DE69020868T2 - Heterozyklische Verbindungen. - Google Patents
Heterozyklische Verbindungen.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen und insbesondere neue Amino-1,3,5-triazin-Derivate, die vorteilhafte Wirkungen auf das kardiovaskuläre System besitzen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein derartiges Derivat als wirksamen Inhaltsstoff enthalten, und Verfahren zur Herstellung und medizinischen Verwendung derartiger Derivate.
- Obwohl zahlreiche Verbindungen bekannt sind, die medizinisch verwendbare Wirkungen auf das kardiovaskuläre System haben, gibt es bis jetzt noch keine zufriedenstellenden Mittel, welche die Wirkung des Sino-Atrial-Knotens in Warmblütern wie den Menschen auf vorteilhafte, selektive und medizinisch verwendbare Weise modulieren, so daß die Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen verwendbar sind, die mit einer unangemessen erhöhten Herzrate verbunden sind, und die außerdem minimale Auswirkungen auf andere hamodynamische Parameter wie den Blutdruck oder die Herz leistung ausüben. Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines derartigen Mittels.
- 1,3,5-Triazin-Derivate sind auf ihre herbicide Wirkung untersucht worden. Über derartige Derivate, bei denen es sich im allgemeinen um 2,4,6-substituierte Derivate handelt, wird in EP 336 494, UK 814 947 und UK 1 132 306 berichtet. Die Herstellung von ausgewählten Polyhydro-1,3,5-triazinen wird im Journal. Synthetic Organic Chemistry (Japan), 34, (1976), 417 - 421 berichtet.
- Erfindungsgemäß wird eine Verbindung mit der Formel I (im folgenden zusammen mit den hier vorkommenden anderen mit römischen Ziffern bezeichneten chemischen Formeln angegeben) bereitgestellt, in der:
- P für eine Gruppe mit der Formel II oder für eine Gruppe mit der Formel III steht;
- R¹ für (1-10C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl (1-4C) alkyl, Phenyl oder Phenyl (1-4C)alkyl steht;
- R² für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Amino oder (1-4C)Alkylamino steht;
- R³ und R&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, wobei die letzteren beiden gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen, die unter (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Halogen ausgewählt sind;
- R&sup6; für (1-4C)Alkyl, Amino oder (1-6C)Alkylamino steht; C und D unabhängig voneinander für Ethylen oder Trimethylen stehen;
- Z für eine Direktbindung zwischen C und D oder für eine Oxy-, Thio-, Carbonyl-, Methylen-, Ethylendioxymethylen-, Ethyliden- oder Isopropyliden-Brücke steht, oder Z für eine Gruppe mit der Formel =N.R&sup5; steht, in der R&sup5; für (1-6C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei der Phenyl- Rest der letzteren beiden gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die unter (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Halogen ausgewählt sind;
- R&sup8; für Wasserstoff, (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht; oder R&sup8; für (1-4C)Alkylen oder (2-4C)Alkenylen steht, das an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N- gebunden ist, wobei jede der Brückengruppen gegebenenfalls einen (1-4C)Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl(1-4C)alkyl-Substituenten tragen kann und jede der Brückengruppen dadurch einen Ring vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Rings Q, jedes der Kohlenstoffatome in A und das benachbarte Stickstoffatom der Gruppe -A.N- einschließt;
- A für eine Direktbindung zur Gruppe -N(R&sup8;)- oder für (1-6C)Alkylen steht;
- Q für einen Phenyl- oder Pyridyl-Rest steht;
- Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht;
- wobei einer oder mehrere der Phenyl- oder Pyridyl-Reste in R¹, R&sup8; und Q gegebenenfalls unsubstituiert sein können oder einen oder mehrere Substituenten tragen können, die unabhängig voneinander unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, (1-4C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und (1-4C)Alkylendioxy ausgewählt sind; mit der Maßgabe, daß, wenn Q für Phenyl steht, A für eine Direktbindung steht, R&sup8; für Wasserstoff steht, R¹ für Phenyl steht und Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht, R² und R&sup6; dann nicht beide für Amino stehen.
- Es ist klar, daß, wenn P eine Gruppe mit der Formel III darstellt und R&sup8; für Wasserstoff steht, oder wenn R² oder R&sup6; für Amino oder Alkylamino stehen, die Amino-Derivate der Erfindung in einer anderen tautomeren Form als der in Formel 1 angegebenen vorliegen können, oder in Form eines Gemisches einer oder mehrerer möglicher tautomerer Formen. Es ist ebenfalls klar, daß, wenn P eine Gruppe mit der Formel II darstellt und R² oder R&sup6; für Amino oder Alkylamino stehen, die Amino-Derivate der Erfindung in einer anderen tautomeren Form als der in Formel I angegebenen vorliegen können, oder in Form eines Gemisches einer oder mehrerer möglicher tautomerer Formen.
- Es ist ebenfalls klar, daß, wenn einer der Substituenten in den Verbindung mit der Formel I ein chirales Zentrum enthält, die Verbindungen der Erfindung in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen und in dieser isoliert werden können. Die Erfindung schließt jede tautomere, optisch aktive oder racemische Form einer Verbindung mit der Formel I ein, welche die oben erwähnten vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen besitzt.
- Bei den Verbindungen mit der Formel I handelt es sich um quaternäre Salze und in einigen Fällen, beispielsweise wenn P eine Gruppe mit der Formel III darstellt und R&sup8; für Wasserstoff steht oder R² oder R&sup6; für Amino oder Alkylamino stehen, oder wenn P eine Gruppe mit der Formel II darstellt und R² oder R&sup6; für Alkyl oder Alkylamino stehen, können diese beispielsweise durch Behandlung mit einem quaternären Ammoniumhydroxid (und insbesondere einem in makroporöser Harzform) zu den entsprechenden neutralen freien Basen umgewandelt werden, beispielsweise denen mit der Formel IVa oder IVb (wenn P für eine Gruppe mit der Formel III steht) bzw. Va oder Vb (wenn P für eine Gruppe mit der Formel II steht), oder in Abhängigkeit von der Beschaffenheit von R², R&sup4; oder R&sup6; in eine tautomere Form davon. Diese neutralen freien Basen der Verbindungen mit der Formel I, beispielsweise solche mit den Formeln IVA, IVb, Va oder Vb, in denen R&sup7; für Wasserstoff oder für (1-4C)Alkyl steht, werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt (mit der Maßgabe, daß, wenn Q für Phenyl steht, A für eine Direktbindung steht und R¹ für Phenyl steht, R² und R&sup6; dann nicht beide für Amino stehen) und können ohne weiteres wieder in die auaternäre Salzform mit der Formel I umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure mit der Formel H.Y.
- Wenn R¹ für Alkyl steht, ist ein besonderer Wert dafür beispielsweise (1-6C)Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, wobei von diesen Werten Methyl und Ethyl im allgemeinen bevorzugt sind.
- Wenn R¹ für Cycloalkyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
- Wenn R², R³, R&sup4; oder R&sup6; für Alkyl stehen oder für einen Alkyl-Substituenten, falls dieser als Teil von R&sup8; vorhanden ist, beispielsweise Methyl oder Ethyl.
- Wenn R&sup8; für Alkyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder sek-Butyl; wenn es für Alkenyl steht, beispielsweise Allyl, But-2-enyl oder 2-Methyl-2-propenyl; und wenn es für Alkinyl steht, beispielsweise Prop-2-inyl oder But- 2-inyl.
- Wenn R¹ oder R&sup8; für Cycloalkylalkyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopentylnethyl, Cyclohexylmethyl oder 2-(Cyclohexyl) ethyl.
- Wenn R¹ oder R&sup8; für Phenylalkyl steht oder für einen Phenylalkyl-Substituenten, der Teil von R&sup8; ist, sind besondere Werte dafür beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl.
- Wenn R² oder R&sup6; für Alkylamino stehen, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino oder Butylamino.
- Wenn R&sup8; für Alkylen oder Alkenylen steht, das an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N- gebunden ist, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methylen, Ethyliden, Ethylen, Isopropyliden, Trimethylen, Tetramethylen, Vinylen oder 1,3-Propenylen; und ein besonderer Wert für einen Substituenten, der sich an einer derartigen Brückengruppe befinden kann, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl (der Benzol-Rest jeder der letzten vier Gruppen kann selber gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sein).
- Wenn A für Alkylen steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen, die jeweils gegebenenfalls einen oder zwei Methyl-Substituenten tragen können.
- Wenn A für eine Direktbindung steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methylen oder Ethylen.
- Besondere Werte für wahlfreie Substituenten, die sich an einem Phenyl-, Pyridyl- oder Benzol-Rest in R¹, R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup8; oder Q befinden können, nämlich wie oben definiert, sind beispielsweise:
- für Halogen: Fluor, Chlor und Brom;
- für Alkyl: Methyl und Ethyl;
- für Alkenyl: Allyl;
- für Alkoxy: Methoxy und Ethoxy;
- für Alkylamino: Methylamino und Ethylamino;
- für Dialkylamino: Dimethylamino und Diethylamino;
- für Alkylthio: Methylthio und Ethylthio;
- für Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl;
- für Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; und
- für Alkylendioxy: Methylendioxy und Isopropylidendioxy.
- Wenn R&sup5; für Alkyl steht, sind besondere Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
- Besondere Werte für die Gruppe -C.Z.D- sind beispielsweise Tetramethylen, Ethylenoxyethylen[-CH&sub2;CH&sub2;.O.CH&sub2;CH&sub2;-], Ethylenoxytrimethylen[-CH&sub2;CH&sub2;.O.CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-], Ethylenthioethylen[-CH&sub2;CH&sub2;.5.CH&sub2;CH&sub2;-], Pentamethylen, Hexamethylen, Ethylencarbonylethylen[-CH&sub2;CH&sub2;.CO.CH&sub2;CH&sub2;-], Ethylen(ethylendioxymethylen)ethylen und Gruppen mit der Formel -CH&sub2;CH&sub2;.NR.CH&sub2;CH&sub2;- und -CH&sub2;CH&sub2;.NR.CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, in denen R für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Phenyl steht, wobei letzteres gegebenenfalls einen wie oben für R&sup5; definierten Substituenten trägt. Bevorzugte Werte für die Substituenten R³ und R&sup4; an jedem der obigen Werte für -C.Z.D- sind beispielsweise, daß beide für Wasserstoff oder Methyl stehen, oder, daß einer für Wasserstoff steht und der andere für Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei die letzteren beiden gegebenenfalls wie oben definiert substituiert sind. Eine weitere Gruppe von bevorzugten Werten für die Substituenten R³ und R&sup4; an jedem der obigen Werte für -C.Z.D- sind beispielsweise, daß beide für Wasserstoff oder Methyl stehen oder daß einer für Wasserstoff steht und der andere für Methyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls wie oben definiert substituiert ist.
- Wenn Q für einen Phenyl- oder Benzol-Rest steht, ist dieser im allgemeinen vorzugsweise unsubstituiert oder kann andernfalls bis zu drei Substituenten tragen; und wenn Q für einen Pyridyl-Rest steht, ist dieser vorzugsweise unsubstituiert oder kann andernfalls einen oder zwei Substituenten tragen.
- Im allgemeinen handelt es sich bevorzugt bei R² für Wasserstoff oder Alkyl und bei R&sup6; um Amino- oder Alkylamino (insbesondere Alkylamino). Ein bevorzugter Wert für Q ist beispielsweise Phenyl (gegebenenfalls wie hier angegeben substituiert) und für A eine Direktbindung.
- Konkrete Werte für Q sind beispielsweise Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Methoxyphenyl, 4- Methylthiophenyl, 2,5-Dinitrophenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dichlorphenyl und Pyridyl.
- Konkrete Werte für die Gruppe Q.A.N(R&sup8;)-, nämlich wenn R&sup8; für Alkylen oder Alkenylen steht, sind beispielsweise 1- Indolinyl, 1-Indolyl, 3-Methyl-1-indolyl, 3-Methyl-1- indolinyl, 3-Ethyl-1-indolyl, 3-Ethyl-1-indolinyl, 5-Brom- 1-indolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl, 5-Aza-1-indolinyl. Weitere konkrete Werte für die Gruppe Q.A.N(R&sup8;)-, nämlich wenn R&sup8; für Alkylen oder Alkenylen steht, sind beispielsweise 3-Propyl- 1-indolyl und 3-Propyl-1-indolinyl, 2-Methyl-1-indolyl und 2-Methyl-1-indolinyl.
- Besonders wichtige konkrete Werte für die Gruppe Q.A.N(R&sup8;)-, nämlich wenn R&sup8; für Alkylen oder Alkenylen steht, sind beispielsweise 1-Indolinyl, 1-Indolyl, 3- Methyl-1-indolyl, 3-Methyl-1-indolinyl, 3-Ethyl-1-indolyl, 3-Ethyl-1-indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolyl, 3- Propyl-1-indolyl und 3-Propyl-1-indolinyl.
- Konkrete Werte für die Gruppe mit der Formel II sind beispielsweise 3-Methylpyrrolidino, N-Phenylpiperazino, N-(p- Chlorphenyl)piperazino, Piperidino, 4-Phenylpiperidino, 3- Methylpiperidino, 3,3-Dimethylpiperidino, Morpholino, Hexamethylenimino, 3-Benzylpiperidino, 4-Benzylpiperidino, 2- Ethylpiperidino, 3-Ethylpiperidino, 3-Propylpiperidino, 3- Butylpiperidino, 3-Phenylpyrrolidino und 3,5-Dimethylpiperidino (insbesondere cis).
- Besonders wichtige konkrete Werte für die Gruppe mit der Formel II sind beispielsweise 3-Methylpyrrolidino, 4- Phenylpiperidino, 3-Methylpiperidino, 3,3-Dimethylpiperidino, 3-Benzylpiperidino, 4-Benzylpiperidino, 2- Ethylpiperidino, 3-Ethylpiperidino, 3-Propylpiperidino, 3- Butylpiperidino, 3-Phenylpyrrolidino und 3,5-Dimethylpiperidino (insbesondere cis).
- Wichtige konkrete Werte für R³ und R&sup4; sind beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Benzyl und Phenyl.
- Wenn R¹, R³, R&sup4; oder R&sup5; einen Phenyl-Rest enthalten, ist dieser im allgemeinen vorzugsweise unsubstituiert oder kann andernfalls einen oder zwei Substituenten tragen.
- Wenn R³ oder R&sup4; eine Benzyl-Gruppe enthalten, ist diese im allgemeinen zweckmäßigerweise unsubstituiert.
- In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Amino-1,3,5-triazin-Derivat mit der Formel I (im folgenden zusammen mit den hier vorkommenden anderen mit römischen Ziffern bezeichneten chemischen Formeln angegeben) bereitgestellt, in der P für eine Gruppe mit der Formel III steht; R¹ für (1-10C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, Phenyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht; R² für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Amino oder (1-4C)Alkylamino steht; R&sup8; für Wasserstoff, (3-6C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht; oder R&sup8; für (1-4C)Alkylen oder (2-4C)Alkenylen steht, das an das Stickstoffatom der Gruppe Q.A.N- gebunden ist, wobei jede der Brückengruppen gegebenenfalls einen (1-4C)Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl(1-4C)alkyl-Substituenten tragen kann und jede der Brückengruppen dadurch einen Ring vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Rings Q und jedes Kohlenstoffatom in A und das benachbarte Stickstoffatom der Gruppe -A.N- einschließt; R&sup6; für Amino, (1-6C)Alkylamino oder (1-4C)Alkyl steht; A für eine Direktbindung zur Gruppe -N(R&sup8;)- steht oder für (1-6C)Alkylen steht; Q für einen Phenyl- oder Pyridyl-Rest steht; Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht; wobei jeder, einer oder mehrere der Phenyl-, Benzol- oder Pyridyl-Reste gegebenenfalls unsubstituiert sein kann oder einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, (1-4C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und (1-4C)Alkylendioxy ausgewählt sind.
- Besondere und konkrete Werte für die verschiedenen Gruppen sind beispielsweise die oben erwähnten relevanten Werte.
- In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Amino-1,3,5-triazin-Derivat mit der Formel I (im folgenden zusammen mit den hier vorkommenden anderen mit römischen Ziffern bezeichneten chemischen Formeln angegeben) bereitgestellt, in der P für eine Gruppe mit der Formel II steht; R¹ für (1-10C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl, (3-8C)Cycloalkyl-(1-4C)alkyl, Phenyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht, wobei der Phenyl-Rest der letzteren beiden gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die unabhängig voneinander unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy, (1-4C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl und (1-4C)Alkylendioxy ausgewählt sind; R² für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Amino oder (1-4C)Alkylamino steht; R³ und R&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder Phenyl stehen, wobei letzteres gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, der unter (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Halogen ausgewählt ist; R&sup6; für (1-4C)Alkyl, Amino oder (1-4C)Alkylamino steht; C und D unabhängig voneinander für Ethylen oder Trimethylen stehen; Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht; und Z für eine Direktbindung zwischen C und D oder für eine Oxy-, Thio-, Carbonyl-, Methylen-, Ethylendioxymethylen-, Ethyliden- oder Isopropyliden-Brücke steht, oder Z für eine Gruppe mit der Formel =N.R&sup5; steht, in der R&sup5; für (1-6C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wobei der Phenyl- Rest der letzteren beiden gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die unter (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Halogen ausgewählt sind.
- Besondere und konkrete Werte für die verschiedenen Gruppen sind beispielsweise die oben erwähnten relevanten Werte.
- Eine besonders wichtige Gruppe von Verbindungen der Erfindung umfaßt solche Verbindungen mit der Formel XI, in der: Ra für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl) steht; Rb für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl) steht; Rc für (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl oder Phenyl(1-4C)alkyl steht; oder Rc für (1-4C)Alkylen oder (2-4C)Alkenylen steht, das an das Stickstoffatom der Gruppe Qa.Aa.N- gebunden ist, wobei jede der Brückengruppen gegebenenfalls einen (1-4C)Alkyl-Substituenten tragen kann und wobei jede der Brückengruppen dadurch einen Ring vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Q und das Stickstoffatom der Gruppe -Aa.N- einschließt; Rd für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl) steht; Qa für Phenyl steht; Aa für eine Direktbindung zur Gruppe -NRc- steht; und Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht.
- Konkrete Werte für Rc und Qa sind beispielsweise die oben für R&sup8; und Q erwähnten relevanten Werte.
- Ein bevorzugter Wert für Ra, Rb oder Rd ist beispielsweise Methyl.
- Ein weitere besonders wichtige Gruppe von Verbindungen der Erfindung umfaßt solche Verbindungen mit der Formel X, in der: Ra für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl) steht; Rd für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl) steht; Rb für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl) steht; P für eine 5 - 7-gliedrige cyclische aliphatische Amino-Gruppe steht, die unter Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, N- Phenylpiperazino, N-(Halogenphenyl)piperazino, N-[(1-4C)- Alkylphenyl]piperazino, 4-Phenylpiperidino, 4-[(1-4C)Alkylphenyl]piperidino, N-[(1-4C)Alkoxyphenyl]piperazino und Hexamethylenimino ausgewählt ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander unter Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Halogenphenyl und Benzyl ausgewählt sind; und Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht.
- Besonders wichtige konkrete werte für die Gruppe P sind beispielsweise 3-Methylpyrrolidino, N-Phenylpiperazino, N- (p-Chlorphenyl)piperazino, Piperidino, 4-Phenylpiperidino, 3-Methylpiperidino, 3,3-Dimethylpiperidino, Morpholino, Hexamethylenimino, 3-Benzylpiperidino, 4-Benzylpiperidino, 2-Ethylpiperidino, 3-Ethylpiperidino, 3-Propylpiperidino, 3-Butylpiperidino, 3-Phenylpyrrolidino und 3,5-Dimethylpiperidino.
- Besonders wichtige konkrete Werte für die Gruppe P sind beispielsweise 3-Methylpyrrolidino, 4-Phenylpiperidino, 3- Nethylpiperidino, 3,3-Dimethylpiperidino, 3-Benzylpiperidino, 4-Benzylpiperidino, 2-Ethylpiperidino, 3- Ethylpiperidino, 3-Propylpiperidino, 3-Butylpiperidino, 3- Phenylpyrrolidino und 3,5-Dimethylpiperidino.
- Ein bevorzugter Wert für Ra, Rb oder Rd ist beispielsweise Methyl.
- Eine weitere besonders wichtige Gruppe von Verbindungen der Erfindung umfaßt solche Verbindungen mit der Formel X, in der: Ra für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl) steht; Rd für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethyl) steht; Rb für (1-4C)Alkyl (insbesondere Methyl) steht; P für eine 5 - 7-gliedrige cyclische aliphatische Amino-Gruppe steht, die unter Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino, N- Phenylpiperazino, N-(Halogenphenyl)piperazino, N-[(1-4C)- Alkylphenyl]piperazino, N-[(1-4C)Alkoxyphenyl]piperazino und Hexamethylenimino ausgewählt ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander unter Methyl, Ethyl, Phenyl und Halogenphenyl ausgewählt sind; und Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht.
- Besonders wichtige konkrete Werte für die Gruppe P sind beispielsweise 3-Methylpyrrolidino, N-Phenylpiperazino, N- (p-Chlorphenyl)piperazino, Piperidino, 4-Phenylpiperidino, 3-Methylpiperidino, 3,3-Dimethylpiperidino, Morpholino und Hexamethylenimino.
- Besonders wichtige konkrete Werte für die Gruppe P sind beispielsweise 3-Methylpyrrolidino, 4-Phenylpiperidino, 3- Methylpiperidino, 3,3-Dimethylpiperidino, 3-Benzylpiperidino, 4-Benzylpiperidino, 2-Ethylpiperidino, 3-Ethylpiperidino, 3-Phenylpyrrolidino und 3, 5-Dimethylpiperidino.
- Ein bevorzugter Wert für Ra, Rb oder Rd ist beispielsweise Methyl.
- Besondere physiologisch geeignete Gegenanionen Y sind beispielsweise Halogenid (z.B. Chlorid, Bromid oder Jodid), Sulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Citrat, Fumarat, Succinat, Trifluoracetat, Methosulfat und p-Toluolsulfonat.
- Eine bevorzugte Gruppe der oben definierten freien Basen der Erfindung umfaßt solche Verbindungen mit der Formel (Xa), in denen Ra, Rb, Rd und P jede der oben definierten Bedeutungen haben, und solche Verbindungen mit der Formel (XIa), in denen Ra, Rb, Rd, Qa, Aa und Rc jede der oben definierten Bedeutungen haben.
- Besonders wichtige Verbindungen der Erfindung umfassen die in den Beispielen 1 - 3, 5, 6, 8 - 10, 12 - 16, 18 - 21, 27, 33, 37, 38, 40 und 44 beschriebenen Verbindungen, von denen die in den Beispielen 1, 2, 6, 13, 14, 16, 19, 40 und 44 beschriebenen besonders wichtig sind und die in den Beispielen 1, 6, 16 und 19 beschriebenen besonders bevorzugt sind. Die obigen Verbindungen, nämlich wie hier beschrieben (oder in Form eines alternativen physiologisch geeigneten Gegenanions) werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
- Die Verbindungen der Erfindung können mit Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden, die zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen bereits bekannt sind, beispielsweise mit Verfahren, die in Standard-Referenzwerken über die Chemie der 1,3,5-Triazine beschrieben sind.
- Derartige Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen mit der Formel I werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und anhand der folgenden bevorzugten Verfahren veranschaulicht, wobei die verschiedenen allgemeinen Reste jede der oben definierten Bedeutungen besitzen.
- (a) eine Amino-Verbindung mit der Formel (VI) wird mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel R&sup9;.Z, in der Z für eine geeignete Austrittsgruppe steht und R&sup9; die gleichen Bedeutungen wie R¹ hat, Phenyl, substituiertes Phenyl (wie oben definiert), (5-10C)Alkyl und (3-8C)Cycloalkyl ausgenommen.
- Ein bevorzugter Wert für Z ist beispielsweise Halogenid (insbesondere Jodid, Bromid oder Chlorid), Sulfat, p- Toluolsulfat oder eine Gruppe mit der Formel -OSO&sub2;OR&sup8;.
- Die Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt, indem das Alkylierungsmittel mit der Verbindung mit der Formel (VI) bei einer Temperatur von beispielsweise 40 - 120ºC und zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einem Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder t-Butylmethylether erhitzt wird. Wenn es sich bei der Austrittsgruppe Z nicht um das benötigte Gegenion Y in der benötigten Verbindung mit der Formel (I) handelt, kann sie ohne weiteres nach den im folgenden erwähnten Standardtechniken ausgetauscht werden.
- Die Ausgangssubstanzen mit der Formel (VI) können beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Halogen-1,3,5-triazins mit der Formel (VII), in der X für Chlor oder Brom steht, mit dem geeigneten Amin mit der Formel Q.A.N(R&sup8;)H oder mit der Formel (11) bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 40 - 150ºC hergestellt werden.
- Diese besondere Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie einem (1-4C)Alkanol oder N,N-Dimethylformamid oder in Form einer Schmelze der Reagenzien alleine durchgeführt werden. Die Amine mit der Formel Q.A.N(R&sup8;)H und der Formel (II) und die Verbindungen mit der Formel V sind allgemein bekannt oder können mit üblichen Techniken hergestellt werden, die auf dem Gebiet der organischen und heterocyclischen Chemie wohlbekannt sind.
- Obwohl klar ist, daß es im Prinzip möglich ist, jedes der endozyklischen Stickstoffatome zu alkylieren, findet die Alkylierung hauptsächlich an dem Stickstoff statt, der in der Formel (I) R¹ trägt, und geringe Menge des alternativen Isomers können mit wohlbekannten Verfahren zur Reinigung von organischen Verbindungen entfernt werden, beispielsweise durch chromatographische Mittel oder durch fraktionierte Kristallisation. Die Position der Alkylierung kann mit Standardtechniken bestimmt werden, beispielsweise durch die Untersuchung des Kern-Overhauser-Effekts auf die kernmagnetische Resonanz der betreffenden Probe.
- (b) Ein 1,3,5-Triazinium-Salz mit der Formel (VIII), in der X für eine geeignete Austrittsgruppe steht, wird mit einem Amin mit der Formel Q.A.N(R&sup8;)H oder mit der Formel (IX) umgesetzt.
- Geeignete Werte für die Austrittsgruppe X sind beispielsweise Halogen wie z.B. Chlor oder Brom.
- Das Verfahren ist analog zu dem, das oben zur Herstellung der Ausgangssubstanzen mit der Formel (VI) beschrieben ist, und im allgemeinen können analoge Bedingungen verwendet werden. So wird das Verfahren im allgemeinen bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 - 150ºC und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittel wie ein (1-4C)Alkanol oder N,N-Dimethylformamid durchgeführt.
- Die 1,3,5-Triazinium-Salze mit der Formel (VIII) können selber beispielsweise analog zu den obigen Verfahren (a) erhalten werden, d.h. durch Umsetzung eines Halogen-1,3,5- triazins mit der Formel (VII) mit dem geeigneten Alkylierungsmittel mit der Formel R&sup9;.Z und insbesondere einem Jodid oder Bromid mit der Formel R&sup9;.I oder R&sup9;.Br. Alternativ können sie auch erhalten werden, indem beispielsweise das geeignete 1-substituierte 1,3,5-Triazin-4-on mit einem geeigneten Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid umgesetzt wird. Die l-substituierten 1,3,5-Triazin-4-one können selber nach auf dem Fachgebiet wohlbekannten Standardverfahren der heterocyclischen Chemie erhalten werden. Dieses Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Salzen mit der Formel I, in der R¹ für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht.
- (c) für solche Verbindungen mit der Formel I, in der R&sup6; für Amino oder Alkylamino steht, wird eine Verbindung mit der Formel XII, in der X für eine geeignete Austrittsgruppe steht, mit einem Amin umgesetzt, das unter Ammoniak und einem Amin mit der Formel R&sup7;NH&sub2; ausgesucht ist.
- Die Gruppe Y stellt ein geeignetes Gegenion dar.
- Das Verfahren wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 - 150ºC und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie einem (1-4C)Alkanol oder N,N-Dimethylformamid durchgeführt.
- Eine besonders geeignete Austrittsgruppe X ist beispielsweise Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), Dichlorphosphinoyl [-O.PO.Cl&sub2;] oder Dibromphosphinoyl [-O.PO.Br&sub2;]. Die beiden letzteren Gruppen können ohne weiteres in situ durch die Umsetzung des entsprechenden Triazinons, d.h. einer Verbindung mit der Formel XIII, mit Phosphoroxychlorid bzw. -oxybromid eingeführt werden.
- Zweckmäßigerweise wird die Verbindung mit der Formel XIII mit einem überschuß Phosphoroxychlorid oder -oxybromid, namlich jeweils nach Zweckmäßigkeit erhitzt, und überschüssiges Reagenz wird beispielsweise durch Abdampfen entfernt, bevor die Umsetzung mit dem Amin mit der Formel R&sup7;NH&sub2; stattfindet.
- Vorzugsweise wird eine Verbindung mit der Formel XIII mit Phosphoroxychlorid umgesetzt, und zwar zweckmäßigerweise unter Erhitzen, gefolgt durch ein Amin mit der Formel R&sup7;NH&sub2; oder Ammoniak (je nach Zweckmäßigkeit).
- Die Umsetzung kann von einer "Dimroth-Umlagerung" {vgl. beispielsweise Ann. 364, 183, (1909); 459, 39, (1927)} begleitet sein, so daß die Gruppe R&sup7; des Amins R&sup7;NH&sub2; sich schließlich an dem Ring-Stickstoffatom befindet, das zuvor durch R¹ substituiert war, die Gruppe R¹ befindet sich in der Gruppe R¹NH als der Substituent R&sup6;. Die Umlagerung ist günstig, wenn der Substituent R¹ in der Verbindung mit der Formel XII voluminöser als R&sup7; ist. Besonders geeignete Bedingungen sind die Umsetzung einer Verbindung mit der Formel XIII mit Phosphoroxychlorid, gefolgt durch die Zugabe des geeigneten Amins.
- Eine weitere geeignete Austrittsgruppe ist beispielsweise Alkoxy und insbesondere Ethoxy. Eine derartige Gruppe kann durch Behandlung der Verbindung mit der Formel XIII mit Triethyloxoniumtetrafluorborat eingeführt werden.
- Die Verbindungen mit der Formel XIII können mit dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Schema 1 veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen mit der Formel XIII.
- Es ist ebenfalls klar, daß einige der verschiedenen wahlfreien Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen mit Standardreaktionen zur aromatischen Substitution eingeführt werden können oder vor oder unmittelbar nach den obigen Verfahren (a), (b) oder (c) durch übliche Modifikationen von funktionellen Gruppen erzeugt werden können, was als solches vom Verfahrensaspekt der Erfindung umfaßt wird. Derartige Reaktionen und Modifikationen umfassen beispielsweise die Einführung von Nitro- oder Halogen, die reduktive Alkylierung von Nitro, die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl und die Reduktion von Alkinyl oder Alkenyl. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahren sind in der Chemie wohlbekannt.
- Es ist klar, daß das Gegenanion Y&supmin; ohne weiteres ausgetauscht werden kann, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit der Formel I mit einem geeigneten Salz wie einem Silbersalz oder durch Ionenaustausch-Chromatographie auf einer Säule mit einem basischen makroporösen Harz in Form seines Salzes mit den gewünschten Gegenanion oder mit einem anderen üblichen Verfahren.
- Wenn eine neutrale Verbindung mit der Formel (IVA), (IVb), (Va) oder (Vb) benötigt wird, kann diese beispielsweise durch Umsetzung der geeigneten Verbindung mit der Formel I, in der R² für Wasserstoff oder R&sup6; für Amino oder Alkylamino steht, mit einer starken Base wie einem makroporösen Harz, das auaternäre Ammoniumhydroxid-Gruppen enthält, erhalten werden. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise ausgeführt, indem eine Lösung der Verbindung mit der Formel I in einem wäßrigen Lösungsmittel wie einem wäßrige (1-4C)Alkanol (beispielsweise Methanol, Ethanol oder 2-Propanol) bei oder in der Nähe der Raumtemperatur dem Harz ausgesetzt wird, beispielsweise indem die Lösung durch ein Bett oder durch eine Säule des Harzes getropft wird.
- Einige der Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung sind neu und werden daher als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel (VI) bereit, in der P, R² und R&sup6; jede der oben definierten Bedeutungen haben.
- Wie oben angegeben, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche pharmakologische Eigenschaften und modulieren die Wirkung des Sino-Atrial-Knotens von Warmblütern auf vorteilhafte, selektive und medizinisch verwendbare Weise, so daß die Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet sind, die mit einer unangemessen erhöhten Herzrate verbunden sind, und zwar mit minimalen Auswirkungen auf andere hämodynamische Parameter wie Blutdruck oder Herzleistung. Die vorteilhaften und selektiven Wirkungen auf das kardiovaskuläre System können unter Verwendung einer oder mehrerer der folgenden Standard-Labortechniken demonstriert werden.
- Diese Technik ist mit der Dissektion des rechten Vorhofs eines Meerschweinchen-Herzens verbunden, wobei darauf geachtet wird, daß die sinoatriale Knotenregion nicht beschädigt wird. Der Vorhof wird in mit Sauerstoff angereicherter (95 % O&sub2;, 5 % CO&sub2;) Tyrode-Lösung [die 8,0 g NaCl, 0,19 g KCl, 0,025 g MgCl&sub2;, 0,05 g NaH&sub2;PO&sub4;, 1,0 g NaHCO&sub3;, 0,2 g CaCl&sub2; und 2,7 g Glucose pro Liter deionisiertem Wasser enthält] zwischen zwei Platin-Spitzen angeordnet, die über einen Verstärker mit einem herkömmlichen Meßgerät verbunden sind, das durch die Aktionspotentiale über den Vorhof ausgelöst wird. Die Präparation wird in mit Sauerstoff angereicherter Tyrode-Lösung von 37ºC gebadet und 30 min äquilibriert bevor eine Lösung der Testverbindung in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Cremophor EL, wie erforderlich mit Tyrode-Lösung verdünnt, zugegeben wird. Dann werden weitere Lösungen der Testverbindung kumulativ in Intervallen von 15 min, oder wenn eine stationäre Schlagrate erreicht wurde, zugesetzt. Dies erlaubt die Berechnung eines IC&sub2;&sub0; (d.h. der mikromolaren Konzentration, die erforderlich ist, um die Schlagrate um 20 % zu verringern). Üblicherweise hat eine Verbindung mit der Formel I einen IC&sub2;&sub0; von 10 uMolar oder weniger.
- Diese Technik ist mit der Dissektion des linken Vorhofs von einem Meerschweinchen-Herzen in mit Sauerstoff gesättigte Tyrode-Lösung verbunden. Der Vorhof wird dann in einen Kunststoffhalter aus Polyacrylat gekleinrnt, der zwei rostfreie Reizelektroden enthält. Das freie Ende des Vorhofs (gewöhnlich das atriale Anhängsel) wird mit einem Seidenfaden an einen isometrischen Kraft-Meßwertwandler angeschlossen. Der Vorhof wird dann unter eine Ruhespannung von 1 g gesetzt und 20 min in mit Sauerstoff angereicherter Tyrode-Lösung äquilibriert bevor er durch Anwendung von Pulsen von 2,5 Hz und 3 mS beim 1,5fachen der Schwellenspannung (gewöhnlich im Bereich 3 - 7 V) zum Schlagen gereizt wird. Dann wird eine Lösung (10&supmin;&sup5; M oder weniger) der Testverbindung [im wesentlichen wie oben in (a) hergestellt] zugegeben und die Wirkung auf die Kontraktionskraft gemessen. Auf diese Weise kann ein Vergleich der Wirkung mit der einer Kontroll-Lösung, die keine Testverbindung enthält, erhalten werden. üblicherweise zeigen die Verbindungen mit der Formel I bei einer Konzentration im Bereich von 1 - 30 uMolar < 15% Verringerung der Kontraktionskraft.
- Bei dieser Technik werden Wistar-Ratten (Alderley Park- Stamm) verwendet, die durch intravenöse Injektion von Alphaxalone/Alphadalone (1,5 ml/kg) voranästhesiert werden. Dann wird eine Polyethylen-Kanüle in die Vena jugularis eingeführt, und die Betäubung wird durch Infusion von Alphaxalone/Alphadalone mit einer Rate von 0,025 - 0,12 ml/kg/min aufrecht erhalten. Eine Polyethylen-Kanüle wird auch in die Arteria carotis eingeführt und mit einem Druck- Meßwertwandler verbunden, der mit physiologischer Kochsalz- Lösung gefüllt ist. Das arterielle Blutdrucksignal wird dann verwendet, um ein intern kalibriertes Herzrate-Meßgerät auszulösen, und der Meßwertwandler wird mit einem Quecksilber-Manometer kalibriert. Der Ausgang des Herzrate- Meßgeräts und des Druck-Meßwertwandlers wird dann simultan auf einem Standard-Bandschreiber aufgezeichnet. Nach der Einführung der Kanüle läßt man die Ratten-Präparation 10 min stabilisieren. Dann wird eine Lösung einer Testverbindung [wie oben in (a) hergestellt, in einem Volumen von 1 ml/kg] über die Venenkanüle verabreicht, und zwar in vier kumulativen Dosen, die durch Intervalle von 5 min getrennt sind. Für jede Testverbindung wird eine Gruppe von 5 Ratten verwendet. Die Wirkungen auf die Herzrate und den Blutdruck können dann im Vergleich zu denen einer Kontroll-Injektion bestimmt werden.
- Gewöhnlich ist für eine Verbindung mit der Formel I, die unter Verwendung dieses Verfahrens wirksam ist, eine i.v.- Dosis von 5 mg/kg oder weniger erforderlich, um eine 30%ige Verringerung der Herzrate zu bewirken (d.h. die ED&sub3;&sub0;-Dosis).
- Die vorteilhaften Wirkungen einer Testverbindung auf das kardiovaskuläre System, beispielsweise die bradykarden Wirkungen, ohne nachteilige Wirkung auf Herzkraft, Blutdruck und/oder Herzleistung, können auch mit anästhesierten Hunden bestimmt werden und mit Hunden, bei denen durch Belastung Tachykardie ausgelöst wurde. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen signifikante und überwiegend selektive bradykarde Wirkungen, nämlich wie durch die Wirksamkeit in mindestens zwei der oben erwähnten Testverfahren nachgewiesen. Im allgemeinen wird bei den Verbindungen mit der Formel I in den obigen in vivo-Testverfahren bei mehreren Vielfachen der Dosen, bei denen signifikante bradykarde Wirkungen erkennbar sind, keine offensichtliche Toxizität beobachtet.
- Zur Veranschaulichung hatte die im folgenden Beispiel 1 beschriebene Verbindung einen IC&sub2;&sub0; von etwa 4,6 x 10&supmin;&sup7; M in Verfahren (a) und einen ED&sub3;&sub0; von 0,31 mg/kg i.v. zur Verringerung der Herzrate in Verfahren (c); und die im folgenden Beispiel 37 beschriebene Verbindung hatte einen IC&sub2;&sub0; von etwa 3 x 10&supmin;&sup6; M in Verfahren (a) und einen ED&sub3;&sub0; von 1,1 mg/kg i.v. zur Verringerung der Herzrate in Verfahren (c). Andere Verbindungen mit der Formel I aus den folgenden Beispielen zeigen im allgemeinen eine Wirkung in der gleichen allgemeinen Größenordnung.
- Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung potentiell zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems nützlich. Daher wird außerdem eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zur therapeutischen Verwendung bereitgestellt und die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen angegeben. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Modulation der Wirkung des Sino-Atrial-Knotens in einem Warmblüter wie dem Menschen, der eine derartige Behandlung benötigt, bereit, bei dem eine wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an das Tier verabreicht wird.
- Bei der Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, beispielsweise der Myocardischämie, von der Warmblüter (und insbesondere der Mensch) betroffen sind, ist vorgesehen, daß eine Verbindung mit der Formel I oral, intravenös oder über einen anderen medizinisch geeigneten Weg (beispielsweise durch Inhalation, durch Einblasen, sublingual oder mit transdermalen Einrichtungen) verabreicht wird, so daß eine Dosis im allgemeinen Bereich von beispielsweise 0,01 mg bis 10 mg/kg Körpergewicht empfangen wird. Es ist jedoch klar, daß die genaue verabreichte Dosis notwendigerweise gemäß der Natur und der Schwere der Erkrankung und des Alters und des Geschlechts des zu behandelnden Patienten variieren wird.
- Im allgemeinen werden die Verbindungen mit der Formel I gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, d.h. zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger, und eine derartige Zusammensetzung wird als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und kann in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise kann sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung vorliegen; in Form eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung; in Form einer sterilen Lösung oder Suspension zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion; in Form eines Aerosols oder einer Vernebelungslösung oder -suspension zur Verabreichung durch Inhalation; in Form eines Pulvers, und zwar zusammen mit pharmazeutisch geeigneten inerten festen Streckmitteln wie Lactose, zur Verabreichung durch Einblasen, oder in Form eines Hautpflasters zur transdermalen Verabreichung. Die Zusammensetzungen können ohne weiteres in einer Dosiseinheit-Form vorliegen, die beispielsweise 5 - 200 mg der Verbindung mit der Formel I enthält.
- Die Zusammensetzungen können mit herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmitteln und Trägern, die im Stand der Technik wohl bekannt sind, erhalten werden. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können zweckmäßigerweise mit einer enteralen Beschichtung (die z.B. auf Celluloseacetatphthalat basiert), gebildet werden, um den Kontakt des wirksamen Inhaltsstoffs mit der Formel I mit Magensäure zu minimieren.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Mittel enthalten, die bekanntermaßen für die beabsichtigte Behandlung der kardiovaskulären Erkrankungen oder Zustände verwendet werden können. So können sie zusätzlich außer der Verbindung mit der Formel I beispielsweise einen bekannten Blutplättchen-Aggregationsinhibitor, prostanoiden Konstriktorantagonisten oder Synthase-Inhibitor (Thromboxan A&sub2;-Antagonisten oder Synthase-Inhibitor), Cyclooxygenase-Inhibitor, hypolipidämisches Mittel, antihypertensives Mittel, inotropes Mittel, β-adrenergen Blocker, thrombolytisches Mittel oder einen Vasodilator enthalten.
- Zusätzlich zu ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin sind die Verbindungen mit der Formel I auch als pharmakologische Werkzeuge zur Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zur Beurteilung von neuen kardiovaskulären Mitteln in Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen verwendbar.
- Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele erläutert, für die, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:-
- (i) Abdampfungen wurden durch Rotationsverdampfung im Vakuum durchgeführt;
- (ii) die Arbeitsvorgänge wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, d.h. im Bereich von 18 - 26ºC;
- (iii) die Blitz-Säulenchromatographie oder Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) wurde auf Silicagel durchgeführt [entweder auf Fluka Kieselgel 60 (Katalog- Nr. 60738), das von der Fluka AG, Buchs, Schweiz, bezogen wurde, oder auf Merck-Kieselgel Art. 9385, das von E. Merck, Darmstadt, Deutschland bezogen wurde];
- (iv) die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung und stellen nicht notwendigerweise das erreichbare Maximum bei sorgfältiger Verfahrensentwicklung dar;
- (v) die Protonen-NMR-Spektren wurden gewöhnlich bei 200 MHZ in deuteriertem Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel bestimmt, und zwar unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard, und sind als chemische Verschiebungen (8-Werte) in Teilen pro Million Teile relativ zu TMS ausgedrückt, nämlich unter Verwendung von herkömmlichen Abkürzungen für die Bezeichnung der Hauptpeaks: s, Singulett; m, Multiplett; t, Triplett; br, breit; d, Dublett; und
- (vi) für die Umkristallisations-Lösungsmittel werden übliche Abkürzungen verwendet, beispielsweise ETOAC für Ethylacetat, ETOH für Ethanol, Et&sub2;C für Diethylether, IPA für 2-Propanol, DMF für N,N-Dimethylformamid und IMS für denaturierte Industriealkohole; und
- (vii) alle Endprodukte wurden durch Mikroanalyse, NMRund/oder Massenspektroskopie charakterisiert.
- Ein Gemisch aus 4-N-Ethylanilino-2-methyl-6-methylamino- 1,3,5-triazin (2,0 g, 8,2 mMol), Methyljodid (1,54 ml, 24,7 mMol) und Dioxan (5 ml) wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der übrig bleibende Feststoff wurde mit Ethylacetat trituriert. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat und Hexan gewaschen und dann aus einem Gemisch aus Ethylacetat und 2-Propanol unter Erhalt von 1,2-Dimethyl-4-N-ethylanilino-6-methylamino-1,3,5-triaziniumjodid in Form eines Feststoffs (2,13 g, 67 % Ausbeute) umkristallisiert, Fp. 161 - 171ºC.
- Mikroanalyse, gefunden: C, 43,9; H, 5,4; N, 18,1 %;
- C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;NI erfordert: C, 43,65; H, 5,23; N, 18,18 %;
- NMR: 1,2 (3H, m, CH&sub2;CH&sub3;), 2,3 - 2,35 und 2,6 - 2,65 (3H, 2s, CH&sub3;, Rotamere), 2,5 - 2,6 und 3,0 - 3,1 (3H, 2d, NHCH&sub3;, Rotamere), 3,4 - 3,5 (3H, s, N-CH&sub3;), 3,95 - 4,15 (2H, m, CH&sub2;-CH&sub3;), 7,25 - 7,55 (5H, komplex, aromatisch), 8,45 - 8,55 und 8,65 - 8,75 (1H, 2br, NHCH&sub3;), Rotamere).
- [Anmerkungen:
- (i) die Rotamer-Signale koaleszierten, wenn das NMR- Spektrum bei 100ºC bestimmt wurde, aber die CH&sub3;-Signale wurden durch die DMSO- und H&sub2;O-Signale maskiert;
- (ii) die Quaternisierungsstelle wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Untersuchungen bestätigt.)
- Das Triazin-Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:-
- Ein Gemisch aus 4-Chlor-2-methyl-6-methylamino-1,3,5- triazin (0,275 g, 1,7 mMol, wie in J. Pharm. Soc., Japan, Bd. 95, S. 512 beschrieben erhalten) und N-Ethylanilin (0,25 ml, 2,0 mMol) wurde 5 min bei 100ºC erhitzt. Das Produkt wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in einem Gemisch aus Methylenchlorid (15 ml) und 2 M Chlorwasserstoffsäure (10 ml) gelöst und 1 min gerührt. Die Methylenchlorid- Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 2 M Chlorwasserstoffsäure (2 x 5 ml), Wasser (10 ml), 2 M Natriumhydroxid (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoffrückstand wurde aus Hexan unter Erhalt von 4-N-Ethylanilino-2-methyl-6-methylamino-1,3,5-triazin in Form eines Feststoffs (0,187 g, 45,3 % Ausbeute) umkristallisiert, Fp. 108,5 - 109ºC.
- Mikroanalyse, gefunden: C, 64,4; H, 6,9; N, 28,7 %;
- C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub5; erfordert: C, 64,2; H, 7,0; N, 28,8 %;
- NMR (CDCl&sub3;) : 1,2 (3H, t, CH&sub2;-CH&sub3;), 2,23 (3H, s, CH&sub3;), 2,87 (3H, d, NHCH&sub3;), 2,87 (3H, d, NHCH&sub3;), 3,02 (2H, q, CH&sub2;-CH&sub3;), 5,05 (1H, br, NH), 7,20 - 7,42 (5H, komplex, aromatisch).
- Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde 1,2-Dimethyl-4-(3-ethylindol-1- yl)-6-methylamino-1,3,5-triaziniumjodid mit 10 % Ausbeute in Form eines Feststoffs erhalten, Fp. 275 - 276ºC (unter Zersetzung).
- Mikroanalyse, gefunden: C, 46,9; H, 4,8; N, 16,7 %;
- C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;NI erfordert: C, 46,94; H, 4,9; N, 17,1 %;
- Nach der Umkristallisation aus Ethanol und durch Umsetzung von 4-(3-Ethylindol-1-yl)-2-methyl-6-methylamino-1,3,5- triazin mit Methyljodid.
- Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:-
- (i) ein Gemisch 4-(3-Ethylindolin-1-yl)-2-methyl-6- methylamino-1,3,5-triazin (1,5 g, 5,6 mMol), 30 % g/g Palladium-auf-Holzkohle (0,15 g) und Diphenylether (10 ml) wurde unter Rückfluß in einer Argonatmosphäre 45 min erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und dann wurden Methanol (10 ml) und Methylenchlorid (20 ml) zugegeben. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt. Das Filtrat wurde durch Destillation unter Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft und dann mit Hexan (50 ml) unter Erhalt von 4-(3-Ethylindol-1- yl)-2-methyl-6-methylamino-1,3,5-triazin in Form eines weißen Feststoffs (1,3 g, 87 % Ausbeute) verdünnt, Fp. 174 - 175ºC.
- Mikroanalyse, gefunden: C, 67,3; H, 5,9; N, 26,2 %;
- C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub5; erfordert: C, 67,42; H, 6,3; N, 26,21 %;
- (ii) Das Ausgangs-4-(3-Ethylindolin-1-yl)-2-methyl-6- methylamino-1,3,5-triazin wurde in Form eines Feststoff, Fp. 168 - 170ºC auf eine Weise erhalten, die der für das analoge Zwischenprodukt in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, nämlich durch Umsetzung von 4-Chlor-2-methyl-6-methylamino-1,3,5-triazin mit 3-Ethylindolin.
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeignet substituierten Amino-1,3,5-triazins mit der Formel VI (P = Formel III, R² = Methyl; R&sup6; = Methylamino) und eines Alkylierungsmittels mit der Formel R&sub1;.Y wiederholt. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R¹ = R² = Methyl; R&sup6; = Methylamino; Y&supmin; = Jodid) erhalten : Beispiel Umkristallisationslösungsmittel Ausbeute (%) 3-Ethylindolin-1-yl 3-Methylindolin-1-yl Dioxan Ethanol
- * schmilzt unter Zersetzung.
- Die erforderlichen Ausgangsmaterialien mit der Formel VI für die Beispiele 4 und 5 wurden auf analoge Art und Weise wie die für die Beispiele 3 bzw. 2 erhalten, und zwar wie in Verbindung mit Beispiel 2 beschrieben, ausgehend von 4- Chlor-2-methyl-6-methylamino-1,3,5-triazin und 3-Methylindolin, und hatten die folgenden Eigenschaften:
- 2-Methyl-6-methylamino-4-(3-methylindolin-1-yl)-1,3,5- triazin, Fp. 149 - 151ºC;
- 2-Methyl-6-methylamino-4-(3-methylindol-1-yl)-1,3,5- triazin, Fp. 209 - 210ºC.
- Eine Säule aus einem makroporösen quaternären Ammonium- Anionenaustauscherharz ("Amberlite" IRA400-Chloridform: Amberlite" ist ein Warzenzeichen von Rohm Haas und Co.) wurde zur quaternären Ammoniumhydroxid-Form umgewandelt, und zwar indem das Harz mit Natriumhydroxid (1 M Lösung) eluiert wurde, bis das Eluat frei von Chloridionen war, dann mit deionisiertem Wasser gewaschen wurde, bis das Eluat einen ph-Wert von 7 hatte, und dann mit 20 % v/v Ethanol/Wasser (500 ml). Ein Gemisch aus 1,2-Dimethyl-4-N- ethylanilino-6-methylamino-1,3,5-triaziniumjodid (0,5 g) und 20 % v/v Ethanol/Wasser (50 ml) wurde dann auf die Säule geladen (ungefähres Harzvolumen 35 ml). Die Säule wurde mit 20 % v/v Ethanol/Wasser (150 ml) eluiert. Das Eluat wurde eingedampft, und der Feststoffrückstand wurde mit Hexan unter Erhalt von 1,2-Dimethyl-4-N-ethylanilino-6- methylimino-1,3,5-triazin in Form eines Feststoffs (153 mg, 46 % Ausbeute), Fp. 86 - 87ºC trituriert.
- Mikroanalyse, gefunden: C, 65,2; H, 7,7; N, 27,0 %;
- C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub5; erfordert: C, 65,34; H, 7,44; N, 27,21 %;
- NMR: 1,1 (3H, t, CH&sub2;CH&sub3;), 2,2 (3H, s, CH&sub3;), 2,8 (3H, s, =N.CH&sub3;), 3,8 (3H, s, N-CH&sub3;), 3,9 (2H, q, -CH&sub2;-CH&sub3;), 7,20 - 7,4 (5H, komplex, aromatisch).
- Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R¹ = Methyl) durch Umsetzung der geeigneten Verbindung mit der Formel VI mit Methyljodid erhalten : Ausbeute (%) Methylamino Amino Ethylamino Anilino N-Methylanilino N-Propyl-anilino N-Isopropylanilino N-Ethylanilino N-Allylanilino N-2-Butinylanilino N-sek-Butylanilino N-Cyclopropylmethylanilino N-Isobutylanilino Ausbeute (%) Ethylamino N-Ethylanilino
- (* Durch Säulenchromatographie auf Silica unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel gereinigt).
- Die erforderlichen Ausgangssubstanzen mit der Formel VI (P = Q.A.N(R&sup8;)- für die Beispiele 7 - 19 wurden in Form von Feststoffen auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 durch Umsetzung des geeigneten 4-Chlor-1,3,5-triazin mit der Formel VII (X = Chlor) mit dem geeigneten Amin mit der Formel Q.A.N(R&sup8;)H erhalten und hatten die folgenden Eigenschaften: Ausbeute (%) Methylamino Anilino MeOH 156- 88 Amino Ethylamino Anilino N-Methylanilino N-Propylanilino N-Isopropylanilino N-Ethylanilino N-Allylanilino N-2-Butinylanilino N-sek-Butylanilino N-Cyclopropylmethylanilino N-Isobutylanilino Hexan Ausbeute (%) Ethylamino N-Ethylanilino Hexan
- Anmerkungen:
- * Nach Reinigung durch Säulenchromatographie
- (2) Das 4-Chlor-2-ethyl-6-methylamino-1,3,5-triazin, 6-Amino-4-chlor-2-methyl-1,3,5-triazin und 4-Chlor-6-Ethylamino-2-methyl-1,3,5-triazin für die obigen Ausgangsmaterialien wurden, wie von T. Tsujikawa et al. in J. Pharm. Soc. (Japan), 1975, 95, 512 beschrieben, erhalten.
- Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde 4-N-Ethylanilino-2-methylamino- 1,3,5-triazin mit Methyljodid unter Erhalt von 4-N-Ethylanilino-1-methyl-2-methylamino-1,3,5-triaziniumjodid (R¹ = Methyl, R² = H, R&sup6; = Methylamino, P = QAN(R&sup8;) = N-Ethylanilino; in Formel I) in 44 % Ausbeute in Form eines Feststoffs, Fp. 226 - 227ºC (nach der Umkristallisation aus isopropylalkohol) umgesetzt.
- Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:-
- (i) zu einem gerührten Gemisch aus 2,4-Dichlor-6-N- ethylanilino-1,3,5-triazin (wie von PIRKL, J. und FISAR, C. im tschechoslowakischen Patent 171 995, 15. März 1978, beschrieben hergestellt) (0,3 g, 1,12 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde bei 0ºC Triethylamin (0,16 ml, 1,12 mMol) und dann eine 33 %ige g/v-Lösung von Methylamin (0,13 ml, 1,12 mMol) in IMS gegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser (3 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. So wurde 2-Chlor-4-N-ethylanilino-6-methylamino-1,3,5-triazin (0,19 g, 65 % Ausbeute), Fp. 149 - 151ºC, erhalten.
- (ii) Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-N-ethylanilino-6- methylamino-1,3,5-triazin (1,0 g, 3,8 mMol), Ammoniumformat (1,2 g, 19 mMol), 10 % g/g Palladium-auf-Holzkohle (0,2 g) und Methanol (30 ml) wurde 3 h bei 50ºC gerührt. Das Gemisch wurde dann zur Trockne eingedampft. Der Feststoffrückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst und mit Methylenchlorid (3 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurde vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Der Feststoffrückstand wurde aus Hexan umkristallisiert. So wurde 2-N-Ethylanilino-4-methylamino-1,3,5- triazin (0,46 g, 53 % Ausbeute), Fp. 117 - 118ºC, erhalten.
- Mikroanalyse, gefunden: C, 62,7; H, 6,6; N, 30,2 %;
- C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;N&sub5; erfordert: C, 62,9; H, 6,6; N, 30,6 %.
- Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, aber ausgehend von der geeigneten Verbindung mit der Formel VI und Methyljodid, wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R¹ = Methyl, Y&supmin; = Jodid) erhalten: Ausbeute (%) Methylamino Amino 3-Propylindolin-1-yl 3-Propylindol-1-yl Indol-1-yl Indolin-1-yl Methylindolin-1-yl Methylindol-1-yl Dioxan
- Die erforderlichen Ausgangssubstanzen mit der Formel VI wurden in Form von Feststoffen auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten, d.h. durch Umsetzung von 4-Chlor-2-methyl-6-methylamino-1,3,5-trazin, 4- Chlor-2-ethyl-6-methylamino-1,3,5-trazin, 4-Amino-6-chlor- 2-methyl-1,3,5-triazin oder 4-Chlor-6-ethylamino-2-methyl-1,3,5-triazin, nämlich wie es zweckmäßig ist, mit dem geeigneten Indolin mit der Formel Q.A.N(R&sup8;)H, gefolgt von Dehydrierung zum entsprechenden Indol-1-yl-Derivat, und hatten die folgenden Eigenschaften: Ausbeute (%) Methylamino Ethylamino 3-Propylindolin-1-yl Indol-1-yl Indolin-1-yl Methylindolin-1-yl Methylindol-1-yl (Trituration) Hexan (unter Zersetzung) Ausbeute Methylamino Amino Methyl-indolin-1-yl
- * Durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsmittels aus (A) - CH&sub2;Cl&sub2;; oder (B) - ETOAC/Hexan.
- Unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, wurde 2-(Indol-1-yl)-4-methylamino- 1,3,5-triazin mit Methyljodid unter Erhalt von 4-Methylamino-2-(indol-1-yl)-1-methyl-1,3,5-triaziniumjodid mit 29 % Ausbeute in Form eines Feststoffs umgesetzt, Fp. 284 - 285ºC (nach der Umkristallisation aus Methanol).
- Das Ausgangsmaterial wurde durch Dehydrierung von 2- (Indolin-1-yl)-4-methylamino-1,3,5-triazin hergestellt, das folgendermaßen erhalten wurde:-
- (i) zu einem Gemisch aus Cyanurchlorid (50 g, 271 mMol), Aceton (200 ml) und Eis (300 g) wurde während 10 min ein Gemisch aus Indolin (32 ml, 286 mNol) und 2,5 N Chlorwasserstoffsäure (120 ml) gegeben. Zu diesem gerührten Gemisch wurde während 1 h eine Lösung aus sekundärem Natriumphosphat gegeben, die durch Neutralisieren von 2,5 N Natriumhydroxid (250 ml) mit Orthophosphorsäure auf einen ph-Wert von 7 bis 7,5 hergestellt worden war. Das Gemisch wurde dann 1 h gerührt, filtriert, und der sich ergebende Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und bei 80ºC getrocknet. So wurde 2,4-Dichlor-6-indolin-1-yl-1,3,5-triazin (72,4 g, 87 % Ausbeute) erhalten, wovon ein Teil aus Toluol umkristallisiert wurde, Fp. 254 - 256ºC.
- NMR: DMSOd&sub6;: 3,15 - 3,3 (2H, t, CH&sub2;CH&sub2;-N), 4,05 - 4,3 (2H, komplex, CH&sub2;CH&sub2;N-) (Rotamere), 7,0 - 7,4 (3H, komplex, aromatisch), 8,15 - 8,4 (1H, komplex, aromatisch).
- (ii) Zu einem Gemisch aus 2,4-Dichlor-6-indolin-1-yl- 1,3,5-triazin (30 g, 112 mMol) und Methylenchlorid (300 ml) wurde bei 0ºC eine 33 %ige Lösung von Methylamin (30 ml) in IMS gegeben. Das Gemisch wurde Raumtemperatur erreichen gelassen. Nach zwei Tagen wurde das Gemisch mit Wasser gewaschen. Die Methylenchlorid-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Toluol:Ethanol (70:30) umkristallisiert. So wurde 2-Chlor-4-indolin-1-yl-6-methylamino-1,3,5-triazin (24 g, 82 % Ausbeute) erhalten, Fp. 239 - 240ºC.
- NMR: DMSOd&sub6;: 2,75 - 2,95 (3H, komplex, Rotamere, NHMe), 3,05 - 3,2 (2H, t, CH&sub2;-CH&sub2;N-), 4,0 - 4,2 (2H, g, CH&sub2;CH&sub2;N) (Rotamere), 6,9 - 7,3 (3H, komplex, aromatisch), 7,9 - 8,1 (1H, breit, aromatisch), 8,1 - 8,4 (1H, breit, NH).
- (iii) Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-indolin-1-yl-6-methylamino-1,3,5-triazin (5,0 g, 19,1 mMol), Ammoniumformat (6,02 g, 95,6 mMol), 10 % g/g Palladium-auf-Holzkohle (1,0 g) und Methanol (100 ml) wurde 6 h unter Argon bei 50ºC erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, alkalisch gemacht und filtriert. Der durch Filtration gesammelte Feststoff wurde unter Rückfluß mit Ethanol erhitzt, und das Gemisch wurde wieder filtriert. Die Filtrate wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Feststoffrückstand wurde mit Wasser gewaschen und dann durch Blitz-Säulenchromatographie (Silica, Merck 9385) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:3) als Elutionsmittel gereinigt. Dadurch ergab sich ein Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. So wurde 2-(Indolin-1-yl)-4-methylamino-1,3,5-triazin (1,7 g, 39 % Ausbeute) erhalten, Fp. 185 - 187ºC.
- Mikroanalyse, gefunden: C, 62,8; H, 6,1; N, 30,3 %;
- C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub5;.1/4 H&sub2;O erfordert: C, 62,2; H, 5,8; N, 30,2 %.
- Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 2-Methyl-6-methylamino-4-(1,2,3,4- tetrahydrochinolin-1-yl)-1,3,5-triazin und Methyljodid wiederholt. So wurde 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-(1,2,3,4- tetrahydrochinolin-1-yl)-1,3,5-triazin mit 12 % Ausbeute in Form eines Feststoffs erhalten, Fp. 184 - 186ºC, (unter Zersetzung), nach der Umkristallisation aus Ethylacetat.
- NMR DMSOd&sub6;: 1,85 - 2,1 (2H, komplex, -CH&sub2;-), 2,5 - 2,6 (3H, s, CH&sub3;), 2,75 - 2,85 (2H, t, -CH&sub2;-), 2,85 - 3,0 (3H, s, NHCH&sub3;), 3,45 - 3,6 (3H, s, N&spplus;CH&sub3;), 4,0 - 4,15 (2H, t, -CH&sub2;-), 7,1 - 7,3 (4H, komplex, aromatisch), 7,65 - 7,85 (1H, breit, NH)
- Das Ausgangsmaterial 2-Methyl-6-methylamino-4-(1,2,3,4- tetrahydrochinolin-1-yl)-1,3,5-triazin wurde auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 erhalten, nämlich ausgehend von 4-Chlor-2-methyl-6-methylamino-1,3,5-triazin und 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin unter Erhalt eines festen Produkts mit 52 % Ausbeute, Fp. 159 - 160ºC.
- Mikroanalyse, gefunden: C, 66,2; H, 6,7; N, 27,4 %;
- C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub5; erfordert: C, 65,9; H, 6,7; N, 27,4 %.
- Zu einer gerührten Lösung von 1-n-Butyl-4-N-ethylanilino-2- methyl-1,3,5-triazin-6-on (0,36 g, 1,26 mMol) in trockenem Methylenchlorid (5 ml) wurde bei 20ºC eine Lösung Triethyloxoniumtetrafluorborat in Methylenchlorid (2,5 ml einer 1 M Lösung, 2,5 mMol) gegeben. Nach 48 h wurde die Lösung zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethanol (15 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren auf -20ºC gekühlt, und dann wurde eine Lösung von Methylamin in IMS (5 ml einer 33 %igen g/g Lösung, ein Überschuß) langsam in einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur der Reaktion -15ºC nicht überstieg. Die Lösung wurde nach Beendigung der Zugabe 1 h bei -20ºC gehalten und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, ein gelber Gummi, wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Diethylether unter Erhalt von 1-n-Butyl-4-N-ethylanilino-2-methyl-6-methylamino-1,3,5- triaziniumtetrafluorborat in Form eines Feststoffs (0,075 g, 16 % Ausbeute) kristallisiert, Fp. 127 - 128ºC.
- Mikroanalyse, gefunden: C, 52,8; H, 6,5; N, 18,0 %;
- C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub5;BF&sub4; erfordert: C, 52,7; H, 6,7; N, 18,1 %;
- NMR: 0,9 - 1,0 (3H, t, CH&sub3;), 1,15 - 1,30 (3H, m, CH&sub3;), 1,55 - 1,75 (2H, m, CH&sub2;), 2,36 und 2,55 (3H, m, CH&sub3;, Rotamere), 2,65 und 3,0 (3H, m, N-CH&sub3;, Rotamere), 3,8 - 3,92 (2H, t, NCH&sub2;), 4,0 - 4,15 (2H, t, N-CH&sub2;), 7,2 - 7,5 (5H, komplex, aromatisch), 8,4 - 8,7 (1H, br., NH).
- Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:-
- (i) Ein Gemisch aus S-Methylisothiuroniumsulfat (4,9 g, 20 mMol), Natriumcarbonat (4,24 g, 40 mMol), Wasser (20 ml) und Ethylacetat wurde 10 rnin bei Raumtemperatur kräftig gerührt und dann mit einer Lösung von n-Butylisocyanat (1,0 g, 10 mMol) in Ethylacetat (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, filtriert und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So wurde 5-n-Butyl-S- methylisothiobiuret (1,7 g, 45 % Ausbeute) in Form eines Öls erhalten.
- NMR (CDCl&sub3;): 0,89 - 0,98 (3H, t, CH&sub3;), 1,22 - 1,58 (4H, komplex, CH&sub2;-CH&sub2;), 2,37 (3H, s, SCH&sub3;), 3,15 - 3,25 (2H, g, NCH&sub2;), 4,7 - 7,2 (3H, breit, NH&sub2;, NH).
- (ii) Ein Gemisch aus 5-n-Butyl-S-methylisothiobiuret (9,45 g, 50 mMol) und Triethylorthoacetat (20 ml, 118 mMol) wurde unter Rückfluß 5 h erhitzt. Uberschüssiges Triethylorthoacetat wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde bei 0,2 mm Hg destilliert. Die bei 160ºC destillierende Fraktion wurde unter Erhalt von 1-n-Butyl-2- methyl-4-methylthio-1,3,5-triazin-6-on (7,2 g, 68 % Ausbeute) in Form eines Feststoffs gesammelt, Fp. 62 - 63ºC.
- Mikroanalyse, gefunden: C, 51,0; H, 7,1; N, 20,0 %;
- C&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub3;OS erfordert: C, 50,7; H, 7,0; N, 19,7 %;
- NMR: 1,0 (3H, t, CH&sub3;), 1,3 - 1,5 (2H, m, CH&sub2;), 1,62 - 1,82 (2H, m, CH&sub2;), 2,5 (6H, s, CCH&sub3; und SCH&sub3;), 3,9 - 4,0 (2H, t, NCH&sub2;).
- (iii) Ein Gemisch aus 1-n-Butyl-2-methyl-4-methylthio- 1,3,5-triazin-6-on (0,213 g, 1 mMol) und N-Ethylanilin wurde 16 h unter einer Argonatmosphäre bei 190 - 195ºC erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde der Blitz-Säulenchromatographie unterzogen. Durch Elution mit ETOAC/Hexan (1/3) wurde Ethylanilin entfernt, und die Elution mit EtOAc/Hexan (1/1) ergab das Anilinotriazinon in Form eines Gummis, der in Ethylacetat gelöst und mit einem Überschuß etherischein Chlorwasserstoff behandelt wurde. Das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Diethylether unter Erhalt von 1-n- Butyl-4-N-ethylanilino-2-methyl-1,3,5-triazin-6-on-Hydrochlorid in Form eines Feststoffs (0,154 g, 48 % Ausbeute) umkristallisiert, Fp. 127 - 129ºC.
- Mikroanalyse, gefunden: C, 60,3; H, 6,8; N, 17,1 %;
- C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub4;OCl erfordert: C, 59,5; H, 7,1; N, 17,4 %;
- NMR: 0,9 (3H, t, CH&sub3;), 1,1 (3H, t, CH&sub3;), 1,22 - 1,40 (2H, m, CH&sub2;), 1,5 - 1,65 (2H, m, CH&sub2;), 2,3 - 2,5 (3H, breit, CH&sub3;), 3,75 - 3,85 (2H, t, NCH&sub2;), 3,85 - 4,0 (2H, durch H&sub2;O verdeckt, CH&sub2;), 7,2 - 7,5 (5H, komplex, aromatisch).
- Die freie Base wurde erhalten, indem das Hydrochlorid-Salz zwischen gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat und Methylenchlorid ausgeschüttelt wurde. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt der freien Base abgedainpft.
- Ein Gemisch aus 1-n-Butyl-4-N-ethylanilino-2-methyl-1,3,5- triazin-6-on (1,0 g, 3,1 mMol) und Phosphoroxychlorid (20 ml) wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol (2 x 10 ml) azeotrop destil- liert. Der Rückstand wurde auf 5ºC gekühlt und mit Methylamin in IMS (33 % g/g, 20 ml) behandelt, 18 h bei Raumtemperatur gehalten, 30 min unter Rückfluß erhitzt, und dann zur Trockne eingedainpft. Der Rückstand wurden in Chlorwasserstoffsäure (2 M, 20 ml) gelöst, mit Ether extrahiert, und die Etherschicht wurde verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid (4 x 10 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Blitz- Säulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel unter Erhalt von 6-n- Butylamino-1,2-dimethyl-4-N-ethylanilino-1,3,5-triaziniumchlorid-Demihemihydrat in Form eines Feststoffs gereinigt, Fp. 171 - 174ºC.
- Mikroanalyse, gefunden: C, 59,9; H, 8,0; N, 20,5 %;
- C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub5;Cl. 0,25 H&sub2;O erfordert: C, 60,0; H, 7,8; N, 20,6 %;
- NMR: 0,7 und 1,0 (2 x 3H, t, CCH&sub3; Rotamere), 1,2 - 1,8 (2 x 2H, m, CH&sub2; Rotamere), 1,25 (3H, t, CH&sub3;), 2,35 und 2,65 (2 x 3H, s, CH&sub3; Rotamere), 3,5 (3H, ?, NCH&sub3;), 3,0 und 3,55 (2 x 2H, q, CH&sub2; Rotamere), 4,05 (2H, m, NCH&sub2;), 7,2 - 7,53 (5H, komplex, aromatisch), 8,8 und 9,0 (2 x 1H, br, NH Rotamere).
- Die quaternäre Gruppe wurde durch Kern-Overhauser-Untersuchungen als Methyl bestätigt.
- Ein Gemisch aus 2-Methyl-6-methylamino-4- (3-methylpiperidino)-1,3,5-triazin (221 mg, 1 mMol) und Methyljodid (0,5 ml, 8 mMol) und Dioxan (5 ml) wurde 15 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Ether kristallisiert. So wurde 1,2-Dimethyl-6-methylamino-4-(3-methylpiperidino)-1,3,5-triaziniumjodid (262 mg, 72 % Ausbeute) erhalten, Fp. 214 - 214,5ºC.
- Mikroanalyse gefunden: C, 39,7; H, 5,8; N, 19,3 %;
- C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub5;I erfordert: C, 39,7; H, 6,1; N, 19,3 %;
- NMR (200 MHz). (CDCl&sub3;): 0,95 - 1,05 (3H, g, Piperidin 3-CH&sub3;), 1,2 - 2,0 (5H, komplex, Piperidin 3H, 4-CH&sub2; und 5-CH&sub2;), 2,5 - 2,6 (3H, s, CH&sub3;), 2,6 - 3,15 (2H, komplex, Piperidin 2-H axial und 6-H axial), 3,05 - 3,15 (3H, d, NHCH&sub3;), 3,9 (3H, s, N-CH&sub3;), 4,45 - 4,7 (2H, komplex Piperidin 2-H äquatorial und 6-H äquatorial), 8,6 - 8,8 (1H, br, NH).
- [Anmerkung: Die Quaternisierungsstelle wurde durch herkömmliche Kern-Overhauser-Untersuchungen bestätigt.]
- Das Triazin-Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
- Ein Gemisch aus 4-Chlor-2-methyl-6-methylamino-1,3,5- triazin (1,06 g, 6,7 mMol, in J. Pharm. Soc. (Japan) 1975, 95, S. 512 beschrieben) und 3-Methylpiperidin (1,32 g, 13,3 mMol) in Aceton (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde zwischen 3 N wäßriger Ammoniak-Lösung (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) ausgeschüttelt. Die organische Lösung wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert. So wurde 2-Methyl-6-methylamino-4-(3- methylpiperidino)-1,3,5-triazin (608 mg, 41,3 % Ausbeute) erhalten, Fp. 155 - 155,50ºC.
- Mikroanalyse, gefunden: C, 59,9; H, 8,7; N, 31,6 %;
- C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub5; erfordert: C, 59,7; H, 8,6; N, 31,7 %.
- Die Quaternisierungsstelle wurde durch herkömmliche Kern- Overhauser-Untersuchungen bestätigt.
- Das in Beispiel 37 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung des geeignet substituierten Amino-1,3,5-triazins mit der Formel VI und Methyljodid wiederholt. So wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I (R¹ = R² = Methyl; Y&supmin; = Jodid) erhalten : Ausbeute (%) Methylamino Ethylamino Ether Ausbeute (%) Methylamino n-Hexan
- Die erforderlichen Ausgangsmaterialien mit der Formel VI (R² = Methyl) wurden in Form von Feststoffen auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 1 erhalten, nämlich durch Umsetzung des geeigneten 4-Chlor-1,3,5-trianzins mit der Formel VII (X = Chlor) mit dem geeigneten Amin mit der Formel VIV, und hatten die folgenden Eigenschaften :-Ausbeute (%) Methylamino Ethylamino Toluol/n-Hexan Ausbeute (%) Methylamino n-Hexan Ausbeute (%) Methylamino n-Hexan
- Das zur Herstellung des Zwischenprodukts 3 verwendete Ausgangsmaterial, d.h. 4-Chlor-6-ethylamino-2-methyl-1,3,5- triazin, wurde wie von T. Tsujikawa et al. in J. Pharm. Soc. (Japan), 1975, 95, 572 beschrieben hergestellt.
- Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, die eine Verbindung mit der Formel I, beispielsweise wie in einem der vorhergehenden Beispiele veranschaulicht (im folgenden mit "Verbindung X" bezeichnet), für therapeutische oder prophylaktische Zwecke im Menschen enthalten : Tablette Verbindung Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärke Polyvinylpyrrolidon (5 %ige g/v Paste) Magnesiumstearat Kapsel Verbindung Lactose Ph.Eur. Magnesiumstearat
- Die obigen Formulierungen können mit üblichen Verfahren erhalten werden, die auf dem pharmazeutischen Gebiet wohlbekannt sind. Die Tabletten können mit üblichen Mitteln enteral beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung aus Celluloseacetatphthalat zu ergeben. Schema I
- Typische BedinaunaeniReaaenzien:
- (i) Raumtemperatur, Na&sub2;CO&sub3;
- (ii) R²C(QEt)&sub3;, Hitze
- (iii) Amin mit der Formel (II) oder mit der Formel (III), Hitze Chemische Formeln:
Claims (14)
1. Verbindung mit der folgenden Formel I:
in der:
P für eine Gruppe mit der Formel II oder für eine
Gruppe mit der Formel III steht;
R¹ für (1-10C)Alkyl, (3-8C)Cycloalkyl,
(3-8C)Cycloalkyl (1-4C) alkyl, Phenyl oder Phenyl (1-4C) alkyl steht;
R² für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, Amino oder (1-4C)-
Alkylamino steht;
R³ und R&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff,
(1-4C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, wobei die
letzteren beiden gegebenenfalls einen oder zwei
Substituenten tragen, die unter (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy
und Halogen ausgewählt sind;
R&sup6; für (1-4C)Alkyl, Amino oder (1-6C)Alkylamino steht;
C und D unabhängig voneinander für Ethylen oder
Trimethylen stehen;
Z für eine Direktbindung zwischen C und D oder für
eine Oxy-, Thio-, Carbonyl-, Methylen-,
Ethylendioxymethylen-, Ethyliden- oder Isopropyliden-Brücke steht,
oder Z für eine Gruppe mit der Formel =N.R&sup5; steht, in
der R&sup5; für (1-6C)Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
wobei der Phenyl-Rest der letzteren beiden
gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die
unter (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy und Halogen ausgewählt
sind;
R&sup8; für Wasserstoff, (3-6C)Cycloalkyl(1-4C)alkyl,
(1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl oder
Phenyl(1-4C)alkyl steht; oder R&sup8; für (1-4C)Alkylen
oder (2-4C)Alkenylen steht, das an das Stickstoffatom
der Gruppe Q.A.N- gebunden ist, wobei jede der
Brückengruppen gegebenenfalls einen (1-4C)Alkyl-,
Phenyl- oder Phenyl (1-4C) alkyl-Substituenten tragen
kann und jede der Brückengruppen dadurch einen Ring
vervollständigt, der zwei benachbarte Kohlenstoffatome
des Rings Q, jedes der Kohlenstoffatome in A und das
benachbarte Stickstoffatom der Gruppe -A.N-
einschließt;
A für eine Direktbindung zur Gruppe -N(R&sup8;)- oder für
(1-6C)Alkylen steht;
Q für einen Phenyl- oder Pyridyl-Rest steht;
Y für ein physiologisch geeignetes Anion steht;
wobei einer oder mehrere der Phenyl- oder Pyridyl-
Reste in R¹, R&sup8; und Q gegebenenfalls unsubstituiert
sein können oder einen oder mehrere Substituenten
tragen können, die unabhängig voneinander unter
Halogen, (1-4C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (1-4C)Alkoxy,
Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy,
(1-4C)Alkylamino, Dialkylamino mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl,
(1-4C)Alkylsulfonyl und (1-4C)Alkylendioxy ausgewählt
sind;
mit der Maßgabe, daß, wenn Q für Phenyl steht, A für
eine Direktbindung steht, R&sup8; für Wasserstoff steht, R¹
für Phenyl steht und Y für ein physiologisch
geeignetes Anion steht, R² und R&sup6; dann nicht beide für Amino
stehen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ für Methyl,
Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl,
Cyclohexylmethyl, 2-(Cyclohexyl)ethyl, Phenyl, Benzyl, 1-
Phenylethyl oder 2-Phenylethyl steht; R² für
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino,
Propylamino oder Butylamino steht; R&sup6; für Amino,
Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino,
Methyl oder Ethyl steht; P für eine Gruppe mit der
Formel III steht, in der R&sup8; für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl,
Allyl, But-2-enyl, 2-Methyl-2-propenyl, Prop-2-inyl,
But-2-inyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl,
Cyclohexylmethyl, 2-(Cyclohexyl)ethyl, Benzyl, 1-
Phenylethyl oder 2-Phenylethyl steht; oder R&sup8; durch
eine Methylen-, Ethyliden-, Ethylen-, Isopropyliden-,
Trimethylen-, Tetramethylen-, Vinylen- oder 1,3-
Propenylen-Brückengruppe an das Stickstoffatom der
Gruppe QAN gebunden ist, wobei jede der Brückengruppen
einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-,
Benzyl-, 1-Phenylethyl- oder
2-Phenylethyl-Substituenten tragen kann; Q für Phenyl oder Pyridyl steht;
A für eine Direktbindung, Methylen, Ethylen,
Trimethylen oder Tetramethylen steht, die jeweils
gegebenenfalls einen oder zwei Methyl-Substituenten tragen
können; oder P für eine Gruppe mit der Formel II
steht, wobei in diesem Fall die Gruppe -C.Z.D- für
Tetramethylen, Ethylenoxyethylen,
Ethylenoxytrimethylen, Ethylenthioethylen, Pentamethylen,
Hexamethylen, Ethylencarbonylethylen,
Ethylen(ethylendioxymethylen)ethylen und Gruppen mit der Formel
-CH&sub2;CH&sub2;.NR.CH&sub2;CH&sub2;- und -CH&sub2;CH&sub2;.NR.CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- steht, in
denen R für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Phenyl
steht; R³ und R&sup4; unabhängig voneinander unter
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl oder Benzyl ausgewählt
sind; wobei ein Phenyl-Rest in R¹, Q oder R&sup8;
gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl,
Allyl, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Hydroxy,
Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino,
Dimethylamino, Diethylamino, Methylthio, Ethylthio,
Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl,
Ethylsulfonyl, Methylendioxy, Isopropylidendioxy
substituiert ist; und wobei der Phenyl-Rest in R³, R&sup4; oder R
gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl,
Ethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei P für eine
Gruppe mit der Formel III steht, in der Q für Phenyl,
4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Nitrophenyl, 2-
Methoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 2,5-Dinitrophenyl,
3,5-Dimethylphenyl oder 3,5-Dichlorphenyl steht; A für
eine Direktbindung steht; und R&sup8; für Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, Allyl,
But-2-enyl, 2-Methyl-2-propenyl, Prop-2-inyl, But-2-
inyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl,
Cyclohexylmethyl, 2- (Cyclohexyl) ethyl, Benzyl,
1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl steht; oder P für eine Gruppe
mit der Formel III steht, die 1-Indolinyl, 1-Indolyl,
3-Methyl-1-indolyl, 3-Methyl-1-indolinyl, 3-Ethyl-1-
indolyl, 3-Ethyl-1-indolinyl, 5-Brom-1-indolyl,
1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-
isochinolyl, 5-Aza-1-indolinyl, 3-Propyl-1-indolyl
oder 3-Propyl-1-indolinyl, 2-Methyl-1-indolyl und 2-
Methyl-1-indolinyl umfaßt; oder P für eine Gruppe mit
der Formel II steht, die 3-Methylpyrrolidino, N-
Phenylpiperazino, N-(p-Chlorphenyl)piperazino,
Piperidino, 4-Phenylpiperidino, 3-Methylpiperidino,
3,3-Dimethylpiperidino, Morpholino, Hexamethylenimino,
3-Benzylpiperidino, 4-Benzylpiperidino,
2-Ethylpiperidino, 3-Ethylpiperidino, 3-Propylpiperidino, 3-
Butylpiperidino, 3-Phenylpyrrolidino oder 3,5-
Dimethylpiperidino umfaßt.
4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel
in der:
Ra für (1-4C)Alkyl steht; Rb für (1-4C)Alkyl steht; Rc
für (1-6C)Alkyl, (3-6C)Alkenyl, (3-6C)Alkinyl oder
Phenyl(1-4C)alkyl steht; oder Rc für (1-4C)Alkylen
oder (2-4C)Alkenylen steht, das an das Stickstoffatom
der Gruppe Qa.Aa.N- gebunden ist, wobei jede der
Brückengruppen gegebenenfalls einen (1-4C) Alkyl-
Substituenten tragen kann und wobei jede der
Brückengruppen dadurch einen Ring vervollständigt, der
zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Q und das
Stickstoffatom der Gruppe -Aa.N- einschließt; Rd für
(1-4C)Alkyl steht; Qa für Phenyl steht; Aa für eine
Direktbindung zur Gruppe -NRC- steht; und Y für ein
physiologisch geeignetes Anion steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel X:
in der:
Ra für (1-4C)Alkyl steht; Rd für (1-4C)Alkyl steht; Rb
für (1-4C)Alkyl steht; P für eine 5 - 7-gliedrige
cyclische aliphatische Amino-Gruppe steht, die unter
Pyrrolidino, Morpholino, Piperidino,
N-Phenylpiperazino, N-(Halogenphenyl)piperazino, N-[(1-4C)-
Alkylphenyl]piperazino, 4-Phenylpiperidino, 4-[(1-4C)-
Alkylphenyl]piperidino,
N-[(1-4C)Alkoxyphenyl]piperazino und Hexamethylenimino ausgewählt ist, wobei
jede der Gruppen gegebenenfalls einen oder zwei
Substituenten tragen kann, die unabhängig voneinander
unter Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl,
Halogenphenyl und Benzyl ausgewählt sind; und Y für ein
physiologisch geeignetes Anion steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei P ausgewählt ist
unter:
3-Methylpyrrolidino, 4-Phenylpiperidino,
3-Methylpiperidino, 3,3-Dimethylpiperidino,
3-Benzylpiperidino, 4-Benzylpiperidino, 2-Ethylpiperidino, 3-
Ethylpiperidino, 3-Propylpiperidino,
3-Butylpiperidino, 3-Phenylpyrrolidino und
3,5-Dimethylpiperidino.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Triazinium-
Kation ausgewählt ist unter:
1,2-Dimethyl-4-N-ethylanilino-6-methylamino-1,3,5-
triazinium;
1,2-Dimethyl-4-(3-ethylindol-1-yl)-6-methylamino-
1,3,5-triazinium;
1,2-Dimethyl-4-N-allylanilino-6-methylamino-1,3,5-
triazinium;
1,2-Dimethyl-4-N-(2-butinyl)anilino-6-methylamino-
1,3,5-triazinium;
1,2-Dimethyl-4-N-cyclopropylmethylanilino-6-methylamino-1,3,5-triazinium;
1,2-Dimethyl-4-N-ethylanilino-6-ethylamino-1,3,5trianzinium;
1,2-Dimethyl-4-(4-benzylpiperidino)-6-methylamino-
1,3,5-triazinium;
und
1,2-Dimethyl-4-(3-ethylpiperidino)-6-methylamino-
1,3,5-triazinium;
und Y für ein physiologisch geeignetes Gegenanion
steht.
8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei Y unter Halogenid, Sulfat, Fluorborat, Phosphat,
Nitrat, Acetat, Benzoat, Butyrat, Citrat, Tartrat,
Dibenzoyltartrat, Fumarat, Trifluoracetat, Methosulfat
und p-Toluolsulfonat ausgewählt ist.
9. Nichtionische Form einer Verbindung mit der Formel I
(wie durch die Strukturen IVa, IVb, Va, Vb definiert,
oder eine tautomere Form davon),
wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup8;, Q, A, C, Z und D jeden
der in einem der vorhergehenden Ansprüche definierten
Werte aufweisen können und R&sup7; für Wasserstoff oder
(1-4C)Alkyl steht; mit der Maßgabe, daß, wenn Q für
Phenyl, A für eine Direktbindung und R¹ für Phenyl
steht, R² und R&sup6; dann nicht beide für Amino stehen.
10. Nichtionische Form einer Verbindung mit der Formel I
wie durch Formel Xa oder XIa definiert (oder eine
tautomere Form davon),
wobei Ra, Rb, Rd und P wie in Anspruch 5 definiert
sind oder wobei Ra, Rb, Rc, Rd, Oa und Aa wie in
Anspruch 4 definiert sind.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der
Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei
dem:
(a) eine Amino-Verbindung mit der folgenden
Formel (VI):
mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel R&sup9;Z, in
der Z für eine geeignete Austrittsgruppe steht und R&sup9;
die gleichen Bedeutungen hat wie R¹, Phenyl,
substituiertes Phenyl, (5-10C)Alkyl und (3-8C)Cycloalkyl
ausgenommen, umgesetzt wird;
(b) ein 1,3,5-Triazinium-Salz mit der folgenden
Formel (VIII):
in der X für eine geeignete Austrittsgruppe steht, mit
einem Amin mit der Formel Q.A.N(R&sup8;)H oder der Formel
(IX) umgesetzt wird;
(c) für solche Verbindungen mit der Formel I, bei
denen R&sup6; für Amino oder Alkylamino steht, eine
Verbindung mit der folgenden Formel XII:
in der X für eine geeignete Austrittsgruppe steht, mit
einem Amin umgesetzt wird, das unter Ammoniak und
einem Amin mit der Formel R&sup7;NH&sub2; ausgewählt ist;
woraufhin, wenn ein anderes Gegenanion Y benötigt
wird, die Verbindung mit der Formel I mit einem
geeigneten Metallsalz mit dem gewünschten Gegenanion
umgesetzt wird oder dem Ionenaustausch mit einem
basischen Harz in Form seines Salzes mit dem gewünschten
Gegenanion unterzogen wird.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 9 oder 10, bei dem eine Verbindung mit der
Formel I, in der R¹, R², R³, R&sup6; und P wie in Anspruch
1 definiert sind, mit einer starken Base umgesetzt
wird.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen wirksamen
Inhaltsstoff, der unter einer Verbindung mit der
Formel I nach Anspruch 1, einer Verbindung mit der Formel
X oder XI nach Anspruch 5 bzw. 4 oder einer Anhydro-
Base nach Anspruch 9 oder 10 ausgewählt ist, zusammen
mit oder im Gemisch mit einem pharmazeutisch
geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält.
14. Verwendung einer Verbindung mit der Formel I nach
einem der Anspruch 1 bis 8 oder einer nicht ionischen
Form davon nach Anspruch 9 oder 10 zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung kardiovaskulärer
Erkrankungen.
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