ci 1)-cic lohexi 1/-propionato de acordo com o processo descrito no Exemplo 1-1, origina 2- 2-/4-(2-terc-butoxicarbonilcti 1)-ciclohexi1/eti 1amino -adenosin C*. J / alfa_/^= -22,3° era metanol, m.p. 11SA amina de partida é preparada da maneira seguinte:

sal cloreto de p-(2-terc-butoxicarbonileti1)-2-foneti lamina, o intermediário do Exemplo la, (4,7 g) θ hidrogenado em ácido acético glacial (200 ml) com óxido de platina (0,5 g) a 3 atmosferas (3,θ4 bar) de pressão durante 15 li. 0 catalisador e filtrado o o filtrado concentrado à secura a prossão reduzida. 0 residuff' ó' toTriãdo básico com solução de hidróxido de sódio arrefecida por gelo e extraído várias vezos com éter. 0 extracto etoreo é lavado com água salgada, soco sobre sulfato de sódio e concentrado à secura a pressão reduzida. 0 , 1 13 solido residual prova-se por 11 e C λ.M.P. ser uma mistura de cis e trans-terc-butil 3-/4-(2-arainoeti 1)-ciclohexil/-propionato.

-ύ7EXEMPLO 19

O ester cio Exemplo 18 (0,31 g) é agitado em ácido trifluoroacético à temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura é concentrada à secura a pressão reduzida, o residuo é digerido com éter seco (20 ml) e a suspensão é agitada durante a noite. 0 sólido é recolhido e seco sob vácuo para obtermos trifluoroacetato de 2-2-/4- ( 2-carboxieti 1)-ciclohexil7~e t ilaninoj^-adenosina, / alfa 7~^J = “11,5° em DMSO, m.p. 105-125°.

EXEMPLO 20

Uma mistura de 2-cloroadeηο'ίΤίήή (Όζ 3 g) e 2 - ( 1,4-dioxaspiro /4,5/ dec-8-i1-etilamina (1,0 g) e aquecida sob azoto à secura a pressão reduzida, nol, a solução é tratada com agitada 4 h. 0 precipitado é e seco em vácuo para obtermos dec-8-il)-etilamino7~adenosina, m.p. 133-137°.

a 14o° durante 6 h. É ovaporad o residuo e dissolvido em etaóxido de propi leno (2 ml) e recolhido, lavado com etanol, 2-/2-(1,4-dioxaspito/ 4,5 7~ ° X ⁿ / X (metano 1) /alfa_7g=

-27,3°

A aniina de partida é pre parada da maneira seguinte:

A uma suspensão do

1,15 g; lavada numa solução de dietil cianohidreto de sódio (505Ó em óleo mineral, em tolueno (50 ml) juntamos uma metilfosfonato (4,25 g) em tolueno (50 ml), gota a gota sob azoto e a mistura e agitada mais 30 min. Juntamos gota a go hexano)

ta uma solução de 1,4-ciclohexanodiona nonoetileno cetal (3,12 g) era tolueno (50 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Após 10 min., juntamos água gelada com agitação vigorosa. A camada aquosa é recolhida e extraída várias vezes com éter. 0 conjunto dos extractos tolueno-eter e lavado com água, a seguir água salgada, seco sobre sulfato de sódio e concentrado à secura a pressão reduzida. 0 óleo residual é cromatografado através de uma coluna de sílica gel com 25 X 14 o mm, usando cloreto de metileno como solvente para obtermos um óleo o qual cristaliza gradualmente, para obtermos 3-cianometileno-1,4-dioxaspiro / 4,5 /decano.

nitrilo anterior (2,15 g) é tratado com óxido de platina (0,1 g) em etanol (200 ml) e hidrogenado a 3 atmosferas (3,θ4 bar) de pressão durante 4 h. A remoção do catalizador e concentração do solvente origina 8-cianonie t i 1- 1,4-dioxaspiro/ 4,5 /decano na forma de óleo.

Juntamos lentamente o nitrilo (2,0 g) em éter (100 ml) a uma mistura arrefecida por gelo de liidreto de alumínio e litio (θ,6 g) em éter (25 ml) o a mistura é agitada durante 2 h à temperatura do banho de gelo. A mistura resultante é tratada com água (0,6 ml), solução de hidróxido de sódio a 15% (0,6 ml) e água de novo (1,8 ml). A suspensão é filtrada e o filtrado é concentrado à secura a pressão reduzida para obtermos 2-(1,4-dioxaspiro/ 4,5_7dec-S-i1)-etilamino como um óleo.

