ES2324770T3 - 2-carba-3,5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas sustituidas y su uso como ligandos selectivos de receptor de adenosina. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) en la que R 1 , R 2 y R 3 significan independientemente entre sí alquilo C 1-C 8 que puede estar sustituido hasta tres veces con hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno o aril C6-C10-oxi, arilo C6-C10 que puede estar sustituido hasta tres veces con halógeno, nitro, alcoxi C1-C4, carboxilo, alcoxi C1-C4carbonilo o mono- o dialquil C 1-C 4-amino, alcoxi C1-C8 que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C4, arilo C6- C10, heteroarilo de 5 o 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, aril C6-C10-oxi, halógeno, ciano, alcoxi C1-C4-carbonilo, alcanoil C1-C4-oxi, amino o mono- o dialquil C1-C4-amino, hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano o -NH-C(O)-R 7 , en la que R 7 significa alquilo C 1-C 8 que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C 1-C 4; cicloalquilo C 3-C 7 o arilo C 6-C 10 que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, alcoxi C1-C4, carboxilo, alcoxi C1-C4-carbonilo o mono- o dialquil C1-C4-amino, o R 1 y R 2 están unidos a átomos de anillo de fenilo adyacentes y forman, junto con ambos átomos de carbono de anillo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con uno o dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S, que puede estar sustituido con alquilo C1-C4 u oxo, R 4 significa hidrógeno, alquilo C 1-C 8 que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C 1-C 4, cicloalquilo C 3-C 7, arilo C 6-C 10, heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S; o cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con hidroxi o alquilo C1-C8, R 5 significa alquilo C 1-C 4 o alcoxi C 1-C 4 que pueden estar sustituidos una o dos veces, independientemente entre sí, con hidroxi, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, en los que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, mono- o dialquil C1-C4-amino, nitro, ciano, trifluorometilo o hidroxi; o alquenilo C2-C4, R 6 significa alquilo C 1-C 8 que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C 1-C 4, cicloalquilo C 3-C 7, alquenilo C 2- C4, -CO-O-R 8 , arilo C6-C10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, en los que arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, monoo dialquil C1-C4-amino, nitro, ciano, trifluorometilo o hidroxi; cicloalquilo C3-C7 o -CO-O-R 8 , en la que R 8 significa hidrógeno, alquilo C1-C8 que puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C4; cicloalquilo C3-C7 o arilo C 6-C 10 que puede estar sustituido hasta tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro, alcoxi C 1- C 4, carboxilo, alcoxi C 1-C 4-carbonilo o mono- o dialquil C 1-C 4-amino, o R 5 y R 6 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener uno o dos heteroátomos del grupo de N, O y/o S en el anillo y que puede estar sustituido una a tres veces, independientemente entre sí, con oxo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-C6 o alcoxi C 1-C 6, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Description
2-carba-3,5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas
sustituidas y su uso como ligandos selectivos de receptor de
adenosina.
La presente invención se refiere a
2-carba-3,5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas
sustituidas, a un procedimiento para su preparación y a su uso como
medicamento.
La adenosina, un nucleósido de adenina y
D-ribosa, es un factor endógeno con actividad
protectora celular, particularmente en condiciones dañinas para
células con suministro limitado de oxígeno y sustrato como, por
ejemplo, en isquemia de distintos órganos (por ejemplo, corazón y
cerebro).
La adenosina se genera intracelularmente
mediante la degradación de 5'-monofosfato de
adenosina (AMP) y S-adenosilhomocisteína como
producto intermedio, sin embargo, puede liberarse de las células y
ejercer entonces funciones, mediante la unión a receptores
específicos, como sustancia similar a hormona o neurotransmisor.
En condiciones normóxicas, la concentración de
adenosina libre en el espacio extracelular es muy baja. La
concentración extracelular de adenosina se eleva sin embargo
drásticamente en los órganos afectados por condiciones isquémicas o
hipóxicas. Así, es conocido, por ejemplo, que la adenosina inhibe la
agregación de trombocitos y aumenta la circulación sanguínea de los
vasos coronarios. Además, actúa sobre la frecuencia cardíaca, sobre
la descarga de neurotransmisores y sobre la diferenciación de
linfocitos.
Estos efectos de la adenosina están dirigidos a
elevar la demanda de oxígeno de los órganos afectados o a reducir
el metabolismo de estos órganos para conseguir así en condiciones
isquémicas o hipóxicas una adaptación del metabolismo del órgano a
la circulación sanguínea del órgano.
El efecto de la adenosina está mediado por
receptores específicos. Son conocidos hasta ahora los subtipos A1,
A2a, A2b y A3. Los efectos de estos receptores de adenosina están
mediados intracelularmente por el mensajero AMPc. En el caso de
unión de adenosina a los receptores A2a o A2b, se llega mediante una
activación de la adenilatociclasa de membrana a un aumento del AMPc
intracelular, mientras que la unión de la adenosina a los
receptores A1 o A3 provoca una reducción del contenido de AMPc
intracelular.
Se designan como "ligandos selectivos de
receptor de adenosina" según la invención aquellas sustancias que
se unen selectivamente a uno o varios subtipos de receptores de
adenosina y pueden imitar así el efecto de la adenosina (agonistas
de adenosina) o bloquear su efecto (antagonistas de adenosina).
Los ligandos selectivos de receptor de adenosina
pueden dividirse según su selectividad de receptor en distintas
clases como, por ejemplo, en ligandos que se unen selectivamente a
los receptores A1 o A2 de adenosina, en los últimos también, por
ejemplo, aquellos que se unen selectivamente a los receptores A2a o
A2b de adenosina. También son posibles ligandos de receptor de
adenosina que se unen selectivamente a varios subtipos de receptores
de adenosina como, por ejemplo, ligandos que se unen selectivamente
a receptores A1 y A2 de adenosina, pero no
A3.
A3.
La selectividad de receptor anteriormente citada
puede determinarse mediante el efecto de las sustancias sobre las
líneas celulares que expresan los subtipos de receptor respectivos
después de transfección estable con el correspondiente ADNc (véase
para ello el documento de M.E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K.A.
Jacobson, G.L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization
of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand
binding site by site-directed mutagenesis." en
J. Biol. Chem. 267 (1992), páginas
10764-10770, cuya divulgación se incluye en la
presente en su totalidad mediante referencia).
El efecto de las sustancias en dichas líneas
celulares puede registrarse mediante la medida bioquímica del
mensajero intracelular AMPc (véase para ello el documento de K.N.
Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B.B. Fredholm,
M.J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor
subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO
cells" en Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357
(1998), páginas 1-9, cuya divulgación se incluye en
la presente en su totalidad mediante referencia).
En los ligandos conocidos en el estado de la
técnica considerados como "específicos de receptor de
adenosina", se trata predominantemente de derivados basados en
adenosina natural (S.-A. Poulsen y R.J. Quinn, "Adenosine
receptors: new opportunities for future drugs" in Bioorganic and
Medicinal Chemistry 6 (1998), páginas 619-641; K.J.
Broadley, "Drugs modulating adenosine receptors as potential
therapeutic agents for cardiovascular diseases" en Exp. Opin.
Ther. Patents 10 (2000), páginas 1669-1692). Los
ligandos de adenosina conocidos en el estado de la técnica tienen
sin embargo mayoritariamente la desventaja de que actúan de forma no
realmente específica de receptor, son más débilmente eficaces que
la adenosina natural o son sólo muy débilmente eficaces después de
administración oral. Por tanto, se usan predominantemente debido a
las desventajas anteriormente citadas sólo con fines
experimentales.
experimentales.
\newpage
Es objetivo de la presente invención descubrir o
procurar sustancias farmacológicamente activas que sean adecuadas
para la profilaxis y/o el tratamiento de distintas enfermedades,
particularmente enfermedades del sistema cardiocirculatorio
(enfermedades cardiovasculares) y por tanto que actúen
preferiblemente como ligandos selectivos de receptor de
adenosina.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I)
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en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} significan
independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{8}
que puede estar sustituido hasta tres veces con hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, halógeno o aril
C_{6}-C_{10}-oxi,
arilo C_{6}-C_{10} que puede
estar sustituido hasta tres veces con halógeno, nitro, alcoxi
C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo o mono- o
dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
alcoxi C_{1}-C_{8} que puede
estar sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 o 6 miembros con
hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, aril
C_{6}-C_{10}-oxi, halógeno,
ciano, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoil
C_{1}-C_{4}-oxi, amino o mono- o
dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano o
-NH-C(O)-R^{7},
en la que
R^{7} significa alquilo
C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o arilo
C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido hasta
tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro,
alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo o mono- o
dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
o
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de
anillo de fenilo adyacentes y forman, junto con ambos átomos de
carbono de anillo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado
de 5 a 7 miembros con uno o dos heteroátomos del grupo de N, O y/o
S, que puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} u oxo,
R^{4} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclilo saturado o
parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros con hasta 3 heteroátomos
del grupo de N, O y/o S o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta
3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S; o cicloalquilo
C_{3}-C_{7} que puede estar sustituido con
hidroxi o alquilo C_{1}-C_{8},
R^{5} significa alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4} que pueden estar sustituidos una o
dos veces, independientemente entre sí, con hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros
con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, en los que arilo
y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, mono- o dialquil
C_{1}-C_{4}-amino, nitro, ciano,
trifluorometilo o hidroxi; o alquenilo C_{2}-
C_{4},
C_{4},
R^{6} significa alquilo
C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{4},
-CO-O-R^{8}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros
con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, en los que arilo y
heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, mono- o dialquil
C_{1}-C_{4}-amino, nitro, ciano,
trifluorometilo o hidroxi; cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o
-CO-O-R^{8},
en la que
R^{8} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o arilo
C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido hasta
tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro,
alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonil o mono- o
dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
o
R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo de
carbono al que están unidos, un anillo saturado o parcialmente
insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener uno o dos
heteroátomos del grupo de N, O y/o S en el anillo y que puede estar
sustituido una a tres veces, independientemente entre sí, con oxo,
flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6},
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir,
dependiendo del patrón de sustitución, en formas estereoisoméricas
que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) o que
no se comportan como objeto e imagen especular (diastereómeros). La
invención se refiere tanto a los enantiómeros como a los
diastereómeros, así como a sus mezclas respectivas. Las formas
racémicas pueden separarse igualmente que los diastereómeros de
modo conocido en los componentes estereoisoméricos individuales. De
igual modo, la presente invención se refiere también a los
tautómeros de los compuestos de fórmula (I).
Las sales de los compuestos de fórmula
(I) pueden ser sales fisiológicamente inocuas de las sustancias
según la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o
ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, sales
con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico o ácido
benzoico.
benzoico.
Pueden citarse también como sales las sales con
bases habituales como, por ejemplo, sales alcalinas (por ejemplo,
sales de sodio o potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales
de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoniaco o
aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina,
etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina,
N-metilmorfolina, dihidroabietilamina,
1-efenamina o metilpiperidina.
Se designan como hidratos o
solvatos según la invención aquellas formas de los compuestos
de fórmula (I) que en estado sólido o líquido forman un compuesto
molecular o un complejo mediante hidratación con agua o coordinación
con moléculas de disolvente. Son ejemplos de hidratos los
sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. De igual
modo, se tienen en consideración también los hidratos o solvatos de
las sales de los compuestos según la invención.
Además, los compuestos según la invención pueden
presentarse también en forma de profármacos. Se designan como
profármacos según la invención aquellas formas de los compuestos de
fórmula (I) que pueden ser biológicamente activas o inactivas por
sí mismas, pero que en condiciones fisiológicas pueden transformarse
en la correspondiente forma biológicamente activa (por ejemplo,
metabólica o solvolíticamente).
En el marco de la presente invención, los
presentes sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos
que se indique otra cosa:
Halógeno representa en general flúor,
cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo. Se prefieren
muy especialmente flúor o cloro.
Alquilo C_{1}-C_{8},
alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{4} representan en general un resto
alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8, 1 a 6 ó 1 a 4 átomos
de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere especialmente un
resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de
carbono. Se citan como ejemplos: metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.
Alquenilo C_{2}-C_{4}
representa en general un resto alquenilo de cadena lineal o
ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos:
vinilo, alilo, isopropenilo y
n-but-2-en-1-ilo.
Alquinilo C_{2}-C_{4}
representa en general un resto alquinilo de cadena lineal o
ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos:
etinilo,
n-prop-2-in-1-ilo
y
n-but-2-in-1-ilo.
Alcoxi C_{1}-C_{8},
alcoxi C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{4} representan en general un resto
alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 8, 1 a 6 ó 1 a 4 átomos
de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere especialmente un
resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de
carbono. Se citan como ejemplos: metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi.
Alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo
representa en general un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada
de 1 a 4 átomos de carbono que está unido por un grupo carbonilo.
Se citan como ejemplos: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y
terc-butoxicarbonilo.
Alcanoil
C_{1}-C_{4}-oxi representa
en general un resto alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de
carbono que porta en la posición 1 un átomo de oxígeno unido por
doble enlace y que está unido en la posición 1 por otro átomo de
oxígeno. Se citan como ejemplos: acetoxi, propionoxi,
n-butiroxi e isobutiroxi.
Mono- o dialquil
C_{1}-C_{4}-amino
representan en el marco de la invención un grupo amino con uno o dos
sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificada que presentan
respectivamente 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos:
metilamino, etilamino, n-propilamino,
isopropilamino, terc-butilamino, N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino y
N-terc-butil-N-metilamino.
Cicloalquilo C_{3}-C_{7}
o cicloalquilo C_{3}-C_{6} representa en
general un resto alquilo cíclico de 3 a 7 ó 3 a 6 átomos de
carbono. Se prefieren restos alquilo cíclicos de 3 a 6 átomos de
carbono. Se citan como ejemplos: ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
Arilo C_{6}-C_{10}
representa en general un resto aromático de 6 a 10 átomos de
carbono. Son restos arilo preferidos fenilo y naftilo.
Aril
C_{6}-C_{10}-oxi representa
en general un resto aromático como se define anteriormente que está
unido por un átomo de oxígeno.
Heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta 3
heteroátomos del grupo de N, O y/o S representa en general un
compuesto heteroaromático mono- o bicíclico dado el caso
benzocondensado que está unido por un átomo de carbono de anillo
del compuesto heteroaromático, dado el caso también por un átomo de
nitrógeno de anillo del compuesto heteroaromático. Se citan como
ejemplos: piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo,
furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo o
bencimidazolilo. A partir de esta definición derivan análogamente
los correspondientes compuestos heteroaromáticos con menos
heteroátomos como, por ejemplo, con 2 heteroátomos del grupo de N, O
y/o S o tamaños de anillo menores como, por ejemplo, heteroarilo de
5 ó 6 miembros. En general, es válido que se prefieren los
heterociclos aromáticos de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos
del grupo de N, O y/o S. Se citan como ejemplos: piridilo,
pirimidilo, piridazinilo, furilo, imidazolilo o tienilo.
Heterociclo de 5 a 7 miembros representa
en general un heterociclo saturado o parcialmente insaturado dado
el caso benzocondensado con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O
y/o S. Se citan como ejemplos: tetrahidrofurilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, dihidropiridinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o hexahidropiranilo. A partir de esta
definición derivan análogamente los correspondientes heterociclos
con menos heteroátomos como, por ejemplo, con 1 ó 2 heteroátomos
del grupo de N, O y/o S o tamaños de anillo menores como, por
ejemplo, heterociclilo de 5 ó 6 miembros. Se prefieren heterociclos
saturados con hasta 2 heteroátomos del grupo de N, O y/o S,
particularmente piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y
pirrolidinilo.
Se prefieren compuestos de fórmula (I)
en la que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoil
C_{1}-C_{4}-oxi o ciclopropilo;
hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, nitro o
-NH-C(O)-CH_{3}
o
R^{1} y R^{2} están unidos a
átomos de anillo de fenilo adyacentes y representan un grupo
-O-CH_{2}-O- u
-O-CH_{2}-CH_{2}-O,
- R^{3}
- significa hidrógeno,
- R^{4}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o ciclopropilo; o ciclopropilo,
- R^{5}
- significa alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo que a su vez puede estar sustituido con flúor, trifluorometilo o alcoxi C_{1}-C_{4}; piridilo, furilo o tienilo; o alquenilo C_{2}-C_{4} y
- R^{6}
- significa alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o
R^{5} y R^{6}, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado o
parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener un
heteroátomo del grupo de N, O o S en el
anillo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(I) en la que
- R^{1}
- significa hidrógeno, cloro, nitro, metilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, en los que los restos alcoxi pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, -O-C(O)-CH_{3} o ciclopropilo; o -NH-C(O)-CH_{3},
- R^{2}
- significa hidrógeno
o
R^{1} y R^{2} están unidos a
átomos de anillo de fenilo adyacentes y representan un grupo
-O-CH_{2}-O-,
- R^{3}
- significa hidrógeno,
- R^{4}
- significa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o ciclopropilo; o ciclopropilo,
- R^{5}
- significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez una o dos veces independientemente entre sí con ciclopropilo, fenilo que puede estar sustituido a su vez con flúor, trifluorometilo o metoxi; piridilo, furilo o tienilo; etenilo, propenilo o butenilo, y
- R^{6}
- significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo, o
R^{5} y R^{6}, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
Igualmente, se prefieren especialmente
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} están unidos
a átomos de anillo de fenilo adyacentes que se encuentran en
posición para y meta del punto de unión del anillo de piridina, y
que representan un grupo
-O-CH_{2}-O-.
Las definiciones o ilustraciones de restos
indicadas en general o indicadas en intervalos preferidos pueden
combinarse a voluntad entre sí, por tanto también entre los
intervalos e intervalos preferidos respectivos. Se aplican para los
productos finales así como para los productos precursores e
intermedios.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I),
caracterizado porque se hacen reaccionar
[A] compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado
dado anteriormente y X representa un grupo saliente adecuado como,
por ejemplo, cloro, bromo, metiltio o feniltio,
en primer lugar con éster etílico de amida de
ácido malónico (III)
\vskip1.000000\baselineskip
(III),H_{2}N-C(O)-CH_{2}-C(O)-O-C_{2}H_{5}
\vskip1.000000\baselineskip
hasta compuestos de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado
anteriormente dado,
y se hacen reaccionar entonces con compuestos de
fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
(V),R^{5}-Y
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{5} tiene el significado anteriormente dado
e Y representa un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, cloro,
bromo o yodo,
hasta compuestos de fórmula (I),
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen el significado anteriormente dado y R^{6} representa un
resto
-C(O)-O-C_{2}H_{5},
y dado el caso a continuación con compuestos de
fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
(VI),R^{8}-OH
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{8} tiene el
significado anteriormente
dado,
hasta compuestos de fórmula (I),
\newpage
en la
que
R^{6} representa un resto
-C(O)-O-R^{8} y R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} tienen el significado
anteriormente dado, o
[B] compuestos de fórmula (II)
En un disolvente inerte en presencia de un
catalizador con compuestos de Grignard de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{5} y R^{6} tienen el significado
anteriormente dado,
hasta compuestos de fórmula (I),
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6}
tienen el significado anteriormente dado y R^{4} representa
hidrógeno,
y dado el caso a continuación con compuestos de
fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
(VIII),R^{4}-Y'
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{4} tiene el significado anteriormente dado
e Y' tiene el significado de Y.
El procedimiento según la invención puede
ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
Para la primera etapa del procedimiento [A]:
(II) + (III) \rightarrow (IV), son adecuados como disolventes los
disolventes orgánicos que no se alteran en las condiciones de
reacción. Pertenecen a ellos alcoholes como metanol, etanol e
isopropanol, cetonas como acetona y metiletilcetona, éteres
acíclicos y cíclicos como dietiléter y tetrahidrofurano, ésteres
como acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos como
benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos
clorados como diclorometano, clorobenceno o dicloroetano u otros
disolventes como dimetilformamida, acetonitrilo, piridina o
dimetilsulfóxido (DMSO). Es igualmente posible utilizar mezclas de
los disolventes anteriormente citados. Se prefiere la DMF.
Son adecuadas como bases las bases inorgánicas u
orgánicas habituales. Pertenecen a ellas hidróxidos alcalinos como,
por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonatos alcalinos como
carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de sodio o
potasio, terc-butilato de potasio, hidruro de sodio, amiduros
como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de
litio o diisopropilamiduro de litio, compuestos organometálicos como
butil-litio o fenil-litio, o
también la sal de sodio o potasio del compuesto respectivo de
fórmula general (VI) mismo. Se prefieren terc-butilato de
potasio y carbonato de potasio.
La base puede utilizarse a este respecto en una
relación de 1 a 10 mol, preferiblemente en una relación de 1 a 5
mol, particularmente a una relación de 1 a 4 mol de base por mol de
compuesto (II).
La reacción se realiza en general en un
intervalo de temperatura de -78ºC a +150ºC, preferiblemente en el
intervalo de +20ºC a +80ºC, particularmente de +20ºC a +60ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión
normal, elevada o reducida, por ejemplo, en el intervalo de 50 a
500 kPa. En general, se trabaja a presión normal.
La reacción se realiza en general con un exceso
de compuesto (III), preferiblemente en una relación de 1,5 a 8 mol
del compuesto (IIII) por mol de compuesto (II).
En la segunda etapa del procedimiento [A]: (IV)
+ (V) \rightarrow (I), puede originarse dado el caso en las
condiciones de reacción una mezcla de productos en la que, además
del átomo de carbono en posición \alpha a la función éster, se
alquila también el átomo de nitrógeno de la unidad de aminopiridina.
De este modo, se obtienen compuestos de fórmula (I) en la que el
sustituyente R^{4} representa hidrógeno o tiene el significado de
R^{5}. Los distintos productos pueden separarse
cromatográficamente.
Como disolventes para esta reacción, son
adecuados los disolventes orgánicos que son inertes en las
condiciones de reacción. Pertenecen a ellos cetonas como acetona y
metiletilcetona, éteres acíclicos y cíclicos como dietiléter,
1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, ésteres como
acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos como benceno,
xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados como
diclorometano, clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como
dimetilformamida, acetonitrilo, piridina o dimetilsulfóxido (DMSO).
Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes
anteriormente citados. Se prefiere la DMF.
Como bases, son adecuadas las bases inorgánicas
u orgánicas habituales. Pertenecen a ellas hidróxidos alcalinos
como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonatos
alcalinos como carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de
sodio o potasio, terc-butilato de potasio, hidruro de sodio,
amiduros como amiduro de sodio,
bis(trimetilsilil)amiduro de litio o
diisopropilamiduro de litio, compuestos organometálicos como
butil-litio o fenil-litio, aminas
como trietilamina o piridina o también la sal de sodio o potasio del
compuesto respectivo de fórmula general (IV) mismo. Se prefieren
terc-butilato de potasio y carbonato de potasio.
La base puede utilizarse en este momento en una
relación de 1 a 10 mol, preferiblemente en una relación de 1 a 5
mol, particularmente en una relación de 1 a 4 mol de base por mol de
compuesto (IV).
La reacción se realiza en general en un
intervalo de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente en el
intervalo de +20ºC a +100ºC, particularmente de +20ºC a +80ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión
normal, elevada o reducida, por ejemplo, en el intervalo de 50 a
500 kPa. En general, se trabaja a presión normal.
La reacción se realiza en general con una
cantidad equivalente o con un exceso de compuesto (V),
preferiblemente en una relación de 1 a 5 mol de compuesto (V) por
mol de compuesto (IV).
Para la tercera etapa realizada dada el caso del
procedimiento [A]: (I) + (VI) \rightarrow (I), son adecuados como
disolventes los disolventes orgánicos que son inertes en las
condiciones de reacción. Se prefiere trabajar con un exceso de
alcohol (VI) como disolvente.
La reacción se realiza en general en un
intervalo de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente en el
intervalo de +20ºC a +100ºC, particularmente de +30ºC a +80ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión
normal, elevada o reducida, por ejemplo, en el intervalo de 50 a
500 kPa. En general, se trabaja a presión normal.
La reacción se realiza en general con un gran
exceso de compuesto (VI), que sirve simultáneamente como disolvente
de la reacción.
La reacción se realiza en general en presencia
de un catalizador básico. Son adecuados como catalizadores básicos
las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Pertenecen a ellas
hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio o
potasio, carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio o
hidrogenocarbonato de sodio o potasio, terc-butilato de
potasio, hidruro de sodio, amiduros como amiduro de sodio,
bis(trimetilsilil)amiduro de litio o
diisopropilamiduro de litio, compuestos organometálicos como
butil-litio o fenil-litio, aminas
como trietilamina o piridina, o también la sal de sodio o potasio
del compuesto respectivo de fórmula general (VI) mismo. Además, son
adecuados como catalizadores básicos agentes de reducción básicos
como, por ejemplo, borohidruro de sodio o borohidruro de potasio.
Se prefieren borohidruro de sodio, terc-butilato de potasio
y carbonato de potasio.
Para la primera etapa del procedimiento [B]:
(II) + (VII) \rightarrow (I), son adecuados como disolventes los
disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de
reacción. Pertenecen a ellos éteres acíclicos y cíclicos como
dietiléter, 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano,
hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano,
hidrocarburos clorados como diclorometano, clorobenceno o
dicloroetano u otros disolventes como piridina o dimetilsulfóxido
(DMSO). Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes
anteriormente citados. Se prefieren dietiléter o
tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en general en un
intervalo de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente en el
intervalo de +20ºC a +60ºC, particularmente de +40ºC a +60ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión
normal, elevada o reducida, por ejemplo, en el intervalo de 50 a
500 kPa. En general, se trabaja a presión normal.
Pueden utilizarse como catalizador complejos de
níquel (II) como, por ejemplo,
1,3-bis(difenilfosfino)propanodicloroníquel
(II) o bis(trifenilfosfino)dicloroníquel (II) (véase
Chemistry Letters 1447-1450 (1979)). Se
utiliza el catalizador a una relación de 0,001 a 0,1 mol,
preferiblemente a una relación de 0,03 a 0,1 mol de catalizador por
mol de compuesto (II).
La reacción se realiza en general con una
cantidad equivalente o con un exceso de compuesto (VII),
preferiblemente en una relación de 2 a 8 mol de compuesto (VII),
con especial preferencia en una relación de 2 a 4 mol de compuesto
(VII) por mol de compuesto (II).
Para la segunda etapa realizada dado el caso del
procedimiento [B]: (I) + (VIII) \rightarrow (I), son adecuados
como disolventes los disolventes orgánicos que son inertes en las
condiciones de reacción. Pertenecen a ellos cetonas como acetona y
metiletilcetona, éteres acíclicos y cíclicos como dietiléter,
1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, ésteres como
acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos como benceno,
xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados como
diclorometano, clorobenceno o dicloroetano u otros disolventes como
dimetilformamida, acetonitrilo, piridina o dimetilsulfóxido (DMSO).
Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes
anteriormente citados. Se prefiere la DMF.
Son adecuadas como bases las bases inorgánicas u
orgánicas habituales. Pertenecen a ellas hidróxidos alcalinos como,
por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonatos alcalinos como
carbonato de sodio o potasio o hidrogenocarbonato de sodio o
potasio, terc-butilato de potasio, hidruro de sodio, amiduros
como amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de
litio o diisopropilamiduro de litio, compuestos organometálicos como
butil-litio o fenil-litio, aminas
como trietilamina o piridina, o también la sal de sodio o potasio
del compuesto respectivo de fórmula (IV) mismo. Se prefieren
terc-butilato de potasio y carbonato de potasio.
La base puede utilizarse a este respecto en una
relación de 1 a 10 mol, preferiblemente en una relación de 1 a 5
mol, particularmente en una relación de 1 a 4 mol de base por mol de
compuesto (I).
La reacción se realiza en general en un
intervalo de temperatura de -78ºC a +120ºC, preferiblemente en el
intervalo de +20ºC a +100ºC, particularmente a +20ºC a +80ºC.
La reacción puede llevarse a cabo a presión
normal, elevada o reducida, por ejemplo, en el intervalo de 50 a
500 kPa. En general, se trabaja a presión normal.
La reacción se realiza en general con una
cantidad equivalente o con un exceso de compuesto (VIII),
preferiblemente en una relación de 1 a 5 mol de compuesto (VIII)
por mol de compuesto (I).
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos por
el experto o pueden prepararse análogamente a procedimientos
conocidos en la bibliografía [véase, por ejemplo, J.M. Quintela,
J.L. Soto, Anales de Química 79,
368-372
(1983)].
(1983)].
Los compuestos de fórmulas (III), (V), (VI) y
(VIII) son comercialmente obtenibles, conocidos por el experto o
preparables según procedimientos habituales en la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos
por el experto o pueden prepararse análogamente a procedimientos
conocidos en la bibliografía [véase, por ejemplo, Organikum,
18º informe expedido, Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín
1990, página 499].
Sorprendentemente, los compuestos de fórmula (I)
muestran un espectro de acción farmacológica valioso no previsible
y son por tanto particularmente adecuados para la profilaxis y/o el
tratamiento de enfermedades.
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para
la profilaxis y/o el tratamiento de toda una serie de enfermedades,
como por ejemplo de enfermedades del sistema cardiocirculatorio
(enfermedades cardiovasculares).
En el sentido de la presente invención, se
entienden por enfermedades del sistema cardiocirculatorio o
enfermedades cardiovasculares particularmente, por ejemplo, las
siguientes enfermedades: enfermedad cardíaca coronaria, hipertonía
(hipertensión), reestenosis como, por ejemplo, reestenosis después
de dilatación con globo de vasos sanguíneos periféricos,
arteriosclerosis, taquicardias, arritmias, enfermedades vasculares
periféricas y cardíacas, angina de pecho estable e inestable y
fibrilaciones auriculares.
Son además adecuados los compuestos de fórmula
(I), por ejemplo, particularmente también para la reducción de un
infarto que afecta a la zona del miocardio.
Además, son adecuados los compuestos de fórmula
(I), por ejemplo, particularmente para la profilaxis y/o el
tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto
de miocardio, apoplejía y ataques isquémicos transitorios.
Finalmente, se tienen en consideración los
compuestos de fórmula (I), por ejemplo, particularmente también
para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes, particularmente
diabetes mellitus.
La presente invención se refiere también al uso
de las sustancias de fórmula (I) para la preparación de medicamentos
y composiciones farmacéuticas para la profilaxis y/o el tratamiento
de los cuadros clínicos anteriormente citados.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de los cuadros
clínicos anteriormente citados con las sustancias de fórmula
(I).
La eficacia farmacéutica de los compuestos de
fórmula (I) anteriormente citados puede explicarse particularmente
mediante su efecto como ligandos selectivos en receptores de
adenosina A1.
Como "selectivo" en el marco de la presente
invención, se designan aquellos ligandos de receptor de adenosina
en los que, por un lado, se observa un claro efecto sobre uno o
varios subtipos de receptor de adenosina y, por otro lado, ningún
efecto o uno claramente debilitado sobre uno o varios subtipos de
receptor de adenosina distintos, en los que, respecto a los
procedimientos de ensayo para la selectividad de la acción, se
refiere a los procedimientos de ensayo descritos en el párrafo
A.II.
Es una ventaja de los compuestos de fórmula (I)
según la invención que actúan más selectivamente frente a ligandos
de receptor de adenosina del estado de la técnica.
La selectividad de receptor puede determinarse
mediante la medida bioquímica del mensajero intracelular AMPc en
las células transfectadas, que expresan específicamente sólo un
subtipo de receptores de adenosina. En el caso de agonistas de A1
(acoplamiento preferible por proteínas Gi), se detecta a este
respecto una reducción del contenido de AMPc intracelular, en
condiciones en las que la concentración de AMPc intracelular se
había reducido claramente mediante la estimulación de la
adenilatociclasa. En el caso de antagonistas de A1, se observa en
contraste un aumento del contenido de AMPc intracelular después de
la preestimulación de la adenilatociclasa más estimulación con
adenosina o sustancias similares a adenosina.
Son así preferiblemente adecuados los compuestos
de fórmula (I) que se unen selectivamente a receptores de adenosina
A1 para la protección del miocardio y para la profilaxis y/o el
tratamiento de taquicardias, arritmias auriculares, insuficiencia
cardíaca, infarto cardíaco, insuficiencia renal aguda, diabetes,
estados de dolor, así como para la curación de heridas.
Son objeto adicional de la presente invención
medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen al menos
un compuesto de fórmula (I), preferiblemente junto con uno o varios
coadyuvantes o portadores farmacológicamente inocuos, así como su
uso con los fines anteriormente citados.
Para la administración de los compuestos de
fórmula (I), se tienen en consideración todas las formas de
administración habituales, es decir, oral, parenteral, por
inhalación, nasal, sublingual, rectal, local como, por ejemplo, en
implantes o prótesis endovasculares, o externamente como, por
ejemplo, transdérmica. En la administración parenteral, han de
citarse particularmente la administración intravenosa, intramuscular
o subcutánea, por ejemplo, en forma de acción prolongada
subcutánea. Se prefiere especialmente la administración oral.
A este respecto, los principios activos pueden
administrarse solos o en forma de preparados. Para la administración
oral, son adecuados como preparados, entre otros, comprimidos,
cápsulas, pellas, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles sólidos y
líquidos, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones. En este
momento, el principio activo debe presentarse en una cantidad tal
que consiga un efecto terapéutico. En general, el principio activo
puede presentarse en una concentración de hasta 100% en peso,
particularmente 0,5 a 90% en peso, preferiblemente 5 a 80% en peso,
es decir, el principio activo debería presentarse en cantidades que
sean suficientes para conseguir el intervalo de dosificación
dado.
Con este fin, los principios activos pueden
transformarse de modo conocido en preparados habituales. Esto
sucede usando sustancias portadoras, coadyuvantes, disolventes,
vehículos, emulsionantes y/o dispersantes inertes, no tóxicos
farmacéuticamente adecuados.
Se indican como coadyuvantes, por ejemplo: agua,
disolventes orgánicos no tóxicos como, por ejemplo, parafina,
aceites vegetales (por ejemplo, aceite de sésamo), alcoholes (por
ejemplo, etanol, glicerina), glicoles (por ejemplo,
polietilenglicol), sustancias portadoras sólidas como minerales en
polvo naturales o sintéticos (por ejemplo, talco o silicatos),
azúcares (por ejemplo, azúcar de la leche), emulsionantes,
dispersantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona) y deslizantes (por
ejemplo, sulfato de magnesio).
En el caso de administración oral, los
comprimidos pueden contener también aditivos habituales generales
como citrato de sodio junto con aditivos como almidón, gelatina y
similares. Los preparados acuosos para administración oral pueden
mezclarse además con mejoradores del sabor o colorantes.
En general, se ha mostrado ventajoso administrar
en administración parenteral cantidades de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 10.000 \mug/kg, preferiblemente de aproximadamente
1 a aproximadamente 1.000 \mug/kg, particularmente de
aproximadamente 1 \mug/kg a aproximadamente 100 \mug/kg de peso
corporal para conseguir resultados eficaces. En la administración
oral, la cantidad asciende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5
mg/kg, particularmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 4
mg/kg de peso corporal.
Dependiendo del peso corporal, modo de
administración, comportamiento individual frente al principio
activo, tipo de preparado y punto temporal o intervalo en el que se
realice la administración, puede ser necesario desviarse dado el
caso de las cantidades citadas.
La presente invención se ilustra con los
siguientes ejemplos, que no limitan la invención en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrae el corazón de ratas anestesiadas
después de la apertura de la caja torácica y se introduce en un
aparato de Langendorff convencional. Se perfunden las arterias
coronarias a volumen constante (10 ml/min) y se registra la presión
de perfusión así presente mediante un sensor de presión
correspondiente. Una reducción de la presión de perfusión en este
dispositivo corresponde a una relajación de las arterias coronarias.
Al mismo tiempo, se mide la presión que desarrolla el corazón
durante cada contracción mediante un globo introducido en la
cavidad cardíaca izquierda y otro sensor de presión. Se establece la
frecuencia del corazón latiente aislado matemáticamente a partir
del número de contracciones por unidad de tiempo.
Se transfectan establemente células de la línea
permanente CHO (ovario de hámster chino) con el ADNc de los
subtipos de receptor de adenosina A1, A2a, A2b y A3. Se determina la
unión de las sustancias a los subtipos de receptor A2a o A2b
mediante la medida del contenido de AMPc intracelular en estas
células con un ensayo radioinmunológico convencional
(AMPc-RIA).
En el caso de efecto de las sustancias como
agonistas, se llega a un aumento del contenido de AMPc intracelular
como expresión de la unión de sustancias. Como compuesto de
referencia, sirve en estos experimentos un análogo de adenosina, el
compuesto NECA (5-N-etilcarboxamidoadenosina) que se une no
selectivamente, pero con alta afinidad, a todos los subtipos de
receptor de adenosina y posee un efecto agonista (Klotz, K.N.,
Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B.,
Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine
receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors
in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357
(1998), 1-9).
Los receptores de adenosina A1 y A3 se acoplan
con una proteína Gi, es decir, una estimulación de estos receptores
conduce a una inhibición de la adenilatociclasa y por tanto a una
reducción del nivel de AMPc intracelular. Para la identificación de
agonistas de receptor A1/A3, se estimula la adenilatociclasa con
forscolina. Sin embargo, una estimulación adicional de los
receptores A1/A3 inhibe la adenilatociclasa, de modo que pueden
detectarse los agonistas de receptor de A1/A3 mediante un contenido
comparativamente bajo de AMPc en las células.
Para la determinación de un efecto antagonista
en receptores de adenosina, se preestimulan con NECA las células
recombinantes transfectadas con el correspondiente receptor y se
analiza el efecto de las sustancias sobre la reducción del
contenido de AMPc intracelular mediante esta preestimulación. Como
compuesto de referencia sirve en estos experimentos XAC (congénere
de xantina-amina) que se une no selectivamente, pero
con alta afinidad, a todos los subtipos de receptor de adenosina y
posee un efecto antagonista (Müller, C.E., Stein, B., "Adenosine
receptor antagonists: structures and potential therapeutic
applications", Current Pharmaceutical Design, 2 (1996),
501-530).
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Se transfectan establemente células de la línea
permanente CHO (ovario de hámster chino) con el ADNc de los
subtipos de receptor de adenosina A1, A2a, A2b. Se acoplan a la
adenilatociclasa los receptores de adenosina A1 mediante proteína
Gi y los receptores de adenosina A2a y A2b mediante proteína Gs.
Correspondientemente, se inhibe o estimula la formación de AMPc en
las células. Se modula después mediante un promotor dependiente de
AMPc la expresión de luciferasa. Se optimiza el ensayo de luciferasa
con el fin de una alta sensibilidad y reproducibilidad, baja
variancia y buena adecuación para la práctica en un sistema
robotizado mediante la variación de varios parámetros de ensayo
como, por ejemplo, densidad celular, duración de la fase de cultivo
y de la incubación del ensayo, concentración de forscolina y
composición del medio. Para la caracterización farmacológica de las
células y para el cribado automatizado de las sustancias de ensayo,
se usa el siguiente protocolo de ensayo:
Se cultivan los cultivos madre en medio DMEM/F12
con 10% de FCS (suero fetal bovino) a 37ºC con 5% de CO_{2} y se
dividen respectivamente 1:10 después de 2-3 días. Se
siembran los cultivos de ensayo de 1.000 a 3.000 células por
recipiente en placas de 384 pocillos y se incuban aproximadamente 48
horas a 37ºC. Se sustituye entonces el medio por una solución
fisiológica de sal común (NaCl 130 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM,
HEPES 20 mM, MgCl_{2}\cdot6H_{2}O 1 mM, NaHCO_{3} 5 mM, pH
7,4). Se diluyen las sustancias disueltas en DMSO 3 veces 1:10 con
esta solución fisiológica de sal común y se pipetean a los cultivos
de ensayo (concentración final máxima de DMSO en la preparación de
ensayo: 0,5%). Se obtienen así concentraciones de sustancia de, por
ejemplo, 5 \mum a 5 nM. 10 minutos después, se añade forscolina a
las células A1 y a continuación se incuban todos los cultivos
durante 4 horas a 37ºC. Después, se añaden a los cultivos de ensayo
35 \mul de solución compuesta por 50% de reactivo de lisis
(hidrogenofosfato disódico 30 mM, 10% de glicerina, 3% de Triton
X100, TrisHCl 25 mM, ditiotreitol (DTT) 2 mM, pH 7,8) y por 50% de
solución de sustrato de luciferasa (ATP 2,5 mM, luciferina 0,5 mM,
coenzima A 0,1 mM, tricina 10 mM, MgSO_{4} 1,35 nM, DTT 15 mM, pH
7,8), se agita aprox. 1 minuto y se mide la actividad luciferasa
con un sistema de cámaras.
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Abreviaturas usadas:
- eq.
- equivalente
- DMF
- dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- d. t.
- del teórico
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión, alto rendimiento
- RMN
- espectroscopia de resonancia nuclear
- FI
- fase inversa
- THF
- tetrahidrofurano
- a.v.
- a vacío
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Ejemplo
1
Etapa
1
Se dispone
2-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(fenilsulfanil)-3,5-dicianopiridina
(5,00 g, 13,43 mmol) [preparación análoga a J.M. Quintela, J.L.
Soto, Anales de Química 79, 368-372 (1983)]
con éster etílico de amida del ácido malónico (4,23 g, 23,22 mmol)
en DMF absoluta (30 ml) en atmósfera de argón. Después de la adición
de terc-butilato de potasio (3,01 g, 26,85 mmol), se agita
la solución durante 22 horas a temperatura ambiente. Se añade la
preparación a agua (300 ml). Se extrae entonces tres veces con
acetato de etilo (300 ml cada vez), se secan las fases orgánicas
combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran
aprox. a 100 ml. Se separan por filtración con succión los
cristales precipitados. Rendimiento: 3,5 g (74% d.t.).
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,20 (t, 3H), 3,89 (s,
2H), 4,13 (c, 2H), 6,16 (s, 2H), 7,01-7,17 (m, 3H),
8,00 (s a, 2H).
ESI (positiv) calc. 350,33, enc. 351,166.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
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Se dispone éster etílico del ácido
[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]acético
(etapa 1) (2,00 g, 5,71 mmol) en 40 ml de DMF. Se añade hidruro de
sodio (0,37 g, 9,19 mmol) y se agita durante 45 minutos. A
continuación, se añade yoduro de metilo (0,40 ml, 6,39 mmol),
coloreándose de naranja la solución de reacción amarilla. Después
de 5 horas, se añaden otros 0,2 ml de yoduro de metilo y se agita
durante una noche a temperatura ambiente. Se añade la preparación a
agua (50 ml), originándose una emulsión. Se extrae tres veces con
éter. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de
magnesio, se filtran y se concentran en rotavapor. Se somete a
cromatografía la mezcla mediante HPLC-FI con un
gradiente de acetonitrilo/agua. El producto precipita en forma de
un sólido incoloro. Rendimiento: 0,58 g (28% d.t.)
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,15 (t, 3H), 1,44 (d,
3H), 4,05- 4,16 (m, 3H), 6,16 (s, 2H), 7,02-7,19
(m, 3H), 7,93 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 364,36, enc. 364,997.
Se preparan análogamente los correspondientes
compuestos sustituidos con etilo o alilo del ejemplo 2 y 3:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
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1 eq. de bromuro de alquilo, 1,1 eq. de hidruro
de sodio. Rendimiento: 71% d.t.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,11-1,18
(t, 3H), 2,59-2,84 (m, 2H),
4,06-4,16 (m, 3H), 5,00-5,09 (m,
2H), 5,72-5,85 (m, 1H), 6,16 (s, 2H),
7,00-7,18 (m, 3H), 8,00 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 390,4, enc. [M+H]
391,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
1,12 eq. de yoduro de etilo, 1,61 eq. de hidruro
de sodio. Rendimiento: 37% d.t.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,88 (t, 2H),
1,81-2,15 (m, 2H), 3,63 (s, 3H),
3,92-3,99 (m, 1H), 6,16 (s, 2H),
7,02-7,20 (m, 3H), 7,98 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 364,36, enc. 364,978.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se origina mediante la reacción
según el ejemplo 1, etapa 2, y se aísla a partir de la mezcla bruta
sometiendo la mezcla a cromatografía mediante
HPLC-FI con un gradiente de acetonitrilo/agua. El
producto precipita en forma de un sólido incoloro. Rendimiento: 1,1
g (51% d.t.). ESI (positivo) calc. 378,39, enc. 378,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se origina en la reacción según el
ejemplo 4 y se aísla a partir de la mezcla bruta sometiendo la
mezcla a cromatografía mediante HPLC-FI con un
gradiente de acetonitrilo/agua. Rendimiento: 13% d.t.
ESI (positivo) calc. 392,413, enc. [M+H]
393,2.
\newpage
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a reflujo éster etílico del ácido
2-[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]propiónico
(del ejemplo 1) (50 mg, 0,137 mmol) en metanol (2 ml) con una
cantidad catalítica de borohidruro de sodio durante 1,5 horas. Se
añade ácido clorhídrico 1 N y solución saturada de sal común. Se
extraen las fases acuosas dos veces con acetato de etilo y se secan
las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran
y se evaporan en rotavapor. Se realiza el aislamiento del producto
mediante HPLC-FI (columna Kromasil 250 x 20 mm,
C18, 10 \mum; gradiente de acetonitrilo/agua: 3 minutos al 10%,
durante 30 minutos entonces al 80%, caudal: 25
ml\cdotmin^{-1}). Rendimiento: 24 mg (50% d.t).
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,45 (d, 3H), 3,64 (s,
3H), 4,16 (c, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,07-7,20 (m, 3H),
7,98 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 350,33, enc. [M+H]
351,139.
Los compuestos de los ejemplos 7 a 9 descritos a
continuación se preparan análogamente al ejemplo 6, intercambiando
metanol por el correspondiente alcohol como disolvente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 47% d.t.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,42 (d, 3H),
1,52-1,77 (m, 2H), 1,88-2,05 (m,
2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 4,11 (c, 1H),
4,87-4,97 (m, 1H), 6,16 (s, 2H),
7,03-7,19 (m, 3H), 7,97 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 390,4, enc. [M+H]
391,284.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Rendimiento: 21% d.t.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,16 (dd, 6H), 1,42 (d,
3H), 4,08 (c, 1H), 4,92-4,96 (m, 1H), 6,16 (s, 2H),
7,02-7,18 (m, 3H), 7,95 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 378,39, enc. [M+H]
379,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 20% d.t.
ESI (positivo) calc. 392,41, enc. 392.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se disuelve en atmósfera de argón
2-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(fenilsulfanil)-3,5-dicianopiridina
[preparación análoga a J.M. Quintela, J.L. Soto, Anales de
Química 79, 368-372 (1983)] (100 mg, 0,27 mmol)
en THF absoluto (3 ml). Se añade
1,3-bis(difenilfosfino)propanodicloroníquel
(II) (4,4 mg, 0,008 mmol), coloreándose la solución de rosa. Con la
adición gota a gota lenta de bromuro de ciclopropilmagnesio
(solución 1 M en THF; 0,644 ml, 0,644 mmol) se observa un claro
cambio de color a castaño rojizo. Se calienta la solución a 50ºC
durante 3 horas. Ya después de aprox. 5 minutos, la solución se
vuelve verde. Se añade ácido clorhídrico 1 N (1 ml) y a
continuación se diluye con dietiléter. Se añaden carbonato de sodio
sólido, así como agua. Se separan las fases y se seca la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se
separa la mezcla mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(tolueno:acetato de etilo: 2:1). Rendimiento: 15 mg (18% d.t.).
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta =1,07-1,17
(m, 4H), 2,18-2,50 (m, 1H), 6,15 (s, 2H),
7,01-7,16 (m, 3H), 7,71 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 304,31, enc. [M+H]
305,2.
Se preparan los compuestos de los ejemplos 11 y
12 descritos a continuación análogamente al ejemplo 10:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
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Rendimiento: 43% d.t.
ESI (positivo) calc. 382,421, enc. [M+H]
383.
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Ejemplo
12
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Rendimiento: 27% d.t.
ESI (positivo) calc. 332,361, enc. [M+H]
333,1.
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Ejemplo
13
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Se calienta a reflujo éster metílico del ácido
2-[6-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3,5-diciano-2-piridinil]propiónico
(del ejemplo 6) (100 mg, 0,29 mmol) en ciclobutanol (5 ml) con una
cantidad catalítica de hidruro de sodio durante 2,5 horas. Se
realiza el aislamiento del producto mediante HPLC-FI
(columna Kromasil 250 x 20 mm, C18, 10 \mum; gradiente de
acetonitrilo/agua: 3 minutos al 10%, después durante 30 minutos al
80%, caudal: 25 ml\cdotmin^{-1}).
Rendimiento: 52 mg (46% d.t.).
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,45 (d, 3H),
1,5-1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 4,15
(c, 1H), 4,9 (c, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,05-7,20 (m,
3H), 7,9 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 390, enc. [M+H] 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
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Preparación análoga al ejemplo 10. Rendimiento:
74,6 mg (29% d.t.).
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,4 (d, 3H), 3,9 (c, 1H),
5,1 (m, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,0-7,20
(m, 3H), 7,9 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 318, enc. [M+H] 319.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
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Preparación análoga al ejemplo 10.
Rendimiento: 64 mg (25% d.t.).
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,25 (d, 6H), 4,0 (c, 1H),
4,35 (s, 4H), 7,0 (m, 3H), 7,8 (s a, 2H).
ESI (positivo) calc. 320, enc. [M+H] 321.
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Ejemplo
4
Etapa
1
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Preparación análoga al ejemplo 1, etapa 1.
Rendimiento: 462 mg (49% d.t.).
ESI (positivo) calc. 364, enc. [M+H] 365.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación análoga al ejemplo 1, etapa 2.
Rendimiento: 258 mg (56% d.t.).
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): d = 1,15 (tr, 3H), 1,45 (d, 6H), 4,05
(c, 1H), 4,15 (c, 2H), 4,35 (s, 4H), 7,0 (m, 3H), 7,9 (s a,
2H).
ESI (positivo) calc. 378, enc. [M+H] 379.
Claims (8)
1. Compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} significan
independientemente entre sí alquilo C_{1}-C_{8}
que puede estar sustituido hasta tres veces con hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, halógeno o aril
C_{6}-C_{10}-oxi,
arilo C_{6}-C_{10} que puede
estar sustituido hasta tres veces con halógeno, nitro, alcoxi
C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo o mono- o
dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
alcoxi C_{1}-C_{8} que puede
estar sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, arilo
C_{6}-C_{10}, heteroarilo de 5 o 6 miembros con
hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, aril
C_{6}-C_{10}-oxi, halógeno,
ciano, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, alcanoil
C_{1}-C_{4}-oxi, amino o mono- o
dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano o
-NH-C(O)-R^{7},
en la que
R^{7} significa alquilo
C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o arilo
C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido hasta
tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro,
alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo o mono- o
dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
o R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de
anillo de fenilo adyacentes y forman, junto con ambos átomos de
carbono de anillo, un heterociclo saturado o parcialmente insaturado
de 5 a 7 miembros con uno o dos heteroátomos del grupo de N, O y/o
S, que puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} u oxo,
R^{4} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{10}, heterociclilo saturado o
parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros con hasta 3 heteroátomos
del grupo de N, O y/o S o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta
3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S; o cicloalquilo
C_{3}-C_{7} que puede estar sustituido con
hidroxi o alquilo C_{1}-C_{8},
R^{5} significa alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4} que pueden estar sustituidos una o
dos veces, independientemente entre sí, con hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros
con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, en los que arilo
y heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, mono- o dialquil
C_{1}-C_{4}-amino, nitro, ciano,
trifluorometilo o hidroxi; o alquenilo
C_{2}-C_{4},
R^{6} significa alquilo
C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{4},
-CO-O-R^{8}, arilo
C_{6}-C_{10} o heteroarilo de 5 a 10 miembros
con hasta 3 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, en los que arilo y
heteroarilo pueden estar sustituidos a su vez con halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, amino, mono- o dialquil
C_{1}-C_{4}-amino, nitro, ciano,
trifluorometilo o hidroxi; cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o
-CO-O-R^{8},
en la que
R^{8} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8} que puede estar sustituido con
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o arilo
C_{6}-C_{10} que puede estar sustituido hasta
tres veces, independientemente entre sí, con halógeno, nitro,
alcoxi C_{1}-C_{4}, carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo o mono- o
dialquil C_{1}-C_{4}-amino,
o R^{5} y R^{6} forman, junto con el átomo
de carbono al que están unidos, un anillo saturado o parcialmente
insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener uno o dos
heteroátomos del grupo de N, O y/o S en el anillo y que puede estar
sustituido una a tres veces, independientemente entre sí, con oxo,
flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{6},
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
2. Compuestos según la reivindicación 1
en los que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} que puede estar sustituido con
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoil
C_{1}-C_{4}-oxi o ciclopropilo;
hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, nitro o
-NH-C(O)-CH_{3}
o
R^{1} y R^{2} están unidos a
átomos de anillo de fenilo adyacentes y representan un grupo
-O-CH_{2}-O- u
-O-CH_{2}-CH_{2}-O,
- R^{3}
- significa hidrógeno,
- R^{4}
- significa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o ciclopropilo; o ciclopropilo,
- R^{5}
- significa alquilo C_{1}-C_{4} que puede estar sustituido una o dos veces, independientemente entre sí, con cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo que a su vez puede estar sustituido con flúor, trifluorometilo o alcoxi C_{1}-C_{4}; piridilo, furilo o tienilo; o alquenilo C_{2}-C_{4} y
- R^{6}
- significa alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o
R^{5} y R^{6}, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado o
parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que puede contener un
heteroátomo del grupo de N, O o S en el
anillo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó
2,
en los que
- R^{1}
- significa hidrógeno, cloro, nitro, metilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, en los que los restos alcoxi pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, -O-C(O)-CH_{3} o ciclopropilo; o -NH-C(O)-CH_{3},
- R^{2}
- significa hidrógeno
o
R^{1} y R^{2} están unidos a
átomos de anillo de fenilo adyacentes y representan un grupo
-O-CH_{2}-O-,
- R^{3}
- significa hidrógeno,
- R^{4}
- significa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez con hidroxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi o ciclopropilo; o ciclopropilo,
- R^{5}
- significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, en los que los restos alquilo pueden estar sustituidos a su vez una o dos veces independientemente entre sí con ciclopropilo, fenilo que puede estar sustituido a su vez con flúor, trifluorometilo o metoxi; piridilo, furilo o tienilo; etenilo, propenilo o butenilo, y
- R^{6}
- significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo, o
R^{5} y R^{6}, junto con el
átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
\newpage
4. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1,
caracterizado porque se hacen reaccionar
[A] compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado
dado en la reivindicación 1 y X representa un grupo saliente,
en primer lugar con éster etílico de amida de
ácido malónico (III)
(III),H_{2}N-C(O)-CH_{2}-C(O)-O-C_{2}H_{5}
hasta compuestos de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado
dado en la reivindicación 1,
y se hacen reaccionar entonces con compuestos de
fórmula (V)
(V),R^{5}-Y
en la
que
R^{5} tiene el significado dado en la
reivindicación 1 e Y representa un grupo saliente,
hasta compuestos de fórmula (I),
\newpage
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen el significado dado en la reivindicación 1 y R^{6}
representa un resto
-C(O)-O-C_{2}H_{5},
y dado el caso a continuación con compuestos de
fórmula (VI)
(VI),R^{8}-OH
en la que R^{8} tiene el
significado dado en la reivindicación
1,
hasta compuestos de fórmula (I),
en la
que
R^{6} representa un resto
-C(O)-O-R^{8} y R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{8} tienen el significado
dado en la reivindicación 1, o
[B] compuestos de fórmula (II)
con compuestos de Grignard de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{5} y R^{6} tienen el significado dado en
la reivindicación 1,
hasta compuestos de fórmula (I),
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6}
tienen el significado dado en la reivindicación 1 y R^{4}
representa hidrógeno,
y dado el caso a continuación con compuestos de
fórmula (VIII)
(VIII),R^{4}-Y'
en la
que
R^{4} tiene el significado dado en la
reivindicación 1 e Y' representa un grupo saliente.
5. Compuestos de fórmula (I) como se definen en
la reivindicación 1 para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades.
6. Composición que contiene al menos un
compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, y
al menos otro coadyuvante.
7. Uso de compuestos de fórmula (I) como se
definen en la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades del sistema
cardiocirculatorio (enfermedades cardiovasculares).
8. Uso de compuestos de fórmula (I) como se
definen en la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes.
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