FI90430B

FI90430B - Menetelmä 2-substituoitujen adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90430B
Application number: FI890028A
Authority: FI
Inventors: John E Francis; Alan J Hutchison
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1988-01-07
Filing date: 1989-01-04
Publication date: 1993-10-29
Also published as: HUT48904A; FI890028A0; PT89392B; EP0323807A2; DD283402A5; FI890028A; JPH01265100A; US5034381A; CA1325209C; NO169843C; AU2776789A; KR890011903A; PH26672A; NZ227542A; NO169843B; DK5089A; HU202550B; AU618055B2; ZA8984B; NO885821D0

Description

90430

Menetelmä 2-substituoitujen adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av 2-substituerade adenosinderivat

Tämä keksintö koskee 2-substituoituja adenosiinijohdannaisia, joilla on kaava I

yHz /\ o <Ί Ϊ H0H! Y \>-V\ • — ·

HO"' 'OH

(1) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää J' -N—CH 2 —C—R i R.2 Rl* jossa (a) Ri tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu substituen-tilla —W—Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta, alempialkeny-leeniä, alempialkyleeniä, tio-alempialkyleeniä tai oksi-alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa syanoa, karboksia tai kar-boksia, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävänä esteri- tai amidi johdannaisena; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (b) Ri tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu yhdellä - kolmella alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksi11a, halogeenilla, bentsyy-lioksilla tai tr ifluorimetyylillä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu tähteelle Ri esitetyllä tavalla, tai hydroksia ja R4 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä sillä edellytyksellä, että R2 ei tarkoita vetyä jos sekä R3 että R4 tarkoittaa vetyä; tai 2 90430 (b') Ri tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu yhdellä -kolmella alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla, halogeenilla, bentsyylioksilla tai tr ifluorimetyylillä; R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (c) Ri tarkoittaa heterosyklistä aromaattista ryhmää, erityisesti pyridyyliä, tienyyliä, pyrrolyyliä tai indolyyliä, joista jokainen on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä tai substituentilla -W-Z, joka määriteltiin edellä kohdassa (a); R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (d) Ri tarkoittaa C3-C7-sykloalkyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (e) -CRiR3R4-osa yhtenä ryhmänä tarkoittaa 9-fluorenyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; tai (f) Ri tarkoittaa joko fenyyliä tai C5-C7-sykloalkyyliä, joka on substituoitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa hydroksia; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (g) Ri tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa alempialkyleeniä tai alempi-alkenyleeniä ja Z tarkoittaa fenyyliä tai C5-C7-sykloalkyy-liä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (h) Ri tarkoittaa Cs-Cy-sykloalkyyliä, joka on substituoitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta tai 3 90430 alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa karboksia tai farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin tai amidin muodossa olevaa kar-boksijohdannaista, tai se on substituoitu yhdellä tai kahdella alempialkyylillä, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla tai alempialkoksilla, tai se on substituoitu alempialkylee-nidioksilla, jossa kaksi happiatomia ovat liittyneet samaan hiiliatomiin tai vierekkäisiin hiiliatomeihin; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (1) Ri tarkoittaa bisykloheptyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä, bisykloheptenyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu alempialkyylillä, tai adamantyy-liä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (j) Ri tarkoittaa sykloheksenyyliä tai sykloheksenyyliä, joka on substituoitu alempialkyylillä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (k) Ri tarkoittaa tetrahydropyranyyliä tai tetrahydrotiopy- ; " ranyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyy-liä; tai (2) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on -N-(CH2)t-Rb «2 jossa R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; t tarkoittaa kokonaislukua 3, 4, 5 tai 6; ja R^ tarkoittaa (a) C3-C7-sykloalkyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu 4 90430 alempialkyylillä; (b) sykloheksenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä; (c) bisykloheptyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä; (d) bisykloheptenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä; (e) heterosyklistä aromaattista ryhmää, erityisesti pyridyy-liä, tienyyliä, pyrrolyyliä tai indolyyliä, joista jokainen on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä tai halogeenilla; tai (f) fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla, trifluorimetyy-lillä, syanolla, karboksilla, alempialkoksikarbonyyli1-lä, karbamoyylillä, N-mono- tai Ν,Ν-dialempialkyylikar-bamoyylillä; tai (3) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää ,AA.

"I +-*.

• ·. · Λ/ N/ jossa A tarkoittaa metyleeniä, oksia tai tioa, n on 0 tai 1, q on 0, 1 tai 2 ja Ra tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, alempialkoksia, halogeenia tai substituenttia -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta, alempialkenyleeniä, alempialky-leeniä, tio-alempialkyleeniä tai oksi-alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa syanoa, karboksia, farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muodossa olevaa karboksijohdannaista tai farmaseuttisesti hyväksyttävän amidin muodossa olevaa karboksijohdannaista; ja R2‘ tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; tai 5 90430 (4) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää

Rc Ro

r !J

-N-CH-(j:-R1 R2 r4 jossa Rj tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on substitu-oitu yhdellä - kolmella alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla, halogeenilla, bentsyy-lioksilla, halo-bentsyylioksilla tai trifluorimetyylillä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä tai hydroksia; R4 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R5 tarkoittaa alempialkyyliä; tai R3 ja R5 yhdessä tarkoittavat -CH2-ryhmää muodostaen siten syklopropaa-nirenkaan yhdessä kahden viereisen hiiliatomin kanssa; näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä prodrug-esterijohdannaisia, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on este-röity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon; ja näiden suoloja; menetelmää mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi; mainittuja yhdisteitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia ja mainittujen yhdisteiden käyttöä farmaseutti-. . sinä aineina tai farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen.

Kaavan I, II, Ha, III ja IV mukaiset keksinnön yhdisteet ja niiden johdannaiset sisältävät kaikki optisesti puhtaan β-D-ribofuranosyyli-osan ja ovat siten optisesti aktiivisia. Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin 2-substituentissa (R kaavassa I).

Täten keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla puhtaina enantiomeereina tai diastereoisomeereina tai näiden seoksina, jotka kaikki kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

Tässä käytetyillä yleisillä määritelmillä on seuraavat merkitykset tämän keksinnön ollessa kyseessä.

6 90430 Käsitteellä "alempi" tarkoitetaan edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa orgaanisten ryhmien tai vastaavasti yhdisteiden yhteydesssä sellaisia, jotka sisältävät korkeintaan 7, mieluimmin korkeintaan 4 ja edullisesti yhden tai kaksi hiiliatomia.

Alempialkyyliryhmä on suoraketjuinen tai haarautunut ja mieluimmin se sisältää 1-4 hiiliatomia ja tarkoittaa esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä tai mieluimmin metyyliä.

Alempialkoksiryhmä on suoraketjuinen tai haarautunut ja mieluimmin se sisältää 1-4 hiiliatomia ja tarkoittaa esimerkiksi metoksia, etoksia tai propoksia.

Alempialkyleeni on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeni ja sisältää mieluimmin 1-4 hiiliatomia ja tarkoittaa esimerkiksi metyleeniä tai etyleeniä.

Alempialkenyleeni sisältää mieluimmin 2-4 hiiliatomia ja tarkoittaa esimerkiksi etenyleeniä tai propenyleeniä.

C3-C7~sykloalkyyli tarkoittaa esimerkiksi syklopropyyliä, syklobutyyliä, syklopentyyliä, sykloheksyyliä tai syklohep-tyyliä ja mieluimmin syklopentyyliä, sykloheksyyliä tai syklopropyyliä.

C5-C7~sykloalkyyli tarkoittaa esim. syklopentyyliä, sykloheksyyliä tai sykloheptyyliä, mieluimmin sykloheksyyliä.

Halogeeni on mieluimmin kloori, mutta se voi olla myös fluori, bromi tai jodi.

Sykloheksenyyli tarkoittaa mieluimmin 1-sykloheksenyyliä.

7 90430

Sykloalkenyyli-alempialkyyli tarkoittaa mieluimmin 1-syklo-heksenyyli-alempialkyyliä.

Bisykloheptyyli, joka mahdollisesti on substituoitu alempi-alkyylillä, tarkoittaa mieluimmin substituoimatonta tai alempialkyyli 1la substituoitua bisyklot2.2.1Iheptyyliä, kuten bornyyliä, neobornyyliä, isobornyyliä, norbornyyliä, esim. 2-norbornyyliä tai substituoimatonta tai alempialkyy-lillä substituoitua bisyklot3.1.1Iheptyyliä, esim. 6,6-di-metyyli-bisyklo[3.1.1]hept-2-yyliä. Käsite bornyyli on synonyymi sanalle bornanyyli.

Bisykloheptenyyli, joka mahdollisesti on substituoitu alempialkyy lillä, tarkoittaa mieluimmin substituoimatonta tai alempialkyylillä substituoitua bisyklot2.2.1Iheptenyyliä, kuten norborn-5-en-2-yyliä tai bisyklot3.1.1Iheptenyyliä, kuten 6,6-dimetyylibisyklo[3.1.1]hept-2-en-2-yyliä.

Adamantyyli tarkoittaa mieluimmin 1-adamantyyliä.

Heterosyklinen aromaattinen ryhmä tarkoittaa erityisesti py-ridyyliä, tienyyliä, pyrrolyyliä tai indolyyliä.

Pyridyyli tarkoittaa 2-, 3- tai 4-pyridyyliä, mieluimmin 2-tai 3-pyridyyliä.

Tienyyli tarkoittaa 2- tai 3-tienyyliä, mieluimmin 2-tienyy-I . liä.

Indolyyli tarkoittaa 2- tai 3-indolyyliä, mieluimmin 3-indo-lyyliä.

• : Pyrrolyyli tarkoittaa 1-, 2- tai 3-pyrrolyyliä, mieluimmin : : : 1-pyrrolyyliä.

8 90430

Tetrahydropyranyyli ja tetrahydrotiopyranyyli tarkoittavat mieluimmin 4-tetrahydropyranyyliä ja vastaavasti 4-tetra-hydrot iopyranyy1iä.

Alempialkoksikarbonyyliryhmä sisältää mieluimmin 1-4 hiili-atomia alkoksiosassa ja tarkoittaa esimerkiksi metoksikarbo-nyyliä, propoksikarbonyyliä, isopropoksikarbonyyliä tai mieluimmin etoksikarbonyyliä.

Alempialkaanihappo tarkoittaa mieluimmin suoraketjuista tai haarautunutta Ci-C^alkaanihappoa, esim. etikka-, isovoi-tai pivaliinihappoa. Mieluimmin alempialkanoyy1iryhmät ovat näistä johdettuja.

Alempialkoksi-alempialkaanihappo tarkoittaa mieluimmin alem-pialkoksi-C2~C4-alkaanihappoa, esim. metoksietikka- tai 3-etoksipropionihappoa. Mieluimmin alempialkoksi-alempialka-noyyliryhmät ovat näistä johdettuja.

Aryylikarboksyylihappo tarkoittaa mieluimmin bentsoehappoa, bentsoehappoa, joka on substituoitu yhdellä - kolmella alem-pialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla tai trifluori-metyylillä; 2-, 3- tai 4-pyridyylikarboksyylihappoa tai 2-tai 3-tienyylikarboksyylihappoa. Edullisia aryylikarbonyy-liryhmiä ovat näistä johdetut.

Mono- ja dialempialkyylikarbamoyyli tarkoittaa esimerkiksi N-metyyli-, N-etyyli-, Ν,Ν-dimetyyli- ja N,N-dietyylikarba-moyyliä.

Farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon esteröity karboksi tarkoittaa mieluimmin esteriä, joka voidaan muuttaa solvolyysi1lä tai fysiologisissa olosuhteissa vapaaksi kar-boksyylihapoksi, esim. alkoksikarbonyyli, (amino, mono- tai dialempialkyyliamino)-substituoitu alempialkoksikarbonyyli, 9 90430 karboksi-substituoitu alempialkoksikarbonyyli, esim. alfa-karboksi-substituoitu alempialkoksikarbonyyli, alempialkok-sikarbonyyli-substituoitu alempialkoksikarbonyyli, esim. alfa-alempialkoksikarbonyyli-substituoitu alempialkoksikar-bonyyli, aryyli-substituoitu alempialkoksikarbonyyli, esim. mahdollisesti substituoitu, erityisesti (alempialkyyli tai halo)-substituoitu bentsyylioksikarbonyyli tai pyridyylime-toksikarbonyyli, (hydroksi, alempialkanoyylioksi tai alempi-alkoksi)-substituoitu alempialkoksikarbonyyli, esim. pivaio-yylioksimetoksikarbonyyli, (hydroksi, alempialkanoyylioksi tai alempialkoksi)-substituoitu alempialkoksimetoksikarbo-nyyli, bisykloalkoksikarbonyyli-substituoitu alempialkoksikarbonyyli, esim. bisyklo[2.2.1]-heptyylioksikarbonyyli-substituoitu alempialkoksikarbonyyli, erityisesti bisyklo- [2.2.1]-heptyylioksikarbonyyli-substituoitu metoksikarbonyy-li, kuten bornyylioksikarbonyylimetoksikarbonyyli, 3-ftali-doksikarbonyyli, (alempialkyyli, alempialkoksi, halo)-subs-tituoitu 3-ftalidoksikarbonyyli, alempialkoksikarbonyyli-oksi-alempiaIkoksikarbonyyli, esim. l-(metoksi- tai etoksi-karbonyylioksi)-etoksikarbonyyli, aryylioksikarbonyyli, esim. fenoksikarbonyyli tai fenoksikarbonyyli, joka edulii-: sesti on substituoitu orto-asemassa karboksilla tai alempi- alkoksikarbonyylillä. Farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin - muotoon johdettu karboksi on mieluimmin alempialkoksikarbo- nyyli.

* . Farmaseuttisesti hyväksyttävän amidin muodossa oleva kar boksi johdannainen tarkoittaa mieluimmin karbamoyyliä, N-alempialkyylikarbamoyyliä tai N,N-dialempialkyylikarbamo-yyliä.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä prodrug-esterijohdannaisia, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ovat erityisesti prodrug-esterit, jotka voivat muuttua solvolyysi1lä l0 90430 fysiologisissa olosuhteissa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa on vapaat hydroksiryhmät, Edullisia ovat monoesterit, joissa ribosyyliryhmittymän 5-hydroksiryhmä on esteröity.

Edullisia mainittuina farmaseuttisesti hyväksyttävinä pro-drug-estereinä ovat suoraketjuiset tai haarautuneet alempi-alkaanihappoesterit, esim. etikka-, isovoi- tai pivaliini-happoesterit, alempialkoksi-alempialkaanihappoesterit, esim. metoksietikka- tai 3-etoksipropionihappoesterit, aryylikar-boksyylihappoesterit, esim. bentsoe- tai nikotiinihappoeste-rit, karbamiini- ja mono- tai dialempialkyylikarbamiinihap-poesterit (karbamaatit) esim. N-mono- tai N,N-dietyylikarb-amiini- tai N-mono- tai Ν,Ν-dimetyylikarbamiinihappoesterit. Kaikkein edullisimpia ovat alempialkaanihappo- ja alempial-koksi-alkaanihappoesterit.

Edullisia ovat mainitut monoesterit, joissa ribosyyliryhmittymän 5-hydroksiryhmä on esteröity.

Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat yleensä happoad-ditiosuoloja, jotka ovat mieluimmin terapeuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suoloja, kuten vahvojen mineraalihappojen, esimerkiksi halogeenive-ty-, esim. kloorivety- tai bromivetyhapon, rikki-, fosfori-tai typpihapon, alifaattisten tai aromaattisten karboksyyli-tai sulfonihappojen, esim. muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, maleiini-, fumaari-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaani-sulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, bentsee-nisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, naftaleenisulfoni-, sulf-aniliini- tai sykloheksyylisulfamiinihapon tai askorbiiniha-pon suoloja.

n 90430

Vapaan karboksiryhmän sisältävien keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa, kuten alka-limetalli-, maa-alkalimetalli-, kupari- tai sinkkihydroksi-dien, ammoniakin, mono-, di- tai trialempi(alkyyli tai hyd-roksialkyyli)-amiinien, monosyklisten amiinien tai alkylee-ni-diamiinien kanssa ja näitä suoloja ovat esim. natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, ammonium-, mono-, di- tai tri(metyyli, etyyli tai hydroksietyyli)-amiini- tai tris-(hydroksimetyyli)-metyyliami inisuolat.

Eristämiseen tai puhdistamiseen voidaan käyttää myös suoloja, jotka eivät ole farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Kuitenkin ainoastaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä myrkyttömiä suoloja käytetään terapeuttisesti, jonka vuoksi ne ovat edullisia.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne ovat tehokkaita adenosii-ni-2 (A-2)-reseptoriligandeja, jotka ovat käyttökelpoisia imettäväisillä mukaan luettuna ihminen, selektiivisinä ade-nosiini-2 (A-2)-vaikuttajina.

‘ Mainituista edullisista ominaisuuksista johtuen keksinnön : mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa imettä- väisten olotiloja, joihin adenosiini-2-vaikutusaktiivisuus selektiivisesti vaikuttaa, esim. sydänver isuonisairaudet, kuten kohonnut verenpaine, verisuonitukokset ja valtimon haurauskovetustauti.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia alalla käytetyissä in vitro- ja in vivo-testisysteemeissä, osoittaen selektiivistä adenosiinivaikutusaktiivisuutta imettäväisillä.

Edellä mainitut ominaisuudet ovat todettavissa in vitro- ja i2 90430 in vivo-testeissä, joissa käytetään mieluimmin imettäväisiä, esim. rottia, koiria, apinoita tai eristettyjä elimiä, kudoksia ja niiden preparantteja. Mainittuja yhdisteitä voidaan käyttää in vitro liuoksina, esim. mieluimmin vesiliuoksina ja in vivo joko enteraalisesti tai parenteraalisesti, mieluimmin oraalisesti tai intravenoosisti, esim. liivate-kapselissa, tärkkelyssuspensioina tai vesiliuoksissa. In vitro annettava annos voi vaihdella noin 10“^-molaarisesta 10~^-molaariseen konsentraatioon. Annos in vivo voi vaihdella noin 0,001 mg:sta/kg/päivä - 25 mg:aan/kg/päivä, ollen mieluimmin noin 0,0025 - 10 mg/kg/päivä riippuen yhdisteestä ja annostamistavasta.

Adenosiini-2 (A-2)-reseptorisitoutumisominaisuudet, jotka osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden adenosiini-2-re-septorivaikutusaktiivisuuden, määritetään in vitro, esim. määrittämällä niiden kyky inhiboida 3H-5'-N-etyylikarboks-amidoadenosiinin (3H-NECA) spesifistä sitoutumista, esim. olennaisesti kuten ovat esittäneet R.F.Bruns et ai., Mol. Pharmacol. 29, 331 (1986), juoviomembraanivalmisteissa, jotka saadaan Spraque-Dawlwy-urosrottien aivojuoviosta (corpus striatum). Tietyn yhdisteen konsentraatio, joka vaaditaan korvaamaan 4 nM:n 3H-NECA:n spesifinen sitoutuminen, määritetään 50 nMsn syk-lopentyyliadenosiinia läsnäollessa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden adenosiini-1 (A-l)-resepto-risitoutumisominaisuudet, jotka osoittavat adenosiini-l-re-septorivaikutusaktiivisuutta, määritetään esim. olennaisesti kuten R.F.Bruns et ai. ovat esittäneet julkaisussa Proc.Natl. Acad.Sci. USA TJ_, 5547 (1980), määrittämällä niiden kyky inhiboida 3H-sykloheksyyliadenosiinin (3H-CHA) spesifinen sitoutuminen rotan aivomembraanivalmisteissa, jotka saadaan Spraque-Dawley-urosrotista. Tietyn yhdisteen konsentraatio, joka vaaditaan korvaamaan 1 nM:n 3H-CHA:n sitoutuminen, määritetään .

i3 90 430

Selektiivisyys adenosiini-2 (A-2)-reseptori lie voidaan varmistaa vertaamalla suhteellista tehokkuutta kahdessa adeno-si inireseptorikokeessa.

Keksinnön mukaisten yhdisten in vivo esiintyvän adenosiini-2-vaikutuksen aktiivisuus, hypotensiivinen aktiivisuus sekä niiden vaikutus sydämen lyöntinopeuteen voidaan mitata nor-motensiivisi1la tai spontaanisti hypertensiivisi11a rotilla intravenoosi11a tai oraalisella annostuksella.

Verenpainetta alentava vaikutus intravenoosi!la annostuksella määritetään mieluimmin normotensiivisella rotalla.

Hypotensiivinen aktiivisuus spontaanisti hypertensiivisella rotalla määritetään kuten on alalla tunnettua, mieluimmin käyttäen oraalista annostusta.

Verisuonitukoksia estävä aktiivisuus voidaan todeta esim. mittaamalla kollageenilla indusoidun verihiutalekasaantumi-sen inhibitio.

. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat selektiivisiä adenosiini- 2-vaikuttajia ja alentavat tehokkaasti verenpainetta ilman, että niillä olisi merkittävää vaikutusta sydämen lyöntino-peuteeen.

: Keksinnön mukaisilla kuvaavilla yhdisteillä on IC50 niinkin - alhainen kuin noin 5 x 10“® M in vitro adenosiini-2-resep- rin sitoutumistestissä ja ne alentavat verenpainetta spontaanisti hypertensiivisella rotalla annoksella, joka on niin alhainen kuin noin 1 mg/kg p.o. Niiden todetaan myös in vitro omaavan aktiivisuuden, joka osoittaa noin 100 kertaa suurempaa tehokkuutta A-2-reseptorilla kuin A-l-reseptorilla.

14 90 430

Edullisia ovat yhdisteet, joilla on kaava I, (1) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää J' —CH2—^—Ri jossa (a) tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu substituen-tilla -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta, alempialkeny-leeniä, alempialkyleeniä tai oksi-alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa syanoa, karboksia, alempialkoksikarbonyyliä, karba-moyyliä, N-alempialkyylikarbamoyyliä tai N,N-dialempialkyy-likarbamoyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (b) Ri tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla, halogeenilla, bentsyy-lioksilla tai trifluorimetyyliilä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä tai hydroksia ja R4 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä sillä edellytyksellä, että R2 ei tarkoita vetyä jos sekä R3 että R4 tarkoittaa vetyä; tai (b') Ri tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla, halogeenilla, bentsyylioksilla tai trifluorimetyyliilä; R2» R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (c) Ri tarkoittaa pyridyyliä, tienyyliä tai indolyyliä, joista jokainen on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä tai substituenti1 la -W-Z, joka määriteltiin edellä kohdassa (a); R2 tarkoittaa vetyä tai alem- is 90430 pialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (d) R^ tarkoittaa C3-C7-sykloalkyyliä; R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (e) -CRiR3R4~osa yhtenä ryhmänä tarkoittaa 9-fluorenyyLiä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; tai (f) Ri tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu substituen-tilla -W-Z, jossa W tarkoittaa alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa hydroksia; R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (g) Ri tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu substituen-tilla -W-Z, jossa W tarkoittaa alempialkyleeniä tai alempi-alkenyleeniä ja Z tarkoittaa fenyyliä tai C5-C7-sykloalkyy-liä; R2» R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (h) Ri tarkoittaa C5-C7-sykloalkyyliä, joka on substituoitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa alempialkyleeniä ja . Z tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, tai se on substituoitu Ci-C2-alkyleenidioksilla, jossa kaksi happiatomia liittyvät samaan hiiliatomiin; R2# R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (i) Ri tarkoittaa bisykloheptyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä, bisykloheptenyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä, tai adamantyyliä; R2» R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (j) Ri tarkoittaa sykloheksenyyliä; R2» R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (k) Ri tarkoittaa tetrahydropyranyyliä tai tetrahydrotiopy-ranyyliä; R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai i6 90430 (2) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on -N-(CH2)t-Rb r2 jossa R2 tarkoittaa vetyä; t tarkoittaa kokonaislukua 3, 4, 5 tai 6; ja Rb tarkoittaa C^-Cy-sykloalkyyliä tai fenyyliä; tai (3) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää Γ Ί 4-, • · · jossa A tarkoittaa metyleeniä, oksia tai tioa, n on 0 tai 1 ja Ra tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, alempialkoksia tai halogeenia; tai (4) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää r5 r3

r I

-N-CH-C-Ri I I 1 r2 r4 jossa Ri tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on substitu-oitu yhdellä tai kahdella alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksi1la, halogeenilla, bentsyy-lioksilla, halo-bentsyylioksilla tai trifluorimetyylillä; R2 ja R4 tarkoittavat vetyä; R3 tarkoittaa vetyä, alempialkyy-liä tai hydroksia; R5 tarkoittaa alempialkyyliä; tai R3 ja R5 yhdessä tarkoittavat -CH2-ryhmää muodostaen siten syklo-propaanirenkaan yhdessä kahden vieressä olevan hiiliatomin kanssa; ja näiden suolat.

i7 90430

Tämän keksinnön erityisen suoritusmuodon muodostavat yhdisteet, joilla on kaava II

γΗ2

A-Z'S

o < 1 (1I) H°H;C / \ >--,·. »> \ )· ν' R2 Rl»

HO OH

(a) jossa Ri tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu subs-tituentiLla -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta, alempi-alkenyleeniä, alempialkyleeniä, tio-alempialkyleeniä tai oksi-alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa syanoa, karboksia tai karboksia, joka on johdettu farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin tai amidin muotoon; R2 tarkoittaa vetyä tai alempi-alkyyli; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän - . esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät \ suolat; tai (b) jossa Ri tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on subs-tituoitu yhdellä - kolmella alempialkyyli 1 lä, alempialkok-silla, hydroksilla, alempialkanoyylioksi11a, halogeenilla, \ bentsyylioksilla tai trifluorimetyylillä; R2 tarkoittaa ve tyä tai alempialkyyliä; R3 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu tähteelle Ri esitetyllä tavalla, tai hydroksia ja R4 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä sillä edellytyksellä, että R2 ei tarkoita vetyä jos sekä R3 että R4 tarkoittaa vetyä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseutti-V sesti hyväksyttävät suolat; tai is 90 4 30 (b‘) jossa Ri tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu yhdellä - kolmella alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydrok-silla, alempialkanoyylioksilla, halogeenilla, bentsyyliok-silla tai trifluorimetyylillä? R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä? näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esteri-johdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esterÖity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; tai (c) jossa Ri tarkoittaa heterosyklistä aromaattista ryhmää, erityisesti pyridyyliä, tienyyliä, pyrrolyyliä tai indolyy-liä, joista jokainen mahdollisesti on substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä tai substituentilla -W-Z, joka määriteltiin edellä kohdassa (a); R2 tarkoittaa vetyä tai alem-pialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; tai (d) jossa Ri tarkoittaa c3-C7-sykloalkyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; tai (e) jossa -CRiR3R4~osa yhtenä ryhmänä tarkoittaa 9-fluore-nyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; tai i9 90430 (f) jossa Ri tarkoittaa joko fenyyliä tai Cs-Cy-sykloalkyy-liä, joka on substituoitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa hydroksia; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; tai (g) jossa Ri tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa alempialkyleeniä tai alempialkenyleeniä ja Z tarkoittaa fenyyliä tai C5~C7-syklo-alkyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyy-liä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esteri-johdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; tai (h) jossa Ri tarkoittaa C5-C7-sykloalkyyliä, joka on substi-tuoitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa si- . *: dosta tai alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa karboksia tai farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin tai amidin muotoon • - johdettua karboksia, tai se on substituoitu yhdellä tai kah- ; : della alempialkyylillä, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla ' - tai alempialkoksi 1.1a, tai se on substituoitu alempialkylee- nidioksilla, jossa kaksi happiatomia ovat liittyneet samaan hiiliatomiin tai vierekkäisiin hiiliatomeihin; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; tai 20 90 430 (i) jossa Ri tarkoittaa bisykloheptyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu alempialkyylillä, bisykloheptenyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu alempialkyylillä, tai adaman-tyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esteri-johdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; tai (j) jossa Rx tarkoittaa sykloheksenyyliä tai sykloheksenyy-liä, joka on substituoitu alempialkyylillä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; tai (k) jossa Ri tarkoittaa tetrahydropyranyyliä tai tetrahydro-tiopyranyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-este-rijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

2i 90 430

Toisen tämän keksinnön mukaisen erityisen suoritusmuodon muodostavat yhdisteet, joilla on kaava Ha

f HZ

. Π1

HO' OH

jossa R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; t tarkoittaa kokonaislukua 3, 4, 5 tai 6; ja R^, tarkoittaa (a) C3-C7-sykloalkyyliä, joka mahdollisesti substituoitu alempialkyylilläy (b) sykloheksenyyliä, joka mahdollisesti substituoitu alempialkyyli llä ; (c) bisykloheptyyliä, joka mahdollisesti substituoitu alempialkyyli llä; (d) bisykloheptenyyliä, joka mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä; (e) heterosyklistä aromaattista ryhmää, erityisesti pyridyy- liä, tienyyliä, pyrrolyyliä tai indolyyliä, joista jo- ! kainen on mahdollisesti substituoitu alempialkyyli1lä tai halogeenilla; tai (f) fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla, tr ifluorimetyy-lillä, syanolla, karboksilla, alempialkoksikarbonyyli1-lä, karbamoyylillä, N-mono- tai N,N-dialempialkyy1ikar-bamoyylillä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on este-röity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

22 90 430

Toisen tämän keksinnön mukaisen erityisen suoritusmuodon muodostavat yhdisteet, joilla on kaava Hb ljlH? -S \ X·ς JJ! ,

HO' OH

jossa Ri tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on substitu-oitu yhdellä - kolmella alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksi1la, halogeenilla, bentsyy-lioksilla, halo-bentsyylioksilla tai trifluorimetyylillä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä tai hydroksia; R4 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R5 tarkoittaa alempialkyyliä; tai R3 ja R5 yhdessä tarkoittavat -CH2~ryhmää muodostaen siten syklopro-paanirenkaan yhdessä kahden viereisen hiiliatomin kanssa; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on este-röity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Toisen tämän keksinnön mukaisen erityisen suoritusmuodon muodostavat yhdisteet, joilla on kaava III

,-A

\./· V

HO^ "'OH

jossa A tarkoittaa metyleeniä, oksia tai tioa, n on 0 tai 1, q on 0, 1 tai 2 ja Ra tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, alempialkoksia, halogeenia tai substituenttia -W-Z, jossa W

23 90 430 tarkoittaa suoraa sidosta, alempialkenyleeniä, alempialky-leeniä, tio-alempialkyleeniä tai oksi-alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa syanoa, karboksia, farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon johdettua karboksia tai farmaseuttisesti hyväksyttävän amidin muotoon johdettua karboksia; ja R2' tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Mitä tulee kaavalla II esitettyihin yhdisteisiin, edulliset suoritusmuodot tarkoittavat kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja R4 tarkoittavat vetyä; R3 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; ja Rj tarkoittaa: fenyyliä, joka on substituoitu substituenti11a -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta, alempialkenyleeniä, alempialky-leeniä, tio-alempialkyleeniä tai oksi-alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa syanoa, karboksia tai karboksijohdannaista, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin tai amidin muodossa , .·. : C5-C7~sykloalkyyliä, C5-C7-sykloalkyyliä, joka on substitu- .···. oitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta tai alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa karboksia tai karbok-sijohdannaista, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin tai amidin muodossa, tai C5-C7-sykloalkyyliä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alempialkyylillä, hydrok-silla, alempialkanoyylioksilla tai alempialkoksilla tai alempialkyleenidioksilla, jossa kaksi happiatomia ovat liittyneet samaan hiiliatomiin tai viereisiin hiiliatomeihin, bisykloheptyyliä, joka mahdollisesti substituoitu alempialkyyl i llä, 24 90430 bisykloheptenyyliä, joka mahdollisesti substituoitu alempi-alkyylillä, adamantyyliä, sykloheksenyyliä, joka mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä, tetrahydropyranyyliä tai tetrahydrotiopyranyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä prodrug-esterijohdannaisia, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on este-röity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Keksinnön mukainen edullinen suoritusmuoto koskee kaavan II mukaisia yhdisteitä, jotka mainittu kohdassa (a), käsittäen kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa fenyyliä, joka on monosubstituoitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta, Ci-C4-alkyleeniä, tio-C^-^-alkylee-niä tai oksi-Ci-Cj-alkyleeniä ja Z tarkoittaa syanoa, kar-boksia, alempialkoksikarbonyyliä, karbamoyyliä, N-mono- tai Ν,Ν-dialempialkyylikarbamoyyliä; R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai Ci-C^-alkyyliä r R4 tarkoittaa vetyä, näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä prodrug-esteri-johdannaisia, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Edullisia ovat myös mainitut kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa W tarkoittaa C2-C4~alkyleeniä tai oksi-C2~C3-alkylee-niä, joista jokaisessa kaksi tai kolme hiiliatomia sisältävä ketju erottaa fenyylirenkaan ja tähteen Z; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät edellä mainitut prodrug-esterijohdannaiset ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Erityisen edullisia ovat mainitut kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa W tarkoittaa etyleeniä, propyleeniä, oksimety- 25 90430 leeniä tai oksietyleeniä; edellä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Erityisen edullisia ovat kaavan IV mukaiset yhdisteet γΗ2 s*-/\ „0H!cv/·>_! I ..

\y \/ YcH2-0H-.( )-(CH2)p-Z

HO'" "OH

joissa R2 ja R3 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyä tai Ci-C4-alkyyliä, p on kokonaisluku 1 tai 2; Z tarkoittaa karboksia, alempialkoksikarbonyyliä, karbamoyyliä, N-mono-tai Ν,Ν-dialempialkyylikarbamoyyliä ja lisäksi fenyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on este-röity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

. , Edelleen edullisia ovat mainitut kaavan IV mukaiset yhdis- teet, joissa R2 ja R3 toisistaan riippumatta tarkoittavat '* vetyä, metyyliä tai etyyliä; p on kokonaisluku 2 ja Z tar- ·...· koittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä; näiden far- maseuttisesti hyväksyttävät edellä mainitut prodrug-esteri-: : johdannaiset ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suo- :V; lat. Kaikkein edullisimpia ovat mainitut yhdisteet, joissa R2 ja R3 tarkoittavat vetyä ja Z tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä.

Edelleen edullisia ovat mainitut kaavan IV mukaiset yhdis-teet, joissa R2 ja R3 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyä, metyyliä tai etyyliä; p on kokonaisluku 1 ja Z tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä; edellä mai- 26 90 4 30 nitut farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-ester it ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Kaikkein edullisimpia ovat mainitut yhdisteet, joissa R2 ja R3 tarkoittavat vetyä ja Z tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyy-liä.

Edullinen suoritusmuoto koskien kaavan II mukaisia yhdisteitä, jotka on esitetty edellä kohdassa (b), käsittää kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu alempialkyylillä, alempialkoksilla, bentsyylioksilla tai halogeenilla; R2 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-C^j-al-kyyliä; ja R3 tarkoittaa C^- C^alkyyliä tai hydroksia; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröi-ty farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Edullisia ovat mainitut yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa vetyä tai metyyliä; R3 tarkoittaa metyyliä tai hydroksia ja R4 tarkoittaa vetyä.

Edullisia ovat myös kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu alempialkyylillä, alempialkoksilla, bentsyylioksilla tai halogeenilla; R2 tarkoittaa vetyä; R3 tarkoittaa hydroksia; R4 tarkoittaa vetyä tai metyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Toinen edullinen suoritusmuoto koskee edellä kohdassa (b) esitetyn kaavan II mukaisia yhdisteitä käsittäen kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Rj tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu alempialkyylillä, alempialkoksilla tai halogeenilla; R2 tarkoittaa metyyliä; 27 90 430 1*3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai C^-C^-alkyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-es-terijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryh-mä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Edullisia ovat mainitut yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa metyyliä; ja R3 ja R4 tarkoittavat vetyä.

Eräs edullinen suoritusmuoto koskee edellä kohdassa (b1) esitetyn kaavan II mukaisia yhdisteitä käsittäen kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa fenyyliä, joka on mono- tai disubstituoitu alempialkyyli1lä, alempialkoksilla, bentsyylioksilla tai halogeenilla; R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esteri-johdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Eräs edullinen suoritusmuoto koskee edellä kohdassa (c) esitetyn kaavan II mukaisia yhdisteitä käsittäen kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R3 tarkoittaa 2-pyridyyliä tai 2-tienyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 ja R4 . . tarkoittavat vetyä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät ; prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

: : Eräs edullinen suoritusmuoto koskee edellä kohdassa (d) esi tetyn kaavan II mukaisia yhdisteitä käsittäen kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa sykloheksyyliä tai syklopentyyliä; R2 ja R4 tarkoittavat vetyä; R3 tarkoittaa vetyä tai Ci-C4-alkyyliä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyt- tävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyt tävät suolat. Edullisia ovat mainitut yhdisteet, joissa Rj tarkoittaa sykloheksyylia.

28 9 0 4 3 0

Edulliset suoritusmuodot koskevat edellä kohdissa (a) ja (c)-(k) esitetyn kaavan II mukaisia yhdisteitä käsittäen yhdisteet, joissa R2» R3 ja R4 tarkoittavat vetyä.

Edullisia ovat myös kaavan Ha mukaiset yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa vetyä, ja kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R3 tarkoittavat vetyä.

Kaavan III mukaisten yhdisteiden eräs edullinen suoritusmuoto koskee kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa n on kokonaisluku 1; q on 0; A tarkoittaa suoraa sidosta, metyleeniä, oksia tai tioa; Ra tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, alempi-alkoksia, hydroksia, halogeenia tai substituenttia -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta, Cj-C4-alkyleeniä, tio-Ci-Cj-alkyleeniä tai oksi-C^-Cj-alkyleeniä ja Z tarkoittaa syanoa, karboksia, alempialkoksikarbonyyliä, karbamoyyliä, N-mono-tai Ν,Ν-dialempialkyylikarbamoyyliä? R2‘ tarkoittaa vetyä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on este-röity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Edullisia ovat edellä mainitut kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa Ra ja R2' tarkoittaa vetyä? n, q ja A tarkoittavat samaa kuin edellä; näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät prodrug-esterijohdannaiset, joissa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Mainituissa kaavan III mukaisissa yhdisteissä osarakenteen (3) 2-substituentti, joka vastaa kaavan I tähdettä R, tar- 29 90 430 koittaa mieluimmin 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyyliaminoa, 2-indanyyliaminoa, 3,4-dihydro-2H-[1]-bentsopyran-3-yyliaminoa tai 3,4-dihydro-2H-[1]-bentsotiopyran-3-yyliaminoa, tai mitä tahansa mainittua ryhmittymää, joka on substituoitu bentso-osassa alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla tai edellä määritellyllä substituenti11a -W-Z.

Kaavan Hb mukaisten yhdisteiden eräs edullinen suoritusmuoto koskee kaavan Hb mukaisia yhdisteitä, joissa Rj tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu yhdellä -kolmella alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksi11a, halogeenilla, bentsyy1ioksi1 la, halo-bentsyylioksi1la tai trifluorimetyylillä; R2 ja R4 tarkoittavat vetyä; R3 tarkoittaa vetyä tai hydroksia; tai R3 ja R5 yhdessä tarkoittavat -CH2-ryhmää muodostaen siten syklopropaanirenkaan yhdessä kahden viereisen hiiliatomin kanssa; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Yleensä keksinnön mukaiset yhdisteet, esim. kaavan I, II, Ha, Hb, III ja IV mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät vapaan ribofuranosyylisubstituentin, t.s. joissa yksikään ri-bofuranosyylihydroksiryhmä ei ole esteröity ptodrug-yhdis-* ·.: teenä, muodostavat keksinnön erityisen suoritusmuodon.

Ennen kaikkea edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka kuvataan esimerkeissä, ja niiden farmaseuttisesti hy-- - väksyttävät suolat.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, t.s. kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tässä mainitut johdannaiset, valmistetaan 30 90430 esim. menetelmällä, jossa kaavan V mukainen yhdiste fi2

o <J/ST

HO^ '"OH

jossa Y tarkoittaa poistoryhmää, kondensoidaan kaavan VI mukaisen amiinin kanssa f3 R1-C-CH2-NHR2 (VI) r4 jossa R]_, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai kaavan Via mukaisen amiinin kanssa

Rb-(CH2)t-NHR2 (Via) jossa Rb, t ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai kaavan VII mukaisen amiinin kanssa .(CH2) -nhr2' y\// q R ~t IJ ,L s (VII) a \ /v^n

• A

jossa A, n, q, Ra ja R2' tarkoittavat samaa kuin edellä, tai kaavan VIb mukaisen amiinin kanssa R3^5 (VIb) R!-C-CH-NHR2 r4 jossa Ri, R2, R3f ja Rj. tarkoittavat samaa kuin edellä; ja lähtöaineissa mikä tahansa häiritsevä reaktiokykyinen 3i 90430 ryhmä(t) suojataan tarvittaessa väliaikaisesti ja lopuksi poistamalla suojaryhmät saadaan muodostunut kaavan I mukainen yhdiste; ja muodostunut kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi, ja muodostunut vapaa yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi tai muodostunut suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, ja saatujen diastereoisomeerien mikä tahansa seos erotetaan tarvittaessa yksittäisiksi isomeereiksi.

Poistoryhmä edellä esitetyssä menetelmässä on nukleofiilinen ja tarkoittaa erityisesti halogeenia, esimerkiksi klooria, bromia tai jodia, alifaattisesti tai aromaattisesti substi-tuoitua sulfonyylioksia, esimerkiksi metyylisulfonyylioksia tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksia (tosyylioksia) tai alifaattisesti substituoitua tioa, esimerkiksi alempialkyyli-tioa, kuten metyylitioa.

Tässä esitettyjen karboksyylihappojen farmaseuttisesti hyväksyttävien estereiden valmistuksessa käytetään karboksyyli-happojen reaktiokykyisiä funktionaalisia johdannaisia, joita ovat esimerkiksi niiden anhydridit, happohalogenidit, happo-: : : atsidit, alempialkyyliesterit ja aktivoidut esterit. Seka- : anhydridejä ovat mieluimmin pivaliinihaposta tai hiilihapon alempialkyyli(etyyli, isobutyyli)hemiesteristä valmistetut; happohalogenideja ovat esimerkiksi kloridit tai bromidit; aktivoituja estereitä ovat esimerkiksi sukkinimido-, ftaali-imido- tai 4-nitrofenyyliesterit; alempialkyyliestereitä ovat esimerkiksi metyyli- tai etyyliesterit.

Lähtöaineissa tai välituotteissa, jotka muutetaan keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi tässä kuvatulla tavalla, esiintyvät funktionaaliset ryhmät, kuten amino ja hydroksi ovat mahdol-: lisesti suojatut tavanomaisilla suojaryhmillä, jotka ovat . yleisesti käytettyjä preparatiivisessa orgaanisessa kemias- sa. Suojatut amino- ja hydroksiryhmät ovat sellaisia, jotka 32 90430 voidaan muuttaa lievissä olosuhteissa vapaiksi amino- ja hydroksiryhmiksi ilman, että molekyylirakenne tuhoutuu tai tapahtuu ei-toivottuja sivureaktioita.

Hyvin tunnettuja suojaryhmiä, jotka tulevat kysymykseen näissä olosuhteissa, ja niiden liittämistä sekä poistamista on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa J.F.W.McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, ja T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1984.

Esimerkiksi hydroksiryhmä voidaan suojata estereinä, esim. asyylijohdannaisina, kuten alempialkanoyyli-, bentsoyyli-, bentsyylioksikarbonyyli- tai alempialkoksikarbonyylijohdannaisena tai tällainen hydroksiryhmä voidaan suojata eette-reiden muodossa, esim. alempialkyyli-, 2-tetrahydropyranyy-li-, trityyli- tai bentsyylijohdannaisena.

Viereisissä hiiliatomeissa sijaitsevat hydroksiryhmät voidaan suojata myös esim. ketaalien tai asetaalien muodossa, kuten alempialkylideeni-, esim. isopropylideeni-, bentsyli-deeni- tai 5- tai 6-jäsenisinä sykloalkylideeni-, esim. syk-lopentylideeni- tai sykloheksylideenijohdannaisina.

Muodostuneessa suojatussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä tai välituotteessa, jossa yksi tai useampi funktionaalinen ryhmä on suojattu, suojatut funktionaaliset ryhmät, esim. hydroksiryhmät voidaan vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. solvolyysillä, erityisesti hydrolyysillä hapon kanssa tai hydraamalla.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus, joka käsittää kaavan V mukaisessa yhdisteessä tai sen suojatussa johdannaisessa poistoryhmän Y (esim. kloorin) korvaamisen kaavan VI, Via tai VII mukaisella amiinilla, suoritetaan mieluimmin 33 90430 korotetussa lämpötilassa, esim. lämpötilassa, joka vaihtelee noin 75 °C:sta - 150 °C:seen, ylimäärän kanssa amiinia ilman liuotinta tai liuottimen, erityisesti polaarisen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin tai isoamyylialkoholin läsnäollessa, tai korotetussa paineessa, mahdollisesti emäksen, kuten tertiäärisen amiinin, esim. trietyyliamiinin tai esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa.

Kaavan V mukaiset lähtöaineet, esim. 2-klooriadenosiini, ovat alalla tunnettuja.

Kaavan VI, Via, VIb ja VII mukaiset lähtöaineet ovat joko alalla tunnettuja tai ne valmistetaan käyttäen alalla tunnettuja ja/tai tässä kuvattuja ja esimerkein esitettyjä menetelmiä.

Esimerkiksi kaavan Hb mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 ja R5 yhdessä tarkoittavat ryhmää -CH2_ ^aa_ van VIb mukaiset lähtöaineena käytetyt amiinit, toisin sanoen vastaavat substituoidut syklopropyyliamiinit ovat joko . , tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa esim. vastaavien ;' substituoitujen syklopropaanikarboksyylihappojen Curtius- degradaatiolla tai vastaavien substituoitujen syklopropyyli-... ketoksiimien Beckmann-atominsiirtoreaktiolla.

Keksinnön mukaiset yhdisteet tai niihin johtavat välituotteet voidaan muuttaa toisiksi keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi tai vastaaviksi välituotteiksi käyttäen alalla tunnettuja kemiallisia menetelmiä ja tässä kuvatulla tavalla.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden, jotka sisältävät vapaita hydroksiryhmiä, muuttaminen niiden esterijohdannaisiksi voidaan suorittaa kondensoimalla vastaavan karboksyylihapon, : : mieluimmin sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa alalla hyvin tunnettujen asylointi(esteröinti)mene- 34 90 430 telmien mukaan. Esimerkiksi sopiva karboksyylihappoanhydri-di, kuten asetanhydridi kondensoidaan kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa sopivan emäksen, esim. pyridiinin, trietyyli-amiinin tai 4-(dimetyyliamino)-pyridiinin läsnäollessa iner-tissä liuottimessa, kuten asetonitriilissä.

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa tarkoittaa fenyyliä tai sykloalkyyliä, jotka kumpikin substituoituja alempial-koksikarbonyylillä tai alempialkoksikarbonyyli-alempialkyy-lillä, voidaan muuttaa toisiksi kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Ri tarkoittaa fenyyliä tai sykloalkyyliä, jotka kumpikin ovat substituoituja hydroksi-alempialkyy1il-lä, pelkistämällä esim. litiumaluminiumhydridillä.

Edellä mainitut reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti ilman liuottimia tai liuottimien läsnäollessa, mieluimmin sellaisten, jotka ovat inerttejä reagoiviin aineisiin nähden ja ovat niiden liuottimia, katalysaattoreiden, kondensaatioaineiden tai vastaavasti muiden mainittujen aineiden läsnäollessa tai ilman niitä ja/tai inerttiatmosfäärissä alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, mieluimmin lähellä käytettyjen liuottimien kiehumispistettä ja ilmakehän paineessa tai ylipaineessa.

Keksintö koskee myös mitä tahansa tämän menetelmän muunnosta, jossa sen missä tahansa vaiheessa välituotteena saatavaa tuotetta käytetään lähtöaineena ja suoritetaan jäljellä olevat vaiheet, tai jossa lähtöaineet muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai jossa reaktiokomponentteja käytetän suolojen-sa tai optisesti puhtaiden antipodiensa muodossa. Milloin tahansa on haluttavaa suoritetaan edellä mainitut menetelmät sen jälkeen, kun ensin on sopivasti suojattu mitkä tahansa potentiaalisesti häiritsevät reaktiokykyiset funktionaaliset ryhmät, kuten tässä kuvataan.

35 90 430

Mieluimmin mainituissa reaktioissa tulisi käyttää sellaisia lähtöaineita, joista muodostuu edellä edulliseksi osoitettuja yhdisteitä.

Keksintö koskee myös uusia lähtöaineita ja menetelmiä niiden valmistamiseksi.

Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta, uudet yhdisteet voivat olla isomeereinä, esimerkiksi diastereomee-reina, optisina isomeereinä (antipodit) tai näiden seoksina.

Kun saadaan edellä esitettyjen yhdisteiden tai välituotteiden diastereomeeriset seokset, ne voidaan erottaa yksittäisiksi raseemisiksi tai optisesti aktiivisiksi isomeereiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. jakotislauksella, -kiteytyksellä tai kromatografisesti.

Mitkä tahansa raseemiset välituotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi erottamalla optisesti aktiivisista hapoista tai emäksistä muodostuneet diastereomeeri-set suolat.

Mitkä tahansa emäksiset välituotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi erottamalla niiden diaste-reomeeriset suolat, esim. jakokiteyttämällä d- tai l-(tart-raatti, dibentsoyylitartraatti, mandelaatti tai kamferisul-fonaatti)suolat.

Edullisesti eristetään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antipodeista aktiivisempi.

Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaassa muodossa tai suolanaan. Esimerkiksi mikä tahansa saatu vapaa emäs voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuoläksi, mieluimmin käytetään farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa tai 36 9 0 4 3 0 anioninvaihtovalmistetta, tai muodostuneet suolat voidaan muuttaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esimerkiksi käyttäen vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammoniumhydroksidia, tai mitä tahansa emäksistä suolaa, esim. alkalimetallihyd-roksidia tai -karbonaattia tai kationinvaihtovalmistetta. Näitä tai muita suoloja, esimerkiksi pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen emästen puhdistamiseksi; tällöin emäkset ensin muutetaan suoloiksi. Koska vapaat yhdisteet ja yhdisteet suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, tässä yhteydessä milloin tahansa viitataan yhdisteeseen tarkoitetaan myös vastaavaa suolaa edellyttäen, että se on mahdollista tai sopivaa niissä olosuhteissa.

Yhdisteet mukaan lukien niiden suolat voidaan saada myös hydraattiensa muodossa tai ne voivat sisältää muita kiteyt-tämiseen käytettyjä liuottimia.

Tämä keksintö koskee myös keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, erityisesti farmaseuttisten koostumusten, joilla on selektiivinen adenosiini-2-vaikutusaktiivisuus ja joita voidaan käyttää hoidettaessa esim. sydänverisuonisairauksia, kuten kohonnutta verenpainetta, verisuonitukoksia ja sydämen hau-rauskovetustautia.

Keksinnön mukaisia farmaseuttisia koostumuksia ovat sellaiset, jotka sopivat enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rek-taaliseen, transdermaaliseen tai parenteraaliseen annostukseen imettäväisille, mukaan lukien ihminen hoidettaessa sairauksia, jotka ovat herkkiä adenosiini-2-vaikutusaktiivi-suudelle, kuten kohonnut verenpaine, ja jotka sisältävät tehokkaan adenosiini-2:ta stimuloivan määrän keksinnön mukaista yhdistettä pelkästään tai yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.

37 90430

Keksinnön mukaiset farmakologisesti aktiiviset yhdisteet yhdistetään farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka sisältävät tehokkaan määrän niitä yhdessä tai seoksessa täyteaineiden tai kantoaineiden kanssa, jotka ovat sopivia joko enteraali-seen tai parenteraaliseen annostukseen. Edullisia ovat tabletit ja liivatekapselit, jotka sisältävät aktiiviaineen yhdessä a) Laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai gly-siinin; b) voiteluaineiden, esim. piidioksidin, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kalsiumsuolojen ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa; tabletit sisältävät myös c) sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelys-tahnaa, liivatetta, traganttia, metyyliselluloosaa, natrium-karboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia; haluttaessa d) hajottavia aineita, esim. tärkkelyksiä, aga-ria, algiinihappoa tai sen natriumsuolaa tai kuohuseoksia ja/tai e) absorboivia aineita, väriaineita, aromiaineita ja makeutusaineita. Injektoitavat koostumukset ovat mieluimmin vesipitoisia isotonisia liuoksia tai suspensioita ja suppo-sitoriot valmistetaan mieluimmin rasvaemulsioista tai -sus-• pensioista. Mainitut koostumukset voivat olla steriloituja \ ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntäaineita, stabiloivia aineita, kostuttavia aineita tai emulgoivia aineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen - - paineen säätelemiseksi ja/tai puskureita. Lisäksi koostumuk- .·: set voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Mainitut koostumukset valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, granulointi- tai vastaavasti päällystysmenetel-mien mukaan ja sisältävät aktiiviainetta noin 0,1-75 %, mieluimmin noin 1-50 S.

Sopivat valmisteet transdermaaliseen annostukseen sisältävät tehokkaan määrän keksinnön mukaista yhdistettä yhdessä kan-toaineen kanssa. Edullisia kantoaineita ovat absorboituvat farmakologisesti hyväksyttävät liuottimet, jotka auttavat 38 90 430 potilaan ihon läpäisemisessä. Tyypillisesti transdermaaliset säiliöt ovat siteiden muodossa, jotka muodostuvat sideosas-ta, säiliöstä, joka sisältää yhdisteen mahdollisesti yhdessä kantoaineiden kanssa, mahdollisesti nopeutta säätelevästä kerroksesta yhdisteen jakamiseksi potilaan iholle kontrolloidulla ja etukäteen määritetyllä nopeudella pidennetyn ajanjakson kuluessa, ja kiinnikkeistä, joilla pakkaus kiinnitetään iholle.

Tämä keksintö koskee myös keksinnön mukaisten adenosiini-2-vaikutusominaisuudet omaavien yhdisteiden ja mainittuja yhdisteitä sisältävien farmaseuttisten koostumusten käyttöä hoidettaessa selektiivisesti adenosiini-2-vaikutusaktiivi-suudelle herkkiä sairauksia, erityisesti sydänverisuonisai-rauksia (esim. kohonnutta verenpainetta ja verisuonitukoksia) .

Tämä keksintö koskee myös 2-(2-fenyylietyyliamino)-adenosii-nin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttöä (farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi) hoidettaessa sairauksia, jotka ovat selektiivisesti herkkiä adenosiini-2-vaikutusaktiivisuudelle, esim. kohonnutta verenpainetta tai valtimon haurauskovetustautia sekä menetelmää imettäväisten adenosiini-2-vaikutusaktiivisuuden selektiiviseksi lisäämiseksi ja menetelmää sydänverisuonisairauksien hoitamiseksi imet-täväisillä käyttäen tehokasta määrä mainittua yhdistettä.

Yksi suoritusmuoto koskee edullisesti menetelmää selektiivisesti lisätä imettäväisten adenosiini-2-vaikutusaktiivisuut-ta ja menetelmää hoitaa sydänverisuonisairauksia imettäväisillä, esim. sellaisia, jotka ovat herkkiä adenosiini-2-vai-kutusaktiivisuudelle, esimerkiksi kohonnutta verenpainetta tai verisuonitukoksia käyttäen tehokasta määrää keksinnön mukaista yhdistettä, mieluimmin edellä esitettyjen farmaseuttisten koostumusten muodossa.

39 90430

Annostettavan aktiiviyhdisteen annos riippuu lämminverisen eläimen (imettäväisen) lajista, kehonpainosta, iästä ja yks i.l öllisestä vasteesta ja annostusmuodosta.

Yksikköannos noin 50-70 kg painavalle imettäväiselle voi sisältää aktiiviainetta noin 5-100 mg.

Seuraavat esimerkit ovat tarkoitetut kuvaamaan keksintöä eikä niitä tule pitää keksintöä rajoittavina. Lämpötilat annetaan Celsius-asteina. Ellei toisin mainita kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, mieluimmin välillä noin 15 ja 100 mmHg (20-133 mbaaria). Lopullisten tuotteiden, välituotteiden ja lähtöaineiden rakenne varmistetaan analyyttisillä menetelmillä, esim. mikroanalyysi- ja spektroskooppi tunnusmerkein (esim. MS, IR, NMR). Adeniini-tai puriinirengassysteemin asemien numerointi on alalla tavanomaisesti käytetty (esim. Merck Index, tenth edition). Käytetään seuraavia lyhenteitä: DMSO = dimetyylisulfoksidi; eetteri = dietyylieeteri; THF = tetrahydrofuraani; heksaani = n-heksaani; DMF = dimetyyliformamidi.

Esimerkki 1: a) Seosta, jossa on 1,65 g 2-klooriadenosiinia ja 3,7 g p-(2-tert.-butoksikarbonyylietyyli)-2-fenetyyliamii-nia, kuumennetaan 130 °:ssa 3 tuntia. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatti (NaHCC>3)liuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena metyleenikloridin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 10:l-seosta. Muodostunutta tuotetta trituroidaan eetterin kanssa, saadaan 2-[p-(2-tert.-butoksikarbonyylietyyli)-2-fenetyyliamino]-adenosiini, joka sulaa 133-137 °:ssa.

40 90430 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 5 g p-bromifenyyliasetonitriiliä, 4,6 ml tert.-butyyliakrylaattia, 57 mg palladiumdiasetaattia, 310 mg tri-o-tolyylifosfiinia ja 12 ml trietyyliamiinia, keitetään palautus jäähdyttäen 5 tuntia. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään 10%:isella HCl:llä ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä. Tämä aine liuotetaan etanoliin ja hydrataan käyttäen 1,1 g 10%:ista palladium/hiili-katalysaattoria 3 päivää 3 ilmakehän (3,04 baarin) vetypaineessa. Suodattamisen jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena eetteri/heksaania (1:1), saadaan p-(2-tert.-butoksikarbonyylietyyli)-fenyyliasetonitri ili? 2,8 g tätä tuotetta liuotetaan 90 mitään THFtää ja 50 mitään metanolia ja tähän lisätään 6,2 g kobolttikloridia 90 mltssa vettä, jonka jälkeen 2,1 g natriumboorihydridiä pieninä annoksina. Suodatetaan, jonka jälkeen liuotin poistetaan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttäen eluoin-tiin 7,5%:ista ammoniakilla kyllästettyä metanolia metylee-nikloridissä, saadaan p-(2-tert,-butoksikarbonyylietyyli)-2-fenetyyliamiini öljynä.

b) 2-[p-(tert.-butoksikarbonyylimetoksi)-2-fenetyyliamino]-adenosiini valmistetaan samalla tavalla p-(tert.-butoksikar-bonyylimetoksi)-2-fenetyyliamiinistä.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 3 g p-hydroksifenyyliasetonitriiliä, 3,6 ml tert.-butyylibromiasetaattia, 6,5 g kaliumkarbonaattia 45 ml: ssa DMFtää, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Laimennetaan vedellä, jonka jälkeen tuote uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään 1 N natriumhydroksidilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä, saadaan p-(tert.-butoks ikarbonyylimetoks i)-fenyy1iasetönitri ili, jo- 4i 90430 ka pelkistetään p-(tert.-butoksikarbonyylimetoksi)-2-fen-etyyliamiiniksi natriumboorihydridikobolttikloridi11a, kuten kuvattiin edellä lähtöaineen valmistuksessa kohdassa a).

c) 2-[p-(tert.-butoksikarbonyylimetyyli)-2-fenetyyliamino]-adenosiini, joka sulaa 143-146 °C, valmistetaan samalla tavalla p-(tert.-butoksikarbonyylimetyyli)-2-fenetyyliami i-nista.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 20 g p-bromifenyylietikkahappoa, 30 ml eetteriä, 1 ml rikkihappoa ja 35 ml isobutyleeniä, ravistellaan suljetussa pullossa 24 tuntia. Reaktioseos laimennetaan eetterillä ja pestään natriumhydroksidiliuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen eetteri poistetaan tyhjössä ja saadaan tert.-butyyliesteri öljynä. Seosta, jossa on 9,6 g tätä ainetta, keitetään palautus jäähdyttäen seoksen kanssa, jossa on 6,1 g N-vinyyliftaali-imidiä, 160 mg palla-diumasetaattia, 800 mg tri-o-tolyylifosfiinia, 10 ml aseto-nitriiliä ja 8 ml di-isopropyylietyyliamiinia, 24 tuntia.

- - Reaktioseos laimennetaan vedellä, muodostunut sakka kerätään ja kiteytetään uudestaan metanoli/metyleenikloridista. Muodostunutta kiinteää ainetta hydrataan 4 ilmakehän (4,05 baa--·· rin) paineessa käyttäen 2 g 10%:ista palladium/hiili-kataly- saattoria 100 mlsssa etanolia ja 100 ml:ssa THF:ää 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin poistetaan tyhjössä, jonka jälkeen jäännöstä kuumennetaan palautus jäähdyttäen 10 ml: n kanssa hydratsiinihydraattia ja 20 ml:n kanssa etanolia 2 tuntia. Reaktioseos laimennetaan eetterillä ja pestään 5 %: isella kaliumhydroksidiliuoksella. Eetteriliuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä, eluointlaineena 5%:inen ammoniakilla kyllästetty metanoli metyleenikloridissa, saadaan p-(tert.-butoksikarbonyylimetyyli)-2-fenetyyliamiini : öljynä.

42 90 430 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 6 g p-bromifenyylietikkahappoa 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 5 ml:ssa oksalyylikloridia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä, jonka jälkeen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja käsitellään ylimäärällä dimetyyliamiinia huoneen lämpötilassa. Yhden tunnin kuluttua reaktioseos pestään vedellä, orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä, saadaan p-bromi-N,N-dimetyyli-fenyyliasetami-di öljynä, joka muutetaan p-(dimetyyliaminokarbonyylimetyy-li)-2-fenetyyliamiiniksi, kuten edellä on kuvattu valmistettaessa lähtöainetta kohdassa c).

Esimerkki 2; a) Seosta, jossa on 1,3 g 2-[p-(2-tert.-butok-sikarbonyylietyyli)-2-fenetyyliamino]-adenosiinia, 12 ml 10%:ista natriumhydroksidia, 10 ml metanolia ja 5 ml THF:ää, kuumennetaan 50 °:ssa 2 tuntia. Hapottamalla 6 N kloorivety-hapolla saadaan kiinteä aine, joka kerätään ja pestään pienellä määrällä vettä, saadaan 2-[p-(2-karboksietyyli)-2-fenetyyliamino]-adenosiini-hydrokloridi, joka sulaa 170-174 °:ssa.

b) 2-[p-(karboksimetoksi)-2-fenetyyliamino]-adenosiini-hyd-rokloridi, joka sulaa 163-167 °:ssa, valmistetaan samalla tavalla 2-[p-(tert,-butoksikarbonyylimetoksi)-2-fenetyyli-amino]-adenosiinista.

Esimerkki 3: a) Seosta, jossa on 1,0 g 2-klooriadenosiinia, 1,2 g 2-indanyyliamiinia ja 1,6 ml di-isopropyylietyyliamii-nia ja 1,0 ml isoamyylialkoholia, keitetään palautus jäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan piihappogeeli1-lä eluointiaineena metyleenikloridin ja ammoniakilla kylläs- 43 90430 tetyn metanolin 10:l-seos. Muodostunut tuote kiteytetään uudestaan metanolista, saadaan 2-(2-indanyyliamino)-adenosii-ni, joka sulaa 129-132 °:ssa.

Samalla tavalla valmistetaan: b) 2-(3,4-dihydro-6-fluori-2H-[1]-bentsotiopyran-3-yyli-amino)-adenosiini, joka sulaa 125-130 °:ssa? c) 2—(3,4-dihydro-6-bromi-2H-[1]-bentsotiopyran-3-yyli-amino)-adenosiini, joka sulaa 150-154 °:ssa; d) 2-(3,4-dihydro-8-metoksi-2H-[1]-bentsotiopyran-3-yyli-amino)-adenosiini, joka sulaa 146-150 °:ssa; e) 2-(3,4-dihydro-6-metoksi-2H-[1]-bentsotiopyran-3-yyli-amino)-adenosiini, joka sulaa 132-135 °:ssa; f) 2-(3,4-dihydro-5-metoksi-2H-[1]-bentsotiopyran-3-yyli-amino)-adenosiini, joka sulaa 150-153 °:ssa.

3,4-dihydro-2H-11]-bentsotiopyraani-3-ami ini-lähtöaineet valmistetaan kuten on kuvattu edellä esimerkin 3 f) lähtöaineena käytetylle yhdisteelle: Jäähdytettyyn seokseen, jossa on 30,6 g m-metoksibentseeni-tiolia ja 54,4 g 45%:ista kaliumhydroksidia 100 ml:ssa DMSO: ta, lisätään 36,0 g alfa-(bromimetyyli)-akryylihappoa 25 ml: ssa DMS0:ta sellaisella nopeudella, että reaktiolämpötila pysyy 50-55 °:ssa. Yhden tunnin kuluttua reaktioseos laimennetaan vedellä ja pestään eetterillä. Hapotetaan, jonka jälkeen tuote uutetaan eetterillä, orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tyhjössä, saadaan alfa-(3-metoksibentseenitiometyyli)-akryylihappo. Tämä aine liuotetaan 570 ml:aan o-diklooribentseeniä ja 7,2 g:aan tri-etyyliamiinia ja kuumennetaan 200 e:seen 5 tunnin kuluessa. Jäähdytettään, jonka jälkeen tuotteet uutetaan natriumbikarbonaatti liuoksella, vesikerros hapotetaan ja tuotteet uutetaan eetterillä. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja saadaan 3,4-dihydro-5-metoksi-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-karboksyylihapon ja 3,4- 44 9 0 430 dihydro-7-metoksi-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-karboksyylihapon seos.

Tämä happojen seos liuotetaan 500 ml:aan tert.-butyylialko-holia ja käsitellään 17 g:11a trietyyliamiinia ja 36 ml: Ha difenyylifosforyyliatsidia. Keitetään palautus jäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan eetteriin ja pestään 1 N natriumhydroksidilla ja 1 N kloorivetyhapolla. Kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös kromatogra-foidaan piihappogeelillä (1 kg) eluointiaineena eeteri/hek-saani (1:4), saadaan peräkkäin N-tert.-butoksikarbonyyli- 3,4-dihydro-5-metoksi-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-amiini ja N-tert.-butoksikarbonyyli-3,4-dihydro-7-metoksi-2H-[1)-bentsot iopyraani-3-amiini.

Liuosta, jossa on 10 g N-tert.-butoksikarbonyyli-3,4-dihyd-ro-5-metoksi-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-amiinia 30 ml:ssa trifluorietikkahappoa, pidetään huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuotin poistetaan tyhjössä, jäännös käsitellään 1 N NaOH:lla ja tuote uutetaan eetterillä. Kuivataan magnesium-sulfaatilla, jonka jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä, saadaan 3,4-dihydro-5-metoksi-2H-[1]-bentsotiopyraani-3-ami ini öljynä.

g) 2-[3,4-dihydro-2H-[1]-bentsotiopyran-3-yyliamino)-adeno-si ini; h) 2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyyliamino]-adenosiini.

Esimerkki 4: Seuraavat yhdisteet valmistetaan edellisissä esimerkeissä kuvattujen menetelmien mukaisesti: a) 2-(p-karboksimetyyli-2-fenetyyliamino)-adenosiini, joka sulaa 150-160 °:ssa, hydrokloridisuola, sul.p. 132-140 °; b) 2-[(p-dietyyliaminokarbonyyli)-2-fenetyyliamino]- 45 9 0 4 3 0 adenosiini, joka sulaa 105-108 °:ssa; c) 2-[p-(dietyyliaminokarbonyylimetyyli)-2-fenetyyliamino]-adenosiini, joka sulaa 89-94 °:ssa; d) 2-[p-(2-dimetyyliaminokarbonyylietyyli)-2-fenetyyli-amino]adenosiini, joka sulaa 139-143 °:ssa; e) 2-(p-karboksimetyyli-2-fenyylipropyyliamino)-adenosiini; f) 2-[p-(dietyyliaminokarbonyylimetoksi)-2-fenetyyliamino]-adenosiini, IR (KBr): 1640 cm"^ (C=0); g) 2-(2-fenyylipropyyliamino)-adenosiini, joka sulaa 116- 119 °:ssa; {alfa]i)25 = -21,1 e (metanoli); h) 2-(S-2-fenyylipropyyliamino)-adenosiini, joka sulaa 111-115 °:ssa; [alfalj)2^ _ _68,3 ° (metanoli); valmistettu vasemmalle kiertävästä (S)-2-fenyylipropyyliamiinistä, katso J.Med.Chem. 1T_, 717 (1974); i) 2-(N-metyyli-2-fenetyyliamino)-adenosiini, joka sulaa 82-94 °:ssa; valmistettu N-metyylifenetyyliamiinista; j) 2-[N-metyyli-2-(2-pyridyyli)-etyyliamino)-adenosiini; k) 2-[N-metyyli-2-(2-tienyyli)-etyyliamino]-adenosiini; l) 2-[N-metyyli-9-9H-fluorenyyli-metyyliamino]-adenosiini; m) 2—[2—(2-pyridyyli)-propyyliamino]-adenosiini; n) 2-[2-(2-pyridyyli)-etyyliamino]-adenosiini, joka sulaa 117- 180 °;ssa; [alfa]]}2^ _ -29,7 ° (dimetyylisulfoksidi) ; o) 2-[2-(3-indolyyli)-etyyliamino]-adenosiini, joka sulaa 125-141 °:ssa; (alfa]i)25 _ _24,8 ° (metanoli); p) 2-[(9-9H-fluorenyyli)-metyyliamino]-adenosiini; q) 2-(2-sykloheksyylietyyliamino)-adenosiini, joka sulaa 142-145 °:ssa; r) 2-[(S)-N-metyyli-2-fenyylipropyyliamino]-adenosiini-hydrokloridi, [alfa]D25 = -56,8 ° (metanoli); s) 2-[(S)-N-etyyli-2-fenyylipropyyliamino]-adenosi ini-hydrokloridi, [alfa]D25 = -70,0 0 (metanoli); t) 2-[2-(p-tert.-butoksikarbonyylifenyyli)-etyyliamino]-adenosiini, joka sulaa 155-160 °:ssa; u) 2-(2-syklopentyylietyyliamino)-adenosiini, joka sulaa 124-131 °:ssa; 46 9 0 4 3 0 v) 2-[N-metyyli-2-[p-(2-tert.-butoksikarbonyylietyyli)-fenyyli]-etyyliamino]-adenosiini, joka sulaa 76-78 °:ssa; w) 2-[2-(p-karboksifenyyli)-etyyliamino]-adenosiini-dihydrokloridi, joka sulaa 165-170 °:ssa; x) 2—[2-(l-karboksimetyyli-3-indolyyli)-etyyliamino]-adenosiini; y) 2-t2-(l-tert.-butoksikarbonyylimetyyli-3-indoiyyli)-etyy-liamino]-adenosiini, joka sulaa 105-120 °:ssa.

Esimerkki 5: 2-(4-bromi-2-tienyyli)-etyyliamiinin konden-saatio 2-klooriadenosiinin kanssa olennaisesti edellä esitettyjen esimerkkien menetelmän mukaisesti tuottaa 2-(2-(4-bromi-2-tienyyli)-etyyliamino]-adenosiinin, joka sulaa 136-144 0:ssa.

Lähtöaine, joka on 2-(4-bromi-2-tienyyli)-etyyliamiini, valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seos, jossa on 4-bromitiofeeni-2-karboksaidehydiä (95,5 g), nitrometaania (32 g) ja metanolia (600 ml) ja jota jäähdy-tettään jäähauteessa 0-5 °:ssa, käsitellään vähitellen 10 N natriumhydroksidilla (55 ml). Sen jälkeen sekoitetaan 5 minuuttia 0-5 °:ssa, lämmitetään huoneen lämpötilaan 30 minuutin kuluessa ja lisätään vähitellen jääkylmään 6 N kloorive-tyhappoon (120 ml). Saostunut tuote, joka on 4-bromi-2-(β-nitrovinyyli)-tiofeeni, pestään hyvin vedellä ja kuivataan tyhjöuunissa 50 °:ssa 18 tuntia, saadaan puhdasta 4-bromi-2-(β-nitrovinyyli)-tiofeenia, joka sulaa 107-110 °:ssa. Nit-royhdiste (35,1 g) kuivassa eetterissä (1500 ml) lisätään hitaasti jäähdytettyyn suspensioon, jossa on litiumalumini-umhydridiä (12,5 g) eetterissä (150 ml), ja sekoittamista jatketaan yön yli huoneen lämpötilassa. Seos käsitellään vedellä (12,5 ml), jonka jälkeen 15%:isella natriumhydroksi-diliuoksella (12,5 ml) ja taas vedellä (37,5 ml) samalla jäillä jäähdyttäen, sekoitetaan 30 minuuttia ja suodatetaan; sen jälkeen eetterikerros käsitellään 3 N kloorivetyhapolla.

47 90430

Vesiliuos tehdään sitten emäksiseksi 10 N natriumhydroksi-dilla ja jäillä ja amiini uutetaan eetterillä- Kuivattu (Na2SC>4) eetteriliuos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, saadaan 2-(4-bromi-2-tienyyli)-etyyliamiini.

Esimerkki 6: Seosta, jossa on 2-klooriadenosiinia (300 mg) ja 3-hydroksifenetyyliamiinia (700 mg), kuumennetaan typpi-atmosfäärissä öljyhauteessa 130 °:ssa 2,5 tuntia. Jäähdytetään ja jaetaan etyyliasetaattiin ja 5%:iseen natriumbikar-bonaattiliuokseen. Orgaaninen kerros pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin. Jäännöksenä saatua kiinteää ainetta trituroidaan metyleeni-kloridin kanssa 15 minuutin ajan ja kerätään, saadaan dia-steroisomeerien seoksena 2-(2-hydroksi-2-fenetyyliamino)-adenosiini, joka sulaa 114-125 °:ssa.

Esimerkki 7: a) Seosta, jossa on 2-klooriadenosiinia (0,3 g), p-bentsyylioksi-3-hydroksi-3-metyyli-2-fenetyyliami inihydro-kloridia (0,88 g), di-isopropyylietyyliamiinia (1,3 g) ja isoamyylialkoholia (5 ml), kuumennetaan typpiatmosfäärissä palautus jäähdyttäen 74 tuntia. Seos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa ja pikakromatografoidaan piihappogee-lin läpi eluointiaineena metyleeniklorin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 9:l-seos. Päätuote kerätään, trituroidaan eetterin kanssa ja kuivataan alennetussa paineessa, saadaan 2-(p-bentsyylioksi-2-hydroksi-2-metyyli-2-fenetyyli-amino)-adenosiini, joka sulaa 113-122 °:ssa.

b) Samalla tavalla valmistetaan 2-(2-hydroksi-2-metyyli-2-fenetyyliamino)-adenosiini, (alfa)D = -20,1 0 (metanoli), diastereoisomeerien seoksena, sul.p. 120-138 °.

Esimerkki 8: a) Seosta, jossa on 2-klooriadenosiinia (3 g), 2-(4-g-tert.-butoksikarbonyylivinyyli-2-tienyyli)-etyyli-amiinia (11,4 g), kuumennetaan typpiatmosfäärissä 140 °:ssa 48 90 430 6 tuntia. Seos jäähdytetään, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-liuoksella, kuivataan natriumsulfaati1 ia ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä eluointiaineena metyleenikloridin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 19:l-seos, jonka jälkeen samojen liuottimien 5:l-seos. Fraktiot, jotka sisältävät halutun tuotteen, yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös trituroidaan eetterin kanssa, saadaan 2-[2-(4-B-tert.-butok-sikarbonyylivinyyli-2-tienyyli)-etyyliamino]-adenosi ini, [alfa]^ = -18,7 0 (metanoli).

Lähtöaine valmistetaan 2-(4-bromi-2-tienyyli)-etyyliamiinistä (katso esimerkki 5) seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 2-(4-bromi-2-tienyyli)-etyyliamiinia (37 g) ja ftaalihappoanhydridiä (26,7 g) jääetikassa (500 ml), kuumennetaan palautus jäähdyttäen 15 tuntia. Seos konsentroidaan alennetussa paineessa, jäännös trituroidaan etanolin kanssa ja kerätään. Kiinteä aine kiteytetään etanolista, saadaan N~[2-(4-bromi-2-tienyyli)-etyyli]-ftaali-imidi, sul.p. 115-117 °.

Seosta, jossa on edellä saatua ftaali-imidiä (28,2 g), tert.-butyyliakrylaattia (14,2 g), palladiumasetaattia (0,19 g), tri-o-tolyylifosfiinia (1,02 g) ja trietyyliamii-nia (56 g), sekoitetaan 18 tuntia typpiatmosfäärissä öljy-hauteella, jonka lämpötila on 140 °. Seos kaadetaan kylmään laimeaan kloorivetyhappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään kyllästetyllä natriumkloridilla, kuivataan nat-riumsulfaatilla, väri poistetaan aktiivihiilellä ja konsentroidaan, saadaan N-[2-(4-β-tert.-butoksikarbonyylivinyyli-2-t ienyyli)etyyli]-ftaali-imidi.

Seosta, jossa on edellä saatua ftaali-imidiä (29,8 g), hyd-ratsiinihydraattia (7,6 ml) ja etanolia (500 ml), keitetään 49 9 0 4 3 0 palautus jäähdyttäen 6 tuntia. Seos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, käsitellään 10%:isella vesipitoisella kaliumhydroksidiLla ja uutetaan eetterillä. Eetterikerros pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaati1 la, väri poistetaan aktiivihiilellä ja konsentroidaan kuiviin, Jäännöksenä saatu öljy kromatografoidaan piihappogeelin läpi eluointiaineena metyleenikloridin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 19:l-seos. Yhdistämllä halutut fraktiot saadaan 2-(4-g-tert.-butoksikarbonyylivinyyli-2-tienyyli)-etyy-Liamiini vaaleankeltaisena öljynä.

b) 2-[2-(4-g-tert.-butoksikarbonyyLietyyli-2-tienyyli)-etyy-liaminol-adenosiini, joka sulaa 120-124 °:ssa, valmistetaan samalla tavalla 2-(4-£-tert.-butoksikarbonyylietyyli-2-tie-nyyli)-etyyliamiinista.

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on N-[ 2-(4-f3-tert .-butoksikarbonyylivinyyli-2-tienyyli)-etyyli]-ftaali-imidiä (10 g) ja etanolia (200 ml), hydrataan 10%sisen palladium/hiili-katalysaattorin kanssa 3 ilmakehän (3,04 baarin) paineessa 25 °:ssa 12 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, saadaan vaaleankeltainen öljy. öljyyn lisätään etanolia (100 ml) ja hydratsiinihydraattia (2,0 mi) ja seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 6 tuntia. Konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, käsitellään 10%:isella vesipitoisella kaliumhydroksidilla ja uutetaan eetterillä. Eet-teriuute kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin, saadaan 2-(4-{J-tert .-butoksikarbonyylietyyli-2-tienyy-li)-etyyliamiini öljynä.

Esimerkki 9: a) Esimerkin 8a) tuotetta (0,41 g) sekoitetaan 65 °:ssa 1 N kloorivetyhapossa (5 ml) 1 tunnin ajan. Seos jäähdytetään ja kiinteä aine kerätään, pestään vedellä, jonka jälkeen eetterillä, trituroidaan isopropanolin kanssa ja so 90430 kuivataan, saadaan 2-[2-(4-3-karboksivinyyli-2-tienyyli]- etyyliamino]-adenosiini-hydrokloridi, joka sulaa 197-204 °: ssa.

b) Samalla tavalla valmistetaan esimerkin 8b) tuotteesta 2-[2-14-(2-karboksietyyli)-2-tienyyli]-etyy1iamino]-adeno-siini, joka sulaa 199-204 °:ssa.

Esimerkki 10; Seosta, jossa on 2-klooriadenosiinia (15,05 g) ja 2-sykloheksyylietyyliamiinia (31,75 g), sekoitetaan typpi-atmosfäärissä 140 °:ssa 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan etanolilla (500 ml), lisätään propyleenioksidia (50 ml) ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Kiinteä aine kerätään tyhjösuodatta-malla, pestään etanolilla, jonka jälkeen eetterillä ja kuivataan 80 °/0,l mmHg (= 0,13 mbaaria) 16 tuntia. Saatu valkoinen kiinteä aine kiteytetään uudestaan etanolista, saadaan 2-(2-syk.loheksyylietyyliamino)-adenosiini, joka on esimerkin 4q) yhdiste, sul.p. 142-145 °, [alfalp^S = -30,5 ° (c=l, DMSO).

Esimerkki 11: Seosta, jossa on 2-klooriadenosiinia (0,3 g) ja 2-(2-aminoetyyli)-5-bromitiofeenia (2,1 g), sekoitetaan typpiatmosfäärissä 140 °:ssa 18 tuntia. Seos konsentroidaan pieneen tilavuuteen suurtyhjössä (0,1 mmHg = 0,13 mbaaria) 50 °:ssa ja jäännös puhdistetaan pikakromatografisesti pii-happogeelipylväässä (25 x 200 mm) eluointiaineena metyleeni-kloridin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 9:l-seos. Päätuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään uudestaan metanoli-eetteristä, jonka jälkeen asetonitriilistä yhdessä aktiivihiilen kanssa, saadaan 2-[2-(5-bromi-2-tie-nyyli)-etyyliamino]-adenosiini, sul.p. 145-152 ° (hajaantuen ).

si 90430 Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla:

Natriumboorihydridiä (18,1 g) suspendoidaan kuivaan THF:ään (500 ml), jäähdytetään jäähauteessa ja käsitellään hitaasti booritrifluorieteraatilla. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 45 minuuttia ja sen jälkeen lisätään vähitellen liuos, jossa on 5-bromi-2-(β-nitrovinyyli)-tiofeenia (23,4 g) THF:ssä (250 ml). Sen jälkeen seosta sekoitetaan keittäen palautus jäähdyttäen typppiatmosfäärissä 2 tuntia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja käsitellään varovasti vedellä (250 ml), jonka jälkeen 6 N kloorivetyha-polla (250 ml). Seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2 tuntia, jäähdytetään ja uutetaan eetterillä (3 x 250 ml).

Sen jälkeen vesikerros tehdään emäksiseksi kylmällä vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutetaan eetterillä (2 x 250 ml). Eetteriuute pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, väri poistetaan aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, saadaan 2-(2-amino-etyyli)-5-bromitiofeeni öljynä; hydrokloridisuola, joka on kiteytetty 2-propanoli/eetteristä, sulaa 215-220 °:ssa (ha-. . jaantuen).

Esimerkki 12: Seosta, jossa on 2-klooriadenosiinia (0,3 g), di-isopropyylietyyliamiinia (0,18 ml), 2-(1-adamantyyli)-etyyliamiinia (0,18 ml) ja isoamyylialkoholia (5 ml), sekoitetaan typpiatmosfäärissä 18 tuntia 140 °:ssa. Seos jäähdytetään, laimennetaan eetterillä (25 ml) ja sekoitetaan 1 tunti. Kiinteä aine kerätään, trituroidaan veden kanssa, suodatetaan ja kuivataan ilmassa. Aine kiteytetään uudestaan DMF/eetteristä, saadaan 2-[2-(1-adamantyyli)-etyyliamino]-adenosiini, sul.p. 145-147 °.

Esimerkki 13: a) Seosta, jossa on 2-klooriadenosiinia (0,30 g) ja 2-(1-sykloheksyyli)-etyyliamiinia (0,63 g), sekoitetaan typpiatmosfäärissä 6 tuntia 140 °:ssa. Liuos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa; jäännös liuotetaan etanoliin, 52 90 430 käsitellään propyleenioksidilla (2 ml) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia.

Seos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa ja pika-kromatografoidaan 25 x 150 mm olevan piihappogeelipylvään läpi käyttäen eluointiaineena metyleenikloridin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 9:l-seosta. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa; jäännös liuotetaan uudestaan kuumaan etanoliin, liuoksesta poistetaan väri aktiivihiilellä, jonka jälkeen konsentroidaan kuiviin. Jäännöksenä saatu kiinteä aine trituroidaan etanolin (2 ml) kanssa ja kerätään, saadaan 2-[2-(l-sykloheksenyyli)-etyyliamino]-adenosiini, sul.p. 135-138 °.

b) Samalla tavalla valmistetaan 2-[2-(S-6,6-dimetyylibisyk-lo[3.1.1]hept-2-en-2-yyli)-etyyliamino]-adenosiini, sul.p. 140-142 °, kondensoimalla 2-klooriadenosiini 2-[(S-6,6-di-metyylibisyklol3.1.1]hept-2-en-2-yyli]-etyyliamiinin kanssa. Amiini voidaan valmistaa muuttamalla alkoholi ensin tosyyli-johdannaiseksi, joka sen jälkeen käsitellään heksametyleeni-tetra-amiinilla, jonka jälkeen hydrolysoidaan amiinihydro-kloridiksi konsentroidulla kloorivetyhapolla.

Esimerkki 14; Seosta, jossa on 2-klooriadenosiinia (0,30 g) ja 4-(2-aminoetyyli)-stilbeeniä (1,11 g), sekoitetaan 140 °: ssa typpiatmosfäärissä 6 tuntia. Jäähdytetään, laimennetaan etanolilla (25 ml), käsitellään propyleenioksidi11a (5 ml) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Suodatetaan lähtöaine pois ja suodos konsentroidaan alennetussa paineessa ja puhdistetaan pikakromatografisesti 25 x 200 mm olevan piihappogeelipylvään läpi eluointiaineena CH2Cl2:n ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 9:l-seos. Halutun aineen sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännöksenä saatu kiinteä aine kiteytetään uu- 53 90430 destaan asetonitriilistä, jossa se käsitellään aktiivihiilellä. Tuotteella, joka on 2-[2-(4-stilbenyyli)-etyyliami-no]-adenosiini, on [alfa]D25 = -28,6 e DMSO:ssa ja sul.p.

165 - 169 °.

Lähtöaineena käytetty amiini valmistetaan seuraavalla tavalla :

Seosta, jossa on 4-bromifenetyyliamiinia (30 g), ftaalihap-poanhydridiä (22,2 g) ja jääetikkaa (300 ml), kuumennetaan palautus jäähdyttäen 18 tuntia. Seos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös trituroidaan ja sekoitetaan 0,5 tuntia etanolin (150 ml) kanssa, kiinteä aine kerätään, pestään etanolilla ja kuivataan tyhjössä, saadaan 4-bromi-fenetyyli ftaali-imidi.

Seosta, jossa on 4-bromifenetyyliftaali-imidiä (23,1 g), styreeniä (9,5 g), palladiumasetaattia (0,16 g), tri-o-to-lyylifosfiinia (0,85 g) ja trietyyliamiinia (46,5 g), sekoitetaan keittäen samalla palautus jäähdyttäen typpiatmosfää-rissä 18 tuntia. Jäähdytetään, käsitellään jääkylmällä laimealla kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 500 ml). Etyyliasetaattiuute pestään vedellä, jonka jälkeen suolaliuoksena, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Kiteyttämällä uudestaan 2-metoksietanolista saadaan N-[2-(4-stilbenyyli)-etyyli]-ftaali-imidi, sul.p. 212-215 °.

Ftaali-imidiin (5,65 g) lisätään etanolia (100 ml) ja hydrate i inihydraatt ia (1,6 g) ja seosta kuumennetaan 18 tuntia palautus jäähdyttäen. Seos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, käsitellään jääkylmällä vesipitoisella kaliumhyd-roksidilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestään vedellä, sen jälkeen suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, saadaan 4-(2-aminoetyyli)-stilbeeni, sul.p. 141-156 ° .

54 90 4 30

Esimerkki 15; Saattamalla 2-klooriadenosiini reagoimaan 2-[4-(2-fenyylietyyli)-fenyyli]-etyyliamiinin kanssa esim. esimerkissä 14 kuvatulla tavalla, saadaan 2-[2-[4-(2-fenyy-lietyyli)-fenyyli]-etyyliamino]-adenosiini, [alfa]^^^ = -25,6 ° DMSO:ssa, sul.p. 148-150 Lähtöaineena käytetty amiini valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on 4-(2-aminoetyyli)-stilbeeniä (2,23 g), 10%:ista palladium/hiili-katalysaattoria (0,25 g), etanolia (200 ml) ja 1 N kloorivetyhappoa (20 ml), hydrataan 3 ilmakehän (3,04 baarin) paineessa 3 tuntia. Seos suodatetaan, kiinteä aine sekoitetaan ylimäärän kanssa vesipitoista etanolista natriumhydroksidia ja suspensio suodatetaan uudestaan. Suodatuskakku uutetaan etyyliasetaatilla useita kertoja ja orgaaniset uutteet pestään vedellä, jonka jälkeen suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin saadaan 2-[4-(2-fenyylietyyli)-fenyyli]-etyyliamii-ni.

Esimerkki 16: Saattamalla 2-klooriadenosiini reagoimaan p—(2-sykloheksyylivinyyli)-2-fenyylietyyliamiinin kanssa esim. esimerkissä 14 kuvatulla tavalla, saadaan 2-[2-[p-(2-sykloheksyylivinyyli)-fenyyli]-etyyliamino]-adenosi ini, [alfalp^S _ _26,4 ° DMSO:ssa, sul.p. 161-164 °.

Lähtöaineena käytetty amiini valmistetaan p-bromifenetyyli-ftaali-imidistä ja vinyylisykloheksaanista (styreenin sijasta) reaktiosarjalla, joka on kuvattu esimerkissä 14 lähtöaineena käytetylle amiinille, välituotteena saadaan N-lp-(2-sykloheksyylivinyyli)-2-fenetyyli]-ftaali-imidi, sul.p. 135-138 °.

Esimerkki 17: Saattamalla 2-klooriadenosiini reagoimaan p-(2-sykloheksyylietyyli)-2-fenetyyliamiinin kanssa esimerkis- 55 90 430 sä 14 kuvatulla tavalla saadaan 2-[2-(p-2-sykloheksyylietyy-lifenyyli)-etyyliamino]-adenosiini, [alfa]D25 = -25,6 ° DMSOrssa, sul.p. 154-160 Lähtöaineena käytetty amiini valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on esimerkin 16 välituotetta, joka on N-[p-(2-sykloheksyylivinyyli)-2-fenetyyli]-ftaali-imidi, (9,0 g) ja 10%:ista palladium/hiili-katalysaattoria (0,9 g) etyyliasetaatissa (700 ml), ravistellaan vedyn kanssa 3 ilmakehän (3,04 baarin) paineessa 7 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, sadaan N-[p-(2-sykloheksyylietyyli)-fenetyyli]-ftaali-imidi, sul.p. 135-138 0 etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen. Ftaali-imi-di (5,75 g) lisätään seokseen, jossa on hydratsiinihydraat-tia (1,6 g) metanolissa (100 ml), ja kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 18 tuntia. Seos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, tehdään emäksiseksi kylmällä konsentroidulla vesipitoisella kaliumhydroksidilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestään vedellä, sen jälkeen suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, saadaan haluttu amiini öljynä, joka vähitellen seisoessaan kiteytyy.

Esimerkki 18: Saattamalla 2-klooriadenosiini reagoimaan tert.-butyyli-3-[4-(2-aminoetyyli)-sykloheksyyli]-propionaa-tin kanssa esimerkissä 14 kuvatun menetelmän mukaisesti saadaan 2-[2-[4-(2-tert.-butoksikarbonyylietyyli)-sykloheksyy-li]-etyyliamino]-adenosiini, [alfa]D25 _ _22,3 ° metanolissa, sul.p. 118-122 °.

Lähtöaineena käytetty amiini valmistetaan seuraavalla tavalla:

Esimerkin la) välituotteen, joka on p-(2-tert.-butoksikarbonyylietyyli )-2-fenetyyliamiini , hydrokloridisuolaa (4,7 g) 56 90430 hydrataan jääetikassa (200 ml) käyttäen katalysaattorina platinaoksidia (0,5 g) 3 ilmakehän (3,04 baarin) paineessa 14 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös tehdään emäksiseksi jääkylmällä natriumhydroksidi1iuoksella ja uutetaan useita kertoja eetterillä. Eetteriuute pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu kiinteä aine on *H- ja l-^CNMR-analyysien mukaan cis- ja trans-tert.-butyyli-3-[4-(2-aminoetyyli)-sykloheksyyli]-propionaatin seos .

Esimerkki 19; Esimerkin 18 esteriä (0,31 g) sekoitetaan trifluorietikkahapossa huoneen lämpötilassa 1 tunti, seos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös tritu-roidaan kuivan eetterin (20 ml) kanssa ja suspensiota sekoitetaan yön yli. Kiinteä aine kerätään ja kuivataan tyhjössä, saadaan 2-[2-[4-(2-karboksietyyli)-sykloheksyyli1-etyyli-amino]-adenosiini-trif luoriasetaatti , [alfa]p25 _ _nf5 ° DMSOtssa, sul.p. 105-125 °.

Esimerkki 20: Seosta, jossa on 2-klooriadenosiinia (0,3 g) ja 2-(1,4-dioksa-spiro[4.5]dek-8-yyli-etyyliamiinia (1,0 g), kuumennetaan typpiatmosfäärissä 140 °:ssa 6 tuntia. Haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan etanoliin, liuos käsitellään propyleenioksidilla (2 ml) ja sekoitetaan 4 tuntia. Sakka kerätään, pestään etanolilla ja kuivataan tyhjössä, saadaan 2-[2-(1,4-dioksa-spiro[4.5]dek- 8-yyli)-etyyliamino]-adenosiini, [alfa]D25 = -27,3 ° (meta-noli), sul.p. 133-137 °.

Lähtöaineena käytetty amiini valmistetaan seuraavalla tavalla :

Suspensioon, jossa on natriumhydridiä (50%:inen mineraaliöljyssä, 1,15 g pesty heksaanilla) tolueenissa (50 ml), lisä- 57 90430 tään typpiatmosfäärissä tipoittain liuos, jossa on dietyyli-syanometyylifosfonaattia (4,25 g) tolueenissa (50 ml), ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia kauemmin. Liuos, jossa on 1,4-sykloheksaanidioni-monoetyleeniketaalia (3,12 g) tolueenissa (50 ml), lisätään tipoittain typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Kymmennen minuutin kuluttua lisätään jää-vettä samalla voimakkaasti sekoittaen. Vesikerros kerätään ja uutetaan useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt tolueeni-eetteriuutteet pestään vedellä, sen jälkeen suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu öljy kromatografoidaan 25 x 140 mm olevan piihappogeelipylvään läpi käyttäen liuottimena metyleenikloridia, saadaan öljy, joka vähitellen kiteytyy 8-syanometyleeni-l,4-dioksa-spiro[4.5]dekaaniksi.

Edellä saatu nitriili (2,15 g) käsitellään platinaoksidi1la (0,1 g) etanolissa (200 ml) ja hydrataan 3 ilmakehän (3,04 baarin) paineessa 4 tuntia. Poistamalla katalysaattori ja konsentroimalla liuotin, saadaan 8-syanometyyli-l,4-dioksa-,. spiro[4.5]dekaani öljynä.

Seos, jossa on nitriiliä (2,0 g) eetterissä (100 ml), lisätään hitaasti jääkylmään seokseen, jossa on litiumaluminium-hydridiä (0,6 g) eetterissä (25 ml), ja seosta sekoitetaan 2 tuntia jäähauteen lämpötilassa. Muodostunut seos käsitellään vedellä (0,6 ml), 15%:isella natriumhydroksidiliuoksella (0,6 ml) ja taas vedellä (1,8 ml). Suspensio suodatetaan ja suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, saadaan 2-(1,4-dioksa-spiro[4.5]dek-8-yyli)-etyyliamiini öljynä.

Esimerkki 21; Seosta, jossa on 2-klooriadenosiinia (0,3 g) ja 2-(tetrahydropyran-4-yyli)-etyyliamiinia (1,15 g), sekoitetaan typpiatmosfäärissä 140 e:ssa 6 tuntia. Seos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan etanoliin, liuos käsitellään propyleenioksidi11a (2 ml) ja 58 90430 sekoitetaan yön yli. Se konsentroidaan kuiviin ja kroma-tografoidaan 25 x 180 mm olevan piihappogeelipylvään läpi eluointiaineena metyleenikloridin ja ammoniakilla kyllästetyn metanolin 9:l-seos. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan absoluuttiseen etanoliin ja käsitellään etanoli-sella kloorivedyllä 2-[2-(tetrahydropyran-4-yyli)-etyyli-amino]-adenosiinin hydrokloridisuolan muodostamiseksi; [alfa]i)25 = -13,6 ° (DMSO), sul.p. 120-130 ° (hajaantuen).

Lähtöaineena käytetty amiini valmistetaan seuraavalla tavalla:

Seosta, jossa on tetrahydropyran-4-onia (12 g), etyylisyano-asetaattia (13,6 g), ammoniumasetaattia (1,2 g), jääetikkaa (2,4 ml) ja tolueenia (15 ml), sekoitetaan ja keitetään palautus jäähdyttäen 16 tuntia. Seos laimennetaan tolueenilla ja orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, jonka jälkeen suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Se konsentroidaan alennetussa paineessa öljyksi, joka kiteytyy. Se puhdistetaan edelleen pikakromatografisesti piihappogee-lipylväällä eluointiaineena metyleenikloridi. Halutut fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, saadaan 4-(alfa-etoksikarbonyyli-syanometyleeni)-tetrahydropyraani.

Edellä saatu tyydyttymätön syanoesteri (13 g) liuotetaan etanoliin (700 ml), käsitellään platinaoksidi11a (0,65 g) ja hydrataan 3 ilmakehän (3,04 baarin) paineessa 70 minuuttia. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuos konsentroidaan tyhjössä, saadaan etyyli-alfa-(tetrahydropyran-4-yyli)-syanoasetaatti.

Seosta, jossa on edellä saatua syanoasetaattia (12,5 g), natriumkloridia (1,5 g), vettä (1,5 ml) ja DMSO:ta (75 ml), kuumennetaan öljyhauteessa 150 °;ssa 8 tuntia. Seos kontroi- 59 90 430 daan tyhjössä ja jäännös laimennetaan vedeLlä ja uutetaan eetterillä. Eeetteriuute pestään vedellä, sen jälkeen suolaliuoksella, väri poistetaan aktiivihiilellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja konsentroidaan öljyksi, joka on 4-syano-tetrahydropyraania.

Tämä nitriili (4,2 g) eetterissä (200 ml) lisätään 0 °:ssa hitaasti suspensioon, jossa on litiumaluminiumhydridiä (2,0 g) eetterissä (100 ml). Sekoitetaan 18 tuntia ympäristön lämpötilassa, sen jälkeen käsitellään vedellä (2 ml), 15%: isella vesipitoisella natriumhydroksidi1la (2 ml) ja taas vedellä (6 ml).

Suodatetaan ja suodos uutetaan 3 N kloorivetyhapolla. Happo-uute pestään eetterillä, tehdään sen jälkeen emäksiseksi kylmällä vesipitoisella natriumhydroksidilla. Alkalinen liuos uutetaan eetterillä ja kuivatut eetteriuutteet konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, saadaan öljymäinen 2-(tetrahydropyran-4-yyli)-etyyliamiini, joka on sopivaa viimeiseen vaiheeseen.

Esimerkki 22: a) Liuokseen, jossa on 100 mg 2-[p-(2-karbok-sietyyli)-2-fenetyyliamino]-adenosiinia 10 ml:ssa vedetöntä THF:ää ja 3 ml:ssa metanolia 0 °:ssa, lisätään ylimäärin eetteristä diatsometaania ja seosta sekoitetaan 10 minuuttia. Liuos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan seokseen, jossa on etyyliasetaattia ja THF:ää. Liuos pestään natriumbikarbonaattiliuoksella kaksi kertaa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös trituroidaan metano-li-eetterin kanssa, saadaan 2-[p-(2-metoksikarbonyylietyyli)-2-fenetyyliamino]-adenosiini, sul.p. 106-111 °.

b) Jääkylmään liuokseen, jossa on 150 mg 2-(p-karboksimetyy-li-2-fenetyyliamino)-adenosiinia 20 ml:ssa THF:ää ja 10 ml: 60 90430 ssa metanolia, lisätään ylimäärin eetteristä diatsometaania. Viidentoista minuutin kuluttua seos suodatetaan ja suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kroma-tografoidaan piihappogeelillä eluointiaineena 7,5%:inen me-tanoli metyleenikloridissa, saadaan 2-(p-metoksikarbonyyli-metyyli-2-fenetyyliamino)-adenosiini, sul.p. 114-117 °.

Esimerkki 23: a) Liuokseen, jossa on 100 mg 2-[p-(2-karboksi-etyyli)-2-fenetyyliamino]-adenosiini-hydrokloridia 1 ml:ssa DMF:ää, lisätään 20 mg 50%:ista natriumhydridiä mineraaliöljyssä huoneen lämpötilassa. Kahdenkymmenen minuutin kuluttua lisätään 31,5 mg etyylijodidia ja seosta sekoitetaan typpi-atmosfäärissä 20 minuuttia. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa suurtyhjössä ja jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja kyllästettyyn natriumbikarbonaattiliuokseen. Orgaaninen kerros pestään suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös trituroi-daan eetterin kanssa, saadaan 2-[p-etoksikarbonyylietyyli)-2-fenetyyliamino]-adenosiini, sul.p. 110-118 °.

b) Liuokseen, jossa on 150 mg 2-(p-karboksimetyyli-2-fen-etyyliamino)-adenosiini-hydrokloridia 1,5 ml:ssa DMF:ää, lisätään 30 mg natriumhydridiä mineraaliöljyssä. Reaktioseosta sekoitetaan 50 °:ssa 15 minuuttia, jäähdytetään ja käsitellään 0,025 ml:11a etyylijodidia. Viidentoista minuutin kuluttua lisätään vielä 0,02 ml etyylijodidia. Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia ja konsentroidaan alennetussa paineessa suurtyhjössä. Jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja natriumbikarbonaattiliuokseen; etyyliasetaattiuute pestään sen jälkeen suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappo-geelillä eluointiaineena metyleenikloridin ja metanolin 9:1-seos ja jäännös trituroidaan eetterin kanssa, saadaan 2-(p-etoksikarbonyylimetyyli-2-fenetyyliamino)-adenosiini, sul.p. 88-93 °.

ei 90 430

Esimerkki 24: a) Seosta, jossa on 0,6 g 2-klooriadenosiinia ja 1,37 g R-(-)-β-hydroksi-2-fenetyy1iamiinia, sekoitetaan typpiatmosfäärissä 140 °:ssa 6 tuntia. Tuote liuotetaan etanoliin, liuos käsitellään aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja natriumbikarbonaattiliuokseen, etyyliasetaattiuute pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, käsitellään aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös trituroi-daan metyleenikloridin kanssa ja muodostunut kiinteä aine kiteytetään uudestaan asetonitriilistä, saadaan 2-(R-2-hydroksi-2-fenetyyliamino)-adenosiini, sul.p. 135-139 °; [alfa]D25 = -16,7 0 (c = 1,02, DMSO).

Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: R-(-)-metyylimandelaatti saatetaan reagoimaan konsentroidun ammoniumhydroksidin kanssa huoneen lämpötilassa kahden päivän ajan, saadaan R(-)-mandelamidi, joka pelkistetään käsittelemällä litiumaluminiumhydridillä THF:ssä keittäen palautus jäähdyttäen 4 tuntia. Työskentelyä jatketaan tavanomaiseen tapaan, jonka jälkeen tuote trituroidaan eetterin kanssa, saadaan R-(-)-|j-hydroksi-2-fenetyyliamiini, sul.p. 59 -61 °, [alfa]j52^ = -41,8 ° (c = 1,06, etanoli).

b) Samalla tavalla valmistetaan 2-(S-2-hydroksi-2-fenetyyli-amino)-adenosiini, sul.p. 143-146 °, [alfa]p25 _ .47,3 « (c = 1,29, DMSO); lähtöaine on S-(+)-$-hydroksi-2-fenetyyli-amiini, sul.p. 60-62 °, [alfalD2^ = +40,1 0 (c = 1,3, etanoli ) .

Esimerkki 25: Olennaisesti edellä esitetyissä esimerkeissä kuvattujen menetelmien mukaisesti valmistettiin: (a) 2-(2-fenyylisyklopropyyliamino)-adenosiini, sul.p. 134-145 (b) 2-(3-sykloheksyylipropyyliamino)-adenosiini, sul.p. 124-127 0; 62 90 430 (c) 2-(6-sykloheksyy1iamino)-adenosiini; (d) 2-(2-(2-norbornanyyli)-etyyliamino]-adenosiini, sul.p. 128-130 0 ; (e) 2-( 2-(tetrahydrotiopyran-4-yyli)-etyyliamino]-adenosiini; (f) 2-(4-sykloheksyylibutyyliamino)-adenosiini, sul.p. 188-192 °; (g) 2-(3-fenyylipropyyliamino)-adenosiini, sul.p.

106-109 °? (h) 2-(4-fenyylibutyyliamino)-adenosiini, sul.p. 112-116 °; (i) 2-(2-(4-metoksifenyyli)-etyyliamino]-adenosiini, sul.p. 133-136 e; (j) 2-(2-(3,5-dimetoksifenyyli)-etyyliamino]-adenosiini; (k) 2-(2-(3-metoksifenyyli)-etyyliamino]-adenosiini; (l) 2-( 2-(3-metyylifenyyli)-etyyliamino]-adenosiini ? (m) 2-(R-2-hydroksi-2-metyyli-2-fenetyyliamino)-adenosi ini; (n) 2-(S-2-hydroksi-2-metyyli-2-fenetyy1iamino]-adenosiini; (o) 2-12-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-hydroksietyyliamino]-adenosiini; (p) 2-(2-(4-kloorifenyyli)-2-hydroksietyyliamino]-adenosiini; (q) 2-(2-(4-hydroks i fenyyli)-etyyliamino]-adenosi ini, sul.p. 126-131 °? (r) 2-(2-(3,5-dimetoksifenyyli)-2-hydroksietyyliamino]-adenosiini, sul.p. 112-120 °; (s) 2-(2-(2-metoksi£enyyli)-2-hydroksietyyliamino]-adenosiini, sul.p. 125-135 °; (t) 2-(2-(3-metoksifenyyli)-2-hydroksietyyliamino]-adenosiini, sul.p. 150-170 °; (u) 2-(2-(2-metyylifenyyli)-2-hydroksietyyliamino]-adenosiini; (v) 2-(2-(4-metoksifenyyli)-2-hydroksietyyliamino]-adenosiini; (w) 2-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-hydroksietyyliamino]-adenosiini; 63 90 430 (x) 2-[2-(4-fluorifenyyli)-2-hydroksietyyliamino]-adenosiini; (y) 2-1erytro-2-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-hydroksi-2-metyylietyyliamino]-adenosiini, sul.p. 108-121 (z) 2-[erytro-2-(4-hydroksifenyyli)-2-hydroksi-l-metyyli-etyyliamino]-adenosiini, sul.p. 165-205 °? (aa) 2-[p-(2-hydroksietyyli)-2-fenetyyliamino]-adenosiini; (ab) 2-(2,2-difenyylietyyliamino)-adenosiini , sul.p.

124-125°; (ac) 2-[erytro-2-[4-(p-klooribentsyylioksi)-fenyyli]-2-hyd-roksi-l-metyylietyyliamino]-adenosiini, sul.p.

119-128 0; (ad) 2-(erytro-2-fenyyli-2-hydroksi-1-metyylietyyliamino)-adenosiini, sul.p. 130-145 °; (ae) 2-(2-fenyylietyyliamino)-adenosiini , sul.p. 144-146 °.

Esimerkki 26; a) 10 000 tabletin valmistus, joista jokainen sisältää 10 mg aktiiviainetta:

Koostumus; 2-(2-sykloheksyylietyyliamino)-adenosiini 100,00 g laktoosi 2400,00 g maissitärkkelys 125,00 g polyetyleeniglykoli 6000 150,00 g magnesiumstearaatti 40,00 g puhdistettu vesi q.s.

Menetelmä;

Kaikki jauheet seulotaan seulalla, jonka silmäkoko 0,6 mm. Sen jälkeen lääkeaine, laktoosi, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan sopivassa sekoittimessa. Toinen puoli tärkkelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa on polyetyleeniglykoli 260 ml:ssa vettä. Muodostunut tahna lisätään jauheisiin, jotka granuloidaan, tarvittaessa lisätään vettä.

64 90430

Granulaatti kuivataan yön yli 35 °:ssa, seulalla, jonka silmäkoko 1,2 mm, ja puristetaan tableteiksi käyttäen koveroja meistimiä, joissa yläpuoli kahtia jaettu.

b) 1000 kapselin valmistus, joista jokainen sisältää 10 mg aktiiviainetta:

Koostumus; 2-1p-(2-karboksietyyli)-2-fenetyyliamino]-adenosiini 10,0 g laktoosi 207,0 g muunnettu tärkkelys 80,0 g magnesiumstearaatti 3,0 g

Menetelmä:

Kaikki jauheet seulotaan seulalla, jonka silmäkoko 0,6 mm. Sen jälkeen lääkeaine laitetaan sopivaan sekoittimeen ja sekoitetaan ensin magnesiumstearaatin kanssa, sen jälkeen laktoosin ja tärkkelyksen kanssa, kunnes seos on homogeeninen. Käyttäen kapselintäyttökonetta täytetään kovaliivatekapselit nro 2 siten, että jokaiseen kapseliin tulee 300 mg mainittua seosta.

c) Samalla tavalla valmistetaan tabletit ja kapselit, jotka sisältävät minkä tahansa muun esimerkeissä l-25ad esitetyn yhdisteen.

Claims

65 90430
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-substitu-oitujen adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava I on ψζ o ·/_»/ΧΙ (I) HO^ N0H (1) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää J* _i—c^2—j jossa (a) Rj tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu substi-tuentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta, alem-pialkenyleeniä, alempialkyleeniä, tio-alempialkyleeniä tai oksialempialkyleeniä ja Z tarkoittaa syanoa, karbok-sia tai karboksia, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävänä esteri- tai amidijohdannaisena; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, ja R3 ja R, tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (b) R[ tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu yhdellä - kolmella alempialkyylillä, alempialkok-silla, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla, halogeenilla, bentsyylioksilla tai trifluorimetyylillä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu tähteelle R, esitetyllä tavalla, tai hydroksia ja R4 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä sillä edellytyksellä, 66 90430 että Rj ei tarkoita vetyä jos sekä R3 että R4 tarkoittaa vetyä; tai (b') R, tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu yhdellä - kolmella alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydrok-silla, alempialkanoyylioksilla, halogeenilla, bentsyy-lioksilla tai trifluorimetyylillä, ja R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (c) R, tarkoittaa heterosyklistä aromaattista ryhmää, erityisesti pyridyyliä, tienyyliä, pyrrolyyliä tai indolyy-liä, joista jokainen on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä tai substituentilla -W-Z, joka määriteltiin edellä kohdassa (a); R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, ja R3 ja R„ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (d) R, tarkoittaa C3-C7-sykloalkyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, ja R3 ja R., tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (e) -CRjR3R4-osa yhtenä ryhmänä tarkoittaa 9-fluorenyyliä, ja R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; tai (f) R, tarkoittaa joko fenyyliä tai C5-C7-sykloalkyyliä, joka on substituoitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa hydroksia; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, ja R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (g) Rj tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa alempialkyleeniä tai alempialkenyleeniä ja Z tarkoittaa fenyyliä tai C5-C7-sykloalkyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, ja R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai 67 90430 (h) R, tarkoittaa C5-C7-sykloalkyyliä, joka on substituoitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta tai alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa karboksia tai farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin tai amidin muodossa olevaa karboksijohdannaista, tai se on substituoitu yhdellä tai kahdella alempialkyylillä, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla tai alempialkoksilla, tai se on substituoitu alempialkyleenidioksilla, jossa kaksi happiatomia ovat liittyneet samaan hiiliatomiin tai vierekkäisiin hiiliatomeihin; R2 tarkoittaa vetyä tai alempial-kyyliä, ja R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (i) Rt tarkoittaa bisykloheptyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä, bisykloheptenyyliä, joka mahdollisesti on substituoitu alempialkyylillä, tai adamantyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, ja R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (j) R, tarkoittaa sykloheksenyyliä tai sykloheksenyyliä, joka on substituoitu alempialkyylillä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, ja R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (k) Rj tarkoittaa tetrahydropyranyyliä tai tetrahydro-tiopyranyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, ja R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (2) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on -N-(CH2)t-Rb R2 68 9 0 4 20 jossa R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; t tarkoittaa kokonaislukua 3, 4, 5 tai 6; ja Rj, tarkoittaa (a) C3-C7-sykloalkyyliä, joka on mahdollisesti substitu-oitu alempialkyylillä; (b) sykloheksenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä; (c) bisykloheptyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä; (d) bisykloheptenyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä; (e) heterosyklistä aromaattista ryhmää, erityisesti pyridyyliä, tienyyliä, pyrrolyyliä tai indolyyliä, joista jokainen on mahdollisesti substituoitu alempialkyylillä tai halogeenilla; tai (f) fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla, tri- fluorimetyylillä, syanolla, karboksilla, alempialkok-sikarbonyylillä, karbamoyylillä, N-mono- tai N,N-dialempialkyylikarbamoyylillä; tai (3) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää iifuN'' 'k i I -H. X /\ /' jossa A tarkoittaa metyleeniä, oksia tai tioa, n on 0 tai 1, q on 0, 1 tai 2 ja R, tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, alempialkoksia, halogeenia tai substituenttia -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta, alempialkenyleeniä, alem-pialkyleeniä, tio-alempialkyleeniä tai oksi-alempial-kyleeniä ja Z tarkoittaa syanoa, karboksia, farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muodossa olevaa karboksijohdannaista tai farmaseuttisesti hyväksyttävän amidin muodossa olevaa karboksijohdannaista; ja R2' tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; tai 69 90 430 (4) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää R5 r3 ! I -N-CH-C-R, I I R2 r4 jossa R! tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on subs-tituoitu yhdellä - kolmella alempialkyylillä, alempial-koksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla, halogeenilla, bentsyylioksilla, halo-bentsyylioksilla tai trifluorimetyyIillä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempial-kyyliä; R3 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä tai hydroksia; R4 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä ja Rs tarkoittaa alempialkyyliä; tai R3 ja Rs yhdessä tarkoittavat -CH2-ryhmää muodostaen siten syklopropaanirenkaan yhdessä kahden viereisen hiiliatomin kanssa; sen farmaseuttisesti hyväksyttävän prodrug-esterijohdannaisen, jossa yksi tai useampi vapaa hydroksiryhmä on esteröity farmaseuttisesti hyväksyttävän esterin muotoon; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan V mukainen yhdiste f* J,__/\ (V) / I · —· H0/ N0H jossa Y tarkoittaa poistoryhmää, kondensoidaan kaavan VI mukaisen amiinin kanssa R,-C-CH2-NHR2 (VI) r4 70 90430 jossa R,, R2/ Rj ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, tai kaavan Via mukaisen amiinin kanssa Rb"(CH2) ,-NHR2 (Via) jossa Rt, t ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai VII mukaisen amiinin kanssa ,(CH2) -nhr2' ✓ \/ < (VH) a Cch2) V \A> n jossa A, n, q, R. ja R2' tarkoittavat samaa kuin edellä, tai kaavan VIb mukaisen amiinin kanssa R3Rs I I R,-C-CH-NHR2 (VIb) R4 jossa Rlf R2# Rj, R4 ja Rs tarkoittavat samaa kuin edellä; ja lähtöaineissa mikä tahansa häiritsevä reaktiokykyinen ryhmä(t) suojataan tarvittaessa väliaikaisesti ja lopuksi poistamalla suojaryhmät saadaan muodostunut kaavan I mukainen yhdiste; ja muodostunut kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi, ja muodostunut vapaa yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi tai muodostunut suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi, ja saatujen diastere-oisomeerien mikä tahansa seos erotetaan tarvittaessa yksittäisiksi isomeereiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää
71. U 4 3 ϋ F’ -N-CH,-C-R, I I R2 R4 jossa (a) R! tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu substi-tuentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta, alem-pialkenyleeniä, alempialkyleeniä tai oksi-alempialky-leeniä ja Z tarkoittaa syanoa, karboksia, alempialkok-sikarbonyyliä, karbamoyyliä, N-alempialkyylikarbamoyyliä tai Ν,Ν-dialempialkyylikarbamoyyliä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, ja R3 ja R, tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (b) R, tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alempialkyylillä, alempial-koksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla, halogeenilla, bentsyylioksilla tai trifluorimetyylillä; R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; R3 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä tai hydroksia ja R4 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä sillä edellytyksellä, että R2 ei tarkoita vetyä jos sekä R3 että R, tarkoittaa vetyä; tai (b*) R, tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella alempialkyylillä, alempialkoksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla, halogeenilla, bentsyylioksilla tai trif luorimetyylillä, ja R2, R3 ja R, tarkoittavat vetyä; tai (c) R, tarkoittaa pyridyyliä, tienyyliä tai indolyyliä, joista jokainen on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä tai substituentilla -W-Z, joka määriteltiin edellä kohdassa (a); R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, ja R3 ja R* tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä; tai (d) R, tarkoittaa C3-C7-sykloalkyyliä, ja R2, R3 ja R, tarkoittavat vetyä; tai 72 90 430 (e) -CR,R3R4-osa yhtenä ryhmänä tarkoittaa 9-fluorenyyliä, ja R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä; tai (f) R, tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu substi-tuentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa hydroksia, ja R2, R3 ja R< tarkoittavat vetyä; tai (g) Rj tarkoittaa fenyyliä, joka on substituoitu substi-tuentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa alempialkyleeniä tai alempialkenyleeniä ja Z tarkoittaa fenyyliä tai C5-C7-sykloalkyyliä, ja R2> R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (h) R, tarkoittaa C5-C7-sykloalkyyliä, joka on substituoitu substituentilla -W-Z, jossa W tarkoittaa alempialkyleeniä ja Z tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, tai se on substituoitu Ci-C2-alkyleenidioksilla, jossa kaksi happiatomia liittyvät samaan hiiliatomiin, ja R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (i) R, tarkoittaa bisykloheptyyliä, joka on substituoima-ton tai substituoitu alempialkyylillä, bisykloheptenyy-liä, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä, tai adamantyyliä, ja R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (j) R, tarkoittaa sykloheksenyyliä, ja R2, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä; tai (k) R, tarkoittaa tetrahydropyranyyliä tai tetrahydro-tiopyranyyliä, ja R2, R3 ja R« tarkoittavat vetyä; tai (2) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on -N~ (CH2) l-Rb R2 73 90430 jossa R2 tarkoittaa vetyä; t tarkoittaa kokonaislukua 3, 4, 5 tai 6; ja R,, tarkoittaa C3-C7-sykloalkyyliä tai fenyy-liä; tai (3) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää fYv. ♦ #v « jossa A tarkoittaa metyleeniä, oksia tai tioa, n on 0 tai 1 ja Ra tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, alempialkoksia tai halogeenia; tai (4) jossa substituentti R tarkoittaa ryhmää Rc Ri I5 I1 -N-CH-C-R, I I R2 R, jossa R, tarkoittaa fenyyliä tai fenyyliä, joka on subs-tituoitu yhdellä tai kahdella alempialkyylillä, alem-pialkoksilla, hydroksilla, alempialkanoyylioksilla, halogeenilla, bentsyylioksilla, halo-bentsyylioksilla tai trifluorimetyylillä; R2 ja R4 tarkoittavat vetyä; R3 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä tai hydroksia, ja Rs tarkoittaa alempialkyyliä; tai R3 ja R5 yhdessä tarkoitta-; vat -CH2-ryhmää muodostaen siten syklopropaanirenkaan yhdessä kahden viereisen hiiliatomin kanssa; tai sen suola. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-sykloheksyy-lietyyliamino)-adenosiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 74 90 430
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-hydroksi-2-fenetyyliamino)-adenosiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2-hydroksi-2-metyyli-2-fenetyyliamino)-adenosiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(p-etoksikarbonyy-limetyyli-2-fenetyyliamino)-adenosiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[2-(l-syklohek-senyyli)-etyyliamino]-adenosiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 75 90 430