FI85692C - Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolamintetraliner med lipolytisk aktivitet. - Google Patents

Description

χ 85692

Menetelmä uusien, lipolyyttisen aktiivisuuden omaavien fenyylietanoliaminotetraliinien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien fenyylieta-5 noliaminotetraliinien valmistamiseksi, joilla on lipolyyt-tistä aktiivisuutta.

On tunnettua (Nature, 1979, 281, 31 - 35), että ruskealla rasvakudoksella (BAT) ja valkoisella rasvakudoksella (WAT) on tärkeä osuus rasvan hajottamisessa ja läm-10 mönkehittämisessä; yksityiskohtaisemmin, lämmönkehityksen aineenvaihdunnallinen alkuperä voi olla BATrssa.

On myös osoitettu (Int. J. Obesity, 1984, 8, 159 -180), että tietyt liikalihavuustyypit liittyvät alenevaan kykyyn kuluttaa ruokavaliosta johtuvaa energiaa lämpönä ja 15 että erityisesti BAT:illa on vaikutusta liikalihavuuden torjunnassa, vaikka sen osuutta ruokavaliosta johtuvan lämmönkehityksen vaikuttajana jyrsijöissä ja ihmisessä ei ole yksiselitteisesti todistettu.

Ny on havaittu, että tietyillä fenyylietanoliamino-20 tetraliineilla ja niiden suoloilla on hyvä BAT- ja WAT-aktiivisuutta stimuloiva vaikutus ja että ne ovat hyödyllisiä liikalihavuuden hoidossa.

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylietanoliaminotetraliinien 25 valmistamiseksi, joilla on kaava

* y\ 0H

:::. -O -Λ 35 jossa X on vety tai halogeeni ja R on vety tai metyyliryh- 2 85692 mä, joka on substituoimaton tai substituoitu karboksilla tai karbalkoksiryhmällä, jonka alkyyliosa on C^-C^-alkyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai stereoisomeerien valmistamiseksi.

5 Edellä olevan kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla optisesti inaktiivisessa muodossa tai optisesti aktiivisessa muodossa, valittuna ryhmästä, joka käsittää enantiomeerit, diastereoisomeerit ja niiden seokset. Kaikki nämä yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät 10 suolat kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

Termi "alempi alkyyli", kuten sitä tässä käytetään, tarkoittaa tyydytetyn hiilivedyn yksivalenssista radikaalia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä tai n-butyyliä.

15 Termit "alempi alkoksi" ja "alempi karbalkoksi" tarkoittavat hydroksyyli- ja karboksyyliryhmiä, eetteröi-tyinä ja esteröityinä alemman alkyylin kanssa. Termi "alempi alkanoyyli" tarkoittaa alemmalla alkyylillä subs-tituoitua karbonyyliryhmää.

20 Termi "halogeeni", tarkoittaa fluorihalogeenia, kloorihalogeenia, bromihalogeenia ja jodihalogeenia, joista kolme ensimmäistä ovat erityisen edullisia.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on huomattavaa ras- 25 vaa hajottavaa aktiivisuutta ja niitä voidaan käyttää liikalihavuuden hoidossa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, . . että saatetaan yhdiste, jolla on kaava 30 Z" z' Y' Y*· :·; y^\\/ \/

\_C-CH II

; ‘V

- : 35 85692 3 jossa X on kuten edellä on määritelty; ja jossa toinen Z':stä ja Z":stä on vety ja toinen on hydroksi tai Z* ja Z" muodostavat yhdessä oksoryhmän; toinen Y':stä ja Y":stä on vety ja toinen on halogeeni, joka on valittu ryhmästä, 5 joka käsittää kloorin, bromin ja jodin, tai aminoryhmä tai Y' ja Y" muodostavat yhdessä oksoryhmän; tai sekä Y" että Z" on vety ja Y' ja Z' muodostavat yhdessä epoksisillan; reagoimaan tetraliinin kanssa, jolla on kaava

10 W’X

M'—/ \

] III

Y)-03 15 ^ jossa R on vety tai metyyli ja jompikumpi W':sta tai W":sta on vety ja toinen on aminoryhmä tai W ja W" muodostavat yhdessä oksoryhmän, jolloin reaktio saatetaan tapahtumaan pelkistimen läsnäollessa, kun ainakin yksi 20 oksoryhmä on läsnä jommassakummassa yhdisteistä II ja III; erotetaan sitten valinnaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen stereoisomeerit; ja valinnaisesti, kun näin saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R on vety, mainittua yhdistettä käsitellään C^-C^-alkyylihalogeeniasteaatilla 25 natriumhydridin läsnäollessa; ja valinnaisesti saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva karbalkoksiryhmä muutetaan saippuoimalla vastaavaksi karboksiryhmäksi, ja sen jälkeen valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen; 30 sillä ehdolla, että reagoivissa yhdisteissä II ja

III

kun Y’ tai Y" on aminoryhmä, silloin toinen W';stä ja W":stä on muu kuin aminoryhmä, kun Y' ja Y" muodostavat yhdessä oksoryhmän, sil-35 loin W ja W" eivät yhdessä muodosta oksoryhmää, 4 85692 kun Y' ja Z1 muodostavat yhdessä epoksisillan, silloin W ja W" eivät yhdessä muodosta oksoryhmää, ja kun Y' tai Y" on halogeeni, silloin W ja W" eivät yhdessä muodosta oksoryhmää.

5 Kaavan III mukaisessa lähtötetraliinissa hydroksi- ja karboksiryhmät, jotka ovat valinnaisesti läsnä, voivat olla vapaita tai suojattuja.

Hydroksiryhmän suojaryhmä käsittää asyyliryhmän, kuten esimerkiksi formyylin, asetyylin, klooriasetyylin, 10 trifluoriasetyylin, metoksiasetyylin, fenoksiasetyylin, bentsoyylin, bentsoyyliformyylin, p-nitro-bentsoyylin, etoksikarbonyylin, beta,beta,beta-trikloorietoksikarbo-nyylin, beta,beta,beta-tribromietoksikarbonyylin tai p-nitrofenoksikarbonyylin tai suojaryhmän, joka voidaan hel-15 posti poistaa suhteellisen lievissä hydrolyysiolosuhteis- sa, kuten esimerkiksi tetrahydropyranyyli, tetrahydrotio-furanyyli tai metoksitetrahydropyranyyliryhmä tai suoja-ryhmä, joka voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella, kuten bentsyyli, bentshydryyli, metoksibentsyyli, trityy- 20 li.

Fenolinen hydroksiryhmä voi myös olla suojattu alemmalla alkyyliryhmällä.

Karboksiryhmä on yleensä suojattu yhden sen esterin muodossa.

25 Suojatut hydroksiryhmät voidaan hajottaa yleisten menetelmien mukaisesti. Täten aromaattinen metoksiryhmä voidaan muuttaa vastaavasti fenoliksi tunnettujen demety- lointimenetelmien mukaisesti, esimerkiksi käsittelemällä booritrifluoridilla tai tribromidikompleksilla, kuten boo-30 ritribromidi/dimetyylisulfidillä. Bentsyylioksi-, bents- hydryylioksi-, metoksibentsyylioksi- ja trityylioksiryhmät voidaan hajottaa katalyyttisellä hydrauksella.

Alkanoyylioksiryhmät, kuten formyylioksi- ja ase-toksiryhmät antavat vastaavan vapaan hydroksiryhmän tun-35 nettujen saippuoimismenetelmien mukaisesti.

5 85692

Yhtäläisesti karbalkoksiryhmät muutetaan vastaaviksi karboksiryhmiksi saippuoimalla.

Vaikkakin hydroksi- ja karboksiryhmien suojaaminen tetraliini III:ssa ei ole tarpeen, se voi olla hyödyllistä 5 lähtöaineen paremman käyttökelpoisuuden tai paremman reak-tiosuorituksen tapauksessa. Esimerkiksi 6- ja 7-metoksi- 2-tetraloni on käyttökelpoisempi kuin 6- ja 7-hydroksi-2-tetraloni ja karboksyylihappojen esterit ovat liukenevam-pia orgaanisiin liuottimiin kuin vastaavat vapaat hapot.

10 Tämän keksinnön mukaisen menetelmän edulliselle suoritusmuodolle on tunnusomaista, että saatetaan raseemi-nen tai optisesti aktiivinen fenyylietanoliamiini, jolla on kaava

15 OH

// Y CH-CH2-NH2 Ha

V

20 jossa X on määritelty edellä, reagoimaan tetralonin kanssa, jolla on kaava ·· Q\ : 30 jossa R on määritelty edellä, orgaanisessa liuottimessa pelkistimen läsnäollessa; valinnaisesti erotetaan kaavan 1 mukaisten yhdisteiden stereoisomeerit, edullisesti jakoki-teytyksellä sopivassa liuottimessa tai kromatografoinnil- 35 la, ja valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote yhdeksi sen farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista.

85692 6

Edullisena orgaanisena liuottimena käytetään ali-faattista alkoholia, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten me-tanolia, etanolia, n-butanolia, n-pentanolia, mutta myös muita liuottimia, kuten heksaania, bentseeniä ja tolueenia 5 voidaan käyttää.

Tämän valmistusmenetelmän mukaisesti, käsittäen pelkistysaminoinnin, reaktio suoritetaan vedyn ja sopivan katalyytin, kuten esimerkiksi platinabioksidin, Raney-nik-kelin tai palladiumin hiilellä, läsnäollessa, tai muun 10 pelkistimen, esimerkiksi orgaanisen pelkistimen, kuten natriumsyaaniboorihydridin, natriumboorihydridin, tetra-butyyliammoniumsyaaniboorihydridin, litiumsyaaniboorihyd-ridin tai litiumtrietyyliboorihydridin, läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisen hapon, 15 kuten esimerkiksi jääetikkahapon läsnäollessa.

Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneen lämpötilasta (noin 20°C) 50°C:seen, edullisesti noin 30:sta 40°C:seen ja siitä johtuen aika vaihtelee. Yleisesti noin 3-6 tunnin kuumentamisen jälkeen 30 - 40°C:ssa reaktio on päättynyt 20 ja näin saatu lopputuote voidaan eristää tunnettujen yleisten menetelmien mukaisesti.

Toiselle tämän keksinnön mukaisen menetelmän edulliselle suoritusmuodolle on tunnusomaista, että saatetaan ·'* . epoksiyhdiste, jolla on kaava l· ·. 25 S yv/\ // V-CH—CHp Hb

V

30 V

jossa X on määritelty edellä, reagoimaan aminotetraliinin kanssa, jolla on kaava " ” "’On ” 7 85692 jossa R on edellä määritelty.

Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Yleensä 5-96 tunnin kuluttua 0 - 50°C:n lämpötilassa reaktio on suoritettu ja 5 näin saatu tuote eristetään ja valinnaisesti muutetaan suolakseen.

Toiselle tämän keksinnön mukaisen menetelmän edulliselle suoritusmuodolle on tunnusomaista, että saatetaan fenyyligluoksaali, jolla on kaava 10 0 o jS\ h '1 // \ c—C-H Ile 15 jossa X on edellä määritelty, reagoimaan kaavan Hb mukaisen aminotetraliinin kanssa pelkistimen läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, yleensä huoneen lämpötilassa (noin 20°C).

20 Pelkistimet käsittävät edellä kuvatut, esimerkiksi natriumboorihydridin.

Kaavan I mukainen tuote eristetään ja valinnaisesti muutetaan suolakseen.

Kolmannelle keksinnön mukaisen menetelmän edulli-. 25 selle suoritusmuodolle on tunnusomaista, että saatetaan alfahalogeeniasetofenoni, jolla on kaava r yC-CH -Hai Ild

V

jossa X on määritelty edellä ja Hai on valittu ryhmästä, 35 joka käsittää kloorin, bromin ja jodin, reagoimaan kaavan 8 85692

Illb mukaisen aminotetraliinin kanssa pelkistimen läsnäollessa.

Reaktio-olosuhteet ovat samat kuin edellä kuvatut. Kuitenkin, koska vetyhalogenidi vapautuu, on edullista 5 neutraloida se tertiaarisella amiinilla, kuten trietyyli-amiinilla, ketonin eristämiseksi ja eristetyn tuotteen pelkistämiseksi. Näin saatu fenyylietanoliaminotetraliini eristetään ja valinnaisesti muutetaan suoloikseen.

Edullinen kaavan Ild mukainen lähtö-alfa-halogeeni-10 asetofenoni on alfa-bromiasetofenoni.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kaksi asymmetristä hiiliatomia.

Diastereoisomeerien seoksia saadaan kiteyttämällä sopivassa liuottimessa, edullisesti alemmassa alkanolissa, 15 kuten isopropyylialkoholissa, etanolissa tai niiden seoksissa. Stereoisomeerejä voidaan saada näistä seoksista tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi kromatografisella erotuksella tai saattamalla reagoimaan optisesti aktiivisen hapon kanssa muodostamaan suoloja, jotka 20 voidaan erottaa. Optisesti aktiivisia happoja, jotka ovat hyödyllisiä resoluutiomenetelmissä, on kuvattu julkaisussa Topics in Stereochemistry, voi. 6, Wiley Interscience 1971, Allinger N.L. ja Eliel W.L.

• · . Stereoisomeerejä voidaan myös saada lähtien kaavan .·*. 25 Ha mukaisen fenyylietanoliamiinin yhdestä enantiomeeristä ·:*. saattamalla se reagoimaan kaavan Ula mukaisen yhdisteen . kanssa ja pelkistämällä. Näin saadut diastereoisomeerit voidaan erottaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten jakokiteytyksellä sopivassa liuottimessa, edullisesti 30 alemmassa alkanolissa, kuten isopropyylialkoholissa, etanolissa tai niiden seoksissa.

Stereoisomeerejä voidaan edelleen saada lähtien *_· kaavan Illb mukaisen aminotetraliinin yhdestä enentiomee- ; ristä saattamalla se reagoimaan kaavan Ilb, Ile tai Ild . 35 mukaisen yhdisteen kanssa ja eristäen, kuten edellä on kuvattu.

9 85692

Puhtaita stereo!someerejä voidaan lopulta saada lähtien kaavan Hb mukaisen epoksidin yhdestä enantiomee-ristä kaavan IIIb mukaisen aminotetraliinin yhden enantio-meerin kanssa.

5 Rasemaattien, samoin kuin stereo!someerien ja nii den seosten, nimeämiseksi, käytetään seuraavaa nomenkla-tuuria: saadut tuotteet lähtien rasemaateista on määritetty niiden kemiallisten nimien mukaan ilman mitään mainintaa stereo-10 kemiasta; saadut diastereoisomeeriseokset, lähtien joko kaavan II tai kaavan III mukaisesta yhdestä enantiomeeristä, on määritetty "(1R,2'RS)", "(IS,2'RS)", "(1RS,2'R)" ja "(1RS,2'S)", vastaavasti; 15 stereoisomeerit, joissa vain yhdellä asymmetriakeskuksella on tunnettu konfiguraatio, on määritetty merkinnöillä (+) tai (-) optisen kierron mukaisesti ja ainoan määritetyn keskuksen konfiguraatiolla.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farma-20 seuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.

Kun kaavan I mukainen yhdiste on vapaan emäksen muodossa, suolan muodostus suoritetaan käsittelemällä valittua happoa orgaanisessa liuottimessa.

Kun kaavan I mukainen yhdiste sisältää vapaan kar-··. 25 boksiryhmän, sen amfoteerinen luonne mahdollistaa suolojen .*·.·. muodostamisen joko hapoilla tai emäksillä. Suolat farma- . seuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa ovat edullisesti suoloja alkalimetallien, kuten natriumin, kanssa, mutta suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten suolat trometa-30 molin kanssa ovat myös edullisia.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja saadaan käsittelemällä vapaata emästä, liuotettuna esimerkiksi alkoholiin, kuten isopropyylialkoholiin, valitun : hapon liuoksella samassa liuottimessa. Vastaava suola . 35 eristetään yleisten menetelmien mukaisesti. Täten esimerkiksi kloorivety, bromivety, sulfaatti, vetysulfaatti, di- 10 85692 vetyfosfaatti, metaanisulfonaatti, metyylisulfaatti, oksa-laatti, maleaatti, fumaraatti, naftaleeni-2-sulfonaatti valmistetaan.

Kaavan II ja kaavan III välisen reaktion lopussa 5 kaavan I mukainen yhdiste voidaan eristää yhden sen suolan muodossa, esimerkiksi kloorivetynä; tässä tapauksessa, mikäli tarpeellista, vapaa emäs voidaan valmistaa neutraloimalla mainittu suola mineraalisella tai orgaanisella emäksellä, kuten natriumhydroksidilla tai trietyyliamiinilla 10 tai alkalimetallikarbonaatilla tai bikarbonaatilla, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatilla tai -dikarbonaatilla.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Yksityiskohtaisemmin, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet 15 osoittavat huomattavaa rasvaa hajottavaa aktiivisuutta nisäkkäissä testeissä, jotka kuvaavat mainittua aktiivisuutta, kuten testissä "in vitro" ruskealle rasvakudokselle (BAT) ja valkoiselle rasvakudokselle (WAT) ja testissä "in vivo", perustuen lämmönkehitykseen rotassa.

20 Aivan erityisesti testissä "in vitro" urosrotat, kukin painaen 100 - 125 g, uhrataan ja väli lapaluiden ruskean rasvakudoksen ja lisäkivesten valkoisen rasvakudoksen rasvasolut leikellään pois, M. Rodbell'in menetelmän mukaisesti, J. Biol. Chem. 1967, 242, 5744 - 5750 ja käsi-25 tellään erikseen seuraavasti. Rasvasoluja inkuboidaan tes-tattavan yhdisteen kanssa 37°C:n lämpötilassa tunnin ajan fosfaatti-Krebs-Ringer-(4 %)-albumiini-ravintoliuoksessa pH:ssa 7,4. Pitkäketjuiset rasvahapot, ketju, jotka vapautuvat ravintoliuokseen, määritetään D.I. Trout ja ai.;in 30 menetelmän mukaisesti, J. Lip. Res. 1960, 1, 199 - 202, ja verrataan läsnäolevaan triglyseridimäärään rasvasoluissa, määritettynä E. Van Handel'in ja ai. menetelmällä, J. Lab. v : Clin. Med., 1957, 50, 152 - 157. Saadut tulokset tämän : keksinnön edustaville yhdisteille on esitetty taulukossa ; 35 I, jossa yhdisteiden rasvaa hajottava aktiivisuus 10"6M annoksella, mitattuna vapautuneina vapaina rasvahappoina n 85692 (pEg), ilmoitetaan prosentteina noradrenaliini vaikutuksesta 5, 10‘6M:n annoksella (maksimivaikutus sekä BAT'iin että WAT'iin).

5 Taulukko I

Yhdiste Esimerkki Rasvaa hajottava aktiivisuus (10~6M)_nro_BAT_WAT_ SR 58279A 1 50 % 30 % SR 58306A 4 80 % 78 % 10 SR 58338A 7 77 % 89 % SR 58339A 8 103 % 92 % SR 58365A 18 96 % 78 % SR 58375A 22 100 % 97 % SR 58380A 11 96 % 90 % 15

Kokeessa "in vivo" ruskean rasvakudoksen lämmön-kehityksen aktiivisuus määritetään P.J. Wellman'in kuvaaman menetelmän mukaisesti, Research Communication in Chemical Pathology and Pharmacology 1983, 41, 173 - 176. Nu-20 kutettuja rottia käsitellään vatsaontelon sisäisesti apuaineella ja 7,5 mg:lla/kg testattavaa yhdistettä. BAT vä-lilapaluusta ja peräsuolen lämpötilat merkitään muistiin 10, 20 ja 30 minuuttia injektion jälkeen.

Taulukko II osoittaa keskiarvoeron (ΔΤ) välilapa-25 luun BAT-lämpötilan ja peräsuolilämpötilan välillä eläimistä, joita oli käsitelty tämän keksinnön edustavalla yhdisteellä ja kontrolleista, jotka ovat saaneet ainoastaan apuainetta.

30 Taulukko II

Yhdiste AT °C

’r‘ 7,5 mg/kg (vatsaontelon- _Aika_ sisäisesti) 10'_2CT_30' 35 Apuaine 0,06 ± 0,04 0,10 ± 0,04 0,14 ± 0,05 SR 58306 (Ex. 3) 0,60 ± 0,10 0,90 ± 0,10 0,92 ± 0,08 12 85692

Tulokset, jotka oli saatu testeissä "in vitro" ja "in vivo" osoittavat, että keksinnön edustavilla yhdisteillä on huomattavaa rasvaa hajottavaa aktiivisuutta sekä BAT'issa että Wat'issa ja että ne aktivoivat merkittävästi 5 nukutettujen rottien lämmönkehitystä BAT'ssa.

Edellä olevat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat myös suolen ja kohdun liikkuvuuden modulaattoreita, kuten on esitetty rotan paksusuoli- ja kohtukokeissa ja maha-suoliliikkuvuus-10 kokeessa koirissa.

Lisäksi tämän keksinnön yhdisteet ovat käytännöllisesti inaktiivisia beta-1- tai beta-2-adrenergisinä sti-mulaattoreina, kuten on esitetty klassisissa marsujen oikean eteisen ja henkitorven eristämiskokeissa.

15 Edellä olevat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat vain hiukan myrkyllisiä; niiden LD50 hiirissä vaihtelee välillä 15 -35 mg/kg laskimonsisäisesti ja voi olla korkeampi kuin noin 350 mg/kg suun kautta; esimerkiksi yhdisteet SR 58 20 380 A (esimerkki 11) ja SR 58 339 A (esimerkki 8) eivät aiheuta kuolleisuutta hiirissä suun kautta annettuna annoksena aina 200 mg:aan/kg.

Farmaseuttisissa koostumuksissa suun kautta, kielen alle, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, laskimonsisäises-; 25 ti, ihonsisäisesti tai peräsuolen kautta annettavaksi, edellä olevat kaavan I mukaiset aktiiviset aineosat voidaan antaa yksikköantomuodossa, tavallisten farmaseuttisten kantajien seoksena eläimille ja ihmisille liikalihavuuden hoidossa. Tarkoituksenmukaiset yksikköannosmuodot 30 käsittävät suun kautta annettavat muodot, kuten tabletit, kapselit, jauheet, rakeet ja suun kautta annettavat liuokset tai lietteet ja kielen alle tai poskeen annettavat muodot, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavat muo-: dot, jotka ovat käyttökelpoisia ihonalaisena, lihaksensi- . ..· 35 säisenä tai laskimonsisäisenä injektiona, kuten myös peräsuolen kautta annettavat muodot.

13 85692

Jotta saavutettaisiin haluttu rasvaa hajottava aktiivisuus, annos aktiivista aineosaa voi vaihdella välillä 0,01 - 100 mg/kg kehon painoa päivässä.

Jokainen annos voi sisältää 0,1 - 500 mg aktiivista 5 aineosaa seoksessa farmaseuttisen kantajan kanssa. Tämä yksikköannos voidaan antaa 1-4 kertaa päivässä.

Kun kiinteä koostumus valmistetaan tablettien muotoon, pääasiallinen aktiivinen aineosa sekoitetaan farmaseuttisen täyteaineen, kuten gelatiinin, tärkkelyksen, 10 laktoosin, magnesiumstearaatin, talkin, arabikumin ja vastaavien kanssa. Tabletit voidaan päällystää sakkaroosilla tai muilla sopivilla aineilla tai ne voidaan käsitellä niin, että niiden aktiivisuus on pidentynyt tai hidastunut ja että ne jatkuvasti vapauttavat ennalta määrätyn määrän 15 aktiivista aineosaa.

Kapselivalmisteet aikaansaadaan sekoittamalla aktiivinen aineosa laimennusaineen kanssa ja kaatamalla saatu seos pehmeisiin tai koviin kapseleihin.

Nestevalmiste siirapin tai eliksiirin muodossa tai 20 antomuotona tipottain, voi sisältää aktiivista aineosaa yhdessä mahdollisen ei-kalorisen makeutusaineen kanssa, metyyliparabeeni ja propyyliparabeeni antiseptisinä aineina, kuten myös makuaineen ja väriaineen kanssa.

Veteen dispergoituvat jauheet tai rakeet voivat 25 sisältää aktiivista aineosaa sekoitettuna dispergoivan ai neen tai kostutusaineen kanssa, tai suspendoimisaineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin ja vastaavien kanssa ja ma-keutus- ja makuaineiden kanssa.

Peräsuolen kautta annettavat peräpuikot valmiste-30 taan sideaineiden kanssa, jotka sulavat peräsuolen lämpötilassa, esimerkiksi kaakaovoin tai polyetyleeniglykolin kanssa.

Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa varten käytetään vesipitoisia lietteitä, isotonisia suolaliuok-35 siä tai steriilejä injektoitavia liuoksia, jotka sisältävät farmakologisesti yhteensopivia dispergoivia ja/tai 14 85692 kostutusaineita, esimerkiksi propyleeniglykolia tai buty-leeniglykolia.

Aktiivinen aineosa voidaan myös saattaa mikrokapse-leiden muotoon, mahdollisesti yhden tai useamman kantaja-5 tai lisäaineen kanssa.

Koostumukset voivat sisältää, lukuunottamatta edellä olevia kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, muita aktiivisia aineosia, kuten esimerkiksi ruokahalulääkkeitä, rauhoittavia 10 lääkkeitä, masennuslääkkeitä tai muita lääkkeitä, jotka ovat hyödyllisiä liikalihavuuden hoidossa.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä kuitenkaan sitä rajoittamatta. Rotaatioarvot ovat tuloksia ainoastaan yhdestä määrityksestä. Ne ilmaistaan [alfana], mutta 15 ne on luettava [a]”.

Esimerkki 1 a) 1 g: n määrä 7-metoksi-2-tetralonia saatetaan reagoimaan 35°C:ssa 4 tuntia 0,8 g:n kanssa 2-amino-l-fe-nyylietanolia 30 ml:ssa metanolia ja 1 ml:ssa jääetikkaa 20 vedyn ja 0,1 g:n platinabioksidia läsnäollessa. Suodattamisen ja väkevöimisen jälkeen jäännös otetaan talteen vedestä, tehdään emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuos kuivataan vedettömäl-·.. lä natriumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin, sitten jään- '"· 25 nös liuotettiin isopropyylialkoholiin. Näin saatuun liuok seen lisätään kyllästettyä kloorivetyliuosta isopropyyli-, : alkoholissa. Täten saadaan 2-[(7-raetoksi-l,2,3,4-tetrahyd- ronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 279 A, joka kiteyttämisen 30 jälkeen isopropyylialkoholista sulaa 185 - 187°C:ssa. Saanto 37 % teoreettisesta arvosta.

b) 3,0 1 g:n määrä 2-amino-7-metoksi-l,2,3,4-tetra-hydronaftaleenia saatetaan reagoimaan sekoittaen huoneen lämpötilassa 4 päivän aikana 2,04 g:n kanssa styreeniä.

____: 35 Etyyliasetaattilisäyksen jälkeen reaktioseokseen lisätään tyydytetty liuos kloorivetyä isopropyylialkoholissa, joi- 15 85692 loin saadaan 2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)-amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi. Saanto: 31 % teoreettisesta arvosta.

c) 3,53 g:n määrä fenyyliglyoksaalia saatetaan rea-5 goimaan sekoittaen huoneen lämpötilassa 3 tunnin aikana 5 g:n kanssa 2-amino-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftalee-nihydrokloridia 150 mlrssa metanolia 0,9 g:n natriumboori-hydridiä läsnäollessa. Jäähdyttämisen jälkeen 4°C:seen 4,3 g natriumboorihydridiä lisätään ja reaktioseos jäte-10 tään sekoituksenalaisena huoneen lämpötilaan yöksi. 20 ml:n vesilisäyksen jälkeen liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan etyyliasetaattia ja 60 ml:aan vettä; suodattamisen jälkeen orgaaninen faasi ero-15 tetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu öljy puhdistetaan liekki-kromatografialla käyttäen etyyliasetaatti/metanolin 8/2-seosta eluenttina, jolloin saadaan 2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli) amino] -1-fenyylietanolihydrokloridi. 20 Saanto: 20 % teoreettisesta arvosta.

d) Liuokseen, jossa 1,77 g 2-amino-7-metoksi-l,2, 3,4-tetrahydronaftaleenia ja 1,1 g trietyyliamiinia 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti 1,94 g bromi-asetofenonia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos 25 jätetään sekoituksenalaisena huoneen lämpötilaan 2 tunniksi. Sitten se suodatetaan ja haihdutetaan. Näin saatu jäännös liuotetaan isopropyylialkoholiin ja tehdään happamaksi kloorivetyliuoksella isopropyylialkoholissa, sitten se seostetaan eetteriliuoksella, suodatetaan ja kuivataan. 30 Jäännöslluokseen 70 ml:ssa metanolia, jäähdytettynä 4°C:seen, lisätään hitaasti 1,5 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, kaadetaan veteen ja tehdään happamaksi etikkahapol-la. Liuos tehdään emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja 35 orgaaninen faasi uutetaan metyleenikloridillä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu öljy puhdistetaan 16 85692 liekkikromatografialla käyttäen etyyliasetaatti/metanolin 8/2 seosta. Uudelleenkiteyttämimsen jälkeen isopropyylial-koholista saadaan 2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanollhydrokloridi. Saanto: 30 % 5 teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 2 4 g 6-metoksi-2-tetralonia saatetaan reagoimaan 35°C:ssa 3 tuntia 3,2 g:n kanssa 2-amino-l-fenyylietanolia 100 ml:ssa metanolia ja 4 mltssa jääetikkaa vedyn ja 0,3 10 g:n platinabioksidia läsnäollessa. Suodatuksen ja väkevöinnin jälkeen otetaan talteen natriumhydoksidista ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saatu musta öljy puhdistetaan liekkikromatografialla käyttäen metyleeniklo-15 ridi/metanolin 9/1 seosta eluenttina. Fraktiot, jotka sisältävät tuotteen, otetaan talteen ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan isopropyylialkoholia ja näin saatuun liuokseen lisätään tyydytettyä kloorivety-liuosta isopropyylialkoholissa. Täten saadaan 2-[(6-metok-20 si-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanoli-hydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 280 A, joka kiteyttämisen jälkeen isopropyylialkoholista sulaa 174 - 176°C:ssa. Saanto: 47,5 % teoreettisesta arvosta.

. * · Esimerkki 3 25 3,3 g:n määrä 2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft- 2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia (SR 58 279 A), joka on saatu kuten esimerkissä 1 on kuvattu, palautus-jäähdytetään typpivirtauksessa 16 tuntia seoksen kanssa, jossa on 9,5 g booritribromidi/dimetyylisulfidikompleksia 30 ja 100 ml vedetöntä metyleenikloridia. Näin saatu liuos jäähdytetään, käsitellään etyyliasetaatilla ja vedellä, tehdään emäksiseksi kyllästetyllä liuoksella natriumbikarbonaattia. Liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja, kuivauksen jälkeen magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan 35 kuiviin. Näin saatu taikinainen kiinteä tuote puhdistetaan liekkikromatografialla käyttäen kloroformi/metanolin 8/2 17 85692 seosta eluenttina. Kahden kiteyttämisen jälkeen 7 ml:sta etyyliasetaattia saadaan 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahyd-ronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanoli, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 306; sp. 156 - 158°C. Saanto: 60 % 5 teoreettisesta arvosta. Tuote sisältää kahta diastereoiso-meeriä (1R,2'R;1S,2'S) ja (1R,2'S;1S,2'R) suhteessa noin 1/1 (määritetty NMRrllä 250 MHz:ssä).

Esimerkki 4

Liuokseen, jossa on 1,7 g 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-10 tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolia isopropyy- lialkoholissa, joka liuos oli saatu kuten esimerkissä 3 on kuvattu, lisätään kloorivetyhappoa isopropyylialkoholissa. Saostamisen jälkeen etyylieetterillä saadaan 2-[(7-hydroksi-l, 2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli )-amino] -1-fenyylietanoli-15 hydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 306 A, joka kuivauksen jälkeen sulaa 157 - 159°C:ssa. Saanto: 56 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 5 3,9 g:n määrää 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydro-20 naft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolia, joka on saatu kuten esimerkissä 3 on kuvattu, 40 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja 0,63 g:n natriumhydridiä läsnäollessa dispergoituna öljyyn (55 %), sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. 2,1 ml:n (0,0137 moolia) etyylibromiasetaattia lisää-25 misen jälkeen reaktioseos jätetään seisomaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia 30 minuuttia. Sitten se kaadetaan 300 ml:aan vettä ja uutetaan 300 ml:11a etyyliasetaattia, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Täten saadaan öljy» joka puhdistetaan liekkikromatografiällä käyttäen 30 etyyliasetaatti/metanolin 95/5 seosta eluutioon. Puhdistettu öljy jätetään reagoimaan yön yli oksaalihappoylimää-rän kanssa 5 ml:ssa isopropyylialkoholia, jolloin saadaan 2-[(7-karbetoksimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli) amino] -1-fenyylietanolioksalaatti, joka on nimetty koodinume-35 rolla SR 58 436 A; sp. 159 - 162°C. Saanto: 5 % teoreettisesta arvosta.

85692

Esimerkki 6 1,5 g:n määrää 2-[(6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia, joka on saatu kuten esimerkissä 2 on kuvattu, palautusjäähdytetään 5 16 tuntia typpivirtauksella, liuoksessa, joka sisältää 4,3 g booritribromidi/dimetyylisulfidikompleksia 80 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Liuos jäähdytetään, sitten sitä käsitellään etyyliasetaatilla ja vedellä, tehdään emäksiseksi kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. 10 Liuos uutetaan etyyliasetaatista, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu tuote liuotetaan isopropyylialkoholiin ja liuos tehdään happamaksi kloorivedyllä isopropyylialkoholissa. Tuote seostetaan lisäämällä etyylieetteriä, jolloin saadaan 2-15 [(6-hydroksi-l, 2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli )amino]-1-fenyy- lietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 307 A, joka kuivaamisen jälkeen, sulaa 166 - 168°C:ssa. Saanto: 35 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 7 20 Seosta, jossa on 4,8 g 2-amino-l-(3-kloorifenyyli)- etanolia ja 5 g 7-metoksi-2-tetralonia 80 mlrssa metanolia ja 5 mlrssa jääetikkahappoa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sitten lisätään 2,7 g natriumsyaaniboori-hydridiä ja näin saatu liuos jätetään sekoittumaan yöksi. 25 Seos tehdään happamaksi ja haihdutetaan kuiviin, sitten jäännös otetaan talteen 40 ml:11a vettä, tehdään emäksiseksi ja uutetaan 200 ml:lla etyyliasetaattia. Näin saatu orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatil-la, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu öljy 30 puhdistetaan liekkikromatografialla käyttäen etyyliase- taatti/metanolin 95/5 seosta eluutioon. Näin saatuun liuokseen lisätään 40 ml isopropyylialkoholia ja 150 ml etyylieetteriä, sitten muutamia tippoja isopropyylialkoholia, kyllästettynä kloorivedyllä. Täten saadaan 2-[(7-me-35 toksi-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-l-(3-kloorife- nyyli)etanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla 19 85692 SR 58 338 A, joka, kiteyttämisen jälkeen isopropyylialko-holista, sulaa 186 - 188°C:ssa. Saanto: 40 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 8 5 Lietteeseen, jossa on 3,7 g 2-[(7-metoksi-l,2,3,4- tetrahydronaft-2-yyli) amino] -l-(3-kloorifenyyli )etanoli-hydrokloridia), joka on saatu kuten esimerkissä 7 on kuvattu, 60 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, lisätään tiputtaen typen virtauksessa ja lämpötilassa -20°C 60 ml 10 IM liuosta, jossa on booritribromidia metyleenikloridissä. Reaktioseos jätetään sekoittumaan -20°C:n lämpötilassa 3 tuntia 30 minuuttia. Ylimäärä jäätä lisätään ja seos tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja 15 haihdutetaan kuiviin. Näin saatu jäännös puhdistetaan liekkikromatografialla käyttäen metyleenikloridi/metanolin 9/1 seosta eluutioon. 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydro-naft-2-yyli)-amino]-l-(3-kloorifenyyli)etanoli, joka täten saadaan emäksen muodossa, liuotetaan seokseen, joka sisäl-20 tää 10 ml isopropyylialkoholia ja 30 ml etyylieetteriä. Aikaansaatuun liuokseen lisätään kyllästettyä kloorivety-liuosta isopropyylialkoholissa, jolloin saadaan 2-[(7-hyd-roksi-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-l-(3-kloorife-nyyli)etanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla 25 SR 58 339 A, joka kiteyttämisen jälkeen 20 ml:sta absoluuttista etanolia, sulaa 113 - 115°C:ssa. Saanto: 30 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 9

Lisäämällä emäkseen, joka on saatu kuten esimerkis-30 sä 8 on kuvattu, 48 %:sta bromivetyhappoliuosta vedessä, saadaan 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)ami-no]-l-(3-kloorifenyyli)etanolihydrobromidi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 339 B; sp. 126 - 128°C. Saanto 65 % teoreettisesta arvosta.

-· 35 20 85692

Esimerkki 10

Lisäämällä emäkseen, joka on saatu kuten esimerkissä 8 kuvattiin, fumaarihapon liuos vedessä, saadaan 2-[(7-hydroksi-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli) amino] -l-(3-kloori-5 fenyyliJetanolifumaraatti, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 339 C; sp. 223 - 225°C. Saanto: 56 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 11

Liuos, jossa oli 7,1 g 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tet-10 rahydronaft-2-yyli )amlno] -l-( 3-kloorifenyyli )etanolihydro- kloridia, joka on saatu kuten esimerkissä 8 on kuvattu, 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, jätetään sekoituksenalaisena huoneen lämpötilaan 30 minuutiksi, 1,9 g:n 55 %:sta nat-riumhydrididispersiota öljyssä (FLUKA) läsnäollessa. Reak-15 tioseosta käsitellään 3,3 g:11a etyylibromiasetaattia ja jätetään sekoittaen huoneen lämpötilaan 24 tunniksi. Näin saatu liuos kaadetaan 300 ml:aan vettä, uutetaan 300 ml:l-la etyyliasetaattia, orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin 20 saatu öljy puhdistetaan liekkikromatografiällä käyttäen etyyliasetaatti/metanolin 95/5 seosta eluutioon. Puhdistettu öljy jätetään reagoimaan 36 tunniksi oksaalihappo-ylimäärän kanssa 20 ml:ssa isopropyylialkoholia, jolloin saadaan 2-[(7-karbetoksimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-25 yyli)amino]-l-(3-kloorifenyyli)etanolioksalaattia, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 380 A; sp. 145 - 147°C. Saanto: 5 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 12

Seos, jossa oli 8,5 g D(-)fenyylietanoliamiinia (J. 30 Org. Chem. 1980, 45, 2785) ja 12 g 7-metoksi-2-tetralonia 150 ml:ssa metanolia, jätetään reagoimaan sekoituksenalaisena huoneen lämpötilassa 3 tunniksi 9 ml:n jääetikkahap-poa läsnäollessa. Reaktioseos jätetään sekoituksenalaisena huoneen lämpötilaan yöksi 5,8 g:n natriumsyaaniboori-35 hydridiä läsnäollessa, sitten se tehdään happamaksi pH 3reen väkevällä kloorivetyhapolla ja jätetään sekoituksen- 21 85692 alaisena huoneen lämpötilaan 30 minuutiksi. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös otetaan talteen 80 ml:sta vettä ja tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla. Orgaaninen faasi uutetaan 400 ml:11a etyyliasetaattia, pestään 40 5 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu tuote puhdistetaan liekkikromatografiällä käyttäen etyyliasetaat-ti/metanolin 9/1 seosta eluenttina. Tuote liuotetaan 70 ml:aan isopropyylialkoholia, näin saatuun liuokseen lisä-10 tään kyllästettyä kloorivetyliuosta isopropyylialkoholis-sa, jolloin saadaan (1R,2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetra-hydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi,joka on nimetty koodinumerolla SR 58 361 A, sp. 195 - 199°C, [alfa] = -30° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 43,5 % 15 teoreettisesta arvosta. Tuote sisältää kahta diastereoiso-meeriä (1R,2'R) ja (1R,2'S) suhteessa noin 1/1 (määritettynä HPLC:llä).

Esimerkki 13

Seuraten esimerkin 12 mukaista menetelmää, lähtien 20 14 g:sta L(+)-fenyylietanoliamiinia (J. Org. Chem. 1980, 45, 2785) ja 19,8 g:sta 7-metoksi-2-tetralonia, saadaan (IS,2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)-amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 358 A, sp. 194 - 198°C, [alfa] = +28° 25 (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 47,6 % teoreettisesta arvosta. Tuote sisältää kahta diastereoisomeeriä (1S,2'R) ja (IS,2'S) suhteessa noin 1/1 (määritetty HPLC:llä).

Esimerkki 14

Kuusi grammaa (lR,2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tet-30 rahydronaft-2-yyli )amino] -1-fenyylietanolihydrokloridia, joka on saatu kuten esimerkissä 12 on kuvattu, kiteytetään neljä kertaa isopropyylialkoholi/95 %:sen etanolin 6/4 seoksesta. Kiteyttämisen emäliuos kerätään ja haihdutetaan kuiviin. Saatu tuote kiteytetään 40 ml:sta absoluuttista 35 etanolia. Tämän viimeisen kiteyttämisen emäliuokset haih dutetaan ja niiden jäännös jauhetaan 20 ml:ssa etyylieet- 22 85692 teriä. (-)-(lR)-2-[(-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 362 A, saadaan täten, sp. 169 - 171°C [alfa] * -92° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 25 % 5 teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 15

Seuraten esimerkin 14 mukaista menetelmää, lähtien 11 g:sta (lS,2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia, joka oli saatu 10 kuten esimerkissä 13 on kuvattu, saadaan (+)-(IS)-2-[(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 359 A, sp. 172 - 175°C, [alfa] = +95° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 20 % teoreettisesta arvosta.

15 Esimerkki 16

Kuusi grammaa (1R, 2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tet-rahydronaft-2-yyli)amino] -1-fenyylietanolihydrokloridia, joka on saatu kuten esimerkissä 12 on kuvattu, kiteytetään kuusi kertaa isopropyylialkoholi/95 % etanolin 6/4 seok-20 sesta. (+)-(lR)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2- yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 363 A, saadaan, sp. 220 - 222°C, [alfa] = +32° (vesi/etanoli 1/1, c 2 %). Saanto: 30 % teoreettisesta arvosta.

25 Esimerkki 17

Seuraten esimerkin 16 mukaista menetelmää, lähtien 11 g:sta (IS,2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft- 2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia, saatiin kuten esimerkissä 13 on kuvattu, (-)-(lS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-30 tetrahydronaft-2-yyli )amino] -1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 360 A, sp. 219 -221°C, [alfa] = -35° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 20 % teoreettisesta arovosta.

Esimerkki 18 35 45 ml:aan IM liuosta, jossa on booritribromidia metyleenikloridissa, lisätään tiputtaen 15 minuutin aikana 23 85692 typpivirtauksessa -20°C:n lämpötilassa 2,5 g (lR,2'RS)-2-[ (7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyy-lietanolihydrokloridi-lietettä, joka on saatu kuten esimerkissä 12 on kuvattu, 80 ml:ssa vedetöntä metyleeniklo-5 ridia. Reaktioseos jätettiin sekoituksenalaisena -20°C:n lämpötilaan 3 tunniksi 30 minuutiksi, sitten lisätään 150 ml jäätä ja seos tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla. Reaktioseos jätetään sekoituksenalaisena huoneen lämpötilaan 30 minuutiksi ja uutetaan 300 ml:11a etyyliase-10 taattia. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu öljy puhdistetaan liekkikromatografialla käyttäen etyyliasetaatti/metanolin 9/1 seosta eluutioon. Näin saatu tuote liuotetaan isopro-pyylialkoholiin, liuokseen lisätään isopropyylialkoholia, 15 joka sisältää etyylieetteriä kyllästettynä kloorivedyllä: liuotin haihdutetaan ja jäännös jauhetaan etyylieetteris-sä. Täten saadaan (lR,2’RS)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetra-hydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 365 A, sp. 150 - 152°C, 20 [alfa] » -35° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 37 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 19

Seuraten esimerkin 18 mukaista menetelmää, lähtien 2,5 g:sta (IS,2'RS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-25 2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia, saatiin kuten esimerkissä 13 on kuvattu, (S,2'RS)-2-[(7-hydroksi-l,2,3, 4-tetrahydronaft-2-yyli) amino]-1-fenyylietanolihydroklori-di, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 364 A, sp. 153 -155°C, [alfa] = +37° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 30 7 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 20 27 ml:aan IM liuosta, jossa oli booritribromidia / . metyleenikloridissa, lisätään tiputtaen 10 minuutin aikana typen virtauksessa -18°C:n lämpötilassa 1,5 g (-)-(lR)-2-35 [(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyy- lietanolihydrokloridia, joka oli saatu kuten esimerkissä 24 85692 14 on kuvattu, 40 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Reaktloseos jätettiin sekoltuksenalalsena lämpötilaan -18°C 6 tunniksi, sitten lisätään 100 ml jäätä. Seos tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla, uutetaan 200 5 ml:11a etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy puhdistetaan liekkikromatografiällä käyttäen etyyliasetaatti /metanol in 9/1 seosta eluutioon. Tuoteliuokseen 10 mlrssa isopropyylialkoholia lisätään kyllästettyä kloori-10 vetyliuosta isopropyylialkoholissa, sitten 60 ml etyyli-eetteriä. Täten saadaan (-)-(lR)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli )amino] -1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 374 A, sp. 205 - 207°C [alfa] = -91° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 17 % 15 teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 21

Seuraten esimerkin 20 mukaista menetelmää, lähtien 3,2 g:sta (+)-(lS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft- 2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia, saatiin kuten 20 esimerkissä 15 on kuvattu, (+)-(IS)-2-[(7-hydroksi-l,2,3, 4-tetrahydronaft-2-yyli) amino] -1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 372 A, sp. 200 -202°C, [alfa] = + 89° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: “ 30 % teoreettisesta arvosta.

• . 25 Esimerkki 22 23 ml:aan IM liuosta, jossa oli booritribromidia metyleenikloridissa, lisätään tiputtaen 10 minuutin aikana typpivirtauksessa -18°C:n lämpötilassa 1,3 g (+)-(lR)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyy-30 lietanolihydrokloridia, joka oli saatu kuten esimerkissä 16 on kuvattu, vedettömässä metyleenikloridissa. Reaktio-seos jätetään seisomaan sekoituksenalaisena lämpötilaan : -18°C 3 tunniksi 30 minuutiksi, sitten siihen lisätään 100 ml jäätä. Seos tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla, 35 uutetaan 250 ml:11a etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja uutetaan kuiviin.

25 85692 Näin saatu öljy puhdistetaan liekkikromatografiällä käyttäen etyyliasetaatti/metanolin 9/1 seosta eluutioon. Näin saatuun tuoteliuokseen isopropyylialkoholissa lisätään isopropyylialkoholia kyllästettynä kloorivedyllä, sitten 5 se haihdutetaan kuiviin ja jäännös jauhetaan 60 ml:ssa etyylieetteriä. Saadaan (+)-(lR)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli )amino] -1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 375 A, sp. 175 -177°C, [alfa] * +30° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 10 50 % teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 23

Seuraten esimerkin 22 mukaista menetelmää, lähtien 2 g:sta (- )-(IS)-2-[(7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia, joka oli saatu 15 kuten esimerkissä 17 on kuvattu, saadaan (-)-(IS)-2-[(7-hydroksi-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli )amino] -1-fenyylietanolihydrokloridi, joka on nimetty koodinumerolla SR 58 373 A, sp. 177 - 179°C, [alfa] = -33° (vesi/etanoli 1/1, c = 2 %). Saanto: 30 % teoreettisesta arvosta.

20 Farmaseuttisia kostumuksia:

Koostumus 1:

Kapseleita, jotka sisältävät yhtä esimerkkien 1 -23 tuotteista, ja joilla on seuraava koostumus: aktiivinen aine 15 mg : . 25 laktoosi 120 mg magnesiumstearaatti 5 mg valmistetaan sekoittamalla perinpohjaisesti yllä olevien aineosien määrät ja täyttäen seos koviin gelatiinikapse-leihin.

30 Koostumus 2:

Tabletteja, jotka sisältävät yhtä esimerkkien 1 -23 tuotetta ja joilla on seuraava koostumus: aktiivinen aine 20 mg laktoosi 100 mg 35 mikrokiteinen selluloosa 30 mg 85692 26 kuiva maissitärkkelys 40 mg magnesiumstearaatti 5 mg valmistetaan rouhimalla aktiivinen aineosa osaskokoon 0,4 mm, päästämällä se 0,4 mm:n seulan läpi, sekoittamalla 5 rouhittua seosta muiden aineosien kanssa ja puristamalla tablettien muotoon. Samalla tavalla valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät 40 mg aktiivista ainetta.

Koostumus 3:

Menetellen kuten on kuvattu edellä olevassa esimer-10 kissä 25, valmistetaan tabletteja, joilla on seuraava koostumus: aktiivinen aine 50 mg laktoosi 95 mg kuiva maissitärkkelys 100 mg 15 talkki 4,5 mg magnesiumstearaatti 0,5 mg

Koostumus 4:

Valmistetaan 50 mg:n aktiiviainesisällöllä 10 000 kapselia seuraavista aineosista: 500 g 2-[(7-metoksi-l,2, 20 3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fenyylietanolihydro- kloridia (SR 58 279 A), 495 g mikrokiteistä selluloosaa, 5 g amorfista piihappogeeliä. Edellä mainitut aineosat sekoitetaan hyvin ja täytetään suuruusluokan 4 gelatiinikap-seleihin.

25 Koostumus 5:

Steriili vesipitoinen liuos, joka on käyttökelpoinen ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön ja joka sisältää 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)-amino]-1-fenyylietanolihydrokloridia (SR 58 306 A) ja jol-30 la on seuraava koostumus: SR 58 306 A 30 mg natriumkloridi 5 mg vettä ruisketta varten 2 ml:aksi valmistetaan ja täytetään steriileihin ampulleihin.

35 27 85692

Koostumus 6:

Valmistetaan peräpuikkoja, jotka sisältävät yhtä esimerkkien 1-23 tuotetta ja joilla on seuraava koostumus: 5 aktiivinen aine 50 mg laktoosi 250 mg

Witespol W 45 1,7 g:ksi

Aktiivinen aine sekoitetaan laktoosin kanssa ja seos kaadetaan tasaisesti lietteen sulaan massaan peräpuikkoja 10 varten. Liete kaadetaan jäähdytettyihin muotteihin muodostamaan peräpuikkoja, jotka painavat 1,7 g.

Koostumus 7:

Tabletteja, jotka sisätävät yhtä esimerkkien 1-23 tuotetta ja joilla on seuraava koostumus: 15 aktiivinen aine 25 mg laktoosi 95 mg kuivattu maissitärkkelys 45 mg kolloidinen piihappo 2 mg liukoinen tärkkelys 5 mg 20 magnesiumstearaatti 3 mg valmistetaan sekoittaen aktiivinen aine osan apuaineesta kanssa. Seos rakeistetaan liukoisen tärkkelysliuoksen kanssa vedessä. Rakeiden kuivuttua jäljelle jääneet apuaineet lisätään ja tabletit tehdään puristamalla.

25

Claims (16)

28 85692

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylietanoliaminotetraliinien valmistamiseksi, joil-5 la on kaava /\ 0H /\ 10 % ' 15 jossa X on vety tai halogeeni ja R on vety tai metyyliryh-mä, joka on substituoimaton tai substituoitu karboksilla tai karbalkoksiryhmällä, jonka alkyyliosa on C^-C^-alkyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai stereoisomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, 20 että saatetaan yhdiste, jolla on kaava z" Z' Y' Y" // C-CH II 0;» 'V jossa X on kuten edellä on määritelty; ja jossa toinen Z*:stä ja Z":stä on vety ja toinen on hydroksi tai Z’ ja

30 Z" muodostavat yhdessä oksoryhmän; toinen Y':stä ja Y":stä on vety ja toinen on halogeeni, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää kloorin, bromin ja jodin, tai aminoryhmä tai Y' ja Y" muodostavat yhdessä oksoryhmän; tai sekä YH että Z" on vety ja Y' ja Z' muodostavat yhdessä epoksisillan; 35 reagoimaan tetraliinin kanssa, jolla on kaava 29 85692 W" W — / \ I III 5 ^“OR jossa R on vety tai metyyli ja jompikumpi W':sta tai W":sta on vety ja toinen on aminoryhmä tai W* ja W" muo-10 dostavat yhdessä oksoryhmän, jolloin reaktio saatetaan tapahtumaan pelkistimen läsnäollessa, kun ainakin yksi oksoryhmä on läsnä jommassakummassa yhdisteistä II ja III; erotetaan sitten valinnaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen stereoisomeerit; ja valinnaisesti, kun näin saa-15 dussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R on vety, mainittua yhdistettä käsitellään Ci-C^-alkyylihalogeeniasteaatilla natriumhydridin läsnäollessa; ja valinnaisesti saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva karbalkoksiryhmä muutetaan saippuoimalla vastaavaksi karboksiryhmäksi, ja 20 sen jälkeen valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen; sillä ehdolla, että reagoivissa yhdisteissä II ja lii kun Y' tai Y" on aminoryhmä, silloin toinen W':stä 25 ja W":stä on muu kuin aminoryhmä, kun Y' ja Y" muodostavat yhdessä oksoryhmän, silloin W ja W" eivät yhdessä muodosta oksoryhmää, kun Y' ja Z' muodostavat yhdessä epoksisillan, silloin W ja W" eivät yhdessä muodosta oksoryhmää, ja 30 kun Y' tai Y" on halogeeni, silloin W ja W" eivät yhdessä muodosta oksoryhmää.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaine menetelmä, tunnettu siitä, että saatetaan raseeminen tai optisesti aktiivinen fenyylietanoliamiini, jolla on kaava 35 30 85692 “ // X-CH-ab-SHj I la V jossa X on kuten edellä on määritelty, reagoimaan tetralo-nin kanssa, jolla on kaava 10 0«j/\

15 L -jf-OR jossa R on kuten edellä on määritelty, orgaanisessa liuot-timessa pelkistimen läsnäollessa; valinnaisesti erotetaan 20 kaavan I mukaisen yhdisteen stereoisomeerit, ja valinnaisesti, kun näin saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R on vety, mainittua yhdistettä käsitellään C1-C4-alkyyliha-logeeniasetaatilla natriumhydridin läsnäollessa; ja valinnaisesti saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva 25 karbalkoksiryhmä muutetaan saippuoimalla vastaavaksi kar-boksiryhmäksi, ja sen jälkeen valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote yhdeksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suo-lakseen.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että saatetaan epoksiyhdiste, jolla on kaava /s/°\ r Ych-ch_

35. IIb 31 85692 jossa X on määritelty kun edellä, reagoimaan aminotetra-liinin kanssa, jolla on kaava IIIb W/0R 10 jossa R on kuten edellä on määritetty; valinnaisesti erotetaan kaavan I mukaisen yhdisteen stereoisomeerit, ja valinnaisesti, kun näin saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R on vety, mainittua yhdistettä käsitellään C1-C4-alkyylihalogeeniasteaatilla natriumhydridin läsnäol-15 lessa; ja valinnaisesti saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva karbalkoksiryhmä muutetaan saippuoimalla vastaavaksi karboksiryhmäksi, ja sen jälkeen valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote yhdeksi farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että saatetaan fenyyliglyoksaali, jolla on kaava ;: ” --0·“" jossa X on kuten edellä on määritetty, reagoimaan patent-30 tivaatimuksessa 3 määritellyn aminotetraliinin kanssa, jolla on kaava IIIb, pelkistimen läsnäollessa, valinnaisesti erotetaan kaavan I mukaisen yhdisteen stereoisomeerit, ja valinnaisesti, kun näin saadussa kaavan I mukaisissa yhdisteessä R on vety, mainittua yhdistettä käsitel-35 lään Cj-C^-alkyylihalogeeniasteaatilla natriumhydridin läs- 32 85692 näollessa; ja valinnaisesti saadussa kaavan 1 mukaisesa yhdisteessä oleva karbalkoksiryhmä muutetaan saippuoimalla vastaavaksi karboksiryhmäksi, ja sen jälkeen valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote yhdeksi farmaseuttisesti hyväk-5 syttävistä suoloista.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatetaan aifa-halogeeniasetofenoni, jolla on kaava 10 /\ Il |>-C-ch2-Hai IM rv 15 jossa X on kuten edellä on määritetty ja Hai on kloori, bromi tai jodi, reagoimaan patenttivaatimuksessa 3 määritellyn kaavan Illb mukaisen aminotetraliinin kanssa pel-kistimen läsnäollessa, valinnaisesti erotetaan kaavan I 20 mukaisen yhdisteen stereoisomeerit, ja valinnaisesti, kun näin saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R on vety, mainittua yhdistettä käsitellään C^-C^-alkyylihalogeeniase-taatilla natriumhydridin läsnäollessa; ja valinnaisesti saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva karbalkok-·.. 25 siryhmä muutetaan saippuoimalla vastaavaksi karboksiryh- mäksi, ja sen jälkeen valinnaisesti muutetaan näin saatu tuote yhdeksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan myös tertiääri- 30 sen amiinin läsnäollessa.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1, 5 ja 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistin lisätään saadun ketonin neutraloinnin jälkeen.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen me-: 35 netelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisten 33 856-·2 yhdisteiden stereoisomeerien erottaminen suoritetaan jako-kiteytyksellä sopivassa liuottimessa tai kromatografiällä.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva liuotin jakokiteyttämistä 5 varten on isopropyylialkoholin ja etanolin seos.

10. Jonkin patenttivaatimuksista 1, 2 ja 4 - 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistin on vety hydrauskatalyytin läsnäollessa.

11. Jonkin patenttivaatimuksista 1, 2 ja 4 - 9 mu-10 kainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistin on metallihydridikompleksi.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metallihydridikompleksi on natriumsyaaniboorihydridikompleksi.

13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että eristetään lopputuote suolan muodossa ja muutetaan mainittu suola vastaavaksi vapaaksi emäkseksi.

14. Jonkin patenttivaatimuksista 1-13 mukainen 20 menetelmä, tunnettu siitä, että eristetään lopputuote kaavan I mukaisen yhdisteen yksittäisen stereoiso-meerin muodossa tai stereoisomeerien seoksena.

15. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-1-fe-nyylietanoli, 2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)amino]-l-(3-kloorifenyyli)etanoli, 30 2-[(7-karbetoksimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)- amino]-l-(3-kloorifenyyli)etanoli, tai 2-[ ( 7-karbetoksimetoksi-l,2,3,4-tetrahyfronaft-2-yyli ) -amino]-1-fenyylietanoli tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. :-35

16. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen, yhdisteen valmistamiseksi, 34 85692 tunnettu siitä, että valmistetaan (lR,2'RS)-2-[( 7-hydroksi-l, 2,3,4-tetrahydronaf t-2-yyli ) -amino]-1-fenyylietanoli, (IS, 2 'RS )-2- [ ( 7-hydroksi-l, 2,3,4-tetrahydronaf t-2-yyli ) -5 amino]-1-fenyylietanoli, ( + )-(lR)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)-amino]-1-fenyylietanoli, (+)-(lS)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)-amino]-1-fenyylietanoli, 10 ( -)-(lR)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)- amino]-1-fenyylietanoli, ( - )-(IS)-2-[(7-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)-amino]-1-fenyylietanoli, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 15 35 85692