JP4460834B2 - 置換型2−チオ−3,5−ジシアノ−4−アリール−6−アミノピリジンおよびアデノシンレセプター選択的リガンドとしてのそれらの使用 - Google Patents
置換型2−チオ−3,5−ジシアノ−4−アリール−6−アミノピリジンおよびアデノシンレセプター選択的リガンドとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
R1、R2およびR3は、相互に独立して、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、ハロゲンまたは(C6−C10)−アリールオキシにより、最大3回まで、相互に独立して置換されてもよい(C1−C8)−アルキル、
ハロゲン、ニトロ、(C1−C4)−アルコキシ、カルボキシル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)アルキルアミノにより、最大3回まで、相互に独立して置換されてもよい(C6−C10)−アリール、
ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C6−C10)−アリール、N、Oおよび/またはSからなる群から最大3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員のヘテロアリール、(C6−C10)−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより置換されてもよい(C1−C8)−アルコキシ、
水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または−NH−C(O)−R7
(式中、
R7は、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されてもよい(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、またはハロゲン、ニトロ、(C1−C4)−アルコキシ、カルボキシル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)アルキルアミノにより、最大3回まで、相互に独立して置換されてもよい(C6−C10)−アリールである)
を示し、
あるいは
R1およびR2は、フェニル環原子に隣接して結合して、その2個の環の炭素原子と一緒に、(C1−C4)−アルキルまたはオキソで置換されてもよいN、Oおよび/またはSからなる群から1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和もしくは一部分不飽和の複素環を形成し、
R4は、ヒドロキシル、−NH−CO−R8、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、N、Oおよび/またはSからなる群から最大3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の飽和のもしくは一部分不飽和の複素環、またはN、Oおよび/またはSからなる群から最大3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員のヘテロアリールにより置換されてもよい(C1−C8)−アルキル、またはヒドロキシルまたは(C1−C8)−アルキルにより置換されてもよい(C3−C7)−シクロアルキル
(式中、
R8は、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されてもよい(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、またはハロゲン、ニトロ、(C1−C4)−アルコキシ、カルボキシル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより最大3回まで、相互に独立して置換されてもよい(C6−C10)−アリールである)
を示し、
R5は、水素、またはヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシまたは(C3−C7)−シクロアルキルにより置換されてもよい(C1−C4)−アルキルを示し、
あるいは
R4およびR5は、隣接する窒素原子と一緒に、環内にN、Oおよび/またはSからなる群から1または2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてオキソ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシにより、相互に独立して、1〜3個置換されてもよい5〜7員の飽和もしくは一部分不飽和の複素環を形成し、
そして
R6は、アルキルが、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、−CO−NH−R9、(C1−C4)−アルコキシ、(C2−C4)−アルケニル、(C6−C10)−アリールまたはN、Oおよび/またはSからなる群から最大3個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールにより、最大3回まで、相互に独立して置換されてもよい(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C1−C8)−アルキル
(式中、
それらのアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシルにより置換されてもよく、
そして
R9は、水素、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されてもよい(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、またはハロゲン、ニトロ、(C1−C4)−アルコキシ、カルボキシル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより最大3回まで、相互に独立して置換されてもよい(C6−C10)−アリールを示す)
を示す〕の化合物、
またはその塩、水和物、塩の水和物、もしくは溶媒和物に関する。
ハロゲンは、一般的にはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。好ましくは、フッ素、塩素または臭素が挙げられる。フッ素または塩素が、特に非常に好ましい。
(C 2 −C 4 )−アルキニルは、一般的には、2〜4個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐したアルキニルラジカルを示す。示され得るものは、例えば:エチニル、n−プロプ−2−イン−1−イルおよびn−ブト−2−イン−1−イルである。
(C 6 −C 10 )−アリールオキシは、一般的には、酸素原子を介して結合した上記で定義の芳香族ラジカルを示す。
〔式中、
R1、R2およびR3は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、(C 1 −C 4 )−アルコキシ(これは、ヒドロキシル、(C 1 −C 4 )−アルコキシ、(C 2 −C 4 )−アルケニルまたは(C 3 −C 6 )−シクロアルキルにより置換されてもよい)、−NH−C(O)−CH3または−NH−C(O)−C2H5を示し、
あるいは
R1およびR2は、フェニル環原子に隣接して、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−基を示し、
R4は、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキル、−NH−C(O)−CH3、フェニル、フリル、ピリジル、イミダゾリル、チエニルまたはヘキサヒドロピラニルにより置換されてもよい(C1−C6)−アルキル、または(C3−C6)−シクロアルキルを示し、
R5は、水素、またはヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより置換されてもよい(C1−C4)−アルキルを示し、
あるいは
R4およびR5は、隣接する窒素原子と一緒に、環内にN、Oおよび/またはSからなる群から更に1個ヘテロ原子を含んでもよく、そしてヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシにより、相互に独立して、1〜3置換されてもよい5〜7員の飽和もしくは一部分不飽和の複素環を形成し、
そして
R6は、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、−CO−NH−R9、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C2−C4)−アルケニル、フェニルまたはN、Oおよび/またはSからなる群から最大3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員のヘテロアリールにより、最大2回まで相互に独立して置換されてもよい(C1−C6)−アルキル
(式中、
それらのフェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシルにより置換されてもよく
そして
R9は、水素または(C1−C4)−アルキルを示す)
を示す〕化合物、
またはその塩、水和物、塩の水和物、もしくは溶媒和物が挙げられる。
〔式中、
R1およびR2は、相互に独立して、水素、それぞれのアルコキシラジカルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシまたはシクロプロピルにより置換されてもよいメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシまたは−NH−C(O)−CH3であり、
あるいは
R1およびR2は、フェニル環原子に隣接して結合して、−O−CH2−O−基を示し、
R3は、水素を示し、
R4は、それぞれのアルキル残基が、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、シクロプロピル、−NH−C(O)−CH3、フリル、ピリジル、イミダゾリルまたはヘキサヒドロピラニルにより置換されてもよいメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、あるいはシクロプロピルを示し、
R5は、水素またはメチルを示し、
あるいは
R4およびR5は、隣接する窒素原子と一緒に、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニルまたは4−ヒドロキシピペリジニルを示し、
そして
R6は、メチル、エチルまたはn−プロピルを示し、それぞれのアルキルラジカルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イミダゾリル、ニトロフラニル、ピリジル、それ自身が次にシアノ、ニトロ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシまたはアミノにより置換されてもよいフェニル、−C(O)−NH 2 または−C(O)−NH−CH 3 により置換されてもよい〕の化合物、
またはその塩、水和物、塩の水和物、もしくは溶媒和物が挙げられる。
R1、R2、R3、R4およびR5は、上述に定義の通りである〕の化合物が、
式(III)
R6−X (III)
〔式中、
R6は、上述に定義の通りであり、Xは、適切な脱離基を示す〕の化合物と溶媒中、適切であれば塩基の存在中において反応させる点で特徴付けられる、式(I)の化合物の製造法に関する。
ここで、塩基は、式(II)の化合物1モルに対して1〜10モル、好ましくは1〜5モル、特には1〜4モルの割合で使用可能である。
該反応は、大気圧、高圧、または低圧(例えば0.5〜5バールの範囲で)で実施可能である。一般的に、該反応は、大気圧で実施される。
R1、R2およびR3は、上述で定義の通りである〕の化合物を、
好適な溶媒中、塩化銅(II)および亜硝酸イソアミルを用いて、式(V)
R1、R2およびR3は、上述で定義の通りである〕の化合物に変換し、
次に、それを式(VI)
R4−NH−R5 (VI)
〔式中、
R4およびR5は、上述で定義の通りである〕の化合物と反応させて式(VII)
R1、R2、R3、R4およびR5は、上述で定義の通りである〕の化合物を提供し、
最終的に硫化ナトリウムを用いてそれを式(II)の化合物に変換することにより製造可能である。
この製造ステップに好適な溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらは、ジチルエーテルおよびテトラヒドロフランといった非環式および環状エーテル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルといったエステル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンといった炭化水素、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンといった塩素化炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはピリジンといった他の溶媒を含む。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
該反応は、大気圧、高圧、または低圧(例えば、0.5〜5バールの範囲で)で実施可能である。一般的には、該反応は、大気圧で実施される。
好適な溶媒は、反応条件下で不活性であるすべての有機溶媒である。これらは、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールといったアルコール、アセトンおよびメチルエチルケトンといったアセトン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランといった非環式および環状エーテル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルといったエステル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンといった炭化水素、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンといった塩素化炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド(DMSO)といった他の溶媒を含む。水もまた好適な溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用するのも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
該反応は、大気圧、高圧、または低圧(例えば、0.5〜5バールの範囲で)で実施可能である。一般的には、該反応は、大気圧で実施される。
好適な溶媒は、反応条件下で不活性であるすべての有機溶媒である。これらは、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールといったアルコール、アセトンおよびメチルエチルケトンといったアセトン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランといった非環式および環状エーテル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルといったエステル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンといった炭化水素、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはジクロロエタンといった塩素化炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンまたはジメチルスルホキシド(DMSO)といった他の溶媒を含む。水もまた好適な溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用するのも可能である。好ましい溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
該反応は、大気圧、高圧、または低圧(例えば、0.5〜5バールの範囲で)で実施可能である。一般的には、該反応は、大気圧で実施される。
・Kambe et al., Synthesis 1981, pages 531-533
・Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, pages 572-578, (1991)
式(III)および(VI)の化合物は、市販で入手可能であるか、当業者には既知であるか、あるいは常法により製造可能であるかのいずれかである。
式(I)の化合物は、例えば、特には心臓血管系の疾患(循環器疾患)といった、多くの疾患の予防および/または処置に好適である。
式(I)の化合物、更に、例えば心筋梗塞、脳卒中、および一過性の虚血発作といった血管塞栓性の疾患および虚血の予防および/または処置に特に好適である。
最終的に、式(I)の化合物はまた、特に、例えば糖尿病、特には真性糖尿病の予防および/または処置にも好適である。
本発明は更には、式(I)の物質を用いる上述の臨床像の予防および/または処置法に関する。
本発明に記載の式(I)の化合物の1つの利点は、それらが従来技術のアデノシンレセプターリガンドよりも選択的であることである。
特に、R6が、−CONH2、イミダゾール、またはピリジンにより置換されるアルキルラジカルを示す式(I)の化合物は、一般的にはアデノシンA1およびアデノシンA2bレセプターに選択的に作用する。
アデノシンA2aレセプターに選択的に結合する式(I)の化合物は、血栓塞栓性疾患、パーキンソン病のような神経変性疾患の予防および/または処置、および創傷治癒に好適であるのが好ましい。
アデノシンA2bレセプターに選択的に結合する式(I)の化合物は、肝線維症、心筋梗塞、神経炎症性疾患、アルツハイマー病、泌尿生殖器の失禁、および例えば、喘息および慢性気管支炎といった呼吸器疾患の予防および/または治療に好適であるのが好ましい。
本発明は、以下に示す実施例により説明されるが、これらは、いかなる方法でも本発明を制限しない。
I.心臓血管効果の検出
ラットのLangendorff心臓:
胸部を開いた後、麻酔したラットから心臓を摘出し、従来のLangendorff装置に導入する。一定容量(10ml/分)で冠動脈を灌流し、その結果生じる灌流圧を適当な圧力センサーを用いて記録する。この設定において、灌流圧の減少は、冠動脈の弛緩に相当する。同時に、各収縮間に心臓で生じる圧力を左心室、および第2の圧力センサーに導入されたバルーンを用いて測定する。心拍数は、独立して拍動しているが、単位時間あたりの収縮数から計算される。
a)アデノシンA1、A2a、A2bおよびA3レセプターの選択性
CHO(チャイニーズハムスター卵巣)の永久株の細胞を、アデノシンレセプターサブタイプA1、A2a、A2bおよびA3に対するcDNAと安定にトランスフェクトする。A2aまたはA2bレセプターサブタイプへの物質の結合は、従来法のラジオイムノアッセイ(cAMP RIA)を用いてこれらの細胞中の細胞内cAMP含量を測定することにより決定する。
CHO(チャイニーズハムスター卵巣)永久株の細胞を、アデノシンレセプターサブタイプA1、A2aおよびA2bに対するcDNAで安定にトランスフェクトする。アデノシンA1レセプターは、Gi蛋白を介してアデニル酸シクラーゼと共役している一方、アデノシンA2aおよびA2bレセプターは、Gs蛋白を介して共役している。これに相応して、細胞中におけるcAMPの形成が、それぞれ阻害または促進される。その後、ルシフェラーゼの発現は、cAMP依存プロモーターにより調節される。ルシフェラーゼテストは、細胞密度、成長相およびテストインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成といったいくつかのテストパラメーターを変動させることにより、ロボットシステム上での実施に対して、高い感度および再現性、低い変動性、および良好な安定性を有して最適化される。薬理学的に特徴付けられる細胞およびロボット支援物質テストスクリーニングには、以下に示すテストプロトコールが利用される:
実施例1
ステップ1
2−クロロ−4−フェニル−6−(フェニルスルファニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル
収率:7.26g(理論上の68.5%)の生成物
質量スペクトル:所望されるモル質量:347、[M+H]+=348が見出される
2−ジメチルアミノ−4−フェニル−6−フェニルスルファニル−3,5−ピリジンジカルボニトリル
移動相:アセトニトリル/水(+0.3% トリフルオロ酢酸(TFA))、10/90〜90/10;45ml/分;
カラム:Kromasil 100 C18、10μm、75x30mm
検出:220nm
生成物のフラクションを減圧留去により濃縮し、減圧下で一晩乾燥する。
収率:280mg(理論上の32.7%)の生成物
質量スペクトル:所望されるモル質量:356、[M+H]+=357が見出される
2−ジメチルアミノ−4−フェニル−6−スルファニル−3,5−ピリジンカルボニトリル
収率:117mg(理論上の53%)の生成物
質量スペクトル:所望されるモル質量:280、[M+H]+=281が見出される
2−ジメチルアミノ−6−[(2−ヒドロキシエチル)スルファニル]−4−フェニル−3,5−ピリジンカルボニトリル
カラム:Grom-Sil 120 ODS-4HE、5μm;
移動相:アセトニトリル/水+0.3% トリフルオロ酢酸(TFA) 10/90〜90/10;25ml/分;
検出:254nm
生成物のフラクションを減圧留去により濃縮し、減圧下で一晩乾燥する。
収率:23mg(理論上の71%)の生成物
質量スペクトル:所望されるモル質量:324、[M+H]+=325が見出される。
1H-NMRスペクトル[DMSO-d6]:δ= 3.35 [6H] s; 3.35 [2H] tr; 3.7 [2H] quartet; 5.0 [1H] tr; 7.55 [5H] m.
Claims (4)
- 式(I)
R1、R2およびR3は、相互に独立して、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C2−C4)−アルキニル、ハロゲンまたは(C6−C10)−アリールオキシにより、最大3回まで、相互に独立して置換されてもよい(C1−C8)−アルキル、
ハロゲン、ニトロ、(C1−C4)−アルコキシ、カルボキシル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)アルキルアミノにより、最大3回まで、相互に独立して置換されてもよい(C6−C10)−アリール、
ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C4)−アルケニル、(C6−C10)−アリール、N、Oおよび/またはSからなる群から最大3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員のヘテロアリール、(C6−C10)−アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより置換されてもよい(C1−C8)−アルコキシ、
水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または−NH−C(O)−R7
(式中、
R7は、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されてもよい(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、またはハロゲン、ニトロ、(C1−C4)−アルコキシ、カルボキシル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)アルキルアミノにより、最大3回まで、相互に独立して置換されてもよい(C6−C10)−アリールである)
を示し、
あるいは
R1およびR2は、隣接したフェニル環原子に結合して、その2個の環の炭素原子と一緒に、(C1−C4)−アルキルまたはオキソで置換されてもよいN、Oおよび/またはSからなる群から1または2個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和もしくは一部分不飽和の複素環を形成し、
R4は、ヒドロキシル、−NH−CO−R8、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C7)−シクロアルキル、(C6−C10)−アリール、N、Oおよび/またはSからなる群から最大3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員の飽和のもしくは一部分不飽和の複素環、またはN、Oおよび/またはSからなる群から最大3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員のヘテロアリールにより置換されてもよい(C1−C8)−アルキル、またはヒドロキシルまたは(C1−C8)−アルキルにより置換されてもよい(C3−C7)−シクロアルキル
(式中、
R8は、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されてもよい(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、またはハロゲン、ニトロ、(C1−C4)−アルコキシ、カルボキシル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより最大3回まで、相互に独立して置換されてもよい(C6−C10)−アリールである)
を示し、
R5は、水素、またはヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシまたは(C3−C7)−シクロアルキルにより置換されてもよい(C1−C4)−アルキルを示し、
あるいは
R4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒に、環内にN、Oおよび/またはSからなる群から1または2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてオキソ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシにより、相互に独立して、1〜3個置換されてもよい5〜7員の飽和もしくは一部分不飽和の複素環を形成し、
そして
R6は、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C1−C8)−アルキルであって、そのアルキルは、(C3−C7)−シクロアルキル、ヒドロキシル、−CO−NH−R9、(C1−C4)−アルコキシ、(C2−C4)−アルケニル、(C6−C10)−アリールまたはN、Oおよび/またはSからなる群から最大3個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールにより、最大3回まで、相互に独立して置換されてもよい。
(ただし、
それらのアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシルにより置換されてもよく、
そして
R9は、水素、ヒドロキシルまたは(C1−C4)−アルコキシにより置換されてもよい(C1−C8)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、またはハロゲン、ニトロ、(C1−C4)−アルコキシ、カルボキシル、(C1−C4)−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)−アルキルアミノにより最大3回まで、相互に独立して置換されてもよい(C6−C10)−アリールを示す)
を示す〕の化合物、
またはその塩、水和物、塩の水和物、もしくは溶媒和物。 - 式(I)
〔式中、
R1、R2およびR3は、相互に独立して、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、(C1−C4)−アルコキシ(これは、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C2−C4)−アルケニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより置換されてもよい)、−NH−C(O)−CH3または−NH−C(O)−C2H5を示し、
あるいは
R1およびR2は、フェニル環原子に隣接して、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−基を示し、
R4は、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C3−C6)−シクロアルキル、−NH−C(O)−CH3、フェニル、フリル、ピリジル、イミダゾリル、チエニルまたはヘキサヒドロピラニルにより置換されてもよい(C1−C6)−アルキル、または(C3−C6)−シクロアルキルを示し、
R5は、水素、またはヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシまたは(C3−C6)−シクロアルキルにより置換されてもよい(C1−C4)−アルキルを示し、
あるいは
R4およびR5は、隣接する窒素原子と一緒に、環内にN、Oおよび/またはSからなる群から更に1個ヘテロ原子を含んでもよく、そしてヒドロキシル、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシにより、相互に独立して、1〜3置換されてもよい5〜7員の飽和もしくは一部分不飽和の複素環を形成し、
そして
R6は、(C3−C6)−シクロアルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、−CO−NH−R9、ヒドロキシル、(C1−C4)−アルコキシ、(C2−C4)−アルケニル、フェニルまたはN、Oおよび/またはSからなる群から最大3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員のヘテロアリールにより、最大2回まで相互に独立して置換されてもよい(C1−C6)−アルキル
(式中、
それらのフェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、またはヒドロキシルにより置換されてもよく
そして
R9は、水素または(C1−C4)−アルキルを示す)
を示す〕化合物、
またはその塩、水和物、塩の水和物、もしくは溶媒和物。 - 式(I)
〔式中、
R1およびR2は、相互に独立して、水素、それぞれのアルコキシラジカルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシまたはシクロプロピルにより置換されてもよいメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシまたは−NH−C(O)−CH3であり、
あるいは
R1およびR2は、フェニル環原子に隣接して結合して、−O−CH2−O−基を示し、
R3は、水素を示し、
R4は、それぞれのアルキル残基が、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、シクロプロピル、−NH−C(O)−CH3、フリル、ピリジル、イミダゾリルまたはヘキサヒドロピラニルにより置換されてもよいメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、あるいはシクロプロピルを示し、
R5は、水素またはメチルを示し、
あるいは
R4およびR5は、隣接する窒素原子と一緒に、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニルまたは4−ヒドロキシピペリジニルを示し、
そして
R6は、メチル、エチルまたはn−プロピルを示し、それぞれのアルキルラジカルが、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イミダゾリル、ニトロフラニル、ピリジル、それ自身が次にシアノ、ニトロ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシまたはアミノにより置換されてもよいフェニル、−C(O)−NH2または−C(O)−NH−CH3により置換されてもよい〕の化合物
またはその塩、水和物、塩の水和物、もしくは溶媒和物。
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