FI85692B - Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolamintetraliner med lipolytisk aktivitet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolamintetraliner med lipolytisk aktivitet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85692B FI85692B FI862907A FI862907A FI85692B FI 85692 B FI85692 B FI 85692B FI 862907 A FI862907 A FI 862907A FI 862907 A FI862907 A FI 862907A FI 85692 B FI85692 B FI 85692B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- amino
- compound
- group
- optionally
- Prior art date
Links
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 27
- -1 7-carbethoxymethoxy-1,2,3, 4-tetrahydronaphth-2-yl Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 16
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229950006768 phenylethanolamine Drugs 0.000 claims description 3
- CKZTVXSBPWEACF-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1CC2=CC=C(O)C=C2CC1NCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 CKZTVXSBPWEACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical group 0.000 claims 2
- OQZQLZWQJGEGBA-DAFXYXGESA-N 7-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1([C@H](CNC2CC3=CC(O)=CC=C3CC2)O)=CC=CC=C1 OQZQLZWQJGEGBA-DAFXYXGESA-N 0.000 claims 1
- RDJQCOBTKKAQAH-UHFFFAOYSA-N amibegron Chemical compound C1C2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C2CCC1NCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 RDJQCOBTKKAQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- XEAPZXNZOJGVCZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 XEAPZXNZOJGVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- MTQGKGSIWBTAPR-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-1-phenylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC(OC)=CC=C2CCC1NCC(O)C1=CC=CC=C1 MTQGKGSIWBTAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTQGKGSIWBTAPR-YHBSKVLESA-N (1r)-2-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-1-phenylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)CNC2CCC3=CC=C(C=C3C2)OC)=CC=CC=C1 MTQGKGSIWBTAPR-YHBSKVLESA-N 0.000 description 3
- MTQGKGSIWBTAPR-PZBUXUTESA-N (1s)-2-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-1-phenylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](O)CNC2CCC3=CC=C(C=C3C2)OC)=CC=CC=C1 MTQGKGSIWBTAPR-PZBUXUTESA-N 0.000 description 3
- MQINNWNREYDBGA-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=C(O)C=C2CC1NCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MQINNWNREYDBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- BUQUMPFRPRXXDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC(OC)=CC=C2CCC1NCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 BUQUMPFRPRXXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMRKDYNVZWKAFP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(OC)=CC=C21 RMRKDYNVZWKAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AULNIANONVNQCK-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=C(O)C=C2CC1NCC(O)C1=CC=CC=C1 AULNIANONVNQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AULNIANONVNQCK-IXKLIVBYSA-N 7-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](CNC2CC3=CC(O)=CC=C3CC2)O)=CC=CC=C1 AULNIANONVNQCK-IXKLIVBYSA-N 0.000 description 2
- AULNIANONVNQCK-KWNHMLIUSA-N 7-[[(2s)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](CNC2CC3=CC(O)=CC=C3CC2)O)=CC=CC=C1 AULNIANONVNQCK-KWNHMLIUSA-N 0.000 description 2
- ZNWNWWLWFCCREO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CC(N)CC2=CC(OC)=CC=C21 ZNWNWWLWFCCREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-MRVPVSSYSA-N (1s)-2-amino-1-phenylethanol Chemical compound NC[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- PMBXUCCIODNPGO-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1CC(N)CC2=CC(OC)=CC=C21 PMBXUCCIODNPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical group C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZFRMPHZYBAPNM-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]-1-phenylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=CC=C2CC1NCC(O)C1=CC=CC=C1 LZFRMPHZYBAPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJIXOUDTUPEEL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(3-chlorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 STJIXOUDTUPEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAIKCWLVCCQTH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 POAIKCWLVCCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRWJKWKHVNDLOY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 RRWJKWKHVNDLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQZQLZWQJGEGBA-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1CC2=CC=C(O)C=C2CC1NCC(O)C1=CC=CC=C1 OQZQLZWQJGEGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXGVUJIVPAAQE-UHFFFAOYSA-N 7-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC2=CC=C(O)C=C2CC1NCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 GHXGVUJIVPAAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTLOEHIVHXTMBN-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC(O)=CC=C21 LTLOEHIVHXTMBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGVXSXIJXZOLBZ-UHFFFAOYSA-N C1CCCC2=CC=CC=C12.C1(=CC=CC=C1)C(O)CN Chemical compound C1CCCC2=CC=CC=C12.C1(=CC=CC=C1)C(O)CN FGVXSXIJXZOLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- LBLNFUMYQWYAHM-UHFFFAOYSA-N Cl.OC=1C=C2CCC(CC2=CC1)NC(C)(O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.OC=1C=C2CCC(CC2=CC1)NC(C)(O)C1=CC=CC=C1 LBLNFUMYQWYAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002943 Elettaria cardamomum Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005300 cardamomo Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XGXJVJULISTKMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[7-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C2CCC1NCC(O)C1=CC=CC=C1 XGXJVJULISTKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCEOKONJEKIDHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[7-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C2CCC1NCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 VCEOKONJEKIDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940080435 lactose 250 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
χ 85692
Menetelmä uusien, lipolyyttisen aktiivisuuden omaavien fenyylietanoliaminotetraliinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien fenyylieta-5 noliaminotetraliinien valmistamiseksi, joilla on lipolyyt-tistä aktiivisuutta.
On tunnettua (Nature, 1979, 281, 31 - 35), että ruskealla rasvakudoksella (BAT) ja valkoisella rasvakudoksella (WAT) on tärkeä osuus rasvan hajottamisessa ja läm-10 mönkehittämisessä; yksityiskohtaisemmin, lämmönkehityksen aineenvaihdunnallinen alkuperä voi olla BATrssa.
On myös osoitettu (Int. J. Obesity, 1984, 8, 159 -180), että tietyt liikalihavuustyypit liittyvät alenevaan kykyyn kuluttaa ruokavaliosta johtuvaa energiaa lämpönä ja 15 että erityisesti BAT:illa on vaikutusta liikalihavuuden torjunnassa, vaikka sen osuutta ruokavaliosta johtuvan lämmönkehityksen vaikuttajana jyrsijöissä ja ihmisessä ei ole yksiselitteisesti todistettu.
Ny on havaittu, että tietyillä fenyylietanoliamino-20 tetraliineilla ja niiden suoloilla on hyvä BAT- ja WAT-aktiivisuutta stimuloiva vaikutus ja että ne ovat hyödyllisiä liikalihavuuden hoidossa.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylietanoliaminotetraliinien 25 valmistamiseksi, joilla on kaava
* y\ 0H
:::. -O -Λ 35 jossa X on vety tai halogeeni ja R on vety tai metyyliryh- 2 85692 mä, joka on substituoimaton tai substituoitu karboksilla tai karbalkoksiryhmällä, jonka alkyyliosa on C^-C^-alkyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai stereoisomeerien valmistamiseksi.
5 Edellä olevan kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla optisesti inaktiivisessa muodossa tai optisesti aktiivisessa muodossa, valittuna ryhmästä, joka käsittää enantiomeerit, diastereoisomeerit ja niiden seokset. Kaikki nämä yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät 10 suolat kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Termi "alempi alkyyli", kuten sitä tässä käytetään, tarkoittaa tyydytetyn hiilivedyn yksivalenssista radikaalia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä tai n-butyyliä.
15 Termit "alempi alkoksi" ja "alempi karbalkoksi" tarkoittavat hydroksyyli- ja karboksyyliryhmiä, eetteröi-tyinä ja esteröityinä alemman alkyylin kanssa. Termi "alempi alkanoyyli" tarkoittaa alemmalla alkyylillä subs-tituoitua karbonyyliryhmää.
20 Termi "halogeeni", tarkoittaa fluorihalogeenia, kloorihalogeenia, bromihalogeenia ja jodihalogeenia, joista kolme ensimmäistä ovat erityisen edullisia.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on huomattavaa ras- 25 vaa hajottavaa aktiivisuutta ja niitä voidaan käyttää liikalihavuuden hoidossa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, . . että saatetaan yhdiste, jolla on kaava 30 Z" z' Y' Y*· :·; y^\\/ \/
\_C-CH II
; ‘V
- : 35 85692 3 jossa X on kuten edellä on määritelty; ja jossa toinen Z':stä ja Z":stä on vety ja toinen on hydroksi tai Z* ja Z" muodostavat yhdessä oksoryhmän; toinen Y':stä ja Y":stä on vety ja toinen on halogeeni, joka on valittu ryhmästä, 5 joka käsittää kloorin, bromin ja jodin, tai aminoryhmä tai Y' ja Y" muodostavat yhdessä oksoryhmän; tai sekä Y" että Z" on vety ja Y' ja Z' muodostavat yhdessä epoksisillan; reagoimaan tetraliinin kanssa, jolla on kaava
10 W’X
M'—/ \
] III
Y)-03 15 ^ jossa R on vety tai metyyli ja jompikumpi W':sta tai W":sta on vety ja toinen on aminoryhmä tai W ja W" muodostavat yhdessä oksoryhmän, jolloin reaktio saatetaan tapahtumaan pelkistimen läsnäollessa, kun ainakin yksi 20 oksoryhmä on läsnä jommassakummassa yhdisteistä II ja III; erotetaan sitten valinnaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen stereoisomeerit; ja valinnaisesti, kun näin saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R on vety, mainittua yhdistettä käsitellään C^-C^-alkyylihalogeeniasteaatilla 25 natriumhydridin läsnäollessa; ja valinnaisesti saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva karbalkoksiryhmä muutetaan saippuoimalla vastaavaksi karboksiryhmäksi, ja sen jälkeen valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen; 30 sillä ehdolla, että reagoivissa yhdisteissä II ja
III
kun Y’ tai Y" on aminoryhmä, silloin toinen W';stä ja W":stä on muu kuin aminoryhmä, kun Y' ja Y" muodostavat yhdessä oksoryhmän, sil-35 loin W ja W" eivät yhdessä muodosta oksoryhmää, 4 85692 kun Y' ja Z1 muodostavat yhdessä epoksisillan, silloin W ja W" eivät yhdessä muodosta oksoryhmää, ja kun Y' tai Y" on halogeeni, silloin W ja W" eivät yhdessä muodosta oksoryhmää.