Uma mistura do 2-cloroado11.

tracla à secura, a pressão reduzida, resíduo ó dissolvido e agitamos tografamos a solução ó tratada com durante através (2 ml) a noite. Concentramos a secura e cromade uma coluna de silica gel co x 1S0 mm, com cloreto de (9:1) como eluente metileno e motanol saturado com amónia o sal cloreto de 2-/2-( t e t raliidropiran /~alfa_7²⁵- -13,6° (l)MSO);

et anolico para formar -4-il)-etilamino/-adenosina; 120-130° (decomposição).

m.p.

paTádá eTa mane ira seguinte;

Uma mistura de tctranidropiran-4-ona (12 g), cianoacetato de etil (13,6 g), acetato de amónio (1,2 g), ácido acético glacial (2,5 ml) e tolueno (15 ml) é agitada a refluxo durante 16 li. A mistura é diluída com tolueno e a camada organica é separada, lavada com água, a seguir água salgada, e a seguir soca sobre sulfato de magnésio. Concentra-se a pressão reduzida até um óleo o qual solidifica. Purifica-se ainda por crornatografia do expressão através de silica gel com cloreto de metileno como eluente. Juntamos as fracções desejadas o concentraia-se à secura a pressão reduzida para obtermos 4-(alfa-otoxicarboni1-c ianome t ileno)-t e t raaidropirano.

O ester ciano não saturado acima obtido (13 g) é dissolvido em etanol (700 ml), tratado com óxido de platina (0,65 g) e hidrogenado a 3 atmosl!

atalizador rante S h. A mistura diluído com

Uma mistura de cianoacetacloreto cie sódio (1,5 g), aquecida num banho de óleo é concentrada sob vácuo e água e extraída com éter

e.x t rac lavado com agua fato de sódio concentramos num óleo hid ropirano

Este nitrilo éter (200 ml) adicionado lentamentc a uma hidrato de alumínio e litio (2,0 g) e ter

É agitado 18 h à temperatura ambiento, água (2 ml), hidróxido de sódio aquoso dè^hovo'^ml).

traído com ácido clorídrico 3N.

com eter, a seguir tornado básico aquoso frio. A solução alcalina é ág ua (1,5 a 150° duo rosiduo to ctcrco e sobre sul(4,2 g) em quando tratado com a 15;S (2 ml) o água filtrado e o filtrado oxextracto acidico é lavado com hidróxido de sódio extraída com éter e os extractos etéreos secos são concentrados à secura a pressão reduzida para obtermos 2-(tetrahidropiran-4-il)-otilamina oleoso, apropriado para a etapa final

EXEMPLO 22

a) .A unia solução de 100 tng de 2-/p-( 2-c aròoxi e t i 1)-2-f ene tilamino7-adenosina em 10 ml de TIIF anidro e 3 ml de metanol a 0° juntamos diazometano etoreal em excesso o a mistura é agitada durante 10 min. A solução e concentrada à secura a pressão reduzida e o resíduo e dissolvido numa mistura de acetato de etil e TIIF. A solução é lavada duas vezes com solução de bicarbonato de sodio, seca sobre sulfato do magnésio o concentrada a secura a pressão reduzida. 0 resíduo é digerido com metanol éter para obtermos 2-/p-(2-met oxic arb onile t i1)-2 -iene t ilamino/-adenos ina, m.p. 106-111°.

b) A uma solução arrefecida por gelo de 150 mg de 2-(p-carboxiine til-2-Γenetilamino )-adenosina em 20 ml de TíIF o ml do metanol juntamos excesso de Ap'os 15 * min. , a mistura é filtrada o trado à secura a pressão reduzida. 0 diazometano etoreal. o filtrado é conccnresiduo é cromatografado sobro silica gol com 7,5^ de metanol em cloreto do metileno como eluente para obtermos 2-(p-metoxicarboni1metil-2-fenetilamino)-adenosina, m.p. 114-117°.

i

de D juntamos

a) A uma solução de 100 mg do cloreto de 2-/p-(2-carboxieti1)-2-fenetilamino7-adonosina em 1 ml mg de liidroto do sódio a 50p em óleo ratura ambiento. Apos 20 min

