HU206097B - Process for producing new aminotriazines and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new aminotriazines and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU206097B
HU206097B HU907224A HU722490A HU206097B HU 206097 B HU206097 B HU 206097B HU 907224 A HU907224 A HU 907224A HU 722490 A HU722490 A HU 722490A HU 206097 B HU206097 B HU 206097B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
group
methylamino
compounds
Prior art date
Application number
HU907224A
Other languages
English (en)
Other versions
HU907224D0 (en
HUT58305A (en
Inventor
Stuart Dennett Mills
Rodney Brian Hargreaves
Bernard Joseph Mcloughlin
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898927462A external-priority patent/GB8927462D0/en
Priority claimed from GB898929020A external-priority patent/GB8929020D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of HU907224D0 publication Critical patent/HU907224D0/hu
Publication of HUT58305A publication Critical patent/HUT58305A/hu
Publication of HU206097B publication Critical patent/HU206097B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Air Bags (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 206 097 Β
A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek, pontosabban új amino-l,3,5-triazin-származékok és az azokat hatóanyagokként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek kedvező hatást fejtenek ki a szívás érrendszerre, és elsősorban a sino-auricularis csomó működését befolyásolják kedvezően.
Noha már igen sok olyan vegyület ismert, amelyek a szív- és érrendszerre a gyógyászatban hasznosítható aktivitást fejtenek ki, szükség van olyan vegyületekre, amelyek melegvérűeken - köztük embereken - kedvezően, szelektíven és a gyógyászatban hasznosítható mértékben módosítják a sino-auricularis csomó működését akként, hogy alkalmasak a túlfokozott szívveréssel járó szív- és érrendszeri rendellenességek kezelésére, ugyanakkor azonban a vérkeringés más paramétereire - így a vérnyomásra és a szívmunkára - csak csekély mértékben hatnak. A találmány szerint ilyen hatással rendelkező vegyületeket állítunk elő.
Az 1,3,5-triazin-vegyületeket herbicid aktivitás szempontjából széles körben vizsgálták. Ilyen vegyületeketáltalában 2,4,6-diszubsztituált származékokat - ismertet a 336 494 sz. európai és a 814 947 és 1 132 306 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás. A Journal of Synthetic Organic Chemistry (Japan) 34, 417-421 (1976) közlemény egyes polihidro-l,3,5-triazinokat ismertet.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új amino-l,3,5-triazin-vegyületek nem várt és igen kedvező módon befolyásolják a sinoauricularis csomó működését.
A találmány szerint az (I) általános képletű amino1,3,5-triazin-származékokat állítjuk elő - a képletben Y gyógyászatilag alkalmazható aniont jelent,
R1 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R6 aminocsoportot vagy 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportot jelent, és
P (II) vagy (ΠΙ) általános képletű csoportot képvisel, amelyekben
R3 és R4egymástól függetlenül hidrogénatomot, 14 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent,
C és D egymástól függetlenül etilén- vagy trimetilén-csoportot jelent, és
Z vegyértékkötést jelent,
R8 hidrogénatomot vagy (3-6 szénatomos) cikloalkil-(l—4 szénatomos) alkil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoportot jelent, vagy
I
R8 a Q-A-N- csoport nitrogénatomjához kapcsolódó, és a Q gyűrű két szomszédos szénatomjával és az -A-N- csoport nitrogénatomjával együtt gyűrűt alkotó 1-4 szénatomos alkilénvagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1-4 szénatomos alkilszubsztituens kapcsolódhat,
Q fenilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkil-fenil-csoportot jelent, és
A vegyértékkötést jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek tautomer módosulatok, illetve tautomer módosulatok elegyei formájában is képződhetnek.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben bármelyik szubsztituens királis centrumot tartalmaz, az adott vegyület optikailag aktív izomerek, illetve racemát formájában létezhet. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek mindazon tautomer, optikailag aktív és racém formájának előállítására kiterjed, amelyek az előzőekben ismertetett kedvező farmakológiai hatásokkal rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek kvaterner sók, amelyek azonban bázisokkal, például kvaterner ammónium-hidroxid-vegyületekkel (elsősorban makrotérhálós gyanta formájú kvaterner ammóniumvegyületekkel) kezelve a megfelelő semleges szabad bázisokká alakíthatók. Ha P (ΙΠ) általános képletű csoportot jelent, a semleges szabad bázisok a (IVa) vagy (IVb) általános képletnek, míg ha P (II) általános képletű csoportot jelent, a semleges szabad bázisok az (Va) általános képletnek - illetve R2, R4 és R6 jellegétől függően azok tautomerjeinek - felelnek meg. Oltalmi igényünk a (IVa), (IVb) és (Va) általános képletű szabad bázisok előállítására is kiterjed - a képletekben R7 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a további szubsztituensek jelentése a fenti. Ezek a vegyületek például a megfelelő H-Y általános képletű savakkal reagáltatva egyszerűen visszaalakíthatók kvaterner sókká.
R1 1-6 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil- vagy butil-csoportot, előnyösen metilvagy etilcsoportot jelenthet.
Az R2, R3, R4 vagy R8 helyén álló, vagy az R8 vagy R6 csoport részét képező alkilcsoport például metilvagy etilcsoport lehet.
R8 alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy szek-butil-csoportot, alkenilcsoportként például allil-, but-2-enil- vagy 2-metil-2-propenil-csoportot, míg alkinilcsoportként például prop-2-inil- vagy but-2-inil-csoportot jelenthet.
Az R8 helyén álló cikloalkil-alkil-csoport például ciklopropil-metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metilvagy 2-ciklohexil-etil-csoport lehet.
R6 alkil-amino-csoportként például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino- vagy butil-amino-csoportot jelenthet.
I
Ha R8 a Q-A-N- csoport nitrogénatomjához kapcsolódó alkilén- vagy alkeniléncsoportot jelent, ez a csoport például metilén-, etilidén-, etilén-, izopropilidén-, trimetilén-, tetrametilén-, vinilén- vagy 1,3-propenilén-csoport lehet; ezekhez a csoportokhoz szubsztituensként például metil-, etil-, propil- vagy butil-csoport kapcsolódhat.
A Q helyén álló fenilcsoporthoz adott esetben szubsztituensként kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil- vagy etilcsoport lehet.
A -C-Z-D- csoport például tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport vagy hexametiléncsoport lehet. A
HU 206097 Β fenti -C-Z-D- csoportokhoz R3 és R4 szubsztituensként előnyösen például két hidrogénatom, két metilcsoport, vagy egy hidrogénatom és egy metil-, etil-, fenilvagy benzilcsoport kapcsolódhat. A -C-Z-D- csoporthoz kapcsolódó R3 és R4 szubsztituensek előnyös kombinációja, ha mindkét szubsztituens hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy ha egyikük hidrogénatomot, másikuk pedig metilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent.
A Q helyén álló fenilcsoport előnyösen szubsztituálatlan lehet. Q 1-4 szénatomos alkil-fenil-csoportként például 4-metil-fenil-csoportot jelenthet.
Az R8 helyén alkilén- vagy alkeniléncsoportot tartalmazó Q-A-N(R8)- általános képletű csoport például 1-indolinil-, Ι-indolil-, 3-metil-l-indolil-, 3-metil-l-indolinil-, 3-etil-l-indolil-, 3-etil- 1-indolinil-,
1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil-, l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil-, 3-propil-l-indolil, 3-propil-l-indolinil-, 2-metil1 -indolil- és 2-metil-l-indolinil-csoport lehet.
Az R8 helyén alkilén- vagy alkeniléncsoportot tartalmazó Q-A-N(R8)- általános képletű csoport, előnyösen például 1-indolinil-, Ι-indolil-, 3-metil-l-indolil-, 3metil-1-indolinil-, 3-etil-l-indolil-, 3-etil-1-indolinil-,
1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil-, 3-propil-l-indolil- vagy 3 -propil-1 -indolinil-csoport lehet.
A (Π) általános képletű csoportok például a következők lehetnek: 3-metil-pirroIidino-, piperidino-, 4-fenilpiperidino-, 3-metil-piperidino-, 3,3-dimetil-piperidino-, 3-benzil-piperidino-, 4-benzil-piperidino-, 2-etiIpiperidino-, 3-etil-piperidino-, 3-propil-piperidino-, 3butil-piperidino-, 3-fenil-pirrolidino- és 3,5-dimetil-piperidino- (előnyösen cisz-3,5-dimetil-piperidino-) csoport.
A (Π) általános képletű csoport jelentése előnyösen például 3-metil-pirrolidino-, 4-feml-piperidino-, 3-metil-piperidino-, 3,3-dimetil-piperidino-, 3-benzil-piperidino-, 4-benzil-piperidino-, 2-etil-piperidino-, 3-etil-piperidino-, 3-propil-piperidino-, 3-butil-piperidino-, 3fenil-pirrolidino-, és (célszerűen cisz-) 3,5-dimetil-piperidin-ocsoport lehet.
R3 és R4 előnyösen például hidrogénatom vagy metil-, etil-, propil-, butil-, benzil- vagy fenilcsoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben Y gyógyászatilag alkalmazható aniont jelent,
R1 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R6 aminocsoportot vagy 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportot jelent, és
P (III) általános képletű csoportot képvisel, amelyben R8 hidrogénatomot vagy (3-6 szénatomos) cikloalkil (1-4 szénatomos)alkil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoportot jelent, vagy I
R8 a Q-A-N- csoport nitrogénatomjához kapcsolódó, és a Q gyűrű két szomszédos szénI atomjával és az -A-N- csoport nitrogénatomjával együtt gyűrűt alkotó 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat,
Q fenilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkil-fenil-csoportot jelent, és
A vegyértékkötést jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek másik csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben
Y gyógyászatilag alkalmazható aniont jelent,
R1 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R6 amino-csoportot vagy 1-4 szénatomos alkil-aminocsoportot jelent, és
P (II) általános képletű csoportot képvisel, amelyben R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 14 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent,
C és D egymástól függetlenül etilén- vagy trimetilén-csoportot jelent, és
Z vegyértékkötést jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják a (XI) általános képletű származékok - a képletben
Ra 1-4 szénatomos alkilcsoportot (előnyösen metilvagy etilcsoportot) jelent,
Rb 1-4 szénatomos alkilcsoportot (előnyösen metilvagy etilcsoportot) jelent,
Re 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenilvagy 3-6 szénatomos alkinilcsoportot jelent, vagy Re adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal
I szubsztituált, a Qa-Aa-N- csoport nitrogénatomjához kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilénvagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, amely a Qa csoport két szomszédos szénatomjával
I és az -Aa-N- csoport nitrogénatomjával együtt gyűrűt alkot,
Rd 1-4 szénatomos alkilcsoportot (előnyösen metilcsoportot) jelent,
Qa fenilcsoportot jelent,
Aa vegyértékkötést jelent, és
Y gyógyászatilag alkalmazható aniont jelent.
Re jelentése előnyösen az R8 csoport előnyös jelentésénél felsorolt valamely csoport lehet.
Ra, Rb és Rd előnyösen metilcsoportot jelenthet.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják a (X) általános képletű származékok - a képletben
Ra 1-4 szénatomos alkilcsoportot (előnyösen metilvagy etilcsoportot) jelent,
Rd 1-4 szénatomos alkilcsoportot (előnyösen metilvagy etilcsoportot) jelent,
Rb 1-4 szénatomos alkilcsoportot (előnyösen metilcsoportot) jelent,
P 5-7 tagú gyűrűs alifás amino-csoportot, éspedig pirrolidino-, piperidino-, 4-fenil-piperidino- vagy hexametilén-imino-csoportot jelent, amelyek
HU 206097 Β mindegyikéhez adott esetben egy vagy két metil-, etil-, propil-, butil-, fenil- és/vagy benzil-szubsztituens kapcsolódhat, és
Y gyógyászatilag alkalmazható aniont jelent.
A fenti vegyületekben P előnyösen például 3-metilpirrolidino-, piperidino-, 4-fenil-piperidino-, 3-metilpiperidino-, 3,3-dlmetÍl-piperidino-, hexametilén-imino-, 3-benzil-piperidino-, 4-benzil-piperidino-, 2-etilpiperidino-, 3-etil-piperidino-, 3-propil-piperidino-, 3butil-piperidino-, 3-fenll-pirrolidino- vagy 3,5-dimetilpiperidino-csoportot jelenthet.
P jelentése különösen előnyösen például 3-metil-pirrolidino-, 4-fenil-piperidino-, 3-metil-piperidino-, 3,3dimetil-piperidino-, 3-benzil-piperidino-, 4-benzil-piperidino-, 2-etil-piperidino-, 3-etil-piperidino-, 3-propil-piperidino-, 3-butil-piperidino-, 3-fenil-pirrolidinovagy 3,5-dimetil-piperidino-csoport lehet.
Ra, Rb és Rd előnyösen metilcsoportot jelenthet.
Az (I) általános képletű vegyületekben Y gyógyászatilag alkalmazható anionként például halogenidiont (így klorid-, bromid- vagy jodidlont), szulfát-, foszfát-, nitrát-, acetát-, citrát-, fumarát-, szukcinát-, trifluoracetát-, metoszulfát- vagy p-toluol-szulfonát-aniont jelenthet.
A találmány szerint előállítható nemionos szabad bázisok előnyös képviselői a (Xa) általános képletű vegyületek - a képletben Ra, Rb, Rd és P jelentése a (X) képletnél megadott - és a (Xla) általános képletű vegyületek - a képletben Ra, Rb, Rd, Qa, Aa és Rc jelentése a (XI) általános képletnél megadott.
Előnyöseknek bizonyultak az 1-3., 5., 6., 8-10.,
12-16., 18-21., 27., 33., 37., 38., 40. és 44. példában ismertetett vegyületek, amelyek közül különösen előnyösek az 1., 2., 6., 13., 14., 16., 19., 40. és 44. példában leírt származékok. Kiemelkedően előnyösek az 1., 6., 16., és 19. példában megadott vegyületek. A találmány szerint előnyösen ezeket a vegyületeket vagy az azoknak megfelelő, de más gyógyászatilag alkalmazható aniont tartalmazó származékokat állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek - például a szakirodalomban már ismertetett 1,3,5-triazinok - előállítására alkalmas módszerekkel állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a következő módszerekkel alakítjuk ki - a felsorolandó képletekben, amennyiben mást nem közlünk, az általános jelölések jelentése az (I) általános képletnél megadott.
a) A (VI) általános képletű aminovegyületeket R9-Z általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatjuk - a képletben Z kilépő csoportot jelent, és R9 jelentése az 5-6 szénatomos alkilcsoport kivételével megegyezik R1 jelentésével.
Az alkilezőszerekben Z előnyösen halogénatomot (így jód-, bróm- vagy klóratomot), szulfátcsoportot, p-toluol-szulfonátcsoportot vagy -OSO2OR8 általános képletű csoportot jelenthet.
Általában úgy járunk el, hogy a reagenseket megfelelő oldószer vagy hígítószer, így éter (például dioxán, tetrahidrofurán vagy terc-butil-metil-éter) jelenlétében melegítjük. A reakció hőmérséklete például 40-120 °C lehet. Ha az alkilezőszer Z kilépő csoportja nem egyezik meg a kívánt termék Y anionjával, a kapott termékben az Y aniont a későbbiekben ismertetendő módszerekkel más Y anionra cserélhetjük.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (\Ή) általános képletű halogénezett 1,3,5-triazinokat - a képletben X klór- vagy brómatomot jelent -Q-A-N(R8)H általános képletű aminokkal vagy a (II) általános képletű csoportnak megfelelő aminokkal reagáltatjuk. A reakciót például 40-150 *C-on végezzük, adott esetben oldószer vagy hígítószer, így 1-4 szénatomos alkanol vagy Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében, vagy a reagensek ömledékében. A (VII) általános képletű vegyületek és a reagensként felhasznált aminok ismertek vagy ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatók elő.
Noha az alkilezés elvben mindegyik endociklusos nitrogénatomon végbemehet, gyakorlati tapasztalataink szerint a reakció során fő tömegében az (I) általános képletű vegyület képződik. Az esetlegesen képződő csekély mennyiségű másik lehetséges izomert ismert tisztítási módszerekkel, például kromatografálással vagy frakcionált kristályosítással egyszerűen eltávolíthatjuk. Az alkilezéssel kapott izomer jellegét ismert módon, például az NMR spektrumban észlelhető Overhausen-hatás alapján dönthetjük el.
b) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (XII) általános képletű vegyületeket a képletben X kilépő csoportot jelent - ammóniával vagy R7NH2 általános képletű aminokkal reagáltatjuk - R7 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A reakciót rendszerint melegítés közben (például 20-150 °C-on), megfelelő oldószer vagy hígítószer, így 1-4 szénatomos alkanol vagy Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében végezzük.
A (ΧΠ) általános képletű vegyületekben X kilépő csoportként különösen előnyösen jelenthet halogénatomot (elsősorban klór- vagy brómatomot), diklór-foszfinoil-csoportot (-OPOCl2) vagy dibróm-foszfinoil-csoportot (-OPOBr2). Az utóbbi két csoportot előnyösen közvetlenül a reakcióelegyben alakítjuk ki úgy, hogy a megfelelő (ΧΠΙ) általános képletű vegyületeket foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfor-oxi-bromiddal reagáltatjuk.
Általában úgy járunk el, hogy a (XHI) általános képletű vegyület és fölöslegben vett foszfor-oxi-klorid vagy foszfor-oxi-bromid elegyét melegítjük, majd a reagens fölöslegét eltávolítjuk, és a kapott közbenső terméket ammóniával vagy R7NH2 általános képletű aminokkal reagáltatjuk.
A kilépő csoport kialakítására reagensként előnyösen foszfor-oxi-kloridot használunk.
A reakció során esetenként Dimroth-átrendezödés [Ann. 364,183 (1909), 459,39 (1927)] is végbemehet, amelynek hatására az R7NH2 általános képletű amin R7 csoportja a végtermékben azon a nitrogénatomon jelenik meg, amelyhez korábban az R1 csoport kapcsolódott, az R1 csoport pedig az R6 szubsztituensben jele4
HU 206097 Β nik meg R*NH- képletű csoport részeként. Ez az átrendeződés elsősorban akkor megy végbe, ha a (XII) általános képletű vegyületben lévő R1 csoport térkitöltése nagyobb az R7 csoporténál. Különösen előnyösek azok a reakciókörülmények, amikor a (ΧΙΠ) általános képletű vegyületeket először foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, majd beadagoljuk a megfelelő amint.
A (ΧΠ) általános képletű vegyületekben Y kilépő csoportként előnyösen alkoxicsoportot, például etoxicsoportot is jelenthet. Ezt a csoportot például úgy vihetjük be a molekulába, hogy a (ΧΠΙ) általános képletű vegyületeket trietil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatjuk.
A (XIII) általános képletű vegyületeket ismert módon, többek között például az 1. reakcióvázlaton feltüntetett reakciósorozattal állíthatjuk elő.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületekhez kapcsolódó egyes esetleges szubsztituenseket az a) vagy b) eljárás végrehajtása előtt vagy után ismert módszerekkel bevihetjük a molekulába, illetve a meglevő egyes szubsztituenseket ismert módszerekkel más szubsztituensekké alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületekben az Y‘ aniont ismert módszerekkel, például a megfelelő sókkal (így ezüstsókkal) végzett reagáltatással vagy só formájú bázikus makrotérhálós ioncserélő gyantán végzett ioncserés kromatografálással más Y' anionra cserélhetjük.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket (IVa), (IVb) vagy (Va) általános képletű semleges formában kívánjuk előállítani, eljárhatunk úgy, hogy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kvatemer ammónium-hidroxid csoportokat hordozó makrotérhálós ioncserélő gyantával kezeljük. Általában úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyület vizes oldószerrel, így vizes 1-4 szénatomos alkanollal (például vizes metanollal, etanollal vagy 2propanollal) készített oldatát szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten hozzuk érintkezésbe a gyantával; az oldatot például a gyantával töltött ágyra visszük fel, vagy a gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át.
A fenti reakcióban felhasznált kiindulási anyagok, illetve közbenső termékek egy része új. Újak például a (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben P, R2 és R6 jelentése a fenti.
Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek melegvérűeken kedvezően, szelektíven és gyógyászatilag hasznosítható mértékben befolyásolják a sino-auricularis csomó működését, így ezek a vegyületek a túlfokozott szívveréssel járó szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére alkalmasak, ugyanakkor azonban a vérkeringés egyéb paramétereit - így a vérnyomást és a szívmunkát - csak minimális mértékben befolyásolják. Az (I) általános képletű vegyületek értékes és szelektív szív- és érrendszeri hatásait a következő farmakológiai módszerekkel vizsgáltuk:
a) Bradycardiás hatás vizsgálata spontán verő izolált tengerimalac-jobbpitvar szívverési sebessége csökkenésének mérésével:
Tengerimalacok szívéből kioperáltuk a jobb pitvart, ügyelve arra, hogy a sino-auricularis csomó tartománya ne károsodjon. A preparátumot két platinatű közé függesztettük, és a platinatűket erősítőn keresztül hagyományos szívfrekvencia-mérő berendezéshez kapcsoltuk, amit a preparátumon átfolyó feszültséggel működtettünk. A preparátumot oxigénnel (95% O2 + 5% CO2) kezelt Tyrode oldatba (1 liter ionmentes vízben 8,0 g nátrium-kloridot, 0,19 g kálium-kloridot, 0,025 g magnézium-kloridot, 0,05 g nátrium-dihidrogén-foszfátot, 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot, 0,2 g kalcium-kloridot és 2,7 g glükózt tartalmaz) merítettük 37 °C-on, és 30 perc alatt egyensúlyba hagytuk jutni. Ezután beadtuk a vizsgálandó vegyület dimetil-szulfoxiddal és Cremophor EL-lel készített, Tyrode oldattal a megfelelő koncentrációra hígított oldatát. A rendszerhez 15 percenként (vagy amikor a szívverés sebessége állandósult) újabb hatóanyagoldat-részleteket adtunk. A mért adatokból kiszámítottuk a hatóanyag IC20 értékét, azaz a szívverés sebességének 20%-os csökkentéséhez szükséges hatóanyagmennyiséget mikromólokban kifejezve. Az (I) általános képletű vegyületek IC2o értéke jellemzően 10 mikromól vagy annál kisebb.
b) Elektromosan stimulált izolált tengerimalac-balpitvar összehúzódásaira gyakorolt hatás vizsgálata:
Izolált tengerimalac-balpitvart oxigénnel kezelt Tyrode oldatba merítettünk. A szervpreparátumot két rozsdamentes acél stimuláló elektródot tartalmazó poliakrilát tartóra függesztettük fel. A pitvar szabad végét (rendszerint a pltvarcsúcsot) selyemszállal egy izometrikus erőátvivőhöz kapcsoltuk. A szervpreparátumot 1 g nyugalmi feszítőerő alá helyeztük, és 20 percig az oxigénnel kezelt Tyrode oldatban egyensúlyba hagytuk jutni. Ezután a szívpitvart a küszöbfeszültség másfélszeresének megfelelő (rendszerint 3-7 V) feszültségű,
2,5 Hz frekvenciájú 3 mS pulzáló árammal lüktetésbe hoztuk. A fürdőbe beadtuk a vizsgálandó vegyület 10‘5 mólos vagy annál hígabb oldatát [az oldatot az a) vizsgálatban leírtak szerint készítettük, de Tyrode oldat helyett fiziológiás sóoldatot használtunk], és mértük az összehúzó erőre gyakorolt hatást. A mért értékeket összehasonlítottuk a hatóanyag távollétében mért adatokkal. Az (I) általános képletű vegyületek jellemzően 1-30 mikromól koncentrációban 15%-osnál nagyobb mértékben csökkentik az összehúzó erőt.
c) Bradycardiás hatás vizsgálata altatott patkányon:
Alderley Park törzsbeli Wistar patkányoknak intravénás úton 1,5 ml/kg alphaxalone/alphadalone injekciót adtunk be. Az így elkábított patkányok juguláris vénájába polietilén kanült illesztettünk, és az állatokat 0,025-0,12 ml/kg/perc sebességgel adagolt alphaxalone/alphadalone infúzióval továbbaltattuk. Az állatok carotis artériájába is polietilén kanült illesztettünk, és azt fiziológiás sóoldattal töltött nyomásátvivőhöz csatlakoztattuk. Az artériás vérnyomás jelével belsőleg kalibrált szívfrekvencia-mérőt működtettünk. A nyomásátvivőt higanyos manométerrel kalibráltuk. A szívfrekvencia-mérő és a nyomásátvivő jeleit párhuzamosan regisztráltuk egy standard regisztráló készüléken. A kanülök behelyezése után az állatokat 10 percig nyugalomba hagytuk jutni, majd a vénás kanülön
HU 206097 Β keresztül 5 perces időközönként négy kumulatív dózisban 1 ml/kg hatóanyag-oldatot juttattunk az állatok szervezetébe [a hatóanyag-oldatot az a) vizsgálatnál leírtak szerint készítettük]. Minden vegyület hatását 5-5 patkányból álló állatcsoporton vizsgáltuk. A szívfrekvenciára és a vérnyomásra gyakorolt hatást kontroll injekcióval kiváltott hatással összehasonlítva értékeltük. Az (I) általános képletű vegyületek ebben a vizsgálatban rendszerint 5 mg/kg-os vagy annál kisebb intravénás dózisban csökkentik 30%-kal a szívfrekvenciát (azaz ez az ED30 érték).
Az (I) általános képletű vegyületek kedvező szív- és érrendszeri hatásait (braycardiás hatás fellépése a szívmunka és a vérnyomás kedvezőtlen változása nélkül) altatott kutyákon és mesterségesen tachydardiássá tett kutyákon is vizsgáltuk. Az (I) általános képletű vegyületek ezekben a vizsgálatokban jelentős és rendszerint szelektív bradycardiás hatást mutattak. Az in vivő körülmények között végzett vizsgálatok során a vegyületeket a szignifikáns bradycardiás hatás eléréséhez szükséges dózis sokszorosában beadva sem észleltünk toxicitásra utaló tüneteket.
Példaként említjük, hogy az 1. példa szerint előállított vegyület IC20 értéke az a) vizsgálatban körülbelül 4,6xl0'7 mól, ED30 ív. értéke pedig a c) vizsgálatban 0,31 mg/kg; míg a 37. példa szerint előállított vegyület IC20 értéke az a) vizsgálatban körülbelül 3xl06 mól, ED30 iv. értéke pedig a c) vizsgálatban 1,1 mg/kg. A példákban felsorolt további (I) általános képletű vegyületek általában hasonló erősségű aktivitást fejtettek ki.
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban orálisan, intravénásán vagy más, orvosilag alkalmas módon (így inhalálással, beszippantással, szublinguálisan vagy transzdermálisan) adagolható készítmények formájában juttathatjuk a melegvérűek - elsősorban emberek - szervezetébe szív- és érrendszeri betegségek, így szívizom-iszkémiai kezelése céljából. A kezeléshez szükséges dózis például 0,01-10 mg/testtömeg-kg lehet; nyilvánvaló azonban, hogy a dózis pontos értéke a betegség jellegétől és súlyosságától és a beteg nemétől és korától függően változik.
Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakíthatjuk.
A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók, belélegezhető aeroszolok vagy ködképző oldatok vagy szuszpenziók, gyógyászatilag alkalmazható inért szilárd hígítószerekkel (így laktózzal) készített szippantó porok vagy transzdermálisan felhasználható bőrpakolások lehetnek. A gyógyászati készítmények előnyös formái a dózisegységek, amelyek például 5-200 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel, szokásos adalék- és segédanyagok felhasználásával állítjuk elő. Az orális adagolásra szánt tablettákra vagy kapszulákra kívánt esetben bevonatot (például enteroszolvens bevonatot, így cellulóz-acetát-ftalát-alapú bevonatot) vihetünk fel annak érdekében, hogy minimumra csökkentsük a hatóanyag kioldódását a gyomorban.
Kívánt esetben a gyógyászati készítményekhez egy vagy több, a kezelendő szív- és érrendszeri betegség vagy más rendellenes állapot kezelésére általánosan alkalmas ismert más hatóanyagot is adhatunk. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyűleteken kívül például egy vagy több vérlemezke-aggregációt gátló anyagot, prosztanoid konstrikció-antagonista vagy szintáz-inhibitor hatású anyagot (tromboxán-A2-antagonistát vagy szintáz-inhibitort), ciklooxigenáz-inhÍbitort, lipoidszint-csökkentő anyagot, vérnyomáscsökkentő anyagot, inotróp anyagot, β-adreneig blokkolót, trombolitikus anyagot vagy értágítót is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati alkalmazásukon kívül a farmakológiában is felhasználhatjuk laboratóriumi állatokon (így macskákon, kutyákon, nyulakon, majmokon, patkányokon és egereken) végzett, az új szív- és érrendszeri hatóanyagok értékelésére szolgáló vizsgálatok kifejlesztésére és standardizálására.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a bepárlást forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végeztük;
(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten (18-26 “’Con) végeztük;
(iii) az oszlopkromatografáláshoz és a közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz Fluka Kieselgel 60 No. 60738 típusú szilikagélt (gyártja a Fluka AG, Buchs, Svájc) vagy Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Németország) használtunk;
(iv) a közölt hozamadatok tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;
(v) az NMR spektrumokat 200 MHz frekvencián, DMSO-d6 oldószerben vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben, delta skálán adtuk meg;
(vi) a táblázatokban szereplő „oldószer” megjelölés az átkristályosításhoz használt oldószert vagy oldószereket jelöli.
1. példa
2,0 g (8,2 mmól) 4-(N-etil-anilino)-2-metil-6-(metilamino)-l,3,5-triazin, 1,54 ml (24,7 mmól) metil-jodid és 5 ml dioxán elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a szilárd maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. A szilárd anyagot leszűrjük, etilacetáttal és hexánnal mossuk, majd etil-acetát és 2-propanol elegyéből átkristályosítjuk. 2,13 g szilárd 1,2-dimetil-4-(N-etil-anilino)-6-(metil-amino)-l,3,5-triazíni um-jodidot kapunk; op.: 161-171 °C.
Elemzés a CI4H20NI képlet alapján:
számított: C: 53,65% H: 5,32% N: 18,18%;
talált: C: 53,9% H: 5,4% N: 18,1%.
NMR spektrum adatai: 1,2 (3H, m, -CH2C//3), 2,36
HU 206 097 B
2,35 és 2,6-2,65 (3H, 2s, -CH3, rotamerek), 2,5-2,6 és
3,0,3-1 (3H, 2d, -NHCtf3, rotamerek), 3,4-34 (3H, s,
CH3), 3,95-4,15 (2H, m, -Ctf2CH3), 7,25-745 (5H, komplex, aromás protonok), 8,45-8,55 és 8,65-8,75 (IH, 2 széles vonal, -NHCH3, rotamerek).
A kvatemerizálódás helyét az NMR spektrum Overhauser-elemzésével határoztuk meg. Ha a spektrumot 100 °C-on vesszük fel, a rotamerek jelei összeolvadnak, és a CH3-jeleket a DMSO és H2O jelek maszkírozzák.
A kiindulási anyagként felhasznált triazin-származékot a következőképpen állítjuk elő:
0,275 g (1,7 mmól) 4-klór-2-metil-6-(metil-amino)1,3,5-triazin (J. Pharm. Soc. Japan, 95,512) és 0,25 ml (2,0 mmól) N-etil-anilin elegyét 5 percig 100 °C-on tartjuk. A terméket szobahőmérsékletre hűtjük, 15 ml metilén-klorid és 10 ml 2 N vizes sósavoldat elegyében oldjuk. Az elegyet 1 percig keverjük, majd a metilénkloridos fázist elválasztjuk, kétszer 5 ml 2 N vizes sósavoldattal, 10 ml vízzel, 10 ml 2 N vizes nátriumhidroxid-oldattal, végül ismét 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A szilárd maradékot hexánból átkristályosítjuk. 0,187 g (45,3%) szilárd 4-(N-etil-anilino)-2-metil-6-(metilamino)-l,3,5-triazint kapunk; op.: 108,5-109 °C. Elemzés a CI3H17N5 képlet alapján:
számított: C: 64,2% H: 7,0% N: 28,8%;
talált: C: 64,4% H: 6,9% N: 28,7%.
NMR spektrum adatai (CDC13): 1,2 (3H, t, -CH2Ctf3),
2,23 (3H, s, CH3), 2,87 (3H, d, -NHCH3), 2,87 (3H, d, -NHCH3:), 3,02 (2H, q, -CH2CH3), 5,05 (IH,
I széles, -NH), 7,20-7,42 (5H, komplex, aromás protonok).
2. példa
4-(3-Etil-indol-l-il)-2-metil-6-(metil-amino)-l,3,5triazint az 1. példában leírtak szerint metil-jodiddal reagáltatunk. Szilárd termékként l,2-dimetil-4-(3-etilindol-l-il)-6-(metil-amino)-l,3,5-triazínium-jodidot kapunk 10%-os hozammal; op.: 275-276 °C (bomlás). Elemzés a Ci6H20N5I képlet alapján:
számított: C: 46,94% H: 4,9% N: 17,1%;
talált: C: 46,9% H: 4,8% N: 16,7%.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 14 g (5,6 mmól) 4-(3-etil-indolin-l-il)-2-metil-6(metil-amino)-l,3,5-triazin, 0,15 g 30 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 10 ml difenil-éter elegyét argonatmoszférában 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 10 ml metanolt és 20 ml metilén-kloridot adunk hozzá. A katalizátort diatómaföldön kiszűrjük. A szűrletet csökkentett noymáson végzett desztillációval kis térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot 50 ml hexánnal hígítjuk. 1,3 g fehér, szilárd 4-(3-etil-indol-l-il)-2-metil-6-(metil-amino)-l,34-triazint kapunk; hozam: 87%, op.: 174-175 °C. Elemzés a C15H17NS képlet alapján:
számított: C: 67,42% H: 6,3% N: 26,21%;
talált: C: 67,3% H: 5,9% N: 26,2%.
(ii) Az 1. példában a kiindulási anyag előállításánál leírt módon, 3-etil-indolinnal való reagáltatással kapjuk a 168-170 °C-on olvadó 4-(3-etil-indolin-141)-2metil-6-(metil-amino)-1,3,5-triazint.
3-5. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket (a képletben R1 és R2 metilcsoportot, R6 * metil-amino-csoportot és Y' jodidiont jelent) a megfelelően szubsztituált (VI) általános képletű szubsztituált amino-l,3,5-triazinok [a képletben P (IH) általános képletű csoportot, R2 metilcsoportot és R6 metil-amino-csoportot jelent] és metil-jodid reakciójával.
1. táblázat
A példa száma _q_A-N(R8) Oldószer Op. °C Hozam %
3. 3-etil-indolil-l-il- dioxán 234* 54
4. 3-metil-indolin-1 -il- iPA/MeOH/EtOAc 257-258 49
5. 3-metil-indol-l-il- etanol >260 4
*
A vegyűlet bomlás közben olvad.
A 4. és 5. példában kiindulási anyagokként felhasznált (VI) általános képletű vegyületeket a 2. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk elő 4-klór-2-metil-6-(metil-amino)-l,3,5-triazinból és 3-metil-indolinból kiindulva. A kiindulási anyagok fizikai állandói a következők:
2-metil-6-(metil-amino)-4-(3-metil-indolin-l-il)-l,3,5triazin: op.: 149-151 °C;
2-metil-6-(metil-amino)-4-(3-metil-indol-l-il)-l,3,5triazin: op.: 209-210 °C.
6. példa
Klorid formájú Amberlite IRA400 ioncserélő gyantát (makrotérhálós kvatemer ammónium-anioncserélő gyanta, gyártja a Rohm and Haas Co.) oszlopba töltve 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal eluálunk mindaddig, amíg az eluátum kloridmentessé nem válik. Az így kapott, hidroxil formájú gyantát ionmentes vízzel mossuk, majd amikor az eluátum pH-ja semlegessé vált (pH-7), a gyantaoszlopot 500 ml 20 térfogat%-os vizes etanollal mossuk. A körülbelül 35 ml térfogatú gyantát tartalmazó oszlopon 0,5 g l,2-dimetil-4-(N-etil-anilino)-6-(metil-amino)-l,3,5-triazínium-jodid és 50 ml 20 térfogat%-os vizes etanol elegyét bocsátjuk át, és a gyantaoszlopot 20 térfogat%-os vizes etanollal eluáljuk. Az eluátu7 mot bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük. 153 mg (46%) szilárd l,2-dimetil-4-(NetÍl-anilino)-6-(metiHmino)-l,3,5-triazint kapunk; op.: 86-87 °C.
Elemzés a C14H19N5 képlet alapján:
számított: C: 65,34% H: 7,44% N: 27,21%;
talált: C: 65,2% H: 7,7% N: 27,0%.
NMR spektrum adatai: 1,1 (3H, t,-CH2Ctf3), 2,2 (3H, s, CH3), 2,8 (3H, s, =NCH3), 3,8 (3H, s, -NCH3),
3,9 (2H, q, -Ctf2CH3), 7,20-7,4 (5H, komplex, aromás protonok).
7-19. példa
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt, R1 helyén metilcsoportot és P helyén =Q-A-N(R8) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VI) általános képletű vegyületek és metil-jodid reakciójával.
2. táblázat
A példa száma R2 R6 P Oldószer Op. ’C Hozam %
7. Me metil-amino- anilino- MeOH/Et2O 269-270 21
8. Me metil-amino- N-metil-anilino- MeOH/Et2O 230-231 56
9. Me metil-amino- N-propil-anilino- EtOH/Et2O 153-153,5 54
10. Me metil-amino- N-izopropil-anilino- EtOH/Et2O 183,5-184 69
11. Et metil-amino- N-etil-anilino- EtOAc 147-148 30
12. Me amino- N-etil-anilino- EtOAc/IPA 229-230 59
13. Me metil-amino- N-allil-anilino- EtOH/Et2O 164-165 57
14. Me metil-amino- N-(2-butinil)-anilino- EtOH/Et2O 224,5-225 62
15. Me metil-amino- N-(szek-butil)-anilino- EtOH/Et20 148-149 72
16. Me metil-amino N-(ciklopropil-metil)-anilino- MeOH/EtOAc 169,5-170,5 60
17. Me metil-amino- N-izobutil-anilino- EtOAc 168-169 66
18. Me etil-amino- N-allil-anilino- EtOAc 158,5-159,5 48
19. Me etil-amino- N-etil-anilino- * 153-154 48
* A vegyületet szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk.
A 7-19. példában felhasznált (VI) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben P Q-A-N(R8)- általános képletű csoportot jelent, az 1. példában leírtak szerint, a megfelelő, X helyén klóratomot tartalmazó (VII) általános képletű 1,3,5-triazin-vegyületek és QA-N(R8)H általános képletű aminok reakciójával állítjuk elő. A kapott vegyületek fizikai állandóit a 3. táblázatban közöljük.
3. táblázat
A vegyület sorszáma R2 R6 P Oldószer Op. “C Hozam %
1. Me metil-amino anilino- MeOH 156-156,5 88
2. Me metil-amino N-metil-anilino- MeOH 119-120 60
3. Me metil-amino N-propil-anilino- MeOH 135-136 21
4. Me metil-amino N-izopropil-anilino- EtOH/hexán 142 28
5. Et metil-amino N-metil-anilino- hexán 79 78
6. Me amino- N-etil-anilino- EtOAc/he- xán 145-146 9*
7. Me metil-amino N-allil-anilino- EtOH 119-119,5 18
8. Me metil-amino N-(2-butinil)-anilino- EtOH 128,5-129,5 47
9. Me metil-amino N-(szek-butil)-anilino- MeOH/H2O 114-115 27
10. Me metil-amino N-(ciklopropil-metil)-anili- no- EtOAc 131,5-132,5 74
11. Me metil-amino N-izobutil-anilino- hexán 133,5-134,5 79
HU 206097 Β
A vegyület sorszáma R2 R6 P Oldószer Op. ’C Hozam %
12. Me etil-amino- N-allil-anilmo- MeOH/H2O 72,5-73 33
13. Me etil-amino- N-etil-anilino- hexán 156-157 73*
* Oszlopkromatográfiás tisztítás után
A kiindulási anyagok előállításához szükséges 4klór-2-metil-6-(metil-amino)-l,3,5-triazint, 4-kIór-2metil-6-amino-l,3,5-triazint és 4-klór-2-metil-6-(etil- 10 amino)-l,3,5-triazint T. Tsujikawa és munkatársai módszerével [J. Pharm. Soc. Japan 95, 512 (1975)] állítjuk elő.
20. példa
4-(N-Etil-anilino)-2-(metil-amino)-l,3,5-triazint az 1. példában leírtak szerint metil-jodiddal reagáltatunk. Szilárd termékként 4-(N-etil-anilino)-l-metil-2-(metilamino)-l,3,5-triazínium-jodidot kapunk 44%-os hozammal; op.: 226-227 °C [izopropanolból (IPA) átkris- 20 tályosítva],
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő;
(i) 0,3 g (1,12 mmól) 2,4-diklór-6-(N-etil-anilino)1,3,5-triazin (a 171 995 sz. csehszlovákiai szabadalmi leírás szerint előállított vegyület) 20 ml metilén-klorid- 25 dal készített elegyéhez keverés közben, 0 °C-on 0,16 ml (1,12 mmól) trietil-amint, majd 0,13 ml (1,12 mmól) metil-amin ipari faszesszel készített 33 tömeg/térfogat%-os oldatát adjuk. Az elegyet másfél órán át 0 °C-on keverjük. Ezután az elegyet háromszor 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 0,19 g (65%) 2-klór-4(N-etil-anilino)-6-(metil-amino)-l,3,5-triazint kapunk; op.: 149-151 °C.
(ii) 1,0 g (3,8 mmól) 2-klór-4-(N-etil-anilino)-6(metil-amino)-l,3,5-triazin, 1,2 g (19 mmól) ammónium-formiát, 0,2 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 30 ml metanol elegyét 3 órán át 50 °C-on 15 keverjük. Az elegyet bepároljuk. A szilárd maradékot 20 ml vízben oldjuk, és az oldatot háromszor 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot hexánból átkristályosítjuk. 0,46 g (53%) 2-(N-etil-anilino)-4-(metil-amino)-1,3,5triazint kapunk; op.: 117-118 °C.
Elemzés a C12H15N5 képlet alapján: számított: C: 62,9% H: 6,6% N: 30,6%;
talált: C: 62,7% H: 6,6% N: 30,3%.
21-32. példa
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő (VI) általános képletű vegyületekből és metil-jodidból a 4. táblázatban felsorolt (I) általános képletű ve30 gyületeket [a képletben R1 metilcsoportot, Y jodidiont és P Q-A-N(R8)- általános képletű csoportot jelent].
4. táblázat
A példa száma R2 R6 P Oldószer Op. °C Hozam %
21. Me metil-amino- 3-propil-indolin- 1-il- dioxán 243-244 66
22, Me metil-amino- 3-propil-indol-l-il- dioxán 250-252 1,5
23. Me metil-amino- indol-l-il- MeOH 292-293 15
24. Me metil-amino- indolin-l-il- EtOH/DMF 284-286 30
25. Et metil-amino- indol-l-il- MeOH 265 9
26. Et metil-amino- indolin-l-il- MeOH 283 34
27. Me etil-amino- 3-metil-indolin-l-il- EtOH 151-152 59
28. Me etil-amino- 3-metil-indol-l-il- MeOH/EtOAc >260 15
29. Me metil-amino- 2-metil-indolin-l-il- EtOH/EtOAc 233-234 33
30. Me metil-amino- 2-metil-indol-1 -il- MeOH >250 13
31. Me metil-amino- 7-metil-indolin-1 -il- EtOH/EtOAc 245-246 46
32. Me amino- 3-metil-indolin-l-il- EtOH/EtOAc >260 52
A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat a 3. 1,3,5-triazint a megfelelő Q-A-N(R8)H általános képpéldában leírtak szerint állítjuk elő úgy, hogy 4-klór-2- letű indolinvegyülettel reagáltatunk, majd szükség metil-6-(metil-amino)-l,3,5-triazint, 4-klór-2-etil-6- esetén a kapott indolin-l-il-származékot dehidrogénez(metil-amino)-1,3,5-triazint, 4-amino-6-klór-2-metil- zük. A kapott vegyületek fizikai állandóit az 5. táblá1,3,5-triazint, illetve 4-klór-6-(etil-amino)-2-metil- 60 zatban közöljük.
HU 206 097 Β
5. táblázat
A vegyület sorszáma R2 R6 P Oldószer Op. ’C Hozam %
1. Me metil-amino- 3-propil-indolin-l-il- Et2O (eldörzsölve) 150-152 77
2. Me metil-amino- 3-propil-indol-l-il- EtOAc 117-119 54
3. Me metil-amino- indol-1-íl- MeOH/H2O 246-247 (bomlás) 7
4. Me metil-amino- indolin-l-il- EtOH 201-203 69
5. Et metil-amino- indol-1-il- EtOAc/hexán 139 44
6. Et metil-amino- indolin-l-il- EtOAc 149-151 80
7. Me etil-amino- 3-metil-indolin-l-il- *(A) 129 68
8. Me etil-amino- 3-metil-indol-l-il- hexán 250-251 78
9. Me metil-amino- 2-metiI-indolin-l -11- *(A) 165-166 73
10. Me metil-amino- 2-metil-indol-l -il- hexán 168-169 56
11. Me metil-amino- 7-metil-indolin-l-iI- *(A) 168-170 91
12. Me amino- 3-metil-indolin-l-il- *(B) 142-143 14
* A vegyületeket szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként (A) metilén-kloridot, illetve (B) etil-acetát és hexán elegyét használjuk.
33. példa
2-(Indol-l-il)-4-(metil-amino)-l,3,5-triazint az 1. példában leírtak szerint metil-jodiddal reagáltatunk. 4(Metil-amino)-2-(indol-l -il) -5-meti I-1,3,5-triazíniumjodidot kapunk 29%-os hozammal; op.: 284-285 °C (metanolból átkristályosítva).
A kiindulási anyagot 2-(indolin-l-il)-4-(metil-amino)-l,3,5-triazín dehidrogénezésével állítjuk elő. Az utóbbi vegyület előállítását az alábbiakban közöljük:
(i) 50 g (271 mmól) cianursav-klorid, 200 ml aceton és 300 g jég keverékéhez 10 perc alatt 32 ml (286 mmól) indolin és 120 ml 2,5 N vizes sósavoldat elegyét adjuk. A kapott elegyhez keverés közben, 1 óra alatt nátrium-hidrogén-foszfát-oldatot (250 ml 2,5 N vizes nátrium-hidroxid-oldat ortofoszforsavval pH 7 és 7,5 közötti értékre semlegesítve) adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk, és 80 °C-on szárítjuk. Az így kapott
72,4 g (87%) 2,4-diklór-6-(indolin-l-il)-l,3,5-triazin kis részletét toluolból átkristályosítjuk. Az átkristályosított anyag 254-256 °C-on olvad.
NMR spektrum adatai: (DMSO-d6): 3,15-3,3 (2H, t,
I I
-CH2CH2N-), 4,05-4,3 (2H, komplex, -CH2CH2Nrotamerek), 7,0-7,4 (3H, komplex, aromás protonok), 8,15-8,4 (1H, komplex, aromás proton).
(ii) 30 g (112 mmól) 2,4-diklór-6-(indolin-l-il)1,3,5-triazin és 300 ml metilén-klorid 0 °C-os elegyéhez 30 ml 33 tömeg/térfogat%-os ipari faszeszes metilamin-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 2 nap elteltével az elegyet vízzel mossuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot 70: 30 térfogatarányú toluol-etanol elegyből átkristályosítjuk. 24 g (82%) 2-klór-4-(indolin-l-il)-6-(metil-amino)-l,3,5-triazint kapunk; op.: 239-240 °C.
NMR spektrum adatai: (DMSO-d6): 2,75-2,95 (3H, komplex, -NHMe), 3,05-3,2 (2H, t, -CH2CH2N-),
I
4,0-4,2 (2H, q, -CH2C//2N- rotamerek), 6,9-7,3 (3H, komplex, aromás protonok), 7,9-8,1 (1H, széI les, aromás proton) 8,1-8,4 (1H, széles, -NH).
(iii) 5,0 g (19,1 mmól) 2-klór-4-(indolin-l-il)-6(metil-amino)-l,3,5-triazin, 6,02 g (95,6 mmól) ammónium-formiát, 1,0 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 100 ml metanol elegyét argonatmoszférában 6 órán át 50 °C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, meglúgosítjuk, majd szűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot etanolhoz adjuk, az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, majd újból szűrjük. A szűrleteket egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot vízzel mossuk, majd Merck 9385 típusú szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1: 3 térfogatarányú etilacetát-hexán elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,7 g (39%) 2(indolin-l-il)-4-(metil-amino)-l,3,5-triazint kapunk; op.: 185-187 °C.
Elemzés a C12H13N5. 0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 62,2% H: 5,8% N: 30,2%;
talált: C: 62,8% H: 6,1% N: 30,3%.
34. példa
2-Metil-6-(metil-amino)-4-(l,2,3,4-tetrahidro-kinol in-l-il)-l,3,5-triazint az 1. példában leírtak szerint metil-jodiddal reagáltatunk. l,2-DimetiI-6-(metil-amino)4-(l,2,3,4-tetrahidro-kÍnolin-l-il)-l,3,5-triazint kapunk 12%-os hozammal; op.: 184-186 ’C (bomlás; etil-acetátos átkristályosítás után).
HU 206097 Β
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,85-2,1 (2H, komplex, -CH2-), 2,5-2,6 (3H, s, CH3), 2,75-2,85 (2H, t, -CHB. 2,85-3,0 (3H, s, -NHCff3), 3,45-3,6 (3H, s, N+CH3), 4,0-4,15 (2H, t, -CH2-), 7,1-7,3 (4H, komplex, aromás protonok), 7,65-7,85 (IH,
I széles, -NH).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-metil-6-(metilamino)-4-( 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin- 1-il)-1,3,5-triazint az 1. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk elő 4-klór-2-metil-6-(metil-amino)1,3,5-triazinból és 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinból. A kapott termék 159-160 °C-on olvad; hozam: 52%. Elemzés a C14H17N5 képlet alapján:
számított: C: 65,9% H: 6,7% N: 27,4%;
talált: C:66,2% H:6,7% N: 27,4%.
35. példa
0,36 g (1,26 mmól) l-(n-butil)-4-(N-etil-anilino)2-metil-l,3,5-triazin-6-on 5 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához keverés közben 20 °Con 2,5 ml 1 mólos metilén-kloridos trietil-oxóniumtetrafluorborát-oldatot adunk. 48 óra elteltével az oldatot bepároljuk, és a maradékot 15 ml etanolban oldjuk. A kapott oldatot keverés közben -20 °C-ra hűtjük, és az oldathoz lassú ütemben 5 ml (fölöslegben vett) 33 tömeg%-os ipari faszeszes metilamin-oldatot adunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a -15 °C-ot. A beadagolás után az elegyet 1 órán át -20 °C-on tartjuk, majd az oldószert lepároljuk. A sárga gumiszerű maradékot aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 0,075 g (16%) l-(n-butil)-4-(N-metil-anilino)-2-metil-6-(metil-amino)-1,3,5 -triazínium-tetraf luorborátot kapunk; op.: 127-128 °C.
Elemzés a C17H26N5BF4 képlet alapján:
számított: C:52,7% H: 6,7% N: 18,1%;
talált: C: 52,8% H: 6,5% N: 18,0%.
NMR spektrum adatai: 0,9-1,0 (3H, t, CH3), 1,15-1,30 (3H, m, CH3), 1,55-1,75 (2H, m, -CH2-), 2,36 és
2,55 (3H, m, CH3, rotamerek), 2,65 és 3,0 (3H, m, · I
-N-CH3, rotamerek), 3,8-3,92 (2H, t, -NCH2-),
I
4,0-4,15 (2H, t, -N-CH2-), 7,2-7,5 (5H, komplex,
I aromás protonok), 8,4-8,7 (IH, széles,-NH).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 4,9 g (20 mmól) S-metil-izotiurónium-szulfát,
4,24 g (40 mmól) nátrium-karbonát, 20 ml víz és etil-acetát elegyét szobahőmérsékleten 10 percig erélyesen keverjük, majd 1,0 g (10 mmól) n-butil-izocianát 10 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Olaj formájában 1,7 g (45%) 5-(n-butil)-S-metil-izotiobiuretet kapunk.
NMR spektrum adatai (CDC13): 0,89-0,98 (3H, t,
CH3), 1,22-1,58 (4H, komplex, -CHj-CHj-), 2,37 (3H, s, -SCH3), 3,15-3,25 (2H, q, -NCH^), 4,7-7,2 (3H, széles,-NH2,-NH).
(ii) 9,45 g (50 mmól) 5-(n-butil)-S-metil-izotiobiuret és 20 ml (118 mmól) ortoecetsav-trietil-észter elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az ortoecetsav-trietil-észter fölöslegét ledesztilláljuk, és a maradékot 0,2 Hgmm nyomáson desztilláljuk. A 160 eC-on desztilláló frakciót elkülönítjük. 7,2 g (68%) l-(n-butil)-2-metil-4-(metil-tio)-l,3,5-triazin-6-ont kapunk; op.: 62-63 °C.
Elemzés a C9H15N3OS képlet alapján:
számított: C:50,7% H: 7,0% N: 19,7%;
talált: C:51,0% H: 7,1% N:20,0%.
NMR spektrum adatai: 1,0 (3H, t, CH3), 1,3-1,5 (2H, m, -CH2-), 1,62-1,82 (2H, m, -CH2-), 2,5 (6H, s,
I I =CCH3 és -SCH3), 3,9-4,0 (2H, t, -NCH2-).
(iii) 0,213 g (1 mmól) l-(n-butil)-2-metil-4-(metiltio)-l,3,5-triazin-6-on és N-etil-anilin elegyét 16 órán át argonatmoszférában 190-195 °C-on tartjuk. Az oldatot lehűtjük, és gyorskromatografálásnak vetjük alá. Az etil-anilint 1:3 térfogatarányú etil-aeetát-hexán eleggyel végzett eluálással eltávolítjuk, majd az eluálást 1:1 térfogatarányú etil-acetát-hexán eleggyel folytatjuk. A kapott gumiszerű anilino-triazinon-vegyületet etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz fölöslegben vett éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot aceton és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,154 g (48%) szilárd l-(n-butil)-4(N-etil-anilino)-2-metil-1,3,5-triazin-6-on-hidroklorid ot kapunk; op.: 127-129 °C.
Elemzés a C16H23N4OC1 képlet alapján:
számított: C: 59,5% H: 7,1% N: 17,4%;
talált: C: 60,3% H: 6,8% N: 17,1%.
NMR spektrum adatai: 0,9 (3H, t, CH3), 1,1 (3H, t,
CH3), 1,22-1,40 (2H, m, -CH2-), 1,5-1,65 (2H, m,
-CHz-), 2,3-2,5 (3H, széles, CH3), 3,75-3,85 (2H, t, I
-NCH2-). 3,85-4,0 (2H, H2O fedi, -CH2-), 7,2-7,5 (5H, komplex, aromás protonok).
Az így kapott hidroklorid-sót telített vizes nátriumkarbonát-oldat és metilén-klorid között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, a szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A megfelelő szabad bázist kapjuk.
36. példa
1,0 g (3,1 mmól) l-(n-butil)-4-(N-etil-anilino)-2-metil-1,3,5-triazin-6-on és 20 ml foszfor-oxi-klorid-elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A foszfor-oxiklorid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékról azetrop desztillációval kétszer 10 ml toluolt párólunk le. A maradékot 5 °C-ra hűtjük, 20 ml 33 tömeg%-os ipari faszeszes metil-amin-oldatot adunk hozzá, az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk. A maradékot 20 ml 2 N vizes sósavoldatban oldjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk, és az éteres fázist elöntjük. A vizes oldatot négyszer 10 ml me11
HU 206097 Β tilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 171-174 °C-on olvadó 6-(n-butil-amino)12-dimetil-4-(N-etil-anilino)-l ,3,5-triazínium-klorid-he mi- hidrátot kapunk.
Elemzés a C17H26N5C1.0,25 H2O képlet alapján: számított: C: 60,0% H: 7,8% N: 20,6%;
talált: C: 59,9% H: 8,0% N: 20,5%.
I
NMR spektrum adatai: 0,7 és 1,0 (2x3H, t, =CCH3 rotamerek), 1,2-1,8 (2x2H, m, -CH2- rotamerek),
1,25 (3H, t, CH3), 2,35 és 2,65 (2x3H, s, CH3 rota1 merek), 3,5 (3H, -NCH3), 3,0 és 3,55 (2x2H, q,
I
-CHz- rotamerek), 4,05 (2H, m, -NCHj-), 7,2-7,53 (5H, komplex, aromás protonok), 8,8 és 9,0 (2xlH,
I széles, -NH rotamerek).
Az NMR spektrum Overhauser elemzése szerint a kvatemerizáló csoport metilcsoport.
37. példa
221 mg (1 mmól) 2-metil-6-(metil-amino)-4-(3metil-piperidino)-l,3,5-triazin, 0,5 ml (8 mmól) metil-jodid és 5 ml dioxán elegyét 15 órán át visszafolyatás közben fomaljuk. Az elegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot metanol és éter elegyéből kristályosítjuk. 262 mg (72%) 1,2-dimetil-6-(metil-amino)-4-(3-metil-piperidino)-l,3,5-triazínium-jodidot kapunk; op.: 214—
214,5 °C.
Elemzés a C12H22N5I képlet alapján:
számított: C: 39,7% H: 6,1% N: 19,3%;
talált: C: 39,7% H: 5,8% N: 19,3%.
NMR spektrum adatai: (200 MHz, CDC13): 0,95-1,05 (3H, q, piperidin 3-CH3), 1,2-2,0 (5H, komplex, piperidin 3H, 4-CH2- és 5-CH2-), 2,5-2,6 (3H, s, CH3), 2,6-3,15 (2H, komplex, piperidin 2-H axiális és 6-H axiális), 3,05-3,15 (3H, d,-NHCtf3), 3,9
I (3H, s, -N-CH3), 4,45-4,7 (2H, komplex, piperidin 2-H ekvatoriális és 6-H ekvatoriális), 8,6-8,8 (IH,
I széles, -NH).
A kvatemerizálódás helyét az NMR spektrum Overhauser elemzésével határoztuk meg.
A kiindulási anyagként felhasznált triazin-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
1,06 g (6,7 mmól) 4-klór-2-metil-6-(metil-ammo)1,3,5-triazin [J. Pharm. Soc. Japan 95, 512 (1975)], 1,32 g (13,3 mmól) 3-metil-piperidin és 10 ml aceton elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot 50 ml 3 N vizes ammóniaoldat és 50 ml diklór-metán között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 608 mg (41,3%) 2-metil-6(metil-amino)-4-(3-metil-piperidino)-1,3,5-triazint kapunk; op.: 155—155,5 °C.
Elemzés a CUH19N5 képlet alapján:
számított: C:59,7% H: 8,6% N:31,7%;
talált: C: 59,9% H: 8,7% N:31,6%.
38-49, példa
A megfelelően szubsztituált (VI) általános képletű amino-l,3,5-triazin-vegyületeket a 37. példában leírtak szerint metil-jodiddal reagáltatjuk. A 6. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk; a képletben R* és R2 metilcsoportot, Y pedig jodidiont jelent.
6. táblázat
A példa száma P Rs Op. ’C Oldószer Hozam %
38. 3,3-dimetil-piperidino- metil-amino- 226-226,5 MeOH/éter 72
39. 3-metil-piperidino- etil-amino- 150-150,5 EtOAc 46
40. 4-benzll-piperidino- metil-amino- 207-208 EtOH/éter 71
41. 4-fenil-piperidino- metil-amino- 232,5-233 EtOH/éter 73
42. 3-fenil-pirrolidmo- metil-amino- 225-227 MeOH/EtOAc 31
43. 3-metil-pirrolidino- metil-amino- 201-202 MeOH/EtOAc 40
44. 3-etil-piperidino- metil-amino- 157-159,5 EtOAc 62
45. cisz-3,5-dimetil-piperidino- metil-amino- 217-218,5 MeOH/EtOAc 77
46. 3-(n-propil)-piperidino- metil-amino- 173-176 EtOAc/n-hexán 49
47. 3-benzil-piperidino- metil-amino- 183,5-185 MeOH/EtOAc 15
48. 2-etil-piperidino- metil-amino- 175-176,5 MeOH/EtOAc 62
49. 3-(n-butil)-piperidino- metil-amino- 146-14Í EtOAc 39
HU 206 097 Β
A kiindulási anyagokként felhasznált, R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket az 1. példában leírt módon, a megfelelő (VII) általános képletű 4-klór-l,3,5-triazin és a megfelelő amin reakciójával állítjuk elő. A kiindulási anyagok fizikai állandóit a 7. táblázatban közöljük.
7. táblázat
A vegyület sorszáma P R6 Op. ’C Oldószer Hozam %
2. 3,3-dimetil-piperidino- metil-amino- 136-137,5 toluol-/n-hexán 17
3. 3-metil-piperidino- etil-amino- 77-78 n-hexán 54
4. 4-benzil-piperidino- metil-amino- 144-145 MeOH/H2O 58
5. 4-fenil-piperidino- metil-amino- 203-204 iPrOH 58
6. 3-fenil-pirrolidino- metil-amino- 151-153 EtOAc 61
7. 3-metil-pirrolidino- metil-amino- 121-122 EtOAc 59
8. 3-etil-piperidino- metil-amino- 115-116 n-hexán 36
9. cisz-3,5-dimetil-piperidino- metil-amino- 176-178 EtOH 68
10. 3-(n-propil)-piperidino- metil-amino- 97-98,5 n-hexán 80
11. 3-benzil-piperidino- metil-amino- 119-120 n-hexán 39
12. 2-etil-piperidino- metil-amino- 114-116 EtOAc 43
13. 3-(n-butil)-piperidino- metil-amino- 83,5-84,5 n-hexán 65
A 3. sz. közbenső termék előállításához kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-6-(etil-amino)-2-metil1,3,5-triazint T. Tsujikawa és munkatársai módszerével [J. Pharm. Soc. Japan 95,572 (1975)] állítjuk elő. 30
50. példa
Ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állítjuk elő a következő összetételű, elsősorban a humán gyógyászatban felhasználható gyógyászati készítményeket [a receptúrákban a „hatóanyag” megjelölés (I) általános képletű vegyületet jelent]:
(a) Tabletta
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)
Kroszkannellóz-nátrium
Kukoricakeményítő
PolÍ(vinil-pirrolidon) (5 tömeg/ térfogat%-os pép)
Magnézium-sztearát (b) Kapszula
Hatóanyag
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)
Magnézium-sztearát
Kívánt esetben a tablettákra ismert módon enteroszolvens bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát alapú bevonatot vihetünk fel.
mg/tabletta
223,75mg/tabletta
6,0 mg/tabletta
15,0 mg/tabletta
2,25 mg/tabletta
3,0 mg/tabletta mg/kapszula 488,5 mg/kapszula 1,5 mg/kapszula

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 55
    1. Eljárás (I) általános képletű amino-1,3,5-triazinszármazékok - a képletben Y gyógyászatilag alkalmazható aniont jelent,
    R1 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, 60
    R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R6 aminocsoportot vagy 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportot jelent, és
    P (II) vagy (ΠΙ) általános képletű csoportot képvisel, amelyekben
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 14 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent,
    C és D egymástól függetlenül etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent, és
    Z vegyértékkötést jelent,
    R8 hidrogénatomot vagy (3-6 szénatomos) cikloalkil-(l-4 szénatomos) alkil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoportot jelent, vagy
    I
    R8 a Q-A-N- csoport nitrogénatomjához kapcsolódó, és a Q gyűrű két szomszédos szénI atomjával és az -A-N- csoport nitrogénatomjával együtt gyűrűt alkotó 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat
    Q fenilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkil-fenil-csoportot jelent, és
    A vegyértékkötést jelent-, (IVa), (IVb) vagy (Va) általános képletű nemionos formáik - a képletekben Rl, R2, R3, R4, R6, R8, Q, A, C, Z és D jelentése a fenti és R7 hidrogénatmot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - és tautomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) R1 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartal13
    HU 206 097 Β mazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a (VI) általános képletű aminovegyületeket - a képletben P, R2 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti - R9-Z általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatjuk - a képletben R9 1-4 szénatomos alkilcsoportot és Z kilépő csoportot jelent-; vagy
    b) (XII) általános képletű vegyületeket - a képletben X kilépő csoportot jelent és Rl, R2, P és Y jelentése a tárgyi kör szerinti - R7NH2 általános képletű vegyületekkel reagáltatunk - a képletben R7 jelentése a tárgyi kör szerinti -;
    és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület Y anionját megfelelő fémsóval reagáltatva vagy só formájú bázikus ioncserélő gyantával kezelve más Y anionra cseréljük, vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek nemionos formáinak előállítására az (I) általános képletű vegyületeket erős bázissal kezeljük.
    (Elsőbbsége: 1990. november 21.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű amino-1,3,5-triazinszármazékok - a képletben Y gyógyászatilag alkalmazható aniont jelent,
    R1 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R6 aminocsoportot vagy 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportot jelent, és
    P (ΙΠ) általános képletű csoportot képvisel, amelyben
    R8 hidrogénatomot vagy (3-6 szénatomos) cikloalkil-( 1-4 szénatomos) alkil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoportot jelent, vagy
    I
    R8 a Q-A-N- csoport nitrogénatomjához kapcsolódó, és a Q gyűrű két szomszédos szénI atomjával és az -A-N- csoport nitrogénatomjával együtt gyűrűt alkotó 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, amelyekhez adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituens kapcsolódhat,
    Q fenilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkil-fenilcsoportot jelent, és
    A vegyértékkötést jelent(IVa) vagy (IVb) általános képletű nemionos formáik a képletekben R1, R2, R6, Q, A és R8 jelentése a fenti, és R7 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - és tautomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű aminovegyületeket a képletben P, R2 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti R9-Z általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatjuk a képletben R9 1-4 szénatomos alkilcsoportot és Z kilépő csoportot jelent -, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület Y anionját megfelelő fémsóval reagáltatva vagy só formájú bázikus ioncserélő gyantával kezelve más Y anionra cseréljük, vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek nemionos formáinak előállítására az (I) általános képletű vegyületeket erős bázissal kezeljük.
    (Elsőbbsége: 1989. december 5.)
  3. 3. Eljárás (I) általános képletű amino-1,3,5-triazÍnszármazékok - a képletben
    Y gyógyászatilag alkalmazható aniont jelent,
    R* 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R6 aminocsoportot vagy 1-6 szénatomos alkil-aminocsoportot jelent, és
    P (II) általános képletű csoportot képvisel, amelyben R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 14 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent,
    CésD egymástól függetlenül etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent, és
    Z vegyértékkötést jelent - vagy (Va) általános képletű nemionos formáik - a képletben R1, R2, R6, C, Z, D, R3 és R4 jelentése a fenti és R7 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent - és tautomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű aminovegyületeket - a képletben P, R2 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti R9-Z általános képletű alkilezőszerekkel reagáltatjuk a képletben R9 1-4 szénatomos alkilcsoportot és Z kilépő csoportot jelent -, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület Y anionját megfelelő fémsóval reagáltatva vagy só formájú bázikus ioncserélő gyantával kezelve más Y anionra cseréljük, vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek nemionos formáinak előállítására az (I) általános képletű vegyületeket erős bázissal kezeljük.
    (Elsőbbsége: 1989. december 22.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1, R2, R6 és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, és
    P (III) általános képletű csoportot jelent, amelyben
    Q fenilcsoportot, A vegyértékkötést, R8 pedig metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, allil-, but-2-inil- vagy ciklopropilmetil-csoportot jelent, vagy
    P (ΙΠ) általános képletű csoportként 1-indoliniI-, 1-indolil-, 3-metil-l-indolil-, 3-metil-l-indolinil-, 3-etil-l-indolil-, 1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil-, 3-propil-l-indolil-, 3-propil-l-indolinil-, 2-metil-1-indolil- vagy 2-metil-l-indolinil-csoportot jelent, vagy
    P (Π) általános képletű csoportként 4-fenil-piperidino-, 3-metil-piperidino-, 3,3-dimetil-piperidino-, 3-benzil-piperidino-, 4-benzil-piperidino-, 2-etil-piperidino-, 3-etil-piperidino-,
    3-propil-piperidino-, 3-butil-piperidino-, 3-fenil-piperidino-, 3-fenil-pirrolidino- vagy 3,5dimetil-piperidino-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. november 21.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y gyógyászatilag alkalmazható aniont jelent, és a triazínium kation
    HU 206 097 Β
    1.2- dimetil-4-(N-etil-anilino)-6-(metil-amino)-1,3,5triazínium-,
    1.2- dimetil-4-(3-etil-indol-l-il)-6-(metil-amino)-l,3,5triazínium-,
    1.2- dimetil-4-(N-allil-anilino)-6-(metil-amino)-1,3,5triazínium-,
    1.2- dimetil-4-[N-(2-butinil)-anilino]-6-(metil-amino)1.3.5- triazínium-,
    1.2- dimetil-4-lN-(ciklopropil-metil)-anilino]-6-(metilamino)-1,3,5-triazínium-,
    1.2- dimetil-4-(N-etil-anilino)-6-(etil-amino)-l,3,5-triazínium- vagy
    1.2- dimetil-4-(3-etil-piperidino)-6-(metil-amino)1.3.5- triazinium-ion, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. november 21.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Y, R1, R2, R6 és P jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy azoknak az 1. igénypont szerinti nemionos formáit vagy tauto5 merjeit szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. november 21.)
  7. 7. A 2. és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez·
    10 ve, hogy hatóanyagokként a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azoknak a
    2. igénypont szerinti nemionos formáit vagy tautomerjeit használjuk. (Elsőbbsége: 1989. december 5.)
  8. 8. A 3. és 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez·
    15 ve, hogy hatóanyagokként a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azoknak a
    3. igénypont szerinti nemionos formáit vagy tautomerjeit használjuk. (Elsőbbsége: 1989. december 22.)
HU907224A 1989-12-05 1990-11-21 Process for producing new aminotriazines and pharmaceutical compositions comprising same HU206097B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898927462A GB8927462D0 (en) 1989-12-05 1989-12-05 Heterocyclic compounds
GB898929020A GB8929020D0 (en) 1989-12-22 1989-12-22 Aminoheterocycles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU907224D0 HU907224D0 (en) 1991-05-28
HUT58305A HUT58305A (en) 1992-02-28
HU206097B true HU206097B (en) 1992-08-28

Family

ID=26296312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907224A HU206097B (en) 1989-12-05 1990-11-21 Process for producing new aminotriazines and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5332737A (hu)
EP (1) EP0431856B1 (hu)
JP (1) JPH03181473A (hu)
KR (1) KR910011836A (hu)
AT (1) ATE124937T1 (hu)
AU (1) AU640709B2 (hu)
CA (1) CA2031259A1 (hu)
DE (1) DE69020868T2 (hu)
DK (1) DK0431856T3 (hu)
ES (1) ES2074142T3 (hu)
FI (1) FI905918A (hu)
GB (1) GB9024617D0 (hu)
HU (1) HU206097B (hu)
IE (1) IE904116A1 (hu)
IL (1) IL96383A0 (hu)
MY (1) MY106091A (hu)
NO (1) NO905245L (hu)
NZ (1) NZ236147A (hu)
PT (1) PT96075A (hu)
ZW (1) ZW18290A1 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE445838T1 (de) 2001-07-25 2009-10-15 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US7250416B2 (en) * 2005-03-11 2007-07-31 Supergen, Inc. Azacytosine analogs and derivatives
EP2671508B1 (en) 2005-04-28 2020-09-16 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
CA2663377A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
US20090040326A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Micron Technology, Inc Methods and apparatuses for supplying current using a digital sequence
HUE059078T2 (hu) 2009-02-20 2022-10-28 Enhanx Biopharm Inc Glutation-alapú hatóanyagszállító rendszer
JP2012526144A (ja) 2009-05-06 2012-10-25 ラボラトリー スキン ケア インコーポレイテッド 活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む経皮送達組成物およびその使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB814947A (en) 1954-08-16 1959-06-17 Geigy Ag J R Improvements in and relating to plant growth influencing compositions
NL131196C (hu) 1966-07-16
US3729468A (en) * 1967-07-20 1973-04-24 Kowa Co Triazine derivatives and process for their preparation
BE726948A (hu) * 1968-04-10 1969-07-01
US4312988A (en) * 1980-11-10 1982-01-26 American Cyanamid Company Synthesis of hydroxy functional melamine derivatives
FR2524467A1 (fr) * 1982-03-30 1983-10-07 Adir Polymethylene-imines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2544315B1 (fr) * 1983-04-12 1985-07-05 Adir Polymethylene imines disubstituees, leurs procedes de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3611427A1 (de) * 1986-04-05 1987-10-08 Hoechst Ag Bis-tertiaerbutylamino-substituierte 1,3,5-triazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
DE3639563A1 (de) * 1986-11-20 1988-06-01 Basf Ag N-arylsulfonyl-n'-pyrimidyl(triazinyl) -harnstoffe
AU621082B2 (en) * 1988-02-08 1992-03-05 Ciba-Geigy Ag Tetramethylpiperidino-s-triazines
GB8808071D0 (en) 1988-04-07 1988-05-11 Shell Int Research Triazine herbicides
GB8819494D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Ucb Sa Use of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines for preparation of psychotropic medicaments
GB8819493D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Ucb Sa 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1 3 5-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0431856A3 (en) 1992-01-15
HU907224D0 (en) 1991-05-28
IE904116A1 (en) 1991-06-05
EP0431856B1 (en) 1995-07-12
US5332737A (en) 1994-07-26
NZ236147A (en) 1993-12-23
HUT58305A (en) 1992-02-28
DE69020868D1 (de) 1995-08-17
NO905245L (no) 1991-06-06
US5574037A (en) 1996-11-12
DK0431856T3 (da) 1995-12-11
JPH03181473A (ja) 1991-08-07
ZW18290A1 (en) 1991-10-02
AU6671390A (en) 1991-06-13
FI905918A (fi) 1991-06-06
ATE124937T1 (de) 1995-07-15
NO905245D0 (no) 1990-12-04
ES2074142T3 (es) 1995-09-01
IL96383A0 (en) 1991-08-16
EP0431856A2 (en) 1991-06-12
GB9024617D0 (en) 1991-01-02
DE69020868T2 (de) 1995-11-30
CA2031259A1 (en) 1991-06-06
AU640709B2 (en) 1993-09-02
MY106091A (en) 1995-03-31
KR910011836A (ko) 1991-08-07
PT96075A (pt) 1991-09-30
FI905918A0 (fi) 1990-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2528218B2 (ja) ピリミジン誘導体
TW202027748A (zh) 甲狀腺素受體β促效劑化合物
US5328910A (en) Sino-atrial node modulating pyrrolopyrimidines
JP3068875B2 (ja) アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬
HU206097B (en) Process for producing new aminotriazines and pharmaceutical compositions comprising same
AU628579B2 (en) Triazine or triazole condensed system having serotonin 2-receptor antagonistic activity
US5252567A (en) Diazine derivatives
JP2860688B2 (ja) インドール誘導体
US5441948A (en) 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof
JP2013514981A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩
MXPA94004666A (en) Inotropic and positive lusitropic derivatives of pirroloquinolin

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee