PT86120B - Processo para a preparacao de derivados de n9-ciclopentil- adenina - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE N9-CICL0PENTIL-ADENINA

em que

5

R, R e R representam, independentemente, hidrogénio ou

5 hidroxi, desde que pelo menos um de R, R e R represen1 ta hidroxi; R representa hidrogénio, alquilo inferior, Cg-C₇ alquenilo, hidroxi-alquilo inferior, Cg-Cg cicloalquilo, Cg-Cg cicloalqui1-alquilo inferior, 2-norbornilo, 2-norborni1-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo in ferior, aril-Cg-Cg cicloalquilo, 9-fluorenilo ou 9-fluoreni1-alquilo inferior, ou R¹ representa um radical biciclico carbocíclico saturado de 5 ou 6 membros condensado com benzeno ou um radical bicíclico heterocíclico de 5 ou 6 membros condensado com benzeno contendo um heteroátomo seleccionado entre oxigénio e enxofre directamente ligado ao anel benzeno condensado, sendo quaisquer dos radicais biciclicos referidos opcionalmente substituído na porção benzo por alquilo inferior, alcoxi inferior ou

1 halogéneo; R representa hidrogénio, halogeneo, -SR ou 9 1 11

-N(R )R , em cada um dos quais R em -SR não representa

Q hidrogénio; R representa hidrogénio ou alquilo inferioe;

2

R representa hidroximetilo desde que R não represente

1 ou hidrogénio ou -NHR , em que R representa ou hidrogénio ou alquilo inferior; ou R⁴ representa alcoxi; metilo, alquil inferior-tiometilo, ou -CONHR , em que R represen ta alquilo inferior, aril-alquilo inferior, Cg-Cg cicloa]_ quilo ou hidroxi-alqui1 o inferior; de seus derivados ester farmaceuticamente aceitáveis nos quais os grupos hi droxi livres são esterifiçados na forma de um éster far maceuticamente aceitável; e de seus sais.

Estes compostos são úteis como agonistas de receptores de adenosina.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se condensar um composto de fórmula III f

γΗ-R¹

(III) com um composto de fórmula (IV) (IV)

R³ na presença de uma base forte.

presente invento ê dirigido a certos derivados N9-ciclopenti1-adenina substituídos funcionalizados tal como receptores adenosina ligantes, a suas composições farmacêuticas, a métodos para a sua preparação, e ao seu uso em mamíferos como receptores agonistas de adenosina terapêuticamente efectivos ou eficazes.

Os compostos do invento são eficazes como adenosina, em particular receptores adenosina-2 (A-2) ligantes, os quais são úteis em mamíferos como receptores agonistas de adenosina, em particular como receptores agonistas de adenosina-2 (A-2).

As referidas propriedades vantajosas tornam os compostos do invento úteis para o tratamento de condições em mamíferos sensíveis à estimulação selectiva de receptor adenosina, em particular à estimulação de receptor adenosina-2, e.g. condições cardiovasculares tal como hipertensão, trombose e ateroesclerose, também condições do sistema nervoso central compreendendo condições psicóticas tal como esquizofrenia, e desordens convulsivas tal como epilepsia.

Os compostos do invento estão es^ truturalmente relacionados ao produto natural aristeromici na a qual é citada, e.g., em J. Org. Chem. 51, 1287-1293 (1986) e a publicações aí referidas, e a qual ê caracterizada na literatura como um análogo carbociclico de adenosj_ na.

Mais especificamente, o presente invento é dirigido aos compostos da fórmula I

5 em que R, R e R representam independentemente hidrogénio 3 5 ou hidroxi desde que pelo menos um de R, R e R represen1 te hidroxi; R representa hidrogénio, alquilo inferior, Cg-C? alquenilo, hidroxi-alquilo inferior, C₃-Cg cicloalquilo, Cg-Cg cicloalqui1-alquilo inferior, 2-norbornilo, 2-norboni1-alquilo inferior, arilo aril-alquilo inferior, aril-C₃-Cg cicloalquilo, 9-fluorenilo ou 9-fluoroni1-alqui lo inferior; ou representa um radical carbociclico de biciclico saturado de 5 ou 6 membros condensado com benzeno ou um radical heterociclico saturado de 5 ou 6 membros condensado com benzeno contendo um heteroátomo seleccionado entre oxigénio e enxofre directamente ligado ao anel benzeno condensado, quaisquer radicais dos biciclico referidos estando opcionalmente substituídos sobre a porção benzo por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogénio; R representa hidrogénio, halogéneo, -SR ou -N(R )R em cada um dos quais R tem o significado como antes defini1 1 9 do desde que R em -SR não represente hidrogénio; R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R⁴ representa hi2 droximetilo desde que R não represente nem hidrogénio nem 1 1

-NHR no qual R representa ou hidrogénio ou alquilo inferior; ou R⁴ representa alcoxi inferior metilo, alquil infi fi ferior tiometilo ou -CONHR no qual R representa alquilo inferior, aril-alquil inferior, C₃-Cg cicloalquilo ou hidroxi -alquí lo inferior; seus derivados éster farmaceutica-6-

mente aceitáveis nos quais os grupos hidroxi livres são es terificados na forma de um ester farmaceuticamente aceitável; e seus sais.

invento é ainda dirigido aos compostos de fórmula I em que todos os substituintes têm o significado acima dado excepto que R é diferente de Cg-C? alquenilo e hidroxi-alquilo inferior em que R⁹ denota ex clusivamente hidrogénio.

Preferidos são os compostos de fórmula I em que R e R representam hidrogénio ou hidroxi;

1

R representa hidroxi; R representa hidrogénio ou alquilo -1 inferior; ou R representa arilo ou aril-alquilo inferior em que aril representa tienilo, piridilo, naftilo, fenilo ou fenilo substituído por halogénio, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, alquileno inferior, ou oxi-alquileno inferior, e Z repreesenta ciano, carboxi, carboxi derivatizado na forma de um éster far maceuticamente aceitável ou carboxi derivatizado na forma de uma amida farmaceuticamente aceitável; ou R representa um substituinte da fórmula B

(B) na qual A representa metileno, oxigénio ou enxofre, m re presenta zero ou um, e R^a representa hidrogénio, alquilo 2 inferior, alcoxi inferior ou halogénio; R representa hi1 9 1 1 drogénio, halogénio, -SR ou -N(R )R no qual R tem o si1 1 gnificado como acima definido excepto que R em SR não re

g presenta hidrogénio; R representa hidrogénio ou alquilo

2 inferior; R representa hidroximetilo com a condição de R

1 não representar nem hidrogénio nem -NHR na qual R re - presenta hidrogénio ou alquilo inferior; ou R representa alcoxi inferior metilo, alquil inferior tiometilo, ou fi fi

-CONHR na qual R representa alquilo inferior, aril-alqui q í?

lo inferior, C -C cicloalquilo ou hidroxi-alquilo inferior, seus ester derivados farmaceuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

invento é ainda dirigido àqueles compostos de fórmula I, em que todos os substituintes que têm o significado acima apresentado são preferidos excep1 9 to que R é diferente do aril e em que R denota exclusivamente hidrogénio.

Numa execução particular do inven to diz respeito aos compostos de fórmula I acima citados em que R⁴ representa -CONHR⁶, e R, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁹, m e R^a têm o sognificado como acima definido; seus esteres derivados farmacêuticamente aceitáveis como acima defini dos; e seus sais farmcêuticamente aceitáveis.

Outra execução particular diz res^ 4 peito aos compostos de fórmula I em que R representa hi 2 droximetilo com a restrição para R dada acima.

Preferidos são os compostos de fórmula II

I

(II)

19 em que R representa hidrogénio, halogéneo, SR ou N(R )1 1

-R ; R representa arilo ou aril-alquilo inferior nos quais arilo representa tienilo, piridilo fenilo ou fenilo substituído por halogéneo, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, alcoxi inferior carbonilo, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-alquil inferior carbamoilo ou R representa um substituinte da fórmula B¹

(B’) na qual A representa uma ligação directa, metileno, oxigénio ou enxofre, e R^a representa hidrogénio, alquilo infe3 rior, alcoxi inferior ou halogéneo; R representa hidrogé£ nio ou hidroxi; e R representa alquilo inferior, C^-Cg cicloalquilo ou hidroxi-alquilo inferior; R⁹ representa hidrogénio ou alquilo inferior; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais os grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester fari

macêuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

invento é ainda dirigido àqueles compostos de fórmula II em que todos os substituintes têm o significado dado acima são preferidos excepto que 1 9

R ê diferente do arilo e em que R denota exclusivamente hidrogénio.

Preferidos são os compostos de fórmula II em que R representa hidrogénio, cloro ou

1a 3

N(R )R ; R representa hidrogénio; R representa hidroxi; r6 representa alquilo inferior, C_q-C_fi cicloalquilo ou hioo 19 droxi-alquilo ou hidroxi-alquilo inferior; e R , R e A têm o significado acima definido; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais os grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Ainda mais preferidos são os compostos de fórmula Ila

(Ha)

N(R⁹)-(CH₂)_n-C₅ no qual n repre0 em que R representa hidrogénio, cloro, ou Cg cicloalquilo, ou -N(R⁹)-(CH₂)_n-Ar senta zero ou o inteiro 1, 2 ou 3, R^ representa C^-C^

alquilo, e Ar representa 2-, 3- ou 4-piridilo, fenilo ou fenilo substituido por halogêneo, trifluorometiIo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, CpC^ alquileno de cadeia linear ou oxi-C^-C^-alquileno, N-mono ou N,N-di-alquil inferior carbamoilo; R⁶ representa C.-C. alquilo, k 7 8 ⁴

I ciclopropilo ou hidroxi-C₂-C^ alquilo; R e R representa hidrogénio, alcanoilo inferior, alcoxi inferior-alcanoilo inferior, arilo, carbamoil, N-mono ou N,N-di-alqui 1 inferior carbamoilo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

í 0 invento é ainda dirigido aos compostos de fórmula lia em que R representa hidrogénio, cloro ou NH(CH₉) -Ar no qual n representa o inteiro 1, 2

Π 7 η ou 3, e Ar, R , R e R tem o significado como acima definido como sendo mais preferido.

Particularmente preferidos são os referidos compostos de fórmula lia em que R representa hidrogénio, cloro, NH-CH₂CH₂-ciclohexilo, N(CH₃)-CH₂CH₂-ciclohexilo, N(CH₃)-CH₂CH₂-Ar ou -NH-CH₂CH₂-Ar nos quais Ar representa 2- ou 3-piridilo, fenilo ou fenilo monosubstituido por um substituinte -CH₂CH₂-Z no qual Z representa ciano, carboxi, alcoxi inferior carbomilo, carbamoilo, β

N-mono- ou N,N-di-alqui1 inferior carbamoilo; R represen7 8 ta etilo ou hidroxietilo; R e R representa hidrogénio, alcanoilo inferior ou alcoxi inferior-C^-C^ alcanoilo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

invento é ainda dirigido aos compostos de fórmula lia em que R representa hidrogénio, cloro ou NHCH₂CH₂Ar no qual Ar, R⁸, R? e R⁸ têm o significado como acima definido como sendo particularmente preferido.

Mais preferidos são os compostos O de fórmula lia em que R representa hidrogénio, 2-fenili

atilamino, 2-(p-carboxietilfeni1)etilamino ou 2-(2-piridi1) fi 7 fi etilamino; R representa etilo; R e R representam hidrogénio; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Uma execução particularmente preferida do invento é também representada pelos compostos de fórmula Ilb

OR⁷ OR⁸ (Ilb)

7 fi em que R representa etilo; R e R representam hidrogénio q ou alcanoilo inferior; R representa hidrogénio ou metilo;

n li

R representa hidrogénio ou metilo; R representa ciclohexilo, piridilo fenilo, ou fenilo monosubstituido por halogéneo, alcóxi inferior ou -Ch^CH^-Z no qual Z representa carboxi ou alcóxi inferior carbomilo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

As definições gerais aqui usadas têm o significado seguinte dentro do âmbito do presente invento.

termo inferior antes referido acima e a seguir em ligação com respectivamente compostos ou radicais orgânicos define assim com até e incluindo 7, de preferência até e incluindo 4 e vantajosamente um ou dois átomos de carbono.

i

Alquilo inferior é de cadeia linear ou ramificada e contem preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, e representa por exemplo etilo, propilo, butilo, e vantajosamente metilo.

Alcoxi inferior é de cadeia li | near ou ramificada e contem preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, e representa por exemplo metoxi, etoxi, propoxi.

Alquileno inferior é de cadeia linear ou ramificada e contem de preferência 1 a 4 átomos de carbono, e representa por exemplo metileno ou etileno.

Alquenilo inferior representa

C3-C7 alquenilo, vantajosamente alila.

Halogénio é de preferência cloro, mas podem também ser fluoro, bromo ou iodo.

Cicloalquilo representa de prefe rência cicloalquilo com anel de 3 a 6 membros, i.e.

Cg-Cg cicloalquilo Cg-Cg cicloalquilo representa ciclopro pilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, de prefeI rência ciclopropilo no grupo R .

Cicloalqui1-alquilo inferior representa de preferência (ciclopentilo ou ciclohexi1)-C₁-C₄ alquilo, vantajosamente 1- ou 2-(ciclopentil ou ciclo hexi1)-etilo,-propilo ou -butilo.

Arilo é um radical aromático car bociclico ou heterocíclico opcionalmente substituído, ser[ do de preferência fenilo, 1- ou 2-naftilo, ou fenilo sub£ tituido por um a três de alquilo inferior, alcoxi inferior halogénio ou trifluorometilo, ou fenilo substituído por um substituinte -W-Z no qual W representa uma ligação

directa, alquileno inferior ou oxi-alquileno inferior e Z representa ciano, carboxi ou carboxi derivatizado na forma de um ester ou amida farmacêuticamente aceitável; ou piridilo; ou tienilo; ou pirrolilo; ou indolilo.

Aril-alquilo inferior representa de preferência aril-CpC^ alquilo, e.g. benzilo ou 1- ou 2-feni1-(eti1 o, propilo ou butil) cada um não substituído ou substituído no anel fenilo como definido sob arilo acima; ou 2-, 3- ou 4- piridilmetilo ou 2-(2-, 3- ou 4-piri dil)-(etil, peopil ou butil); ou 1- ou 2-naftilmetilo ou 2-(1- ou 2-nafti1)-(eti1, propil ou butil).

Hidroxi-alquilo inferior represer^ ta de preferência 2-, 3- ou 4-hidroxi-C₂-C₄-alquilo, vanta^ josamente hidroxietilo.

Piridilo representa 2-, 3- ou 4-piridilo, vantajosamente 2- ou 3-piridilo. Tienilo representa 2- ou 3-tienilo. Pirrolilo representa de preferência N-pirrolilo. Ari1-cicloalquilo representa por exemplo 2-fenilciclohexilo, 2-feni1-ciclopropilo ou 2-N-pirrolil-ciclohexilo.

Num radical biciclico carbociclico saturado condensado com benzeno de 5 ou 6 membros re presenta de preferência 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo ou 2-indanilo, cada um opcionalmente substituído sobre a porção benzo como acima indicado para fenilo sobre arilo.

Um radical biciclico heterociclico saturado de 5 ou 6-membros condensado com benzeno re presenta de preferência 2-3-dihidro-3-benzofuranilo, 2,3-dihidro-3-benzotiofuranilo, 3,4-dihidro-2H-/1/-3-benzopiranilo ou 3,4-dihidro-2H-/1/-3-benzotiopiranilo, cada um opcionalmente substituído sobre a porção benzo como acima

indicado para fenilo sobre arilo.

Alcoxi inferior carbonil contem de preferência 1-4 átomos de carbono na porção alcoxi e re presenta por exemplo metoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo ou vantajosamente etoxicarbonilo.

Alcanoilo inferior representa de preferência C^-C^ alcanoilo de cadeia linear ou ramificada, e.g., acetilo, isobutirilo, ou piraloilo.

Alcoxi inferior -alcanoilo inferior representa de preferência alcoxi inferior-C₂-C₄ alcanoilo, e.g. metoxiacetilo, ou 3-etoxi-propionilo.

Aroilo representa de preferência benzoilo, benzoilo substituído por um a três de alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo; 2-, 3- ou 4-piridil carbomilo; ou 2- ou 3-tienilcarbonilo.

N-Mono- e N,N-di-alquil inferior carbamoilo representa por exemplo N-metil-, N-etil-, N,N-dimetil- e N,N-dietilcarbamoilo.

Carboxi esterificado na forma de um ester farmacêuticamente aceitável representa vantajosamente carboxi esterificado que pode ser convertivel por solvólise ou sob condições fisiológicas em carboxi livre,

e.g. alcoxi inferior carbonil; alcoxi inferior carbonil (amino, mono- ou di-alquil inferior amino substituído; alcoxi inferior carbonilo carboxi substituído, e.g. alcoxi inferior carbonilo alfa-carboxi-substituido; alcoxi inferior carbonilo alcoxi inferior carbonilo substituído, e.g. alfa-alcoxi inferior-carbonilo alcoxi inferior carbonilo substituído; aril-alcoxi inferior carbomil substituído,

e.g. carbomil benziloxi ou piridilmetoxicarbomilo opcionalmente substituído; (hidroxi, alcanoiloxi inferior ou

alcoxi inferior)-alcoxi inferior carbomilo substituído, e.g. pivaloiloximetoxicarbomilo; (hidroxi, alcanoiloxi inferior ou alcoxi inferior)-alcoxi inferior metoxicarbonilo substituído; biciclo alcoxicarboniI-alcoxi inferior carbonilo substituído, e.g. biciclo/2,2,1/heptiloxicarbonil-alcoxi inferior carbonilo substituído, especialmente biciclo/2,2,1/heptiloxicarboni1-metoxicarbonilo substituído tal como bormiloxicarbonilmetoxicarbonilo; 3-fta1idoxicarbonilo; (alquil inferior, alcoxi inferior, halo)-3-ftalidoxicarbonilo substituído; alcoxi inferior carboniloxi -alcoxi inferior-carbonilo, e.g. 1-(metoxi- ou etoxicarboniloxi )-etoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, e.g. fenoxicarbonilo ou fenoxicarbonilo vantajosamente substituído na posição orto por carboxi ou alcoxi inferior carbonilo.

Carboxi derivatizado na forma de uma amida farmacêuticamente aceitável representa de preferência carbamoilo, N-mono-alqui1 inferior carbamoilo ou N,N-di-a 1qui1 inferior carbamoilo.

Os derivados ester farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi são esterifiçados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável são em particular ésteres pró-droga que podem ser convertiveis por solvólise sob condição fisiológicas nos compostos de fórmula I tendo grupos hidroxi livres.

Preferidos como ésteres pró-droga farmacêuticamente aceitáveis são esteres de ácido alcanóico inferior de cadeia linear ou ramificada, e.g., os ésteres de ácido acético, isobutirico, pivalóico; ésteres de ácido alcoxi inferior-alcanóico inferior, e.g., os ésteres de ácido metóxiacêtico, 3-etoxipropiónico; ésteres de ácido arilcarboxi1ico, e.g., ésteres de ácido benzóico, nicotinico; ésteres de ácido carbâmico e N-mono ou Ν,Ν-di-alquil inferior carbâmico (carbamatos), e.g., os ésteres de

-161

ácido N-mono- ou N,N-di-etilcarbâmico ou N-mono- ou N,N-di-metilcarbâmico. Mais preferidos são os ésteres de ácido alcanóico inferior e ácido alcoxi inferior alcanoico.

Sais farmacêuticamente aceitáveis são geralmente sais ácidos de adição, os quais são de pre ferência os de ácidos orgânicos ou inorgânicos terapêuticamente aceitáveis, tal como ácidos minerais fortes, por exemplo ácido de halogéneo, e.g. ácido clorídrico ou bromidrico sulfúrico, fosfórico ou nítrico; ácidos carboxílicos ou sulfónicos alifáticos ou aromáticos, e.g., ácido fórmico, acético, propiônico, succinico, glicólico, láctico, málico, tartárico, glucômico, citrico, maleico, fumárico, pirúvico, feni1 acético, benzôico, 4-aminobenzóico, antranilico, 4-hidroxíbenzóico, salicilico, 4-aminosalici lico, pamóico, nico, tinico, nico, hidroxietanosulfónico, fónico, naftalenosulfónico mico; ou ácido ascórbico. Para compostos tendo carboxi sais de metanosulfónico, etanosulfóbenzenosul fónico, p-toluenosul_ sulfanílico, ciclohexiIsulfâum grupo bases, e.g., livre, os sais são também metal alcalino tal como o derivados de sal de sódio

Os novos compostos do invento são activos in vitro na situação actual da arte e in vivo nos sistemas de teste, indicativos de actividade em mamíferos de receptores agonistas de adenosina.

Os receptores agonistas de adenosina do invento são úteis em mamíferos incluindo o homem para o tratamento de desordens do sistema nervoso central, em particular psicoses tal como esquizofrenia, e de desordens cardiovasculares, particularmente hipertensão e trombose.

As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo, usando vantajosamente mamíferos, e.g., ratos, cães, macacos ou orgãos,

-17\ L ¹ Λ tecidos e suas preparações isoladas. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e.-

g., de preferência soluções aquosas, e in vivo ou enteralmente ou parenteralmente vantajosamente oralmente ou intravenosamente, e.g., dentro de cápsulas de gelatina, como suspensões de amido ou em soluções aquosas. A dosagem in

-5 -9 vitro pode variar entre cerca de 10 molar e 10 molar de concentração. A dosagem in vivo pode variar entre cerca de 0,001 e 25 mg/Kg/dia, preferivelmente entre cerca de 0,0025 e 10 mg/Kg/dia dependendo do composto e da via de administração.

As propriedades ligantes do receptor adenosina-2 (A-2), indicativos da actividade do receptor agonista de adenosina-2 dos compostos do invento são determinados in vitro por determinação da sua capacidade para inibirem a ligação especifica de H-5'-N-etiIcarboxamidoadenosina ( H-NECA), e.g. essencialmente como descrito por R.F. Bruns et al., Mol. Pharmacol.29, 331 (1986), em preparações de membranas estriatais a partir do corpo estriado de ratos macho Sprague-Dawley. A concentração de um composto particular necessária para deslocar a ligação especifica de 4 nM H-NECA ê determinada na presença de ciclopentiladenosina 50 nM.

As propriedades ligantes do receptor adenosina 1 (A-1) dos compostos do invento, indicativas da actividade do receptor agonista de adenosina-1, são determinados, e.g., essencialmente de acordo com R.F. Bruns et al. em Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 77, 5547 (1980), por determinação da sua capacidade para inibir a

3 ligação especifica de H-ciclohexiladenosina ( H-CHA) em preparações de membrana do cérebro dos ratos de ratos macho Sprague-Dawley. A concentração de um composto particu3 lar necessária para deslocar a ligação especifica de H-CHA 1 nM, é determinada.

A selectividade para o receptor adenosina-2 (A2) pode ser averiguada por comparação da potência relativa nos dois ensaios do receptor adenosina.

Indicativo da actividade in vivo do receptor agonista adenosina, a actividade hipotensiva dos compostos do invento bem como o seu efeito no ritmo cardíaco pode ser medida em ratos normotensivos ou hipertensivos espontâneos por administração intravenosa ou oral.

Tipicamente, o efeito redutor da tensão arterial em ratos normotensivos pode ser determinado como se segue:

Ratos adultos machos pesando 300-400 g são anestesiados usando Inactim (100 mg/kg, i.p.) numa artéria femural e veia controlateral são canulados pa^ ra medição directa da tensão arterial e i.v. administração da droga respectivamente. Deixa-se que os animais tenham um periodo de equilibração de 15 minutos antes do teste. Administra-se o veiculo (1 ml/kg, i.v.) durante um período de 30 segundos seguido por uma lavagem com 0,3 ml de um purgante salino administrado durante um período de 30 se gundos. As variações da tensão arterial diastólica são re gistadas usando um polígrafo Beckman enquanto o ritmo cardíaco é registado como um derivativo do ritmo da tensão ar terial. 0 composto do teste é administrado da mesma mane^ ra como o veiculo e estabelece-se numa curva com dose de resposta. Registam-se as percentagens de variação no ritmo cardíaco e tensão arterial.

efeito redutor da tensão arte rial em ratos hipertensivos espontâneos é determinado por administração oral.

Os compostos do invento que são selectivos como receptores agonistas de adenosina-2 baixam

efectivamente a tensão arterial sem qualquer efeito significante sobre o ritmo cardiaco.

A actividade antipsicótica pode ser demonstrada e.g. por medição da inibição da revogação condicionada de numa só via ou revogação de Sidman no rato, ou por medição do antagonismo dos efeitos do comportamento estimulante de apomorfina.

A actividade antitrombótica pode ser demonstrada por medição da inibição da agregação de 1£ melas induzidas de colagem.

Compostos ilustrativos do invento apresentam valores IC_Rn no ensaio de ligação do receptor de adenosina-2 na gama de cerca de 5 χ 10 a 2 χ 10 M; os compostos também apresentam actividade hipotensiva no rato normotensivo anestesiado com uma dose de cerca de 0,0025 a 0,035 mg/kg i.v. no rato hipertensivo espontâneo com uma dose de cerca de 3 a 10 mg/kg p.o.

Os compostos do invento de fórmula I e os seus aqui citados derivativos podem ser preparados usando processos que compreendem:

a) para compostos de fórmula I em que R, R¹, R², R³, R⁴ e R³ têm o significado como acima definido desde que um de R e R representa hidroxi, conden sação de um commosto da fórmula III

Λ ψΗ-R¹

(III)

2 em que R e R têm o significado como acima definido, com um composto da fórmula IV

(IV)

4 em que R e R têm o significado como acima definido, na presença de uma base forte, e separação de quaisquer isómeros resultantes se assim exigido;

b) para compostos de fórmula I em 1 9 Q ZL £ que R, R , R , R , R e R têm o significado como antes de finido, condensação de um composto da fórmula V

(v)

3 4 em que X representa um grupo de saída; R, R , R , R , e 5

R tem o significado como acabado de defenir acima, com um composto da fórmula Via ^r1“^NH2 (Via) na qual R tem o significado como acima definido;

1

c) para compostos de fórmula I em que R representa -SR

1 ou -N(R )R , condensação de um composto de fórmula VII

(VII) em que R, r\ r\ R⁴ e R$ têm o significado como acima definido, e X representa um grupo removil, quer com um composto de fórmula Via ^{r1 NH}2 (Via) em que R tem o significado como acima definido; quer com um composto de fórmula VIb r'-sh (VIb)

ou um seu sal derivativo de metal alcalino reactivo em 1 que R tem o significado como acima definido; ou com o composto de fórmula VIc

R¹-N(R⁹)-H (VIc)

9 em que R e R têm o significado como acima defenido;

d) para compostos de fórmula I em que R⁴ representa

-CONHR como acima definido, oxidando um composto correspondente da fórmula I em que R⁴ representa hidroximetil e em que outros grupos hidroxi estão na forma protegida, e derivatizando o ácido carboxílico assim obtido num com4 6 posto de fórmula I em que R representa -CONHR ;

e) para compostos de fórmula I em que R⁴ representa alquil inferior tiometilo condensando um composto de fórmula I em que R⁴ representa hidroximetilo com um dissulfureto de dialquilo inferior na presença de um tri-alquil inferior fosfina ou convertendo um composto de fórmula I em que R representa hidroximetilo num seu derivado reactivo esterificado e reacção do mesmo com um alquil inferior mercaptan ou um seu sal derivativo de metal alcalino reactivo.

f) para compostos de fórmula I em que R representa -SR , reacção de um composto de fórmula VII em que X representa -SH e em que R, R¹, R³, R⁴ e R^ têm o significado como acima definido com um reagente electrofi1ico corresponden- te ao radical R ; e, como ainda necessário em qualquer dos processos acima citados, protegendo temporâriamente qualquer grupo (s) de interferência reactivo nos materiais de partida e a seguir removendo subsequentemente os grupos de protecção para obtermos o resultante composto de fórmula I; e, se o desejarmos, conversão de um composto resultante de fórmula I noutro composto do invento, e se o desejarmos, conversão de um composto livre resultante num sal ou um sal resultante num composto livre ou num outro sal, e se necessário separação de qualquer mistura de

isômeros ou racematos obtidos nos isómeros ou racematos simples, e se necessário, transformação de um racemato nos antípodas ópticos.

Um grupo de saida nos processos anteriores representa especialmente halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi alifàticamente ou aromãticamente substituído, por exemplo metilsulfoniloxi ou 4-metilfenilsulfoniloxi (tosiloxi), ou tio alifáticamente substituído, por exemplo alquiltio inferior tal como meti ltio.

Nos compostos e intermediários de partida os quais são convertidos nos compostos do invento numa maneira aqui descrita, grupos funcionais presentes, tal como amino e hidroxi, são opcionalmente protegidos por grupos de protecção convencionais que são comuns em preparativos de química orgânica. Grupos amino é hidroxi protegidos são aqueles que podem ser convertidos sob condições suaves em grupos amino e hidroxi livres sem que a estrutura molecular seja destruída ou que tomem lugar reacções laterais indesejáveis.

Grupos de protecção bem conhecidos que atigem aqueles objectivos e sua introdução e remoção, são descritos, por exemplo, em J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New Yorq 1973, T. W. Greene, e Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New Yorq 1984.

Por exemplo um grupo hidroxi pode ser protegido na forma de esteres, e.g. como derivativos acil tal como os esteres alcanoil inferior, benziloxicarbonilo ou alcoxi inferior carbonilo, ou um grupo hídroxi tal que possa ser protegido na forma de éteres, e.g. como éteres 2-tetrahidropiranilo, tritilo ou benzilo

Grupos hidroxi sobre os átomos de carbono adjacentes podem também ser protegidos e.g., na forma de cetais ou de acetais, tal como derivativos isopropi1ideno ou benzilideno.

Num composto resultante protegido de fórmula I ou intermediário, no qual um ou mais grupos funcionais são protegidos os grupos funcionais protegidos, e.g. grupos hidroxi, podem ser libertados numa maneira conhecida por si, e.g. por meio de solvólise, em especial hidrólise com ácido, ou por hidrogenólise.

A preparação dos compostos do invento de acordo com o processo a) o qual envolve a abertura de um anel epóxido é de preferência efectuada num solvente polar tal como dimetilformamida e a uma temperatura elevada, vantajosamente a uma temperatura que varia entre 50 a 125^SC. 0 derivativo organometálico reactivo, e.g., o derivativo de litio, sódio ou potássio do material de partida de fórmula III é preferivelmente primeiro preparado in situ por reacção de um composto da fórmula III com uma base forte correspondente tal como hidreto de sódio, potássio ou litio ou amida num solvente polar anidro tal como dimetilformamida, vantajosamente à temperatura ambiente.

processo a) é vantajosamente preferido para os compostos de fórmula I em que R representa hidrogénio ou halogéneo.

Os materiais de partida de fórmula III (adenina e seus derivativos) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na especialidade para a sintese e derivatizações de purinas, e.g. como ilustrado em Barton e Ellis, Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4, pp. 499-518.

Os materiais de partida de fórmula IV ou são conhecidos na arte ou são de preferência preparados como se ilustra a seguir. Uma execução especifica diz respeito aos compostos de fórmula IVa, em particular os compostos de fórmula IVa em que representa -CONHR^ como aqui defenidos.

i)

--------->

(VIII)

Íi)

---------) (IX)

i): dióxido de selénio i i): ácido m-cloroperbenzóico

Um derivativo ciclopentano VIII em que R^ tem o significado como aqui definido pode ser hidroxilado, e.g. com dióxido de selénio em solventes orgânicos tal como tetrahidrofurano e dimetoxietano, de preferência à temperatura de refluxo para obtermos o derivativo ciclopenteno hidroxi substituído de fórmula IX. A epoxidação dos derivativos ciclopenteno de qualquer das fórmulas VIII ou IX, e.g. com ácido m-cloroperbenzóico num solvente tal como diclorometano à temperatura ambiente, 3 origina epóxido correspondente de fórmula IV em que R re3 presenta hidrogénio ou em que R representa hidroxi (de fórmula IVa acima), respectivamente.

A epoxidação dos derivativos ciclopentano pode também ser efectuada sob condições de epoxidação Sharpless com t-butil hidroperóxido, de preferência na presença de cataiizadores de titânio ou vanâdio tal como acetilacetonato de vanadilo ou tetraisopropóxido

-26de titânio. A eposidação assimétrica para resolução cimé trica dos epóxidos nos isómeros õpticamente activos pode ser analogamente efectuada na presença de e.g. um diéster de ácido d- ou Λ-tartárico como descrito em Pure and Applied Chemistry 55. 589 (1983).

A preparação dos compostos do invento de acordo com o processo b) o qual envolve o desloca_ mento de um grupo de dissociável X (e.g. cloro) num compo£ to de fórmula V por uma amida de fórmula Via, é de prefe rência efectuada a temperatura elevada, e.g. a uma tempe ratura que varia entre 75 a 150^sC, com um excesso de amina, de presença de um solvente, em particular um solvente polar tal como metanol ou dimetilformamida, ou sob pressão elevada, ou na presença de uma base tal como trietilamina.

Os materiais de partida de fórmu2 la V em que R representa hidrogénio ou halogénio podem vantajosamente ser preparados por condensação de um com posto de fórmula X

(x)

5 em que X, R e R -R tem o significado como definido para os compostos de fórmula V, opcionalmente na forma parcialmente protegida, com ácido fórmico ou uma mistura de ácido fórmico e anidrido acético, com um ester de ácido alquil inferior carboxilico de um di-alcoxi inferior metanol ou com um tri-alquil inferior ortoformato, e conforme exigi do, libertação de quaisquer grupos hidroxi protegidos.

A condensação é preferivelmente efectuada por reacção de um composto de fórmula X com um tri-alquil inferior ortoformato, tal como trietil ortoformato num solvente polar tal como dimetilacetamida na pre sença de um ácido tal como ácido clorídrico concentrado, de preferência à temperatura ambiente.

Os intermediários de fórmula X po dem ser preparados por condensação e.g. um composto de fór mula XI í¹ ij y (xi) cí ^XR² em que R tem o significado como definido para a fórmula

V, com um composto da fórmula XII ^Ev /\ /² • · \ / · —·

R³ R⁵ (XII)

4 5 em que R, R , R e R tem o significado como acima definido, e.g. de acordo com os processos gerais descritos em J. Am. Chem. Soc. 91, 3075(1969) e J. Org. Chem. 45, 531 (1980), de preferência na presença de uma base tal como trietilamina.

Os compostos de fórmula XI e XII podem por sua vez ser preparados de acordo com processos conhecidos na especialidade, e.g. os compostos de fórmula XII podem ser preparados de acordo com Tetrahedron Letters 22, 2331 (1981) ou J. Org. Chem. 45, 531 (1980).

Os materiais de partida de fórmula V em que R representa -SR ou -N(R )R , e X representa um grupo dissociável, podem ser prepardos e.g. por reacção de um composto de fórmula V em que X representa hidroxi (ou como o seu tautómero oxo) o qual é um agente halogenaii te tal como oxicloreto fosforoso.

Os intermediários de fórmula V em que X representa hidroxi podem por sua vez ser preparados convertendo primeiro um composto de fórmula V, ou um seu derivativo protegido, em que X e R representam ambos cloro, um composto de fórmula V em que X representa hidroxi e

R representa cloro por hidrólise com ácido e conversão subsequente do referido intermediário, usando metodologia como descrito, e.g., para o processo (b) e (f), um compos2 to de fórmula V em que X representa hidroxi e R representa -SR¹ ou -N(R⁹)R¹.

A preparação dos compostos do invento de acordo com o processo c) que envolve o desloca mento do grupo dissociável X (e.g. cloro) num composto da fórmula Via ou VIc é efectuada essencialmente como acima descrito no processo b). 0 deslocamento por um mercaptan da fórmula VIb é efectuado de preferência na presença de uma base forte e.g. um hidróxido de metal alcalino tal co29Rl

mo hidróxido de sódio.

Os materiais de partida de fórmula Via, VIb e VIc ou são conhecidos ou são preparados usan do métodos conhecidos na especialidade, e como aqui descrj_ to.

Os materiais de partida de fórmula VII podem ser preparados e.g. essencialmente como descrito sob o processo a), por reacção dos derivativos purina correspondentemente substituídos com um epóxido de fórmula IV.

A preparação de compostos do in Λ C vento em que R representa -CONHR de acordo com o processo d) pode ser efectuada por oxidação dos compostos correspondentes em que R^ representa hidroximetilo, os outros grupos hidroxi na molécula estando na forma protegida, com e.g. permanganato de potássio, e conversão do ácido carboxilico assim obtido num derivativo reactivo, e.g. o ácido clorídrico, e condensando o referido cloreto de ácido car£ boxilico com uma amina de fórmula R -NH₂, sob condições bem conhecidas da especialidade.

A preparação de compostos do in vento em que R^ representa alquiltiometilo inferior de acor do com o processo e) pode ser efectuada por conversão dos compostos correspondentes em que R representa hidroximetiIo, estando os outros grupos hidroxi de preferência na for ma protegida, para e.g. o derivativo cloro por tratamento com e.g. cloreto de tionilo em hexametilfosforoso triamida (HMPT) e reacção do referido derivativo de cloro com e.g. o sal de litio do alquilo inferior mercaptan, por exemplo metilmercaptideo de litio, num solvente polar tal como tetrahidrofurano.

Alternativamente, um composto em que r4 é hidroximetilo é tratado com um dissulfureto de di-alquilo inferior na presença de e.g. tributilfosfina a temperatura elevada num solvente polar tal como dimetil formamida.

Os compostos de partida para os processos d) e e) podem ser preparados e.g. como descrito no processo a).

A preparação de acordo com o proo

I cesso (f) de compostos do invento em que R representa

-SR é efectuada de acordo com processos bem conhecidos na arte, e.g. por deslocamento de um grupo dissociâvel.

Os materiais de partida de fórmula VII em que X representa -SH podem ser preparados e.g. por exemplo por reacção de um composto de fórmula VII em que X representa um grupo dissociâvel, e.g. cloro, com um hidrogenosulfureto de metal alcalino tal como hidrogeno sulfureto de sódio.

Os compostos do invento ou intermediários que a eles levam podem ser convertidos noutros compostos do invento ou intermediários correspondentes usandometodologia quimica conhecida na arte e como aqui ilustrado.

Os compostos de fórmula I em que

R representa halogénio, e.g. cloro, podem ser convertidos de acordo com o processo c) como acima descrito em

1 compostos de fórmula I em que R representa -NHR .

A conversão de compostos de fórmu la I contendo grupos hidroxi livres nos seus derivativos ester pode ser efectuada por condensação com um ácido car.

-31boxilico correspondente, vantajosamente como um seu derivado reactivo funcional, de acordo com processos de ocilação (esterificação) bem conhecidos na arte.

Os compostos de fórmula I em que R⁴ representa hidroximetil (amino e quaisquer outros grupo hidroxi na molécula estando na forma protegida) podem ser convertidos em compostos de fórmula I em que R⁴ representa alcoxi inferior metilo por condensação com uma quantidade equivalente de e.g. um halogeneto de alquilo inferior tal como iodeto de alquilo inferior na presença de uma quantidade equivalente de uma base forte, tal como hidreto de sódio num solvente não aquoso, tal como dimeti Iformamida.

Um composto de fórmula I contendo um grupo amino primário (e.g. em que NHR é NH₉) pode ^c 1 ser convertido num composto de fórmula I em que NHR re1 presenta uma amina secundária, e.g. em que R representa alquilo inferior, por tratamento com um derivativo reac1 tivo do álcool correspondente a R , e.g. com um halogeneto de alquilo inferior tal como um iodeto de alquilo inferior, de acordo com metodologia bem conhecida na arte por alquilação de aminas.

Um composto de fórmula I contendo um grupo alquoxi inferior carbomilo, e.g.um composto de fórmula I em que o substituinte Z representa alcoxi inferior carbomilo, pode ser convertido no correspondente ãcido carboxílico por hidrólise do ester, e.g. com base aquosa, tal como solução de hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou com ácido mineral diluído, e.g. ácido clorídrico.

Um composto do invento em que Z representa carboxi pode ser convertido nos compostos correspondentes em que Z representa alcoxi inferior carboni-

-32lo inferior de acordo com processos de esterificação conhecidos, e.g., por tratamento como um derivativo reactivo funcional, tal como um halogeneto de acilo ou um anidrido misto, e.g., derivado a partir de halogenscarbonato de alquilo inrerior tal como cloroformato de etilo, com o álcool apropriado.

As reacções acima mencionadas são efectuadas de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de diluentes, de preferência tal que sejam inertes aos reagentes e são assim solventes, de catalisadores, condensando ou outros referidos agentes respectivamente e/ou atmosferas inertes, a temperaturas baixas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas de preferência próximo do ponto de ebulição dos solventes usados, à pressão atmosférica ou superatomosférica.

invento inclui ainda qualquer variante dos presentes processos, nos quais um produto intermediário, obtemível em qualquer seu estágio, é usado como material de partida e as etapas restantes são efectuadas, ou nos quais os materiais de partida são formados sob as condições de reacção, ou nas quais os componentes da reacção são usados na forma dos seus sais ou antipodas ópticamente puros. Sempre que desejável, os processos anteriores, são efectuados após primeiro proteger aproximadamente quaisque grupos funcionais reactivos potencialmente interferentes, e.g. como aqui ilustrado.

Vantajosamente, aqueles materiais de partida devem ser usados nas referidas reacções, que levam à reacção dos compostos indicados acima, como sendo os preferidos.

invento também diz respeito a novos materiais de partida e processos para o seu fabri co.

-33Depende da escolha dos materiais de partida e métodos, os novos compostos podem estar na forma de um dos isômeros possíveis, por exemplo, como diastereómeros, como isômeros ópticos (antípoda), como racematos, ou como suas misturas.

No caso de obtermos misturas diastereoméricas dos compostos ou intermediários anteriores, estes podem ser separados nos racémicos simples ou isômeros ópticamente activos por métodos eles próprios conhecidos, e.g., por destilação fraccionada, cristalização ou cromatografia.

Os produtos racémicos de fórmula I ou intermediários básicos podem ser decompostos nos antípodas ópticos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméricos, e.g., por cristalização fraccionada dos sais d- ou 1- (tartarato, dibenzoiltartarato, mandelato ou sulfonato de cânfora).

Vantajosamente isola-se o mais activo dos antípodas dos compostos deste invento.

Finalmente, os compostos do inven, to ou são obtidos na forma livre, ou como um seu sal. Por exemplo, qualquer base livre resultante pode ser convertida num sal ácido de adição correspondente, de preferência com o uso de uma preparação ácida ou amiónica farmacêuticamente aceitável, ou sais resultantes podem ser com vertidos nas bases livres correspondentes, por exemplo, com o uso de uma base forte, tal como um hidróxido de metal ou de ancónio, ou qualquer sal básico e.g., num hidróxido ou carbonato de metal alcalino, ou uma preparação de permutação catiónica. Estes ou outros sais, por exemplo, os picratos, podem também ser usados para purificação das bases obtidas: as bases são então primeiro convertidas em sais. Tendo em vista a relação próxima entre

-34- \ L os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que se refere a um composto neste contexto, subentende-se também um sal correspondente, desde que tal seja possível ou apropriado sob as circunstâncias.

Os compostos, incluindo os seus | sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos ou incluir outros solventes usados para a cristalização.

presente também diz respeito ao uso dos compostos do invento para a preparação de composições farmacêuticas, em especial composições tendo receptor adenosina (particularmente adenosina-2) com actividade estimulante os quais podem ser usados para o tratamento de e.g. condições psicóticas, tal como esquizofre nia, e condições cardiovasculares, tal como hipertensão, trombose e ateroesclerose.

As composições farmacêuticas de acordo com o invento são as apropriadas para administração interal, tal como oral ou rectal, transdermal e pareni teral, em mamíferos, incluindo o homem, para o tratamento de doenças sensíveis à estimulação do receptor adenosina (em particular adenosina-2) como acima indicado, tal I como hipertensão, compreendendo uma quantidade estimulante eficaz de receptor adenosina-2, de um composto do invento, sozinho ou em combinação com um ou mais suportes farmacêuticamente aceitáveis.

* Os compostos farmacológicamente activos do invento são incorporados em composições farmacêuticas compreendendo uma sua quantidade eficaz em conjungação ou mistura com excipientes ou suportes próprios para aplicação enteral ou parenteral.

Preferidas são pastilhas e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo junta-

-35mente com a) diluentes, e.g. lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, e.g. silica, talco, ácido esteárico, os seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol; para pastilhas também c) ligantes , e.g. silicato de magnésio alu minio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil celulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se o desejarmos, d) desintegrantes, e.g. amidos, agar, ácido alginico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, fragrantes, e adoçadores. Composições injectáveis são de preferência soluções ou suspensões aquosas isotómicas, e supositórios são vantajosamente prepararados a partir de emulsões ou suspensões gordas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tal como agentes preservantes, estabi1izantes, molhantes ou emulsionantes promotores de solução, sais para regulação de pressão osmótica e/ou tampões. Além disso as composições podem também conter outras substâncias terapêuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revistimento, respectivamente e conterem cerca de 0,1 a 75%, de preferência cerca de 1 a 50%, do ingrediente activo.

Formulações apropriadas para apH cação transdermal incluem uma quantidade eficaz de um compostos do invento com suporte. Suportes vantajosas incluem solventes absorvíveis farmacológicamente aceitáveis para assistir a passagem através da pele do hóspede.

Caracteristicamente, os meios transdermais estão na forma de uma ligadura compreendendo um membro de suporte, num reservatório contendo o composto, opcionalmente com suportes, opcionalmente uma barreira controladora do ritmo para entregar o composto à pele do hospede a um ritmo controlado e pré-determinado durante um periodo de tempo prolongado, e meios para se-

-36gurar o meio à pele.

presente invento também diz res peito ao uso de compostos do invento tendo propriedades estimulantes do receptor adenosina e composições farmacêjj ticas compreendendo os referidos compostos para o tratamento em mamíferos de desordens sensíveis à estimulação selectiva do receptor adenosina, em particular condições psicóticas (e.g. esquizofrenia) e condições cardiovasculares (e.g. hipertensão e trombose).

Um aspecto diz vantajosamente re_s peito ao método de tratamento de desordens cardiovasculares em mamíferos, e.g. tais sensíveis à estimulação do receptor adenosina (em particular adenosina-2), por exemplo hipertensão, usando uma quantidade eficaz de um composto do invento, de preferência na forma das composições farmacêuticas acima citadas.

A dosagem do composto activo admj_ nistrado é dependente das espécies de animal de sangue quente (mamífero), do peso do corpo, idade e condição individual, e da forma de administração.

Numa dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50 a 70 Kg pode conter entre cerca de 1 a 50 mg do ingrediente activo.

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar o invento e não devem ser entendidos como sendo limitações suas. As temperaturas são dados em graus centígrados. Se não for mencionado de outro modo, todas as evaporações são efectuadas sob pressão reduzida, de preferência entre cerca de 2 e 13 KPa. A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analipicos, e.g. microanãlise e e caracteristicas espectroscópicas (e.g. MS, IV, PMN).

*37-

A numeração das posições da ademina e/ou anéis purina é como convencionalmente usada na arte (e.g. Merck índex, décima edição).

A menos que indicado de outro modo os produtos finais são preferivelmente isolados na for ma de base livre por cristalização a partir de uma mistura de um álcool (metanol, etanol ou isopropanol) e éter eti1ico.

EXEMPLO 1

A uma suspensão de 1,2 g de hidre to de sódio (60%, lavado com éter seco) em 20 ml de dimetilformamida seca juntamos 2,58 g de adenina. Passados 10 minutos de agitação à temperatura ambiente a mistura resultante é tratada com uma solução de 4,9 g de 2-alfa-hidroxi-3-alfa-4-epoxi-ciclopentano-1 -J3 - N-et i Icarboxami da em 30 ml de dimetilformamida seca, aquecida a 105^QC durante 18 horas, e a seguir arrefecida à temperatura ambiente. A mistura reagente é arrefecida com água e concentrada sob vácuo. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia de fase inversa usando 120 g de octadecilsilano de fase inversa (C₁₈)-silica gel ligada para obter mos a) 2-alfa-4-alfa-dihidroxi-3JJ-(9-adenil )-ciclopentano-1JJ-N-etilcarboxamida, p.f. 250-253²C, e b) 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-B-(9-adeni1)-ciclopentano-1-B-N-etiI' 2 7 carboxamida (o composto de fórmula lia em que R , R e

O g

R são hidrogénio e R é etilo) o qual é recristalizado a partir de metanol, p.f. 208,5-209^sC; RMN (CD^OD): 8,36 (1H, s); 8,18 (1H, s); 4,5(1H, dd); 4,28{1H, dd).

material de partida é preparado como se segue: A uma mistura de 750 ml de tetrahidrofurano seco e 375 ml de dimetoxietano seco juntamos 15 g

-38de 3-ciclopenteno-1-N.-etiIcarboxamida, seguido por 12 g de dióxido de selénio à temperatura ambiente. Após a reacção ter aquecido até 70^aC com agitação mecânica duraii te a noite e arrefecida à temperatura ambiente, a solução resultante é filtrada através Celite . 0 filtrado é concentrado sob vácuo e o residuo é cromatografado sobre 400 g de sílica gel usando 4% de metanol em acetato de etilo como eluente para obtermos 2-alfa-hidroxi-3-ciclopenteno-1-B-N-etiIcarboxamida, p.f. 48-50^eC.

Uma solução de 4,6 g de 2-alfa-hidroxi-3-ciclopenteno-1-p-N-etilcarboxamida, 10,23 g de ácido m-cloroperbenzoico e 70 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o residuo é dividido entre éter e água. A camada aquosa ê concentrada em vácuo para obtermos 2-alfa-hidroxi-3-alfa-epoxi-ciclopentano-1-^-N-etiIcarboxamida, p. f. 83-85^sC.

Analogamente preparados são:

c) 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-J3-/9-(2-cloroadenil)J-ciclopentano-1 -J3-N-etiIcarboxamida, p.f. 233-237*0; RMN (CDgOD); 8,34 (1H,s); 4,43 (1H,dd); 4,25 (1H,t);

d) 3-alfa-hidroxi-4-JB-(9-adenil)-ciclopentano-1 -β-Ν-etiIcarboxamida, p.f. 282-285²C; RMNÍCDgOD): 8,15 (1H,s); 4,7 (1H,s);

e) 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-JB-(9-aden i 1 )-ciclopentano-1 -^-N-ciclopropiIcarboxamida, p.f. 218-220^sC; RMN (CDgOD): 8,20 (1H,s); 4,47 (1H,dd); 4,25 (1H,t);

f) 2-alfa-4-alfa-dihidroxi-3-β-(9-adeni1)-ciclopentano-1-p-N-ciclopropilcarboxamida, p.f. acima de 250^aC;

g) 3-alfa-hidroxi-4-JB-/9-(2-cloroadeni 1 )J-ciclopentano-1 -β-Ν-etiIcarboxamida, p.f. 197-200²C; RMN(CDgOD): 8,1(1H,s);

4,13 (1H,q).

material de partida para os com postos c e d, trans-3,4-epoxi-ciclopentano-1-N-etilcarboxamida, é preparado por epoxidação de 3-ciclo-penteno-1-N-etilcarboxamida com ácido n-cloroperbenzóico seguido por purificação cromatográfica sobre silica gel (usando 2% de metanol em acetato de etilo como eluente).

EXEMPLO 2

a) Uma mistura agitada de 58 mg de 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-g-f9-(2-cloroadenil)/-ciclopen tano-1-β-Ν-etilcarboxamida e 1,5 ml de 2-feniletilamina acabada de destilar, é aquecida a 130⁹C durante 14 horas e arrefecida à temperatura ambiente. 0 excesso de 2-feni le_ tilamina é removido sob vãcuo e o residuo ê idgerido com éter. 0 sólido assim obtido após filtração é recristalizado a partir de metanol para obtermos 2-a 1fa-3-a 1fa-dihidroxi-4-p-f2-(2-feniletilamino)-9-adeni 17-ciclopentano-1- o -β-Ν-etílcarboxamida, o composto de fórmula lia em que R

7 8 é 2-feniletilamino, R é etilo, R e R são hidrogénio; p.f. 234-236⁹C; RMN(CD₃0D): 7,9 (1H,s); 4,46 (1H,t); 4,33 (1H,t).

Análogamente preparados são:

b) 3-alfa-hidroxi-4-p-/’2-(2~feniletilamino)-9-adenil7ci clopentano-1-p-N-etilcarboxamida, p.f. 220-224⁹C; RMN (CD^ OD): 7,73 (1H,s); 3,22 (2H,q); 2,91 (2H,t); 2,48 (2H,t);

c) 2-alfa-4-aIfa-dihidroxi-3-/3-/72-(2-feniletilamino)-9-ade nil7-ciclopentano-1-p-N-etilcarboxamida, p.f. 224-226⁹C; RMN(CD₃0D): 7,8 (1H,s); 4,25 (1H,dd);

d) 2-a 1 fa-3-a 1 fa-d i hi droxi-4-/J-Z’2-(2-piridil et i lamino )-9-adeni l_7-ciclopentano-1 -p-N-etí Icarboxamida; RMN(CD^ OD): 7,93 (1H,s); 4,47 (1H,t); 4,37 (1H,t).

EXEMPLO 3

A uma suspensão de 241 mg de hidre to de sódio (60%, lavado com éter seco) em 8 ml de dime tilformamida seca juntamos 932 mg de 2-cloroadenina. Após 10 minutos de agitação à temperatura ambiente, a mistura resultante, é tratada com 800 mg de l-p-hidroximetil-2-al^ fa-hidroxi-3-alfa-4-alfa-epoxiciclopentano em 5 ml de dimetilformamida seca e aquecemos a 105⁹C durante 18 horas, e a seguir arrefecemos à temperatura ambiente. A mistura reagente é arrefecida com âgua e concentrada sob vácuo.0 produto em bruto ê cromatogrfado sobre 100 g de octadecilsilano de fase inversa (C^g)-silica gel ligada (eluente, 5% de metanol em água) para obtermos a) 2-alfa-4-alfa-dihidroxi-1- f)-h i d roximeti 1-3-^-/9- (2-cloroadeni 1 )/-ciclopentano, p.f. 252-2542C, e

b) 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-1 -β-hidroximeti 1-4-13-/9-(2-010roadeni 1 )_7-ciclopentano, p.f. 236-238⁹C; RMN(CDgOD): 8,17 (1H,s); 4,5 (1H,dd); 4,04 (1H,dd).

material de partida é preparado como se segue: Uma solução de 4,15 g de 1-hidroximeti1-3-ciclopenteno em 500 ml de tetrahidrofurano seco e 250 ml de dimetoxietano é tratado com 4,15 g de dióxido de selénio à temperatura ambiente.

A mistura resultante é aquecida a 70^eC durante 18 horas, a seguir arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de Celite®. 0 filtrado é concentrado sob vácuo e o residuo é cromatografado sobre

100 g de silica gel (eluente, 4% de metanol em acetato de etilo) para obtermos trans-1-hidroximetil-2-hidroxi-3-ciclopenteno.

Uma solução de 818 mg de trans-1-hidroximetil-2-hidroxi-3-ciclopenteno, 2,2 g de ácido m-cloroperbenzóico e 40 ml de diclorometano é agitada à temperatura ambiente durante 80 minutos. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o residuo é dividido entre éster e água. A camada aquosa é concentrada em vácuo para obtermos 1-^-hidroximeti1-3-alfa-hidroxi-3-alfa-4-alfa-epoxi-ciclopentano.

EXEMPLO 4

Uma suspensão de 40 mg de hidreto de sódio (60%, lavado com éter) em 3 ml de dimetilformamj_ da é tratada com 200 mg de 2-(2-feniletilamina)adenina à temperatura ambiente. A agitação continuou à temperatura ambiente atê a mistura reagente se tornar homogénea. A mistura reagente é a seguir tratada com 160 mg de 2-alfa-hidroxi-3-alfa-4-alfa-epoxi-ciclopentano-1-β-Ν-etilcar boxamida. A solução resultante é aquecida a 100⁹C durante 14 horas. A mistura reagente é a seguir arrefecida à temperatura ambiente, arrefecida com água e o solvente é removido sob vácuo. A mistura do produto em bruto é pri meiro cromatografada sobre silica gel eluindo com 10% ΜθΟΗ/0Η₂01₂ a 15% Me0H/CH₂Cl₂. θ produto resultante é a seguir cromatografado sobre actadecilsilano de fase inversa (^c-]Q) silica gel ligada eluindo com até 50% de metanol em água; obtermos uma mistura de isómeros, 2-alfa-3-alfa-dihid roxi- 4-()-/2 -(2-fenil et i lam ino)-9-adenil_7 -ciclopent ano-1-β-Ν-etilcarboxamida do exemplo 2a e 2-alfa-4-alfa-dihidroxi-3-p-/*2-(2-feniletilamina)-9-adenil7-ciclopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida.

material de partida 2-(2-feniletilamino)adenina é preparado por reacção de 2-cloro adenina com excesso de 2-feniletilamina a cerca de 140²C.

EXEMPLO 5

A uma solução agitada de 2,7 g de 4-p-(5-amino-6-cloro-4-piridinilamino)-2-alfa-3-alfa-dimeti lmeti lenod ioxi-ciclopentano-1 -β-Ν-etí Icarboxamida em 40 ml de trietil ortoformato e juntamos 0,7 ml de ácido clorídrico concentrado. A solução ê agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Após remoção do solvente, obtemos 4-p-(6-cloro-9-purinil)-2-alfa-3-alfa-dimetiImeti lenodioxi-ciclopentano-1-β-N-etiIcarboxamida na forma de óleo, o qual ê usado na etapa seguinte sem mais purificações .

Uma solução de 2,2 g de 4-β-(6-cloropurina-9-i1)-2-alfa-3-alfa-dimetilmetilenodioxiciclopentano-1 -β-Ν-etiIcarboxamida em 30 ml de amónia metanólica saturada, é aquecida durante a noite num tubo selado.

Após remoção do solvente, o residuo é aquecido a 55²C em 15 ml de ácido clorídrico 1N durante 1,75 horas. 0 solvente é removido sob vácuo para obtermos um sólido amorfo.

A cromatografia sobre uma coluna de eluição usando sílica gel de expansão originou 4-β-(9-adeni1)-2-alfa-3-alfa-dihidroxiciclopentano-1-β-Ν-etiIcarboxamida, idêntico ao composto do exemplo 1b.

material de partida é preparado como se segue: Uma mistura de 10,5 g de 5,6-dimetilmeti-

-431 e nod i οχ i - 2 - az ab i c i c 1 ο/’2,2,1,7 h ept a η ο - 3-on a e 50 ml de etilamina é aquecida a 140⁹C num reactor de pressão de aço durante a noite. Após remoção do solvente, o residuo é purificado por cromatografia de coluna (silica gel) usando um gradiente de ciclorometano/metanol como eluente para obtermos 4-p-amino-2-alfa-3-alfa-dimetilmetilenodioxi-ciclopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida.

A uma solução de 5,3 g de 4-P-amiηο-2-alfa-3-alfa-dimetilmetilenodioxi-ciclopentano-1-β-N-etíIcarboxamida em 70 ml de n-butanol e juntamos 7,5 g de 5-amino-4,6-dicloropirimidina seguida por 9,2 ml de trietilamina. Após a reacção ser aquecida durante 24 horas a 150⁹C, o solvente é removido em vácuo. 0 residuo ê dividido entre acetato de etilo e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada à secura. 0 sólido em bruto é cromatografado sobre uma coluna de eluição de silica gel usando um gradiente de hexano/acetato de etilo para obtermos 4-p-(5-amino-6-cloro-4-pirimidimilamino)-2alfa-3-alfa-dimetilmetilenodioxiciclopentano-1-β-Ν-eti1 carboxamida.

b) Analogamente preparado é 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-p-/9-(2-cloroadeni1 )/-ciclopentano-1-β-Ν-etiIcarboxamida, o composto do exemplo 1c.

material de partida é preparado como se segue: A uma solução de 614 mg de 5-amino-

2,4,6-tricloropirimidina e 813 mg de 4-β-amino-2-alfa-3-alfa-dimetilmetilenodioxi-ciclopentano-1 -p-N-eti1carboxamida em 15 ml de n-butanol juntamos 1 ml de trietilamina seca, a mistura resultante é aquecida sob refluxo durante 15 horas e arrefecida à temperatura ambiente. Todos os voláteis são evaporados e o residuo é dividido entre ciclorometano e âgua. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até um óleo ser obtido. 0

-44produto em bruto é cromatografado sobre 100 g de silica gel usando como eluente hexano e acetato de etilo 1:1 para obtermos 4-p-(5-amino-2,6-dicloro-4-pirimidinilamino)-2-alfa-3-alfa-dimetiImetilenodioxi-ciclopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida como um sólido amorfo.

EXEMPLO 6

Numa mistura agitada de 26 mg de 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-1-β-hidroximeti1-4-P-/9-(2-cloroadeni 1 )_7-ciclopentano e 0,3 ml de 2-feniletilamina acabada de destilar é aquecida a 1 30⁹C durante 14 horas e arrefecida à temperatura ambiente. 0 excesso de 2-feniletilamina é removido sob vácuo e o residuo é digerido com éter. 0 solido que é obtido após filtração ê purificado por cromatografia de coluna de expansão usando uma octa-de decilsilano de fase inversa (C^) silica gel ligada guarnecida e eluindo com metanol/âgua (5:3 a 1:1). 0 produto resultante é a seguir cristalizado a partir de etanol/êter para obtermos 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-1-p-hidroximetil-4-^-/2-(2-femiletilamino)-9-adenilj-ciclopentano, p.f. 118-120⁹C; RMN (CD₃0D): 7,73 (1H,s); 7,18 (5H,m); 2,85 (2H,t).

EXEMPLO 7

Os compostos seguintes de fórmu- la II em que R representa hidroxi podem ser preparados substancialmente de acordo com os processos gerais préviamente aqui descritos.

Composto	R_		p.f.
(a)	NH(CH?)?-p-CfiHzl-CH?CH?COOH	CHpCHq	235-2372 C
(b)	nh(ch2)2-p-c6h4-och2cooh	CHpCHq
(c)	3,4-dih idro-5-metoxi-2H/lJbenzo·
	diopiran-3-ilamino	CHpCHq
(d)	2-indanilamino	CHpCHq
(o)	1,2,3,4-tetrahidro-2-naftila-
	mino	CH?CHq
(f)	3,4-dihidro-2H-/U-benzopi -
	ram-3-ilamamino	CH?CHq
(g)	H	CHpCHpOH
(h)	sch2ch2c6h5	ch2ch3
(i)	NH(CH?)2-p-CfiH4-0C'H?CH2C00H	ch2ch?
(j)	2-ciclohexiletilamino	CH?CHq	228-2322C
(k)	1-naftilmetilamino	CH?CHq	223-22520
(e)	N-meti1-2-fenetilamino	CHpCHq	194-19620
(m)	2-p-metoxifeni1-1-meti 1-
	-etilamino	CHpCHq
(n)	2-fenilpropilamino	CH?CH?	210-212SC
(o)	nh(ch2)2-p-c6h4-ch2cooh	CH?CHq
(Ρ)	NH(CH?)?-p-CfiH4-CH?CON(CH?)?	CH?CH3
(q)	nh(ch2)2-p-c5h4ci	CH?CH^
(r)	nhch2ch2ch2oh	ch2ch3	173-17620

composto (a) pode ser preparado vantajosamente como se segue: p-Bromofenilacetonitrilo é primeiro condensado com t-butil acrilato sob condições da reacção de Heck catalizada por acetato de paládio. 0 acrilato resultante é hidrogenado com paládio sobre catalizador de carvão seguido por redução (do grupo ciano) com borohidreto de sódio na presença de cloreto de cobalto (II) para obtermos t-butil p-(2-aminoeti1)fenilpropionato. A condensação com 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-β-/9-(2-cloroadeni1)J-ciclopentano-1-p-N-etiIcarboxamida origina o ester t-butililo do composto (a) o qual é hidrolizado no composto (a) com ác/

-46do clorídrico aquoso.

composto b) é anàlogamente preparado. 0 material de partida para a condensação com o derivativo 9-(2-cloroadeni1)ciclopentano é preparado por condensação de p-hidroxifenilacetonitrilo com t-butil bro mo acetato na presença de carbonato de potássio.

material de partida para o composto (c) ê preparado como se segue: A uma mistura arrefecida de 30,6 g de m-metoxibenzenotiol, 54,4 g de hidróxido de potássio a 45% em 100 ml de dimetilsulfóxido juntamos 36,0 g de ãcido alfa (bromometil) acrílico em 25 ml de dimetilsulfôxido a um ritmo tal para manter a temperatura da reacção a 50-55^sC. Após 1 hora a mistura reagente é diluída com água e lavada com éter. Após acidificação, o produto é extraído com éter, a camada orgânica ê seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido em vácuo para obtermos ácido alfa-(3-metoxibenzenotiometi 1 )acri1ico. Este material é dissolvido em 570 ml de o-diclorobenzeno e 7,2 g de trietilamina e aquecido a 200^sC durante 5 horas. Após arrefecimento,os produtos são extra^ dos com solução de bicarbonato de sódio, a camada aquosa é acidificada e os produtos extraídos com éter. Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido em vácuo é removido para obtermos uma mistura de ácido

3,4-dihidro-5-metoxi-2H-f1J-benzotiopiran-3-carboxi1ico e ácido 3,4-dihidro-7-metoxi-2H-fU-benzotiopiram-3-carboxi1ico.

Esta mistura de ácidos é dissolvida em 500 ml de álcool t-butilico e tratada com 17 g de trietilamina e 36 ml de difenilfosforí1 azida. Após 5 horas de refluxo, o solvente ê removido em vácuo e o resíduo é dissolvido em éter e lavado com hidróxido de sódio 1N e ácido clorídrico 1N. Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido em vácuo e o resíduo

é cromatografado sobre silica gel (1 Kg) com éter/hexano (1:4)como eluente para obtermos em sucessão N-t-butoxicar boni1-3,4-dihidro-5-metoxi-2H-/*l7-benzotiopirano-3-amina e N-t-butoxicarboni 1-3,4-dih idro-7-metoxi-2H-/lJ-benzotio pirano-3-amina.

Uma solução de 10 g de N-t-butoxi carboni 1-3,4-dih idro-5-metoxi-2H-/'l7-benzotiopirano-3-amina em 30 ml de ácido trifluoroacético, é mantida à temperatura ambiente durante 1 hora.

solvente é removido em vácuo, o residuo é tratado com hidróxido de sódio 1N e o produto é extraído com éter. Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido em vácuo para obtermos

3,4-dihidro-5-metoxi- 2H-/'l7-benzotiopirano-3-amina como um óleo.

material de partida para o composto (o) é preparado como se segue: Numa mistura de 20 g de ácido p-bromofenilacético, 30 ml de éter, 1 ml de ácido sulfúrico e 30 ml de isobutileno é agitada numa garrafa selada durante 24 horas. A mistura reagente é diluida com éter e lavada com solução de hidróxido de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio o éter é removido em vácuo para obtermos o ester t-butilico como um óleo. Numa mistura de 9,6 g deste material é refluxada com uma mistura de 6,1 g de N-vinilftalimida, 160 mg de acetato de paládio, 800 mg de tri-o-tolilfosfina, 10 ml de acetonitrilo e 8 ml diisopropiletilamina durante 24 horas. A reacção ê diluida com água, o precipitado resultante é recolhido e recristalizado a partir de metanol/diclorometano. 0 sólido resultante é hidrogenado a 400 KPa de pressão sobre 2 g de paládio a 10% sobre catalisador de car vão em 100 ml de etanol e 100 ml de tetrahidrofurano du rante 16 horas à temperatura ambiente. Após remoção do solvente em vácuo o residuo é aquecido sob refluxo com

W ml de hidrato de hidrazina e 20 ml de etanol durante 2 horas. A reacção é diluída com éter e lavada com solu ção a 5% de hidróxido de potássio. 0 éter é seco sobre so lução de sulfato de magnésio e o solvente é removido em vácuo. 0 residuo é cromatografado sobre silica gel com amónia a 5% saturada de metanol em ciclorometano como eluente, para obtermos p-(t-butoxicarbonilmeti1)-2-fenetilamina na forma de um óleo.

material de partida para o composto (p) é preparado como se segue: Uma mistura de 6 g de ácido p-bromo-fenilacético em 100 ml de diclorometano e 5ml de cloreto de oxalilo é agitada à temperatura am biente durante 16 horas. Após remoção do solvente em vácuo o residuo é dissolvido em diclorometano e tratado com excesso de dimetilamina à temperatura ambiente. Após 1 hora a mistura reagente é lavada com água, a camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é remo vido em vácuo para obtermos p-bromo-N,N-dimeti1-fenilacetamida na forma de óleo, a qual é convertida em p-(dime tilamino carbonilmetiI)-2-fenetilamina como descrito para o material de partida acima.

EXEMPLO 8

2-alf a-3-alfa-di hidroxi -1 - j^-hidro ximetil-4-p-(5-amino-2,6-dicloro-4-piridinilamino)-ciclopentano (480 mg) é tratado com 8,0 ml de trietil ortoformato e 0,1 ml de HC1 concentrado, e a mistura reagente é agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reagente é a seguir encontrada sob vácuo e o óleo residual é dissolvido em 20 ml de amónia metanólica saturada, a solução é colocada num tubo selado e aquecida a 60^sC duranet 12-16 horas. 0 solvente é removido sob vácuo e o residuo aquecido com 30 ml de HC1 1N a 60^0 durante 2 ho-

-49ras. 0 solvente ê removido sob vácuo e o produto em bruto é separado por cromatografia de expansão sobre um actadecilsilano de fase inversa (C^g) - silica gel ligada guarnecida, eluíndo primeiro com âgua, seguido por 5%, 10% e 20% de metanol em ãgua para obtermos 2-a 1fa-3-a 1fa-dihidroxi-1-β-hidroximetil-4-β-(2-cloro-9-adeni1)-ciclopentano (ver exemplo 3); RMN (CD₃OD): 8,2 (1H,s); 4,50 (1H,dd); 4,03 (1H,dd); 3,70 (2H,m); 2,46 (1H,m); 2,25 (1H,m); 1,90 (1H,m).

material de partida é preparado como se segue: Uma mistura de 5,2 g de metil 4-p-amino-2-alfa-3-alfa-dihidroxiciclopentano-1-0-carboxilato (Tetra_ hedron Letters, 1981, 2331 ), 3,4 g de 5-amino-24,6-triclo ropirimidina e 5,2 ml de trietilamina em 60 ml de n-butanol é aquecida sob refluxo em atmosfera de azoto durante 16 horas. A mistura reagente ê arrefecida à temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. 0 residuo é dividido entre acetato de etilo e âgua. A solução orgânica é extraída com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada à secura. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia de coluna de expansão sobre silica gel, eluíndo com acetato de etilo e a seguir 10% de metanol/acetato de etil para obtermos metil-2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-|3-(5-amino-2,6-dicloro-4-pirimidini 1-amino)ciclopentano-1-ji-carboxi lato na forma de um sólido branco. RMN(CD₃0D): 4,43 (1H,q); 4,25 (1H,t); 3,95 (1H,t); 3,72 (3H,s); 7,94 (1H,m); 2,60 (1H,m); 1,70 (1H,m).

Juntamos cloreto de cálcio (466 mg) e borohidreto de sódio (320 mg) em 30 ml de tetrahidrofurano à temperatura ambiente. A mistura reagente é agitada à temperatura ambiente durante uma hora, e a seguir juntamos 700 mg de metil 2-alfa--3-alfa-dihidroxi-4-$-(5-amino-2,6-dihidro-4-pirimidinil-amino)ciclopentano-1-^-carboxilato em 30 ml de tetrahidrofurano. A mistura reagente é

-50é tratada com 14 ml de ácido acético à temperatura ambieii te e a agitação continuou durante duas horas. 0 solvente é removido sob vácuo para obtermos um sólido amorfo. A mistura do produto em bruto ê separada por cromatografia de coluna de expansão sobre octadecilsilano (C₁₈) - sílica ligada guarnecida, eluindo com metanol/água (primeiro 1:9, a seguir 2:8, a seguir 3:7) para obtermos 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-1-β-hidroximeti1-4-p-(5-amino-2,6-dicloro-4-pirimidinilamino)-ciclopentano; RMN (CD^OD) : 4,40 (1H,q); 3,9 (2H,dd); 3,6 (2H,dd); 2,4 (1H,m); 2,15 (1H,m); 1,28 (1H,m).

EXEMPLO 9

2-alfa-3-alfa-dihidroxi-1-β-hidroximeti1-4-p-(2-cloro-9-adeni1)-ciclopentano (150 mg) é tratado com 3,0 ml de feniletilamina e a mistura é aquecj^ da a 130^sC durante 5,5 horas. 0 resíduo é digerido com uma mistura de éter eti1ico/água. As camadas são separa das e a camada aquosa é combinada com o material insolúvel e concentrada até obtermos um óleo. A mistura do pro duto em bruto é separada por cromatografia de expansão em coluna sobre C^-octadecilsilano de fase inversa (^c1₈) silica gel ligada guarnecida, eluindo primeiro com água, seguida por 10%, 30%, 50% de metanol em água para obter mos 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-1 -^-hidroximeti 1 - 4-β-/)2 -(2-feniletilamino)-9-adenil7-ciclopentano na forma de um só lido branco; p.f. 149-150^0; RMN (dg-DMSO): 7,75 (1H,s); 7,28 (5H,m); 6,7 (2H,bs); 6,22 (1H,t); 5,00 (1H,d); 4,69 (1H,t); 4,53 (2H,m); 4,37 (2H,t); 3,84 (1H,m).

-51EXEMPLO 10

a) A 2,5 g de ( + )-4-^-(5-amino-2,6-dicloro-4-pirimidini1-amino)-2-alfa-3-alfa-dimeti1 metilenodioxi-ciclopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida juntanu mos 40 ml de trietil ortoformato e 0,5 ml de ácido clorídrico concentrado à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante três horas a mistura rea gente é concentrada sob vácuo elevado para obtermos um óleo amarelo. 0 óleo ê dissolvido em 100 ml de uma solu ção saturada de amónia em metanol, e aquecido a 65-70^sC num reactor de pressão de aço premurizado durante a noite. A mistura reagente ê arrefecida à temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo para obtermos o produto em bruto. A cromatografia sobre sílica gel, eluindo com diclorometano seguido por diclorometano contendo até 10% de metanol, origina (+)-2-alfa-3-alfa-dimetilmetilenodioxi-4-P>-(2-cloro-9-adeni l)-ciclopentano-1 -β-Ν-eti Icar 1,25 ^— boxamida na forma de um sólido branco amorfo; = +2,80 (C=1,5, metanol); RMN (CD₃0D): 8,25 (1H,s); 5,05 (2H,m);

3.23 (2H,q); 2,94 (1H,m); 2,54 (2H,t); 1,58 (3H,s); 1,31 (3H,s); 1,12 (3H,t).

Uma mistura de 1,8 g de (+)-2-alfa-3-alfa-dimetilmetilenodioxi-4-P-(2-cloro-9-adeni1)-cίο 1opentano-1-β-N-eti1carboxamida e 40 ml de ácido clori drico 1N é aquecida a 60^sC durante 3 horas. 0 solvente ê removido sob vácuo e o residuo digerido com metanol e éter, e a seguir recolhido e seco sob vácuo para obtermos cloreto de (-)-2-a 1fa-3-a 1fa-dihidroxi-4- -(2-cloro-9-adeni1 )-ciclopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida é p.f. 190^sC (dec.); y p⁵= -8,702 (0=0,77, metanol); RMN (CD₃0D); 9,29 (1H,s); 4,48 (1H,dt); 4.23 (1H,dt); 3,90 (1H,m); 2,70 (1H,m);

2.24 (1H,m); 1,16 (3H,t).

b) Análogamente preparda é (+)-2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-β-(2-cloro-9-adeni1)-ciclopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida.

Os materiais de partida ópticamente activos são preparados como se segue:

) 4-0-amino-2-aIfa-3-alfa-dimeti1 metilenodioxiciclopentano-1 -p-N-etilcarboxamida racémica (exemplo 5; 5,4 g) é combinado com 8,90 g de acido (-)-dibenzoi1-L-tartârico monohidratado em 100 ml de etanol em ebulição e deixamos a arrefecer lentamente à temperatura | ambiente. Os cristais que se formam são recolhidos, lavados com etanol e secos sob vácuo para obtermos agulhas incolores;C( g³= -66,69⁹ (C=1,09; metanol).

sal (-)-4-j$-amino-2-alfa-3-alfa-dimetilmetilenodioxi-ciclopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida dibenzoil-L-tartarato é dissolvido em ãgua, a solução é tratada com bicarbonato de sódio em excesso e o solvente é removido sob vãcuo. 0 filtrado é digerido com acetato de etilo. Os sólidos são filtrados e o filtrado é concen. trado sob vácuo para obtermos (-)-4-|/amino-2-alfa-3-al fa-dimetilmeti1enodioxi-ciclopentano-1-β-Ν-etilcarboxami25 da na forma de um,óleo amarelo; Q· _D = -31,15^a (C=2,27; metanol); RMN (CDC1₃): 4,81 (1H,dd); 4,39 (1H,d); 3,26 (2H,m); 1,80 (1H, dt).

filtrado da cristalização do sal

I levorotatório é concentrado sob vácuo e o resíduo tratado com excesso de bicarbonato de sódio aquoso. 0 solvente é removido sob vácuo e o residuo é digerido com acetato de etilo. 0 material insolúvel é recolhido e o filtrado concentrado sob vácuo para obtermos um óleo amarelo. 0 óleo é junto com 4,00 g de ácido (+)-dibenzoil-D-tartârico mono-hidratado em 90 ml de etanol em ebulição e deixado arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. 0S cristais

resultantes são recolhidos, lavados com etanol frio e secos sob vácuo para obtermos o sal dextrorotatórico na for ma de lamelas incolores;= +68,41⁹ (c=1,14, CD^OD); RMN (CDC1₃): 6,55 (1H,s); 4,81 (2H,dd); 4,4 (2H,d); 3,5 (1H,s); 3,24 (2H,q); 2,77 (1H,m); 2,4 (1H,m); 1,8 (1H,t); 1,48 (3H,s); 1,29 (3H,s); 1,13 (3H,t).

(+)-4-β-Amino-2-alfa-3-alfa-dimeti lmeti lenodi oxi -ciclopen ta no -1 -p-N-etilcarboxamida d iber^ zoil-D-tartarato (7,04 g) é dissolvido em água e tratado com excesso de NaHC0₃. 0 solvente é removido sob vácuo e o resíduo é digerido com acetato de etilo. Os sólidos são filtrados e o filtrado é concentrado sob vácuo para obter mos ( + )-4-/3-amino-2-alfa-3-àlfa-dimetilenodioxi-ciclopen2 E tano-1-β-Ν-etilcarboxamida na forma de óleo amarelo; θ = + 32,26⁹ (C=1,52; metanol); RMN (CDCip: 4,81 (1H,dd); 4,41 (1H,d); 3,29 (2H,m); 1,84 (1H,dt).

A uma solução de 2,016 g de 5-amino-2,4,6-tricloropirimidina e 2,32 g de ( + )-4-/3-amino-2-alfa-3-alfa-dimetilmetilenodioxi-ciclopentano-1-p-N-et ij_ carboxamida em 40 ml de n-butanol juntamos 2,8 ml de trie tilamina e a mistura resultante é aquecida a refluxo sob atmosfera de azoto durante a noite. A mistura reagente é arrefecida à temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo. 0 resíduo é dividido entre acetato de etilo e água. A solução de acetato de etilo é extraída com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada à secura para obtermos um sólido a morfo escuro. 0 produto em bruto é cromatografado sobre silica gel eluindo com acetato de etilo, hexano (1:2 a 4:1) para obtermos ( + )-4-/3-(5-amino-2,6-dicloro-4-pirimidinilamino)-2-alfa-3-alfa-dimetilenodioxi-c iclopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida. na forma de um sólido amorfo bran co;cZJ°= + 27,36⁹ (c = 1,2; metanol); RMN (CDClg): 5,95 (1H,bs); 4,72 (2H,t); 4,51 (1H,d); 3,31 (2H,m); 2,84 (1H,d); 2,55 (1H,m); 1,93 (1H,d); 1,49 (3H,s); 1,29 (3H,s);

1,18 (3H,t).

Análogamente, a condensação de 5-amino-2,4,6-tricloropirimidina com a amína levorotatória origina o intermediário levorotatório correspondente.

EXEMPLO 11

a) t-Butil p-(2-aminoeti1)-fenilpropionato (3,12 g) combina-se puro com 500 mg de (-)-2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-β-(2-cloro-9-adeni1)-ciclopenta- no-1-β-Ν-etilcarboxamida » <X p — — 8 ₅ 70⁹ (c=0,77, metanol), e aquece-se a 120^sC sob atmosfera de azoto durante cinco horas. A mistura reagente é arrefecida à temperatura ambiente e digerida com éter. 0 material insolúvel é filtra do e seco sob vácuo. 0 sólido obtido ê digerido com água e o material insolúvel é recolhido e seco sob vácuo para obtermos 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-p-f2-(p-(2-t-butoxicarbonileti1)-fenetil-amino)-9-adenilj-ciclopentano-1-p-N-etilcarboxamida na forma de um sólido quase branco; p.f. 215⁹C (dec), RMN (CDClg): 7,9 (1H,s); 7,13 (4H,q);4,68 (1H,q); 4,47 (1H,t); 4,32 (1H,t); 3,58 (2H,t); 3,23 (2H,q) 2,82 (4H,m); 2,5 (2H,t); 1,4 (9H,s); 1,14 (2H,t); sendo tal um antípoda óptico do composto de fórmula lia em que

7

R representa p-(t-butoxicarbonileti1)-fenitilamino, R

O g e R representa hidrogénio e R representa etilo.

b) Análogamente preparado é o antípoda óptico derivado do correspondente material de partida dextrorotatório.

c) Analogamente preparado é o racémico 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-p-/2-Cp-(t-butoxicarbo ni leti 1 )-feneti lamino_7-9-adeni lj-ciclopentano-1 -p-N-eti1 carboxamida, p.f. 206-208^sC, usando o material de partida

racémico.

t-Butil p-(2-aminoeti1)-fenilpropionato é preparado como se segue: p-Bromofenilacetonitrj_ lo (50 g), t-butil acrilato (46 ml), acetato de paládio (II) (575 mg) e tri-o-tolilfosfina (3,1 g) são combinados com 125 ml de trietilamina num reactor de aço pressurizado e aquecidos a 140^sC durante 16 horas. A mistura reagen te é arrefecida à temperatura ambiente e deitada em 500 ml de ácido clorídrico 3N a 0^sC. Os sólidos são extraídos em acetato de etilo, e a solução de acetato de etilo é ex traída com solução de cloreto de sódio saturada e seca so bre sulfato de magnésio. 0 produto em bruto é digerido com éter/hexano (1:1), filtrado e seco sob vácuo para obtermos t-butil-p-(cianometil)-fenil-acrilato; p.f. 80-82⁹C; RMN (CDC1₃); 7,5 (2H,d); 7,32 (2H,d); 6,39 (2H,d); 3,78 (2H,s); 1,52 (9H,s).

t-Buti1 p-(cianometi1)-feni1acrilato (6,0 g) ê combinado com 600 mg de 10% de paládio sobre carbono em 80 ml de isopropanol e 24 ml de ácido clorídrico 1N e tratada com hidrogénio à temperatura ambiente. Após 8 horas a uma pressão de 300 KPa, o catalisador é filtrado e o filtrado concentrado sob vácuo. 0 resíduo é digerido com éter, filtrado e seco sob vácuo para obtermos cloreto de t-butil p-(2-aminoeti1)-fenilpropionato como um sólido branco. 0 sal cloreto é dividido entre acetato de etil e hidroxido de sódio 1N. 0 extracto de acetato de etilo é lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. A filtração e coin centração do filtrado origina t-butil p-(2-aminoeti1)-feni lpropionato como um óleo amarelo; RMN (CDClg): 7,1 (4H,s); 2,98 (2H,t); 2,89 (2H,t); 2,73 (2H,t); 2,5 (2H,t); 2,02 (2H,s); 1,42 (9H,s).

a) 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-p-/’2-/p- (t-butoxicarbomi leti 1 )-feneti lamino7’-9-adeni 1J-ciclopentano-1-(B-N-eti Icarboxamida ópticamente activo do exemplo 11a (160 mg) ê tratada com 20 ml de ácido clorídrico 1N e aquecida a 60⁹C durante uma hora. 0 solvente é removido sob vácuo e o resíduo digerido com etanol, filtrado e seco sob vácuo para obtermos cloreto de (-)-2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-(3-/2-(p-(2-carboxieti1)-fenetilamino)-9-adeni lJ-ciclopenteno-1-P-N-etilcarboxamida como um sólido branco; p.f. 243-245^sC; -4,34° (c = = 0,99; DMSO); RMN (CDgOD): 8,11 (1H,s); 7,18 (4H,q);

4,5 (1H,m); 4,28 (1H,m); 3,75 (2H,dt); 3,24 (2H,q); 2,94 (2H,t); 2,85 (4H,t); 2,44 (4H,t); 2,3 (1H,m); 1,16 (3H,t); representando o antípoda levorotatório do composto de fór mula lia em que R representa p-(carboxieti1)-fenetilamino, R? e r8 representam hidrogénio e R^ representa etilo.

b) Analogamente preparado é o correspondente antípoda dextrorotatório, p.f. 242-245^sC, oç²⁵= + 3,48° (DMSO).

c) Analogamente preparado é também o composto racémio (exemplo 7a), p.f. 235-237^sC.

EXEMPLO 13

Tratamento de cloreto de (-)-2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-p-/2-(p-2-carboxieti1)-feneti1amino)-9-adeni17-ciclopentano-1N-etilcarboxamida com etanol e ácido sulfurico conc. como catalizador sob refluxo durante a noite originando após processamento (-)-2-

-alfa-3-alfa-díhidroxi-4-β-/2-/2-(ρ-2-etoxicarbonileti1-fenetilamino)-9-adeni lj-ciclopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida; RMN (CD₃0D): 4,05 (q,2H); 1,29 (t,3H).

EXEMPLO 14

Numa mistura de 18 mg de 2-alfa-3-alf a-dihidroxi-1 -|3-hidroximetil-4-^- (2-cloro-9-adeni 1 )-ciclopentano (exemplo 3),100 mg de hidrogeno sulfureto de sódio, e 0,5 ml de N,N-dimetilformamida é agitada a 140⁵C durante a noite. A mistura reagente é arrefecida à temperatura ambiente, neutralizada com ácido clorídrico 0,1N até pH6, e a seguir concentrada sob pressão reduzida para obtermos 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-1-p-hidroximetil-4-β-(tio-9-adeni1)-ciclopentano. 0 produto em bruto é dissolvido numa mistura de 3 ml de etanól, 1 ml de hidróxido de sódio 0,25N, 0,5 ml de brometo de alilo e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas.A mistura reagente é deitada em água, neutralizada com ácido clorídrico 0,1N até pH7, e a seguir concentrada sob pressão reduzida para obtermos um sólido amorfo. A cromatografia de expansão do produto em bruto numa coluna C^g de fase inversa, eluindo com água/metanol (3:2) origina 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-1-p-hidroximeti1-4-β-(2-a1iltio-9-adeni1)-ciclopentano, p.f. 126-128^SC, RMN (CDgOD): 8,2 (1H,s); 6,0 (1H,m); 5,3 (1H,dd); 5,1 (1H,dd); 4,75 (1H,m); 4,58 (1H,m); 4,05 (1H,dd); 3,8 (1H,m); 3,67 (1H,m); 2,4 (1H,m); 2,24 (1H,m); 2,02 (1H,m).

EXEMPLO 15

Tratamento de 2-alfa-3-alfa-diacetoxi-4-6-/2- (2-feni leti lamino )-6-cloro-9-puri ni Ij-ci-58-

clopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida com amónia metanólica saturada a 100^eC num tubo selado origina 2-alfa-3-alfa-dih idroxi-4-p-f2-( 2-fenileti lamino )-9-adenil_7-c iclopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida do exemplo 2a.

material de partida é preparado como se segue: A uma solução de 740 mg de 2-alfa-3-alfa-dimetilmetilenodioxi-4-P-(5-amino-2,6-dicloro-4-pirimidinilamino)-ciclopentano-1-p-N-etilcarboxamida em 10 ml de trietil ortoformato juntamos 0,15 ml de ácido clorídrico concentrado à temperatura ambiente. A mistura reagente é agitada durante 18 horas, e a seguir concen trada sob pressão reduzida para obtermos um óleo. Uma solução do óleo em n-butanol é a seguir aquecida sob refluxo durante 4 horas e arrefecida. Todos os voláteis evaporados para obtermos o produto em bruto o qual é a seguir purificado por cromatografia de expansão sobre silica gel. Eluindo com metanol a 4% em diclorometano obtemos 2-alfa-3-alfa-dimetilmetilenodioxi-4-β-(2,6-dicloro-9purini1)-ciclopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida ; RMN (CD^OD/ CDC1₃): 8,2 (1H,s); 2,1-2,9 (3H,m).

Numa solução de 60 mg de 2-alfa-3-alfa-dimetilmetilenodioxi-4-β-(2,6-dicloro-9-purinil)-ciclopentano-1-p-N-etilcarboxamida em 5 ml de ácido clorídrico 1N é aquecida sob refluxo durante 5 horas e arrefecida. A mistura reagente é concentrada sob pressão reduzida para obtermos o produto em bruto. 0 produto em bru to é dissolvido em 3 ml de metanol, juntamos 0,1 ml de feniletilamina e a solução é aquecida sob refluxo durante 5 horas. Após a reacção estar completa todos os voláteis são evaporados. 0 sólido em bruto resultante é purificado por cromatografia sobre C-18 guarnecido de fase iin versa, eluindo com âgua/metanol (8:1 a 5:1) para obtermos 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-p-/'2-(2-feniletilamino)-6-hidro_ xi-9-purinilJ-ciclopentano-1-p-N-etilcarboxamida; RMN (CD₃0D): 8,3 (1H,s); 7,2-7,4 (5H,m); 4,85 (1H,q); 4,45

(1H,dd); 4,3 (1H,dd); 3,15 (1H,t); 2,95 (1H,t); 2,84 (1H, m); 2,62 (1H,m); 2,2 (1H,m).

A acilação selectiva usando um processo como ilustrado para uma transformação similar em Can. J. Chem. 59, 2601 (1981) origina 2-alfa-3-alfa-diace tox ΐ-4-β-/*2-( 2-f enileti lamino )-6-hi droxi-9-purini 17-cic lo pentano-1-p-N-etilcarboxamida.

A clorinação com oxicloreto fosfo roso e dietilanilina origina 2-alfa-3-alfa-diacetoxi-4-p-f2-(2-feni1etilamino)-6-cloro-9-purini lj-ciclopentano-1-p-N-eti1carboxamida.

EXEMPLO 16

Os compostos seguintes são preparados substancialmente de acordo com processos descritos nos exemplos anteriores:

a) 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-P-f2-cloro-Ng-(2-N-pirroli1 ciclohexi1)-9-adeni lj-ciclopentano-1-p-N-eti1carboxamida, p.f. acima de 150⁹C (dec.);

b) 3-alfa-hidroxi-4-p-f2-(3-feni1propilamino)-9-adeni17-ciclopentano-1-β-Ν-etilcarboxamida, p.f. 185-186^SC;

c) 3-alfa-hidroxi-1-p-hidroximeti1-4-p-/2-(3-fenilpropilamino) -9- adenilj-ciclopent ano.

d) 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-p-72-anilino-9-adenil_7~ciclo pentano-1-p-N-etilcarboxamida;

e) 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-1 -p-hidroximet i 1 - 4-p-/2 - (2-fenetiltio)-9-adeni ljciclopentano;

f) 2 - a 1 f a-3 - a 1 f a-d i h i drox i -1 -|?-h i d rox imet i 1 - 4-p-/2 - fp- (2-carboxieti 1 )-feneti laminoJ-9-adeni l_7-ciclopentano;

) g) 2-alfa-3-alfa-dihidroxi-1-p’-hidroximetil-4-F-/'2-anilino-9-adenil_7-ciclopentano.

EXEMPLO 17

I

a) Preparação de 10000 pastilhas contendo cada uma 10 mg do ingrediente activo:

Fórmula:

2-alfa-3-alfa-dihidroxi-4-p-(9-adenil)-ciclopentano-1-p-N-etilcarboxamida 100,00g

Lactose 2.400,00g

Amido de milho 125,00g

Polietileno glicol 6000 150,00g

Estearato de magnésio 40,00g

Agua Purificadaq.s.

Procedimento:

Todos os pós são passados através de um peneiro com aberturas de 0,6 mm. A seguir a substância da droga, lactose, estearato de magnésio e metade do amido são misturados num misturador apropriado. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de ãgua e a suspensão adicionada à solução em

207,00 g

80,00 g

3,00 g ebulição do polietileno glicol em 260 ml de âgua. A pasta formada é adicionada aos pôs, os quais são granulados, se necessário, com uma quantidade adicional de água. 0 granulado ê seco durante a noite a 35^SC, partido num peneiro com 1,2 mm de abertura e comprimido em pastilhas, usando punções concavos bisectados superiormente.

b) Preparação de 1000 cápsulas contendo cada uma 10 mg do ingrediente activo:

Fórmula:

2-a 1 f a-3-a 1 f a-d i h i droxi - 4-/5- Z2- (2-feni 1eti lamino)-9-adeni l_7-ciclopentano-1 -β-Ν-carboxamida

Lactose

Amido modificado

Estearato de magnésio

Procedimento:

Todos os pós são passados através de um peneiro com aberturas de 0,6 mm. A seguir a substância droga é colocada num misturador apropriado e misturada primeiro com o estea rato de magnésio, a seguir com a lactose e o amido até homogeneizar. Cápsulas de gelatina dura No. 2 são cheias com 300 mg da referida mistura cada uma, usando uma máquina de enchimento de cápsulas.

c) Análogamente preparadas são cápsulas e pastilhas dos oij tros compostos aqui divulgados, e.g. de cloreto de 2-alfa-3-alf a-dih idroxi-4-p-/”2- (p-carboxiet i 1-feneti 1 amino)-9-adenil7-ciclopentano-1-|3-N-etilcarboxamida.

Claims (21)

1. P. - Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que

   3 5

   R, R e R representam, independentemente, hidrogénio ou

   3 5 hidroxi desde que pelo menos um de R, R e R representa hidroxi; R representa hidrogénio, alquilo inferior, C₃-Cy alquenilo, hidroxi-alquilo inferior, C₃-C₆ cicloalquilo, C₃-Cg cicloalquil-alquilo inferior, 2-norbornilo, 2-norborni1-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, aril-C₃-Cg cicloalquilo, 9-fluorenilo ou 9-fluoreníl-alquilo inferior; ou R^ representa um radical bicíclico saturado de 5 ou 6 membros condensado com benzeno ou um radical biciclico heterociclico saturado de 5 ou 6 membros condensado com benzeno contendo um heteroâtomo sele£ cionado entre oxigénio e enxofre directamente ligado ao anel de benzeno condensado, sendo quaisquer dos radicais biciclicos referidos opcionalmente substituídos na porção benzo por alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogêneo; R representa hidrogénio, halogeneo,-SR ou -N(R )R , em cada um dos quais R tem o significado atribuído anterior 1 1 9 mente desde que R no -SR não represente hidrogénio; R representa hidrogénio ou alquilo inferior; R⁴ representa

   -632 hidroximetilo desde que R não represente ou hidrogénio

   1 1 ou -NHR , em que, R representa ou hidrogénio ou alquilo inferior; ou R⁴ representa alcoxi inferior-metilo, alquil inferior-tiometilo ou -CONHR em que R representa alquilo inferior, aril-alquilo inferior, cicloalquilo ou hidroxi-alquilo inferior, de seus derivados éster farmacêu ticamente aceitáveis nos quais os grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um éster farmacêuticamente aceitável; e de seus sais caracterizado por:

   a) para a preparação de compostos de fórmula I, em que R, R , R , R , R e R têm o significado atribuído 5 anteriormente com a condição de que um de R e R representa hidroxi, se condensar um composto de fórmula III ψΗ-R¹ (III)

   1 2 em que, R e R têm o significado atribuído anteriormente, com um composto de fórmula IV

   K/\ • · \ / V (IV)

   R³

   3 Λ em que R e R têm o significado atribuído anteriormente, na presença de uma base forte, e se separar quaisquer isomeros resultantes se assim for necessário; ou

   b) para a preparação de compostos de fórmula I, em que, R, R¹, R², R³, R⁴ e R$ têm o significado atribuido anteriormente, se condensar um composto de fórmula V

   R³ R⁵ · —·
2. 2 3 4 em que, X representa um grupo separavel; R, R , R , R e κ

   R têm o significado atribuido anteriormente, com um composto de fórmula VIa r¹-nh₂ (Via) na qual

   R tem o significado atribuído anteriormente; ou

   c) para a preparação de compostos de fórmula I,

   2 19 1 em que, R representa -SR ou -N(R )R , se condensar um composto de fórmula VII (VII) em que

   1 q λ. κ

   R, R , R , R e R têm o significado atribuído anteriormente, e X representa um grupo separavel, com um composto de fórmula Via

   R¹-NH₂ (Via) em que

   R tem o significado atribuído anteriormente; ou com um composto de fórmula VIb

   R¹-SH (VIb) ou com um derivado reactivo sal de metal alcalino, em que, 1

   R tem o significado atribuído anteriormente ou com um composto de fórmula VIc

   R¹-N(R⁹)-H (VIc) em que

   1 9

   R e R têm o significado atribuído anteriormente; ou

   d) para a prepara ção de compostos de fórmula I,

   Λ C em que R representa -CONHR como anteriormente defenido, se oxidar um composto correspondente de fórmula I, em que, R⁴ representa hidroximetilo e em que outros grupos hidroxi estão na forma protegida, e se derivatizar o ácido carboxilico assim obtido atê de se obter um composto de fór-

   4 6 mula I, em que R representa -CONHR ; ou

   e) para a preparação de compostos de fórmula I, em que R⁴ representa alquil inferior -tiometilo, se condensar um composto de fórmula I, em que R⁴ representa hiI droximetilo com um dissulfureto de di-alquílo inferior na presença de uma tri-alquil inferior-fosfina ou, se conver-

   4 ter um composto de fórmula I, em que R representa hidroximetilo num derivado reactivo esterificado e se fazer rea gir o mesmo com um alquil inferior-mercaptano ou com um seu derivado reactivo sal de metal alcalino; ou

   f) para a preparação de compostos de fórmula I,

   2 1 em que R representa -SR , se fazer reagir um composto de

   1 3 fórmula VII, em que X representa -SH e em que R, R , R ,

   4 5

   R e R têm o significado atribuído anteriormente com um

   1 reagente electrofi1ico correspondente ao radical R ; e, conforme for ainda requerido em qualquer dos processos anteriormente referidos, se proteger temporáriamente, nos materiais de partida, qualquer (quaisquer) grupo(s) reactivo(s) que interfira(m) na reacção e depois se remover subsequentemente os grupos de protecção de modo a obterse o composto resultante de fórmula I; e se desejado, se converter um composto resultante de fórmula I noutro composto do invento, e se for desejado se converter um composto livre resultante num sal ou um sal resultante num composto livre ou noutro sal, e se necessário, se separar qualquer mistura de isomeros ou racematos obtidos nos isómeros ou racematos simples, e se necessário, se resolver um racemato nos antípodas ópticos.

   2^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I), em que R e R representam hidrogénio ou hidroxi; R representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou

   R representa arilo ou aril-alquilo inferior, em que arilo representa tienilo, piridilo, naftilo, fenilo ou fenilo substituído por halogéneo, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou por um substituinte -W-Z, no qual representa uma ligação directa, alquileno inferior, ou oxi-alquileno inferior, e Z representa ciano, carboxi, carboxi derivatizado na forma de uma amida farmacêuticaI mente aceitável, ou R representa um substituinte de fórmula B na qual

   A representa metileno, oxigénio, ou enxofre, m representa zero ou um, e R^a representa hidrogénio, alquilo inferior, 2 alcoxi inferior ou halogéneo; R representa hidrogénio,

   1 9 1 1 halogéneo, -SR ou -N(R )R na qual R tem o significado

   1 1 atribuído anteriormente excepto que R em SR não repreg senta hidrogénio; R representa hidrogénio ou alquilo in-

   4 2 ferior; R representa hidroximetilo desde que R não re1 1 presente hidrogénio ou -NHR , em que R representa hidro-

   4 génio ou alquilo inferior; ou R representa alcoxi infe- £ rior-metilo, alquil inferior-tiometilo, ou -CONHR , em que R representa alquilo inferior, aril-alquílo inferior Cg-Cg cicloalquilo ou hidroxi-alquilo inferior; seus derivados éster farmacêuticamente aceitáveis nos quais um ou mais grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um éster farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
3. 3^â. - Processo de acordo com a
4. 4 6 reivindicação 1, caracterizado por R representar -CONHR .

   43. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R⁴ representar hidroximetilo.
5. 5^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepara um composto de fórmula II

   R³ OH (Π) em que

   R representa hidrogénio, halogeneo, SR ou N(R )R ; R representa arilo ou aril-alquilo inferior, no qual arilo representa tienilo, piridilo, fenilo, ou fenilo substituído por halogéneo, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou por um substituínte -W-Z no qual W representa uma ligação directa, alquileno inferior ou oxialquileno inferior e Z representa ciano, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamiolo, N-mono-, ou N,N-di-alqui1 inferior-carbamoilo; ou R representa um substituínte de fórmula B' /\ /\ i ii —4—R^a

   X / X / • · (B*) na qual

   A representa uma ligação directa, metileno, oxigénio ou enxofre, e R^a representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo; R representa hidrogénio ou hidroxi; e R representa alquilo inferior, Cg-C₆ ciclolquilo ou hidroxi-alquilo inferior; R⁹ representa hidrogénio ou alquilo inferior; seus derivados éster pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais os grupos hidroxi livres são esterifiçados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
6. 6^a. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se separar um composto de fórmula (I) em que

   2 9 1a

   R representa hidrogénio, cloro, ou N(R )R , R representa hidrogénio; R° representa hidroxi; R° representa alquj_ lo inferior, C_q-Cr cicloalquilo ou hidroxi-alquilo infe1 ^D rior; e R , R e A têm o significado atribuído na reivindicação 5; seus derivados ester pró-droga farmacêuticamente aceitáveis nos quais os grupos hidroxi livre são esterificados na forma de um ester farmacêuticamente aceitável; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
7. 7-. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar um composto de fórmula lia

   OR⁷ OR⁸ (Ha) em que

   2 9

   R representa hidrogénio, cloro, N(R J-CCH^^-Cg ou Cg cicloalquilo, ou -N(R⁹)-(CH₉) -Ar, em que, n representa zero ou o inteiro 1, 2 ou 3, R representa C^-C₃ alquilo, e Ar representa 2-, 3- ou 4-piridilo, fenilo ou fenilo substituído por halogéneo, trifluorometilo, alcoxi inferior, alquilo inferior ou por um substituinte -W-Z, em que W representa uma ligação directa, alquileno de cadeia linear ou oxi-C^-C^-alquileno de cadeia linear, e Z representa ciano, carboxi, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-alqui1 inferior-carbamoi£ lo; R representa ^cpC, alquilo, ciclopropilo ou hidroxi-C₂-C₄ alquilo; R⁷ e R³ representam hidrogénio, alcanoilo inferior, alcoxi inferior-alcanoilo inferior, aroilo, carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-alqui1 inferior-carbamoilo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
8. 8^a. - Processo de acordo com a o reivindicação 7, caracterizado por R representar hidrogénio, cloro, NH-CF^CI^-ciclo-hexi lo, N(CHg )-CH₂CH₂-Ar ou -NH-CH₂-CH₂-Ar em qeu Ar representa 2- ou 3-piridilo, fenilo ou fenilo mono-substituído por um substituinte -CH₂CH₂-Z, em que Z representa ciano, carboxi, alcoxi inferior-carboni lo, carbamoil, N-mono- ou N,N di-alquil infe6 7 rior-carbamoilo; R representa etilo ou hidroxietilo; R

   Q e R representam hidrogénio, alcanoilo inferior ou alcoxi inferior-C₂-C₄ alcanoilo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
9. 9^a. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar um compos2 to de fórmula (I), em que R representa hidrogénio, 2-feniletilamino, 2-(p-carboxietilfeni1)etilamino ou 26 7 8

   -(2-piridi1)etilamino; R representa etilo; R e R representam hidrogénio; e seus sais farmacêuticamente

   A aceitáveis.
10. 10^â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar um composto de fórmula 1a Ilb (Ilb) em que

    6 7 8

    R representa etilo; R e R representam hidrogénio ou q

    alcanoilo inferior; R representa hidrogénio ou metilo;

    10 11

    R representa hidrogénio ou metilo; R representa ciclo-hexilo, piridilo, fenilo, ou fenilo mono-substituído por halogéneo, alcoxi inferior ou -CHgCHg-Z em que z representa carboxi ou alcoxi inferior-carbonilo e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
11. 11^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 2-alfa-3-alf a-d i-hidroxi-47-(9-adenil)-ci cl opentano-17-etilcarboxamida ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
12. 12^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 2-alfa-3alf a-di - hidroxi-4-)3-/2- (p - (2-carboxi et i 1) -fenetilamino)-9-adeni l.7-ciclopentano-1 -JS-N-eti lcarboxamida, especialmente 0 seu antípoda levo-rotatório, ou um seu sal farI macêuticamente aceitável.
13. 13⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 2-alfa-3a lf a-di-hidroxi-4-^ - Z*2-(2-f en i leti lamino)-9-adeni lj-ci| clopentano-1-^-N-etilcarboxamida ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
14. 14^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 2-alfa-3alf a-di -hidroxi -1-J3-hidroxi meti 1 -4-^3-/2- (2-feni 1 et i lam ino)-9-adenil_7-ciclopentano ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
15. 15®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 2-alfa-3alfa-di-hidroxi-4-^-f2-(2-ciclo-hexi1 etilamino)-9-adeni \J-ciclopentano-1-^-N-etilcarboxamida ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

    |
16. 16^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por todos os simbolos terem o significado atribuído na referida reivindicação excepto que R é diferente de Cg-C? alquenilo e de hidroxi-alquilo inferior e R⁹ representa exclusivamente hidroI génio.
17. 17⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por todos os simbolos terem o significado atribuído na referida reivindicação, 1 9 excepto que R é diferente de arilo e R representa exclusivamente hidrogénio.
18. 18^â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por todos os símbolos terem significado atribuído na referida reivindicação excep
19. 1 9 to que R é diferente de arilo e R representa exclusivamente hidrogénio.

    192. _ Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por todos os símbolos terem o significado atribuído na referida reivindicação, excepto que R representa hidrogénio, cloro ou NH(CH₂)n-Ar, em que n representa o inteiro 1, 2 ou 3.
20. 20^â. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por todos os símbolos terem o significado atribuído na referida reivindicação, excepto que R representa hidrogénio, cloro ou NHCH₂CH₂-Ar.
21. 21^â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula IV a em que

    Λ C £

    R representa -CONHR , em que R representa alquilo inferior, aril-alquilo inferior, C^-C^ cicloalquilo ou hidroxi-alquilo inferior ou de um seu sal, caracterizado por ί < t

    -74se epoxidar um composto de fórmula IX (IX)