HU199155B - Process for producing adenosine-5'-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing adenosine-5'-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU199155B HU199155B HU88509A HU50988A HU199155B HU 199155 B HU199155 B HU 199155B HU 88509 A HU88509 A HU 88509A HU 50988 A HU50988 A HU 50988A HU 199155 B HU199155 B HU 199155B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- adenosine
- ethyl
- pharmaceutically acceptable
- carboxamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány adenozin-5’-karboxamid-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről megjelölve eljárás olyan 2-szubsztituált-adenozin-5’-karboxamid-származékok előállítására, amelyek adenozin receptor ligandok és így hatásos adenozin receptor hatásjavító gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, mint adenozin, különösen mint adenozin-2-(A-2) receptor ligandok szolgálnak, amelyek adenozin receptor hatásjavítók, különösen adenozin-2 (A-2) hatásjavítók.
Az említett előnyös tulajdonságaik miatt a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók szelektív adenozin receptor stimulálásra emlősöknél, különösen adenozin-2 receptor szív- és érrendszeri állapotok, így magas vérnyomás, trombózis és atherosclerosis, bizonyos idegrendszeri állapotok, ide számítva a pszichózisos betegségeket is, így a skizofrénia, valamint a görcsös rendellenességek, így az epilepszia, javítására, illetve gyógyítására.
A 2-szubsztituált-adenozin-5’-karboxamid-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R1 3—8 szénatomos cikloalkil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy aril-(l—4 szénatomos) -alkil-csoport, ahol az arilcsoport tienil-, piridil-, fenilcsoport, vagy halogénatommal, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, karboxi-, karboxi-(1—4 szénatomos)-rövidszénláncú alkil-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l— 4 szénatomos)-alkil-, N,N-di(l—4 szénatomos) -alkil-karbamoil- (1 —4 szénatomos)-alkoxi- vagy karboxi-(2—4 szénatomos) -alkenil-csoporttal monoszubsztituált feniicsoport,
R3 hidrogénatom vagy hidroxicsoport; és R4 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport,
3—5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy hidroxi-(l—4 szénatomos alkil-csoport. E vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói szintén előállíthatók a találmány szerinti eljárással.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a helyettesítők megegyeznek az előzőekben megadottakkal azzal a kivétellel, hogy R különbözik 1—4 szénatomos alkilcsoporttól, R1 különbözik cikloalkilcsoporttól, fenil-, piridil- és tienilcsoportok kizárólag helyettes ítetlenek.
Ugyancsak előnyösek azok a származékok, amelyekben a helyettesítők megegyeznek az előzőekben megadottakkal azzal a kivétellel, hogy R1 eltér a cikloalkil-alkil-csoporttól és tienilcsoporttól.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 hidroxicsoport.
Elsősorban előnyösek azok. az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 hidroxicsoport; R4 1—4 szénatomos alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy hidroxi-rövidszénláncú-alkil-csoport; míg R és R1 jelentése a fentiekben megadott; és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Előnyösek továbbá a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R, R1 és R4 az (I) általános képletnél megadott, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Fontosak azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott azzal az eltéréssel, hogy R különbözik 1—4 szénatomos alkilcsoporttól és R1 eltér 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-(1—4 szénatomos-alkil)-csoporttól és 2- vagy 3-tienil-csoporttól.
Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom; R1 jelentése -CH2CH2-(ciklohexil- vagy ciklopentil)-csoport; vagy R1 jelentése -CH2CH2-aril-csoport, amelyben az arilrész 2- vagy 3-piridil-csoport, fenilcsoport vagy -CH,CH2-Z vagy -OCH2Z csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, amelyekben Z jelentése karboxi-. 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy N,N-di(l— 4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport; és R4 etilvagy hidroxi-etil-csoport; valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Fontosak azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott, azzal az eltéréssel, hogy R különbözik 1—3 szénatomos alkilcsoporttól és R1 eltér -CH2CH2-(ciklohexil vagy ciklopentil)-csoporttól.
Elsősorban előnyben részesülnek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R hidrogénatom vagy metilcsoport; R1 ciklohexil-etil-csoport; vagy R1 jelentése 2-fenil-etil-csoport, 2-(2-piridil)-etil-csoport vagy olyan 2-fenil-etil-csoport, amely para-helyzetben -CH2CH2Z csoporttal van helyettesítve, amelyben Z karboxicsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és R4 etilcsoport; valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Fontosak ezek közül azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy R különbözik metilcsoporttól és R1 eltér ciklohexil-etil-csoporttól.
Különösen előnyösek a (IIa) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 etilcsoport; R7 hidrogénatom vagy metilcsoport; R8 hidrogénatom vagy metilcsoport; R9 ciklohexilcsoport, fenilcsoport vagy monoszubsztituált fenilcsoport, amely halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy -CH2CH2-Z általános kép-2199155 letű csoporttal helyettesített, amelyben Z karboxicsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamint ezek gyógyszerésjsetileg elfogadható sói.
A leírásban és az igénypontokban használt általános megjelölések a következőkre vonatkoznak. Az 1—4 szénatomos alkilcsoport például etil-, propil-, izopropil-, butilés előnyösen metilcsoport.
Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport.
A halogénatom megjelölés előnyösen klóratomra vonatkozik, de fluor-, bróm- vagy jódatom is lehet.
A cikloalkil (1—4 szénatomos)-alkil-csoprt előnyösen (ciklopentil- vagy ciklohexil) -1—4 szénatomos alkilcsoport, elsősorban 1- vagy
2-(ciklopentil- vagy ciklohexil)-etil-, propilvagy butil-csoport.
Az arilcsoport előnyösen fenilcsoport vagy az előzőekben megadott helyettesített fenilcsoport. Az aril-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport előnyösen fenil-(1—4 szénatomos)például benzil- vagy 1- vagy 2-fenil-(etil-, propil- vagy butil) -csoport, amelyek mindegyike helyettesítetlen vagy a fenilrészen helyettesített az arilcsoportnál fent megadott módon; vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-csoport vagy 2-(2-, 3- vagy 4-piridil) - (etil-, propil vagy butil)-csoport.
A hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport előnyösen 2-, 3- vagy 4-hidroxi-(2—4 szénatomos alkil)-csoport, elsősorban hidroxi-etil-csoport.
A piridilcsoport 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, előnyösen 2- vagy 3-piridil-csoport. A tienilcsoport 2- vagy 3-tienil-csoport.
Az 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport előnyösen például metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy előnyösen etoxi-karbonil-csoportot képvisel.
A di(l— 4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például Ν,Ν-dimetil- és N,N-dietil-karbamoil-csoportot képvisel.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában szerveién és szerves savakkal képezhetők, így olyanok, amelyeket erős ásványi savak, például hidrogénhalogenidek, például hidrogénklorid vagy hidrogénbromid; kénsav, foszforsav vagy salétromsav; alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, szukcinsav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamoasav, nikotinsav, metán-szulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav, szulfanilsav, ciklohexit-szulfaminsav vagy az aszkorbinsav alkotnak a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekkel.
Olyan vegyületek esetében, amelyek szabad karboxicsoportot tartalmaznak, szintén leszármaztathatók gyógyszerészetileg elfogadható sók bázisokból, például alkálifémsók, így a nátriumsó, vagy ilyen sók gyógyszerészetileg elfogadható aminokból, így trimetil-aminból.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyaránt hatásosak ín vitro és in vivő rendszerekben, mint adenozin receptor hatásfokozó anyagok emlősöknél.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatásfokozó anyagok felhasználhatók emlősöknél, ide számítva az embert is, a központi idegrendszer zavarainak, különösen a pszichózis, így a skizofrénia, valamint a szívós érrendszeri rendellenességek, különösen a magas vérnyomás és a trombózis gyógyítására.
Az említett tulajdonságokat in vitro és in vivő vizsgálatok útján mutatjuk be, előnyösen emlősök, például patkányok, kutyák, majmok, vagy elkülönített szerves szövetek és ezek preparátumainak a felhasználásával. Ezeket a vegyületeket in vitro vizes oldatok alakjában alkalmazhatjuk, in vivő pedig enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zselatin kapszulákban keményítő szuszpenziókként vagy vizes oldatokban vihetjük be. Az in vitro adagok körülbelül 105 — ΚΓ® moláris koncentrációtartományban változhatnak. Az in vivő adagok körülbelül 0,001—25 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 0,0025—10 mg/kg/nap, tartományban vannak a vegyülettől és a beadás módjától függően.
Az adenozin-2 (A-2) receptor kötő tulajdonságokat, amelyeket a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adenozin-2 receptor agonista aktivitásra mutat, in vitro úgy állapítjuk meg, hogy meghatározzuk ezeknek a vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben tudják gátolni a 3H-5’-N-etil-karboxamido-adenozin (3H-NECA) fajlagos kötődését, például ahogy R. F. Bruns et a!., a Mól. Pharmacol. 29, 331 (1986) irodalomban leírták, Spraque-Dawley hím patkányok corpus striatum-ából származó csíkos membránkészítményekben. A vizsgált vegyületeknek meghatároztuk azt a koncentrációját, amely szükséges a 4 nM 3H-NECA fajlagos kötődésének visszaszorítására 50 nM ciklopentil-adenozin jelenlétében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adenozin-1 (A-l) receptor megkötő tulajdonságait, amelyeket e vegyületek adenozin-1 receptor agonista aktivitásra mutat, például R.F. Bruns et al. által a Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77 5547 (1980) irodalomban leírt módon állapítjuk meg, mégpedig meghatároztuk e vegyületeknek azt a képességét, hogy milyen mértékben képesek gátolni a 3H-ciklohexil-adenozin (3H-CHA) fajlagos kötődését Spraque-Dawley hím patkányok agymembrán-készítményeiben. Meghatároztuk a vizsgált vegyületeknek azt a kon3
-3199155 centrációját, amely szükséges az 1 nM 3H-CHA fajlagos kötődésének visszaszorítására.
Az adenozín-2 (A-2) receptorra vonatkozó szelektivitás bizonyítható a viszonylagos potenciálok összehasonlítása útján a két adenozin receptor próbában.
Az in vivő adenozin receptor agonista aktivitás mutatója a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása, valamint ezek befolyása a patkányszívre, amely mérhető normális vérnyomású vagy spontán magas vérnyomású patkányoknál orális vagy intravénás beadás esetén.
A vérnyomáscsökkentő hatást normális vérnyomású patkányoknál a következő módon határozzuk meg:
300— 400 gramm súlyú kifejlett hím patkányokat érzéstelenítünk 100 mg/kg intravénásán beadott Inactin-nal. Egy combi artériát és egy ellenoldali vénát kanüllel látunk el közvetlen vérnyomásmérésre és a gyógyszer intravénás beadására. Az állatokat 15 percig engedjük egyensúlyba jutni a vizsgálat előtt. Ezután 1 ml/kg vivőanyagot adunk be az állatoknak 30 másodperc alatt és ezt követően 0,3 ml telített konyhasóoldatot viszünk be szintén 30 másodperc alatt. A diasztolés vérnyomást egy Beckman-féle polarográffal mérjük, miközben a szívsebességet meghatározzuk, mint a vérnyomáspulzus következményét. A vizsgálandó vegyületet ugyanúgy adjuk be, mint a vivőanyagot és meghatározzuk a dózis-reakció görbét. A szívsebességben és a vérnyomásban bekövetkező változást feljegyezzük.
A vérnyomáscsökkentő hatást spontán magas vérnyomású patkányoknál határozzuk meg orális beadás esetén.
Az antipszfchózisos (kedélybetegség csökkentő) hatást például úgy határozzuk meg, hogy mérjük az egyirányú feltételes kikerülés vagy Sidman-kikerűlés gátlását patkányoknál, vagy megmérjük az apomorfin viselkedés-stimuláló hatásainak az antagonizmusát.
A trombózis ellenes hatást úgy határozhatjuk meg, hogy mérjük a kollagén által kiváltott vérlemezke-aggregáció gátlását.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek szelektív adenozin-2 receptor agonista anyagok, hatásosan csökkentik a vérnyomást anélkül, hogy jelentős hatást gyakorolnának a szívsebességre.
A legszelektívebbek, mint adenozin-2 receptor hatásfokozó anyagok a (II) és (Ila) általános képletü vegyületek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek IC5(, értéke körülbelül 2 x 10 8M az in vitro adenozin-2 receptor-kötődési vizsgálatban és a vérnyomáscsökkentő adag körülbelül 0,005 mg/kg intravénás beadás esetén normális vérnyomású patkányoknál és körülbelül 3 mg/kg p.o. beadás esetén spontán magas vérnyomású patkányoknál. Az említett vegyületek körülbelül 100-szor szelek4 tívebbek az A-2 receptorra, mint az A-l receptorra in vitro.
Az (I) általános képletü 2-szubsztituált-adenozin-5’-karboxamid-szárnjazékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletü vegyületet, amelyben R ,R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott és Y egy lehasitható csoport,egy (IV) általános képletü vegyülettel,amelyben R és R1 jelentése a fenti, kondenzálunk; és kívánt esetben időlegesen megvédünk bármely reakcióképes csoportot vagy csoportokat a kiindulási anyagokban és ezt követően a védőcsoportokat eltávolítjuk (1) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítása végett; valamint kívánt esetben valamely keletkező szabad vegyületet sóvá vagy valamely keletkező sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk,és kívánt esetben bármely kapott izomer- vagy racemát-elegyet az egyes izomerekre vagy racemátokra szétválasztunk, és kívánt esetben egy racemátot optikai antipódokká rezolválunk.
A találmány szerinti eljárás során alkalmazott lehasítható csoportok reakcióképes észterezett vagy éterezett hidroxidok, így halogénatomok, például klór-, bróm- vágy jódatomok, alifásán vagy aromásán helyettesített szulfoniloxicsoportok, például a metil-szulfoniloxi- vagy a 4-metil-fenil-szulfonil-oxi- (toziloxi)-csoport, vagy alifásán helyettesített tiocsoportok, például a rövidszénláncú alkiltiocsoportok, így a metiltiocsoport.
A kiindulási vegyületekben és a közbenső termékekben, amelyeket az előzőekben ismertetett eljárásváltozatok során (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké alakítunk, lévő funkciós csoportokat, így amino- és hidroxicsoportokat, adott esetben hagyományos védőcsoportokkal védjük, amelyek szokásosan alkalmazásra kerülnek a preparatív szerves kémiában. A védett amino- és hidroxicsoportokat enyhe reakciókörülmények között szabad amino- vagy hidroxicsoportokká alakíthatjuk anélkül, hogy a molekula szerkezetét károsítanánk vagy nem kívánt mellékreakciók jönnének létre.
Jól ismert védőcsoportok, amelyek megfelelnek az említett körülményeknek, és bevihetők, illetve lehasíthatók, például a következő irodalmi helyeken vannak leírva: J.F.W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Greene, és „Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1984.
Valamely hidroxicsoport például védve lehet észterek formájában, így acilszármazékoként, mégpedig rövidszénláncú alkanoil-, benzoil-, benziloxi-karbonil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-észterek alakjában, vagy ilyen hidroxicsoport védve lehet éterek formájában, például rövidszénláncú alkil-, 2-tetrahidropiranil-, tritil- vagy benzil-éterek alakjában.
-4199155
A szomszédos szénatomokon lévő hidroxicsoportok ugyancsak védve lehetnek például ketálok vagy acetálok formájában, így rövidszénláncú alkilidénként, például izopropilidén-, benzililén- vagy 5- vagy 6-tagú cikloalkilidén-csoportként, így ciklopentilidénvagy ciklohexilidénszármazékok alakjában.
VaJamely keletkező, védett (I) általános képletnek megfelelő vegyületben vagy közbenső termékben, amelyben egy vagy több funkciós csoport védve van, a védett funkciós csoportokat, például a hidroxicsoportokat, önmagában ismert módon, így szolvolízissei, például savval való hidrolízissel, vagy hidrogénül ízissei felszabadíthatjuk.
Valamely 2’- és 3’-hidroxicsoporttal rendelkező vegyületet, például olyan (1) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R3 hidroxicsoportot jelent és amelyben mindkét szomszédos 2’- és 3’-hidroxicsoport éter-, acetál- vagy ketálszármazék formájában védve van, ahogy fent leírtuk, például izopropilidén -(acetonid)-származékként van jelen, úgy alakíthatunk át olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületté, amelyben R3 hidrogénatom, hogy a 3-helyettesítőt valamely erős bázissal, így nátrium-hidriddel, való kezeléssel eltávolítjuk vízmentes izopropanolban (nátrium-izopropoxid) és először olyan vegyületet kapunk, amely kettőskötést tartalmaz a 3’- 4’ szénatomok között, ezt a kettőskötést ezt követően redukáljuk, például katalitikus hidrogénezéssel.
Az (1) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást, amely abban áll, hogy valamely (III) általános képletű vegyületben vagy egy védett származékban egy Y lehasíthatő csoportot (például klóratomot) a (ÍV) általános képletű aminnal helyettesítünk, előnyösen emelt hőmérsékleten, például körülbelül 75—150°C hőmérséklettartományban, aminfelesleggel valamely oldószerben vagy oldószer nélkül, különösen poláros oldószerben, így dimetil-amidban, vagy emelt hőmérsékleten, vagy valamely bázis, így trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében vitelezzűk ki.
A (III) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet vagy részben védett formában lévő (VII) általános képletű vegyületet, amelyekben X és Y lehasítható csoport és R3 jelentése az előzőekben megadott, egy (VIII) általános képletű vegyülettel, amelyben R2 jelentése a fentiekkel egyezik, kondenzálunk, a keletkező (IX) általános képletű vegyületben a primer alkoholcsoportot oxidáljuk, (e vegyületben valamennyi szekunder hidroxicsoport védett formában van jelen), és Y, R2 és R3 jelentése a fentiekkel egyezik, így a megfelelő karbonsavat kapjuk, amelyet megfelelő (III) általános képletű amiddá alakítunk.
A (VII) általános képletű közbenső termékeket és védett származékaikat, például olyanokat, amelyekben X és Y halogénatom, kü8 lönösen klóratom, a szakterületen ismert módszerekkel előállíthatjuk, de ezek egy része ismert vegyület. Az előállításuk az N-(p-D-ribofuranozil) -purin-származékok előállításához alkalmazott eljárásokhoz hasonló módon végezhető, így például a Chem. Pharm. Bull. 23, 758 (1975) irodalmi helyen ismertetett módon.
A (VII) általános képletű vegyületekben lévő X csoport kicserélését (VIII) általános képletű aminnal lényegében az a) eljárásváltozatra leírt módon végezzük, amelynek során körülbelül 1 mólegyenértéknyi amint használunk annak érdekében, hogy a lehető legkisebbre csökkentsük a kevésbé reakcióképes Y kicserélődését.
A keletkező, például 2-halogén-szubsztituált adenozinszármazékok oxidálását, amelyekben a szekunder hidroxicsoportok védve vannak, például kálium-permanganáttal végezzük a 4 167 565. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon.
A keletkező ciklusos savat ezután először ennek valamilyen reakcióképes származékává, például kloridjává, alakítjuk, amelyet utána a (VI) általános képletű aminnal kondenzálunk a kondenzálásra a szakterületen jól ismert módon, például ahogy a 4 167 565. számú USA-beli szabadalmi leírásban le van írva.
A (IV), (VI) és (VIII) általános képletű kiindulási anyagok ismertek a szakterületen, vagy a szakterületen jól ismert módszerekkel előállíthatok, ahogy leírtuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy az ezekhez vezető közbenső termékeket más találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekké vagy közbenső termékekké alakíthatunk a szakterületen ismert és itt bemutatott módon.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek egy primer aminocsoportot (például amelyekben NHR1 vagy NHR2 = NH2) tartalmaznak, úgy alakíthatunk át olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké, amelyekben NRR1 vagy NHR2 szekunder aminocsoportot képvisel, például amelyben R1 vagy R2 például aril-rövidszéniáncú-alkil-csoport, hogy a vegyületet R1 vagy R2 csoportnak megfelelő alkohol reakcióképes származékával, például aril-rövidszénláncú-alkil-halogeniddel, így aril-rövidszénláncú-alkil-jodiddal, kezeljük az aminok alkilezésére a szakterületen jól ismert módszer szerint. Hasonló módon olyan szekunder amint, amelyben R hidrogénatom, átalakíthatunk olyan tercier aminná, amelyben R rövidszénláncú alkilcsoportot jelent.
Az előzőekben leírt reakciókat szabványos módszerek szerint végezzük, így közömbös hígítószerek jelenlétében vagy azok nélkül, főként olyan hígítószerekben, amelyek a reagensekkel nem reagálnak és azok oldószerei, katalizátorok, kondenzáló vagy más anyagok felhasználása mellett és/vagy közömbös lég5
-5199155 körben, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószerek forráspontjához közeli hőmérsékleten, légköri vagy légkörinél nagyobb nyomáson.
A találmány kiterjed továbbá az eljárás minden olyan változatára, amelyben valamely közbenső terméket, amely az eljárás bármely lépésében kapható, kiindulási anyagként használunk és a még hátralevő lépéseket elvégezzük, vagy amelyben a kiindulási anyagokat a reakciókörülmények között képezzük, vagy amelyben a reakciókomponenseket sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik alakjában használjuk. Amennyiben kívánatos, a fenti eljárásokat úgy vitelezzük ki, hogy először megvédünk megfelelő módon bármely reakcióképes, funkciós csoportot, ahogy azt már leírtuk.
Előnyösen azokat a kiindulási anyagokat használjuk, amelyek az előzőekben említett előnyös vegyületeket adják a reakciók eredményeként.
A találmány kiterjed az új kiindulási anyagokra és ezek előállítására alkalmas módszerekre is.
A kiindulási anyagok és a módszerek megválasztásától függően az új vegyületek izomerek formájában, például diasztereomerek alakjában, optikai izomerekként (antipodókként), racemátokként vagy ezek elegyeiként létezhetnek.
Abban az esetben, ha- a fenti vegyületek vagy közbenső termékek diasztereomer elegyed kapjuk, akkor ezeket az egyes racemátokra vagy optikailag aktív izomerekre választhatjuk szét ismert módszerekkel, például frakcionált desztillációval, kristályosítással vagy kromatográfiás úton.
Az (I) általános képlető vegyületek vagy a bázikus közbenső termékek bármely racém termékeit optikai antipódokká rezolválhatjuk, például azok diasztereomer sóinak a szétválasztásával, például a d- vagy 1-(tartarát-, dibenzoil-tartarát-, mandelát- vagy kámforszulfonát)-sók frakcionált kristályosításával.
Előnyösen a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktívabb antipódjait izoláljuk.
Végül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szabad formában vagy só alakjában kapjuk. Bármely keletkező szabad bázist például valamely megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy anioncserélő készítmény segítségével, vagy a keletkező sókat a megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk át, például erős bázisok, így fémvagy ammónium-hidroxid, vagy bármely bázikus só, például alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, vagy kationcserélő készítmény felhasználásával. Ezek és más sók, például a pikrátok szintén felhasználhatók a kapott bázisok tisztítására; a bázisokat ezután először sókká alakítjuk. A szabad vegyületek és a só formájában lévő vegyületek közötti szoros kapcsolat figyelembe vételével a szabad vegyületeken ilyen értelemben a megfelelő sókat is érteni kell a lehetséges vagy meg5 felelő körülmények között.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hidrátjaik alakjában is létezhetnek vagy magukba zárhatnak más oldószereket is, amelyeket a kristályosításhoz használtunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók gyógyszerkészítmény, mégpedig olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek szelektív adenozin-2 receptor stimuláló hatással ren15 delkeznek. Ezek a gyógyszerkészítmények felhasználhatók például pszichotikus állapotok, így a skizofrénia, és a szív- és érrendszeri rendellenességek, így a magas vérnyomás, trombózis és az atheroszklerózis gyó20 gyítására.
A gyógyszerkészítmények alkalmasak enterális, így orális vagy rektális, transzdermális és parenterális beadásra emlősöknek, ide számítva az embert is, olyan beteg25 ségek kezelésére, amelyek felelősek az adeiiozin-2 receptor stimulálására, ahogy az előzőekben megadtuk, így a magas vérnyomás gyógyítására. A gyógyszerkészítmények hatásos mennyiségben tartalmaznak (1) általá3q nos képletnek megfelelő adenozin-2 receptor stimuláló hatású anyagot általában egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal együtt.
A találmány szerinti eljárással előállít35 ható gyógyászatilag hatásos vegyületeket gyógyszerkészítményébe visszük be, amelyek e vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák töltőanyagokkal vagy olyan vivőanyagokkal együtt, amelyek alkalmasak enterális vagy parenterális alkalmazásra.
Előnyösek a tabletták és a zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot együtt tartalmazzák a) hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, mannitollal, szorbittollal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b).csúsz45 tató anyagokkal, például szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsavval, ennek magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilén-glikollal; tabletták számára még c) kötő50 anyagokkal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, traganttal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidonnal; kívánt esetben d) szétesést elősegítő gg anyaggal, például keményítőféleségekkel, agarral, alginsavval vagy ennek sójával, vagy pezsgőkeverékkel; és/vagy e) abszorbensekkel, színező, illatosító vagy édesítő anyagokkal keverve. A befecskendezhető készítmények előnyösen vizes izotóniás olda60 tok vagy szuszpenziók, és a kúpok előnyösen zsíremulziókból vagy -szuszpenziókból készülnek. A készítmények sterilizálhatok és/ /vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emul65 geáló anyagokat, oldást segítő anyagokat,
-6199155 sókat az ozmózisos nyomás szabályozására és/vagy puffer-anyagokat. Ezenkívül a készítmények tartalmazhatnak más gyógyászatilag értékes anyagokat is. Ezeket a készítményeket hagyományos keverő, granuláló vagy bevonó módszerekkel állítjuk elő és körülbelül 0,1—75%, előnyösen körülbelül 1—50% hatóanyagot tartalmaznak.
A transzdermális (bőrön át történő) alkalmazásra megfelelő készítmények az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák vivőanyagokkal együtt. Előnyös vivőanyagok a felszívódó, gyógyszerészetileg elfogadható oldószerek, amelyen elősegítik az átjutást a kezelt beteg bőrén. Jellegzetes transzdermális készítmények a pólya formájú eszközök, amelyek egy hátlapot, a hatóanyagot tartalmazó tartót, adott esetben vivóanyagokkal, adott esetben sebességszabályozó gátat a hatóanyagnak a bőrre való juttatására, szabályozott és előre meghatározott mennyiségben és előre meghatározott nyújtott időtartam alatt, továbbá olyan eszközt foglalnak magukban, amely a pólyát a bőrhöz rögzíti.
A találmány kiterjed az adenozin-2 receptor stimuláló tulajdonságokkal rendelkező vegyületeknek és az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az alkalmazására is emlősöknél a szelektív adenozin receptor stimulánsáért felelős rendellenességek, különösen pszichózisos állapotok (például a skizofrénia) és a szív- és érrendszeri zavarok (például a magas vérnyomás és a trombózis) menszüntetése, illetve gyógyítása érdekében.
A szív- és érrendszeri zavarok, például amelyek felelősek az adenozin-2 receptor stimulációért, például a magas vérnyomás, kezelésére a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok hatásos mennyiségét adjuk be a betegnek az előzőekben említett gyógyszerkészítmények formájában.
A beadásra kerülő hatóanyagok mennyisége függ a melegvérű (emlős) fajtájától, testsúlyától, korától és állapotától, valamint a beadás módjától.
Valamennyi egységadag körülbelül 50— 70 kg súlyú emlős esetében körülbelül 5 mg és 100 mg hatóanyagmennyiség között változik.
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak és a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákban bemutatottakra. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. Amennyiben másként nem jelöljük, a bepárlásokat csökkentett nyomáson, előnyösen 2 kPa és 13 kPa között, végezzük. A végtermék szerkezetét, valamint a közbenső termékek és a kiindulási vegyületek szerkezetét, analitikai módszerekkel, például mikroanalízissel és spektroszkópiai adatokkal erősítjük meg és bizonyítjuk,így tömegspektroszkópiás (MS), infravörös spektroszkópiás (IR) és mágneses magrezonanciás vizsgálatokkal.
Az adenin- vagy a puringyürü rendszer helyzeteinek a számozását a szakterületen szokásos módon alkalmazzuk (például Merck Index, 10. kiadás).
t. példa
1,15 g 2- (2-fenetil-amino)-2’,3’-O-izopropilidén-adenozin-5’- (N-etil) -karboxamid és 25 ml 1 normál hidrogénklorid elegyét 65°C-on melegítjük 1 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet semlegesítjük és a terméket etil-acetátta! extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig éterrel trituráljuk. Ily módon 2-(2-fenetil-amino)-adenozin-5’- (N-etil)-karboxamidot kapunk.
Op. 115— 118°C.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
1,04 g 2-klór-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamidot (4 167 565. számú USA-beli szabadalmi leírás) és 8 g 2-fenetil-amint összekeverünk és az elegyet 130°C-on melegítjük 2 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük, a feleslegben lévő 2-fenetil-amint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 5%-os diklór-metános metanollal végezzük. Ily módon 2- (2-fenetiI-amino) -2’,3’-0-izopropilidén-adenozin-5’- (N-etil) -karboxamidot kapunk.
2. példa
Hasonlóan az 1. példában leírtakhoz állítjuk elő a következő vegyületeket is:
a) 2- (2-fenetil-amino)-adenozin-5’-(N-ciklopropil)-karboxamid, Op. 115—118°C;
b) 2-(p-metoxi-2-fenetil-amino)-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid, Op. 110—115°C;
c) 2-(p-klór-2-fenetil-amino)-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid, Op. 110—115°C;
d) 2- (2-fenetil-amino)-adenozin-5’- (N-metil)-karboxamid, Op. 188—190°C;
e) 2- (2-fenetil-amino)-adenozin-5’-(N-2-hidroxi-etil)-karboxamid, Op. 157—160°C;
f) 2- (p-fluor-2-fenet il-amino)-adenozin -5’-(N-etil)-karboxamid, Op. 108— 112°C;
g) 2- [p- (2-karboxi-etil) -2-fenetil-amino] -adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid, Op. 197— 202; hidrokloridsó, Op. 200—203°C; trimetil-amin-só, Op. 100°C; nátriumsó, Op. 160— 165°C.
Az amin kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
g p-bróm-fenil-acetonitril, 4,6 ml terc-butil-akrilát, 57 mg palládium-diacetát, 310 mg tri-o-tolil-foszfin és 12 ml trietil-amin elegyét visszafolyatás közben melegítjük 5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, majd 10%-os hidrogénklorid-oldattal és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon terc-butil-p-(cianometil)-fenil-akrilátot kapunk. Ezt az anyagot etanolban oldjuk és 1,1 g szénre felvitt 10%-os 7
-7199155 palládium-katalizátor felett hidrogénezzük 3 napig 300 kPa hidrogénnyomáson. A reakcióelegyet szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 1:1 arányú éter/hexán-eleggyel végezzük. Ily módon p-(2-terc-butoxi-karbonil-etil)-fenil-acetonitrilt kapunk. Ebből az anyagból 2,8 g mennyiséget feloldunk 90 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyében és az oldathoz hozzáadunk 6,2 g kobalt-kloridot 90 ml vízben oldva, majd 2,1 g nátrium-bórhidridet kis adagokban. A reakcióelegyet szűrjük és az oldószert eltávolítjuk, a maradékot pedig kromatografáljuk szilikagélen. Az eluálást 7,5%-os ammóniával telített diklór-metános metanollal végezzük és így p-(2-terc-butoxi-karbonil-etil)-2-fenetil-amint kapunk olaj alakjában.
h) 2- [p-(2-karboxi-etenil) -2-f enetil-amino] -adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid-hidroklorid, Op. 178— 181°C.
A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy terc-butil.-p- (cianometil)-fenil-akrilátot (amelyet a 2 g) példa szerint állítunk elő p- (terc-butoxi-karbonil-etenil) -2-fenetil-aminná redukálunk nátrium-bórhidriddel és kobalt-kloriddal a g) pontnál leírt módon.
i) 2- [p-(karboxi-metoxi)-2-fenetil-amino] -adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid-hidroklorid, Op. 137-141 °C;
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
g p-hidroxi-fenil-acetonitril, 3,6 ml terc-butil-brómacetát, 6,5 g kálium-karbonát 45ml dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres réteget 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon p-(terc-butoxi-karbonil-metoxi) -fenil-acetonitrilt kapunk, amelyet p-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-2-fenetil-aminná redukálunk nátrium-bórhidrid) kobalt-klorid-eleggyel a g) pontban leírt módon.
j) 2-(S-2-fenil-propil-amino)-adenozin -5’-(N-etil)-karboxamid, Op. 117—121°C;
amelyet a balraforgató (S)-2-fenil-propil-aminból állítunk elő a J. Med. Chem. 17, 717 (1974) irodalomban ismertetett módon:
k) 2- (N-metil-2-fenetil-amino) -adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid-hidroklorid, Op. 115—U9°C;
amelyet N-metil-fenil-etil-aminbói állítunk elő;
l) 2- (p-karboxi-metil-2-fenetil-amino) -adenozin-5’- (N-etil) - karboxamid-hidroklorid, Op. 140—145°C.
Az 1) vegyület előállításához alkalmazott amin kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
g p-bróm-fenil-ecetsav, 30 ml éter, I ml kénsav és 35 ml izobutilén elegyét lezárt edény8 ben 24 óra hosszat rázzuk. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és az étert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon a terc-butil-észtert kapjuk olaj alakjában. Ezután 9,6 g kapott anyagot 6,1 g N-vinil-ftalimiddel, 160 mg palládium-acetáttal, 800 mg tri-o-tolil-foszfinnal, 100 ml acetonitrillel és 8 ml diizopropil-etil-aminnal együtt visszafolyatás közben melegítünk 24 óra hosszat. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a keletkező csapadékot összegyűjtjük és metanol/diklór-metán-elegyből átkristályosítjuk. A keletkező szilárd anyagot -hidrogénezzük 400 kPa nyomáson 2 g szénre felvitt 10%-os palládium-katalizátor felett 100 ml etanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyében 16 óra hosszat. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 10 ml hidrazin-hidráttal és 20 ml etanollal együtt visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és 5%-os kálium-hidroxid-oldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 5%-os ammóniával telített diklór-metános metanollal végezzük és így p-(terc-butoxi-karbonil-met il) -2-fenetil-amint kapunk olaj alakjában.
m) 2- [p-(dimetil-aminokarbonil-metil)-2-fenetil-amino] -adenozin-5’- (N-etil)-karboxamid.IR (KBr): 1640 (C=O), 1650 (C=O), 3325 (N-H) cm'1.
Az amin kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
g p-bróm-fenil-ecetsav 100 ml diklór-metánnal és 5 ml oxalil-kloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot fölös mennyiségű dimetil-aminna! kezeljük szobahőmérsékleten. Ezt követően 1 óra múlva a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon p-bróm-N,N-dimetil-fenil-acetamidot kapunk olaj alakjában, amelyet p-(dimetil-aminokarbonil-metil)-2-fenetil-aminná alakítunk az 1) pontban a kiindulási anyag előállítására leírt módon.
n) 2- (2-ciklohexil-etil-amino) -adenozin-5’- (N-etil)-karboxamid-hidroklorid, Op. 154— 157°C;
o) 2- (2-ciklopentil-etil-amino) -adenozin-5’-(N-etil )-karboxamid;
p) 2-(N-metil-2-ciklohexil-etiI-amino)-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid;
q) 2-(p-karboxi-2-fenetil-amino)-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid. IR (KBr): 1650 (C=O), 1675 (C=O), 3330 cm-1 (N-H).
Az amin kiindulási anyagot az 1) pontban leírt módon állítjuk elő p-bróm-benzoesavból.
-8199155
| 15 3. példa A következő (I) általános képletnek megfejő vegyületeket, amelyekben R3 hidroxicso- | 16 | ||||
| port, lényegében az előzőekben rekkel állíthatjuk elő. | leírt | módsz | |||
| Vegyület | NRR1 | R1* | |||
| a/ | 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-[1] -benzotiopiran-3-i1-amino | ch2ch3 | |||
| b/ | indalil-amino | CH2CH3 | |||
| c/ | 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amino | CH2CH3 | |||
| d/ | 3,4-dihidro-2H-[l]-benzopiran-3-il-amino | ch2ch3 | |||
| e/ | nh-ch2 ch2-p-c6h4-och2con/c2h5/2 ch2 CH3 | ||||
| •f/ | 2,2-difenil-etil-amino | CH2CH3 | |||
| g/ | 2-/2-piridil/-etil-amino | CH2CH3 | 1655 (C=0) | 3330 | (N-H) |
| h/ | 2-/2-tienil/-etil-amino | ch2ch3 | 1650 (C=0) | 3330 | (N-H) |
| i/ | /9-9H-fluorenil/-metil-amino | CH2CH3 | |||
| j/ | N-metil-2-/2-piridil/-etil- -amino | CH2CH3 | 1655 (C=O) | 3325 | (N-H) |
| k/ | N-metil-2-/2-tienil/-etil- -amino | CH2CH3 | 1655 (C=0) | 3330 | (N-H) |
| 1/ | 2-/2-piridil/-propil-amino | ch2ch3 | 1650 (C=0) | 3330 | (N-H) |
Az a) vegyület előállításánál alkalmazott kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
30,6 g m-metoxi-benzoltíol, 54,4 g 45%-os kálium-hidroxid 100 ml dimetil-szulfoxiddal készített és hűtött elegyéhez hozzáadunk 36,0 g alfa-(bróm-metil)-akrilsavat 25 ml dimetil-szulfoxidban oldva olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérsékletet 50—55°C-on tartsuk. A reakcióelegyet 1 óra múlva vízzel hígítjuk és éterrel mossuk. Megsavanyitás után a terméket éterrel extraháljuk, a szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon alfa-/3-metoxi-benzoltio-metil-akrilsavat kapunk. Ezt az anyagot feloldjuk 570 ml o-diklór-benzolban és 7,2 g trietil-aminban, majd az oldatot 200°C-on melegítjük 5 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük, a terméket nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, a vizes réteget megsavanyítjuk és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ily módon 3,4-dihidro-5-metoxi-2H- [ 1 ] -benzotiopirán-3-karbonsavat és 3,4-dihidro-7-metoxi-2H- (1 ] -benzotiopirán-3-karbonsavat kapunk.
Ezeknek a savaknak az elegyét feloldjuk 500 ml terc-butil-alkoholban és az oldatot 17 g trietil-aminnal, valamint 36 ml difenil-foszforil-aziddal kezeljük. Az elegyet 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a mara35 dékot éterben oldjuk. Az oldatot 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal és 1 normál hidrogénklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 1 kg szilikagé40 len kromatografáljuk. Az eluálást 1:4 arányú éter/hexán-eleggyel végezzük. Ily módon N-terc-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-5-metoxi-2H- [1]-benzotiopirán-3-amint és N-terc-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-7-metoxi - 2H- [1] -benzotiopirán-3-amint kapunk.
45 10 g N-terc-butoxi-karbonil-3,4-dihidro-5-metoxi-2H-[1]-benzotiopirán-3-amin 30 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat. Ezután az
5q oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk ®s így 3,4-dihidro-5-metoxi-2H-[lJ-benzopirán-3-amint kapunk olaj alakjában.
4. példa
2,70 g 2- [p- (2-terc-butoxikarbonil-etil)-2-fenetil-amino] -2’,3’-O-izopropilidén-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid és 45 ml 1 nor60 mái hidrogénklorid-oldat elegyét 65°C-on melegítjük 1 -óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a keletkező csapadékot összegyűjtjük, először jeges vízzel és utána etil-acetát/éter-eleggyel mossuk. Ily módon 265 - [p-(2-karboxi-etil)-2-fenetil-aminoj -adeno9
-9199155 zin-5’-(N-etil)-karboxamid-hidrokloridot kapunk.
Op. 200-203°C (2 g/ példa).
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
2,31 g terc-butil-p- (cianometil)-fenil-akrilát (2 g/ példa), 6,28 g tömény, vizes ammónium-hidroxid és 0,46 g alumínium-oxidra felvitt 5%-os ródium-katalizátor 50 ml abszolút etanollal készített elegyét 300 kPa nyomáson és szobahőmérsékleten 22 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután újabb 0,46 g alumínium-oxidra felvitt ródiumot adunk az elegyhez és a hidrogénezést további 6 órán át folytatjuk. A reakció elegyet szűrjük, a katalizátort etanollal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, hidrogénklorid-gázt buborékoltatunk az oldatba 10 percig, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot éterrel trituráljuk és így p-(2-terc-butoxikarbonil-etil)-2-fenetil-amin-hidrokloridot kapunk, amelyet ezután szabad bázissá alakítunk.
4,0 g 2-klór-2’,3’-O-izopropilidén-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid és 14,0 g p-(2-terc-butoxikarbonil-etil) -2-fenetil-amin elegyét 130°C-on melegítjük 3 óra hosszat. A reakcióelegyet diklór-metánban oldjuk és az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterből átkristályositjuk és így 2-[p-(2-terc-butoxi-karbonil-etil) -2-fenetil-amino] -2’,3’-O-izopropilidén-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamidot kapunk.
Op. 180°C.
5. példa mg 2β-{2- [p- (2-terc-butoxikarboniI-etil )-2-fenetil-amino] -9-adenil]-3-alfa-hidroxi-2,3-dihidrofurán-5-N-etiI-karboxamid 1,5 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 10 mg szénre felvitt 5%-os ródium-katalizátort és az oldatot szobahőmérsékleten és 300 kPa nyomáson 30 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük és az oldatot szárazra pároljuk, ily módon izomerelegyet kapunk, amely 2-[p-(2-karboxi-etil)-2-fenetil-amino] -3’-dezoxi-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamidot foglal magában.
NMR (CD3OD): 8,0 (s, 1H), 5,93 (d, 1H).
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
mg nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió alakjában) hozzáadunk 20 mg 2- [p- (2-terc-butoxi-karbonil-etil) -2-fenetil-amino] - 2’,3’-O-izopropilidén - adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid 25 ml vízmentes izopropanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 70°C-on melegítjük 6 óra hosszat és lehűtjük. Ezután 0,5 ml 6-os pH-jú puffer-oldatot adunk az elegyhez és szárazra pároljuk. A keletkező terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást pedig 10%-os diklór-metános metanollal végezzük. Ily módon 10
2β-{2- [p-(2-terc-butoxi-karbonil-etil)-2-fenetil-amino] -9-a denil]-3-a lf a-hidroxi-dihidrof urán-5-N-etil-karboxamidot kapunk olaj alakjában.
NMR (CDjOD): 7,82 (s, 1H), 6,36 (d, 1H),
6,1 (d, 1H), 5,52 (t, 1H).
6. példa
2- (p-(2-karboxietil) -2-fenetil-amino] -adenozin-5’-(N-etil )-karboxamidot visszafolyatás közben abszolút etanollal kezelünk katalitikus mennyiségű tömény kénsav jelenlétében és ily módon 2-[p-(2-etoxi-karbonil-etil)-2-fenetil-amino] -adenozin-5’- (N-etil)-karboxamidot kapunk. IR (KBr): 1650 (C=O), 1730 (C=O), 3330 (N-H) cm-'.
7. példa
a) Egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó, 10.000 darab tabletta készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel:
2- (2-íenetil-amino)-adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid 100,00 g laktóz 2400,00 g kukorícakeményítő 125,00 g polietilén-glikol 6000 150,00 g magnézium-sztearát 40,00 g ionmentesitett víz szükséges mennyiség
Módszer
Az összes port átengedjük egy 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a hatóanyagot, laktózt, magnézium-sztearátot és a keményítő felét megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-glikol 260 ml vízzel készített forrásban lévő oldatához. A képződött pasztát a porokhoz adjuk, amelyeket granulálunk, szükség esetén további víz hozzáadása közben. A granulátumot éjszakán át szárítjuk 35°C-on, 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük és tablettákat sajtolunk belőle, amelyhez konkáv formát használunk, amely a felső felén osztórovátkával van ellátva.
b) 1000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel:
2- [p- (2-karboxiet.il) -2-fenetil -amino] -adenozin-5 (N-etii) -karboxamid-hidroklorid 10,0 g laktóz 207,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g
Módszer
Az összes port átengedjük egy 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután a hatóanyagot megfelelő keverőbe visszük és először a magnézium-sztearáttal, utána pedig a laktózzal és a keményítővel együtt addig keverjük, ameddig homogén elegyet nem kapunk. Ezután 2-es számú keményzselatin kapszulákba töltünk 300—300 mg ily módon előállított elegyet valamely megfelelő kapszulatöltő gép segítségével.
Claims (14)
1. Eljárás (I) általános képletű 2-szubsztituált-adenozin-5’-karboxamid-származékok, e képletben
P hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R1 3—8 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport vagy aril-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, ahol az arilcsoport tienil-, piridil-, fenilcsoport vagy halogénatommal, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, karboxi-, karboxi-(1—4 szénatomos)-rövidszénláncú-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-, N.N-di- (1 —4 szénatomos) -alkil-karbamoií- (1 —4 szénatomos)-alkil-, karboxi-(1—4 szénatomos)-alkoxi- vagy karboxi-(2—4 szénatomos)-alkenil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy hidroxicsoport; és R4 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport,
3—5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport; vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben R3 és R4 jelentése a fenti és Y lehasítható csoport, egy (IV) általános képletű vegyülettel, amelyben R és R1 jelentése a fenti, kondenzálunk; és adott esetben bármely reakcióképes csoportot vagy csoportokat a kiindulási anyagokban időlegesen megvédünk és ezt követően a védőcsoportokat eltávolítjuk.
és kívánt esetben valamely keletkezett szabad vegyületet sóvá vagy valamely keletkezett sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkílcsoport; R1 jelentése 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, vagy aril-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, amelyben az arilrész 2-tienil-, 2-piridil-, fenil- vagy monoszubsztituált fenilcsoport, amelyben a helyettesítő halogénatom 1—4 szénatomos aikoxicsoport, ka rboxi- (1 —4 szén atomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—4 szénatomos)-alkil-, N,N-di-(l—4 szénatomos)-alkil-karbamoil- (1—4 szénatomos)-alkil- vagy karboxi-(1—3 szénatomos)-alkoxi-csoport, és R4 jelentése 1—4 szénatomos alkílcsoport, ciklopropilcsoport vagy hidroxi-(2—4 szénatomos)-alkil-csoport, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése 1—3 szénatomos alkil20 csoport vagy hidrogénatom; R1 jelentése -CH2CH2-(ciklohexil- vagy ciklopentil)'csoport; vagy R1 jelentése -CH2CH2-aril-csoprt, amelyben az arilrész 2-piridil-csoport, fenil5 csoport vagy -CH2CH2-Z csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, amelyekben Z jelentése karboxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, OCH2COOH csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, vagy N,N-di(l—4
10 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport és R4 etil- vagy hidroxi-etil-csoport; valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat hasz15 nálunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R hidrogénatom vagy metilcsoport;
20 R1 ciklohexil-etil-csoport; vagy R1 jelentése
2-fenil-etil-csoport, 2-(2-piridil)-etil-csoport vagy olyan 2-fenil-etil-csoport, amely para-helyzetben -CH2CH2Z csoporttal van helyettesítve, amelyben Z karboxicsoport, vagy
25 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és R4 etilcsoport, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
30
5. A 2. igénypont szerinti eljárás az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ha) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 etilcsoport, R7 hidrogénatom vagy metilcsoport; R8 hidrogénatom vagy metil35 csoport; R9 ciklohexilcsoport, fenilcsoport vagy monoszubsztituált fenilcsoport, amely halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy -CH2CH2-Z általános képletű csoporttal van helyettesítve, amelyben Z karb40 oxicsoport vagy 1—4 sz,énatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás a 2-(245 -ciklohexil-etil-amino) -adenozin-5’- (N-etil) -karboxamid vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubszti5θ tuált anyagokból indulunk ki.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás a 2-(2-fenetil-amino)-adenozin-5’- (N-etil)-karboxamid vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának előállítására, azzal jelle55 mezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[p-(2-karboxi-etil)-2-fenetil-amino] -adenozin-5’- (N-etil)-karboxamid vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának előállítására, θθ azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
9. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-[p-(karboxi-metoxi)-2-fenetil-amino] -adenozin-5’-(N-etil)-karboxamid vagy gyógyszerészeti65 lég elfogadható savaddíciós sójának előállí11
-11199155 tusára, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
10. A 2. igénypont szerinti eljárás a 2-(p-metoxi-2-fenetil-amino) -adenozin-5 (N -e t il) -karboxamid vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
11. A 2. igénypont szerinti eljárás a 2-(p-klór-2-fenetil-amino) -adenozin-5’- (N-etil) -karboxamid vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
12. A 2. igénypont szerinti eljárás a 2-(p-fluor-2-fenetil-amino)-adenozin-5’- (N-etil) -karboxamid vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
13. Eljárás antipszichózisos vagy vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények elő5 állítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű
2-szubsztituált adenozin-5’-karboxamid-származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, e képletben R, R1, R3 és R4 jelentése
10 az 1· igénypontban megadott, hatásos mennyiségét a gyógyszer készítésnél szokásosan alkalmazott módon töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal, ízesítő vagy illatosító anyagokkal, adott esetben hasonló
15 tulajdonságú hatóanyagokkal összekeverjük és tablettákká, pilulákká, kapszulákká, kúpokká, injekciós készítményekké és hasonló gyógyszerformákká alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1116987A | 1987-02-04 | 1987-02-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46334A HUT46334A (en) | 1988-10-28 |
| HU199155B true HU199155B (en) | 1990-01-29 |
Family
ID=21749163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88509A HU199155B (en) | 1987-02-04 | 1988-02-03 | Process for producing adenosine-5'-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0277917A3 (hu) |
| JP (1) | JPS63201196A (hu) |
| KR (1) | KR880009984A (hu) |
| AU (1) | AU1123388A (hu) |
| DD (1) | DD284679A5 (hu) |
| DK (1) | DK54488A (hu) |
| FI (1) | FI880405A (hu) |
| HU (1) | HU199155B (hu) |
| IE (1) | IE880293L (hu) |
| NO (1) | NO880469L (hu) |
| PT (1) | PT86660B (hu) |
| YU (1) | YU20288A (hu) |
| ZA (1) | ZA88755B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968697A (en) * | 1987-02-04 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents |
| LU87181A1 (fr) * | 1987-04-06 | 1988-11-17 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| GR1000138B (el) * | 1987-04-06 | 1991-09-27 | Sandoz Ag | Νεα παραγωγα ριβοφουρανουρονικου οξεος, μεθοδος δια την παρασευη αυτων και η χρησιμοποιησις αυτων. |
| US5034381A (en) * | 1988-01-07 | 1991-07-23 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(substituted amino) adenosines as antihypertensives |
| US4977144A (en) * | 1988-08-02 | 1990-12-11 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as cardiovascular agents |
| AU3820989A (en) * | 1988-08-02 | 1990-02-08 | Ciba-Geigy Ag | 7-amino-3-beta-d-ribofuranosyl-3h-imidazo(4,5-b) pyridin-5-amine derivatives |
| IE882585L (en) * | 1988-08-25 | 1990-02-25 | Prendergast Patrick T | Viral treatment system |
| US5312961A (en) * | 1989-02-14 | 1994-05-17 | Elf Sanofi | 2-amino-7-hydroxytetralin carboxylalkyl ethers |
| USRE36494E (en) * | 1990-02-20 | 2000-01-11 | Discovery Therapeutics, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| US5140015A (en) * | 1990-02-20 | 1992-08-18 | Whitby Research, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| EP0550631B1 (en) * | 1990-09-25 | 1997-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
| US5189027A (en) | 1990-11-30 | 1993-02-23 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | 2-substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for circulatory diseases |
| EP0499755A1 (fr) * | 1991-02-18 | 1992-08-26 | MIDY S.p.A. | Nouvelles phényléthanolaminotétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB9111580D0 (en) * | 1991-05-30 | 1991-07-24 | Wellcome Found | Nucleoside derivative |
| IT1254915B (it) * | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
| GB9301000D0 (en) * | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9414193D0 (en) * | 1994-07-14 | 1994-08-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| US6110902A (en) * | 1997-06-23 | 2000-08-29 | Moehler; Hanns | Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine |
| YU44900A (sh) * | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| CA2335809A1 (en) | 1998-06-23 | 1999-12-29 | Glaxo Group Limited | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| US7414036B2 (en) | 2002-01-25 | 2008-08-19 | Muscagen Limited | Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists |
| US20050033044A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-02-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Methods for preparing 2-alkynyladenosine derivatives |
| PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
| EP1802316B1 (en) * | 2004-09-20 | 2011-11-02 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives and methods of use thereof |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1019727A (en) * | 1971-03-18 | 1977-10-25 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxylic acid amides |
| US4501735A (en) * | 1983-12-05 | 1985-02-26 | Warner-Lambert Company | N6-(1- and 2-benzocycloalkyl) adenosines |
| LU87181A1 (fr) * | 1987-04-06 | 1988-11-17 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
-
1988
- 1988-01-29 FI FI880405A patent/FI880405A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 EP EP88810050A patent/EP0277917A3/en not_active Withdrawn
- 1988-01-29 PT PT86660A patent/PT86660B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 DD DD88312611A patent/DD284679A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-02 JP JP63021410A patent/JPS63201196A/ja active Pending
- 1988-02-02 YU YU00202/88A patent/YU20288A/xx unknown
- 1988-02-03 KR KR1019880000966A patent/KR880009984A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-02-03 AU AU11233/88A patent/AU1123388A/en not_active Abandoned
- 1988-02-03 NO NO880469A patent/NO880469L/no unknown
- 1988-02-03 IE IE880293A patent/IE880293L/xx unknown
- 1988-02-03 DK DK054488A patent/DK54488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-03 HU HU88509A patent/HU199155B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-03 ZA ZA88755A patent/ZA88755B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0277917A3 (en) | 1990-03-28 |
| YU20288A (en) | 1990-04-30 |
| DD284679A5 (de) | 1990-11-21 |
| JPS63201196A (ja) | 1988-08-19 |
| PT86660B (pt) | 1992-02-28 |
| IE880293L (en) | 1988-08-04 |
| EP0277917A2 (en) | 1988-08-10 |
| NO880469D0 (no) | 1988-02-03 |
| NO880469L (no) | 1988-08-05 |
| FI880405A0 (fi) | 1988-01-29 |
| PT86660A (pt) | 1988-02-01 |
| HUT46334A (en) | 1988-10-28 |
| ZA88755B (en) | 1989-10-25 |
| DK54488D0 (da) | 1988-02-03 |
| DK54488A (da) | 1988-08-05 |
| KR880009984A (ko) | 1988-10-06 |
| AU1123388A (en) | 1988-08-18 |
| FI880405A (fi) | 1988-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199155B (en) | Process for producing adenosine-5'-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4968697A (en) | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents | |
| US4954504A (en) | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity | |
| JP4460834B2 (ja) | 置換型２−チオ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびアデノシンレセプター選択的リガンドとしてのそれらの使用 | |
| JP4511791B2 (ja) | 置換２−オキシ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびそれらの使用 | |
| AU608258B2 (en) | N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives | |
| JP4460835B2 (ja) | アデノシン受容体結合活性を有する置換された２−チオ−３，５−ジシアノ−４−フェニル−６−アミノピリジンおよび心臓血管調製物としての該化合物の使用 | |
| PL208627B1 (pl) | Podstawione 2-tio-3,5-dicyjano-4-fenylo-6-aminopirydyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie | |
| MXPA02003271A (es) | 12-tio-3, 5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas sustituidas y su uso. | |
| US6559313B2 (en) | Compounds having antihypertensive, cardioprotective anti-ischemic and antilipolytic properties | |
| KR20000023635A (ko) | 항고혈압성, 심장보호성, 항허혈성 및 항지방분해성 화합물 | |
| JP6912562B2 (ja) | アデノシン誘導体を含む非アルコール性脂肪肝炎、肝線維症及び肝硬変症の予防及び治療用薬学的組成物 | |
| US5034381A (en) | 2-(substituted amino) adenosines as antihypertensives | |
| JP5078887B2 (ja) | 呼吸器シンシチウムウイルスに活性をもつ、１−（２−アミノ−３−（置換アルキル）−３ｈ−ベンズイミダゾイルメチル）−３−置換−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン | |
| US5063233A (en) | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists | |
| US11787833B2 (en) | Modified cyclic dinucleoside compounds as sting modulators | |
| SI9620137A (sl) | Postopek za pripravo 2,4-dihidroksipiridina in 2,4-dihidroksi-3-nitropiridina | |
| KR101396092B1 (ko) | 아데노신 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| DD284025A5 (de) | Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5-b)pyridin-derivaten | |
| JP6821050B2 (ja) | アデノシン誘導体を含む緑内障の予防及び治療用薬学的組成物 | |
| US4755516A (en) | Antiviral compounds | |
| KR101642520B1 (ko) | 아드레날린성 화합물 | |
| JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| JPH072776A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| WO1998023607A1 (fr) | Derives de 1,4-dihydropyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |