PT93504A - Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

F. HOFFMANN LA ROCHE AG
Processo para a preparação de derivados de tetra-hidronaftaleno e de composições farmacêuticas que os contêm A presente invenção refere-se a derivados de tetraí-hidronaftaleno, Em particular ela diz respeito a derivados de tetra-hidronaftaleno de fórmula geral
na qual representa um grupo alquilo inferior, alcoxi (inferior)--alquilo inferior, alquil (inferior)-tio-alquilo inferior ou furilo, representa um grupo alquilo inferior, feni 1-alquilo in_ ferior ou ciclo-hexil-alquilo inferior,
Rg e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de -2-
R. e R,. representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um 4 D grupo alcoxi inferior ou representam, considerados con_ juntamente, um grupo metilenodioxi, etilenodioxi ou etilenoxi, e n representa um número inteiro de 1 a 3, assim como aos seus sais de adição de ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os presentes compostos são novos e distinguem-se pelas suas propriedades farmacodinâmicas valiosas.
Constituem objecto da presente invenção os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aplicáveis sob o ponto de vista farmacêutico para utilização como substâncias activas do ponto de vista terapêutico, um processo pa_ ra a preparação destes compostos, os medicamentos que os contêm e a preparação desses medicamentos assim como a aplicação dos compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico no controlo ou prevenção de doenças ou para melhorar as condições de saúde, especialmente para o controlo e prevenção da insuficiência cerebral ou para melho ria da memória, o uso dos presentes compostos de fórmula geral I e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para reduzir a resistência múltipla para os citos^ táticos no tratamento de tumores ou na resistência da cloroguina no tratamento da malária e a aplicação dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico para a preparação de medicamentos que se utilizem no controlo ou prevenção da insuficiência cerebral ou para melhoria das condições de memória.
Os compostos [ 1S, 2S J que correspondem à formula geral I, isto é aqueles que diferem dos compostos de aco_r do com a presente invenção apenas pela configuração relativa das posições 1 e 2, são conhecidos, por exemplo na patente de invenção norte americana 4 680 310. Estes apresentam uma actividade acentuada como antagonistas do cálcio e são próprios para o trata^ mento da angina de "peito, da esquemia, de arritmias e da hiperten^ são arterial. A designação "alquil inferior" utilizada na presente descrição, quer isolada quer em associação refere-se a restos de hidrocarbonatos saturados de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, como por exemplo os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. A designação "alcoxi inferior" refere-se a grupos éter de alquilo inferior em que o termo "alquil inferior" tem o significado como definido antes. A designação "grupo eliminável" refere-se a grupos conhecidos tais como halogéneo, cloro ou bromo, ari lsulfioni loxi como por exemplo, tosiloxi, bromobenzenosulf oi niloxi, benzenosulfoniloxi ou mesitilenosulfoniloxi ou alquilsul-foniloxi como por exemplo, mesiloxi ou trifluorometilsulfoniloxi. -4-
Os presentes compostos de fórmula geral I na qual R,j representa um grupo alcoxi-inferior-alquilo inferior ou furilo, particularmente metoximetilo ou 2-furilo, são compostos preferidos. De preferência n representa o número 1. Além disso,os compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo alquil inferior, particularmente o grupo metilo,, são compostos preferidos. Também são compostos preferidos os compostos de fórmula geral I na qual R3 e R6 representam cada um, um átomo de hidrogénio e R^ e Rj- representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo al-coxi inferior, de preferência um grupo metoxi, ou considerados conjuntamente representam um grupo metilenodioxi.
No referido anteriormente infere-se que os compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo metoximetilo ou 2 furilo, R^ representa um grupo metilo e R^ repre sentam cada um, um átomo de hidrogénio, R^ e R,- representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi ou considerados coji juntamente representam um grupo meti lenodioxi e em que n represe_n ta o número 1 são compostos especialmente preferidos.
Muito especialmente preferidos são os compo^ tos de fórmula geral I seguintes: C 1R,2R 7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-1 -isopropi1-2--2C 1-C metil-C 3,4-(metilenodioxi)-fenetil 7-amino J-3--naftil. metoxiacetato de C 1R,2R 7-^[3,4-dimetoxifenetií3-metil_ amino J-etil J-6-fluoro-1, 2,3,4-tetra-hidro-1-isopropi1-2-nafti1, metoxiacetato de C 1R,2R 7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hi-ύτο-2-C2-^p-metoxifeneti1)-metilamino 7-etil J-1-isopropi1-2--nafti1, metoxiacetato de £ 1R,2R J-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro--1-isopropi 1-2-ΖΓ 2-ZT metil [ 3,4-(etilenodioxi)-feneti1 7-amino ]--etil j -2-naftil, metoxiacetato de [ 1R,2R 7-(-)-2-/ 2-[ C 3-(3,4-dimetoxife ni1)-propi1 7-metilamino J-etil 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-1--isopropi1-2-nafti1 e metoxiacetato de ζ 1R,2R 2-í [ 4-(3,4-dimetoxife ni 1)-buti 1 7-metila-mino J-etil J-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-1--isopropi1-2-nafti 1
Os compostos de fórmula geral I assim como os seus sais de adição de ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral F
na qual R2, R3. R43 R5» Rg e n têm os significados definido antes, t com um agente de acilação capaz de fornecer um grupo alquil (infe rior)-carbonilo, alcoxi (inferior)-alqui1 (inferior)-carbonilo,al_ quil (inferior)-tio-alqui1 (inferior)-carbonilo ou furilcarbonilo e convertendo-se eventualmente, 0 composto resultante num seu sal de adição de ácido aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico. A acilação dos compostos de fórmula geral II efectua-se de acordo com métodos conhecidos. São especialmente apropriados os agentes de acilação constituídos por derivados de ácidos activados tais como os halogenetos de· ácido e os anidridos de ácido ou as misturas de anidridos de ácido. A reacção realiza--se num dissolvente orgânico ou numa mistura de dissolventes iner te sob as condições de reacção a uma temperatura entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo. Os dissolventes a considerar são em especial os hidrocarbonetos aromáticos como por exemplo 0 ben-zeno, 0 tolueno ou 0 xileno, os hidrocarbonetos clorados como por exemplo 0 cloreto de metileno ou 0 clorofórmio, os éteres como por exemplo, 0 éter dietílico, 0 tetra-hidrofurano ou 0 dioxano e outros.
Os compostos de fórmula geral II são novos e também constituem um objectivo da presente invenção. Estes podem preparar-se por reacção de um composto, de fórmula geral -7- / /
(III) na qual X representa um grupo eliminável, com uma amina de fórmula geral
(IV) na qual R2» R3, R4» Rg, Rg} e n têm os significados definidos antes.
Os compostos de fórmula geral III reagem com uma amina de fórmula geral IV de acordo com métodos conhecidos. Β A reacção efectua-se na presença eventual de um dissolvente orgânico inerte sob as condições reaccionais, a uma temperatura entre cerca de 20° e 150° C, de preferência entre cerca de 80° e 120° C. Nesta reacção podem considerar-se como dissolventes por exemplo a dimetilformamida, o dimetilsulfóxido, os álcoois como por exemplo o isopropanol ou o terc-butanol, os éteres como o tetrq-hidrofurji no ou o dioxano, os hidrocarbonetos aromáticos, como por exemplo o benzeno, o tolueno ou o xileno, os hidrocarbonetos clorados como por exemplo o cloreto de metileno, o tetracloreto de carbono ou o clorobenzeno e outros. A reacção efectua-se de uma forma.vantajosa na presença de um agente de ligação ácido como por exemplo uma amina terciária, por exemplo a trimetilamina, a trietilamina, a etildiisopropilamina ou a 1,5-diazabiciclo C 4,3,0 J-non-5-eno, servindo portanto o excesso da amina de fórmula geral IV como agente de ligação ácido. Por razões de comodidade a reacção reaH za-se à pressão atmosférica, embora se possam aplicar pressões mais elevadas.
Os materiais iniciais de fórmula geral III também são novos e constituem um objecto da presente invenção. Um processo para a sua preparação indica-se no esquema I a seguir. No que se refere às condições reaccionais específicas, faz-se meii ção na secção de aplicação prática
ESQUEMA I
COOR VI VII
10
X
III em que R,jq representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil inferior.
Na primeira fase o derivado de tetralo-na de fórmula geral V faz-se reagir num método conhecido com um ha logenoacetato de alquilo na presença de zinco, podendo no entanto a reacção realizar-se com o halogenoacetato de terc -butilo na presença de magnésio. A reacção efectua-se num dissolvente orgânj_ co ou numa mistura de dissolvente tal como por exemplo um éter, como o éter dietílico ou o tetra-hidrofurano, ou num hidrocarbone to aromático, por exemplo o benzeno ou o tolueno ou suas misturas a uma temperatura entre cerca de 0°c e a temperatura de refluxo do dissolvente. A decomposição do produto de adição que se forma in situ como um intermédio, fornece um éster de fórmula geral IV que se pode hidrolisar de acordo com um método convencional para se obter o correspondente ácido de fórmula geral VI.
Pode reduzir-se um éster ou um ácido de fórmula geral VI, de acordo ainda com métodos conhecidos, para se obterem os álcoois correspondentes de fórmula geral VII. Os agentes de redução apropriados são por exemplo o hidreto de alumínio e lítio, o hidreto de bis-(2-metoxíetoxi)-alumínio e sódio, o bo-ro-hidreto de lítio, o hidreto de diisobutil alumínio ou o dibora. no etc. A redução realiza-se no seio de um dissolvente orgânico, aprótico inerte sob as condições reaccionais, como por exemplo um éter, seja o éter dietílico, o tetra-hidrofurano ou o dioxano, um hidrocarboneto, por exemplo o hexano ou o ciclo-hexano, ou um hi-drocarboneto aromático, por-exemplo o benzeno ou o tolueno e outros a uma temperatura compreendida entre cerca da temperatura ambiente e 100°C, de preferência entre cerca da temperatura ambiente e 50°C -11-
Os álcoois de fórmula geral VII podem converter-se, por reacção com halogenetos de arilsulfonilo ou com halogenetos de alquilsulfonilo de um modo convencional em compostos de fórmula geral III na qual X representa um grupo arilsulfo-nil ou alquilsulfoni1. Esta reacção efectua-se de preferência na presença de um agente de ligação ácido como por exemplo uma amina terciária, como a trietlamina, etildiisopropilamina ou piridina, eventualmente no seio de um dissolvente orgânico inerte sob as condições de reacção, a uma temperatura entre cerca de 0°C e 80°C. Podem utilizar-se como dissolventes éteres, como por exemplo o éter dietílico, o tetra-hidrofurano ou o dioxano; hidrocarbonetos aromáticos como por exemplo o benzeno ou o tolueno, hidrocarbonetos clorados, como por exemplo o cloreto de metileno, o clorofórmio e outros, suas misturas ou um excesso de uma gente de ligação ácido. Os compostos de fórmula geral III na qual X representa um átomo de halogéneo obtêm-se .facilmente fazendo-se reagir um com posto de fórmula geral III na qual X representa um grupo arilsul-fonilo ou alquilsulfonilo com um halogeneto de sódio em acetona ou um hidro-halogeneto de piridina a uma temperatura entre cerca de 0o e 100°C.
Os compostos de fórmulas gerais VI e VII são novos e também constituem um objecto da presente invenção,embo ra os derivados de tetralona de fórmula geral V sejam compostos conhecidos ou se possam obter de uma forma análoga à de preparação de compostos conhecidos.
As aminas de fórmula geral IV que também se utilizam como materiais iniciais são conhecidas ou podem obter--se de uma forma análoga à da preparação de compostos conhecidos.
Os compostos de fórmula geral I contêm dois centros de assimetria e estão presentes na configuração TR» R 7-absoluta indicada pela fórmula geral I.
Como se referiu anteriormente, os derivados de tetra-hidronaftaleno de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são compostos novos com propriedades farmacodinâmicas extremamente valiosas. Demonstrou--se em experiências animais descritas posteriormente, que são capazes de antagonizar a insuficiência cerebral produzida por via experimental. 0 aparelho para ensaio é constituído por um "Skinner box" com uma rede electrificável na base de (30 X X 40 cm) e uma plataforma plástica cinzenta de ( 15X15X0,8 cm) no canto direito da frente. Ratos machos não treinados com 100 a 120 g de-.-peso são colocados individualmente na plataforma. Logo que eles descem p§ra a grade que constitui o chãoi recebem um choque eléctrico na pata (0,08 mA). A reacção normal de ratos não treinados é o salto imediato para a plataforma. Contudo, desde que os ratos tentem novamente descer, o processo de choque na pata deve repetir-se 3 a 5 vezes em cada animal. Após estas três a cin co repetições por animal, os ratos aprenderam o que se designa por "ausência de resposta passiva", isto é não tentam mais descer para a grade, uma vez que conhecem que poderão ser punidos quando o fizerem.
Imediatamente em seguida constituem-se três grupos de 30 animais cada um. 0 primeiro grupo recebe uma injec-ção via intraperitoneal de 0,3 mg/Kg de escopolamina assim como 2 ml de água destilada por Kg ( per os). 0 segundo grupo recebe uma injecção (via intraperitoneal) de 0,3 mg/Kg de escopolamina e uma dosagem oral da substância em prova. 0 terceiro grupo recebe apenas água destilada (por via oral).
Decorridas 2 horas, cada um dos ratos é colocado na plataforma da "Skinner box". 0 critério de avaliação deste teste para a determinação do efeito de uma preparação na memória a curto prazo é saber se o animal permanece ou não durante 60 segundo sobre a plataforma ( o resultado é portanto obter "sim" ou "não" para cada animal). 0 significado estatístico da diferença entre os resultados obtidos no primeiro e no segundo grupo é 2 determinado pelo teste do Q .
Entre 70 a 75% dos animais tratados apenas com água destilada (p.o.) permanecem com a lembrança entre 2 a 4 horas após a aprendizagem " da ausência de resposta passiva"por-tanto permanecem na plataforma.No caso de 85 a 90% dos animais tratados com escopolamina (0,3mg/kg i.p.) e água destilada (p.o.) -14 ,**··* £ pode-se estabelecer durante 3 a 4 horas um efeito retrógado na memória a curto prazo, isto é esqueceram de que devem permanecer na plataforma. Uma substância capaz de antagonizar a insuficiência cerebral deve inverter o bloqueio de memória a curto prazo causada pela injecção intraperitoneal de 0,3mg/Kg de escopolamj_ na. A dosagem de uma preparação é considerada como activa contra a escopolamina quando o número de resultados positivos ("sim") é significativamente diferente dos obtidos com os animais de contro lo tratados comeescopolamina a (0,3 mg/Kg intraperitonealmente e água destilada (p.o.).
No quadro que segue fornecem-se as doses em que certos compostos de fórmula geral I exibiram uma actividade significativa durante o teste descrito anteriormente. -15-
QUADRO
Dose com activida_ R, R9 Rn R* Rf- Rfi n de significativa, 1 ^ J 4 5 b em mg/Kg p.o ch3och2 ch3 H -o-ch2-o . H 1 0,001 0,003 0,01 0,03 0,1 0,3 1 ch3och2 ch3 h och3 och3 H 1 0,1 0,3 1 3 CHn0CHo CH0 H 3 2 3
H 0CH3 H 0,001 0,003 0,1 0,3 1 3 10 30 l3°CH2 ch3 H -o-ch2ch2-o- H 1 0,01 0,03 0,1 0,3 30CH2 CH3 H 0CH3 0CH3 H 2 0,3 1 30CH2 CH3 H och3 och3 H 3 0,1 0,3
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem-se utilizar como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem--se administrar por via oral sob a forma de comprimidos, comprinu dos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura ou de gelatina mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração, contjj do, pode também efectuar-se por via rectal, por exemplo sob a for ma de supositórios ou por via parental sob a forma de soluções iji jectáveis.
Como se referiu anteriormente, os medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I ou o seu sal de adi^ ção de ácido aceitável do ponto:- de vista farmacêutico são também objecto da presente invenção, assim como um processo para a sua preparação o qual consiste em pulverizar um ou mais compostos de fórmula geral I e/ou os seus sais de adição de ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e, eventualmente, uma ou mais substâii cias activas do ponto de vista terapêutico numa forma de administração galénica conjuntamente com um ou mais veículos orgânicos ou inorgânicos inertes do ponto de vista terapêutico.
Para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura podem-se utilizar como excipientes por exemplo a lactose, o amido de milho e os seus derivados,o talco, o ácido esteárico e os seus sais. -17-
Os veículos apropriados para as cápsulas de gelatina mole são por exemplo os óleos vegetais, as ceras,as go_r duras, os polióis semi-sólidos ou líquidos etc.
Os excipientes apropriados para a preparação de soluções e xaropes são por exemplo a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose etc.
Veículos apropriados para soluções injectá-veis são por exemplo a água, os álcoois, os polióis, o glicerol, os óleos vegetais etc.
Excipientes apropriados para supositórios são por exemplo os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras, os polióis semi-1íquidos ou líquidos e outros.
As composições farmacêuticas podem conter, também, agentes de conservação, agentes de solubi1ização, agentes de estabilização, agentes de humidificação, agentes emulsifican-tes, agentes apaladantes, agentes de coloração, agentes edulcoran_ tes, sais para alteração da pressão osmótica, agentes tampão,agen_ tes de revestimentos ou agentes antioxidantes. Podem ainda conter substâncias válidas do ponto de vista terapêutico.
De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aceitá- veis do ponto de vista farmacêutico podem-se utilizar para reduzir a resistência múltipla para os citostáticos e para a cloroquina no tratamento de tumores e, respectivamente, malária e especialmente para o controlo ou prevenção da insuficiência cerebral ou para melhorar as funções ~ cograitivas ( como por exemplo a capacida^ de de memória, a capacidade de aprendizagem, o interesse pelo meio ambiente e auto-estima), por exemplo em geriatria, no caso de intoxicações como no alcoolismo e nos casos de doenças vasculares--cerebrais', outros campos possíveis são as doenças vestibulares (como a doença de Méniere) e doenças de desenvolvimento ( como a disléxia). As doses podem variar dentro de largos limites, dependendo evidentemente, das necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, para a administração oral pode ser apropriji da uma dose diária entre cerca de 25 a 150 mg, embora o limite máximo indicado se possa exceder quando se demonstrar necessário.
Finalmente, o uso dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis do ponto de vista farmacêutico para a preparação de medicamentos destinados a controlar ou a prevenir a insuficiência cerebral ou para a melhoria das funções cognitivas também constitui um objectivo da presente invenção.
Os exemplos que seguem entendem-se como ilu_s trativos da presente invenção mas não se podem considerar como a -19 limitando em qualquer sentido. Todas as temperaturas indicadas estão em graus- Celsius.
Exemplo 1
Uma solução de 87,4 g (0,221 mole) de C 1R, 2R 7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-1-isopropi1-2-7 2-7 metil--[ 3,4-(metilenodioxi)-feneti1 7-amino 7-etil j7-2-naftalenol, 750 ml de clorofórmio absoluto e 35,7 ml (0,21 mole) de etil diisopro pilamina, tratou-se gota a gota sob agitação à temperatura de -5°C durante 1 hora com 45,6 g (38,6 ml, 0,42 mole) de cloreto de met£ xiacetilo e em seguida agitou-se durante 16 horas sem mais arrefe cimento. Tratou-se a solução com água arrefecida com gelo, lavou--se com 350 ml de solução de hidróxido de sódio 1N, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Dissolveram-se (115,:6 g) do resíduo oleoso em 50 ml de metanol e trataram-se com uma solução de ácido clorídrico metanólico a pH2. Adicionou-se éter dietílico a esta solução até ficar ligeiramente turva. Após repouso sob refrj_ geração durante 64 horas filtraram-se os cristais brancos sob su£ ção e recristalizaram-se com metanol e éter dietílico. Deste modo obtiveram-se 84,6 g (rendimento 77%) de cloridrato de C 1R,2R _7--(-)- 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-1-isop.ropi 1-2-^2-^ meti 1 -£ 3,4--(metilenodioxi)-feneti1 7-amino 7“etn 7-2-naftil metoxiacetato. P.F. 203-204° C ; 7^72° = -36,1° ( C= 1, metanol).
D
0 material inicial constituído por C 1R,2R_7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-1-isopropil-2-7 2-£ metil [ 3,4--(metilenodioxi)-fenetil 7-amino J-etil 7-2-naftalenol,preparou--se do seguinte modo:
Uma solução constituída por 63,0 g (0,52 mole) de [. R jP-( + )-1-fenil-etilamina em 800 ml de acetonitrilo foi adicionada sob agitação uma solução de 204,1 g (1,04 mole) de ác_i_ do 2-(p-fluorofenil)-3-metilbutírico racémico em 1200 ml de acet() nitrilo. Após 1 hora o precipitado cristalino filtrou-se, lavou--se com 300 ml de acetonitrilo e secou-se durante a noite sob pressão reduzida à temperatura de 50°C. Após recristalização repe tida com etanol obteve-se o sal correspondente sob e a forma de cristais incolores. P.F. 209-210°C. Este sal suspenseu-se em éter dietílico e tratou-se com ácido clorídrico 3N a pH1. Lavou-se a solução etérea com água, secou-se e evaporou-se sob pressão redij zida, para se obter o ácido [ R ]-(-)-2-(p-fluorofeni1)-3-metilbu tírico. P.F. 56-57°C; [ d 720 = -48,4° (C = 1, metanol).
D
Uma solução de 32,3 g (0,165 mole) do ácido C R 7-(-)-2-(p-fluorofenil)-3-metilbutírico em 250 ml de cloreto de metileno absoluto foi tratada com 27,3 ml de cloreto de oxalilo. Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas e evaporação do dissolvente sob pressão reduzida obteve-se o cloreto de [ R J--(-)-2-(p-fluorofenil)-3-meti1-butirilo sob a forma de um óleo,com ponto de ebulição de 100°/65 Pa fórmio).
r«720 D -53,2°
C = 1, cloro-
Uma solução de 54,8 g (0,255 mole) do cloreto de C RJ-(-)-2-(p-fluorofenil)-3-metilbutirilo em 950 ml de cloreto de metileno foi saturada com etileno gasoso â temperatura de -10°. A temperatura de -56° adicionaram-se em seguida 47,5 g (0,356 mole) de cloreto de alumínio de uma só vez. Após 15 minutos adicionaram-se mais 10,0 g (0,075 mole) de cloreto de alumínio e manteve-se a mistura reaccional a retomar lentamente a temperatura de -20°, depois do que se adicionaram cuidadosamente 500 ml de água arrefecida com gelo, separando-se a fase orgânica que se lavou com ácido clorídrico 3N e água. Após secagem e eva^ poração do dissolvente sob pressão reduzida obtiveram-se 59,6 g de C R 7 -(+)-6-fluoro-3,4-di-hidro-1-isopropil-2-(1H)-naftona sob a forma de um.óleo amarelo claro; ÍOU20"* + 189,5° ( C = 1,
Cobriram-se com 125 ml de tetra-hidrofurano absoluto 7,92 g ( 0,32 átomos grama) de magnésio e adicionaram-se 5 ml de bromoacetato de t-butilo de modo a iniciar a reacção. Em seguida, adicionou -se uma solução de 62,2 g (0,319 mole) de bromoacetato de t-butilo e 52,6 g (0,255 mole) de £ R_7-(+)-6-fluoro, 3,4-di-hidro-1-isopropil-2 (IH)-naftona em 375 ml de tetra-hidro-furano absoluto que se adicionaram em 30 minutos de maneira a que a mistura reaccional se mantivesse em ebulição à temperatura de refluxo. Após completada a adição aqueceu-se a mistura reaccional, primeiro a refluxo durante 10 minutos e em seguida arrefeceu-se para 15° e finalmente tratou-se com uma solução de 40 g de clore to de amónio em 500 ml de água. Separou-se a fase orgânica que se lavou com água, secou sob sulfato de sódio e evaporou sob pressão reduzida, para se-obter deste modo acetato de £ 1R, 2R 7-(-)--t-butil-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-2-hidroxi-1-isopropi1-2-naf-tilo sob a forma de um óleo que se utilizou na fase seguinte sem mais purificação.
Uma solução de 82,2 g (0,255 mole) de acetato de jT 1R, 2R J-(-)-t-buti1-6-fluoro-f,2,3,4-tetra-hidro-2-hidr£ xi-^'l-isopropil-2-naftilo em 500 ml de tetra-hidrofurano absoluto foi adicionada durante 30 minutos a uma suspensão arrefecida cons tituída por 19,4 g (0,51 mole) de hidreto de alumínio e lítio em 500 ml de tetra-hidrofurano absoluto de modo a que a temperatura não excedesse 30°C. Após agitação durante mais 30 minutos arre feceu-se a mistura reaccional para 5o e tratou-se cuidadosamente e sucessivamente com 30 ml de água arrefecida com gelo, 30 ml de solução de hidróxido de sódio 1N e 90 ml de água arrefecida com gelo. Em seguida agitou-se a mistura durante mais 60 minutos, fij_ trou-se e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso dissolveu-se numa mistura a 20:1 de clorofórmio e metanol e cromatografou-se em 900 g de gel de sílica obtendo-se assim [ 1R, 2R7-(-)-2-£ 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-2-hidroxi-1-isopro pi1-2-naftil 7-etanol sob a forma de cristais brancos. P.F. 78-80°C toU1* = -83,1° (C = 1, metanol).
D
Dissolveram-se 28,5 g (0,113 mole) de ϋ 1R, 2RJ7-(-)-2-[ 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-2-hidroxi-1-isopropi1--2-nafti 1 _7-etanol com 150 ml de piridina e trataram-se por porções durante 30 minutos à temperatura de 0o com 31,5 g (0,165 mol) de cloreto de p-toluenossulfonilo. Após 90 minutos a solução rea£ cional verteu-se em água arrefecida com gelo e extraiu-se com éter dietilico. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com ácido cloríodrico 3N, água e solução saturada de carbonato de sódio. Após secagem com sulfato de magnésio e evaporação do dissolvente sob pressão reduzida obteve-se um resíduo oleoso que se recrista-lizou com éter dietílico/hexano, para se obterem assim 38,8 g (rendimento 85%) de p-toluenossulfonato [ 1R ,2R J-(-)-2-£ 6-fluo ro-1,2,3,4-tetra-hidro-2-hidroxi-1-isopropil-2-nafti1 J-etilo sob a forma de cristais brancos. P. F. 65-67°C; = -54,1° ( C = 1; metanol).
D
Uma solução de 12,6 g (0,031 mole) de p-toluenossulfonato de í 1R,2RJ-(-)-2-C 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro--2-hidroxi-1-isopropi1-2-nafti1 J -etilo, 6,1 g (0,031 mole) de 3,4-(metilenodioxi)-N-metil-|3-fenetilamina e 5,3 ml (0,031 mole) de etildiisopropi1amina em 50 ml dedimetil sulfóxido foi agitada sob atmosfera de azoto durante 3 horas à temperatura de 80° C e em seguida concentrada sob o vácuo. Dissolveu-se o resíduo com cloreto de metileno, e a solução obtida lavou-se com solução sat£ rada de carbonato de sódio, extraindo-se por três vezes com ácido clorídrico 3N. Alcalinizaram-se os extractos aquosos com uma solu / f ,-ção de hidróxido de sódio a 28%. Extraíu-se a suspensão oleosa por três vezes com cloreto de meti leno, secaram-se os extractos orgânicos e evaporaram-se sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso cromatografou-se sobre gel de sílica com acetato de etilo/metanol a (9:1). Deste modo obtiveram-se 9,3 g (rendimento 73%) de £ 1R, 2R J-(-)-6-f luoro-1,2,3,4-tetra-hidro-1-isopropil-2-/· 2-/fnetil £ 3,4-(meti lenodioxi )-feneti 1 J-amino J-eti 1 J-2-naftalenol sob a forma de um óleo amarelado; £ d J^ = 22,1°.
D
Os compostos que seguem foram preparados de um modo análogo ao descrito anteriormente: A partir de p-toluenosulfonato £ 1R,2R J-(-)-2-/*6-fluoro-1, 2.3.4- tetrahidro-2-hidroxi-1-isopropil-2-naftil Jetil e de N-me- tilhomoveratrilamina, obteve-se o cloridrato de £ 1R,2R J-(-)-2- -£ 2-J (3,4-dimetoxifeneti 1 )metilamino Jetil J-6-fluoro-1,2,3,4- -tetrahidro-1-isopropi1-2-naftalenol. P.F. 165-166° ( de acetato de etilo/éter): £o( ] = -45,1° (c = 1, metanol),
D a partir de p-toluenosulfonato £ 1R,2R J-{-)-2-£ 6-fluoro-1, 2.3.4- tetrahidro-2-hidroxi-1-isopropil-2-naftil Jetil e de N-me-til-^3—feniletilamina, obteve-se £ 1R,2R J-(-)-6-fluoro-1,2,3,4--tetrahidro-1-isopropi 1-2-/* l-£ (feneti 1 )meti lamino Jetil J-2--naftalenol sob a forma de um óleo amarelo claro que se utilizou directamente na fase seguinte: tr
a partir de p-toluenosulfonato / 1R,2R J-(-)-2-/β-fluoro-1, 2.3.4- tetrahidro-2-hidroxi-1-isopropil-2-naftil Jetil e de N-me-til-|^-(p-metoxifenetilamino) obteve-se / 1R,2R J-(-)-6-fluoro-1, 2.3.4- tetrahidro-1-isopropil-2-/ 2-/ (p-metoxifeneti1)metilamino J etil 7-2-naftalenol sob a forma de um óleo amarelado que se utiH zou directamente na fase seguinte: a partir de p-toluenosulfonato / 1R,2R/-(-)-2-/6-fluoro-1, 2.3.4- tetrahidro-2-hidroxi-1-isopropil-2-naftil Jetil e de 3,4-- (meti lenodioxi )-N-et i 1- β -feni-Ieti lamina obteve-se /1R,2RJ--(-)-2-/ 2-/ etil/ 3,4-(metilenodioxi)feneti1 J-amino Jetil J7-6--fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropil-2-naftalenol sob a forma de um óleo castanho claro que se utilizou directamente na fase s_e guinte: a partir de p-toluenosulfonato / 1R,2R J-(-)-2-/6-fluoro-1,2 3.4- tetrahidro-2-hidroxi-1-isopropil-2-naftil Jetil e de 3,4-(me tilenodioxi)-N-benzi1-^ -fenetilamina obteve-se / 1R, 2R .7-(-)--2 / 2-/benzil/ 3,4-(metilenodioxi)feneti 1 J-amino Jetil J-6-fluo ro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropil-2-naftalenol sob a forma de um óleo amarelo claro que se utilizou directamente na fase seguinte; a partir de p-tolueno sulfonato / 1R,2Rj-(-)-2-/6-fluoro-1,2, 3.4- tetrahidro-2-hidroxi-1-isopropil-2-naftil Jetil e de 3,4--(etilenodioxi )-N-metil-j1>-fenetilamina, obteve-se / 1R,2R /-(-)--6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropil-2-/ 2-/ metil/3,4-(eti-lenodioxi)feneti1 JaminoJeti1 J-2-naftalenol sob a forma de uma -2 massa amarei a clara que se utilizou directamente na fase seguinte; a partir de p-tolueno sulfonato £ 1R,2R 7-(-)-2-76-fluoro-1, 2.3.4- tetrahidro-2-hidroxi-1-isopropil-2-naftil Jetil e de N-me- ti 1-3s4-dimetoxi- Y -fenilpropilamina e obteve-se £ 1R,2R 7-(-)- » -2-7 2-7 £ 3-(3,4-dimetoxifeni 1 )propi 1 £ metil-amino Jetil 7-6--fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1 -isopropi1-2-naftalenol sob a forma de um óleo amarelo claro que se utilizou directamente na fase s£ guinte, e a partir de p-toluenosulfonato £ 1R, 2R 7-(-)-2-7 6-fluoro-1, 2s3,4-tetrahidro-2-hidroxi-1-isopropil-2-naftil Jetil e de N-me-ti 1-3,4-dimetoxi- $ -fenilbutilamina obteve-se /”1R,2R 7-(-)-2-^2--£ £ 4-(3,4-dimetoxifenil)buti 1 7 meti laminojeti 1 7-6-f luoro-1,2 , 3.4- tetrahidro-1-isopropi1-2-naftalenol sob a forma de uma massa amarela clara que se:utilizou directamente na fase seguinte.
Exemplo 2
Os compostos que seguem foram preparados de um modo análogo ao descrito no exemplo 1: A partir de C 1R.2R 7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-iso-propi1-2-7 2-7 meti 1 £ 3,4-(metilenodioxi )fenetil J-aminoJetilT--2-naftalenol e cloreto de acetilo obteve-se o cloridrato do acetato de £ 1R,2R _7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropil-2- -[ 2-£ metil7 3,4-(metilenodioxi)fenetil Jamino _7etil 7-2-naftj_ lo sob a forma de um sólido amarelo claro. ZV720 = -36,9° (c = 1, metanol)
D a partir de £ 1R,2R 7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-i$o- propil-2-72~7metil7 3,4-(metilenodioxi)fénefíl 7-amino 7etil 7-2- -naftalenol e do cloreto de propionil obteve-se o cloridrato do propionato de £ 1R,2R 7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopro pil-2-7 2-7metil/3,4-( metjlenodioxi )feneti 1 /amino _/et i 1 7-2- -naftilo sob a forma de uma massa castanha clara. C i/ J720 = -32,9° (c = 1, metanol):
D a partir de £ 1R,2R 7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-iso-propil-2-7 2-£ metil7 3,4-(meti lenodioxi )feneti 1 J-mir\o Jeti\ J--2-naftalenol e do cloreto de metiltioacetilo obteve-se o cloridrato de acetato demetiltlo £ 1R,2R7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-1-isopropil-2-/’ 2-^ meti 1 /3,4-(metilenodioxi)feneti 1 7amj_ no7etil 7-2-naftil sob a forma de uma massa castanha clara. CU 720 = -27,5° (c = 1,metanol):
D a partir de £ 1RS2R 7-(“)“6-fluoro-1,293,4-tetrahidro-1-iso- propil-2-7 2-7 metil /3,4-(metilenodioxi )feneti 1 7-amino ^7eti 1 J- -2-naftalenol e do cloreto de 3-furoilo obteve-se o cloridrato de £ 1R,2R /-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1 -isopropi1-2-7 2-7me- til7 3,4-meti lenodioxi Jfsnetil 7amino7etil _7-2-nafti 1-3-furan- carboxilato sob a forma de uma massa amarela clara, £ U J =-39,3
D
( c = 1, metanol): a partir de í 1R,2R J-(-)-2-£ l~í (3,4-dimetoxifenetil)metilamino J-etií7-6- -fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropil-2-naftalenol e do cloreto de metoxiacetilo obteve-se o cloridrato de metoxiacetato de C 1R, 2R ] -(-)-2-C Z-C (3,4-dimetoxifenetil)metilamino Jetil 7-6-fluo- ro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropil-2-naftilo p.f. 174-175°. C ck 720.. = -35° (c = 1, metanol):
D a partir de C 1R,2R J-(-)-2-/T 2-Γ (3,4-dimetoxifenetil)metil-amino _7etil J-6-fluoro-1 , 2,3,4-tetrahidro-1-isopropil-2-naftale-nol e do cloreto de acetilo obteve-se o cloridrato de acetato C 1R,2R<J7-(-)-2-C 2-^"(3,4-dimetoxifenetil)metilamino Jetil .7-6--fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropil-2-naftilo sob a forma de uma massa amarela clara, ío(J = -41° (c = 1, metanol ):
D a partir de C 1 R,2R J- (-)-2-Z"2-pail3»4,-dimetoxifeneti 1 )meti 1- amino Jetil^7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropi1-2-naftale- nol e do cloreto de n-butirilo obteve-se o cloridrato do valera^ to /* 1 R,2R 7-(-)-2-7 2-[ (3,4-dimetoxifeneti1)metilamino Jeti1.7- -6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropi1-2-naftilo sob a forma de uma massa castanha clara, C J20 = -31,1° ( c=1,metanol ):
D a partir de í 1R, 2R 7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-iso propil-2-7 2-7 (feneti1)metilamino Jetil_7-2-naftalenol e do cloreto de metoxiacetilo obteve-se o cloridrato de metoxiacetato C 1R,2R/-(-)-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-isopropi1-2-/ 2-metil- -fenetilamino)eti1 J-2-naftilo sob a forma de cristais incolores P.F. 185-190° de acetato de etilo. Cd /^ = -37,8° ( c = 1, D ' metanol ): a partir de C 1R,2R /-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-iso-propil-2-/ 2-C (p-metoxifeneti 1 )metilamino Jqtil /-2-naftalenol e de cloreto de metoxiacetilo obteve-se o cloridrato do metoxiace tato C 1 R,2R J-{-)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-/“ 2-[ p-metoxifeneti 1)-metilamino Jeti1 J-1-isopropil-2-naftilo sob a forma de uma massa amarela clara t j = -35,1° ( c = 1,metanol ):
D a partir de t 1R,2Rj-(-)-2-/' Ι-ζ etil C 3,4-(meti lenodioxi )- fenetil /amino /etil J-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropi1- -2-naftalenol e do cloreto de metoxiacetilo obteve-se o cloridra to de metoxiacetato C 1R,2R /-(-)-2-C 2-/ etil /3,4-(metilenodio xi)fenetil ./-amino /etil /-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopro- 20 pi 1-2-nafti lo sob a forma de uma massa castanha clara ,to(7 - - -22,0° ( c = 1, metanol ): a partir [ 1 R,2R/-(-)-2-^ 2-/" benzi l/" 3,4-(meti lenodioxi )--fenetil /amino/etil./-6-fluoro-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-isopropil--2-naftalenol e do cloreto de metoxiacetilo obteve-se o-cloridra^ todo metoxiacetato C 1R,2Rj-(-)-2-f l-£ benzil/ 3,4-(metilenodioxi )feneti 1 J^-amino /eti 1 /7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-iso propil-2-naftilo sob a forma de uma massa amarela clara, Çol/p° = 32,4° ( c = 1, metanol ): a partir de / 1R,2R J-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-iso propil-2-/ 2-/netil/ 3,4-(etilenodioxi )feneti 1 J-amino Jeti 1 J--2-naftalenol e de cloreto de metoxiacetilo obteve-se o cloridra^ to do metoxiacetato / 1RS2R/-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1--isopropi 1-2-/ 2-/rietil/ 3,4-(etilenodioxi )feneti 1 7amino /etil 7- o n -2-naftilo sob a forma de uma massa castanha clara / -
o D = -30,7 (c = 1, metanol ): a partir de / 1R,2R 7-(-)-2-/ 2-/ / 3-(3,4-dimetoxifeni 1 )-pro pil /metilamino_7etil 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropil--2-naftalenol e do cloreto de metoxiaceti lo obteve-se o cloridra^ to de metoxiacetato / 1R,2R 7-(-)-2-/ 2-/ / 3-(3,4-dimetoxifenil) propil J meti lamino Jeti1 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopro pil-2-nafti1 o sob a forma de uma espuma amarela clara Cd j -
o D = -30,5 (c = 1, metanol) e a partir de C 1R,2R /-(-)-2-/ 2-C C 4-(3,4-dimetoxifeni1)bu-til 7-metilamino /etil 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropil--2-naftalenol e do cloreto de metoxiacetilo obteve-se o cloridra to de metoxiacetato t 1R,2R /-(-)-2-/ 2-/ / 4-(3,4-dimetoxifeni 1) butil 7metilamino /-etil J-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopro- pi 1-2-naftilo sob a forma de uma espuma castanha clara, JCdJ =
o D = -27,5 (c = 1, metanol ).
Exemplo 3
De um modo análogo ao descrito no exemplo 1, a partir de p-toluenossulfonato de C 1-R»2R6-fluoro-1, £3,4-tetra-hidro-2-hidroxi-1-isopropil-2-naftil J-etilo e de N--metil-(2,5-difluoro-homoveratrilamina) obteve-se o naftalenol correspondente sob a forma de um óleo viscoso que se fez reagir directamente com cloreto de metoxiacetato para se obter o clori-drato de metoxiacetato [ 1R,2R /-(-)-/* 2-/"2-(2,5-difluoro-3,4-d_i_ metoxifeneti1)-metilamino 7-etil 7-6-fluoro-1, 2,3,4-tetra-hidro--1-isopropil-2-nafti1 o sob a forma de uma espuma castanha clara, ^^J20 = -31,3° ( c = 1, metanol ).
D
Exemplo 4
De um modo análogo ao descrito no exemplo 1, a partir de p-toluenossulfonato de C 1R,2R 7-(-)-2-/^6-fluoro-1, 2,3,4-tetra-hidro-2-hidroxi-1-isopropil-2-naftil 7-etilo e de N--metil-(2-fluoro-homoveratrilamina) obteve-se o naftalenol corres^ pondente sob a forma de um óleo viscoso que se fez reagir directamente com cloreto de metoxiacetilo para se obter o cloridrato de metoxiacetato de [ 1R, 2R 7-(-)-2-/^ 1-C (2-f luoro-3,4-dimetoxj^ fenetil)-metilamino J-etil 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-1-iso-propil-2-naftilo sob a forma de uma massa castanha clara; í oi J20 = -31,8° ( c = 1, metanol ).
D
Exemplo A
Comprimidos
Composição: 75 mg 135 mg 55 mg 15 mg 15 mg 3 mg 2 mg 300 mg 1) Cloridrato do metoxiacetato de [ IR,2R ,7-(-)--6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropi\-Z-Cz--C metil/* 3,4-(metilenodioxi)fenetil _7amino J7 etil 7-2-naftilo 2) Lactose em pó 3) Amido de milho branco 4) Povidona K 30 5) Amido de milho branco 6) Talco 7) Estearato de magnésio
Peso/comprimido
Processo de preparação
Mistura-se bem 1,2,9 3. Em seguida humidiH ca-se com solução aquosa de 4 e amassa-se, granulando-se a massa resultante que se seca e peneira. Mistura-se o granulado com os ingredientes de 5 a 7 e comprime-se em comprimidos de tamanho adequado.
Exemplo B
Comprimidos
Composição: 1) Cloridrato de metoxiacetato de C 1R,2R J- -(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopro pi 1 -2-/* 1-C metil C 3,4-(meti lenodioxi )f e- netil Jamino Jetil J-2-naftilo 75 mg 60 mg 2) Lactose em pó 100 mg 100 mg 3) Amido de milho 60 mg 60 mg 4) Povidona K 30 5 mg 5 mg 5) Amido de milho 15 mg 15 mg 6) Carboximetil amido de sódio 5 mg 5 mg 7) Talco 3 mg 3 mg 8) Estearato magnésio 2 mg 2 mg Peso/comprimido 265 mg 259 mg
Processo de preparação
Mistura-se intimamente os componentes de 1 a 3. Em seguida humidifica-se a mistura com uma solução aquosa de 4 e amassa-se, granulando-se a massa resultante, que se seca e peneira. 0 granulado ê misturado com os componentes de 5 a 7 e comprimido em comprimidos de tamanho apropriado.
Exemplo C
Comprimidos
Composição: 1) Cloridrato de metoxiacetato Ç 1R,2R_7-(-)- -6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropi1 --2.-C 2- ZTmetil^ 3,4-(met i lenodioxi )fenet i \] amino 7etil J-2-naftil 75 mg 90 mg 2) Lactose em pó 46 mg 46 mg 3) Celulose microcristalina 60 mg 60 mg 4) Povidona K 30 10 mg 10 mg 5) Carboximetilamida de sódio 4 mg 4 mg 6) Talco 3 mg 3 mg 7) Estearato de magnésio 2 mg 2 mg Peso/comprimido 200 mg 215 mg
Processo de preparação:
Mistura-se intimamente os componentes de 1 a 3. Em seguida humidifica-se a mistura com uma solução aquosa α de 4 e amassa-se, granulando-se a massa resultante, que se seca e peneira. 0 granulado é misturado com os componentes de 5 a 7 e comprimido em comprimidos de tamanho apropriado.
Exemplo D Cápsulas
Composição:
1) Cloridrato de metoxiacetato [ 1R,2R 7-(-)-6--fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropi1-2--C 2-C metil^" 3,4-(metilenodioxi )feneti 1 J amino Jetil 7-2-naftil 75 mg 2) Lactose cristalizada 100 mg 3) Amido de milho branco 20 mg 4) Talco 9 mg 5) Estearato de magnésio 1 mg
Peso/eãpsula cheia 205 mg
Processo de preparação: A substância activa misturou-se intimamente com a lactose. Em seguida misturou-se esta mistura com o amido de milho, o talco e o estearato de magnésio e encheram-se cápsulas de tamanho apropriado.
Exemplo E Cápsulas
Composição: 1) Cloridrato de metoxiacetato de C 1R,2Rj- -(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-l-isopro pil-2-/ 2-[ metil/" 3,4-(metilenodioxi)fe- netil Jamino Jetil J-2-naftilo 75 mg 2) Celulose microcristalina 100 mg 3) Carboximetilamido de sódio 5 mg 4) Talco 9 mg 5) Estearato de magnésio 1 mg
Peso/cápsula cheia 190 mg
Processo de preparação: A substância activa misturou-se intimamente com a celulose. Em seguida misturou-se com o carboximetilamido de sódio, o talco e o estearato de magnésio e encheram-se cápsu^ las de tamanho apropriado. -37-
Exemplo F
Solução injectâvel
Cloridrato de metoxiacetato £ 1R,2R 7-(-)- -6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropi1-2- -C 2-C metil/ 3,4-(metilenodioxi)fenetil 7 amino7etil 7-2-naftil 8 mg
Cloreto de sódio puro cristalizado 8,5 mg q.b 1 ml
Agua para injectáveis
Exemplo G
Quando os processos descritos nos exemplos A e F são seguidos, podem-se obter preparações de comprimidos, cápsulas e injectáveis a partir dos compostos identicamente preferidos e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. cloridrato de metoxiacetato C 1R,2R /-(-)-2-/2-/3,4-dimetoxife^ neti 1) meti lamino 7-et il/-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1- isopropi1--2-naftilo, cloridrato de metoxiacetato £ 1R,2R 7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4--tetrahidro-2-,/2-/ (p-metoxifeneti1)meti1amino /eti1 7-1-isopr£ pi1-2-naftilo, cloridrato de metoxiacetato £ 1R,2R 7-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-te trahidro-1-isopropi1-2-/ l-[ metil/ 3,4-(etilenodioxi)feneti 1 £ amino /etil /-2-naftilo, cloridrato de metoxiacetato £ 1R,2R /-(-)-2-7 l-£ £ 3-(3,4-di_ metoxifenil)propil 7-metilamino /eti1 7-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahi- dro-1-isopropi 1-2-naft.i lo, e cloridrato de metoxiacetato C 1R,2R 2-/ C 4-(3,4-dj_ metoxifeni 1)buti 1 /meti lamino _7eti 1 7-6-f luoro-1,2,3,4-tetrahidro--1-isopropi1-2-naftilo.

Claims (15)

  1. R Ε I V I NDICAÇOES 1.- Processo para a preparação de compostos de formula geral
    na qual R^ representa um grupo alquilo inferior, alcoxi (inferior)-alquilo inferior, alquil(inferior)--tio-alquilo inferior ou furilo, R2 representa um grupo alquilo inferior, fenil--alquilo inferior ou ciclo-hexil-alquilo infe-
    rior , e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de flúor, R4 e R^ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior ou representam, considerados conjuntamente, um grupo metilenodioxi, etilenodioxi ou etilenoxi, e n representa um número inteiro de 1 a 3, bem como dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de formula geral
    r na qual R2, R^, R^/ R^f Rg e n têm os significados definidos antes, com um agente de acilação capaz de fornecer um grupo alquil(inferior) -carbonilo, alcoxi(inferior)-alquil(inferior)-carbonilo, alquil(inferior)-tio-alquil(inferior)-carbonilo ou furilcarbonilo e de se converter, eventualmente, o composto resultante num sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 2.- -41- %
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo alcoxi(inferior)-alquilo inferior ou furilo, de preferência metoximetilo ou 2-furilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo alquilo inferior, de preferência um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e Rç representam; cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior, de preferência metoxi, ou representam, considerados conjuntamente, um grupo metilenodioxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R·^ representa um grupo metoximetilo ou 2-furilo, R2 representa um grupo metilo, e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, R^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi ou, considerados conjuntamente, um grupo metilenodioxi e n representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de metoxiacetato de C 1R,2R J-(-)-6-fluoro-l,2,3,4-tetra--hidro-l-isopropil-2-/* 2-£ metil-/” 3,4-(metilenodioxi)--fenetil J7-amino _7~etil J7-2-naftilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do metociacetato de C 1R,2R _7-(-)-2-^ 2(3,4-dimetoxi-
    ff .¾ fenetil)-metil-amino J7-et.il J7-6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-l--isopropil-2-naftilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do metoxiacetato de C 1R,2R .7-(-)-6-fluoro-l,2,3,4-tetra--hidro-2-J· 2-£ (p-metoxifenetil)-metilamino J7-etil J7-l-iso-propil-2-naftilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do metoxiacetato de £ 1R/2R J-(-)-6-£luoro-l,2,3,4-tetra--hidro-l-isopropil-2-/^ 2-£ metil-J* 3,4--(etilenodioxi) - - fenetil _7-metilamino J -etil J7~2-naftilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subs tituidos.
  12. 12, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do metoxiacetato de £ 1R*2R £- (~) -2-£ 2-/Γ £ 3-(3,4--dimetoxifenil)-propil J7-metilamino _7-etil J7-6-fluoro-l,2,3,4--tetra-hidro-l-isopropil-2-naftilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do metoxiacetato de £ 1R,2R £- {-) -2-£ 2-£ £ 4-(3,4- -dimetoxifenil)-butil _7-metilamino _J7-etil _7-6-fluoro-1,2,3,4--tetra-hidro-l-isopropil-2-naftilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  14. 14. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para utilização no controlo ou prevenção de situações de insuficiência cerebral ou na recuperação das funções cognitivas bem como na redução de resistência múltipla contra citostãticos no tratamento de tumores ou de resistência à cloroquina no tratamento da malária, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galinica uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acor do com a reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de acido acei tãvel sob o ponto de vista farmacêutico.
  15. 15. - Método para o controlo ou para o tratamento de situações de insuficiência cerebral ou para a recuperação das funções cognitivas bem como para reduzir a resistência múltipla contra citostãticos no tratamento de tumores ou a resistência à cloroquina no tratamento da malária, caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente, uma dose compreendida entre, aproxima-damente, 25 e 150 mg de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 19 de Março de 1990 QAgsite Oficial da Prcoradanlfi Indn^frial
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