5 Kaavan III mukaisessa lähtötetraliinissa hydroksi- ja karboksiryhmät, jotka ovat valinnaisesti läsnä, voivat olla vapaita tai suojattuja.
Hydroksiryhmän suojaryhmä käsittää asyyliryhmän, kuten esimerkiksi formyylin, asetyylin, klooriasetyylin, 10 trifluoriasetyylin, metoksiasetyylin, fenoksiasetyylin, bentsoyylin, bentsoyyliformyylin, p-nitro-bentsoyylin, etoksikarbonyylin, beta,beta,beta-trikloorietoksikarbo-nyylin, beta,beta,beta-tribromietoksikarbonyylin tai p-nitrofenoksikarbonyylin tai suojaryhmän, joka voidaan hel-15 posti poistaa suhteellisen lievissä hydrolyysiolosuhteis- sa, kuten esimerkiksi tetrahydropyranyyli, tetrahydrotio-furanyyli tai metoksitetrahydropyranyyliryhmä tai suoja-ryhmä, joka voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella, kuten bentsyyli, bentshydryyli, metoksibentsyyli, trityy- 20 li.
Fenolinen hydroksiryhmä voi myös olla suojattu alemmalla alkyyliryhmällä.
Karboksiryhmä on yleensä suojattu yhden sen esterin muodossa.
25 Suojatut hydroksiryhmät voidaan hajottaa yleisten menetelmien mukaisesti. Täten aromaattinen metoksiryhmä voidaan muuttaa vastaavasti fenoliksi tunnettujen demety- lointimenetelmien mukaisesti, esimerkiksi käsittelemällä booritrifluoridilla tai tribromidikompleksilla, kuten boo-30 ritribromidi/dimetyylisulfidillä. Bentsyylioksi-, bents- hydryylioksi-, metoksibentsyylioksi- ja trityylioksiryhmät voidaan hajottaa katalyyttisellä hydrauksella.
Alkanoyylioksiryhmät, kuten formyylioksi- ja ase-toksiryhmät antavat vastaavan vapaan hydroksiryhmän tun-35 nettujen saippuoimismenetelmien mukaisesti.
5 85692
Yhtäläisesti karbalkoksiryhmät muutetaan vastaaviksi karboksiryhmiksi saippuoimalla.
Vaikkakin hydroksi- ja karboksiryhmien suojaaminen tetraliini III:ssa ei ole tarpeen, se voi olla hyödyllistä 5 lähtöaineen paremman käyttökelpoisuuden tai paremman reak-tiosuorituksen tapauksessa. Esimerkiksi 6- ja 7-metoksi- 2-tetraloni on käyttökelpoisempi kuin 6- ja 7-hydroksi-2-tetraloni ja karboksyylihappojen esterit ovat liukenevam-pia orgaanisiin liuottimiin kuin vastaavat vapaat hapot.
10 Tämän keksinnön mukaisen menetelmän edulliselle suoritusmuodolle on tunnusomaista, että saatetaan raseemi-nen tai optisesti aktiivinen fenyylietanoliamiini, jolla on kaava
15 OH
// Y CH-CH2-NH2 Ha
V
20 jossa X on määritelty edellä, reagoimaan tetralonin kanssa, jolla on kaava ·· Q\ : 30 jossa R on määritelty edellä, orgaanisessa liuottimessa pelkistimen läsnäollessa; valinnaisesti erotetaan kaavan 1 mukaisten yhdisteiden stereoisomeerit, edullisesti jakoki-teytyksellä sopivassa liuottimessa tai kromatografoinnil- 35 la, ja valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote yhdeksi sen farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista.
85692 6
Edullisena orgaanisena liuottimena käytetään ali-faattista alkoholia, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten me-tanolia, etanolia, n-butanolia, n-pentanolia, mutta myös muita liuottimia, kuten heksaania, bentseeniä ja tolueenia 5 voidaan käyttää.
Tämän valmistusmenetelmän mukaisesti, käsittäen pelkistysaminoinnin, reaktio suoritetaan vedyn ja sopivan katalyytin, kuten esimerkiksi platinabioksidin, Raney-nik-kelin tai palladiumin hiilellä, läsnäollessa, tai muun 10 pelkistimen, esimerkiksi orgaanisen pelkistimen, kuten natriumsyaaniboorihydridin, natriumboorihydridin, tetra-butyyliammoniumsyaaniboorihydridin, litiumsyaaniboorihyd-ridin tai litiumtrietyyliboorihydridin, läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisen hapon, 15 kuten esimerkiksi jääetikkahapon läsnäollessa.
Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneen lämpötilasta (noin 20°C) 50°C:seen, edullisesti noin 30:sta 40°C:seen ja siitä johtuen aika vaihtelee. Yleisesti noin 3-6 tunnin kuumentamisen jälkeen 30 - 40°C:ssa reaktio on päättynyt 20 ja näin saatu lopputuote voidaan eristää tunnettujen yleisten menetelmien mukaisesti.
Toiselle tämän keksinnön mukaisen menetelmän edulliselle suoritusmuodolle on tunnusomaista, että saatetaan ·'* . epoksiyhdiste, jolla on kaava l· ·. 25 S yv/\ // V-CH—CHp Hb
V
30 V
jossa X on määritelty edellä, reagoimaan aminotetraliinin kanssa, jolla on kaava " ” "’On ” 7 85692 jossa R on edellä määritelty.
Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Yleensä 5-96 tunnin kuluttua 0 - 50°C:n lämpötilassa reaktio on suoritettu ja 5 näin saatu tuote eristetään ja valinnaisesti muutetaan suolakseen.
Toiselle tämän keksinnön mukaisen menetelmän edulliselle suoritusmuodolle on tunnusomaista, että saatetaan fenyyligluoksaali, jolla on kaava 10 0 o jS\ h '1 // \ c—C-H Ile 15 jossa X on edellä määritelty, reagoimaan kaavan Hb mukaisen aminotetraliinin kanssa pelkistimen läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, yleensä huoneen lämpötilassa (noin 20°C).
20 Pelkistimet käsittävät edellä kuvatut, esimerkiksi natriumboorihydridin.
Kaavan I mukainen tuote eristetään ja valinnaisesti muutetaan suolakseen.
Kolmannelle keksinnön mukaisen menetelmän edulli-. 25 selle suoritusmuodolle on tunnusomaista, että saatetaan alfahalogeeniasetofenoni, jolla on kaava r yC-CH -Hai Ild
V
jossa X on määritelty edellä ja Hai on valittu ryhmästä, 35 joka käsittää kloorin, bromin ja jodin, reagoimaan kaavan 8 85692
Illb mukaisen aminotetraliinin kanssa pelkistimen läsnäollessa.
Reaktio-olosuhteet ovat samat kuin edellä kuvatut. Kuitenkin, koska vetyhalogenidi vapautuu, on edullista 5 neutraloida se tertiaarisella amiinilla, kuten trietyyli-amiinilla, ketonin eristämiseksi ja eristetyn tuotteen pelkistämiseksi. Näin saatu fenyylietanoliaminotetraliini eristetään ja valinnaisesti muutetaan suoloikseen.
Edullinen kaavan Ild mukainen lähtö-alfa-halogeeni-10 asetofenoni on alfa-bromiasetofenoni.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kaksi asymmetristä hiiliatomia.
Diastereoisomeerien seoksia saadaan kiteyttämällä sopivassa liuottimessa, edullisesti alemmassa alkanolissa, 15 kuten isopropyylialkoholissa, etanolissa tai niiden seoksissa. Stereoisomeerejä voidaan saada näistä seoksista tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi kromatografisella erotuksella tai saattamalla reagoimaan optisesti aktiivisen hapon kanssa muodostamaan suoloja, jotka 20 voidaan erottaa. Optisesti aktiivisia happoja, jotka ovat hyödyllisiä resoluutiomenetelmissä, on kuvattu julkaisussa Topics in Stereochemistry, voi. 6, Wiley Interscience 1971, Allinger N.L. ja Eliel W.L.
• · . Stereoisomeerejä voidaan myös saada lähtien kaavan .·*. 25 Ha mukaisen fenyylietanoliamiinin yhdestä enantiomeeristä ·:*. saattamalla se reagoimaan kaavan Ula mukaisen yhdisteen . kanssa ja pelkistämällä. Näin saadut diastereoisomeerit voidaan erottaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten jakokiteytyksellä sopivassa liuottimessa, edullisesti 30 alemmassa alkanolissa, kuten isopropyylialkoholissa, etanolissa tai niiden seoksissa.
Stereoisomeerejä voidaan edelleen saada lähtien *_· kaavan Illb mukaisen aminotetraliinin yhdestä enentiomee- ; ristä saattamalla se reagoimaan kaavan Ilb, Ile tai Ild . 35 mukaisen yhdisteen kanssa ja eristäen, kuten edellä on kuvattu.
9 85692
Puhtaita stereo!someerejä voidaan lopulta saada lähtien kaavan Hb mukaisen epoksidin yhdestä enantiomee-ristä kaavan IIIb mukaisen aminotetraliinin yhden enantio-meerin kanssa.
5 Rasemaattien, samoin kuin stereo!someerien ja nii den seosten, nimeämiseksi, käytetään seuraavaa nomenkla-tuuria: saadut tuotteet lähtien rasemaateista on määritetty niiden kemiallisten nimien mukaan ilman mitään mainintaa stereo-10 kemiasta; saadut diastereoisomeeriseokset, lähtien joko kaavan II tai kaavan III mukaisesta yhdestä enantiomeeristä, on määritetty "(1R,2'RS)", "(IS,2'RS)", "(1RS,2'R)" ja "(1RS,2'S)", vastaavasti; 15 stereoisomeerit, joissa vain yhdellä asymmetriakeskuksella on tunnettu konfiguraatio, on määritetty merkinnöillä (+) tai (-) optisen kierron mukaisesti ja ainoan määritetyn keskuksen konfiguraatiolla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farma-20 seuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Kun kaavan I mukainen yhdiste on vapaan emäksen muodossa, suolan muodostus suoritetaan käsittelemällä valittua happoa orgaanisessa liuottimessa.
Kun kaavan I mukainen yhdiste sisältää vapaan kar-··. 25 boksiryhmän, sen amfoteerinen luonne mahdollistaa suolojen .*·.·. muodostamisen joko hapoilla tai emäksillä. Suolat farma- . seuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa ovat edullisesti suoloja alkalimetallien, kuten natriumin, kanssa, mutta suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten suolat trometa-30 molin kanssa ovat myös edullisia.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja saadaan käsittelemällä vapaata emästä, liuotettuna esimerkiksi alkoholiin, kuten isopropyylialkoholiin, valitun : hapon liuoksella samassa liuottimessa. Vastaava suola . 35 eristetään yleisten menetelmien mukaisesti. Täten esimerkiksi kloorivety, bromivety, sulfaatti, vetysulfaatti, di- 10 85692 vetyfosfaatti, metaanisulfonaatti, metyylisulfaatti, oksa-laatti, maleaatti, fumaraatti, naftaleeni-2-sulfonaatti valmistetaan.
Kaavan II ja kaavan III välisen reaktion lopussa 5 kaavan I mukainen yhdiste voidaan eristää yhden sen suolan muodossa, esimerkiksi kloorivetynä; tässä tapauksessa, mikäli tarpeellista, vapaa emäs voidaan valmistaa neutraloimalla mainittu suola mineraalisella tai orgaanisella emäksellä, kuten natriumhydroksidilla tai trietyyliamiinilla 10 tai alkalimetallikarbonaatilla tai bikarbonaatilla, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatilla tai -dikarbonaatilla.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Yksityiskohtaisemmin, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet 15 osoittavat huomattavaa rasvaa hajottavaa aktiivisuutta nisäkkäissä testeissä, jotka kuvaavat mainittua aktiivisuutta, kuten testissä "in vitro" ruskealle rasvakudokselle (BAT) ja valkoiselle rasvakudokselle (WAT) ja testissä "in vivo", perustuen lämmönkehitykseen rotassa.
20 Aivan erityisesti testissä "in vitro" urosrotat, kukin painaen 100 - 125 g, uhrataan ja väli lapaluiden ruskean rasvakudoksen ja lisäkivesten valkoisen rasvakudoksen rasvasolut leikellään pois, M. Rodbell'in menetelmän mukaisesti, J. Biol. Chem. 1967, 242, 5744 - 5750 ja käsi-25 tellään erikseen seuraavasti. Rasvasoluja inkuboidaan tes-tattavan yhdisteen kanssa 37°C:n lämpötilassa tunnin ajan fosfaatti-Krebs-Ringer-(4 %)-albumiini-ravintoliuoksessa pH:ssa 7,4. Pitkäketjuiset rasvahapot, ketju, jotka vapautuvat ravintoliuokseen, määritetään D.I. Trout ja ai.;in 30 menetelmän mukaisesti, J. Lip. Res. 1960, 1, 199 - 202, ja verrataan läsnäolevaan triglyseridimäärään rasvasoluissa, määritettynä E. Van Handel'in ja ai. menetelmällä, J. Lab. v : Clin. Med., 1957, 50, 152 - 157. Saadut tulokset tämän : keksinnön edustaville yhdisteille on esitetty taulukossa ; 35 I, jossa yhdisteiden rasvaa hajottava aktiivisuus 10"6M annoksella, mitattuna vapautuneina vapaina rasvahappoina n 85692 (pEg), ilmoitetaan prosentteina noradrenaliini vaikutuksesta 5, 10‘6M:n annoksella (maksimivaikutus sekä BAT'iin että WAT'iin).
5 Taulukko I
Yhdiste Esimerkki Rasvaa hajottava aktiivisuus (10~6M)_nro_BAT_WAT_ SR 58279A 1 50 % 30 % SR 58306A 4 80 % 78 % 10 SR 58338A 7 77 % 89 % SR 58339A 8 103 % 92 % SR 58365A 18 96 % 78 % SR 58375A 22 100 % 97 % SR 58380A 11 96 % 90 % 15
Kokeessa "in vivo" ruskean rasvakudoksen lämmön-kehityksen aktiivisuus määritetään P.J. Wellman'in kuvaaman menetelmän mukaisesti, Research Communication in Chemical Pathology and Pharmacology 1983, 41, 173 - 176. Nu-20 kutettuja rottia käsitellään vatsaontelon sisäisesti apuaineella ja 7,5 mg:lla/kg testattavaa yhdistettä. BAT vä-lilapaluusta ja peräsuolen lämpötilat merkitään muistiin 10, 20 ja 30 minuuttia injektion jälkeen.
Taulukko II osoittaa keskiarvoeron (ΔΤ) välilapa-25 luun BAT-lämpötilan ja peräsuolilämpötilan välillä eläimistä, joita oli käsitelty tämän keksinnön edustavalla yhdisteellä ja kontrolleista, jotka ovat saaneet ainoastaan apuainetta.
30 Taulukko II
Yhdiste AT °C
’r‘ 7,5 mg/kg (vatsaontelon- _Aika_ sisäisesti) 10'_2CT_30' 35 Apuaine 0,06 ± 0,04 0,10 ± 0,04 0,14 ± 0,05 SR 58306 (Ex. 3) 0,60 ± 0,10 0,90 ± 0,10 0,92 ± 0,08 12 85692
Tulokset, jotka oli saatu testeissä "in vitro" ja "in vivo" osoittavat, että keksinnön edustavilla yhdisteillä on huomattavaa rasvaa hajottavaa aktiivisuutta sekä BAT'issa että Wat'issa ja että ne aktivoivat merkittävästi 5 nukutettujen rottien lämmönkehitystä BAT'ssa.
Edellä olevat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat myös suolen ja kohdun liikkuvuuden modulaattoreita, kuten on esitetty rotan paksusuoli- ja kohtukokeissa ja maha-suoliliikkuvuus-10 kokeessa koirissa.
Lisäksi tämän keksinnön yhdisteet ovat käytännöllisesti inaktiivisia beta-1- tai beta-2-adrenergisinä sti-mulaattoreina, kuten on esitetty klassisissa marsujen oikean eteisen ja henkitorven eristämiskokeissa.
15 Edellä olevat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat vain hiukan myrkyllisiä; niiden LD50 hiirissä vaihtelee välillä 15 -35 mg/kg laskimonsisäisesti ja voi olla korkeampi kuin noin 350 mg/kg suun kautta; esimerkiksi yhdisteet SR 58 20 380 A (esimerkki 11) ja SR 58 339 A (esimerkki 8) eivät aiheuta kuolleisuutta hiirissä suun kautta annettuna annoksena aina 200 mg:aan/kg.
Farmaseuttisissa koostumuksissa suun kautta, kielen alle, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, laskimonsisäises-; 25 ti, ihonsisäisesti tai peräsuolen kautta annettavaksi, edellä olevat kaavan I mukaiset aktiiviset aineosat voidaan antaa yksikköantomuodossa, tavallisten farmaseuttisten kantajien seoksena eläimille ja ihmisille liikalihavuuden hoidossa. Tarkoituksenmukaiset yksikköannosmuodot 30 käsittävät suun kautta annettavat muodot, kuten tabletit, kapselit, jauheet, rakeet ja suun kautta annettavat liuokset tai lietteet ja kielen alle tai poskeen annettavat muodot, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavat muo-: dot, jotka ovat käyttökelpoisia ihonalaisena, lihaksensi- . ..· 35 säisenä tai laskimonsisäisenä injektiona, kuten myös peräsuolen kautta annettavat muodot.
13 85692
Jotta saavutettaisiin haluttu rasvaa hajottava aktiivisuus, annos aktiivista aineosaa voi vaihdella välillä 0,01 - 100 mg/kg kehon painoa päivässä.
Jokainen annos voi sisältää 0,1 - 500 mg aktiivista 5 aineosaa seoksessa farmaseuttisen kantajan kanssa. Tämä yksikköannos voidaan antaa 1-4 kertaa päivässä.
Kun kiinteä koostumus valmistetaan tablettien muotoon, pääasiallinen aktiivinen aineosa sekoitetaan farmaseuttisen täyteaineen, kuten gelatiinin, tärkkelyksen, 10 laktoosin, magnesiumstearaatin, talkin, arabikumin ja vastaavien kanssa. Tabletit voidaan päällystää sakkaroosilla tai muilla sopivilla aineilla tai ne voidaan käsitellä niin, että niiden aktiivisuus on pidentynyt tai hidastunut ja että ne jatkuvasti vapauttavat ennalta määrätyn määrän 15 aktiivista aineosaa.
Kapselivalmisteet aikaansaadaan sekoittamalla aktiivinen aineosa laimennusaineen kanssa ja kaatamalla saatu seos pehmeisiin tai koviin kapseleihin.
Nestevalmiste siirapin tai eliksiirin muodossa tai 20 antomuotona tipottain, voi sisältää aktiivista aineosaa yhdessä mahdollisen ei-kalorisen makeutusaineen kanssa, metyyliparabeeni ja propyyliparabeeni antiseptisinä aineina, kuten myös makuaineen ja väriaineen kanssa.
Veteen dispergoituvat jauheet tai rakeet voivat 25 sisältää aktiivista aineosaa sekoitettuna dispergoivan ai neen tai kostutusaineen kanssa, tai suspendoimisaineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin ja vastaavien kanssa ja ma-keutus- ja makuaineiden kanssa.
Peräsuolen kautta annettavat peräpuikot valmiste-30 taan sideaineiden kanssa, jotka sulavat peräsuolen lämpötilassa, esimerkiksi kaakaovoin tai polyetyleeniglykolin kanssa.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa varten käytetään vesipitoisia lietteitä, isotonisia suolaliuok-35 siä tai steriilejä injektoitavia liuoksia, jotka sisältävät farmakologisesti yhteensopivia dispergoivia ja/tai 14 85692 kostutusaineita, esimerkiksi propyleeniglykolia tai buty-leeniglykolia.
Aktiivinen aineosa voidaan myös saattaa mikrokapse-leiden muotoon, mahdollisesti yhden tai useamman kantaja-5 tai lisäaineen kanssa.
Koostumukset voivat sisältää, lukuunottamatta edellä olevia kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, muita aktiivisia aineosia, kuten esimerkiksi ruokahalulääkkeitä, rauhoittavia 10 lääkkeitä, masennuslääkkeitä tai muita lääkkeitä, jotka ovat hyödyllisiä liikalihavuuden hoidossa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä kuitenkaan sitä rajoittamatta. Rotaatioarvot ovat tuloksia ainoastaan yhdestä määrityksestä. Ne ilmaistaan [alfana], mutta 15 ne on luettava [a]”.
Esimerkki 1 a) 1 g: n määrä 7-metoksi-2-tetralonia saatetaan reagoimaan 35°C:ssa 4 tuntia 0,8 g:n kanssa 2-amino-l-fe-nyylietanolia 30 ml:ssa metanolia ja 1 ml:ssa jääetikkaa 20 vedyn ja 0,1 g:n platinabioksidia läsnäollessa. Suodattamisen ja väkevöimisen jälkeen jäännös otetaan talteen vedestä, tehdään emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuos kuivataan vedettömäl-·.. lä natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin, sitten jään- '"· 25 nös liuotettiin isopropyylialkoholiin. Näin saatuun liuok seen lisätään kyllästettyä kloorivetyliuosta isopropyyli-, : alkoholissa. Täten saadaan 2-[(7-raetoksi-l,2,3,4-tetrahyd- ronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 279 A, joka kiteyttämisen 30 jälkeen isopropyylialkoholista sulaa 185 - 187°C:ssa. Saanto 37 % teoreettisesta arvosta.
b) 3,0 1 g:n määrä 2-amino-7-metoksi-l,2,3,4-tetra-hydronaftaleenia saatetaan reagoimaan sekoittaen huoneen lämpötilassa 4 päivän aikana 2,04 g:n kanssa styreeniä.
____: 35 Etyyliasetaattilisäyksen jälkeen reaktioseokseen lisätään tyydytetty liuos kloorivetyä isopropyylialkoholissa, joi- 15 85692 loin saadaan 2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)-amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi. Saanto: 31 % teoreettisesta arvosta.
c) 3,53 g:n määrä fenyyliglyoksaalia saatetaan rea-5 goimaan sekoittaen huoneen lämpötilassa 3 tunnin aikana 5 g:n kanssa 2-amino-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftalee-nihydrokloridia 150 mlrssa metanolia 0,9 g:n natriumboori-hydridiä läsnäollessa. Jäähdyttämisen jälkeen 4°C:seen 4,3 g natriumboorihydridiä lisätään ja reaktioseos jäte-10 tään sekoituksenalaisena huoneen lämpötilaan yöksi. 20 ml:n vesilisäyksen jälkeen liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia ja 60 ml:aan vettä; suodattamisen jälkeen orgaaninen faasi ero-15 tetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu öljy puhdistetaan liekki-kromatografialla käyttäen etyyliasetaatti/metanolin 8/2-seosta eluenttina, jolloin saadaan 2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli) amino] -1-fenyylietanolihydrokloridi. 20 Saanto: 20 % teoreettisesta arvosta.
d) Liuokseen, jossa 1,77 g 2-amino-7-metoksi-l,2, 3,4-tetrahydronaftaleenia ja 1,1 g trietyyliamiinia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti 1,94 g bromi-asetofenonia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos 25 jätetään sekoituksenalaisena huoneen lämpötilaan 2 tunniksi. Sitten se suodatetaan ja haihdutetaan. Näin saatu jäännös liuotetaan isopropyylialkoholiin ja tehdään happamaksi kloorivetyliuoksella isopropyylialkoholissa, sitten se seostetaan eetteriliuoksella, suodatetaan ja kuivataan. 30 Jäännöslluokseen 70 ml:ssa metanolia, jäähdytettynä 4°C:seen, lisätään hitaasti 1,5 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, kaadetaan veteen ja tehdään happamaksi etikkahapol-la. Liuos tehdään emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja 35 orgaaninen faasi uutetaan metyleenikloridillä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu öljy puhdistetaan 16 85692 liekkikromatografialla käyttäen etyyliasetaatti/metanolin 8/2 seosta. Uudelleenkiteyttämimsen jälkeen isopropyylial-koholista saadaan 2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanollhydrokloridi. Saanto: 30 % 5 teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 2 4 g 6-metoksi-2-tetralonia saatetaan reagoimaan 35°C:ssa 3 tuntia 3,2 g:n kanssa 2-amino-l-fenyylietanolia 100 ml:ssa metanolia ja 4 mltssa jääetikkaa vedyn ja 0,3 10 g:n platinabioksidia läsnäollessa. Suodatuksen ja väkevöinnin jälkeen otetaan talteen natriumhydoksidista ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saatu musta öljy puhdistetaan liekkikromatografialla käyttäen metyleeniklo-15 ridi/metanolin 9/1 seosta eluenttina. Fraktiot, jotka sisältävät tuotteen, otetaan talteen ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan isopropyylialkoholia ja näin saatuun liuokseen lisätään tyydytettyä kloorivety-liuosta isopropyylialkoholissa. Täten saadaan 2-[(6-metok-20 si-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanoli-hydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 280 A, joka kiteyttämisen jälkeen isopropyylialkoholista sulaa 174 - 176°C:ssa. Saanto: 47,5 % teoreettisesta arvosta.
. * · Esimerkki 3 25 3,3 g:n määrä 2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft- 2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia (SR 58 279 A), joka on saatu kuten esimerkissä 1 on kuvattu, palautus-jäähdytetään typpivirtauksessa 16 tuntia seoksen kanssa, jossa on 9,5 g booritribromidi/dimetyylisulfidikompleksia 30 ja 100 ml vedetöntä metyleenikloridia. Näin saatu liuos jäähdytetään, käsitellään etyyliasetaatilla ja vedellä, tehdään emäksiseksi kyllästetyllä liuoksella natriumbikarbonaattia. Liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja, kuivauksen jälkeen magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan 35 kuiviin. Näin saatu taikinainen kiinteä tuote puhdistetaan liekkikromatografialla käyttäen kloroformi/metanolin 8/2 17 85692 seosta eluenttina. Kahden kiteyttämisen jälkeen 7 ml:sta etyyliasetaattia saadaan 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahyd-ronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanoli, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 306; sp. 156 - 158°C. Saanto: 60 % 5 teoreettisesta arvosta. Tuote sisältää kahta diastereoiso-meeriä (1R,2'R;1S,2'S) ja (1R,2'S;1S,2'R) suhteessa noin 1/1 (määritetty NMRrllä 250 MHz:ssä).
Esimerkki 4
Liuokseen, jossa on 1,7 g 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-10 tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolia isopropyy- lialkoholissa, joka liuos oli saatu kuten esimerkissä 3 on kuvattu, lisätään kloorivetyhappoa isopropyylialkoholissa. Saostamisen jälkeen etyylieetterillä saadaan 2-[(7-hydroksi-l, 2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli )-amino] -1-fenyylietanoli-15 hydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 306 A, joka kuivauksen jälkeen sulaa 157 - 159°C:ssa. Saanto: 56 % teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 5 3,9 g:n määrää 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydro-20 naft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolia, joka on saatu kuten esimerkissä 3 on kuvattu, 40 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja 0,63 g:n natriumhydridiä läsnäollessa dispergoituna öljyyn (55 %), sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. 2,1 ml:n (0,0137 moolia) etyylibromiasetaattia lisää-25 misen jälkeen reaktioseos jätetään seisomaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia 30 minuuttia. Sitten se kaadetaan 300 ml:aan vettä ja uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Täten saadaan öljy» joka puhdistetaan liekkikromatografiällä käyttäen 30 etyyliasetaatti/metanolin 95/5 seosta eluutioon. Puhdistettu öljy jätetään reagoimaan yön yli oksaalihappoylimää-rän kanssa 5 ml:ssa isopropyylialkoholia, jolloin saadaan 2-[(7-karbetoksimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli) amino] -1-fenyylietanolioksalaatti, joka on nimetty koodinume-35 rolla SR 58 436 A; sp. 159 - 162°C. Saanto: 5 % teoreettisesta arvosta.
85692
Esimerkki 6 1,5 g:n määrää 2-[(6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia, joka on saatu kuten esimerkissä 2 on kuvattu, palautusjäähdytetään 5 16 tuntia typpivirtauksella, liuoksessa, joka sisältää 4,3 g booritribromidi/dimetyylisulfidikompleksia 80 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Liuos jäähdytetään, sitten sitä käsitellään etyyliasetaatilla ja vedellä, tehdään emäksiseksi kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. 10 Liuos uutetaan etyyliasetaatista, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu tuote liuotetaan isopropyylialkoholiin ja liuos tehdään happamaksi kloorivedyllä isopropyylialkoholissa. Tuote seostetaan lisäämällä etyylieetteriä, jolloin saadaan 2-15 [(6-hydroksi-l, 2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli )amino]-1-fenyy- lietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 307 A, joka kuivaamisen jälkeen, sulaa 166 - 168°C:ssa. Saanto: 35 % teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 7 20 Seosta, jossa on 4,8 g 2-amino-l-(3-kloorifenyyli)- etanolia ja 5 g 7-metoksi-2-tetralonia 80 mlrssa metanolia ja 5 mlrssa jääetikkahappoa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sitten lisätään 2,7 g natriumsyaaniboori-hydridiä ja näin saatu liuos jätetään sekoittumaan yöksi. 25 Seos tehdään happamaksi ja haihdutetaan kuiviin, sitten jäännös otetaan talteen 40 ml:11a vettä, tehdään emäksiseksi ja uutetaan 200 ml:lla etyyliasetaattia. Näin saatu orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatil-la, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu öljy 30 puhdistetaan liekkikromatografialla käyttäen etyyliase- taatti/metanolin 95/5 seosta eluutioon. Näin saatuun liuokseen lisätään 40 ml isopropyylialkoholia ja 150 ml etyylieetteriä, sitten muutamia tippoja isopropyylialkoholia, kyllästettynä kloorivedyllä. Täten saadaan 2-[(7-me-35 toksi-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-l-(3-kloorife- nyyli)etanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla 19 85692 SR 58 338 A, joka, kiteyttämisen jälkeen isopropyylialko-holista, sulaa 186 - 188°C:ssa. Saanto: 40 % teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 8 5 Lietteeseen, jossa on 3,7 g 2-[(7-metoksi-l,2,3,4- tetrahydronaft-2-yyli) amino] -l-(3-kloorifenyyli )etanoli-hydrokloridia), joka on saatu kuten esimerkissä 7 on kuvattu, 60 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, lisätään tiputtaen typen virtauksessa ja lämpötilassa -20°C 60 ml 10 IM liuosta, jossa on booritribromidia metyleenikloridissä. Reaktioseos jätetään sekoittumaan -20°C:n lämpötilassa 3 tuntia 30 minuuttia. Ylimäärä jäätä lisätään ja seos tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja 15 haihdutetaan kuiviin. Näin saatu jäännös puhdistetaan liekkikromatografialla käyttäen metyleenikloridi/metanolin 9/1 seosta eluutioon. 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yyli)-amino]-l-(3-kloorifenyyli)etanoli, joka täten saadaan emäksen muodossa, liuotetaan seokseen, joka sisäl-20 tää 10 ml isopropyylialkoholia ja 30 ml etyylieetteriä. Aikaansaatuun liuokseen lisätään kyllästettyä kloorivety-liuosta isopropyylialkoholissa, jolloin saadaan 2-[(7-hyd-roksi-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-l-(3-kloorife-nyyli)etanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla 25 SR 58 339 A, joka kiteyttämisen jälkeen 20 ml:sta absoluuttista etanolia, sulaa 113 - 115°C:ssa. Saanto: 30 % teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 9
Lisäämällä emäkseen, joka on saatu kuten esimerkis-30 sä 8 on kuvattu, 48 %:sta bromivetyhappoliuosta vedessä, saadaan 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)ami-no]-l-(3-kloorifenyyli)etanolihydrobromidi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 339 B; sp. 126 - 128°C. Saanto 65 % teoreettisesta arvosta.
-· 35 20 85692
Esimerkki 10
Lisäämällä emäkseen, joka on saatu kuten esimerkissä 8 kuvattiin, fumaarihapon liuos vedessä, saadaan 2-[(7-hydroksi-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli) amino] -l-(3-kloori-5 fenyyliJetanolifumaraatti, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 339 C; sp. 223 - 225°C. Saanto: 56 % teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 11
Liuos, jossa oli 7,1 g 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tet-10 rahydronaft-2-yyli )amlno] -l-( 3-kloorifenyyli )etanolihydro- kloridia, joka on saatu kuten esimerkissä 8 on kuvattu, 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, jätetään sekoituksenalaisena huoneen lämpötilaan 30 minuutiksi, 1,9 g:n 55 %:sta nat-riumhydrididispersiota öljyssä (FLUKA) läsnäollessa. Reak-15 tioseosta käsitellään 3,3 g:11a etyylibromiasetaattia ja jätetään sekoittaen huoneen lämpötilaan 24 tunniksi. Näin saatu liuos kaadetaan 300 ml:aan vettä, uutetaan 300 ml:l-la etyyliasetaattia, orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin 20 saatu öljy puhdistetaan liekkikromatografiällä käyttäen etyyliasetaatti/metanolin 95/5 seosta eluutioon. Puhdistettu öljy jätetään reagoimaan 36 tunniksi oksaalihappo-ylimäärän kanssa 20 ml:ssa isopropyylialkoholia, jolloin saadaan 2-[(7-karbetoksimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-25 yyli)amino]-l-(3-kloorifenyyli)etanolioksalaattia, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 380 A; sp. 145 - 147°C. Saanto: 5 % teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 12
Seos, jossa oli 8,5 g D(-)fenyylietanoliamiinia (J. 30 Org. Chem. 1980, 45, 2785) ja 12 g 7-metoksi-2-tetralonia 150 ml:ssa metanolia, jätetään reagoimaan sekoituksenalaisena huoneen lämpötilassa 3 tunniksi 9 ml:n jääetikkahap-poa läsnäollessa. Reaktioseos jätetään sekoituksenalaisena huoneen lämpötilaan yöksi 5,8 g:n natriumsyaaniboori-35 hydridiä läsnäollessa, sitten se tehdään happamaksi pH 3reen väkevällä kloorivetyhapolla ja jätetään sekoituksen- 21 85692 alaisena huoneen lämpötilaan 30 minuutiksi. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös otetaan talteen 80 ml:sta vettä ja tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla. Orgaaninen faasi uutetaan 400 ml:11a etyyliasetaattia, pestään 40 5 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu tuote puhdistetaan liekkikromatografiällä käyttäen etyyliasetaat-ti/metanolin 9/1 seosta eluenttina. Tuote liuotetaan 70 ml:aan isopropyylialkoholia, näin saatuun liuokseen lisä-10 tään kyllästettyä kloorivetyliuosta isopropyylialkoholis-sa, jolloin saadaan (1R,2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetra-hydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi,joka on nimetty koodinumerolla SR 58 361 A, sp. 195 - 199°C, [alfa] = -30° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 43,5 % 15 teoreettisesta arvosta. Tuote sisältää kahta diastereoiso-meeriä (1R,2'R) ja (1R,2'S) suhteessa noin 1/1 (määritettynä HPLC:llä).
Esimerkki 13
Seuraten esimerkin 12 mukaista menetelmää, lähtien 20 14 g:sta L(+)-fenyylietanoliamiinia (J. Org. Chem. 1980, 45, 2785) ja 19,8 g:sta 7-metoksi-2-tetralonia, saadaan (IS,2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)-amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 358 A, sp. 194 - 198°C, [alfa] = +28° 25 (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 47,6 % teoreettisesta arvosta. Tuote sisältää kahta diastereoisomeeriä (1S,2'R) ja (IS,2'S) suhteessa noin 1/1 (määritetty HPLC:llä).
Esimerkki 14
Kuusi grammaa (lR,2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tet-30 rahydronaft-2-yyli )amino] -1-fenyylietanolihydrokloridia, joka on saatu kuten esimerkissä 12 on kuvattu, kiteytetään neljä kertaa isopropyylialkoholi/95 %:sen etanolin 6/4 seoksesta. Kiteyttämisen emäliuos kerätään ja haihdutetaan kuiviin. Saatu tuote kiteytetään 40 ml:sta absoluuttista 35 etanolia. Tämän viimeisen kiteyttämisen emäliuokset haih dutetaan ja niiden jäännös jauhetaan 20 ml:ssa etyylieet- 22 85692 teriä. (-)-(lR)-2-[(-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 362 A, saadaan täten, sp. 169 - 171°C [alfa] * -92° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 25 % 5 teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 15
Seuraten esimerkin 14 mukaista menetelmää, lähtien 11 g:sta (lS,2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia, joka oli saatu 10 kuten esimerkissä 13 on kuvattu, saadaan (+)-(IS)-2-[(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 359 A, sp. 172 - 175°C, [alfa] = +95° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 20 % teoreettisesta arvosta.
15 Esimerkki 16
Kuusi grammaa (1R, 2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tet-rahydronaft-2-yyli)amino] -1-fenyylietanolihydrokloridia, joka on saatu kuten esimerkissä 12 on kuvattu, kiteytetään kuusi kertaa isopropyylialkoholi/95 % etanolin 6/4 seok-20 sesta. (+)-(lR)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2- yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 363 A, saadaan, sp. 220 - 222°C, [alfa] = +32° (vesi/etanoli 1/1, c 2 %). Saanto: 30 % teoreettisesta arvosta.
25 Esimerkki 17
Seuraten esimerkin 16 mukaista menetelmää, lähtien 11 g:sta (IS,2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft- 2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia, saatiin kuten esimerkissä 13 on kuvattu, (-)-(lS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-30 tetrahydronaft-2-yyli )amino] -1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 360 A, sp. 219 -221°C, [alfa] = -35° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 20 % teoreettisesta arovosta.
Esimerkki 18 35 45 ml:aan IM liuosta, jossa on booritribromidia metyleenikloridissa, lisätään tiputtaen 15 minuutin aikana 23 85692 typpivirtauksessa -20°C:n lämpötilassa 2,5 g (lR,2'RS)-2-[ (7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyy-lietanolihydrokloridi-lietettä, joka on saatu kuten esimerkissä 12 on kuvattu, 80 ml:ssa vedetöntä metyleeniklo-5 ridia. Reaktioseos jätettiin sekoituksenalaisena -20°C:n lämpötilaan 3 tunniksi 30 minuutiksi, sitten lisätään 150 ml jäätä ja seos tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla. Reaktioseos jätetään sekoituksenalaisena huoneen lämpötilaan 30 minuutiksi ja uutetaan 300 ml:11a etyyliase-10 taattia. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu öljy puhdistetaan liekkikromatografialla käyttäen etyyliasetaatti/metanolin 9/1 seosta eluutioon. Näin saatu tuote liuotetaan isopro-pyylialkoholiin, liuokseen lisätään isopropyylialkoholia, 15 joka sisältää etyylieetteriä kyllästettynä kloorivedyllä: liuotin haihdutetaan ja jäännös jauhetaan etyylieetteris-sä. Täten saadaan (lR,2’RS)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetra-hydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 365 A, sp. 150 - 152°C, 20 [alfa] » -35° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 37 % teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 19
Seuraten esimerkin 18 mukaista menetelmää, lähtien 2,5 g:sta (IS,2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-25 2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia, saatiin kuten esimerkissä 13 on kuvattu, (S,2'RS)-2-[(7-hydroksi-l,2,3, 4-tetrahydronaft-2-yyli) amino]-1-fenyylietanolihydroklori-di, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 364 A, sp. 153 -155°C, [alfa] = +37° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 30 7 % teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 20 27 ml:aan IM liuosta, jossa oli booritribromidia / . metyleenikloridissa, lisätään tiputtaen 10 minuutin aikana typen virtauksessa -18°C:n lämpötilassa 1,5 g (-)-(lR)-2-35 [(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyy- lietanolihydrokloridia, joka oli saatu kuten esimerkissä 24 85692 14 on kuvattu, 40 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Reaktloseos jätettiin sekoltuksenalalsena lämpötilaan -18°C 6 tunniksi, sitten lisätään 100 ml jäätä. Seos tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla, uutetaan 200 5 ml:11a etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy puhdistetaan liekkikromatografiällä käyttäen etyyliasetaatti /metanol in 9/1 seosta eluutioon. Tuoteliuokseen 10 mlrssa isopropyylialkoholia lisätään kyllästettyä kloori-10 vetyliuosta isopropyylialkoholissa, sitten 60 ml etyyli-eetteriä. Täten saadaan (-)-(lR)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli )amino] -1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 374 A, sp. 205 - 207°C [alfa] = -91° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 17 % 15 teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 21
Seuraten esimerkin 20 mukaista menetelmää, lähtien 3,2 g:sta (+)-(lS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft- 2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia, saatiin kuten 20 esimerkissä 15 on kuvattu, (+)-(IS)-2-[(7-hydroksi-l,2,3, 4-tetrahydronaft-2-yyli) amino] -1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 372 A, sp. 200 -202°C, [alfa] = + 89° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: “ 30 % teoreettisesta arvosta.
• . 25 Esimerkki 22 23 ml:aan IM liuosta, jossa oli booritribromidia metyleenikloridissa, lisätään tiputtaen 10 minuutin aikana typpivirtauksessa -18°C:n lämpötilassa 1,3 g (+)-(lR)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyy-30 lietanolihydrokloridia, joka oli saatu kuten esimerkissä 16 on kuvattu, vedettömässä metyleenikloridissa. Reaktio-seos jätetään seisomaan sekoituksenalaisena lämpötilaan : -18°C 3 tunniksi 30 minuutiksi, sitten siihen lisätään 100 ml jäätä. Seos tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla, 35 uutetaan 250 ml:11a etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja uutetaan kuiviin.
25 85692 Näin saatu öljy puhdistetaan liekkikromatografiällä käyttäen etyyliasetaatti/metanolin 9/1 seosta eluutioon. Näin saatuun tuoteliuokseen isopropyylialkoholissa lisätään isopropyylialkoholia kyllästettynä kloorivedyllä, sitten 5 se haihdutetaan kuiviin ja jäännös jauhetaan 60 ml:ssa etyylieetteriä. Saadaan (+)-(lR)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli )amino] -1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 375 A, sp. 175 -177°C, [alfa] * +30° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 10 50 % teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 23
Seuraten esimerkin 22 mukaista menetelmää, lähtien 2 g:sta (- )-(IS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia, joka oli saatu 15 kuten esimerkissä 17 on kuvattu, saadaan (-)-(IS)-2-[(7-hydroksi-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli )amino] -1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 373 A, sp. 177 - 179°C, [alfa] = -33° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 30 % teoreettisesta arvosta.
20 Farmaseuttisia kostumuksia:
Koostumus 1:
Kapseleita, jotka sisältävät yhtä esimerkkien 1 -23 tuotteista, ja joilla on seuraava koostumus: aktiivinen aine 15 mg : . 25 laktoosi 120 mg magnesiumstearaatti 5 mg valmistetaan sekoittamalla perinpohjaisesti yllä olevien aineosien määrät ja täyttäen seos koviin gelatiinikapse-leihin.
30 Koostumus 2:
Tabletteja, jotka sisältävät yhtä esimerkkien 1 -23 tuotetta ja joilla on seuraava koostumus: aktiivinen aine 20 mg laktoosi 100 mg 35 mikrokiteinen selluloosa 30 mg 85692 26 kuiva maissitärkkelys 40 mg magnesiumstearaatti 5 mg valmistetaan rouhimalla aktiivinen aineosa osaskokoon 0,4 mm, päästämällä se 0,4 mm:n seulan läpi, sekoittamalla 5 rouhittua seosta muiden aineosien kanssa ja puristamalla tablettien muotoon. Samalla tavalla valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät 40 mg aktiivista ainetta.
Koostumus 3:
Menetellen kuten on kuvattu edellä olevassa esimer-10 kissä 25, valmistetaan tabletteja, joilla on seuraava koostumus: aktiivinen aine 50 mg laktoosi 95 mg kuiva maissitärkkelys 100 mg 15 talkki 4,5 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg
Koostumus 4:
Valmistetaan 50 mg:n aktiiviainesisällöllä 10 000 kapselia seuraavista aineosista: 500 g 2-[(7-metoksi-l,2, 20 3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydro- kloridia (SR 58 279 A), 495 g mikrokiteistä selluloosaa, 5 g amorfista piihappogeeliä. Edellä mainitut aineosat sekoitetaan hyvin ja täytetään suuruusluokan 4 gelatiinikap-seleihin.
25 Koostumus 5:
Steriili vesipitoinen liuos, joka on käyttökelpoinen ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön ja joka sisältää 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)-amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia (SR 58 306 A) ja jol-30 la on seuraava koostumus: SR 58 306 A 30 mg natriumkloridi 5 mg vettä ruisketta varten 2 ml:aksi valmistetaan ja täytetään steriileihin ampulleihin.
35 27 85692
Koostumus 6:
Valmistetaan peräpuikkoja, jotka sisältävät yhtä esimerkkien 1-23 tuotetta ja joilla on seuraava koostumus: 5 aktiivinen aine 50 mg laktoosi 250 mg
Witespol W 45 1,7 g:ksi
Aktiivinen aine sekoitetaan laktoosin kanssa ja seos kaadetaan tasaisesti lietteen sulaan massaan peräpuikkoja 10 varten. Liete kaadetaan jäähdytettyihin muotteihin muodostamaan peräpuikkoja, jotka painavat 1,7 g.
Koostumus 7:
Tabletteja, jotka sisätävät yhtä esimerkkien 1-23 tuotetta ja joilla on seuraava koostumus: 15 aktiivinen aine 25 mg laktoosi 95 mg kuivattu maissitärkkelys 45 mg kolloidinen piihappo 2 mg liukoinen tärkkelys 5 mg 20 magnesiumstearaatti 3 mg valmistetaan sekoittaen aktiivinen aine osan apuaineesta kanssa. Seos rakeistetaan liukoisen tärkkelysliuoksen kanssa vedessä. Rakeiden kuivuttua jäljelle jääneet apuaineet lisätään ja tabletit tehdään puristamalla.
25
Claims (16)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylietanoliaminotetraliinien valmistamiseksi, joil-5 la on kaava /\ 0H /\ 10 % ' 15 jossa X on vety tai halogeeni ja R on vety tai metyyliryh-mä, joka on substituoimaton tai substituoitu karboksilla tai karbalkoksiryhmällä, jonka alkyyliosa on C^-C^-alkyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai stereoisomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, 20 että saatetaan yhdiste, jolla on kaava z" Z' Y' Y" // C-CH II 0;» 'V jossa X on kuten edellä on määritelty; ja jossa toinen Z*:stä ja Z":stä on vety ja toinen on hydroksi tai Z’ ja
30 Z" muodostavat yhdessä oksoryhmän; toinen Y':stä ja Y":stä on vety ja toinen on halogeeni, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää kloorin, bromin ja jodin, tai aminoryhmä tai Y' ja Y" muodostavat yhdessä oksoryhmän; tai sekä YH että Z" on vety ja Y' ja Z' muodostavat yhdessä epoksisillan; 35 reagoimaan tetraliinin kanssa, jolla on kaava 29 85692 W" W — / \ I III 5 ^“OR jossa R on vety tai metyyli ja jompikumpi W':sta tai W":sta on vety ja toinen on aminoryhmä tai W* ja W" muo-10 dostavat yhdessä oksoryhmän, jolloin reaktio saatetaan tapahtumaan pelkistimen läsnäollessa, kun ainakin yksi oksoryhmä on läsnä jommassakummassa yhdisteistä II ja III; erotetaan sitten valinnaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen stereoisomeerit; ja valinnaisesti, kun näin saa-15 dussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R on vety, mainittua yhdistettä käsitellään Ci-C^-alkyylihalogeeniasteaatilla natriumhydridin läsnäollessa; ja valinnaisesti saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva karbalkoksiryhmä muutetaan saippuoimalla vastaavaksi karboksiryhmäksi, ja 20 sen jälkeen valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen; sillä ehdolla, että reagoivissa yhdisteissä II ja lii kun Y' tai Y" on aminoryhmä, silloin toinen W':stä 25 ja W":stä on muu kuin aminoryhmä, kun Y' ja Y" muodostavat yhdessä oksoryhmän, silloin W ja W" eivät yhdessä muodosta oksoryhmää, kun Y' ja Z' muodostavat yhdessä epoksisillan, silloin W ja W" eivät yhdessä muodosta oksoryhmää, ja 30 kun Y' tai Y" on halogeeni, silloin W ja W" eivät yhdessä muodosta oksoryhmää.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaine menetelmä, tunnettu siitä, että saatetaan raseeminen tai optisesti aktiivinen fenyylietanoliamiini, jolla on kaava 35 30 85692 “ // X-CH-ab-SHj I la V jossa X on kuten edellä on määritelty, reagoimaan tetralo-nin kanssa, jolla on kaava 10 0«j/\
15 L -jf-OR jossa R on kuten edellä on määritelty, orgaanisessa liuot-timessa pelkistimen läsnäollessa; valinnaisesti erotetaan 20 kaavan I mukaisen yhdisteen stereoisomeerit, ja valinnaisesti, kun näin saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R on vety, mainittua yhdistettä käsitellään C1-C4-alkyyliha-logeeniasetaatilla natriumhydridin läsnäollessa; ja valinnaisesti saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva 25 karbalkoksiryhmä muutetaan saippuoimalla vastaavaksi kar-boksiryhmäksi, ja sen jälkeen valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote yhdeksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suo-lakseen.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että saatetaan epoksiyhdiste, jolla on kaava /s/°\ r Ych-ch_
35. IIb 31 85692 jossa X on määritelty kun edellä, reagoimaan aminotetra-liinin kanssa, jolla on kaava IIIb W/0R 10 jossa R on kuten edellä on määritetty; valinnaisesti erotetaan kaavan I mukaisen yhdisteen stereoisomeerit, ja valinnaisesti, kun näin saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R on vety, mainittua yhdistettä käsitellään C1-C4-alkyylihalogeeniasteaatilla natriumhydridin läsnäol-15 lessa; ja valinnaisesti saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva karbalkoksiryhmä muutetaan saippuoimalla vastaavaksi karboksiryhmäksi, ja sen jälkeen valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote yhdeksi farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että saatetaan fenyyliglyoksaali, jolla on kaava ;: ” --0·“" jossa X on kuten edellä on määritetty, reagoimaan patent-30 tivaatimuksessa 3 määritellyn aminotetraliinin kanssa, jolla on kaava IIIb, pelkistimen läsnäollessa, valinnaisesti erotetaan kaavan I mukaisen yhdisteen stereoisomeerit, ja valinnaisesti, kun näin saadussa kaavan I mukaisissa yhdisteessä R on vety, mainittua yhdistettä käsitel-35 lään Cj-C^-alkyylihalogeeniasteaatilla natriumhydridin läs- 32 85692 näollessa; ja valinnaisesti saadussa kaavan 1 mukaisesa yhdisteessä oleva karbalkoksiryhmä muutetaan saippuoimalla vastaavaksi karboksiryhmäksi, ja sen jälkeen valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote yhdeksi farmaseuttisesti hyväk-5 syttävistä suoloista.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatetaan aifa-halogeeniasetofenoni, jolla on kaava 10 /\ Il |>-C-ch2-Hai IM rv 15 jossa X on kuten edellä on määritetty ja Hai on kloori, bromi tai jodi, reagoimaan patenttivaatimuksessa 3 määritellyn kaavan Illb mukaisen aminotetraliinin kanssa pel-kistimen läsnäollessa, valinnaisesti erotetaan kaavan I 20 mukaisen yhdisteen stereoisomeerit, ja valinnaisesti, kun näin saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R on vety, mainittua yhdistettä käsitellään C^-C^-alkyylihalogeeniase-taatilla natriumhydridin läsnäollessa; ja valinnaisesti saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva karbalkok-·.. 25 siryhmä muutetaan saippuoimalla vastaavaksi karboksiryh- mäksi, ja sen jälkeen valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote yhdeksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan myös tertiääri- 30 sen amiinin läsnäollessa.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1, 5 ja 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistin lisätään saadun ketonin neutraloinnin jälkeen.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen me-: 35 netelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisten 33 856-·2 yhdisteiden stereoisomeerien erottaminen suoritetaan jako-kiteytyksellä sopivassa liuottimessa tai kromatografiällä.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva liuotin jakokiteyttämistä 5 varten on isopropyylialkoholin ja etanolin seos.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1, 2 ja 4 - 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistin on vety hydrauskatalyytin läsnäollessa.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1, 2 ja 4 - 9 mu-10 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistin on metallihydridikompleksi.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metallihydridikompleksi on natriumsyaaniboorihydridikompleksi.
13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että eristetään lopputuote suolan muodossa ja muutetaan mainittu suola vastaavaksi vapaaksi emäkseksi.
14. Jonkin patenttivaatimuksista 1-13 mukainen 20 menetelmä, tunnettu siitä, että eristetään lopputuote kaavan I mukaisen yhdisteen yksittäisen stereoiso-meerin muodossa tai stereoisomeerien seoksena.
15. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fe-nyylietanoli, 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-l-(3-kloorifenyyli)etanoli, 30 2-[(7-karbetoksimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)- amino]-l-(3-kloorifenyyli)etanoli, tai 2-[ ( 7-karbetoksimetoksi-l,2,3,4-tetrahyfronaft-2-yyli ) -amino]-1-fenyylietanoli tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. :-35
16. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen, yhdisteen valmistamiseksi, 34 85692 tunnettu siitä, että valmistetaan (lR,2'RS)-2-[( 7-hydroksi-l, 2,3,4-tetrahydronaf t-2-yyli ) -amino]-1-fenyylietanoli, (IS, 2 'RS )-2- [ ( 7-hydroksi-l, 2,3,4-tetrahydronaf t-2-yyli ) -5 amino]-1-fenyylietanoli, ( + )-(lR)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)-amino]-1-fenyylietanoli, (+)-(lS)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)-amino]-1-fenyylietanoli, 10 ( -)-(lR)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)- amino]-1-fenyylietanoli, ( - )-(IS)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)-amino]-1-fenyylietanoli, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 15 35 85692
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8510559 | 1985-07-10 | ||
| FR8510559A FR2584712B1 (fr) | 1985-07-10 | 1985-07-10 | Phenylethanolamines a activite lipolytique, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8606626 | 1986-05-07 | ||
| FR8606626A FR2598410B1 (fr) | 1986-05-07 | 1986-05-07 | Phenylethanolamines optiquement actives, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862907A0 FI862907A0 (fi) | 1986-07-10 |
| FI862907L FI862907L (fi) | 1987-01-11 |
| FI85692B true FI85692B (fi) | 1992-02-14 |
| FI85692C FI85692C (fi) | 1992-05-25 |
Family
ID=26224609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862907A FI85692C (fi) | 1985-07-10 | 1986-07-10 | Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolamintetraliner med lipolytisk aktivitet. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4707497A (fi) |
| EP (1) | EP0211721B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6263549A (fi) |
| KR (1) | KR940007739B1 (fi) |
| AR (1) | AR241014A1 (fi) |
| AT (1) | ATE46900T1 (fi) |
| AU (1) | AU596976B2 (fi) |
| CA (1) | CA1260493A (fi) |
| DE (1) | DE3666036D1 (fi) |
| DK (1) | DK167353B1 (fi) |
| ES (1) | ES2002717A6 (fi) |
| FI (1) | FI85692C (fi) |
| GR (1) | GR861764B (fi) |
| IE (1) | IE59399B1 (fi) |
| IL (1) | IL79323A (fi) |
| NO (1) | NO165190C (fi) |
| NZ (1) | NZ216793A (fi) |
| PT (1) | PT82930B (fi) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3623941A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-01-28 | Bayer Ag | Substituierte amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung als arzneimittel |
| DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
| US5153225A (en) * | 1986-12-10 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted basic 2-aminotetralin in pharmaceuticals |
| IT1199339B (it) * | 1986-12-23 | 1988-12-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | N-alchil derivati della 2-ammino-6,7-dimetossi tetralina,procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita'an tiipertensiva che li contengono |
| US5198586A (en) * | 1987-08-12 | 1993-03-30 | Sanofi | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
| FR2632636B1 (fr) * | 1988-06-14 | 1991-03-22 | Midy Spa | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines |
| FR2619379B1 (fr) * | 1987-08-12 | 1990-01-12 | Midy Spa | Procede pour la o-alkylation de n-(hydroxy) aralkyl-phenylethanolamines |
| FR2619378B1 (fr) * | 1987-08-12 | 1989-12-15 | Midy Spa | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines |
| FR2629453B1 (fr) * | 1988-03-30 | 1990-10-05 | Midy Spa | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines |
| EP0303545B1 (fr) * | 1987-08-12 | 1992-06-17 | Elf Sanofi | Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines |
| FR2632637B1 (fr) * | 1988-06-14 | 1990-10-12 | Midy Spa | Ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline |
| ATE116284T1 (de) * | 1987-08-12 | 1995-01-15 | Sanofi Sa | Verfahren zur o-alkylierung von n- (hydroxy)aralkylphenylethanolamin. |
| US5235103A (en) * | 1987-08-12 | 1993-08-10 | Sanofi | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
| FR2619718B1 (fr) * | 1987-09-02 | 1991-07-12 | Medibrevex | Nouvelles formes galeniques de beta-2-mimetiques pour administration par voie per- et sublinguale |
| CA1331191C (en) * | 1988-03-25 | 1994-08-02 | Bengt Ronny Andersson | Therapeutically useful tetralin derivatives |
| US5202466A (en) * | 1988-06-14 | 1993-04-13 | Sanofi | 2-amino-7-hydroxytetraline ethers |
| FR2643076B1 (fr) * | 1989-02-14 | 1991-06-21 | Midy Spa | Carboxyalkyl-ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline |
| FR2648042B1 (fr) * | 1989-06-13 | 1994-06-10 | Midy Spa | Utilisation de phenylethanolaminotetralines pour la preparation de medicaments pour le traitement des affections oculaires |
| SE8901889D0 (sv) * | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Astra Ab | Novel 8-substituted-2-aminotetralines |
| IT1230931B (it) * | 1989-06-27 | 1991-11-08 | Chiesi Farma Spa | Derivati di 2 ammino 1,2,3,4 tetraidronaftalene ad attivita' cardiovascolare, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| FR2653765B1 (fr) * | 1989-10-31 | 1993-08-06 | Midy Spa | Procede pour la preparation enantioselective de 2-aminotetralines. |
| IE65511B1 (en) * | 1989-12-29 | 1995-11-01 | Sanofi Sa | New phenylethanolaminomethyltetralins |
| FR2656607B1 (fr) * | 1989-12-29 | 1994-03-11 | Midy Spa | Phenylethanolaminomethyltetralines. |
| FR2669821A1 (fr) * | 1990-12-04 | 1992-06-05 | Sanofi Sa | Utilisation de phenylethanolaminotetralines pour la preparation de medicaments destines au traitement de la depression. |
| EP0499755A1 (fr) * | 1991-02-18 | 1992-08-26 | MIDY S.p.A. | Nouvelles phényléthanolaminotétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB9107827D0 (en) * | 1991-04-12 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| IL104567A (en) * | 1992-02-03 | 1997-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE69317399T2 (de) * | 1993-01-29 | 1998-07-02 | American Cyanamid Co | Aminocycloalkanobenzodioxole als beta-3 selektive adrenergische Wirkstoffe |
| EP0627407A1 (fr) * | 1993-05-28 | 1994-12-07 | MIDY S.p.A. | Acide (7S)-7-[(2R)-2(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yloxy acétique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, à action agoniste bêta-3 adrénergique et compositions pharmaceutiques le contenant |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| US5491134A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives |
| US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| US6197993B1 (en) | 1996-07-02 | 2001-03-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyloxyacetic acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising them as an active ingredient |
| EP0845451A4 (en) * | 1995-07-26 | 1999-10-13 | Ono Pharmaceutical Co | NAPHTHYLOXYACETIC ACID DERIVATIVES AND MEDICINAL PRODUCTS INTEGRATING THESE DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENTS |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| US5770615A (en) * | 1996-04-04 | 1998-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| ATE215369T1 (de) | 1996-09-05 | 2002-04-15 | Lilly Co Eli | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten |
| US5808080A (en) * | 1996-09-05 | 1998-09-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| FR2758723B1 (fr) | 1997-01-28 | 1999-04-23 | Sanofi Sa | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
| CO5011072A1 (es) * | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| WO1999051564A1 (en) * | 1998-04-06 | 1999-10-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Propanolamine derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK254975A (da) * | 1974-06-12 | 1975-12-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmade til fremstilling af aminotetralolforbindelser |
| DE2803582A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| EP0033789B1 (en) * | 1980-01-30 | 1984-03-07 | American Hospital Supply Corporation | 2-alpha-methyl-dopaminimino-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, its salts, and a process for preparation thereof |
-
1986
- 1986-07-02 IL IL79323A patent/IL79323A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 AT AT86401494T patent/ATE46900T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 DE DE8686401494T patent/DE3666036D1/de not_active Expired
- 1986-07-04 EP EP86401494A patent/EP0211721B1/fr not_active Expired
- 1986-07-04 ES ES868600121A patent/ES2002717A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 GR GR861764A patent/GR861764B/el unknown
- 1986-07-07 PT PT82930A patent/PT82930B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 IE IE182086A patent/IE59399B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 CA CA000513357A patent/CA1260493A/en not_active Expired
- 1986-07-09 NO NO862773A patent/NO165190C/no unknown
- 1986-07-09 AU AU59889/86A patent/AU596976B2/en not_active Ceased
- 1986-07-09 NZ NZ216793A patent/NZ216793A/xx unknown
- 1986-07-10 FI FI862907A patent/FI85692C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-10 KR KR1019860005581A patent/KR940007739B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-10 DK DK328586A patent/DK167353B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-10 JP JP61163514A patent/JPS6263549A/ja active Granted
- 1986-07-10 US US06/883,961 patent/US4707497A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-10 AR AR304485A patent/AR241014A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR241014A1 (es) | 1991-04-30 |
| FI862907L (fi) | 1987-01-11 |
| JP5071581B2 (fi) | 1993-10-07 |
| EP0211721B1 (fr) | 1989-10-04 |
| DE3666036D1 (en) | 1989-11-09 |
| NO862773D0 (no) | 1986-07-09 |
| DK328586A (da) | 1987-01-11 |
| US4707497A (en) | 1987-11-17 |
| AR241014A2 (es) | 1991-04-30 |
| IL79323A0 (en) | 1986-10-31 |
| CA1260493A (en) | 1989-09-26 |
| NZ216793A (en) | 1990-05-28 |
| GR861764B (en) | 1986-11-10 |
| IE59399B1 (en) | 1994-02-23 |
| NO165190B (no) | 1990-10-01 |
| NO862773L (no) | 1987-01-12 |
| IE861820L (en) | 1987-01-10 |
| ES2002717A6 (es) | 1992-04-16 |
| AU5988986A (en) | 1987-01-15 |
| IL79323A (en) | 1990-03-19 |
| PT82930A (fr) | 1986-08-01 |
| KR870001151A (ko) | 1987-03-11 |
| FI85692C (fi) | 1992-05-25 |
| ATE46900T1 (de) | 1989-10-15 |
| KR940007739B1 (ko) | 1994-08-24 |
| JPS6263549A (ja) | 1987-03-20 |
| FI862907A0 (fi) | 1986-07-10 |
| PT82930B (pt) | 1989-01-30 |
| DK167353B1 (da) | 1993-10-18 |
| DK328586D0 (da) | 1986-07-10 |
| AU596976B2 (en) | 1990-05-24 |
| NO165190C (no) | 1991-01-09 |
| EP0211721A1 (fr) | 1987-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85692B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolamintetraliner med lipolytisk aktivitet. | |
| JP3839043B2 (ja) | 置換２−アミノテトラリン | |
| EP0583485B1 (en) | Ethanolamine derivatives having sympathomimetic and anti-pollakiuria activities | |
| PL117997B1 (en) | Process for preparing novel,optically active phenethanoloamineslaminov | |
| TW213445B (fi) | ||
| EP1096926B1 (en) | Methods and compounds for treating depression | |
| IE41528B1 (en) | Benzomorphanes and derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP0402097A1 (en) | Halogen substituted diphenylsulfides | |
| KR0174525B1 (ko) | 프로필아민 유도체 | |
| JPH0696520B2 (ja) | カテコールアミン誘導体を含有してなる中枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤 | |
| JP3660395B2 (ja) | フェニルスルホン誘導体及びその製造方法 | |
| PT93504A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tetra-hidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT101066A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ariletanolaminas | |
| JPH08333315A (ja) | エチルアミドフルオレン及びその改良された製造方法 | |
| US6187808B1 (en) | Hexahydro-naphthalenone oximes and hydrazones | |
| FR2500823A1 (fr) | 1-aminoalkyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroanphtalenes mono- ou disubstitues utiles notamment comme adrenergiques et medicaments les contenant | |
| IL45813A (en) | Substituted 2-amino-3-phenyl-1-propanol derivatives their production and pharmaceutical compositions containing the | |
| FR2598410A1 (fr) | Phenylethanolamines optiquement actives, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2584712A1 (fr) | Phenylethanolamines a activite lipolytique, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP1790337A2 (en) | Methods and compounds for treating depression and other disorders | |
| HU181019B (en) | Process for producing s-bracket-plus-bracket closed-alpha-square bracket-bracket-methyl-amino-bracket closed-methyl-square bracket closed-9,10-ethano-antracene-9-bracket-10h-bracket closed-ethanol and acid additional salts | |
| FR2833010A1 (fr) | Propanolaminomethyltetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6222769A (ja) | テトラヒドロイソキノリン誘導体 | |
| JPWO2001083453A1 (ja) | 置換基を有する新規３環性化合物 | |
| FR2656607A1 (fr) | Phenylethanolaminomethyltetralines. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |