NO165190B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenyletanol-aminoteraliner med lipolytisk aktivitet. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangs-

måte for fremstilling av terapeutisk aktive nye fenyletanolaminotetraliner. Nærmere bestemt har de lipolytisk aktivitet.

Det er kjent (Nature, 1979, 281, 31-35) at det brune

fettvev (BAT) og det hvite fettvev (WAT) spiller en viktig rolle i lipolyse og i termogenese; mer spesielt kan termogenese ha sin metaboliske opprinnelse i BAT.

Det er også blitt demonstrert (Int. J. Obesity, 1984, 8, 159-180) at noen typer fedme er assosiert med en minsket evne til å forbruke energi i kosten som varme, og at spesielt BAT er involvert i kontrollen av fedme, selv om dens rolle som effektor i kost-indusert termogenese i gnagere og i mennesker fortsetter å være utvetydig etablert.

Det er nå blitt funnet at noen fenyletanolaminotetraliner

og deres salter har en god stimulerende virkning på BAT og WAT,

og at de anvendbare til behandling av fedme.

Således er et mål for den foreliggende oppfinnelse å gi

nye fenyletanolaminotetraliner med formel:

hvor X representerer hydrogen eller halogen og R representerer hydrogen eller en metylgruppe som er usubstituert eller substituert med en karboksy- eller en karbalkoksygruppe hvis alkylgruppe er C1-C4-alkyl, eller deres farmasøytiske akseptable salter, eller deres stereoisomerer.

Forbindelsene av formel I ovenfor kan være i en optisk in-aktiv form eller i en optisk aktiv form valgt fra gruppen som består av enantiomerer, diasteroisomerer og blandinger av disse.

Alle disse forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter

er inkludert i rekkevidden av den foreliggende oppfinnelse.

Betegnelsen "C1-C4-alkyl", som brukt her, betegner et monovalent radikal av et mettet hydrokarbon som inneholder 1-4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl eller n-

butyl.

Betegnelsen "karbalkoksy" betegner karboksylgrupper som er esterifisert, med alkyl som definert ovenfor.

Betegnelsen "halogen" inkluderer de fire halogener fluor, klor, brom, jod, idet de første tre er spesielt foretrukne.

Forbindelsene av formel I og deres farmasøytisk akseptable salter har en bemerkelsesverdig lipolytisk aktivitet og kan brukes for behandling av fedme.

Nevnte fremgangsmåte omfatter at man får en forbindelse med formel II:

hvor X er som definert ovenfor; én av Z' og Z" er hydrogen, og den andre er en hydroksygruppe eller Z' og Z", sammen, danner en oksogruppe; én av Y' og Y" er hydrogen og den andre er et halogen valgt fra gruppen som består av klor, brom og jod eller en aminogruppe eller Y' og Y", sammen, danner en oksogruppe; eller både Y" og Z" er hydrogen, og Y' og Z', sammen, danner en epoksybro; til å reagere med et tetralin, som har sine eventuelle hydroksy-og karboksy-substituenter beskyttet på en valgfri måte, med formel

hvor R er hydrogen eller metyl og én av W og W" er hydrogen,

og den andre er en amingruppe eller W og W", sammen, danner en oksogruppe;

idet reaksjonen utføres, når i det minste én oksogruppe er til stede i en av forbindelsene II og III, i nærvær av et reduksjonsmiddel ; deretter eventuelt å separere stereoisomerene av

forbindelsene av formel I; og eventuelt når substituenten R i den således oppnådde forbindelse er hydrogen, å behandle nevnte forbindelse med et Ci-C4-alkylhalogenoacetat, i nærvær av natriumhydrid; eventuelt å omdanne det således oppnådde produkt til et av dets farmasøytisk akseptable salter; under den forutsetning at ved omsetning av forbindelsene II og III

når Y' eller Y" er en aminogruppe, så er W og W" noe annet

enn en aminogruppe,

når Y' og Y' danner en oksogruppe, så er W og W" noe annet

enn oksogruppe;

når Y' og Z' sammen danner et epoksyoksygenatom, så er W

og W" noe annet enn oksogruppe;

når Y' eller Y" er et halogen, så er W eller W" sammen noe annet enn oksogruppe.

I start-tetralinet med formel III kan hydroksy- og karboksygruppene som er valgfritt til stede, være frie eller beskyttete.

Den beskyttende gruppe for hydroksygruppen inkluderer en acylgruppe slik som for eksempel formyl, acetyl, kloracetyl, trifluoracetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, benzoyl, benzoyl-formyl, p-nitro-benzoyl, etoksykarbonyl, B,P,<p->trikloretoksy-karbonyl, 3,3,B-tribrometoksykarbonyl eller p-nitro-fenoksy-karbonyl eller en beskyttende gruppe som lett kan elimineres under relativt milde hydrolysebetingelser, slik som for eksempel en tetrahydropyranyl-, tetrahydrotiofuranyl- eller metoksytetrahydropyranyl-gruppe eller en beskyttende gruppe som kan elimineres ved katalytisk hydrogenering, slik som benzyl, benzhydryl, metoksybenzyl, trityl.

Den fenoliske hydroksygruppe kan også beskyttes ved en lavere alkylgruppe.

Karboksygruppen er generelt beskyttet i form av en av sine estere.

De beskyttete hydroksygrupper kan splittes i henhold til konvensjonelle teknikker. Således kan den aromatiske metoksy-gruppe omdannes til den tilsvarende fenol ved kjente de-metyleringsmetoder, for eksempel ved behandling med et bor-trifluorid eller tribromid-kompleks, slik som bortribromid/- dimetylsulfid. Benzyloksy-, benzhydryloksy-, metoksybenzyloksy-og trityloksygruppene kan splittes ved katalytisk hydrogenering. '

Alkanoyloksygruppene, slik som formyloksy- og acetoksy-gruppene gir den tilsvarende frie hydroksygruppe i henhold til de kjente såpedannelsesmetoder.

Analogt blir karbalkoksygruppene omdannet til de tilsvarende karboksygrupper ved såpedannelse.

Selv om beskyttelsen av hydroksy- og karboksygruppene av tetralin III ikke er nødvendig, kan det være nyttig i tilfelle av bedre tilgjengelighet av startmateriale eller for en bedre fullførelse av reaksjonen. For eksempel er 6- og 7-metoksy-2-tetralon mer tilgjengelig enn 6- og 7-hydroksy-2-tetralon og estere av karboksylsyrer er mere løselige i organiske løsningsmidler enn de tilsvarende frie syrer.

En foretrukket utgave av fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse omfatter at man får et racemisk eller eventuelt aktivt fenyletanolamin med formel: hvor X er som definert ovenfor, til å reagere med tetralon, som har sine eventuelle hydroksy- og karboksy-substituenter beskyttet på en valgfri måte, med formel:

hvor R er som definert ovenfor i et organisk løsningsmiddel i nærvær av et reduserende stoff; på en valgfri måte å separere stereoisomerene. av forbindelsene av formel 1, på en fordelaktig måte ved fraksjonert krystallisering i et passende løsningsmid-del eller ved kromatografi, så eliminere de tilstedeværende valg-frie grupper og på en valgfri måte å omdanne produktet som fåes på denne måte, til et av dets farmasøytisk akseptable salter-Som foretrukket organisk løsningsmiddel er en alifatisk alkohol på fra 1 til 6 karbbnatomer brukt, slik som metanol, etanol, n-butanol, n-pentanol, men andre løsningsmidler slik som

heksan, benzen og toluen kan anvendes.

I henhold til denne fremgangsmåte for fremstilling, som in-volverer en reduktiv aminering, blir reaksjonen utført i nærvær av hydrogen og av en passende katalysator, slik som for eksempel platinumbioksyd, Nickel-Raney eller palladium på trekull, eller i nærvær av et annet reduserende stoff, for eksempel et organisk reduserende stoff slik som natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid, tetrabutylammonium-cyanoborhydrid, litium-cyanoborhydrid eller litium-trietylborhydrid.

Reaksjonen blir på en fordelaktig måte utført i nærvær av en organisk syre, slik som for eksempel iseddiksyre.

Reaksjonstemperaturen kan variere fra romtemperatur (ca. 20°C) til 50°C, fortrinnsvis fra 30 til 40°C, og tiden varierer som følge. Generelt, etter 3-6 timers oppvarming ved 30-40°C,

er reaksjonen over, og sluttproduktet som fåes på denne måte, kan isoleres i henhold til de konvensjonelle teknikker.

En annen fordelaktig utgave av fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse omfatter at man får en epoksyforbindelse med formel

hvor X er som definert ovenfor, til å reagere med et aminotetralin, som har sine eventuelle hydroksy- og karboksysubstituenter beskyttet på en valgfri måte, med formel:

hvor R er som definert ovenfor.

Reaksjonen kan utføres i fravær av løsningsmidler eller i nærvær av et organisk løsningsmiddel. Generelt, etter 5-6 timer ved en temperatur på fra 0 til 50°C, er reaksjonen fullstendig, og produktet som fåes på denne måte, isoleres, blir avbeskyttet på en valgfri måte, og på en valgfri måte omdannet til et salt av dette.

En annen fordelaktig utgave av fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse omfatter at man får et fenylglyoksal med formel

hvor X er som definert ovenfor, til å reagere med et aminotetralin, som har sine eventuelle hydroksy- og karboksysubstituenter beskyttet på en valgfri måte, av formel Illb i nærvær av et reduserende stoff.

Reaksjonen utføres i et organisk løsningsmiddel, generelt ved romtemperatur (ca. 20°C).

De reduserende stoffer inkluderer de som er beskrevet ovenfor, for eksempel natrium-borhydrid.

Produktet av formel I isoleres, avbeskyttes på en valgfri måte og omdannes på en valgfri måte til et salt av dette.

En annen fordelaktig utgave av fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse omfatter at man får et a-haloacetofenon med formel

hvor X er som definert ovenfor, og Hal er valgt fra gruppen som består av klor, brom og jod, til å reagere med et aminotetralin, som har sine eventuelle hydroksy- og karboksysubstituenter beskyttet på en valgfri måte, med formel Illb i nærvær av et reduserende stoff.

Reaksjonsbetingelsene er de samme som beskrevet ovenfor. Imidlertid, siden et hydrogenhalid frigjøres, er det fordelaktig

å nøytralisere det med et tertiært amin, slik som trietylamin, for å isolere ketonet og utføre reduksjonen på et isolert produkt. Fenyletanolaminotetralinet som fåes på denne måte, kan isoleres, deprotekteres på en valgfri måte og på en valgfri måte omdannes til sine salter.

Et foretrukket start-a-haloacetofenon av formel Ild er a-bromacetofenon.

Forbindelsene av formel I presenterer to asymmetriske karbonatomer.

I henhold til en videre utgave av den foreliggende oppfinnelse fåes blandingene av diastereoisomerer ved krystallisering i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkanol, slik som isopropylalkohol, etanol eller blandinger av disse. Stereoisomerene kan fåes fra disse blandinger i henhold til kjente fremgangsmåter, for eksempel ved kromatografisk separering eller ved reaksjon med en optisk aktiv syre til å danne salter som kan separeres. De optisk aktive syrer som er anvendbare til spalt-ningsprosedyrene, er beskrevet i Topics in Stereochemistry,

utg. 6, Wiley Interscience 1971, Allinger N. L. og Eliel W.L. ed.

Stereoisomerer kan også fåes ved å starte fra en av enantiomerene av et fenyletanolamin av formel Ila ved reaksjon med en forbindelse av formel Illa og reduksjon. Diasteroisomerene som fåes på denne måten, kan separeres i henhold til kjente teknikker, slik som ved fraksjonert krystallisering i et egnet løsningsmid-del, fortrinnsvis en lavere alkanol, slik som isopropylalkohol, etanol eller blandinger av disse.

Stereoisomerer kan videre fåes ved å starte fra en av enantiomerene av et aminotetralin av formel Illb ved reaksjon med en forbindelse av formel Ilb, lic eller Ild og isoleres som beskrevet ovenfor.

Rene stereoisomerer kan til slutt fåes ved å starte fra en av enantiomerene av et epoksyd av formel Ilb med en av enantiomerene av et aminotetralin av formel Illb.

For nomenklaturen av racematene, såvel som for stereoisomerene og blandingene av disse, er den følgende bestemmelse antatt heretter: - de oppnådde produkter som starter fra racemater, er definert ved sine kjemiske navn uten noen betegnelse av stereokjemien; - blandingene av diasteroisomerer fått ved å starte fra en av enantiomerene av enten en forbindelse II eller en forbindelse III, er definert henholdsvis " (IR, 2 ' RS) " , "(1S,2'RS)", "(lRS^-R)" og "(1RS,2'S)";

stereoisomerene hvorav bare ett senter for asymmetri har en kjent konfigurasjon, er definert ved tegnet (+) eller (-) av den optiske rotasjon og ved konfigurasjonen av det eneste definerte senter.

Forbindelsene av formel I kan omdannes til sine farmasøy-tisk akseptable salter.

Når forbindelsen av formel I er i form av den frie base, utføres saltdannelsen ved behandling med den selekterte syre i et organisk løsningsmiddel.

Når forbindelsen av formel I har en fri karboksygruppe, tillater dens amfoteriske karakter fremstillingen av salter enten med syrer eller med baser. Saltene med farmasøytisk akseptable baser, er fortrinnsvis de med alkalimetaller, slik som natrium, men saltene med organiske baser, slik som saltet med trometamol, er også fordelaktige.

Farmasøytisk akseptable syretilsetningssalter fåes ved å behandle den frie base, oppløst for eksempel i en alkohol slik som isopropylalkohol, med en løsning av den valgte syre i det samme løsningsmiddel. Det tilsvarende salt isoleres i henhold til konvensjonelle teknikker. Således fremstilles for eksempel hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, di-hydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, oksalatet, maleatet, fumaratet, naftalen-2-sulfonatet.

I slutten av reaksjonen av forbindelse II med forbindelse III kan forbindelsen av formel I isoleres i form av et av dets salter, for eksempel hydrokloridet; i dette tilfelle kan, hvis det er nødvendig, den frie base fremstilles ved å nøytralisere nevnte salt med en uorganisk eller organisk base, slik som natriumhydroksyd eller trietylamin eller et alkalimetallkarbonat eller bikarbonat, slik som natrium- eller kaliumkarbonat eller

-bikarbonat.

Forbindelsene av formel I og deres salter har interessante farmakologiske egenskaper. Mer spesielt viser forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse en betydelig lipolytisk aktivitet i pattedyr i testene som forutsier nevnte aktivitet, slik som i resten "in vitro" på det brune fettvev (BAT) og på det hvite fettvev (WAT) og i testen "in vivo", basert på termogenesen i rotte.

Mer spesielt blir i testen "in vitro" hannrotter, som hver veier 100-125 g, avlivet, og fettcellene fra det interscapulære brune fettvev og de fra det hvite fettvev fra epididymus, blir dissekert ut, i henhold til fremgangsmåten av M. Rodbell, J. Biol. Chem., 1967, 242, 5744-5750 og separat behandlet som følger. Fettcellene inkuberes med forbindelsen som skal testes, ved en temperatur på 37°C i 1 time i Fosfat Krebs-Ringer-(4%) albumin medium ved pH 7,4. De langkjedete fettsyrer som blir frigjort i mediet, bestemmes ved fremgangsmåten rapportert av D.I. Trout & al., J. Lip. Res. 1960, 1, 199-202, og sammenlignet med mengden av triglycerider til stede i fettcellene, bestemt ved hjelp av fremgangsmåten til E. Van Handel og al., J. Lab. Clin. Med., 1957, 50, 152-157.

Resultatene oppnådd for representative forbindelser av den

foreliggende oppfinnelse er vist i tabell I, hvor den lipolytiske aktivitet av forbindelsene i en dose på 10 — 6M, målt som frigjør-ing av frie fettsyrer (MEq), er uttrykt som prosent av noradrena-lin-virkningen ved en dose på 5.10 ^M ( maksimal virkning på både BAT og WAT).

I testen "in vivo" bestemmes virkningen på brunt fettvev-termogenese ved hjelp av fremgangsmåten rapportert av P.J. Wellman, Research Communication i Chemical Pathology and Pharmacology, 1983, 41, 173-176.

De anesteserte rottene behandles intraperitonealt med bæreren og 7,5 mg/kg av forbindelsen som skal testes. Det interscapulære BAT og rektal-temperaturene er notert 10, 20 og 30 minutter etter injeksjonen.

Tabell II viser gjennomsnittsforskjellene (A T) mellom den interscapulære BAT-temperatur og rektal-temperaturen av dyrene som er behandlet med en representativ forbindelse av den foreliggende oppfinnelse og av kontrollene som har mottatt bare bæreren.

Resultatene som ble oppnådd i testene i "in vitro" og "in vivo" viser at de representative forbindelser av oppfinnelsen har en betydelig lipolytisk aktivitet, både på BAT og WAT, og at de aktiverer termogenesen i BAT av anesteserte rotter på

en signifikant måte.

Forbindelsene av formel I ovenfor og deres farmasøytisk akseptable salter er også modulatorer for intestinal og uterin motilitet som vist i testene på rotte-colon og uterus og i testene av gastro-intestinal motilitet i hunder.

I tillegg er de forbindelser som fremstilles ved oppfinnelsen praktisk inaktive som 0-1- eller 3-2-adrenergiske stimulanter som vist i de klassiske testene på det isolerte høyre atrium og trachea fra marsvin.

Forbindelser av formel I ovenfor og deres farmasøytisk akseptable salter er bare svakt toksiske; deres LD50 i mus varierer fra 15 til 35 mg/kg intravenøst og kan være høyere enn ca. 350 mg/kg oralt; for eksempel forårsaker forbindelsene SR 58380A (eksempel 11) og SR 58339A (eksempel 8) ingen dødelighet i mus opp til en oral dose opp til 200 mg/kg.

Forbindelsen som fremstilles ved oppfinnelsen gir farma-søytiske preparater som er spesielt anvendbare til behandling av fedme som som aktive ingredienser inneholder forbindelsene av formel I ovenfor, såvel som deres farmasøytiske akseptable salter.

I de farmasøytiske preparater for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intra-venøs, transdermal eller rektal administrering, kan de aktive ingredienser av formel I ovenfor administreres i enhetsformer for administrering, i blanding med konvensjonelle farmasøytiske bærere, til dyr og mennesker til behandling av fedme. Egnete enhetsformer for administrering inkluderer formene for oral administrering, slik som tabletter, kapsler, pulvere, granulater og orale løsninger eller suspensjoner og formene for sublingu-

al og buccal administrering, formene for parenteral administrering anvendbare til subkutan, intramuskulær eller intravenøs in-jeksjon, såvel som formene for rektal administrering.

For å få den ønskede lipolytiske virkning kan dosen av den aktive ingrediens variere mellom OVOl og 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag.

Hver enhetsdose kan inneholde fra 0,1 til 500 mg av aktiv ingrediens, i blanding med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdose kan administreres fra 1 til 4 ganger daglig.

Når en faststoff-sammensetning fremstilles i form av tabletter, kan den aktive hovedingrediens blandes med et farmasøy-tisk bindemiddel slik som gelatin, stivelse, laktose, magnesium-stearat, talkum, arabisk gummi og lignende. Tablettene kan dek-kes med sukrose eller andre egnete materialer, eller de kan behandles slik at deres virkning blir utstrakt eller forsinket og slik at de kontinuerlig frigir en forutbestemt mengde av aktiv ingrediens.

Et preparat i kapsler fåes ved å blande den aktive ingrediens med et fortynningsmiddel og ved å helle den oppnådde blanding i myke eller harde kapsler.

Et væskepreparat i form av sirup eller eliksir eller for administrering i dråper kan inneholde den aktive ingrediens sammen med et mulig kalorifritt søtningsstoff, metylparaben og pro-pylparaben som antiseptika,' såvel som et smaksstoff og en passende farve.

Vanndispergerbare pulvere eller granulater kan inneholde den aktive ingrediens blandet med dispergerende stoffer eller bløt-gjørende stoffer, eller suspenderende stoffer slik som polyvinyl-pyrrolidon og lignende, og med søtnings- eller smaksstoffer.

For rektale anvendelser fremstilles stikkpiller med bindings-stoffer som smelter ved rektal temperatur, for eksempel kakaosmør

eller polyetylenglykoler.

For parenteral administrering brukes vandige suspensjoner, isotone saltløsninger eller sterile injiserbare løsninger,

som inneholder farmakologisk forenlige^dispergerende og/eller bløtgjørende stoffer, for eksempel propylenglykol eller butylen-glykol.

Den aktive ingrediens kan også dannes i form av mikrokapsler, muligens med en eller flere bærere eller tilsetningsstoffer.

Slike preparater som her er beskrevet, kan, bort-

sett fra forbindelsene av formel I ovenfor eller et av deres farmasøytisk akseptable salter, inneholde andre aktive ingredienser, slik som for eksempel anorectika, beroligende stoffer, antidepressiva eller andre medisiner som er anvendbare i behandling av fedme.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Rotasjons-kraftverdiene er resultatene av bare én bestemmelse. De er angitt som [cx] , men de må leses [cx]D<25>.

E KSEMPEL 1

(a) En mengde på 1 g av 7-metoksy-2-tetralon blir brakt

i reaksjon ved 35°C i 4 timer med 0,8 g 2-amino-l-fenyletanol

i 30 ml metanol og 1 ml iseddiksyre i nærvær av hydrogen og 0,1 g platina-bioksyd. Etter filtrering og konsentrering blir resten tatt opp med vann, gjort alkalisk med konsentrert natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Løsningen tørkes over vannfritt natriumsulfat, avdampes til tørrhet, så løses resten i isopropylalkohol. Til løsningen som fåes på denne måte, tilsettes det en mettet løsning av hydrogenklorid i isopropylalkohol. På denne måte fåes 2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanolhydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58279 A,som etter krystallisering fra isopropylalkohol smelter ved 185-187°C. Utbytte: 37 % av den teoretiske verdi. (b) En mengde på 3,01 g av 2-amino-7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen blir brakt i reaksjon under røring ved romtemperatur i 4 dager med 2,04 g styren. Etter tilsetning av etylacetat til reaksjonsblandingen blir det tilsatt en mettet løsning av hydrogenklorid i isopropylalkohol .for å få 2-[(7-met-oksy-l ,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanolhydroklorid.

Utbytte: 31 % av den teoretiske verdi.

(c) En mengde på 3,53 g fenylglyoksal blir brakt i reaksjon under røring ved romtemperatur i 3 timer med 5 g av 2-amino-7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid i 100 ml metanol i nærvær av 0,9 g natriumborhydrid. Etter av-kjøling til 4°C blir 4,3 g natriumborhydrid tilsatt, og reaksjonsblandingen blir satt bort under røring ved romtemperatur i én natt. Etter tilsetning av 20 ml vann blir løsningen rørt ved romtemperatur i 15 minutter, så blir den avdampet til tørr-het. Resten blir løst i 300 ml etylacetat og 60 ml vann; etter filtrering blir den organiske fase separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Den således oppnådde olje blir renset ved flash-kromatografi ved å bruke en blanding etylacetat/metanol 8/2 som elueringsmiddel for å få 2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydroklorid. Utbytte: 20 % av den teoretiske verdi. (d) Til en blanding av 1,77 g av 2-amino-7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf talen og 1,1 g trietylamin i 25 ml tetrahydrofuran tilsettes det langsomt 1,94 g av bromacetofenon i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir satt bort under røring ved romtemperatur i 2 timer, blir så filtrert og avdampet. Resten som fåes på denne måte, løses i isopropylalkohol og surgjøres med en løsning av hydrogenklorid i isopropylalkohol, blir så presipitert med en eterløsning, filtreres og tørkes. Til løs-ningen av resten i 70 ml metanl, avkjølt til 4°C, tilsettes det langsomt 1,5 g av natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1 time, helles i vann og surgjøres med eddiksyre. Løsningen gjøres alkalisk med natriumbikarbonat og den organiske fase ekstraheres med metylenklorid, tørkes og avdampes til tørrhet. Den således oppnådde olje blir renset ved hjelp av flash-kromatografi ved å bruke en blanding etylacetat/ metanol 8/2. Etter omkrystallisering fra isopropylalkohol fåes 2-[(7-metoksy-l,2,3-4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet. Utbytte: 30 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 2

En mengde på 4 g av 6-metoksy-2-tetralon blir brakt i reaksjon ved 35°C i 3 timer med 3,2 g 2-amino-l-fenyletanol i 100 ml metanol og 4 ml iseddiksyre i nærvær av hydrogen og 0,3 g platinabioksyd. Etter filtrering og konsentrering taes resten opp med natriumhydroksyd og ekstraheres med etylacetat, Løsningen tørkes over vannfri natriumsulfat og avdampes. Den svarte olje som fåes på denne måte, renses ved flash-kromatografi ved å anvende en blanding av metylenklorid/metanol 9/1

som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholder produktet, samles og avdampes til tørrhet. Resten løses i 20 ml isopropylalkohol, og til løsningen som fåes på denne måte, tilsettes det en mettet løsning av hydrogenklorid i isopropylalkohol. Således fåes 2-[(6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydroklorid, betegnet ved sitt kodenummer SR 58 280 A, som etter krystallisering fra isopropylalkohol, smelter ved 174-176°C. Utbytte: 4 7,5 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 3

En mengde av 3,3 g av 2-[ (7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydroklorid (SR 58279 A), fått som beskrevet i eksempel 1, ble behandlet under tilbakeløp under en nitrogenstrøm i 16 timer med en blanding på 9,5 g av borontribromid/dimetylsulfid-komplekset og 100 ml vannfri metylenklorid. Løsningen som fåes på denne måte, avkjøles, behandles med etylacetat og vann gjort alkalisk med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Løsningen ekstraheres med etylacetat, og etter tørk-ing over magnesiumsulfat, filtreres den og avdampes til tørrhet. Det deigete, faste produkt som fåes på denne måte, renses ved flash-kromatografi ved å anvende en blanding kloroform/metanol 8/2 som elueringsmiddel. Etter to krystalliseringer fra 7 ml acetat fåes 2-[(7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol, betegnet ved sitt kodenummer SR 58 306; smp. 156-158°C. Utbytte: 60 % av den teoretiske verdi.

Produktet inneholder de to diasteroisomerer (IR,2'R;IS,2 1 S) og (1R,2'S;1S,2'R) i et forhold på ca. 1/1 (bestemt ved NMR ved 250 MHz).

EKSEMPEL 4

Til en løsning i isopropylalkohol av 1,7 g av 2-[(7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol,

fått som beskrevet i eksempel 3, blir det tilsatt saltsyre i

isopropylalkohol. Etter presipitering med etyleter fåes 2- [ (7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydroklorid, betegnet ved sitt kodenummer SR 58306 A,

som etter tørking smelter ved 157-159°C. Utbytte: 56 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 5

En mengde på 3,9 g av 2- [ (7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl)amino]-1-fenyletanol, fått som beskrevet i eksempel 3,

i 40 ml dimetylsulfoksyd og i nærvær av 0,63 g natriumhydrid dispergert i olje (55 %) røres i 30 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning av 2,1 ml (0,0137 mol) av etylbromacetat lar

man blandingen stå ved romtemperatur i 3 timer og 30 minutter. Den blir så hellet i 300 ml vann og ekstrahert med 300 ml etylacetat, tørket, filtrert og avdampet til tørrhet. Således fåes en olje som blir renset ved hjelp av flash-kromatografi ved å bruke en blanding etylacetat/metanol 95/5 til elueringen. Oljen som blir renset, blir latt stå over natten for å reagere med et overskudd av oksalsyre i 5 ml isopropylalkohol for å få 2-[(7-karbetoksymetoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-oksalat, betegnet ved sitt kodenummer SR 58436A; smp. 159-162°C. Utbytte: 5 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 6

En mengde på 1,5 g av 2-[ (6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydroklorid, fått som beskrevet i eksempel 2, ble behandlet under tilbakeløp i 16 timer under en nit-rogenstrøm, i en løsning på 4,3 g av borontribromid/dimetylsulfid-komplekset i 80 ml vannfri metylenklorid. Løsningen blir av-kjølt, så blir den behandlet med etylacetat og vann som er gjort alkalisk med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Løsningen blir ekstrahert med etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet til tørrhet. Produktet som fåes på denne måte, løses i isopropylalkohol, og løsningen gjøres sur med hydrogenklorid i isopropylalkohol. Produktet presipiteres ved å tilsette etyleter for å få 2-[(6-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl ) amino] -1-f enyletanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58307A, som etter tørking smelter ved 166-168°C. Utbytte: 35 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 7

En blanding av 4,8 g av 2-amino-l-(3-klorfenyl)etanol og 5 g 7-metoksy-2-tetralon i 80 ml metanol og 5 ml iseddiksyre røres ved romtemperatur i 3 timer. Så tilsettes 2,7 g natriumcyanoborhydrid til dette, og løsningen som fåes på denne måte blir latt stå under røring i én natt. Blandingen gjøres sur og avdampes til tørrhet. Så tas resten opp med 40 ml vann som er gjort alkalisk, og ekstraheres med 200 ml etylacetat. Den organiske fase som fåes på denne måte tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og avdampes til tørrhet. Oljen som fåes på denne måte, renses ved flash-kromatografi ved å bruke en blanding etylacetat/metanol 95/5 for elueringen. Til løsningen som fåes på denne måte, blir det tilsatt 40 ml isopropylalkohol og 150 ml etyleter, så noen dråper av isopropylalkohol mettet med hydrogenklorid. Således fåes 2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl )amino]-1-(3-klorfenyl)etanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58338A, som etter krystallisering fra isopropylalkohol, smelter ved 186-188°C. Utbytte: 40 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 8

Til en suspensjon av 3,7 g av 2-[ (7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl) amino] -1-(3-klorfenyl)etanol-hydroklorid, fått som beskrevet i eksempel 7 i 60 ml vannfri metylenklorid blir det tilsatt dråpevis, under en nitrogenstrøm og ved en temperatur på -20°C, 60 ml av en IM løsning av borontribromid i metylenklorid. Reaksjonsblandingen blir satt stå under røring ved temperaturen på -20°C i 3 timer og 30 minutter. Et overskudd av is tilsettes, og blandingen gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk. Den organiske fase separeres, tørkes over vannfri natriumsulfat og avdampes til tørrhet. Resten som fåes på denne måte, renses ved flash-kromatografi ved å bruke en blanding av metylenklorid/metanol 9/1 til elueringen. 2-[(7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-(3-klorfenyl)etanol, som fåes på denne måte i basisstoffet, løses i en blanding av 10 ml isopropylalkohol og 30 ml etyleter. Til den resulterende løs-ning tilsettes en mettet løsning av hydrogenklorid i isopropylalkohol for å få 2- [ (7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-(3-klorfenyl)-etanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58339 A, som etter krystallisering fra 20 ml absolutt etanol smelter ved 113-115°C. Utbytte: 30 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 9

Ved tilsetning til basisstoffet fått som beskrevet i eksempel 8, av en 48 % løsning av hydrobromsyre i vann, fåes 2-[(7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-(3-klorfenyl)-etanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58339 B; smp. 126-128°C. Utbytte: 65 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 10

Ved tilsetning til basisstoffet fått som beskrevet i eksempel 8 av en løsning av fumarsyre i vann fåes 2-[(7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-(3-klorfenyl)etanolfumarat, betegnet ved sitt kodenummer SR 58339 C; smp. 223-225°C. Utbytte: 56 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 11

En løsning av 7,1 g av 2-[(7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl) amino] -1- (3-klorfenyl) etanolhydrokloridet, fått som beskrevet i eksempel 8, i 50 ml dimetylsulfoksyd lar man stå under røring ved romtemperatur i 30 minutter i nærvær av 1,9 g 55 % natriumhydrid-dispersjon i olje (FLUKA). Reaksjonsblandingen behandles med 3,3 g etylbromacetat og las stå under røring ved romtemperatur i 24 timer. Løsningen som fåes på denne måte, helles i 300 ml vann, ekstraheres med 300 ml etylacetat, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres og avdampes til tørrhet. Oljen som fåes på denne måte, renses ved flash-kromatografi ved å bruke en blanding etylacetat/metanol 95/5 til elueringen. Den rensete olje blir latt stå for å reagere i 36 timer med et overskudd av oksalsyre i 20 ml isopropylalkohol for å få 2-[(7-karbetoksymetoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-(3-klorfenyl)etanol-oksalat, betegnet ved sitt kodenummer SR 58380 A; smp. 145-147°C. Utbytte: 5 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 12 >^

En blanding av 8,5 g av D(-)fenyletanolamin (J.Org.Chem., 1980, 45, 2785) og 12 g av 7-metoksy-2-tetralon i 150 ml metanol blir latt stå for å reagere under røring ved romtemperatur i 3 timer i nærvær av 9 ml iseddiksyre. Reaksjonsblandingen får stå under røring ved romtemperatur i en natt i nærvær av 5,8 g natriumcyanoborhydrid, gjøres så sur ved pH 3 med konsentrert saltsyre og får stå under røring ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen blir avdampet til tørrhet, resten tas opp med 80 ml vann og gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk. Den organiske fase ekstraheres med 400 ml etylacetat, vaskes med 40 ml vann, tørkes over vannfri natriumsulfat, filtreres og avdampes til tørrhet. Produktet som fåes på denne måte, renses ved flash-kromatografi ved å bruke en blanding etylacetat/metanol 9/1 som elueringsmiddel. Produktet løses i 70 ml isopropylalkohol, til løsningen som fåes på denne måte, tilsettes en mettet løsning av hydrogenklorid i isopropylalkohol for å få

(IR,2'RS)-2[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58361A, smp. 195-199°C, [a] = -30 (vann/etanol 1/1, c = 2 %). Utbytte: 4 3,5 % av den teoretiske verdi.

Produktet inneholder de to diasteroisomerer (1R,2'R) og (1R,2'S) i et forhold på omtrent 1/1 (bestemt ved HPLC).

EKSEMPEL 13

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 12 og starte fra

14 g av L(+)fenyletanolamin (J.Org.Chem., 1980, 45, 2785) og 19,8 g av 7-metoksy-2-tetralon, fåes (ls,2'RS)-2-[(7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58358 A, smp. 194-198°C, [a] = +28° (vann/etanol 1/1, c = 2 %). Utbytte: 4 7,6 % av den teoretiske verdi.

Produktet inneholder de to diasteroisomerer (1S,2'R) og (1S,2'S) i et forhold på omtrent 1/1 (bestemt ved HPLC).

EKSEMPEL 14

6 g av (IR,2'RS)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, fått som beskrevet i eksempel 12, krystalliseres fire ganger fra en blanding isopropylalkohol/95 % etanol 6/4. Morvæskene fra denne krystallisering samles og avdampes til tørrhet. Det oppnådde produkt krystalliseres fra 40 ml absolutt etanol. Morvæskene fra denne siste krystallisering avdampes og deres rest tritureres i 20 ml etyleter. (-)-(lR)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58362 A, fåes på denne måte, smp. 169-171°C, [a] = -92° (vann/etanol 1/1, c = 2 %). Utbytte: 25 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 15

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 14 og starte fra

11 g av (IS,2'RS)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydroklorid, fått som beskrevet i eksempel 13, fåes (+)-(lS)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58359 A, smp. 172-175°C, [a] = +95° (vann/etanol 1/1, c =

2 %). Utbytte: 20 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 16

6 g av (lR,2'RS)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydroklorid, fått som beskrevet i eksempel 12, krystalliseres seks ganger fra en blanding av isopropylalkohol/95 % etanol 6/4. ( + )-(IR)-2-[(7-metoksy^l,2/3,4-tetrahydronaf t-2-yl) amino]-1-f enyletanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58363 A, fåes, smp. 220-222°C, [a] = +32° (vann/ etanol 1/1, c = 2 %). Utbytte: 30 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 17

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 16 og starte fra

11 g av (IS,2'RS)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydroklorid, fått som beskrevet i eksempel 13, fåes (-)-(IS)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58360 A, smp. 219-221°C, [a] = -35° (vann/etanol 1/1, c = 2 %). Utbytte: 20 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 18

Til 4 5 ml av en IM løsning av bor - tribromid i metylenklorid tilsettes dråpevis over 15 minutter under nitrogenstrøm ved en temperatur på -20°C 2,5 g av en suspensjon av (lR,2'RS)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydroklorid, fått som beskrevet i eksempel 12, i 80 ml av vannfri metylenklorid. Reaksjonsblandingen får stå under røring ved en temperatur på -20°C i 3 timer og 30 minutter, så blir 150 ml is tilsatt, og blandingen gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk. Reaksjonsblandingen får stå under røring ved romtemperatur i 30 minutter, og ekstraheres med 300 ml etylacetat. Den

w

organiske fase separeres, tørkes, filtreres og avdampes til tørrhet. Oljen som fåes på denne måte, renses ved flash-kromatografi ved å bruke en blanding av etylacetat/metanol 9/1 til elueringen. Produktet som fåes på denne måte, løses i isopropylalkohol, til løsningen tilsettes isopropylalkohol som inneholder etyleter mettet med hydrogenklorid; løsningsmidlet avdampes, og resten tritureres med etyleter, (IR,2'RS)-2-[(7-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58365 A, fåes således, smp. 150-152°C, [a] = -35° (vann/etanol 1/1, c = 2 %). Utbytte:

37 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 19

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 18, og starte fra

2,5 g av (IS,2'RS)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydroklorid, fått som beskrevet i eksempel 13, fåes (IS,2'RS)-2-[(7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58 364 A, smp. 153-155°C, [a] = +37° (vann/etanol 1/1, c =

2 %). Utbytte: 7 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 20

Til 27 ml av en IM løsning av borontribromid i metylenklorid tilsettes det dråpevis over 10 minutter, under nitrogen-strøm, ved en temperatur på -18°C, 1,5 g av en suspensjon av (-)-(lR)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, fått som beskrevet i eksempel 14, i 40 ml vannfri metylenklorid. Reaksjonsblandingen får stå under røring ved en temperatur på -18°C i 6 timer, så tilsettes 100 ml is. Blandingen gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk, ekstraheres med 200 ml etylacetat, og den organiske fase separeres, tørkes, filtreres og avdampes til tørrhet. Oljen som fåes på denne måte, renses ved hjelp av flash-kromatografi ved å bruke en blanding etylacetat/metanol 9/1 til elueringen. Til en løsning av produktet i 10 ml isopropylalkohol tilsettes en mettet løsning av hydrogenklorid i isopropylalkohol, så 60 ml etyleter. Således fåes (-)-(IR)-2-[(7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl )amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58374 A, smp. 205-207°C, [a] = -91° (vann/ etanol 1/1, c = 2 %). Utbytte: 17 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 21

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 20, og starte fra

3,2 g av (+)-(IS)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydroklorid, fått som beskrevet i eksempel 15, fåes (+)-(lS)-2-[(7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58372 A, smp. 200-202°C, [a] = +89° (vann/etanol 1/1, c =

2 %). Utbytte: 30 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 22

Til 23,4 ml av en IM løsning av borontribromid i metylenklorid tilsettes det dråpevis over 10 minutter under nitrogen-strøm ved en temperatur på -18°C, 1,3 g av en suspensjon av (+)-(IR)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, fått som beskrevet i eksempel 16, 1 vannfri metylenklorid. Reaksjonsblandingen får stå under rør-ing ved en temperatur på -18°C i 3 timer og 30 minutter, så tilsettes det 100 ml is. Blandingen gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk, ekstraheres med 250 ml etylacetat, og den organiske fase separeres, tørkes, filtreres og avdampes til tørrhet. Den således oppnådde olje renses ved hjelp av flash-kromatografi ved å bruke en blanding etylacetat/metanol 9/1 til elueringen. Til en løsning av produktet som fåes på denne måte, i isopropylalkohol, tilsettes det isopropylalkohol mettet med hydrogenklorid,

så avdampes den til tørrhet, og resten tritureres med 60 ml etyleter. (+)-(IR)-2-[(7-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydrokloridet, betegnet ved sitt kodenummer SR 58375 A, fåes, smp. 175-177°C, [a] = +30° (vann/etanol 1/1,

c = 2 %). Utbytte: 50 % av den teoretiske verdi.

EKSEMPEL 23

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 22, og starte fra

2 g av (-)-(IS)-2-[(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydroklorid, fått som beskrevet i eksempel 17, fåes (-)-(ls)-2- [ (7-hydroksy-l, 2,3,4-tetrahydronaf t-2-yl)-amino]-1-fenyletanol-hydroklorid, betegnet ved sitt kodenummer SR 58373 A, smp. 177-179°C, [a] = -33° (vann/etanol 1/1, c = 2 %). Utbytte: 30 % av den teoretiske verdi.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

   aktive nye fenyletanolaminotetraliner med formel

   hvor X representerer hydrogen eller halogen og R representerer

   hydrogen eller en metylgruppe som er usubstituert eller

   substituert med en karboksy- eller en karbalkoksygruppe hvis

   alkylgruppe er C1-C4-alkyl, eller deres farmasøytiske akseptable

   salter, eller deres stereoisomerer, karakterisert

   ved å omsette en forbindelse med formel

   hvor X er som definert ovenfor; én av Z' og Z" er hydrogen og

   den andre er en hydroksygruppe eller Z' og Z" sammen danner en

   oksogruppe; én av Y' og Y" er hydrogen, og den andre er et

   halogen valgt blant klor, brom og jod eller en aminogruppe;

   eller Y' og Y" sammen danner en oksogruppe; eller Y" og Z" er

   hydrogen, og Y' sammen med Z' representerer en epoksybro; med et

   tetralin med formel

   hvor R er hydrogen eller metyl, og én av W og W" er hydrogen,

   og den andre er en aminogruppe,eller W og W", sammen, danner en

   oksogruppe, idet reaksjonen utføres, når i det minste én

   oksogruppe er til stede i en av forbindelsene II og III, i nærvær av et reduksjonsmiddel; deretter eventuelt å separere stereoisomerene av forbindelsene av formel I; og eventuelt når substituenten R i den således oppnådde forbindelse er hydrogen, å behandle nevnte forbindelse med et C1-C4-alkyl-halogenoacetat, i nærvær av natriumhydrid; eventuelt å omdanne det således oppnådde produkt til et av dets farmasøytisk akseptable salter; under den forutsetning at ved omsetning av forbindelsene II og III

   når Y' eller Y" er en aminogruppe, så er W og W" noe annet

   enn en aminogruppe,

   når Y' og Y' danner en oksogruppe, så er W og W" noe annet

   enn oksogruppe;

   når Y' og Z' sammen danner et epoksyoksygenatom, så er W

   og W" noe annet enn oksogruppe;

   når Y' eller Y" er et halogen, så er W eller W" sammen noe annet enn oksogruppe.