JPS63201196A - アデノシン５’−カルボキサミド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、アデノシン受容体リガンドとしての幾つか
の２−置換アデノシン−５′−力ルがキサミド誘導体、
その医薬組成物、その製造方法、及び療法的に有効なア
デノシン受容体アコ９ニストとしての哺乳類におけるそ
の使用に関する。

この発明の化合物は、アデノシン、特にアデノシン−２
（Ａ−２）受容体リガンドとして有効であり、このリガ
ンドはアデノシン受容体アゴニスト、特にアデノシン−
２（Ａ−２）受容体アゴニストとして哺乳類において有
用である。

前記の有利な性質はこの発明の化合物を、選択的アデノ
シフ受容体刺激、特にアデノシン−２受容体刺激に反応
する哺乳類における状態、例えば心臓血管状態、例えば
高血圧、血栓症及びアテローム性動脈硬化症、さらに精
神病状態を含む中枢神経系状態、例えば精神分裂病、及
び痙れん性疾患、例えばてんかんの治療の几めに有用な
ものとしている。

（発明の概要） この発明は、次の式（■）： （式中、Ｒは水素又は低級アルキルであシ：８１はシク
ロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、２−ノル
デルナニル、２−ノルゲルナニルー低級アルキル、アリ
ール、アリール−低級アルキル、アリール−シクロアル
キル、９−フルオレニル、ジアリール−低級アルキル、
又は２−フルオレニル−低級アルキルであシ：あるいは
Ｒは二環ベンゾ融合５−もしくは６−員飽和炭素項基、
又は融合ベンゼン環に直接結合している酸素及び硫黄か
ら選択されたヘテロ原子を含有するベンゾ融合５−もし
くは６−員飽和複素環基であって、前記いずれの二環基
も置換されていないか、又はベンゾ部分において低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンもしく
はトリフルオロメチルによシ置換されており、又は置換
基−Ｗ−２により置換されてお夕、ここでＷは直接結合
、低級アルキレン、低級アルケニレン、チオー低級アル
キレン又はオキシ−低級アルキレンであり、そして２は
シアノ、カルがキシ、又は医薬として許容されるエステ
ルもしくはアミドの形で誘導体化されたカルゲキシであ
シ：Ｒは水素、低級アルキル、又はアリール−低級アル
キルであ＃）：Ｒｓは水素、又はヒドロキシであシ；そ
してＲは水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル
、シクロアルキル、又はヒドロキシ−低級アルキルであ
る） で表わされる化合物；遊離ヒドロキシ基が医薬として許
容される形でエステル化されている前記化合物の医薬と
して許容されるエステル誘導体；又は前記化合物の医薬
として許容される塩に関する。

この明細書において、アリールは、場合によっては置換
されている炭素環式芳香族基であって、好ましくは１−
もしくは２−ナフチル、フェニル、又はナフチルもしく
はフェニル（これらは１〜３個の低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチ
ルにより置換されている〕、又はナフチルもしくはフェ
ニル（これらは置換基−Ｗ−２により置換されておシ、
ここでＷは直接結合、低級アルキレン、低級アルケニレ
ン、チオー低級アルキレン又はオキシ−低級アルキレン
であシ、そして２はシアノ、カル−キシ、又は医薬とし
て許容されるエステル又はアミドの形で誘導体化されて
いるカルブキシである〕であ）：あるいはアリールは複
素環芳香族基であシ、好ましくはピリジル又はチェニル
であって、それぞれ場合によってはフェニルについて上
記し次ように置換されている。

具体例は、すべての残基が上に定義し次意味金有するが
、但しＲが低級アルキルでは々く、Ｒ１がシクロアルキ
ルではなく、Ｗが低級アルケニレンでは々く、そしてア
リール内においてナフチル、ピリジル及びチェニルが置
換されていない式（Ｉ）の化合物に関する。

Ｒが水素又は低級アルキルでおシ；８１がシクロアルキ
ル−低級アルキルであシ；あるいはＲ１が７リ一ルー低
級アルキルであって、ここでアリールはビリゾル、チェ
ニル、ナフチル、フェニル、フェニル（ハロゲン、トリ
フルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシ及び低級
アルキルから選択された１又は２個の置換基によジ置換
されて−る〕、又はフェニル（置換基−Ｗ−Ｚにより置
換されておル、ここでＷは直接結合、低級アルキレン、
低級アルケニレン、チオー低級アルキレン又はオキシ−
低級アルキレンであシ、そして２はジアゾ、カルがキシ
、医薬として許容されるエステルの形で誘導体化された
カルボキシ、又は医薬として許容されるアミドの形で誘
導体化され九カルデキシである）であシ；あるいはＲ１
は次の式の）＝（式中、Ａはメチレン、酸素又は硫黄で
あシ、ｎはＱ又は１であり、そしてＲ１は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は上に定義し九
−Ｗ−Ｚである〕 で表わされる置換基であシ；Ｒ２が水素又は低級アルキ
ルであシ；Ｒが水素又はヒドロキシであり；Ｒが水素、
低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ−低級アル
キル、又はアリール−低級アルキルであって、ここでア
リ−、ＴＩ／はピリジル、チェニル又はフェニルである
式（Ｉ）の化合物；１又は複数の遊離ヒドロキシル基が
医薬として許容されるエステルの形でエステル化されて
いる前記化合物の医薬として許容されるエステル誘導体
；又は前記化合物の医薬として許容される塩が好ましい
０ １つの具体例は、すべての置換基が前に定義し次意味を
有するが、但しＲが低級アルキルではな（、Ｒがシクロ
アルキル−低級アルキル及びナフチルではなく、そして
Ｗが低級アルケニレンではない、前に好ましいとして記
載した式（Ｉ）の化合物に関する。

次の式（Ｉ１）： 〔式中、Ｒは水素又は低級アルキルであシ；Ｒ１はシク
ロアルキル−低級アルキルであシ；あるいはＲＩＦｉア
リール−低級アルキルであって、ここでアリールはチェ
ニル、ビリツル、フェニル、又はフェニル（このフェニ
ルはハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、低級アルキル、又は置換基−Ｗ−２によ勺
モノー置換されており、ここでＷは直接結合、低級アル
キレン、チオー低級アルキレン又はオキシ−低級アルキ
レンであり、そして２はシアノ、カルがキシ、低級アル
コキシカルブニル、カルバそイル、Ｎ−モノもしくはＮ
、Ｎ−ノー低級アルキルカルバモイルである〕であシ；
あるいはＲは次の式（Ｂ’）：（式中、Ａ′は直接結合
、メチレン、酸素、又は硫黄であシ、そしてＲ１は水素
、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、又は上に定義し几−Ｗ−Ｚである〕 で表わされる置換基であシ；Ｒは水素又はヒドロキシで
あシ：そしてＲは水素、低級アルキル、シクロアルキル
又はヒドロキシ−低級アルキルである〕 で表わされる化合物：１又は複数の遊離ヒドロキシ基が
医薬として許容されるエステルの形でエステル化されて
いる前記化合物医薬として許容されるプロドラッグエス
テル誘導体；又は前記化合物の医薬として許容される塩
が好ましい。

１つの具体例は、すべての基が前に定義した意味を有す
るが、但しＲが低級アルキルではなく、セしてＲが７ク
ロアルキル一低級アルキル及びチェニルではない式（ｊ
ａ　）の化合物に関する。

Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）及び（Ｉｍ）の前記化
合物、及びこれらのエステル銹導体カ好ましい。

Ｒ３がヒドロキシであり　：　Ｒ４が低級アルキル、シ
クロプロピル又はヒドロキシ−低級アルキルであシ；そ
してＲ，Ｒ’　、　Ａ’及びＲが前記の意味を有する記
載の化合物、遊離ヒドロキシ基が医薬として許容される
エステルの形でエステル化されている前記化合物の医薬
として許容されるプロドラッグエステル誘導体、又は前
記化合物の医薬として許容される塩が特に好ましい。

次の式（■）： 〔式中、Ｒは水素又はＣ４＜４−アルキルであシ：Ｒ１
は（Ｃ５−４Ｌ＜はＣ６）−シクロアルキ； ルーＣ１＜４−アルキルであり、あるいはＲＦｉアリー
ル−Ｃ，−Ｃ４−アルキルであって、ここでアリールは
２−もしくは３−チェニル、２−１３−もしくは４−ピ
リジル、フェニル、又はフェニル（このフェニ／Ｉ／ハ
ハログン、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級
アルキル又は置換基−Ｗ−ＺＫよりモノ−置換されてお
シ、ここでＷは直接結合、Ｃ４＜４−フルキレン、チオ
−ｃ＜、−アルキレン又はオキシＣ１−Ｃ，−アルキレ
ンであシ、そして２はシアノ、カルがキシ、低級アルコ
キシカルブニル、カルバモイル、又はＮ−モノ−４しく
ＦｉＮ、Ｎ−ジー低級アルキルカルバモイルであす；Ｒ
４はＣ、−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、又はヒド
ロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルであり；そしてＲ５及び
Ｒは水素、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級ア
ルカノイル、アロイル、カルバモイル、モノ−もしくは
ジー低級アルキルカルパーＥ−（ルである〕 で表わされる化合物、又は該化合物の医薬として許容さ
れる塩が特に好ましい。

１つの具体例は、すべての基が前記の意ｉｆＣを有する
が、但しＲが０１＜４−アルキルではなく、ナしてＲが
（Ｃ５−もしくはＣ６）−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４
−アルキル、及び２−又は３−チェニルではない式（Ｉ
ｔ）の化合物に関する。

ＲがＣ４＜３−アルキル又は水素であり；Ｒが−ＣＨ２
ＣＨ２−（シクロヘキシル又はシクロペンチル〕であシ
：あるい＃′ｉＲが−ＣＨ２ＣＨ２−７リールでありて
、このアリールは２−もしくは３−ピリゾル、フェニル
、又はフェニル（このフェニルは置換基−ＣＨ２ＣＨ２
−Ｚ又は−〇ＣＩ（２−Ｚによｌ）モノ−置換されてお
シ、ここで２はシアノ、カルがキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−
ジー低級アルキルカルバモイルである〕であ夛；Ｒがエ
チル又はヒドロキシエチルであシ；そしてＲ及びＲが水
素、低級アルカノイル、又は低級アルコキシ−Ｃ２−Ｃ
４−アルカノイルである式（ＩＩ）の化合物、又は該化
合物の医薬として許容される塩が特に好ましい。

１つの具体例は、すべての基が上記の意味を有するが、
但しＲがＣ１＜、−アルキルではなく、セしてＲが−Ｃ
Ｈ２Ｃ）Ｉ２−　（シクロヘキシル又はシクロペンチル
〕ではない式（ｎ）の化合物に関する。

Ｒが水素又はメチルでちり：Ｒがシクロヘキシルエチル
であＩあるいはＲ１が２−フェニルエチル、２−（２−
ビリー）ル）エチル、又は２−フェニルエチル（これは
、ノクラ位において−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ　Ｋニジ置換され
ておシ、ここで２はカ／Ｉ／−キシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル又はモノー低級アルキルカルバ
モイルである）であり：Ｒ４がエチルであシ：そしてＲ
５及びＲ６が水素である式（ｎ）の化合物、又は該化合
物の医薬として許容される塩が最も好ましい。

１つの具体例は、すべての基が前記の意味を有するが、
但しＲがメチルではなく、セしてＲ１がシクロヘキシル
エチルではない、前に最も好ましいとして記載した式（
ＩＩ）の化合物に関する。

この発明の特に好ましい化合物は、次の式（Ｉｆ）：〔
式中　１４はエチルであシ；Ｒ５及びＲ６は水素又は低
級アルカノイルであシ；Ｒ７は水素又はメチルであり：
Ｒ８は水素又はメチルであり：、Ｒ９はシクロヘキシル
、フェニル、７にｔ　７　ｚニル（コれはハロゲン、ト
リフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ又は
−〇）１００Ｍ、　−Ｚ　によシモノー置換されておシ
、ここで２はカル−キシ又は低級アルコキシカルボニル
である〕である〕で表わされる化合物、又は該化合物の
医薬として許容される塩によシ代表される。

以下余白 〔具体的な説明〕 この明細書において使用される一般的定義は、この発明
の範囲内において次の意味を有する。

この明細書において有機基又は化合物に関して用いられ
る“低級１なる語は７個以下、好ましくは４個以下、そ
して有利には１個又は２個の炭素原子を有する基又は化
合物を意味する。

低級アルキルは好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し
、そして例えばエチル、プロピル、ブチル、及び有利に
はメチルである。

低級アルコキシは好ましくは１〜４個の炭素原子を含有
し、そして例えばメトキシ、エトキシ、プロヂキシ、又
はイソ！ロボキシである。

低級アルキレンは好ましくは１〜４個の炭素原子を含有
し、そして例えばメチレン又はエチレンである。

低級アルケニレンは好ましくは２〜４個の炭素原子を含
有し、そして例えばエテニレン、又は１γ 一４Ｌ＜は２−ｆロベニレンである。

ハロゲンは好ましくは塩素であるが、しかじさらに弗素
、臭素又はヨウ素であることができる。

シクロアルキルは好ましくは３〜６員漂シクロアルキル
、すなわちＣ３−Ｃ６シクロアルキルであル、Ｃ３−０
６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、又ハシクロヘキシル、好ましくはシクロ
プロピルである。

シクロアルキル−低級アルキルは好ましくは（シクロ（
ンチル又ハシクロヘキシル）−Ｃ，−Ｃ４アルキル、有
利には１−又は２−（シフローンチル又はシクロヘキシ
ル）−エチル、−プロピル又は−ブチルである。

アリールは前に定義した通シであシ、そして好ましくは
フェニル、又は前記のように置換されたフェニルである
。アリール低級アルキルは好ましくはアリール−Ｃ１−
０４アルキルであってアリールが前記のような炭素環又
は複素環芳香族基であるもの、例えばベンジル、又は１
−もしくは２−７エニルー（エチル、プロピルもしくは
ブチル）であってそれぞれが置換されていないか又はフ
ェニル環上でアリールについて前記したように置換され
ているもの；あるいは２−１３−もしくは４−ピリジル
メチル、又は２−　（２−，３−もしくは４−ピリジル
）−（エチル、プロピルもしくはプ枡ル）；あるいは１
−もしくは２−ナフチルメチル、又は２−（Ｉ−もしく
は２−ナフチル）−（エチル、プロぜルもしくはブチル
）でちる、ジアリール−低級アルキルは好ましくはジフ
ェニルＣ４−Ｃ４−アルキル、例えばオメガ−ジフェニ
ル−（メチル、エチル又はプロピル）である。

ヒドロキシ−低級アルキルは好ましくは２−１３−又は
４−ヒドロキシ−０２〜Ｃ４−アルキル、有利にはヒド
ロキシエチルである。

ピリジルは２−１３−又は４−ピリジル、有利には２−
又は３−ピリジルである。チェニルは２−又は３−チェ
ニルである。

アリール−シクロアルキルは好ましくはフェニル−０３
〜Ｃ６−シクロアルキル、ｆＪ、ｔハ２−フェニルシク
ロヘキシル、２−フェニルシクロプロピルである。

二環ベンゾ融合５又は６員飽和炭素環基は、Ａがメチレ
ンである前記式（Ｂ）Ｋよシ示される置換基Ｒ１として
、好ましくは１，２，３．４−テトラヒドロ−２−す７
チル又は２−インダニルであり、それぞれ場合によって
はベンゾ部分において、置換されていないか、又はアリ
ールのもとでフェニルについて前記したように置換され
ている。

二環ベンゾ融合５又は６員飽和複素環基は、人が酸素又
は硫黄である前記式（Ｂ）によυ示される置換基として
、好ましくは３．４−ジヒドロ−２Ｈ−（Ｉ）　−３−
ヘンソヒラニル又ａ　３ｔ　４−ジヒドｏ−２Ｈ−（Ｉ
）−３−ベンゾチオピラニルでアシ、それぞれ場合によ
つてはベンゾ部分において、アリールのもとてフェニル
について前記したように置換されている。

低級アルコキシカル？ニルは好ましくは１〜４個の炭素
原子をアルコキシ部分中に含有し、そして例えばメトキ
シカルブニル、グロポキシカルがニル、インデロポキシ
カルゲニル、又は有利にはエトキシカルボニルでアル。

低級アルカノイルは、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルカノ
イルであ）、例えばアセチル、イソブチリル又はピパロ
イルである。

低級アルフキシー低級アルカノイルは好ましくは低級ア
ルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルカノイル、例えばメトキシ
アセチル、又は３−エトキシプロピオニルである。

アロイルは好ましくはベンゾイル、又は１〜３個の低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフル
オロメチルによジ置換されたベンゾイル、２−１３−も
しくは４−ピリジルカルＣニル、あるいは２−もしくは
３−チェニルカルがニルである。

モノ−及びジー低級アルキルカルバモイルは、例えばＮ
−メチル−１Ｎ−エチル−１Ｎ、Ｎ−ジメチル−及びＮ
、Ｎ−−／エチルーカルバモイルである。

医薬として許容されるエステルの形態でエステル化され
たカルがキシは、好ましくは、可溶媒分解又は生理的条
件下で遊離カル？ヤシに転換され得るエステル、例えば
低級アルコキシカルデニル；（アミン、モノ−もしくは
ノー低級アルキルアミ／）−置換低級アルコキシカルが
ニル；カルがキシー置換低級アルコキシカルがニル、　
例、ｔＪｆα−カルブキシ−置換低級アルコキシカルゲ
ニル：低級アルコキシカル−ニル−置換低級アルコキシ
カル♂ニル、例エバα−低級アルコキシヵルがニルー置
換低級アルコキシカルがニル；アリール−置換低級アル
コキシカルがニル、例えば場合によりては置換されてい
るベンジルオキシカル？ニル又はピリノルメトキシカル
がニル：（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ又は低
級アルコキシ）−置換低級アルコキシカルがニル、例え
ばピパ四イルオキシメトキシカルがニル；（ヒドロキシ
、低級アルカノイルオキシ又は低級アルコキシ）−置換
アルコキシメトキシカルがニル；ビシクロアルコキシカ
ル−ニル−置換低級アル占キシカル２ニル、例えばビシ
クロ（２，２，１］へブチルオキシカル２ニル−置換低
級アルコキシカルがニル、％にビシクロ（２，２，１）
へブチルオキシカル？ニルー置換メトキシカルゲニル、
例えば？ル二ルオキシカルがニルメトキシカルがニル；
３−フタリドキシカルがニル；（低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロ）−置換３−フタリドキシカルはニル；
低級アルコキシカル−ニル−低級アルコキシ−カルがニ
ル、例えば１−（メトキシ−又はエトキシカルがニルオ
キシ）−エトキシカルデニル；アリールオキシカル？ニ
ル、例えばフタリキシカルゲニル又は好ましくは、オル
ト位においてカルがキシもしくはアルコキシカル？ニル
によシ置換されているフタリキシカルカニルである。

医薬として許容されるアミドの形態で誘導体にされたカ
ルがキシは好ましくはカルバモイル、Ｎ−モノー低級ア
ルキルカルバモイル又はＮ、Ｎ−ジー低級アルキルカル
バモイルである。

１個又は複数個のヒドロキシル基が医薬として許容され
るエステルの形態でエステル化されている医薬として許
容されるエステル誘導体は特Ｋ、生理的条件下で遊離と
ドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物に転換され得るプ
ロドラ、グエステルである。

この医薬として許容されるプ！２ドク、グエステルとし
て、直鎖又は分子鎖の低級アルカン酸エステル、例えば
酢酸、イノ酪酸又はビパロン酸のエステル；低級アルコ
キシ−低級アルカン酸エステル、例えばメトキシ酢酸エ
ステル又は３−エトキシグロピオン酸エステルファリー
ルカル＆−４７１エステル、例えば安息香酸エステル又
はニコチン酸エステル；カルバミン酸エステル、及ヒモ
ノー又はジー低級アルキルカルバミン酸エステル（カル
バメート）、例えばモノ−もしくはジ−エチルカルバミ
ン酸エステル、又はモノ−もしくはジ−メチルカルバぽ
ン酸エステルが好ましい、低級アルカン酸エステル及び
低級アルコキシアルカン酸エステルが最も好ましい。

医薬として許容される塩は一般に酸付加塩であシ、好ま
しくは医薬として許容される無機又は有機酸、例えば強
鉱酸１例えばハロダン化水素酸、例えば塩酸又祉臭化水
素酸；硫酸、Ｕ７酸又は硝酸；脂肪族又は芳香族のカル
がン酸又はスルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、コノ−り酸、グリコール酸、乳酸、リンが酸、酒石
酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ピ
ルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香
酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチ
ル酸、４−アミノサリチル酸、パモ酸、ニコチン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタン
スルホン酸、ベンゼンスルホンＩｊ２．ｐ−）ルエンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸、シ
クロヘキシルスルファミン酸；又はアスコルビン酸の塩
である。

遊離カルぎン酸を有する化合物について、医薬として許
容される塩はまた塩基からも誘導され、例えばアルカリ
金属塩、例えばナトリウム塩、あるいは医薬として許容
されるアミン、例えばトロメタミンから誘導される塩で
ある。

この発明の新規な化合物はインビトロ及びインビが試験
系において活性であシ、哺乳類におけるアデノシン受容
体アゴニスト活性が示される。

この発明のアデノシン受容体アゴニストはヒトを含む哺
乳類において、中枢神経系疾患、特に精神病、例えば精
神分裂病、並びに心臓血管系疾患、特に高血圧及び血栓
症の治療のために有用である。

上記の性質はインビトロ及びインビデ試験において、有
利には哺乳類、例えばう、ト、イヌ、モンキー又は摘出
された器官、組織、又はその調製物を用いて証明される
。上記の化合物はインビトロで溶液、例えば水性溶液の
形で、及びインビがで経腸的又は非経口的に、好ましく
は経口的又は腸内的に、例えばゼラチンカプセルとして
、澱粉懸濁液として、又は水性溶液として適用され得る
。

インビトロ投与量は約１０　　Ｍ〜１０　　Ｍの濃度で
あることができる。インビデ投与量は約０．００１〜２
５〜／ゆ７日であシ、好ましくは約０．００２５〜１ｏ
ａｐ／ｍ／日でありて、これは化学的及び投与経路に依
存する。

この発明の化合物のアデノシン−２受容体アが二スト活
性を示唆するアデノシン−２（Ａ−２）受容体結合性は
、５Ｈ−５＃　−Ｎ−エチルカルがキサミドアデノシン
（５Ｈ−吊Ｃ人）の特異的結合を阻ｔｔ−る能力をイン
ビトロで、例えばＲ、Ｆ　＊　Ｂｒｕｎｅ等、Ｍ・１．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２９，３３１（Ｉ９８６）Ｋよシ
記載されているのと実質的に同様にして、雄Ｓｐｒａｇ
ｕ・−Ｄａｖｌ＠ｙラットの線条体からの線条膜（５ｔ
ｒｌａｔａｌ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　）調製物中で決定さ
れる。

４　ｎＭ３Ｈ−ＮＥＣＡ　　の特異的結合によって代る
ために必要な特定の化合物の濃度を５０　ｎＭシクロイ
ンチルアデノシンの存在下で決定する。

アデノシン−１−受容体アがニスト活性を示唆するとの
発明のアデノシン−１（Ａ−１）受容体結合性は、例え
ばＲ，Ｆ、１ｌｒａｎａ等、　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。

本質的に従って、雄性Ｓｐｒａｇｕ＊　−Ｄａｗｌ＠ｙ
う、トからの脳膜調製において５Ｈ−シクロヘキシルア
デノシン（５Ｈ−ＣＨＡ）の特異的結合を阻害する能力
を決定することＫよシ決定される。１　ｎＭ’Ｈ−ＣＨ
Ａの特異的結合忙とって代る特定の化合物の濃度を決定
する。

この２つのアデノシン受容体アッセイにおける相対的能
力を比較することＫよってアデノシン−２（Ａ−２）受
容体く対する選択性を確かめることができる。

インピがでの７デノシン受容体アがニスト活性を示すも
のとして、この発明の化合物の血圧低下活性及び心拍数
に対する効果を正常血圧う、ト又は自然高血圧ラットに
おいて静脈内投与又は経口投与の後に測定することがで
きる。

典型的には、正常う、トにおける血圧低下効果は次の様
にして決定することができる。

体重３００〜４００Ｊｉ’の成雄性う、トをイナクチｙ
　（Ｉｎ５ｅｔｌｎ　）　（Ｉ００１１９／に９１−ｐ
、）によシ麻酔する。大ｍ動脈及び対何の静脈Ｋ、それ
ぞれ直接血圧測定のため及び１．マ、ドラ、グ投与のた
めにカヌーレを入れる。試験前１５分間動物を平衡化す
る。ビヒクル（Ｉｍｇ／ｋｆ　１　、マ、）を３０秒間
にわたりて投与し、次に０．３−の塩溶液を３０秒間に
わたシフう、シュ適用する。拡張期血圧の変化を血圧パ
ルスの導関数として記録する。試験化合物をビヒクルと
同様にして投与し、そして投与量応答曲線を作成する。

心拍数及び血圧の変化のチを記録する。

自然高血圧う、トにおける血圧低下効果を経口投与後に
決定する。

抗精神病活性は、例えばう、トにおける一路条件付はア
？イダンス（ｏｎｅ　−ｗａｙ　ｅｏａｄｌｔｌｏｎａ
ｄａｖａｌｄａｎｅｅ　）又はＳ　ｉ　ｄｍａ　ｎアデ
イダンスの阻害を測定することによシ、あるいは７４モ
ルフィンの挙動刺激効果の拮抗を測定することによシ証
明することができる。

抗血栓活性はコラ−ダン訪導血小板凝集の阻害を測定す
ることによシ証明することができる。

アデノシン−２受容体アゴニストとして選択的であるこ
の発明の化合物は心拍数になんらの有意な効果も与える
ことなく血圧を効果的に低下せしめる。

アデノシン−２−容量体として最も選択的であシそして
好ましいのは前記の式■及び（Ｉｌ＆）の化合物である
。

との発明の例示的な化合物はアデノシン−２−受容体結
合アッセイにおいて約２　Ｘ　１０−８のＩＣ５゜値を
示す。これらの化合物はまた、麻酔した正常血圧ラット
において約０．００５＋９／に＄＋ｉ、マ、の投与量に
おいて、そして自然高血圧う、トにおいて約３１１４７
／ｋｇｐ、ｏ、において血圧低下効果を示す。

式（Ｉ）で表わされるこの発明の化合物、及びこの明細
書に記載する該化合物の誘導体は次の様にして製造する
ことができる。

ａ）次の式（［Ｄ： （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前に定義した意味を有し
、モしてＹは脱離基を示す） で表わされる化合物を、次の式（■）：Ｒ−■−Ｒ（Ｉ
Ｖ） （式中、Ｒ及びＲは前忙定義した意来を有する）で表わ
される化合物と縮合せしめ；そして所望によシ出発物質
中の妨害性反応性基を一時的に保護し、そして次に保護
基を除去して式（Ｉ）の生ずる化合物を得るか；あるい
は ｂ）次の式（Ｖ）： ■−Ｒ２ （式中、ｕｌ　、　Ｂ２及びＲ３は前に定義した意味を
有する） で表わされる化合物、又はその反応性官能誘導体を、次
の式（■）： Ｒ４−洲、（■） （式中、Ｒ４は前に定義した意味を有する）で表わされ
るアミンと縮合せしめ；そして所望拠よシ、出発物質中
の妨害性反応基を一時的に保護しそして次に該保護基を
除去して生ずる式（Ｉ）の化合物を得；そしてこれらの
方法のいずれかにおいて、所−望によシ式（Ｉ）の生ず
る化合物をこの発明の他の化合物に転換し、そして所望
によル、生じた遊離化合物を塩に又は生じた塩を遊離化
合物又は他の塩に転換し、そして所望によシ、得られた
異性体又はラセミ体の混合物を単一の異性体又はラセミ
体に分離し、そして所望によ）ラセミ体を光学対掌体に
分割する。

上記の方法における脱離基は反応性エステル化又はエー
テル化ヒドロキシであシ、そして例えばハロゲン、例え
ば塩素、臭素又はヨウ素、脂肪族によシもしくは芳香族
により置換されたスルホニルオキシ、例えばメチルスル
ホニルオキシもしくＵ４−メチル−フェニルスルホニル
オキシ（トシルオキシ）、又は脂肪族によシ置換された
チオ、例えば低級アルキルチオ、例えばメチルチオであ
る。

前記の方法において、カルボン酸の反応性官能誘導体は
１例えば、無水物、特に混合無水物、酸ハロゲン（ｌＪ
ｆｆ、酸アシド、低級アルキルエステル、及びその活性
化エステルである。混合無水物は好ましくはピパリン酸
、又は炭酸の低級アルキル（エチル、イソブチル）半エ
ステルからのものであシ、酸ハロゲン化物は例えば塩化
物又は臭化物であシ、活性化エステルは例えばサクシン
イミドエステル、フタリミドエステル又は４−ニトロフ
ェニルエステルであシ、そして低級アルキルエステルは
例えばメチルエステル又はエチルエステルである。

この明細書に記載する方法によシこの発明の化合物に転
換される出発化合物及び中間体において、存在する官能
基、例えばアミノ又はヒドロキシは場合によっては、製
造有機化学において一般的な常用の保護基によシ保護さ
れる。保護されたアミノ基及びヒドロキシ基は、穏和な
条件下で、分子構造が破壊されることなく、又は不所望
の副反応が起こることなく、遊離アきノ基及びヒドロキ
シル基に転換され得るものである。

この条件に合致するよく知られた保護基並びにその導入
及び除去は、例えばＪ　、　Ｆ　、Ｗ　、　ＭｅＯｍｌ
・。

”Ｐｒｏｔ＠ｅｔｉｖ＊　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　
Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍ１ｇｔｒｙ’。

プレナムプレス。ロンドン、二、−ヨーク。

Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅ＊ｎ：及び”　Ｐｒａｔｅｅｔｌｖｅ　
Ｇｒｏｕｐｓ　ｌｎＯｒｇａｎｌｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｇ　’　、クイレイ。ニューヨーク、１９８４に記載さ
れている。

例えば、ヒドロキシ基はエステルの形で、例えばアシル
銹導体、例えば低級アルカノイルエステル、ベンソイル
、ベンジルオキシカルがニルエステル又は低級アルコキ
シカルブニルエステルの形ドロピラニルエーテル、トリ
チルエーテル又ハヘンジルエーテルとして保護すること
ができる。

隣接する炭素原子上のヒドロキシル基はまた、例えばケ
タール又はアセタールの形で、例えば低級アルキリデン
、例えばイソゾロ♂リデン誘導体又はベンジリデン訴導
体、あるいは５−又は６−員シクロアルキリデン誘導体
、例えばシクロペンチリデン誘導体又はシクロヘキシリ
デン誘導体として保護することができる。

１又は複数の官能基が保護されている得られる式（Ｉ）
の化合物又は中間体において、保護された官能基、例え
ばヒドロキシル基はそれ自体既知の方法によシ、例えば
加溶媒分解、特に酸によシ加水分解、又は水素化分解に
よシ遊離せしめることができる。

２Ｉ−及び３＃−ヒドロキシ基の両者を有するこの発明
の化合物、例えばＲ３がヒドロキシであシ、そして隣接
する２Ｉ−及び３′−ヒドロキシ基が前記のごとくエー
テル、アセタール又はケタール誘導体の形で、例えばイ
ングロビリデン（アセトニド）誘導体として保護されて
いる式（Ｉ）又は（■１）の化合物は、強塩基、例えば
無水インプロパノール中ナトリウムヒドリド（ナトリウ
ムイソグロポキシド）で処理することによシ３′−置換
基を除去して３′−４″−炭素原子間に二重結合を有す
る化合物をまず得、次にこの二重結合を例えば触媒的水
素化によシ還元することによりて、Ｒ３が水素である式
（Ｉ）又は（Ｉｍ）の化合物に転換することができる。

式（ＩＩりの化合物又は保護された誘導体中の脱離基Ｙ
（例えばクロロ）を式（ＩＶ）のアミンによシ置換する
ことを含む、方法ａ）Ｋ従うこの発明の化合物の製造は
、好ましくは、上昇した温度において、例えば７５℃〜
１５０℃の範囲の温度において、過剰のアミンを用いて
、溶剤、特に極性溶剤、例えばジメチルホルムアミドの
存在下、又は不存在下で、又は上昇した圧力において、
又はトリエチルアきンもしくは炭酸カリウムのごとき塩
基の存在下で行われる。

式（ＩＩ）の出発物質は、次の式（■）：（式中、Ｘ及
びＹは脱離基でｓｂ、そしてＲ３は前に定義した意味を
有する） で表わされる化合物、又は部分的に保護された形の式（
■）の化合物を、次の弐備）： Ｒ−■２（ｖ） （式中、Ｒ２は前に定義した意味を有する）で表わされ
る化合物と縮合せしめ；次の式（■）二Ｒ”　　　′ｏ
Ｈ （式中、すべての第二級ヒドロキシ基は保護された形態
にあシ、そしてＹ　、　Ｒ２及びＲ３は前に定義した意
味を有する） で表わされる得られた化合物中の第一級ヒドロキシ基を
酸化して対応するカルがン酸にし；そしてこのカルゼン
酸を式（Ｉｔ）の対応するアミドに転換することにより
製造することができる。

例えばＸ及びＹがハロダン、特に塩素である式（■）の
中間体、及びその保護された誘導体は既知であるか、あ
るいはＮ−（β−Ｄ−りがフラノシル）−プリン誘導体
に関して当業界において知られている方法に従って、例
えばｃｈ・ｍ、Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、２３，７５８　（Ｉ９７５）Ｋ記載されてい
るようにして製造される。

式（■）のアミンによる式（■）の化合物中の脱離基Ｘ
の置換は、方法＆）について前記した方法に本質的に従
って、好ましくは、低反応性脱離基Ｙの置換を最小にす
るために約１モル轟量の前記アミンを用いて行われる。

第二級ヒドロキシ基が保護された形である、得られた例
えば２−ノ・ロ置換アデノシ／誘導体の酸化は、例えば
、米国特許ム４，１６７，５６５に記載されているよう
に過マンガン酸カリウムを用いて行われる。

次に、この得られたカル？ン酸がまずその反応性誘導体
、例えば酸塩化物に転換し、これを当業界においてよく
知られている条件下で１例えば米国特許Ａ４，１６７，
５６５に記載されているようＫして１式（Ｍ）のアミノ
と縮合せしめる。

式（Ｉｔ／）　、　（Ｍ）　、及び（’ｉｌ）の出発物
質は既知であシ、又は当業界において知られている方法
により、そしてこの明細書に記載するようにして製造さ
れる。

式（７）の酸を式（Ｉ）の化合物に転換することを含む
、方法ｂ）に従うとの発明の化合物の製造は、前記の方
法を用いて行うことができる。

この発明の化合物又はそれを導く中間体は、当業界にお
いて知られている方法及びこの明細書において示す化学
的方法を用いて、この発明の他の化合物又は対応する中
間体に転換することができる。

遊離ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のそのエ
ステル鰐導体への転換は、画業化においてよく知られて
いるアシル化（エステル化）法に従って、好ましくは反
応性官能誘導体としての対応するカル？ン酸と縮合せし
めることによシ行うことができる。

２Ｉ−ヒドロキシ基（及び、存在するとすれば３′−ヒ
ドロキシ基）がエステル化されている医薬として許容さ
れるエステルへの式（Ｉ）のこの発明の化合物の転換は
、ヌクレオチド化学に関して当業界において知られてい
るエステル化法に従って対応するカルゲン酸又はその反
応性誘導体と縮合せしめることＫよシ行うことができる
０例えば、適当なカルデン酸無水物、例えば無水酢酸を
、適当な塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン又は
４−（ジメチルアミノ）−一リジンの存在下でアセトニ
トリルのごとき不活性溶剤中で、式（Ｉ）の化合物と縮
合せしめる。

第一級アミノ基を含有する式（Ｉ）の化合物（例えば、
ＮＲＲ’又はＮＨＲ２＝ＮＨ２）は、アミンのアルキル
化について当業界においてよく知られている方法に従っ
て　Ｂ１又はＲ２に対応するアルコールの反応性誘導体
、例えばアリール−低級アルキルハライド、例えばアリ
ール−低級アルキルイオジドで処理することによシ、Ｎ
ＲＲ’又はＮＨＲ２が第二級アミノ基である式（Ｉ）の
化合物、例えばＲ１又はＲ２がアリール−低級アルキル
である式（Ｉ）の化合物に転換することができる。同様
に、Ｒが水素である第二級アミンをＲが低級アルキルで
ある第三級アミンに転換することができる。

上記の反応は標準的方法に従って、稀釈剤、好ましくは
反応体に対して不活性であシモしてその溶剤である稀釈
剤、触媒、縮合剤又は他の試薬、及び／又は不活性雰囲
気の存在下又は不存在下で、低温、室温又は上昇した温
度において、好ましくは使用される溶剤の沸点近傍の温
度において、大気圧又はそれよシ高い圧力において行う
ことができる。

この発明はまた。任意の段階で得られる中間体を出発物
質として用い、そして残シの段階を実施し、又は出発物
質を反応条件下で形成せしめ、又は反応成分をその塩又
は光学的に純粋な対掌体の形で使用する、この発明の方
法の任意の変法を包含する。所望忙よシ、前記の方法は
、例えばこの明細書に記載したような妨害するおそれの
ある反応性官能基を適切に保護した後に行われる。

有利に社、前に好ましいものとして記載した化金物の生
成を導く出発物質を前記反応に訃いて使用すべきである
。

この発明はまた、新規な出発物質及びその製造方法に関
する。

出発物質及び方法の選択に依存して、新規化合物は、可
能な異性体の１つの形で、例えばジアステレオマーとし
て、光学異性体（対掌体）として、ラセミ体として、又
はこれらの混合物として存在するととができる。

前記化合物又は中間体のジアステレオマー混合物が得ら
れる場合、これらは、それ自体既知の方法によシ、例え
ば分別蒸留、結晶化又はクロマトグラフィーによシ、単
一のラセミ体又は光学活性異性体く分離することができ
る。

式（Ｉ）のラセミ体生成物又は塩基性中間体は、例えば
ｄ−又ｈｔ−ｃ酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル
駿又は樟脳スルホン酸）塩の分別結晶化によるそのジア
ステレオマー塩の分離によって、光学対掌体に分割する
ことができる。

有利には、この発明の化合物の活性が強い方の対掌体が
分離される。

最後忙、との発明の化合物は遊離の形で又はその塩の形
で得られる０例えば、任意の得られる遊離塩基は、好ま
しくは医薬として許容される酸又は陰イオン交換体によ
シ対応する酸付加塩に転換することができ、あるいは得
られた塩を例えば強塩基、例えば金属もしくはアンモニ
ウムの水酸化物、又は任意の塩基性塩、例えばアルカリ
金属の水酸化物又は炭酸塩、又は陽イオン交換体によシ
対応する遊離塩基に転換することができる。これらの塩
、又は他の塩、例えばピクリン酸塩は得られた塩基の精
製のためＫも使用することができ、この場合塩基がまず
塩に転換される。遊離化合物とそれらの塩の形の化合物
との間の密接な関連性に鑑み、状況において可能であシ
又は適切である場合、化合物への言及は対応する塩をも
意図される。

化合物又はその塩は水和物の形で得ることができ、又は
結晶化のために使用された他の溶剤を含有することがで
きる。

この発明はまた、医薬組成物、特に、例えば精神病状態
、例えば精神分裂病、並びに心臓血管状態、例えば高血
圧、血栓症及びアテローム性動脈硬化症の治療のために
使用することができる、選択的なアデノシン−２受容体
刺激活性を有する医療組成物の製造のためのこの発明の
組成物の使用に関する。

この発明の医薬組成物は、アデノシン−２受容体刺激有
効量のこの発明の化合物を単独で又は１又は複数の医薬
として許容されるキャリヤーと共に含んで成シ、前記の
ごときアデノシン−２受容体刺激に応答する疾患１例え
ば高血圧等の治療のためＫ、ヒトを含む哺乳類に経腸的
に１例えば経口的又は直腸に、経皮的に、及び非経口的
に投与するのに適する医薬組成物である。

この発明の医学的に活性な化合物は、経腸的又は非経口
的適用のために適当な賦形剤又はキャリヤーと組み合わ
せ又は混合して、その有効量を含むように医薬組成物中
に導入される。

活性成分を、ａ）稀釈剤、例えばラクトース、デキスト
胃−ス、シュークロース、マンニトール、ソルビトール
、セルロース及び／又はグリセリン；ｂ）滑剤、例えば
シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩も
しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコー
ル：錠剤のためＫはさらＫｅ）結合剤、例えば珪酸マグ
ネシウムアルミ−ニウム、澱粉糊、ゼラチン、トラガカ
ント、メチルセルロース、ナトリウムカルがキシメチル
セルロース及び／又はポリビニル♂ロリドン；所望によ
＃）ｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸又はそ
のナトリウム塩、又は起泡剤；並びに／又は・）吸収剤
、着色剤、香味剤及び甘味剤を含んでなる錠剤又はゼラ
チンカプセルが好ましい、注射用組成物は、水性等張渡
又は懸濁液であシ、そして生薬は好ましくは脂肪乳剤又
は懸濁液から製造される。このような組成物は無菌化さ
れていてもよく、モして／又は助剤、例えば防腐剤、安
定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節塩及
び／又は緩衝剤を含有することができる。さらに、組成
物はまた他の医薬として価値ある物質を含有することが
できる、この組成物は常用の混合法、造粒法、又は被覆
法によシ製造され、そして約０．１〜７．５チ、好まし
くは約１〜５０％の活性成分を含有する。

経皮投与のために適当な製剤はこの発明の化合物の有効
量及びキャリヤーを含有する。有利なキャリヤーには、
宿主の皮膚を通過するのを助ける吸収性の医薬として許
容される溶剤が包まれる。

特Ｋ、経皮装置は裏打ち部材、化合物を含有する貯層、
場合によってはキャリヤー、場合によりては長時間にわ
たシ制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を供給
するための速度制御バリヤー、及び皮膚に装置を固定す
る手段を含んで成る包帯の形をとる。

この発明はさらＫ、アデノシン受容体刺激性を有するこ
の発明の化合物の使用、及び選択的アデノシン受容体刺
激に応答する疾患、特に精神病状態（例えば精神分裂病
）及び心臓血管状態（例えば高血圧及び血栓症）の治療
のための前記化合物を含んで成る医薬組成物に関する。

１つの観点は、好ましくは前記の医薬組成物の形態でこ
の発明の化合物の有効量を使用することによる、アデノ
シン−２受容体刺激に応答する哺乳類における心臓血管
系疾患、例えば高血圧の治療方法に関する。

活性化合物の投与量は混血動物（哺乳類）の種、体重、
年令及び個体の状態、並びに投与の形態に依存する。

約５０〜７０ｋｆの哺乳類の単位投与量は約５〜１００
■の活性成分を含有する。

次に例によシこの発明をさらに具体的に説明するが、こ
れＫよシこの発明の範囲を限定するものではない、温度
は℃で示す、特にことわらない限シ、すべての蒸発は減
圧のもとで、好ましくは約２〜１３　ｋＰａにおいて行
う、最終生成物、中間体、及び出発物質の構造は分析法
、例えばマイクロ分析、及び分光特性（例えば、ＭＳ、
ＩＲ，ＮＭＲ）Ｋよシ確認される。

アデニン及び／又はグリン環の位置の番号は当業界にお
いて（例えばＭ＠ｒｅｋ　Ｉｎｄ＠ｘ　、第１０版）常
用されている通シである。

例１゜ １．１５Ｊ’の２−（２−７エネチルアミノ）−２’、
３’−０−イソプロ♂リデンーアデノシンー５’−（Ｎ
−エチル）−カルがキサミド及び２５−のＩＮ塩酸の混
合物を６５℃にて１時間加熱する。

反応混合物を中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出
する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶剤を真空除去
し、モして残渣をエーテルと共にすシつぶし、２−（２
−７エネチルアミノ）−アデノシン−５＃−（Ｎ−エチ
ル）−力ルがキサミドを得る。融点１１５℃〜１１８℃
。

出発物質は次の様にして製造する。１．０４ＪＩの２−
クロロ−２’、３’−０−イソグロビリデンーアデノシ
ン−５ｚ−（Ｈ−エチル）−力ルがキサミド（米国特許
ム４，１６７．５６５）及び８Ｊ’の２−７エネチルア
ミンの混合物を１３０℃にて２時間加熱する。冷却後、
過剰の２−７エネチルアミンを真空除去し、モして残渣
をシリカグル上で溶離剤としてジクロロメタン中５チメ
タノールを用いてり四マドグラフ処理し、２−（２−７
エネチルアミノ）−２′、３′−〇−イソグロビリデン
ーアデノシン−５’−（Ｎ−エチル）−力ルがキサミド
を得る。

例２゜ 同様にして次の化合物を製造する。

ａ）２−（２−７エネチルアミノ）−アデノシン−５’
−（Ｎ−シクμプロピル）−力ルがキサミド、融点１１
５℃〜１１８℃； ｂ）２−（ｐ−メトキシ−２−７エネチルアミノ）−ア
デノシン−５’−（Ｎ−エチル）−力ルがキサミド、融
点１１０℃〜１１５℃； ｅ）２−（ｐ−クロｖｘ−２−フェネチルアミノ）−ア
デノシン−５’−（Ｎ−エチル）−力ルがキサミド、融
点１１０℃〜１１５℃； ｄ）２−（２−７エネチルアミノ）−アデノシｙ−５’
−（Ｎ−メチル）−カルがキサミド、融点１８８℃〜１
９０℃； ・”）２−（２−７エネチルアミノ）−アデノシン−５
’−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）−力ル♂キサミド、
融点１５７℃〜１６０℃； ｆ）２−（ｐ−フルオロ−２−フェネチルアミノ）−ア
デノシン−５’−（Ｎ−エチル）−カルがキサミド、融
点１０８℃〜１１２℃； ｇ）２−（ｐ−（２−カルがキシエチル）−２−７エネ
チルアミン〕−アデノシン−５’　−（Ｎ　−エチル）
−カルデキサミド、融点１９７℃〜２０２℃；塩酸塩、
融点２００℃〜２０３℃；トロメタミン塩、融点１００
℃；ナトリウム塩、融点１６０℃〜１６５℃。

アミン出発物質は次の様にして製造する。５ＩＩのｐ−
ブロモフェニルアセトニトリル、４．６−のｔ−ブチル
アクリレート、５７■のノ臂ラジウムジアセテート、３
１０■のトリーｏ−）リルホスフィン及び１２−のトリ
エチルアミンの混合物を５時間還流する０反応混合物を
酢酸エチルで稀釈しそして１０ｑ６塩酸で洗浄し、そし
て炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶剤を真空除去してｔ−ブチルｐ
−（シアノメチル）−フェニルアクリレートを得る。

この物質をエタノールに溶解し、そして炭素上１０ｅｓ
／４ラジウムの触媒１．ＩＩＩＫよシ、３００ｋＰｍの
圧力の水素にて３日間水素化した。濾過の後、溶剤を真
空除去し、モして残渣をシリカゲル上で溶剤としてエー
テル／ヘキサン（Ｉ：１）を用いてクロマトグラフ処理
してｐ−（２−ｔ−ブトキシカルがニル−エチル）−７
エニルアセトニトリルを得る。２．８Ｆのこの物質を９
０Ｍｔのテトラヒトセフラン及び５０−のメタノールに
溶解し、そして辷れに９０−の水中６．２ＪＦの塩化コ
バルトを加え、そして次に２．１ｊ’のナトリウムゴロ
ヒドリドを少量ずつ加える。濾過及び溶剤の除去の後、
残渣をシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタン中７
゜５％アンモニア飽和メタノールによシクロマドグラフ
処理してｐ−（２−ｔ−ブトキシカルがニルエチル）−
７エネチルアミンを油状物として得る。

ｈ）２−（ｐ−（２−カルがキシエチニル）−２−７エ
ネチルアミノ〕−アデノシン−５’−（Ｎ−エチル）−
力ルがキサミド塩酸塩、融点１７８℃〜１８１℃。

出発物質は、ｔ−ブチルｐ−（シアノメチル）−フェニ
ルアクリレート（例２．　Ｋ　Ｖｃおいて得られたもの
）を、ｇ）において前記したようにナトリウムゴロヒド
リド及び塩化コバルトを用いてｐ−（ｔ−２）キシカル
がニル−エチニル）−２−７エネチルアミンに還元する
ととＫより製造する。

１）２−ＣＰ−カルブキシメトキシ）−２−７エネチル
アミノ〕−アデノシン−５’−（Ｎ−エチル）−カルが
キサミド塩酸塩、融点１３７℃〜１４１℃。

アミン出発物質は次の様にして製造する。４５−のジメ
チルホルムアミド中３１のｐ−ヒドロキシフェニルアセ
トニトリル、３．６−のｔ−ブチルブロモアセテート、
及び６．５ｇの炭酸カリウムの混合物を室温にて１６時
間攪拌する。水で稀釈した後、生成物をエーテルで抽出
する。エチル相をＩＮ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして溶剤を真空除去してｐ−
（ｔ−プトキシカルゴニルメトキシ）−フェニルアセト
ニトリルを得、これをｇ）において出発物質について記
載したようＫしてナトリウムがロヒドリド／塩化コバル
トを用いてｐ−（ｔ−ブトキシカルがニルメトキシ）−
２−７，ネチルアミンに還元する。

ｊ）２−（Ｓ−２−フェニルプロピルアミノ）−アデノ
シン−５’−（Ｎ−エチル）−カルがキサミド、融点１
１７℃〜１２１℃、左旋性（Ｓ）　−２−７エニルプロ
ビルアミン、Ｊ　、Ｍ＠ｄ　、　Ｃｈ＠ｗ　、　１７　
。

７１７（Ｉ９７４）から製造する。

ｋ）２−（Ｎ−メチル−２−フェネチルアミノ）−アデ
ノシン−５’−（Ｎ−エチル）−カルボキサミド塩酸塩
、融点１１５℃〜１１９℃、Ｎ−メチルフェネチルアミ
ンから製造する。

Ａ）２−（ｐ−カルボキシメチル−２−ツエネチルアミ
ノ）−アデノシン−５’　−（Ｎ−エチル）−カルがキ
サミド塩酸塩、融点１４０℃〜１４５℃。

化合物ｔ）のアミン出発物質は次の様にして製造する。

２０．Ｆのｐ−ブロモフェニル酢酸、３〇−のエーテル
、１−の硫酸及び３５ｍのインブチレンの混合物を密封
したピン中で２４時時間上りする０反応混合物をエーテ
ルで稀釈し、そして水酸化ナトリウム溶液で洗浄すゐ。

硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテルを真空除去して
ｔ−ブチルエステルを油状物として得る。この物質９．
６１の混合物を、６．ＩＩのＮ−ビニルフタリミド、１
６０■の酢酸パラジウム、８００ダのトリー〇−トリル
ーホスフィン、１００１１４ｔのアセトニトリル及び８
−のジイソプロピルエチルアミンの混合物と２４時間還
流する。反応混合物を水で稀釈し、生ずる沈澱を集め、
そしてメタノール／−）クロロメタンから再結晶化する
。生ずる固体を、４００ｋＰｍの圧力にて、炭素上１０
ｔｓノ々ラジウム触媒２Ｉによシ、１００−のエタノー
ル及び１００−のテトラヒドロフラン中で１６時間室温
くて水素化する。溶剤を真空除去した後、残液を１０ｇ
Ｉｔのヒドラジンヒトラード及び２０−のエタノールと
共に２時間還流する０反応混合物をエーテルで稀釈し、
そして５％水酸化カリウム溶液で洗浄する。

エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶剤を
真空除去する。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてジ
クロロメタン中５チアンモニア飽和メタノールによシク
ロマドグラフ処理してｐ−（Ｉ−ットキシカルがニルメ
チル）−２−フェネチルアミンを油状物として得る。

ｍ）２−（ｐ−（ジメチルアミノカルがニルメチル）−
２−７エネチルアミノ〕−７デノシンー５ｌ−（Ｎ−エ
チル）−力ルがキサミド・アミン出発物質は次の様にし
て製造する。　１００−のジクロロメタン及び５−の塩
化オキサリル中６１のｐ−ブロモフェニル酢酸の混合物
を室温にて１６時間攪拌する。溶剤を真空除去した後、
残渣をジクロロメタンに溶解し、そして室温にて過剰の
ジメチルアミンで処理する。１時間後、反応混合物を水
で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
溶剤を真空除去してｐ−プロモーＮ、Ｎ−ジメチル−フ
ェニルアセタミドを油状物として得、これを１）の出発
物質について記載したようにしてＰ−（ジメチルアミノ
カルブニルメチル）−２−７エネチルア２ンに転換する
。

ｎ）２−（２−シクロヘキシルエチル）−アデノシン−
５’−（Ｎ−エチル）−カルデキサミド塩酸塩、融点１
５４℃〜１５７℃； ｏ）２−（２−シクロペンチルエチル）−アデノシン−
５’　−（Ｎ−エチル）−力ルデキサミド；ｐ）２−（
Ｎ−メチル−２−シクロヘキシルエチルアミノ）−アデ
ノシン−５’−（Ｎ−エチル）−力ル？キサミド； ｑ）２−（ｐ−カルがキシ−２−７エネチルアミノ）−
アデノシン−５’−（Ｎ−エチル）−力ル？サアミド、
アｉン出発物質はｌ）の方法を用いてｐ−ブロモ安息香
酸から製造される。

例３゜ Ｒ５がヒト四キシである式（Ｉｍ）の次の化合物が実質
的に前記の方法に従って製造され得る。

以下余白 ｂ）　　　２−インダニルアミノ　　　　　　ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ｅ）　　　ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ｐ−Ｃ，４−σ町
σ”（ＣＡ）２　””２ＣＨ３ｔ）　　　　２．２−ジ
フェニルエチルアミノ　　　　Ｃｎ２Ｏ）１３ｇ”）　
　　　２−（２−ピリジル）−エチルアミノ　　ＣＨ２
ＣＨ。

ｈ）　　　　２−（２−チェニル）−二チルアミノ　　
ＣＨ２ＣＨ３１）　　　　２−（２−ピリジル）−グロ
ピルアミノ　ＣＨ２ＣＨ３化合物ａ）化合物物質は次の
様にして製造することができる。１００−のジメチルス
ルホキシド中３０．６ＪＦＯｍ−メトキシベンゼンチオ
ール及び５４．４１１の４５％水酸化カリウムの混合物
に１２５−のジメチルスルホキシド中３６．０ｇのα−
（２０モメチル）アクリル酸を、反応温度を５℃〜５５
℃に維持するような速度で添加する。１時間の後、反応
混合物を水で稀釈し、そしてエーテルで洗浄する。Ｗｌ
性化した後、生成物をエーテルで抽出し、有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして溶剤を除去してα−（３
−メトキシベンゼンチオメチル）アクリル酸を得る。こ
の物質を５７０ｍの０−ジクロロベンゼン及び７．２１
のトリエチルアミンに溶解し、そして２００℃に５時間
加熱する。冷却後、生成物を炭酸水素す）　ＩＪウム溶
液で抽出し、水性相を酸性化し、そして生成物をエーテ
ルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶剤を
除去して３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２ＦＩ　−
（Ｉ：ｌ−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸と３，４
−ジヒドロ−７−ミドキシー　２１’Ｉ　−（Ｉ）−ペ
ンツチオピラン−２−カルボン酸の混合物を得る。

酸のこの混合物を５００−のｔ−ブチルアルコールに溶
解し、そしてＭｇのトリエチルアミン及び３６ｗｄのジ
フェニルホスホリルアジドで処理する。

５時間の還流の後、溶剤を真空除去し、セして残渣をエ
ーテルに溶解し、そしてＩＮ水酸化ナトリウム及びＩＮ
塩酸で洗浄する。硫酸マグネシウムによシ乾燥した後、
溶剤を真空除去し、モして残渣をシリカゲル（Ｉ時）中
で、溶離剤としてエーテル／ヘキサン（Ｉ：４）を用い
てクロマトグラフ処理して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルブニ
ル−３，４−ジヒドｔｓ−５−メトキシ−２Ｈ−（：１
）−ベンゾチオビラン−３−アミン及びＮ−ｔ−プトキ
シカルデニルー３．４−ジヒドロ−７−メドキシー２Ｈ
−（Ｉ）−ペンツチオピランー３−アミンを次次に得た
。

３０ｍのトリフルオロ酢酸中１０１！のＮ−ｔ−ブトキ
シカルがニル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２Ｈ
−（Ｉ）−ベンゾチオビラン−３−アミンの溶液を室温
に１時間保持する。溶剤を真空除去し、残渣をＩＮ水酸
化す）　リウムで処理し、そして生成物をエーテルで抽
出する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶剤を真空除
去して３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２Ｍ　−（Ｉ
）−インジチオピラン−３−アξンを油状物として得る
。

例４゜ ２、７０．９の２−（ｐ−（２−ｔ−プトキシカルゲニ
ルエチル）−２−フェネチルアミノ〕−２’、３’−〇
−イソプロぜリデンーアデノシンー５′−（Ｎ−エチル
）−力ルがキサミド及び４５−のＩＮ塩酸との混合物を
６５℃にて１時間加熱する。この反応混合物を冷却し、
生ずる沈澱を集め、そしてまず氷水で洗浄し、モして次
に酢酸エチルとエーテルとの混合物で洗浄して例２．ｇ
の２−（”Ｐ−（２−カルブキシエチル）−２−７エネ
チルアミン〕−アデノシン−５’−（Ｎ−エチル）−力
ルビキサミド塩酸を得る。融点２００℃〜２０３℃。

出発物質は次の様にして製造する。５０−の純アルコム
ル中２．３１Ｎのｔ−ブチルｐ−（シアノメチル）−フ
ェニルアクリレート（例２１ｇ）、６．２８１９の製水
性水酸化アンモニウム、及びアルミニウム上５％ロジウ
ム０．４６．９の混合物を、。

３００　ｋＰａの圧力及び室温にて２２時間水素化する
。アルミニウム上ロジウムの第二の０．４６．Ｆを添加
し、そして水素化をさらに６時間続ける０反応混合物を
戸遇し、触媒をエタノールで洗浄し、そしてＶ液を蒸発
乾固する。残渣を５０−の酢酸エチルに溶解し、仁の溶
液に塩化水素ガスを泡立て、そして溶液を蒸発乾固する
。生成物をエーテルと共にすシつぶしそして集めてｐ−
（２−ｔ−ブトキシカルがニルエチル）−２−フェネチ
ルアミン塩酸塩を得、次にこれを遊離塩基に転換する。

４．０Ｉｌの２−クロロ−２’、３’−０−イソプロピ
リデン−アデノシン−５’−（Ｎ−エチル）−力ルがキ
サミド及び１４．ＯＮのｐ−（２−ｔ−ブトキシカル？
ニルエチル）−２−フェネチルアミンの混合物を１３０
℃にて３時間加熱する０反応混合物をジクロロメタンに
溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そし
て蒸発乾固する。残渣をエーテルから結晶化し２−（ｐ
−（２−ｔ−ブトキシカルがニルエチル）−２−７ェネ
チルアミノ）　−２’　、３’−０−イソグロビリデン
ーアデノシンー５’　−（Ｎ−エチル）−力ルがキサミ
ドを得る。

融点１８０℃。

例５゜ １．５−のエタノール中１２■の２β−（２−（ｐ−（
２−ｔ−ブトキシカル−ニルエチル）−２−７エネチル
アミノ〕−９−アデニル）−３−α−ヒドロキシ−２，
３−ジヒドロフラン−５−Ｎ−エチルカルがキサミドの
溶液ＫＩＯ■の炭素上５チロジウムを加え、室温及び３
００　ｋＰｍの圧力にて３０分間水素化する。触媒を炉
去し、そして溶液を蒸発乾燥して２−（、ｐ−（２−カ
ルがキシエチル）−２−７エネチルアミノ）　−３’−
デオキシアデノシン−５’−（Ｎ−エチル）−カルがキ
サきドを含んで成る異性体の混合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：８．０（Ｉ，ＩＨ）、５．９３
（ｄ。

ＩＨ）。

出発物質は次の様にして製造する。ナトリウムイドリド
（鉱油中６０％分散体６■）を、２５ｍの無水イングロ
ノノール中２０■の２−（ｐ−（２−ｔ−＋”）キシ−
カルがニルエチル）−２−フェネチルアミノ）　−２’
　、３’−０−イソプロピリデン−アデノシン−５’−
（Ｎ−エチル）−力ル？キサミドの溶液に加える０反応
混合物を７０℃にて６時間加熱する０反応混合物を冷却
し、０．５−のＰ）（６リン酸緩衝液によシ反応を停止
し、そして混合物を蒸発乾固する。得られた生成物をシ
リカゲル上でジクロロメタン中１０チメタノールを溶離
剤として用いてクロマトグラフ処理し、２−（２β−（
ｐ−（２−ｔ−ブトキシカルがニルエチル）−２−フェ
ネチルアミノコ−９−アデニル）−３−α−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロフラン−５−Ｎ−エチルカルデキサ
ミドを油状物として得る。ＮＭＲ（ＣＤｇＯＤ　）　：
　７．８２　（ｍ　−Ｉ　Ｈ）　、　６．３６（ｄ、Ｈ
（）、ｓ、ｔ（ａ、ｔＨ）、ｓ、５２（ｔ、ｘａ）。

例６゜ ２−（ｐ−（２−カルブキシエチル）　−２−７エネチ
ルアミノ）−アデノシン−５’−（Ｎ−エチル）−力ル
がキサミドを、純エタノールと共に還流しながら、触媒
酌量の濃硫酸の存在下で処理し、２−（ｐ−（２−エト
キシカルがニルエチル）−２−７エネチルアミノ）−７
デノシンー５’−（Ｎ−エチル）−カル−キサミドを得
る。

例７゜ １）それぞれが１０１１１１ｐの活性成分を含有し、次
の組成を有する１０，０００個の錠剤を調製する。

ラクトース　　　　　　　　　　　２４００．０ＯＮコ
ーンスターチ　　　　　　　　　１２５．０ＯＦポリエ
チレングリコール６０００　　　　　　　１５０．００
．Ｐステアリン酸マグネシウム　　　　　　　４０．０
０ＩＩ精製水　　　　　　　　　　　　　適当量調製方
法 すべての粉末を０．６ｆｌの開口を有する篩に通す。

次に、薬物、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及
び澱粉の半分を適当なミキサー中で混合する。澱粉の他
の半分を６５−の水中Ｋｌ！！Ａ濁し、そしてこの懸濁
液を、２６０−の水中ポリエチレングリコールの沸騰溶
液に加える。形成されたイーストを粉末に加え、これを
所望によシ追加量の水と共に造粒する。顆粒を３５℃に
て一夜乾燥し、１、２　ｍｍの開口の篩を通して破砕し
、そして溝を有する凸形ノ４ンチを用いて錠剤に圧縮す
る。

ｂ）それぞれが１０〜の活性成分を含有し、次の組成を
有する１、０００個のカプセルを製造する。

ラクトース　　　　　　　　　　　　２０７．０．９変
性澱粉　　　　　　　　　　　　　ｇｏ、ｏ、ｖステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　３．ＯＦ製造方
法 すべての粉末を０．６藺の開口を有する篩に通す。

次に、薬物を適当なミキサーに入れ、そしてまずステア
リン酸マグネシウムと、次にラクトース及び澱粉と、均
一になるまで混合する。この混合物３００１９ずつを、
カプセル充填機を用いて５２ノ・−ドゼラチンカプセル
に充填する。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素又は低級アルキルであり；Ｒ＾１はシ
   クロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、２−ノ
   ルボルナニル、２−ノルボルナニル−低級アルキル、ア
   リール、アリール−低級アルキル、アリール−シクロア
   ルキル、９−フルオレニル、ジアリール−低級アルキル
   、又は２−フルオレニル−低級アルキルであり；あるい
   はＲ＾１は二環ベンゾ融合５−もしくは６−員飽和炭素
   環基、又は融合ベンゼン環に直接結合している酸素及び
   硫黄から選択されたヘテロ原子を含有するベンゾ融合５
   −もしくは６−員飽和複素環基であって、前記いずれの
   二環基も置換されていないか、又はベンゾ部分において
   低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
   もしくはトリフルオロメチルにより置換されており又は
   置換基−Ｗ−Ｚにより置換されており、ここでＷは直接
   結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、チオ−低級
   アルキレン又はオキシ−低級アルキレンであり、そして
   Ｚはシアノ、カルボキシ、又は医薬として許容されるエ
   ステルもしくはアミドの形で誘導体化されたカルボキシ
   であり；Ｒ＾２は水素、低級アルキル、又はアリール−
   低級アルキルであり；Ｒ＾３は水素、又はヒドロキシで
   あり；そしてＲ＾４は水素、低級アルキル、アリール−
   低級アルキル、シクロアルキル、又はヒドロキシ−低級
   アルキルである） で表わされる化合物；遊離ヒドロキシ基が医薬として許
   容される形でエステル化されている前記化合物の医薬と
   して許容されるエステル誘導体；又は前記化合物の医薬
   として許容される塩。 ２、Ｒが水素又は低級アルキルであり；Ｒ＾１がシクロ
   アルキル−低級アルキルであり；あるいはＲ＾１がアリ
   ール−低級アルキルであって、ここでアリールはピリジ
   ル、チエニル、ナフチル、フェニル、フェニル（ハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
   及び低級アルキルから選択された１又は２個の置換基に
   より置換されている）、又はフェニル（置換基−Ｗ−Ｚ
   により置換されており、ここでＷは直接結合、低級アル
   キレン、低級アルケニレン、チオ−低級アルキレン又は
   オキシ−低級アルキレンであり、そしてＺはシアノ、カ
   ルボキシ、医薬として許容されるエステルの形で誘導体
   化されたカルボキシ、又は医薬として許容されるアミド
   の形で誘導体化されたカルボキシである）であり；ある
   いはＲ＾１は次の式（Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中、Ａはメチレン、酸素又は硫黄であり、ｎは０又
   は１であり、そしてＲ＿ａは水素、低級アルキル、低級
   アルコキシ、ハロゲン、又は上に定義した−Ｗ−Ｚであ
   る） で表わされる置換基であり；Ｒ＾２が水素又は低級アル
   キルであり；Ｒ＾３が水素又はヒドロキシであり；Ｒ＾
   ４が水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ
   −低級アルキル、又はアリール−低級アルキルであって
   、ここでアリールはピリジル、チエニル又はフェニルで
   ある式（ I ）の請求項１に記載の化合物；１又は複数
   の遊離ヒドロキシル基が医薬として許容されるエステル
   の形でエステル化されている前記化合物の医薬として許
   容されるエステル誘導体；又は前記化合物の医薬として
   許容される塩。 ３、次の式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ａ） 〔式中、Ｒは水素又は低級アルキルであり；Ｒ＾１はシ
   クロアルキル−低級アルキルであり；あるいはＲ＾１は
   アリール−低級アルキルであって、ここでアリールはチ
   エニル、ピリジル、フェニル、又はフェニル（このフェ
   ニルはハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシ
   、ヒドロキシ、低級アルキル、又は置換基−Ｗ−Ｚによ
   りモノ−置換されており、ここでＷは直接結合、低級ア
   ルキレン、チオ−低級アルキレン又はオキシ−低級アル
   キレンであり、そしてＺはシアノ、カルボキシ、低級ア
   ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくは
   Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルである）であり
   ；あるいはＲ＾１は次の式の（Ｂ′）：▲数式、化学式
   、表等があります▼（Ｂ′） （式中、Ａ′は直接結合、メチレン、酸素、又は硫黄で
   あり、そしてＲ＿ａは水素、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は上に定義した−Ｗ−
   Ｚである） で表わされる置換基であり；Ｒ＾３は水素又はヒドロキ
   シであり；そしてＲ＾４は水素、低級アルキル、シクロ
   アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルである〕 で表わされる請求項１に記載の化合物；１又は複数の遊
   離ヒドロキシ基が医薬として許容されるエステルの形で
   エステル化されている前記化合物医薬として許容される
   プロドラッグエステル誘導体；又は前記化合物の医薬と
   して許容される塩。 ４、Ｒ＾３がヒドロキシである請求項１〜請求項３のい
   ずれか１項に記載の式（ I ）又は式（ I ａ）の化合物
   、１又は複数の遊離ヒドロキシ基が医薬として許容され
   るエステルの形でエステル化されている前記化合物の医
   薬として許容されるプロドラッグエステル誘導体、又は
   前記化合物の医薬として許容される塩。 ５、Ｒ＾３がヒドロキシであり；Ｒ＾４が低級アルキル
   、シクロプロピル又はヒドロキシ−低級アルキルであり
   ；そしてＲ、Ｒ＾１、Ａ′及びＲ＿ａが請求項３に記載
   の意味を有する第３請求項に記載の化合物、遊離ヒドロ
   キシ基が医薬として許容されるエステルの形でエステル
   化されている前記化合物の医薬として許容されるプロド
   ラッグエステル誘導体、又は前記化合物の医薬として許
   容される塩。 ６、次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） 〔式中、Ｒは水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり
   ；Ｒ＾１は（Ｃ＿５−もしくはＣ＿６）−シクロアルキ
   ル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、あるいはＲ＾１
   はアリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであって、ここ
   でアリールは２−もしくは３−チエニル、２−、３−も
   しくは４−ピリジル、フェニル、又はフェニル（このフ
   ェニルはハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキ
   シ、低級アルキル又は置換基−Ｗ−Ｚによりモノ−置換
   されており、ここでＷは直接結合、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキレン、チオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキレン又はオキ
   シＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキレンであり、そしてＺはシア
   ノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモ
   イル、又はＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキ
   ルカルバモイルであり；Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キル、シクロプロピル、又はヒドロキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ４−アルキルであり；そしてＲ＾５及びＲ＾６は水素、
   低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル
   、アロイル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−低級ア
   ルキルカルバモイルである〕 で表わされる請求項３に記載の化合物、又は該化合物の
   医薬として許容される塩。 ７、ＲがＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル又は水素であり；Ｒ
   ＾１が−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−（シクロヘキシル又はシク
   ロペンチル）であり；あるいはＲ＾１が−ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２−アリールであって、このアリールは２−もしくは
   ３−ピリジル、フェニル、又はフェニル（このフェニル
   は置換基−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｚ又は−ＯＣＨ＿２−Ｚ
   によりモノ−置換されており、ここでＺはシアノ、カル
   ボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ
   −モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイ
   ルである）であり；Ｒ＾４がエチル又はヒドロキシエチ
   ルであり；そしてＲ＾５及びＲ＾４が水素、低級アルカ
   ノイル、又は低級アルコキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルカ
   ノイルである式（II）の請求項６に記載の化合物、又は
   該化合物の医薬として許容される塩。 ８、Ｒが水素又はメチルであり；Ｒ＾１がシクロヘキシ
   ルエチルであり；あるいはＲ＾１が２−フェニルエチル
   、２−（２−ピリジル）エチル、又は２−フェニルエチ
   ル（これは、パラ位において−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｚによ
   り置換されており、ここでＺはカルボキシ、低級アルコ
   キシカルボニル、カルバモイル又はモノ−低級アルキル
   カルバモイルである）であり；Ｒ＾４がエチルであり；
   そしてＲ＾５及びＲ＾４が水素である式（II）の請求項
   ６に記載の化合物、又は該化合物の医薬として許容され
   る塩。 ９、次の式（IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IIａ） 〔式中、Ｒ＾４はエチルであり；Ｒ＾５及びＲ＾６は水
   素又は低級アルカノイルであり；Ｒ＾７は水素又はメチ
   ルであり；Ｒ＾８は水素又はメチルであり；Ｒ＾９はシ
   クロヘキシル、フェニル、又はフェニル（これはハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキ
   シ又は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｚによりモノ−置換されて
   おり、ここでＺはカルボキシ又は低級アルコキシカルボ
   ニルである）である〕 で表わされる請求項６に記載の化合物、又は該化合物の
   医薬として許容される塩。 １０、２−（２−シクロヘキシルエチル）−アデノシン
   −５′−（Ｎ−エチル）−カルボキサミド又はその医薬
   として許容される塩である請求項６に記載の化合物。 １１、２−（２−フェネチルアミノ）−アデノシン−５
   ′−（Ｎ−エチル）−カルボキサミド又はその医薬とし
   て許容される塩である請求項６に記載の化合物。 １２、２−〔ｐ−（２−カルボキシエチル）−２−フェ
   ネチルアミノ〕−アデノシン−５′−（Ｎ−エチル）−
   カルボキサミド又はその医薬として許容される塩である
   請求項６に記載の化合物。 １３、２−〔ｐ−（カルボキシメトキシ）−２−フェネ
   チルアミノ〕−アデノシン−５′−（Ｎ−エチル）−カ
   ルボキサミド又はその医薬として許容される塩である請
   求項６に記載の化合物。 １４、２−（ｐ−メトキシ−２−フェネチルアミノ）−
   アデノシン−５′−（Ｎ−エチル）−カルボキサミド又
   はその医薬として許容される塩である請求項６に記載の
   化合物。 １５、２−（ｐ−クロロ−２−フェネチルアミノ）−ア
   デノシン−５′−（Ｎ−エチル）−カルボキサミド又は
   その医薬として許容される塩である請求項６に記載の化
   合物。 １６、２−（ｐ−フルオロ−２−フェネチルアミノ）−
   アデノシン−５′−（Ｎ−エチル）−カルボキサミド又
   はその医薬として許容される塩である請求項６に記載の
   化合物。 １７、医薬として適当なキャリヤーとの混合又は組み合
   わせにおいて、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の
   化合物を含んで成る医薬組成物。 １８、ヒト又は動物の療法において使用するための請求
   項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。 １９、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の、アデノ
   シン−２−受容体アゴニストとしての化合物。 ２０、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の、抗−精
   神病剤としての化合物。 ２１、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の、抗−高
   血圧剤としての化合物。 ２２、医薬組成物の製造における、請求項１〜１６のい
   ずれか１項に記載の化合物の使用。 ２３、抗−精神病剤又は抗−高血圧剤として適用するた
   めの医薬組成物の製造のための、請求項１〜１６のいず
   れか１項に記載の化合物を使用。 ２４、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の生成物を
   医薬キャリヤーと共に処理することを特徴とする医薬組
   成物の製造方法。 ２５、請求項１に記載の式（ I ）で示される化合物、
   これらすべての化合物の塩及び立体異性体の製造方法に
   おいて、 ａ）次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は第１請求項におい
   て定義した意味を有し、そしてＹは脱離基を示す）で表
   わされる化合物を、次の式（IV）： Ｒ＾１−ＮＨ−Ｒ（IV） （式中、Ｒ及びＲ＾１は第１請求項において定義した意
   味を有する） で表わされる化合物と縮合せしめ；そして所望により出
   発物質中の妨害性反応性基を一時的に保護し、そして次
   に保護基を除去して式（ I ）の生ずる化合物を得るか
   ；あるいは ｂ）次の式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は第１請求項におい
   て定義した意味を有する） で表わされる化合物、又はその反応性官能誘導体を、次
   の式（VI）： Ｒ＾４−ＮＨ＿２（VI） （式中、Ｒ＾４は請求項１に記載した意味を有する） で表わされるアミンと縮合せしめ；そして所望により、
   出発物質中の妨害性反応基を一時的に保護しそして次に
   該保護基を除去して生ずる式（ I ）の化合物を得；そ
   してこれらの方法のいずれかにおいて、所望により式（
   I ）の生ずる化合物をこの発明の他の化合物に転換し
   、そして所望により、生じた遊離化合物を塩に又は生じ
   た塩を遊離化合物又は他の塩に転換し、そして所望によ
   り、得られた異性体又はラセミ体の混合物を単一の異性
   体又はラセミ体に分離し、そして所望によりラセミ体を
   光学対掌体に分割する、ことを特徴とする方法。