-'V j untamos sob azoto durante 20 min a vacuo elevado o o rcsiduo é dividido entre acetato de etil e solução saturada de bi carbonato de sodio sulfato de magnésio o concentrada à secura. 0 rcsiduo e obtermos 2 b A ume—solução de 150 mg de cloreto de 2-(p-carboximeti1- 2 - f ono i: i lamino ) - adenosina em 1,5 ml de DMF juntamos jO mg de hidroto de sódio em óleo mineral. A mistura reagente ó agitada a 50° durante 15 min., arrefecida o tratada com 0,025 ml de iodeto de etil. Após 15 min., juntamos mais 0,02 ml de iodeto do etil. A mistura reagente ó agitada durante 15 min., e concentrada sob pressão roduzida a vácuo elevado. 0 resíduo ó dividido entre acetato do oti1 e solução de bicarbonato de sódio; o extracto do acetato de otil é a seguir lavado com água salgada, seco sobro sulfato de magnésio e evaporado à secura. Λ cromato grafia do rcsiduo sobro silica gel com 9:1 cloreto de mo tilono-metanol como eluonte e digestão do rcsiduo com éter para obtermos 2- ( p- e t oxicarboni lr.ic t il-2 -f ene t i lamino ) - adenosi na , m. p. OQ o Q θ o o - 9 j ·

a) Uma mistura cie 0,6 g de 2-c loroadenosina e 1,37 g de R-(-)-B-hidroxi-2-fonetilamina, é agitada sob azoto a 14θ° durante 6 h. 0 produto é dissolvido em etanol, a solução é tratada com carvão, filtrada e evaporada à secura. 0 resíduo e dividido entre acetato de etil o solução de bicarbonato de sódio, o extracto do acetato de etil é lavado com água salgada, seco sobro sulfato de sódio, tratado com carvão e e^sporado à secura. 0 resicluo ó digerido com cloreto de netileno e o sólido resultante é recristalizado a partir de acetonitrilo para obtermos 2-(R-2-liidroxi-2-fenetilamino)-adenosina, m.p. 135-139°; / alfa_7^^J= -16,7° (c= 1,02, D1ÍS0).

material de partida e preparado como se segue:

R-f-)-mandelato de metil reagiu com hidróxido de amónio concentrado à temperatura ambiento durante dois dias para obtermos R-(-)-mandelamida a qual ó reduzida por tratamento com hidreto de alumínio e litio em ITÍF sob refluxo durante

Apos o processamento usual, produto e digerido com éter para obtermos R-(-)-p-hidro-2-f onotilaraina, m.p. 59-61°, / alfa 7^- -41,8° (c = 1,0 6, et ano 1).

o xi

b) Propalado aaa logamo-tc adcnosina, m.p. 143-146 ,

o 2 - ( S-2-ixidroxi -2 - for.o t i lamino/ /'alta 77^ = -47,3° (c = 1,29,

DZISO); material do partida: S-( + ) -B-lxidroxi-2-Pene t i lamina , m.p. 60-02°, /alfa_/~^J= +4θ , 1° (c = 1,3, etanol).

EXEMPLO 25

Preparados essencialmonte dc acordo com os processos descritos nos exemplos anteriores são :

(a) 2-(2-fenilciclopropilamino)-adenosina, m.p. 134 - 145°;

(b.J. 2—(-3-—c-íc lohexilpropi lamino )-adenosina, m.p. 124-127°;

(c) 2-(ó-ciclohoxilhcxilamino )-adcnosina;

(d) 2-/2-(2-norbornanil)-etilamino7~adenosina, m.p. 12S-130⁰ (e) 2-/2-(to traliidrotiopiran-4-il )-eti lamino/-adeno si na ;

( f ) 2-( 4-cic lolioxi lbutilamino )-adonosina , m.p. 158-192°;

(g) 2-( 3-f'cni lpropilamino )-adonosina, m.p. 106-109°;

(li) 2-( 4 - fer.i lbu t i lamino )-adenosina, m.p. 112-116°;

(i) 2-/2-(4-motoxifcni1)-etilamino/-adenosina, m.p.

(j) 2-/2-(3,5-dimetoxifenil)-oti 1 ;.mino7-adenosina;

133-136

(k ) 2-/2-(3-metoxifeni1) - o tilamino/-adonosina;

( 1) 2-/2- (3-me tilfenil)-etilamino/-aden osina ;

(ra) 2-(R-2-hidroxi - 2-nie til- 2 - fone t ilamino)-adenosina;

(n) 2-(S-2-hidroxi-2-metil-2-fene tilamino)-odenosina;

( o ) 2-/2- ( 4-benzi loxifeni 1)-2-hidroxie ti lamino/- adenos ina ;

( p ) 2-/2-(4-clorofeni1) - 2-hidroxieti lamino/-adenosina;

(q) 2-/2-(4-hidroxifenil )-etilamino/-adonosina, m.p. 120-Ijl ;

(r) 2-/2-(3,5-dime toxi fenil ) - 2-hidroxie t i lar.iino/-adonosina ; m.p. 112-120°;

( s _) -.2-/,2-(-2 -me t oxifenil ) -3-hidroxie ti lam i no/-aden o sina , ra. p 125-135°;

(t) 2-/2-( 3-me t oxif eni 1)-2-liidroxie t i lamino/-adenos ina , m. p. 150-170°;

(u) 2-/2-(2-mo tilfeni1)-2-hidroxietilamino/-adenosina;

(v) 2-/2-(4-me toxifenil)-2-hidroxieti lamino/-adenosina;

(w) 2-/2-(3,4-dimetoxifeni1)-2-hidroxie ti lamino/-adenosina;

(x) 2-/2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietilamino/-adenosina;

(y) 2-/eritro-2-(4-benziloxifenil)-2-hidroxi-1-mo tiletilamino7-adenosina, m.p. 108-121°;

(^z) 2-/eritro-2-(4-hidroxifeni1)-2-hidroxi-Ι-me ti lotilamino/-adenosina, m.p. 165-205°;

( aa ) 2 - /ρ-(2-hidroxieti 1)-2-fenetilamino/-adenosina;

( ab ) 2-(2,2-difeniletilamino)-adenosina, m.p. 124-125°;

( ac ) 2- ^tperitro-2-/4-(clorobens.iloxi)-fonil7-2-liidroxi-l-motiletilamino ^-adenosina, m.p. 119-123°;

( ad ) 2- ( eri t ro -2-f eni 1-2-liidroxi- 1-mo ti lc ti lamino )-adenosina, m.p. 130-145°;

(ae ) 2-(2-feniletilamino)-adenosina, m.p. 144-146°.

EXEMPLO 26

a) Preparação de 10 000 pastilhas contendo cada uma 10 mg do ingrediente activo.

Fórmula:

2-(2-ciclohexilaetilamino)-adenosina	100,00	s
Lac tose	2400,00	G
Amido de cereal	125,00	rr o
Polietileno glicol ÓOOO	15o,oo	<_>
Estearato de magnésio	4o ,οο	G

Água purificada ri _ s -j. ·

-Τ1-

Processo:

Todos os pós são passados através de um peneiro com aberturas do 0,6 mm. A seguir a substância droga, lactose, estearato de magnésio e metade do amido são misturados num agitador apropriado. A outra metade do amido e suspensa em 65 ml de água, e a suspensão adicionada à solução em ebulição do poliotilenoglicol em 2Ó0 ml de água. A pasta formada e adicionada aos pós, são granulados, se necessário, com uma quantidade de água. 0 granulado á seco durante a noite a 35° os quais adicional partido num peneiro com aberturas de 1,2 mm e comprimido em pastilhas, usando punções côncavas bisectados superiormente.

b) Preparação de 1000 cápsulas contendo cada uma 10 mg do ingrediente activo:

2-/p-(2-carboxieti1 )-2-fenetilamino/adenosina 10,0 g Lactose 207,0 g Amido Modificado 80,0 g Estearato de magnésio 3,0 g

Processo:

Todos os pós são passados através de um peneiro com aberturas de 0,6 mm. A seguir a substância da droga é colocada num agitador apropriado e agitada primeiro com o estearato de magnésio, a seguir com a lactose e amido até homogeneizar. As cápsulas de gelatina dura No. 2 são cheias, cada uma com 300 mg da referida mistara., usando uma máquina de enchimento dc cápsulas.

c) Preparamos análogamente pastilhas e cápsulas de qualquer dos outros compostos descritos nos exemplos 1-25 a d.

-79REIVIN DICAÇÕES:

1?. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I

(1) em que o substituinte R representa um grupo

no qual (a) R^ representa fenilo substituído por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farma ceuticamente aceitável; R₂ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (b) R^ representa fenilo ou fenilo substituído por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi,

alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorometilo; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído como definido para R-^, ou hidroxi, e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de que R₂ não representa hidrogénio se ambos R^ e R^ representarem hidrogénio, ou (b') R^ representa fenilo substituído por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorometilo;

R^, R^ θ R^ representam hidrogénio; ou (c) Rj representa um radical heterociclico aromático, particularmente piridilo, tienilo, pirrolilo ou indolilo, cada um opcionalmente substituído por halogéneo, alquilo ta hiindepeninferior ou -W-Z drogénio ou alqui dehtéinênTé^- hidrog como definido em (a); ropresen lo inferior; R^ e R^ representam énio ou alquilo inferior; ou (d) R^ representa C^-C^-cicloalquilo; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (e) a porção -CRjR^R^, como um só grupo, representa 9-fluorenilo; R£ representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou (f) R^ representa ou fenilo ou do por um substituinte -W-Z no

-cicloalquilo subs t itui qual W representa alquileno inferior e Z representa hidroxi; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior;

ou

-Sl- (g) Rj representa fenilo substituído por -W-Z, no qual W representa alquileno inferior ou alquenileno inferior e

Z representa hidrogénio ou pendentemente fenilo ou C^-C?-cicloalquilo; R^ representa alquilo inferior; R^ e R^ representam indehidrogénio ou alquilo inferior;

ou (h) Rj representa C^-C-y-cic loalqui lo substituído por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa ou alquileno inferior e Z representa carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou substituído por um ou dois de entre alquilo inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior, ou substituído por alquilenodioxi inferior no qual os dois átomos de oxigénio estão ligados ao mesino átomo de carbono ou sobre átomos de carbono adjacentes;

Rg representa hidrogénio ou alquilo inferior; e R^ ^re~ presentam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (i) Rj representa biciclo-heptilo opcionalmente substituído por alquilo inferior, biciclo-heptenilo opcionalmente substituído por alquilo inferior, ou adamantilo; Rg representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R4 representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (j) Rj representa ciclo-hexenilo ou ciclo-hexenilo substituído por alquilo inferior; Rg representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (k) Rj representa tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotiopira nilo; Rg representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (2) em que o substituinte R representa um grupo

no qual R₂ representa hidrogénio ou alquilo inferior; representa o inteiro 3,4,5 ou 6; e R, representa (a) C3-C7-CÍCloalquilo opcionalmente quilo inferior;

substituido por al- (b) ciclo-hexenilo opcionalmente substituido por alquilo inferior;

(c) biciclo-heptilo opcionalmente substituido por alquilo inferior;

(d) biciclo-heptenilo opcionalmente substituido por alquilo inferior;

(e) uin radical heterocic lico aromático, particularmente piridilo, tienilo, pirrolilo ou indolilo, cada um opcionalmente substituido por alquilo inferior ou halogéneo; ou (f) fenilo ou fenilo substituido por halogéneo, alquilo inferior, alcóxi inferior, trifluorometilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-carbamoilo; ou (3) em que o substituinte R representa um grupo

no qual A representa metileno, oxi ou tio, n representa zero ou um, q representa zero, um ou dois, e R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou -W-Z no qual W representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, carboxi derivatizado na forma de um ester farmaceuticamente aceitável ou carboxi derivatizado na forma de uma amida farmaceuticamente aceitável; e R^’ representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou (4) em que o substituinte R representa um grupo

no qual R^ representa fenilo ou fenilo substituido por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo-benziloxi ou trifluorometilo;

R₂ representa hidrogénio ou alquilo inferior; Rg representa hidrogénio, hidroxi; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior ou alquilo inferior; Rg Rg em conjunto repreum anel ciclopropano representa alquilo inferior; ou Rg e sentam um grupo -CI^- formando assim

-8’4-

em conjunto com os dois átomos de carbono adjacentes; um seu derivado ester pró-droga farmaceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou de um seu sal, caracterizado por compreender a condensação de um composto de fórmula V

HOH

(V) em que Y representa um grupo separável, com uma ámina de fórmula VI

(VI) em que R^, R^, e R^ têm mente, ou com uma amina de o significado fórmula VTa referido ante ríor^R _b-(CH₂)_t-NHR₂ (Via)

em que R^, t e R_o têm osignificado referido anterioraente ou com unia amina de fórmula VTI

(VII) em que A, n, q, R e R · têm o significado anteriormente Q.

ou com uma amina de fórmula VZb

Ri-Ç—CH—N’HR₂ (VIb) que R^, R₂, R^, R^ e R^ têm o significado refefido anteriormente; e, conforme necessário, a protecção temporária de quiasquer grupos reactivos interferentes, nos materiais de partida e a seguir a remoção subsequente dos grupos de protecção para obtermos um composto resultante de fórmula em resultante desejado a sal ou num

I; e, se necessário, a conversão de um composto de fórmula I noutro composto de invento, e se conversão de um composto livre resultante num sal resultante num composto livre e se necessário, a separação reómeros obtida nos isómeros ou noutro sal, de qualquer mistura de diasteindividuai s.

2®

Processo de acordo com *

a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um compos-Só-

to de fórmula I (1) no qual o substituinte R representa

(a) em que R^ representa fenilo substituido por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um e ster ou amida farmaceuticamente aceitável; R₂ representa hidrogénio ou alquilo inferior; e R^ e R^ representam independentemeqte_hidrogénio ou alquilo inferior; ou (b) em que R^ representa fenilo ou fenilo substituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi in- ferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorometilo; R₂ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi, e R4 representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de que R2 não representa hidrogénio drogénio; ou se ambos R e R^ representarem hi- (c) em que R^ representa piridilo, tienilo, pirrolilo ou indolilo, cada um opcionalmente substituido por halogéneo, alquilo inferior ou -W-Z como definido em (a); R₂ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (d) em que R^ representa C^-Cy-cicloalquilo ou 2-norborna-

nilo; Rg representa hidrogénio ou alquilo inferior; e R^ e R2_t representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (e) em que a porção CR^R3R^, como um grupo único, representa 9-fluorenilo; e R£ representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou (2) no qual o substituinte R representa

enrquevYrepresenta metileno, oxi ou tio, n representa zero ou um, e R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou -U-Z em que W representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, carboxi derivatizado na forma de um ester farmaceuticamente aceitável ou carboxi derivatizado na forma de uma amida farmaceuticamente aceitável; e R^’ representa hidrogénio ou alquilo inferior; um derivado éster pró-droga farmaceuticamente aceitável de qualquer referido composto de fórmula I no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um éster farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I

-88(1) em que o substituinte R representa um grupo k

no qual (a) R^ representa fenilo substituído por um substituinte -W-Z no qual W representa unia ligação directa, alquenile no inferior, alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi, alcoxicarbonilo infe rior, carbamoilo, N-alquil-inferior-carbamoilo ou N,N-di-alquil-inferior-carbamoilo; R₂ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representa drogénio ou alquilo inferior; ou indepe ndentémente hi(ΈΓ) R-^ representa fenilo ou fenilo substituído por um ou dois de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorometilo; R₂ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou hidroxi e R/j representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de que R₂ não representa hidrogénio se ambos R^ e R^ representarem hidrogénio; ou (b¹) Rj representa fenilo substituído por um ou dois de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluororneti lo;

e R^ representam hidrogénio;

ou (c) R^ representa piridilo, tienilo ou indolilo, cada um não substituído ou substituído por halogéneo, alquilo inferior ou -W-Z como definido em (a); R£ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ independentemente representam hidrogénio pu alquilo inferior; ou

R^ e R^ represen- (d) R^ representa C^-C^-cicloalquilo; R₂, ta hidrogénio, ou representa 9- (e) a porção -CR^R^R^ , como um só grupo,

-fluorenilo; R₂ representa hidrogénio ou alquilo inferior;

ou (f) R^ representa fenilo substituído por -W-Z no qual W representa alquileno inferior e Z representa hidroxi; R^, R^ e R^ representa hidrogénio; ou (g) R^ representa fenilo substituído por -W-Z, no qual W representa alquileno inferior ou alquenileno inferior e Z representa fenilo ou C^-C^-cicloalquilo; R_Q, R^ e R^ representam hidrogénio; ou (tij R_x representa C^-C^-cicloalquilo substituído por um substituinte -W-Z no qual W representa alquileno inferior e Z representa carboxi ou alcoxicarbonilo inferior, ou substituído por Cj-C₂~alquilenodioxi no qual os dois átomos oxigénio estão ligados ao mesmo átomo de carbono; R₂, Rj e R^ representam hidrogénio; ou (i) R^ representa biciclo-heptilo o qual é naõ substituído ou substituído por alquilo inferior, biciclo-heptenilo o qual é não substituído ou substituído por alquilo inferior, ou adamantilo; R£, R^ e R^ representam hidrogénio; ou (j) R^ representa hidrogénio; ou (k) R^ representa nilo; R2, R^ e R^ ciclo-lwxenilo; R_Q, R^ e R^ representam tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotiopira representam hidrogénio; ou

-90(2) em que o substituinte R representa ura grupo

'««Λ no qual R₂ representa hidrogénio; t representa o inteiro

3,4,5 ou 6; e R^ representa C^-C^-cicloalquilo ou fenilo; ou (3) em que o substituinte R representa um grupo

no qual A representa metileno, oxi ou tio, n represênta zero ou um, e R representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo; ou (4) em que o substituinte R representa um grupo

no qual Rj representa fenilo ou fenilo substituído por um ou dois de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo-91-

-benziloxi ou trifluorometilo; Rg θ R^ representam hidrogénio, R^ representa hidrogénio, alquilo inferior droxi, R- representa alquilo inferior, ou R^ e junto representa um grupo -CI^- formando assim ciclopropano em conjunto com os dois átomos de adjacentes; ou um seu sal.

ou hiRP um etn conane 1 carbono

- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula

(a) em que R^ representa fenilo substituído por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio- alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farmaceuticamente aceitável;

representa hidrogénio ou alquilo tam hidrogénio inferior;

^R3 ^θ independentemente ou alquilo inferior; ou represen (b) em que R^ representa fenilo ou fenilo substituído por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorometi lo; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou fenilo substituído como definido para R^, ou hidroxi, e R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição

de que R^ não representa hidrogénio se ambos R^ e R^ representarem hidrogénio; ou (b') Rj representa fenilo substituído por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoil oxi inferior, halogéneo, benziloxi ou trifluorometilo;

R£, R-j θ R/_t representam hidrogénio; ou (c) em que R^ representa um radical heterociclico aromático, particularmente piridilo, tienilo, pirrolilo ou indolilo, cada uin opcionalmente substituído por halogénio alquilo inferior ou -W-Z como definido em (a); R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (d) em que R^ representa C^-C^-cicloalquilo; representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; ou (e) em que a porção -CR^R^R^, ta 9-fluorenilo; R2 represent como um só grupo, represena hidrogénio ou alquilo inferior; ou (f) em que representa ou fenilo ou C substituído por um substituinte -W-Z no

representa alquileno inferior e Z representa hidroxi; R

hidrogénio ou pendentemente alquilo inferior; R^ e R^ representam indehidrogénio ou alquilo inferior; ou (g) em que R^ representa fenilo substituído por -W-Z, no qual W representa alquileno inferior ou alquenileno e Z representa fenilo ou C hidrogénio ou alquilo representam hidrogénio tj-C^-cicloalquilo; R^ representa inferior; R^ e R^ independentemente ou alquil inferior; ou

(h) por em que R.^ representa um substituinte -W-Z

directa ou alquileno inferior e Z representa carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou substituido por um ou dois de entre alquilo inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcóxi inferior, ou substituido por alquilenodioxi inferior no qual os dois átomos de oxigénio estão ligados ao mesmo tempo ao átomo de carbono ou a átomos de carbono

(k) em que R^ representa tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotiopiranilo; R₂ representa hidrogénio ou alquilo inferior; Rg e R^ representam independentemente hidrogénio ou alquilo inferior; um seu derivado ester pró-droga farmaceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livre são esterifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

5-· - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto de formula II em que R₂ e R^ representam hidrogénio ou alquilo inferior; e R^ representa: fenilo substituido um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação por direct

alquenileno inferior, alquileno inferior, ti o-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior carboxi ou carboxi derivatizado na e Z representa ciano, forma de um éster ou amida farmaceuticamente aceitável, C^-Cγ-cicloalquilo substituído por

C~-C~-cicloalquilo, ri 7 um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa ou alquileno in ferior e Z representa carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um éster ou amida farmaceuticamente aceitável, ou C^-C^-cicloalquilo substituído por um ou dois de entre alquilo inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior, ou substituído por alquilenodioxi inferior no qual os dois átomos de oxigénio estão ligados ao mesmo átomo de carbono ou em átomos de carbono adjacentes, biciclo

-heptilo opcionalmente substituído por alquilo inferior, biciclo-heptenilo opcionalmente substituído por alquilo inferior, adanianti lo , cic lo-hexeni lo opcionalmente substituído por alquilo inferior, tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotiopiranilo; um seu derivado ester pró-droga farmacéuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um éster farmaceuti camente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que representa fenilo monossubstituido por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, C^-C^-alquileno, tio-C^-C^-alquileno ou oxi-C^-C^-alquileno, e Z representa ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-alqui1 inferior-carbamoilo; R₂ e R^ representam independentemente hidrogénio ou Cj-C^-alquilo; R^ representa hidrogénio; um seu ester derivado pró-droga, farniaceuiticamente aceitável no qual um ou mais dos grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um éster pró-droga farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

7-. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que W representa Cp-C^-alquileno ou oxi-C-^-C^-alquileno, em cada um dos quais o anel fenilo e Z estão separados por uma cadeia de dois ou três átomos; um seu derivado ester pró-droga farmaceuticaniente aceitável no qual um ou mais dos grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um éster pró-droga farniaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

8-. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto de fórmula IV

(IV) em que R^ θ representam independentemente hidrogénio ou C1-C^-alquilo; p representa o inteiro 1 ou 2; Z representa carboxi, alcoxdbarbonilo inferior, carbamoilo, Nmono ou N,N-di-alquxl inferior-carbamoilo; um seu derivado ester pró-droga farmaceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um seu ester pró-droga farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

9-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caraccterizado por se preparar um com-9ό-

ferior, benziloxi ou halogeneo; R pendentemente hidrogénio ou Cj-C^ ta C^-C^-alquilo ou hidroxi; um seu vado farmaceuticamente aceitável no posto de fórmula II, em que R^ representa fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, alcoxi in₂ e R^ representam inde-alquilo; e R^ represenester pró-droga deriqual um ou mais grupos forma de um éster farliidroxi livres são esterifiçados na maceuticamente aceitável; ou um seu te aceitável.

sal farmaceuticamen109

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que R^ representa fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi ou halogéneo; R₂ representa hidrogénio; R^ representa hidroxi; R^ representa hidrogénio ou metilo; um seu derivado éster pró-droga farmaceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são eslerificados na forma de um éster farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

11?

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que R^ representa fenilo ou fenilo mono- ou dissubstituido por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo; R₂ representa me tilo; R^ e R^ representam hidrogénio ou Cl-C^-alquilo; um seu derivado éster pró-droga farmaceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres um ester farmaceuticamente ceuticamente aceitável.

Claims (1)

1. dissubstituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi ou halogéneo; R₂, R^ ^e P4 representam hidrogénio, um seu derivado éster pró-droga farmaceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   I33. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula II, em que R^ representa 2-piridilo ou 2-tienilo; R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R-j e R^ representam hidrogénio; um seu derivado ester pró-droga farmaceuticamente aceitável no qial um ou mais grupos hidroxi livre são esterifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   143. - Processo de acordo com ceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   15“- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula lia

   -9S- em que R_Q representa hidrogénio ou alquilo inferior; t representa o inteiro 3,4,5 ou 6; e R, representa (a) Cg-C^-cicloalquilo quilo inferior;

   opcionalmente substituído por al- (b) ciclo-hexenilo opcionalmente substituído por alquilo inferior;

   (c) biciclo-heptilo opcionalmente substituído por alquilo inferior;

   (d) biciclo-heptenilo opcionalmente substituído por alquilo inferior;

   (e) um radical heterociclico aronrÉico, particularmente piridilo, tienilo, pirrolilo ou indolilo, cada um opcionalmente substituído por alquilo inferior ou halogéneo; ou (f) fenilo ou fenilo substituído por halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometi lo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-alquil inferior carbamoilo;

   um seu derivado ester pró-droga farinaceuticamente aceitável no qual um ou mais 'grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou

   -99um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   16®. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por se preparar um compos to de fórmula lia, em que Rg representa hidrogénio.

   17®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula ITb (Hb) em que R^ representa fenilo ou fenilo substituido por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi alcanoiloxi inferior, halogéneo, benziloxi, halo-benziloxi ou trifluorometilo; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi; representa hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa alquilo inferior; ou R^ e R^ em conjunto representam um grupo -CHo- formando assim um anel ciclopropano em conjunto com os dois átomos de carbono adjacentes; um seu derivado ester pró-droga farmaceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   - 100a reivindicação 17, caracterizado por se preparar um composto de fórmula ITb, em que Rj representa fenilo ou fenilo substituído por um a três de entre alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, alcanoiloxi inferior, lialogénso,

   18^. - Processo de acordo com benziloxi, halo- benziloxi representam xi; ou R^ e hidrogénio;

   em conjunto ou trifluorometilo; Rg e R^ representa hidrogénio ou hidrorepresentam um grupo -CH_Q- formando assim um anel ciclopropano em conjunto com os dois átomos de carbono adjacentes; ou um seu sal farmaceutica mente aceitável.

   19-· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III em que A representa metileno, oxi ou tio, n representa zero ou um, q representa zero, um ou dois, e R_a representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou -W-Z em que W representa uma ligação directa, alquenileno inferior, alquileno inferior, tio-alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, carboxi derivatizado na forma de um éster farmaceuticamente aceitável ou carboxi derivatizado na forma de uma amida farmaceuticamente aceitável; e R_?' representa hidrogénio ou alquilo inferior; um seu derivado ester pré-droga farma-101- ceuticamente aceitável no qual um ou mais grupos hidroxi livres são esterificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   20?.- Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por se preparar um composto de fórmula III em que n representa o inteiro 1; q é zero; A representa uma ligação directa, metileno, oxi ou tio; R_a representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, ou -W-Z no qual W representa