ES2278003T3 - 2-tio-3,5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas sustituidas y su uso como ligandos selectivos de receptores de adenosina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la **fórmula**,en la que R1, R2 y R3 significan, independientemente entre sí, alquilo (C1-C8), que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, con hidroxi, alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), halógeno o ariloxi (C6-C10), arilo (C6-C10) que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, alcoxi (C1-C4), carboxilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) o mono- o dialquilamino (C1-C4), alcoxi (C1-C8), que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C4), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie formada por N, O y/o S, ariloxi (C6-C10), halógeno, ciano, alcoxicarbonilo (C1-C4), amino o mono- o dialquilamino (C1-C4), hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano o -NH-C(O)-R7; y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Description
2-tio-3,5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas
sustituidas y su uso como ligandos selectivos de receptores de
adenosina.
La presente invención se refiere a
2-tio-3,5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas,
a un procedimiento para su preparación y a su uso como
medicamento.
La adenosina, un nucleósido compuesto de adenina
y D-ribosa, es un factor endógeno con actividad de
protección celular, en particular en condiciones dañinas para las
células, con un abastecimiento limitado de oxígeno y sustratos,
como por ejemplo en caso de isquemia en los órganos más diversos
(por ejemplo, el corazón y el cerebro).
La adenosina se produce intracelularmente por
degradación de 5'-monofosfato de adenosina (AMP) y
con S-adenosilhomocisteína como producto
intermedio, pero puede liberarse fuera de la célula y entonces, a
través de la unión a receptores específicos, ejerce funciones como
sustancia de tipo hormonal o neurotransmisor.
En condiciones normóxicas, la concentración de
la adenosina libre en el espacio extracelular es muy baja. Sin
embargo, la concentración extracelular de adenosina aumenta
drásticamente en los órganos afectados en condiciones isquémicas o
hipóxicas. Así por ejemplo, se sabe que la adenosina inhibe la
agregación de trombocitos y aumenta el riego sanguíneo de los vasos
coronarios. Además actúa sobre la frecuencia cardíaca, sobre la
liberación de neurotransmisores y sobre la diferenciación de los
linfocitos.
Estos efectos de la adenosina se dirigen a
aumentar la disponibilidad de oxígeno para los órganos afectados o
a reducir el metabolismo de dichos órganos y, con ello, conseguir
una adaptación del metabolismo del órgano al riego sanguíneo de
dicho órgano en condiciones isquémicas o hipóxicas.
El efecto de la adenosina se transmite a través
de receptores específicos. Hasta ahora se conocen los subtipos A1,
A2a, A2b y A3. Los efectos de estos receptores de adenosina se
transmiten intracelularmente mediante el mensajero químico AMPc. En
el caso de la unión de adenosina a los receptores A2a o A2b tiene
lugar un aumento del AMPc intracelular a través de una activación
de la adenilatociclasa unida a la membrana, mientras que la unión
de la adenosina a los receptores A1 o A3 causa una disminución del
contenido de AMPc intracelular a través de una inhibición de la
adenilatociclasa.
Como "ligandos selectivos de receptores de
adenosina" se denominan según la invención aquellas sustancias
que se unen selectivamente a uno o varios subtipos de receptores de
adenosina y a este respecto pueden imitar el efecto de la adenosina
(agonistas de adenosina) o bloquear su efecto (antagonistas de
adenosina).
Los ligandos selectivos de receptores de
adenosina pueden clasificarse según su selectividad para el receptor
en diversas clases, así por ejemplo, en ligandos que se unen
selectivamente a los receptores A1 o A2 de la adenosina, estos
últimos también, por ejemplo, en aquellos que se unen selectivamente
a los receptores A2a o A2b de la adenosina. También son posibles
ligandos para receptores de adenosina que se unen selectivamente a
varios subtipos de los receptores de adenosina, así por ejemplo, que
se unen selectivamente a los receptores A1 y A2, pero no a los
receptores A3 de la adenosina.
La selectividad para el receptor previamente
mencionada puede determinarse mediante el efecto de las sustancias
sobre líneas celulares que expresan los correspondientes subtipos de
receptor después de una trasfección estable con los ADNc
correspondientes (véase para esto la publicación, M.E. Olah, H. Ren,
J. Ostrowski, K.A. Jacobson, G.L. Stiles, "Cloning, expression,
and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor.
Studies on the ligand binding site by site-directed
mutagenesis" en J. Biol. Chem. 267 (1992), páginas
10764-10770, estando lo que aquí se da a conocer
incluido en su totalidad en este documento por referencia).
El efecto de las sustancias sobre tales líneas
celulares puede determinarse mediante la medida bioquímica del
mensajero químico AMPc intracelular (véase para ello la publicación,
K.N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B.B.
Fredholm, M.J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine
receptor subtypes - characterization of stably transfected
receptors in CHO cells" en Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.
357 (1998), páginas 1-9, estando lo que aquí se da a
conocer incluido en su totalidad en este documento por
referencia).
Los ligandos considerados como "específicos
para receptores de adenosina" conocidos del estado de la técnica
son fundamentalmente derivados basados en la adenosina natural
(S.-A. Poulsen y R.J. Quinn, "Adenosine receptors: new
opportunities for future drugs" en Bioorganic and Medicinal
Chemistry 6 (1998), páginas 619-641; K.J.
Broadley, "Drugs modulating adenosine receptors as potential
therapeutic agents for cardiovascular diseases" en Exp. Opin.
Ther. Patents 10 (2000), páginas 1669-1692). Sin
embargo, los ligandos de adenosina conocidos del estado de la
técnica tienen en su mayor parte la desventaja de que no actúan
realmente con especificidad para el receptor, tienen un efecto más
débil que la adenosina natural o tras su administración por vía oral
tienen solamente un efecto muy débil. Por tanto, debido a las
desventajas previamente mencionadas, sólo se usan fundamentalmente
con fines
experimentales.
experimentales.
Es objetivo de la presente invención encontrar o
preparar sustancias farmacológicamente activas, adecuadas para la
profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades más diversas, en
particular enfermedades del sistema cardiocirculatorio
(enfermedades cardiovasculares), y que a este respecto actúan
preferentemente como ligandos selectivos para receptores de
adenosina.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} significan, independientemente entre sí, alquilo
(C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido hasta
tres veces, independientemente entre sí, con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}), halógeno o ariloxi
(C_{6}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}), que
puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre
sí, con halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
carboxilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}) o mono-
o dialquilamino (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{8}), que
puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), arilo
(C_{6}-C_{10}), heteroarilo de 5 a 6 miembros
con hasta 3 heteroátomos de la serie formada por N, O y/o S,
ariloxi (C_{6}-C_{10}), halógeno, ciano,
alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), amino o mono- o
dialquilamino (C_{1}-C_{4})
hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano o
-NH-C(O)-R^{7},
en la que R^{7} significa alquilo
(C_{1}-C_{8})_{,} que puede estar
sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o arilo
(C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido hasta
tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}) o mono- o dialquilamino
(C_{1}-C_{4}),
o R^{1} y R^{2} están unidos a átomos
contiguos del anillo de fenilo y forman junto con los dos átomos de
carbono del anillo un heterociclo de 5 a 7 miembros, saturado o
parcialmente insaturado, con 1 ó 2 heteroátomos de la serie formada
por N, O y/o S, que puede estar sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}) u oxo,
R^{4} significa alquilo
(C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con
hidroxi, -NH-CO-R^{8}, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), arilo
(C_{6}-C_{10}), heterociclilo de 5 ó 6 miembros,
saturado o parcialmente insaturado, con hasta 3 heteroátomos de la
serie formada por N, O y/o S y/o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que
puede estar sustituido con hasta 3 heteroátomos de la serie formada
por N, O y/o S, o
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
que puede estar sustituido con hidroxi o alquilo
(C_{1}-C_{8}),
significando R^{8} alquilo
(C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con
hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o arilo
(C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido hasta
tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}) o mono- o dialquilamino
(C_{1}-C_{4}),
R^{5} significa hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
o R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 a 7 miembros,
saturado o parcialmente insaturado, que puede contener 1 ó 2
heteroátomos adicionales de la serie formada por N, O y/o S en el
anillo y que puede estar sustituido de una a tres veces,
independientemente entre sí, con oxo, flúor, cloro, bromo, hidroxi,
alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
y R^{6} significa cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o alquilo
(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar sustituido el
alquilo hasta tres veces, independientemente entre sí, con
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), hidroxi,
-CO-NH-R^{9}, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), arilo
(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 a 10 miembros
con hasta 3 heteroátomos de la serie formada por N, O y/o S,
pudiendo estar a su vez el arilo y heteroarilo
sustituidos con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, mono- o
dialquilamino (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano o
hidroxi,
\newpage
y R^{9} significa hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con
hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o arilo
(C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido hasta
tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}) o mono- o dialquilamino
(C_{1}-C_{4}),
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir,
dependiendo del patrón de sustituciones, en formas estereoisómeras,
que se comportan como una imagen y su imagen especular
(enantiómeros) o que no se comportan como una imagen y su imagen
especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los
enantiómeros o diastereómeros como también a sus mezclas
respectivas. Las formas racémicas pueden separarse al igual que los
diastereómeros de forma conocida en los componentes estereoisómeros
individuales. Igualmente, la presente invención se refiere a los
tautómeros de los compuestos de la fórmula (I).
Las sales de los compuestos de la fórmula
(I) pueden ser sales fisiológicamente inocuas de las sustancias
según la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o
ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, sales
con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Como sales pueden mencionarse también sales con
las bases usuales, como por ejemplo sales de metales alcalinos (por
ejemplo, sales de sodio o potasio), sales de metales alcalinotérreos
(por ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales amónicas,
derivadas de amoníaco o aminas orgánicas, como por ejemplo,
dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina,
dihidroabietilamina, 1-efenamina o
metilpiperidina.
Como hidratos o solvatos se
denominan según la invención aquellas formas de los compuestos de la
fórmula (I) que, en estado sólido o líquido, forman un compuesto
molecular y/o un complejo por hidratación con agua o coordinación
con moléculas del disolvente. Algunos ejemplos de hidratos son
sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Igualmente
se consideran también los hidratos y/o solvatos de sales de los
compuestos según la invención.
Además, la invención comprende también
profármacos de los compuestos según la invención. Como profármacos
se denominan según la invención, aquellas formas de los compuestos
de la fórmula (I) que pueden ser biológicamente activas o inactivas
en sí mismas, pero que en condiciones fisiológicas pueden
transformarse en la forma biológicamente activa correspondiente
(por ejemplo, metabólicamente o solvolíticamente).
En el marco de la presente invención los
sustituyentes, mientras no se indique lo contrario, tienen el
significado siguiente:
Halógeno representa generalmente flúor,
cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo. Se prefieren
muy especialmente flúor y cloro.
Alquilo (C_{1}-C_{8}),
alquilo (C_{1}-C_{6}) y/o alquilo
(C_{1}-C_{4}) representan generalmente un
resto alquilo de cadena lineal o ramificado, con 1 a 8, 1 a 6 y/o 1
a 4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena
lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere
especialmente un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1
a 4 átomos de carbono. Se mencionan, por ejemplo: metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.
Alquenilo
(C_{2}-C_{4}) representa en general un resto
alquenilo de cadena lineal o ramificado con 2 a 4 átomos de
carbono. Se mencionan, por ejemplo: vinilo, alilo, isopropenilo y
n-but-2-en-1-ilo.
Alquinilo
(C_{2}-C_{4}) representa en general un resto
alquinilo de cadena lineal o ramificado con 2 a 4 átomos de
carbono. Se mencionan, por ejemplo: etinilo,
n-prop-2-in-1-ilo
y
n-but-2-in-1-ilo.
Alcoxi (C_{1}-C_{8}),
alcoxi (C_{1}-C_{6}) y/o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) representan en general un
resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 8, 1 a 6 y/o 1 a
4 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o
ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere especialmente un
resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de
carbono. Se mencionan, por ejemplo: metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
sec-butoxi, isobutoxi,
terc-butoxi.
terc-butoxi.
Alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}) representa en general un resto
alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono,
que está enlazado a través de un grupo carbonilo. Se mencionan, por
ejemplo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y
t-butoxicarbonilo.
Mono- o dialquilamino
(C_{1}-C_{4}) representan en el marco de la
invención un grupo amino con 1 ó 2 sustituyentes alquilo iguales o
distintos, de cadena lineal o ramificados, que presentan en cada
caso de 1 a 4 átomos de carbono. Se mencionan, por ejemplo:
metilamino, etilamino, n-propilamino,
isopropilamino, t-butilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino
y
N-t-butil-N-metilamino.
\newpage
Cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y/o cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) representan en general un
resto alquilo cíclico con 3 a 7 y/o 3 a 6 átomos de carbono. Se
prefieren restos alquilo cíclicos con 3 a 6 átomos de carbono. Se
mencionan, por ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo.
Arilo (C_{6}-C_{10})
representa en general un resto aromático con 6 a 10 átomos de
carbono. Los restos arilo preferidos son fenilo y naftilo.
Ariloxi
(C_{6}-C_{10}) representa en general un
resto aromático como se ha definido anteriormente, enlazado a
través de un átomo de oxígeno.
Heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3
heteroátomos de la serie formada por N, O y/o S representa en
general un compuesto heteroaromático mono- o bicíclico, dado el
caso benzocondensado, que está enlazado a través de un átomo de
carbono del anillo del compuesto heteroaromático, dado el caso
también a través de un átomo de nitrógeno del anillo del compuesto
heteroaromático. Se mencionan, por ejemplo: piridilo, pirimidilo,
piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
isoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo o bencimidazolilo. De esta
definición se derivan análogamente los compuestos heteroaromáticos
correspondientes con menos heteroátomos, como por ejemplo, con 1 ó 2
heteroátomos de la serie formada por N, O y/o S, o tamaños
inferiores de anillo, como por ejemplo, heteroarilo de 5 ó 6
miembros. En general se cumple que se prefieren heterociclos
aromáticos de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos de la serie
formada por N, O y/o S. Se mencionan, por ejemplo: piridilo,
pirimidilo, piridazinilo, furilo, imidazolilo o tienilo.
Heterociclo de 5 a 7 miembros representa
en general un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, dado
el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos de la serie
formada por N, O y/o S. Se mencionan, por ejemplo:
tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidropiridinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
hexahidropiranilo. De esta definición se derivan análogamente los
correspondientes heterociclos con menos heteroátomos como, por
ejemplo, con 1 ó 2 heteroátomos de la serie formada por N, O y/o S o
tamaños inferiores de anillo como, por ejemplo, heterociclilo de 5
ó 6 miembros. Se prefieren heterociclos saturados con hasta 2
heteroátomos de la serie formada por N, O y/o S, en particular,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.
Se prefieren compuestos de la fórmula (I),
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} significan,
independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, trifluorometoxi,
flúor, cloro, alcoxi (C_{1}-C_{4}), que puede
estar sustituido con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
-NH-C(O)-CH_{3} o
-NH-C(O)-C_{2}H_{5},
o R^{1} y R^{2} están unidos a átomos
contiguos del anillo de fenilo y representan un grupo
-O-CH_{2}-O- ó
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
R^{4} significa alquilo
(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
-NH-C(O)-CH_{3}, fenilo,
furilo, piridilo, imidazolilo, tienilo o hexahidropiranilo, o
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
R^{5} significa hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
o R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 a 7 miembros,
saturado o parcialmente insaturado, que puede contener en el anillo
otro heteroátomo de la serie formada por N, O y/o S y que puede
estar sustituido de una a tres veces, independientemente entre sí,
con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}),
y R^{6} significa cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido hasta
dos veces, independientemente entre sí, con cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
-CO-NH-R^{9}, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie formada por N, O y/o
S,
pudiendo estar a su vez el fenilo y heteroarilo
sustituidos con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, mono- o
dialquilamino (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano o
hidroxi,
y R^{9} significa hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y
solvatos.
Se prefieren especialmente compuestos de la
fórmula (I),
en la que R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, hidrógeno, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o
-NH-C(O)-CH_{3}, pudiendo
estar a su vez los restos alcoxi sustituidos con hidroxi, metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi o ciclopropilo,
o R^{1} y R^{2} están unidos a átomos
contiguos de un anillo de fenilo y representan un grupo
-O-CH_{2}-O-,
R^{3} significa hidrógeno,
R^{4} significa metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, pudiendo estar a su vez los
restos alquilo sustituidos con hidroxi, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
ciclopropilo,
-NH-C(O)-CH_{3}, furilo,
piridilo, imidazolilo o hexahidropiranilo, o ciclopropilo,
R^{5} significa hidrógeno o metilo,
o R^{4} y R^{5} significan, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, pirrolidinilo, morfolinilo,
piperidinilo o 4-hidroxipiperidinilo,
y R^{6} significa metilo, etilo o
n-propilo, pudiendo estar a su vez los restos
alquilo sustituidos hasta dos veces, independientemente entre sí,
con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, imidazolilo, nitrofuranilo, piridilo,
fenilo, que a su vez puede estar sustituido con ciano, nitro,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi o amino,
-C(O)-NH_{2} o
-C(O)-NH-CH_{3},
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y
solvatos.
Las definiciones o explicaciones de restos
expuestas anteriormente en general o en los intervalos de
preferencia, pueden combinarse discrecionalmente, por tanto también
entre los correspondientes intervalos e intervalos de preferencia.
Éstas son válidas correspondientemente para los productos finales
así como para los productos iniciales e intermedios.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula
(I), caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la
fórmula (II)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el significado indicado
previamente,
con compuestos de la fórmula (III)
(III),R^{6}-X
en la que R^{6} tiene el
significado indicado previamente y X representa un grupo saliente
adecuado,
en un disolvente, dado el caso en presencia de
una base.
El procedimiento según la invención puede
explicarse, a modo de ejemplo, por el siguiente esquema de
fórmulas
\newpage
Como disolventes para el procedimiento según la
invención son adecuados todos los disolventes orgánicos que son
inertes en las condiciones de reacción. Entre éstos se cuentan
alcoholes como metanol, etanol e isopropanol, cetonas como acetona
y metiletilcetona, éteres acíclicos y cíclicos como éter dietílico y
tetrahidrofurano, ésteres como éster etílico de ácido acético o
éster butílico de ácido acético, hidrocarburos como benceno,
xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados como
diclorometano, clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como
dimetilformamida, acetonitrilo, piridina o dimetilsulfóxido (DMSO).
Agua es igualmente adecuada como disolvente. También es posible
emplear mezclas de los disolventes mencionados previamente. El
disolvente preferido es dimetilformamida.
Como bases son adecuadas las bases inorgánicas u
orgánicas usuales. A éstas pertenecen preferentemente hidróxidos
alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio o de potasio, o
carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o de potasio, o
hidrogenocarbonatos alcalinos como hidrogenocarbonato de sodio o de
potasio, o alcoholatos alcalinos como metanolato de sodio o de
potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de
potasio, o también amidas como amida de sodio,
bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de
litio o compuestos organometálicos como butil-litio
o fenil-litio, o también aminas como trietilamina y
piridina. Se prefieren los carbonatos alcalinos y los
hidrogenocarbonatos alcalinos.
Como grupos salientes X en los compuestos de la
fórmula (III) se consideran, por ejemplo: halógeno, en particular
cloro, bromo o yodo, o mesilato, tosilato, triflato o
1-imidazolilo o también un grupo hidroxilo activado
por medio de una reacción de Mitsunobu.
La reacción tiene lugar en general con una
cantidad equivalente o con un exceso del compuesto (III),
preferentemente en una relación de 1 a 4 mol del compuesto (III),
en particular en una relación de 1 a 2 mol del compuesto (III) por
1 mol del compuesto (II).
A este respecto, la base puede emplearse en una
cantidad de 1 a 10 mol, preferentemente de 1 a 5 mol, en particular
de 1 a 4 mol, respecto a 1 mol de los compuestos de la fórmula
(II).
La reacción tiene lugar, en general, en un
intervalo de temperaturas de -78°C a +160°C, preferentemente en el
intervalo de -78°C a +40°C, en particular a temperatura
ambiente.
La reacción puede realizarse a presión normal,
elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 50 a 500 kPa).
En general se trabaja a presión normal.
Los compuestos de la fórmula (II) pueden
prepararse por la transformación de compuestos de la fórmula
(IV)
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados indicados
anteriormente,
\newpage
con cloruro de cobre(II) y nitrito de
isoamilo en un disolvente adecuado, en compuestos de la fórmula
(V),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados indicados
anteriormente,
la reacción de éstos a continuación con
compuestos de la fórmula (VI),
(VI),R^{4}-NH-R^{5}
en la que R^{4} y R^{5} tienen
los significados indicados
anteriormente,
para dar compuestos de la fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados indicados
anteriormente,
y finalmente la transformación en los compuestos
de la fórmula (II) con sufuro de sodio.
\newpage
La preparación de los compuestos de la fórmula
(II) puede explicarse mediante el siguiente esquema de fórmulas:
La etapa (IV) \rightarrow (V) del
procedimiento tiene lugar, en general, con una relación molar de 2 a
12 mol de cloruro de cobre(II) y 2 a 12 mol de nitrito de
isoamilo por 1 mol de (IV).
Como disolvente para esta etapa del
procedimiento son adecuados todos los disolventes orgánicos que son
inertes en las condiciones de reacción. Entre éstos se cuentan
éteres acíclicos y cíclicos como éter dietílico y tetrahidrofurano,
ésteres como éster etílico de ácido acético o éster butílico de
ácido acético, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano
o ciclohexano, hidrocarburos clorados como diclorometano,
clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como
dimetilformamida, acetonitrilo o piridina. También es posible
emplear mezclas de los disolventes mencionados previamente. Los
disolventes preferidos son acetonitrilo y dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo, en general, en un
intervalo de temperaturas de -78°C a +180°C, preferentemente en el
intervalo de +20°C a +100°C, en particular de +20 a +60°C.
La reacción puede realizarse a presión normal,
elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 50 a 500 kPa).
En general se trabaja a presión normal.
La etapa (V) + (VI) \rightarrow (VII) del
procedimiento se lleva a cabo, en general, con una relación molar de
1 a 8 mol de (VI) por 1 mol de (V).
Como disolvente son adecuados todos los
disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de
reacción. Entre éstos se cuentan alcoholes como metanol, etanol e
isopropanol, cetonas como acetona y metiletilcetona, éteres
acíclicos y cíclicos como éter dietílico y tetrahidrofurano, ésteres
como éster etílico de ácido acético o éster butílico de ácido
acético, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o
ciclohexano, hidrocarburos clorados como diclorometano,
clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como
dimetilformamida, acetonitrilo, piridina o dimetilsulfóxido (DMSO).
Agua es igualmente adecuada como disolvente. También es posible
emplear mezclas de los disolventes previamente mencionados. El
disolvente preferido es dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo, en general, en un
intervalo de temperaturas de -78°C a +180°C, preferentemente en el
intervalo de +20°C a +160°C, en particular de +20 a +40°C.
La reacción puede realizarse a presión normal,
elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 50 a 500 kPa).
En general se trabaja a presión normal.
La etapa (VII) \rightarrow (II) del
procedimiento se lleva a cabo, en general, con una relación molar de
1 a 8 mol de sulfuro de sodio por 1 mol de (VII).
Como disolvente son adecuados todos los
disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de
reacción. Entre éstos se cuentan alcoholes como metanol, etanol e
isopropanol, cetonas como acetona y metiletilcetona, éteres
acíclicos y cíclicos como éter dietílico y tetrahidrofurano, ésteres
como éster etílico de ácido acético o éster butílico de ácido
acético, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o
ciclohexano, hidrocarburos clorados como diclorometano,
clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como
dimetilformamida, acetonitrilo, piridina o dimetilsulfóxido (DMSO).
Igualmente es posible emplear mezclas de los disolventes previamente
mencionados. El disolvente preferido es dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo, en general, en un
intervalo de temperaturas de -78°C a +180°C, preferentemente en el
intervalo de +20°C a +160°C, en particular de +40 a +100°C.
La reacción puede realizarse a presión normal,
elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 50 a 500 kPa).
En general se trabaja a presión normal.
Los compuestos de la fórmula (IV) son conocidos
por el experto o pueden prepararse según los procedimientos usuales
conocidos de la bibliografía. En particular puede hacerse referencia
a las publicaciones siguientes, cuyo contenido se incluye por
referencia:
- \sqbullet
- Kambe y col., Synthesis 1981, páginas 531-533
- \sqbullet
- Elnagdi y col., Z. Naturforsch. 47b, páginas 572-578, (1991)
Los compuestos de las fórmulas (III) y (VI)
pueden obtenerse comercialmente, son conocidos por el experto o
pueden prepararse según los procedimientos usuales.
Sorprendentemente, los compuestos de la fórmula
(I) muestran un valioso espectro de acción farmacológica, no
previsible y, por tanto, son adecuados, en particular, para la
profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades.
Los compuestos de la fórmula (I) son adecuados
para la profilaxis y/o el tratamiento de toda una serie de
enfermedades, así por ejemplo y en particular, de enfermedades del
sistema cardiocirculatorio (enfermedades cardiovasculares).
En el sentido de la presente invención, por
enfermedades del sistema cardiocirculatorio o enfermedades
cardiovasculares se entienden, por ejemplo y en particular, las
siguientes enfermedades: enfermedad cardíaca coronaria, hipertonía
(alta presión arterial), restenosis como por ejemplo, restenosis
tras la dilatación con globo de los vasos sanguíneos periféricos,
arteriosclerosis, taquicardias, arritmias, enfermedades de los vasos
periféricos y cardíacos, angina de pecho estable e inestable y
fibrilación auricular.
Además, los compuestos de la fórmula (I) son
adecuados también, por ejemplo y en particular, para la reducción
del área del miocardio afectada por un infarto.
Además, los compuestos de la fórmula (I) son
adecuados, por ejemplo y en particular, para la profilaxis y/o el
tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto
de miocardio, apoplejía y ataques isquémicos transitorios.
Otros campos de indicación para los que se
adecuan los compuestos de la fórmula (I) son, por ejemplo y en
particular, la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades del
área urogenital, como por ejemplo, cistalgia, disfunción eréctil y
disfunción sexual femenina y del cáncer, pero también además la
profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como
por ejemplo asma y dermatosis inflamatorias, de enfermedades
neuroinflamatorias del sistema nervioso central, como por ejemplo
estados tras un infarto cerebral, de la enfermedad de Alzheimer, y
además también de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad
de Parkinson, así como de estados de dolor.
Otro campo de indicación es, por ejemplo y en
particular, la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de las
vías respiratorias como por ejemplo, asma, bronquitis crónica,
enfisema pulmonar, bronquiectasias, fibrosis quística
(mucoviscidosis) e hipertonía pulmonar.
Además, los compuestos de la fórmula (I) se
consideran también, por ejemplo y en particular, para la profilaxis
y/o el tratamiento de fibrosis hepática y cirrosis hepática.
Finalmente, los compuestos de la fórmula (I) se
consideran también, por ejemplo y en particular, para la profilaxis
y/o el tratamiento de diabetes, en particular de diabetes
mellitus.
La presente invención se refiere también al uso
de sustancias de la fórmula (I) para la preparación de medicamentos
y composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento
de los cuadros clínicos previamente mencionados.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de los cuadros
clínicos previamente mencionados con las sustancias de la fórmula
(I).
La eficacia farmacéutica de los compuestos de la
fórmula (I) previamente mencionados puede explicarse por su efecto
como ligandos selectivos para uno sólo o varios subtipos de
receptores de adenosina, en particular como ligandos selectivos
para los receptores de adenosina A1, A2a y/o A2b, preferentemente
como ligandos selectivos para los receptores de adenosina A1 y/o
A2b.
Como "selectivos" se denominan, en el marco
de la presente invención, aquellos ligandos de receptores de
adenosina para los que, por un lado, se observa un claro efecto
para uno o varios subtipos de receptores de adenosina y, por otro
lado, ningún efecto o un efecto claramente más débil para otro u
otros subtipos de receptores de adenosina, en lo que, en relación
con los procedimientos de ensayo para la selectividad de acción se
hace referencia a los procedimientos de ensayo descritos en la
sección A. II.
Una ventaja de los compuestos de la fórmula (I)
según la invención es que actúan con mayor selectividad que los
ligandos de receptores de adenosina del estado de la técnica.
En particular, los compuestos de la fórmula (I),
en la que R^{6} representa un resto alquilo sustituido con
fenilo, alcoxi o hidroxi, actúan en general de forma selectiva para
los receptores de adenosina A1.
En particular, los compuestos de la fórmula (I),
en la que R^{6} representa un resto alquilo sustituido con
-CONH_{2}, imidazol o piridina, actúan en general de forma
selectiva para los receptores de adenosina A1 y A2b.
La selectividad para el receptor puede
determinarse mediante la medida bioquímica del mensajero químico
intracelular AMPc en células que expresan específicamente sólo un
subtipo de receptores de adenosina. A este respecto, en el caso de
los agonistas para A2a y/o A2b (acoplamiento preferentemente a
través de las proteínas Gs) se observa un aumento del contenido
intracelular de AMPc, en el caso de los antagonistas para A2a y/o
A2b se observa una disminución del contenido intracelular de AMPc,
después de una estimulación previa con adenosina o con sustancias
similares a adenosina (véanse las publicaciones, B. Kull, G. Arslan,
C. Nilsson, C. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, B.B. Fredholm,
"Differences in the order of potency for agonists but not
antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem.
Pharmacol., 57 (1999), páginas 65-75; y S.P.
Alexander, J. Cooper, J. Shine, S.J. Hill, "Characterization of
the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in
Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells", Br. J. Pharmacol., 119
(1996), páginas 1286-90, estando lo que se da a
conocer en cada uno de estos documentos incluido aquí por
referencia). De la forma correspondiente, los agonistas para A1
(acoplamiento preferentemente a través de las proteínas Gi) conducen
a una disminución y los antagonistas para A1 a un aumento del
contenido de AMPc.
Así, los compuestos de la fórmula (I) que se
unen selectivamente a los receptores de adenosina A1 son adecuados
preferentemente para la protección del miocardio y para la
profilaxis y/o el tratamiento de taquicardias, arritmias
auriculares, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fallo
renal agudo, diabetes, estados de dolor, así como para la
cicatrización.
Los compuestos de la fórmula (I) que se unen
selectivamente a los receptores de adenosina A2a son adecuados
preferentemente para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades tromboembólicas, de enfermedades neurodegenerativas
como la enfermedad de Parkinson, así como para la cicatrización.
Los compuestos de la fórmula (I) que se unen
selectivamente a los receptores de adenosina A2b son adecuados
preferentemente para la profilaxis y/o la terapia de la fibrosis
hepática, del infarto de miocardio, de enfermedades
neuroinflamatorias, de la enfermedad de Alzheimer, de la
incontinencia urogenital, así como de enfermedades de las vías
respiratorias como, por ejemplo, asma y bronquitis crónica.
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen al menos
un compuesto de la fórmula (I), preferentemente junto con uno o
varios aditivos o excipientes farmacológicamente inocuos, así como
su uso para los fines previamente mencionados.
Para la administración de los compuestos de la
fórmula (I) se consideran todas las formas de administración
usuales, es decir, por vía oral, parenteral, inhalativa, nasal,
sublingual, rectal, local, como por ejemplo, en caso de implantes o
mallas endovasculares, o exteriormente como por ejemplo, por vía
transdérmica. En la administración por vía parenteral han de
mencionarse en particular, la administración por vía intravenosa,
intramuscular, subcutánea, por ejemplo, como un depósito subcutáneo.
Se prefiere especialmente la administración por vía oral.
A este respecto, los principios activos pueden
administrarse en solitario o en forma de preparados. Para la
administración por vía oral son adecuados como preparados, entre
otros, comprimidos, cápsulas, pastillas, grageas, píldoras,
granulados, aerosoles sólidos y líquidos, jarabes, emulsiones,
suspensiones y disoluciones. A este respecto, el principio activo
debe estar presente en una cantidad tal que se consiga un efecto
terapéutico. En general, el principio activo puede estar presente
en una concentración del 0,1 al 100% en peso, en particular del 0,5
al 90% en peso, preferentemente del 5 al 80% en peso, es decir, el
principio activo debe estar presente en cantidades suficientes para
alcanzar el margen de dosificación indicado.
Para este fin, los principios activos pueden
transformarse de forma en sí conocida en los preparados usuales.
Ésto tiene lugar mediante el uso de portadores, coadyuvantes,
disolventes, vehículos, emulsionantes y/o dispersantes adecuados
farmacéuticamente, inertes y no tóxicos.
Como coadyuvantes se indican, por ejemplo: agua,
disolventes orgánicos no tóxicos como, por ejemplo, parafinas,
aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo), alcoholes (por
ejemplo, etanol, glicerina), glicoles (por ejemplo,
polietilenglicol), excipientes sólidos como polvos minerales
naturales o sintéticos (por ejemplo, talco o silicatos), azúcares
(por ejemplo, lactosa), emulsionantes, dispersantes (por ejemplo,
polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, sulfato de
magnesio).
En el caso de la administración por vía oral,
los comprimidos también pueden contener, por supuesto, aditivos
como citrato sódico, junto con sustancias suplementarias como
almidón, gelatina y otras semejantes. A los preparados acuosos para
la administración por vía oral pueden añadirse además mejorantes del
sabor o colorantes.
En general, en la administración por vía
parenteral ha resultado ser ventajoso administrar cantidades de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10.000 \mug/kg,
preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000
\mug/kg, en particular de aproximadamente 1 \mug/kg a
aproximadamente 100 \mug/kg de peso corporal, para conseguir
resultados eficaces. En la administración por vía oral la cantidad
es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg,
preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg/kg, en
particular de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg/kg de peso
corporal.
Dependiendo del peso corporal, la vía de
administración, el comportamiento individual frente al principio
activo, el tipo de preparación y el momento o el intervalo de tiempo
en el que tiene lugar la administración, puede ser necesario, dado
el caso, desviarse de las cantidades mencionadas.
La presente invención se ilustra mediante los
ejemplos siguientes que, sin embargo, no limitan dicha invención en
ningún caso.
El corazón de ratas narcotizadas se extirpa
después de la apertura de la caja torácica y se introduce en un
aparato de Langendorff convencional. Las arterias coronarias se
perfunden a volumen constante (10 ml/min) y se registra la presión
de perfusión que se produce mediante un registrador de presión
adecuado. Una disminución de la presión de perfusión en este modelo
corresponde a una relajación de las arterias coronarias.
Simultáneamente se mide la presión que desarrolla el corazón con
cada contracción a través de un globo introducido en el ventrículo
izquierdo y un segundo registrador de presión. La frecuencia del
corazón latente aislado se determina por cálculo a partir del
número de contracciones por unidad de tiempo.
Se transfectan de forma estable células de la
línea permanente CHO (ovario de hámster chino) con el ADNc para los
subtipos de receptores de adenosina A1, A2a, A2b y A3. La unión de
las sustancias a los subtipos de receptores A2a y A2b se determina
mediante la medición del contenido intracelular de AMPc en estas
células con un ensayo radioinmunológico convencional (RIA de
AMPc).
En el caso del efecto de las sustancias como
agonistas, como manifestación de la unión de dichas sustancias se
produce un aumento del contenido intracelular de AMPc. Como
compuesto de referencia en estos experimentos sirve el compuesto
análogo de adenosina NECA
(5-N-etilcarboxamidoadenosina), que
se une de forma no selectiva pero con gran afinidad a todos los
subtipos de receptores de adenosina y que posee un efecto agonista
(Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B.,
Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human
adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected
receptors in CHO cells" en Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.
357 (1998), 1-9).
Los receptores de adenosina A1 y A3 están
acoplados a una proteína Gi, es decir, una estimulación de estos
receptores conduce a una inhibición de la adenilatociclasa y, por
tanto, a una reducción del nivel intracelular de AMPc. Para la
identificación de agonistas para los receptores A1/A3 se estimula la
adenilatociclasa con forscolina. Sin embargo, una estimulación
adicional de los receptores A1/A3 inhibe la adenilatociclasa, de
modo que los agonistas para los receptores A1/A3 pueden detectarse a
través de un contenido comparativamente bajo de AMPc en la
célula.
Para la demostración de un efecto antagonista en
los receptores de adenosina, las células recombinantes transfectadas
con el receptor correspondiente se preestimulan con NECA y el
efecto de las sustancias se analiza en cuanto a una reducción del
contenido intracelular de AMPc alcanzado por dicha estimulación
previa. Como compuesto de referencia en estos experimentos sirve
XAC (congénere de aminoxantina), que se une de forma no selectiva
pero con gran afinidad a todos los subtipos de receptores de
adenosina y posee un efecto antagonista (Müller, C.E., Stein, B.
"Adenosine receptor antagonists: structures and potential
therapeutic applications", Current Pharmaceutical Design, 2
(1996), 501-530).
Se transfectan de forma estable células de la
línea permanente CHO (ovario de hámster chino) con el ADNc para los
subtipos de receptores de adenosina A1, A2a, A2b. Los receptores de
adenosina A1 están acoplados a la adenilatociclasa a través de
proteínas Gi y los receptores de adenosina A2a y A2b a través de
proteínas Gs. De la forma correspondiente se inhibe y/o se estimula
la formación de AMPc en la célula. Mediante un promotor dependiente
de AMPc se modula después la expresión de la luciferasa. El ensayo
de la luciferasa se optimiza, con el fin de alcanzar una mayor
sensibilidad y reproductibilidad, menor varianza y mejor adecuación,
para su realización en un sistema automatizado mediante la
variación de varios parámetros de ensayo, como por ejemplo, la
densidad celular, la duración de la fase de cultivo y de la
incubación del ensayo, la concentración de forscolina, la
composición del medio. Para la caracterización farmacológica de las
células y para el cribado automatizado de las sustancias de ensayo
se usa el siguiente protocolo de ensayo:
Las cepas se cultivan en el medio DMEM/F12 con
el 10% de FCS (suero bovino fetal) a 37°C con el 5% de CO_{2} y
se dividen 1:10 en cada caso después de 2-3 días. Se
siembran cultivos de ensayo de 1.000 a 3.000 células por pocillo en
placas de 384 pocillos y se cultivan durante aproximadamente 48
horas a 37°C. Entonces se sustituye el medio por una disolución
salina fisiológica (NaCl 130 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM, HEPES 20
mM, MgCl_{2}\cdot6H_{2}O 1 mM, NaHCO_{3} 5 mM, pH 7,4). Las
sustancias disueltas en DMSO se diluyen 3 veces 1:10 con esta
disolución salina fisiológica y se pipetean sobre los cultivos de
ensayo (máxima concentración final de DMSO en la mezcla de ensayo:
0,5%). Así se obtienen concentraciones finales de las sustancias de,
por ejemplo, 5 \muM a 5 nM. Diez minutos después se añade
forscolina a las células A1 y a continuación se incuban todos los
cultivos durante 4 horas a 37°C. Después se añaden a los cultivos
de ensayo 35 \mul de una disolución compuesta por el 50% de
reactivo de lisis (hidrogenofosfato disódico 30 mM, 10% de
glicerina, 3% de Triton X100, Tris-HCl 25 mM,
ditiotreitol (DTT) 2 mM, pH 7,8) y el 50% de disolución sustrato de
luciferasa (ATP 2,5 mM, luciferina 0,5 mM, coenzima A 0,1 mM,
tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agita
aproximadamente durante 1 minuto y la actividad luciferasa se mide
con un sistema de cámaras.
Ejemplo
1
1ª
etapa
Una cantidad de 24,5 g (182 mmol) de cloruro de
cobre(II) anhidro se suspende en 180 ml de acetonitrilo en
atmósfera de argón, después se añaden gota a gota 21,4 g (182 mmol)
de nitrito de isopentilo. Después de agitar durante 20 minutos a
temperatura ambiente se añaden 10 g (30,5 mmol) de
2-amino-4-fenil-6-fenilsulfanil-3,5-piridindicarbonitrilo
(Kambe y col., Synthesis, 531-533 (1981)). Se agita
durante el fin de semana a temperatura ambiente. Para el procesado
se añaden 150 ml de ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción,
se extrae cuatro veces con diclorometano, la fase orgánica se lava
una vez con disolución saturada de sal común, se seca sobre sulfato
de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se agita con una
pequeña cantidad de acetato de etilo y se deja reposar durante 1
hora en el frigo-
rífico. Los cristales se filtran por succión y se lavan con una pequeña cantidad de acetato de etilo frío y éter dietílico.
rífico. Los cristales se filtran por succión y se lavan con una pequeña cantidad de acetato de etilo frío y éter dietílico.
Rendimiento: 7,26 g de producto (68,5% del
teórico)
Espectro de masas: masa molar deseada: 347,
hallada [M+H]^{+} = 348
2ª
etapa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una cantidad de 835 mg (2,4 mmol) de
2-cloro-4-fenil-6-fenilsulfanil-3,5-piridincarbonitrilo
(1ª etapa) se disuelve en atmósfera de argón en 4 ml de
dimetilformamida (DMF) absoluta, se le añaden 0,330 ml de una
disolución de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano (THF), se agita
durante 2 horas a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se
purifica mediante HPLC preparativa.
Eluyente: acetonitrilo/agua (+ 0,3% de ácido
trifluoroacético (TFA)), 10/90 a 90/10; 45 ml/min;
Columna: Kromasil 100 C18, 10 \mum, 75 x 30
mm
Detección: 220 nm.
La fracción con el producto se evapora y se seca
al vacío durante la noche.
Rendimiento: 280 mg de producto (32,7% del
teórico)
Espectro de masas: masa molar deseada: 356,
hallada [M+H]^{+} = 357
3ª
etapa
\vskip1.000000\baselineskip
Una cantidad de 280 mg (0,79 mmol) de
2-dimetilamino-4-fenil-6-fenilsulfanil-3,5-piridindicarbonitrilo
(2ª etapa) se disuelve en atmósfera de argón en 3 ml de
dimetilformamida (DMF) absoluta y se le añaden 204 mg (2,6 mmol) de
sulfuro de sodio. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a
80°C. Se añaden a dicha mezcla 6 ml de ácido clorhídrico 1 N, los
cristales amarillos que se forman se filtran por succión, se lavan
con agua y éter de petróleo/éter dietílico 1/1 y se secan al vacío
durante la noche.
Rendimiento: 117 mg de producto (53% del
teórico)
Espectro de masas: masa molar deseada: 280,
hallada [M+H]^{+} = 281
4ª
etapa
Una cantidad de 28 mg (0,1 mmol) de
2-dimetilamino-4-fenil-6-sulfanil-3,5-piridindicarbonitrilo
(3ª etapa) se agita junto con 19 mg (0,15 mmol) de
2-bromoetanol y 34 mg (0,4 mmol) de
hidrogenocarbonato de sodio en 0,6 ml de dimetilformamida (DMF)
durante aproximadamente 16 horas. Después de una filtración, la
disolución de reacción se purifica mediante HPLC preparativa.
Columna: Grom-Sil 120
ODS-4HE, 5 \mum;
Eluyente: acetonitrilo/agua + 0,3% de ácido
trifluoroacético (TFA) 10/90 a 90/10; 25 ml/min;
Detección: 254 nm
La fracción con el producto se evapora al
vacío
Rendimiento: 23 mg de producto (71% del
teórico)
Espectro de masas: masa molar deseada: 324,
hallada [M+H]^{+} = 325
Espectro de RMN ^{1}H
[DMSO-d_{6}]: \delta = 3,35 [6H] s; 3,35 [2H]
tr; 3,7 [2H] c; 5,0 [1H] tr; 7,55 [5H] m.
Los compuestos expuestos en la tabla siguiente
(ejemplos 2 a 90) se preparan de forma análoga a las instrucciones
previamente expuestas para el ejemplo 1. La identidad y pureza de
los compuestos se comprueba mediante CL-EM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (10)
1. Compuestos de la fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} significan, independientemente entre sí, alquilo
(C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido hasta
tres veces, independientemente entre sí, con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}), halógeno o ariloxi
(C_{6}-C_{10}),
arilo (C_{6}-C_{10}) que
puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre
sí, con halógeno, nitro, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
carboxilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}) o mono-
o dialquilamino (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{8}), que
puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), arilo
(C_{6}-C_{10}), heteroarilo de 5 a 6 miembros
con hasta 3 heteroátomos de la serie formada por N, O y/o S,
ariloxi (C_{6}-C_{10}), halógeno, ciano,
alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), amino o mono- o
dialquilamino (C_{1}-C_{4}),
hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano o
-NH-C(O)-R^{7},
en la que R^{7} significa alquilo
(C_{1}-C_{8})_{,} que puede estar
sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o arilo
(C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido hasta
tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}) o mono- o dialquilamino
(C_{1}-C_{4}),
o R^{1} y R^{2} están unidos a átomos
contiguos del anillo de fenilo y forman junto con los dos átomos de
carbono del anillo un heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o
parcialmente insaturado con 1 ó 2 heteroátomos de la serie formada
por N, O y/o S, que puede estar sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}) u oxo,
R^{4} significa alquilo
(C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con
hidroxi, -NH-CO-R^{8}, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), arilo
(C_{6}-C_{10}), heterociclilo de 5 ó 6 miembros,
saturado o parcialmente insaturado, con hasta 3 heteroátomos de la
serie formada por N, O y/o S y/o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que
puede estar sustituido con hasta 3 heteroátomos de la serie formada
por N, O y/o S, o
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
que puede estar sustituido con hidroxi o alquilo
(C_{1}-C_{8}),
significando R^{8} alquilo
(C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con
hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o arilo
(C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido hasta
tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}) o mono- o dialquilamino
(C_{1}-C_{4}),
R^{5} significa hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}),
o R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 a 7 miembros,
saturado o parcialmente insaturado, que puede contener en el anillo
1 ó 2 heteroátomos adicionales de la serie formada por N, O y/o S y
que puede estar sustituido de una a tres veces, independientemente
entre sí, con oxo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6}),
y R^{6} significa cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o alquilo
(C_{1}-C_{8}), pudiendo estar el alquilo
sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, con
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), hidroxi,
-CO-NH-R^{9}, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), arilo
(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 a 10 miembros
con hasta 3 heteroátomos de la serie formada por N, O y/o S,
pudiendo estar a su vez el arilo y heteroarilo
sustituidos con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, mono- o
dialquilamino (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano o
hidroxi,
\newpage
y R^{9} significa hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con
hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o arilo
(C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido hasta
tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxilo, alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}) o mono- o dialquilamino
(C_{1}-C_{4}),
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y
solvatos.
2. Compuestos de la fórmula (I),
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} significan,
independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, trifluorometoxi,
flúor, cloro, alcoxi (C_{1}-C_{4}), que puede
estar sustituido con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
-NH-C(O)-CH_{3} o
-NH-C(O)-C_{2}H_{5},
o R^{1} y R^{2} están unidos a átomos
contiguos del anillo de fenilo y representan un grupo
-O-CH_{2}-O- o
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
R^{4} significa alquilo
(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido con
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
-NH-C(O)-CH_{3}, fenilo,
furilo, piridilo, imidazolilo, tienilo o hexahidropiranilo, o
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}),
R^{5} significa hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}), que puede estar sustituido con
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
o R^{4} y R^{5} forman, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de 5 a 7 miembros,
saturado o parcialmente insaturado, que puede contener en el anillo
otro heteroátomo de la serie formada por N, O y/o S y que puede
estar sustituido de una a tres veces, independientemente entre sí,
con hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}),
y R^{6} significa cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido hasta
dos veces, independientemente entre sí, con cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
-CO-NH-R^{9}, hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquenilo
(C_{2}-C_{4}), fenilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie formada por N, O y/o
S,
pudiendo estar a su vez el fenilo y heteroarilo
sustituidos con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}), amino, mono- o
dialquilamino (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano o
hidroxi,
y R^{9} significa hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}),
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y
solvatos.
3. Compuestos de la fórmula (I),
en la que R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, hidrógeno, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o
-NH-C(O)-CH_{3}, pudiendo
estar a su vez los restos alcoxi sustituidos con hidroxi, metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi o ciclopropilo,
o R^{1} y R^{2} están unidos a átomos
contiguos del anillo de fenilo y representan un grupo
-O-CH_{2}-O-,
R^{3} significa hidrógeno,
R^{4} significa metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, pudiendo estar a su vez los
restos alquilo sustituidos con hidroxi, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
ciclopropilo,
-NH-C(O)-CH_{3}, furilo,
piridilo, imidazolilo o hexahidropiranilo, o ciclopropilo,
R^{5} significa hidrógeno o metilo,
o R^{4} y R^{5} significan, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, pirrolidinilo, morfolinilo,
piperidinilo o 4-hidroxipiperidinilo,
y R^{6} significa metilo, etilo o
n-propilo, pudiendo estar a su vez los restos
alquilo sustituidos hasta dos veces, independientemente entre sí,
con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, imidazolilo, nitrofuranilo, piridilo,
fenilo, que a su vez puede estar sustituido con ciano, nitro,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi o amino,
-C(O)-NH_{2} o
-C(O)-NH-CH_{3},
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y
solvatos.
\newpage
4. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula (I), como se define en la reivindicación
1, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la
fórmula (II)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen el significado indicado en la
reivindicación
1,
con compuestos de la fórmula (III)
(III),R^{6}-X
en la que R^{6} tiene el
significado indicado en la reivindicación 1 y X representa un grupo
saliente.
5. Compuestos de la fórmula (I), como se define
en la reivindicación 1, para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades.
6. Composición que contiene al menos un
compuesto de la fórmula (I), como se define en la reivindicación 1,
y al menos un coadyuvante adicional.
7. Uso de compuestos de la fórmula (I), como se
define en la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades del sistema
cardiocirculatorio (enfermedades cardiovasculares).
8. Uso de compuestos de la fórmula (I), como se
define en la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades del área
urogenital y del cáncer.
9. Uso de compuestos de la fórmula (I), como se
define en la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias
y neuroinflamatorias, enfermedades neurodegenerativas y estados de
dolor.
10. Uso de compuestos de la fórmula (I), como se
define en la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias, de fibrosis hepática y cirrosis hepática y
diabetes.
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