NO322459B1 - N6 heterocykliske substituerte adenosinderivater, farmasoytiske sammensetninger omfattende samme, og anvendelse av samme for fremstilling av medikament. - Google Patents
N6 heterocykliske substituerte adenosinderivater, farmasoytiske sammensetninger omfattende samme, og anvendelse av samme for fremstilling av medikament. Download PDFInfo
- Publication number
- NO322459B1 NO322459B1 NO20020758A NO20020758A NO322459B1 NO 322459 B1 NO322459 B1 NO 322459B1 NO 20020758 A NO20020758 A NO 20020758A NO 20020758 A NO20020758 A NO 20020758A NO 322459 B1 NO322459 B1 NO 322459B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- substituted
- group
- lower alkyl
- compound
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 12
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 3-tetrahydrofuranyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 7
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 6
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- OESBDSFYJMDRJY-BAYCTPFLSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-[[(3r)-oxolan-3-yl]amino]purin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3COCC3)=C2N=C1 OESBDSFYJMDRJY-BAYCTPFLSA-N 0.000 claims 1
- XHZFNVYRRSQVBZ-ZCFIWIBFSA-N C1=NC2=NC=NC2=C(N)N1[C@@H]1CCOC1 Chemical group C1=NC2=NC=NC2=C(N)N1[C@@H]1CCOC1 XHZFNVYRRSQVBZ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 claims 1
- XHZFNVYRRSQVBZ-LURJTMIESA-N O1C[C@H](CC1)N1C=NC2=NC=NC2=C1N Chemical compound O1C[C@H](CC1)N1C=NC2=NC=NC2=C1N XHZFNVYRRSQVBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 241000534944 Thia Species 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006808 Atrioventricular Nodal Reentry Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- GDNMMEWYEWJORN-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2h-pyran-4-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1=CCOC=C1 GDNMMEWYEWJORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- MHOVLDXJDIEEMJ-WCCKRBBISA-N (3s)-oxolan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCOC1 MHOVLDXJDIEEMJ-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUCHBNPEXIKPHN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-amine Chemical compound NC1=CCOC=C1 YUCHBNPEXIKPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- MIPHRQMEIYLZFZ-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-amine Chemical compound NC1CCOC1 MIPHRQMEIYLZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHOVLDXJDIEEMJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCOC1 MHOVLDXJDIEEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMUBGAYBMDTGP-NTFOPCPOSA-N (3s)-2-(7h-purin-6-yl)oxolan-3-amine Chemical compound N[C@H]1CCOC1C1=NC=NC2=C1NC=N2 FWMUBGAYBMDTGP-NTFOPCPOSA-N 0.000 description 1
- MJVIGUCNSRXAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical class O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 MJVIGUCNSRXAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMUBGAYBMDTGP-UHFFFAOYSA-N 2-(7h-purin-6-yl)oxolan-3-amine Chemical compound NC1CCOC1C1=NC=NC2=C1NC=N2 FWMUBGAYBMDTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRAZUGPWHWDHN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCOC=C1 MSRAZUGPWHWDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOXWRSSBCLIMRE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-ylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC1=CCOC=C1 SOXWRSSBCLIMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010041368 Adenosine A2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000506 Adenosine A2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000009855 Inwardly Rectifying Potassium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010009983 Inwardly Rectifying Potassium Channels Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002582 adenosine A1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001992 atrioventricular node Anatomy 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- FKFYSAGKTJGORY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(oxolan-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCOC1 FKFYSAGKTJGORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940057307 dihydrate calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004524 naphthpyridyl group Chemical group C1(=CC=NC2=C1C1=CC=CC=C1C=C2)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omfatter optimalt substituerte N^-oksa, tia, tioksa og azacykloalkylsubstituerte adenosinderivater som er selektive adenosintype 1 reseptoragonister og på denne måten er potentielt anvendelige midler for behandling av kardiovaskulære sykdommer og sentralnervesystemforstyrrelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende samme, og anvendelse av samme for fremstilling av medikament.
Det er to undergrupper av adenosinreseptorer i hjertet: Ai og A2. Hver undergruppe påvirker forskjellig fysiologiske funksjoner. Stimulering av Ai-adenosinreseptoren induserer to bestemte fysiologiske responser. Den første er inhiberingen av de stimulerende effektene av katekolamin. Denne effekten blir formidlet via inhiberingen av cyklisk AMP-syntese. Den andre effekten formidlet ved Ai-reseptorer er nedsettelse av hjerterytmen og impulspropagering gjennom AV-noden. Effekten er uavhengig av cAMP-metabolismen og er tilknyttet Ai-adenosinreseptoreraktivering av den innvendig rektifiserende K+-kanalen. Denne effekten er unik for Ai-reseptoren; A2-reseptoren har ingen rolle i modulering av funksjonen av denne kanalen. Stimulering av adenosin Ai-reseptoren vil følgelig forkorte varigheten og nedsette amplituden av aksjonspotensialet av AV-modale celler og deretter forlenge refratærperioden av cellene. Konsekvensen av disse effektene er å begrense antallet impulser som utføres fra atria til ventriklene. Dette danner basis for den kliniske utnyttelsen av Aj-reseptorantagonister ved behandlingen av supraventrikulær takykardien, inkluderende atrieflimmer, atrieflutter og AV-nodal reentrant takykardi.
Den kliniske nytten av Ai-agonister vil derfor være ved behandling av akutte og kroniske sykdommer vedrørende hjerterytmen, særlig de sykdommene som kjennetegnes ved rask hjerterytme hvor hastigheten drives av abnormaliteter i arteria. Sykdommene inkluderer, men er ikke begrenset til, atrieflimmer, supraventrikulær takykardi og atrieflutter. Utsettelse for Ai-agonister gir en reduksjon i hjertehastigheten og en regularisering av den abnormale rytmen og dermed gir tilbake forbedret hemodynamisk blodflyt.
Ai«agonister vil ha fordelaktige effekter ved hjertefeil hvor øket sympatetisk tone som forårsaker økt cAMP har tilknytning til øket sannsynlighet for ventrikulære arytmi og brå død, gjennom deres evne til å inhibere den katakolamininduserte økningen i cAMP.
Et formål med denne oppfinnelsen er nye heterocyklisk substituerte adenosinderivater.
Et annet formål med denne oppfinnelsen er nye heterocykliske substituerte adenosinderivater som er anvendelige som Ai-reseptoragonister.
Et ytterligere formål ved denne oppfinnelsen er nye heterocyklisk substituerte adenosinderivater som er anvendelige ved behandling av suptraventrikulær takykardis, inkluderende atrieflimmer, atrieflutter og AV-nodal reentrant takykardi.
I en utførelsesform omfatter oppfinnelsen en forbindelse som har formelen:
hvori Ri er en usubstituert eller substituert monocyklisk eller polycyklisk O-heterocyklisk gruppe med 3 til IS atomer i ringstrukturen, hvori Ri ikke inneholder en epoksidgruppe og med den betingelsen at forbindelsen ikke er 5-N<6->adenosul-3-klor-4-metyl-2(SH)-furanon.
I en annen utførelsesform omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for stimulering av koronar aktivitet hos et pattedyr som opplever en koronar elektrisk forstyrrelse som kan behandles ved stimulering av en Ai hjerte adenosin reseptor.
I en ytterligere utførelsesform omfatter foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den innbefatter forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en eller flere farmasøytiske eksipienter.
Fig. 1 er et plot av effekten av konsentrasjonen av forbindelse II i eksempel 2 på atrial AV-nodal konduktans for Ai-adenosinreseptoren (-•-) og for Aa-adenosinreseptoren
(-0-).
Fig. 1 er et plot av effekten av konsentrasjonen av forbindelse I i eksempel 2 på atrial AV-nodal konduktans og spesifikt på responsen til Ai-adenosinreseptoren (-•-) og på responsen til A2-adenosinreseptoren (-0-).
Denne oppfinnelsen innbefatter adenosinderivater som er selektive adenosintype 1 reseptoragonister. Sammensetningene er optimalt substituert som beskrevet nedenfor.
hvor:
R] er en cykloalkylgruppe, inneholdende 3 til 15 atomer enten monocykliske eller polycykliske heterocykliske grupper, minst en av disse er et heteroatom utvalgt fra gruppen bestående av N, O, P og S-(0)o-2- Ri kan i sin tur være valgfritt mono- eller polysubstituert med halogen, okso, hydroksyl, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, alkoksy, aryl, acyl, aryloksy, karboksyl, substituert aryl, heterocykel, heteroaryl, substituert heteroaryl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, nitro og cyano. Imidlertid kan ikke Ri inneholde en epoksygruppe.
Ri er foretrukket en monocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk gruppe inneholdende fra 3 til 15 atomer, minst en av disse er utvalgt fra gruppen bestående av O eller S-(0)o-2, hvori Ri kan være mono- eller polysubstituert med en eller flere forbindelser utvalgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksyl, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, alkoksy, aryl, acyl, aryloksy, karboksyl, substituert aryl, heterocykel, heteroaryl, substituert heteroaryl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, nitro, cyano og blandinger derav.
I en mer foretrukken utførelse er Ri:
hvori Ri', Ri", Ri"' og Ri" " hver for seg er utvalgt fra gruppen halogen, okso, hydroksyl, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, alkoksy, aryl, acyl, aryloksy, karboksyl, substituert aryl, heterocykel, heteroaryl, substituert heteroaryl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, nitro, cyano og blandinger derav og X er O eller S(-0)o-2- Foretrukket er Ri', Ri", Ri'" og Ri"" hver for seg utvalgt fra gruppen H, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, alkoksy, aryl og substituert aryl. Med "individuelt utvalgt" er det ment at Ri', Ri", Ri'" og Ri"" kan hver være en forskjellig komponent, hver kan være den samme komponenten, f.eks. hydrogen, eller noen av komponentene kan være de samme og noen kan være forskjellige. Det er mest foretrukket at når Ri er sammensetningen fremsatt ovenfor og at Ri', Ri", Ri'" og Ri"" hver for seg er utvalgt fra gruppen H, lavere alkyl og substituert lavere alkyl. Ri'" og Ri"" kan også være et enkelt oksygenatom.
I en alternativ utførelse er Ri utvalgt fra gruppen bestående av:
hvori hver R kan hver for seg være utvalgt fra gruppen bestående av H, lavere alkyl og substituert lavere alkyl og hvori X er O eller S-(-0)o-2-1 en mest foretrukket utførelse er Ri utvalgt fra gruppen bestående av 3-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrotiofuranyl, 4-pyranyl og 4-tiopyranyl.
Følgende definisjoner gjelder for uttrykk slik de brukes heri.
Uttrykket "halogen" refererer til fluor, brom, klor og jodatomer.
Uttrykket "okso" refererer til =0.
Uttrykket "hydroksyl" refererer til gruppen -OH.
Uttrykket "lavere alkyl" refererer til en cyklisk, forgrenet eller rettkjedet, alkylgruppe med et til ti karbonatomer. Dette uttrykket er ytterligere eksemplifisert med slike grupper som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyi, i-butyl (eller 2-metylpropyl), cyklopropylmetyl, i-amyl, n-amyl, heksyl og lignende.
Uttrykket "substituert lavere alkyl" refererer til lavere alkyl som akkurat beskrevet inkluderende en eller flere grupper slik som hydroksyl, tiol, alkyltiol, halogen, alkoksy, amino, amido, karboksyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, heterocykel, cykloheteroalkyl, substituert cykloheteroalkyl, acyl, karboksyl, aryl, substituert aryl, aryloksy, hetaryl, substituert hetaryl, aralkyl, heteroaralkyl, alkylalkenyl, alkylalkynyl, alkylcykloalkyl, alkylcykloheteroalkyl og cyano. Disse gruppene kan være bundet til et hvilket som helst karbonatom i den lavere alkylhalvdelen.
Uttrykket "alkoksy" refererer til gruppen -OR, hvor R er lavere alkyl, substituert lavere alkyl, acyl, aryl, substituert aryl, aralkyl, substituert aralkyl, heteroalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloheteroalkyl eller substituert cykloheteroalkyl som definert ovenfor.
Uttrykket "acyl" betegner grupper -C(OR)R, hvor R er hydrogen, lavere alkyl substituert lavere alkyl, aryl, substituert aryl, amino og lignende som definert ovenfor.
Betegnelsen "aryloksy" betegner grupper -OAr, hvor Ar er en aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroarylgrupper som definert ovenfor.
Betegnelsen "amino" refererer til gruppen NR2R2', hvor R2 og R2<*> hver for seg er hydrogen, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, aryl, substituert aryl, hetaryl eller substituert hetaryl som definert ovenfor.
Betegnelsen "karboksyl" betegner gruppen -C(0)OR, hvor R uavhengig kan være hydrogen, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, aryl, substituert aryl, hetaryl, substituert hetaryl og lignende som definert heri.
Begrepet "aryl" eller "Ar" refererer til en aromatisk karbocyklisk gruppe som har minst en aromatisk ring (f.eks. fenyl eller bifenyl) eller flerkondenserte ringer hvori minst en ring er aromatisk (f.eks. 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, antryl eller fenantryl).
Begrepet "substituert aryl" refererer til aryl valgfritt substituert med en eller flere funksjonelle grupper, som f.eks. halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, trifluormetyl, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykel, hetaryl, substituert hetaryl, nitro, cyano, alkyltio, tiolsulfamido og lignende.
Begrepet "heterocykel" refererer til en mettet, umettet eller aromatisk karbocyklisk gruppe som har en enkelt ring (f.eks. morfolino, pyridyl eller furyl) eller flerkondenserte ringer (f.eks. naftpyridyl, quinoksalyl, quinolinyl, indolizinyl eller benzo[b]tienyl og som har minst et heteroatom, slik som N, O eller S, i ringen som kan valgfritt være usubstituert eller substituert med f.eks. halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, trifluormetyl, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykel, hetaryl, substituert hetaryl, nitro, cyano, alkyltio, tiol, sulfamido og lignende.
Begrepet "heteroaryl" eller "hetar" refererer til en heterocykel hvori minst en heterocyklisk ring er aromatisk.
Begrepet "substituert heteroaryl" refererer til en heterocykel valgfritt mono- eller polysubstituert med en eller flere funksjonelle grupper, som f.eks. halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, trifluormetyl, amino, amido, karboksyl, hydroksyl, aryl, aryloksy, heterocykel, hetaryl, substituert hetaryl, nitro, cyano, alkyltio, tiol, sulfamido og lignende.
Begrepet "cykloalkyl" refererer til en divalent cyklisk eller polycyklisk alkylgruppe som inneholder 3 til 15 karbonatomer.
Begrepet "substituert cykloalkyl" refererer til en cykloalkylgruppe innbefattende en eller flere substituenter med f.eks. halogen, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, alkoksy, alkyltio, aryl, aryloksy, heterocykel, hetaryl, substituert hetaryl, nitro, cyano, alkyltio, tiol, sulfamido og lignende.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen anvendelig som Ai-reseptoragonister for behandlingen av kardiak elektriske forstyrrelser slik som supraventrikulær takykardis, inkluderende atrieflimmer, atrieflutter og AV-nodal reentrant takykardi. Sammensetningene kan administreres oralt, intravenøst, gjennom epidermisen eller ved en hvilken som helst annen måte kjent i litteraturen for administrering av terapeutiske midler.
Metoden for behandling innbefatter administrering av en effektiv mengde av den valgte forbindelsen, foretrukket dispergert i en farmasøytisk bærer. Doseringsenheter for den aktive ingrediensen blir generelt utvalgt fra området på 0,01 til 100 mg/kg, men vil enkelt bli bestemt av fagfolk avhengig av administrasjonsmåte, alder og tilstanden til pasienten. Disse doseringsenhetene kan administreres en eller ti ganger daglig for akutte og kroniske sykdommer. Ingen uakseptable toksikologiske effekter forventes når forbindelser ifølge oppfinnelsen blir administrert i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelsen.
Hvis den endelige forbindelsen i denne oppfinnelsen inneholder en basisk gruppe, kan et syreaddisjonssalt bli fremstilt. Syreaddisjonssalt av forbindelsene blir fremstilt på vanlig måte i et egnet løsemiddel fra morforbindelsen og et overskudd av syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, maleinsyre, ravsyre eller metansulfonsyre. Hydrokloridsaltformen er særlig anvendelig. Hvis den endelige forbindelsen inneholder en sur gruppe, kan kationiske salter fremstilles. Vanligvis blir morforbindelsen behandlet med et overskudd av en alkalisk reagens, slik som hydroksid, karbonat eller alkoksid, inneholdende det hensiktsmessige kationet. Kationer slike som Na<+>, K<+>, Ca<+2> og NH/ er eksempler på kationer tilstedeværende i farmasøytisk akseptable salter. Noen av forbindelsene danner indre salter eller Zwitter-ioner som også er akseptable.
Farmasøytiske sammensetninger inkluderende forbindelser ifølge oppfinnelsen, og/eller derivater derav, kan formuleres som løsninger eller lyofiliserte pulvere for parenteral administrasjon. Pulvere kan bli rekonstituert ved tilsetning av et egnet fortynningsmiddel eller andre farmasøytisk akseptable bærere før anvendelse. Hvis det anvendes i flytende form, er sammensetningene ifølge oppfinnelsen foretrukket tatt opp i en bufret, isotonisk vandig løsning. Eksempler på egnede fortynningsmidler er normal isotonisk saltløsning, standard 5% dekstrose i vann og bufret natrium eller ammoniumacetatløsning. Slike væskeformuleringer er egnede for parenteral administrasjon, men kan også bli anvendt for oral administrasjon. Det er ønskelig å tilsette eksipienter slike som polyvinylpyrrolidon, gelatin, hydroksycellulose, acacia, polyetylenglykol, mannitol, natriumklorid, natriumcitrat og en hvilken som helst annen eksipient kjente for fagfolk til farmasøytiske sammensetninger inkluderende forbindelser ifølge oppfinnelsen. Alternativt kan farmasøytiske forbindelser bli innkapslet, tablettert eller fremstilt i form av en emulsjon eller sirup for oral administrasjon. Farmasøytisk akseptable faste eller flytende bærere kan tilsettes for å øke eller stabilisere sammensetningen, eller for å lette fremstillingen av sammensetningen. Flytende bærere inkluderer sirup, peanøttolje, olivenolje, glycerin, saltvann, alkoholer og vann. Faste bærere inkluderer stivelse, laktose, kalsiumsulfat, dihydrat, teffa alba, magnesiumstearat eller stearinsyre, talkum, pektin, acacia, agar eller gelatin. Bæreren kan også inkludere et vedvarende avgivelsesmateriale slik som glycerolmonostearat eller glyceroldistearat, alene eller med en voks. Mengden av fast bærer varierer, men vil være foretrukket mellom ca. 20 mg til ca. 1 g pr. doseringsenhet. De farmasøytiske doseringene blir laget ved anvendelse av vanlige teknikker slik som maling, blanding, granulering og sammenpressing, når nødvendig, for tablettformer; eller maling, blanding og fylling for harde gelatinkapselformer. Når en flytende bærer blir anvendt, vil fremstillingen være i form av en sirup, eleksir, emulsjon eller en vandig eller ikke-vandig suspensjon. En slik flytende formulering kan administreres direkte eller fylles i myke gelatinkapsler.
Eksemplene som følger tjener til å illustrere oppfinnelsen. Eksemplene er ikke ment på noen måte å begrense omfanget av oppfinnelsen, men er gitt for å vise hvordan man lager eller anvender forbindelser ifølge oppfinnelsen. I eksemplene er alle temperaturer i grader celsius.
EKSEMPEL 1
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter i organisk kjemi. Reaksjonssekvensen gitt nedenfor, er generell fremgangsmåte anvendt ved fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I henhold til denne fremgangsmåten blir oksacykloalkylkarboksylsyre varmet opp i en blanding av dioksan, difenylfosforyazid og trietylamin i 1 time. Til denne blanding blir tilsatt benzylalkohol og reaksjonen blir varmet ytterligere over natten for å gi intermediatforbindelsen 1. Forbindelse 1 blir oppløst i metanol. Deretter blir konsentrert Hel, Pd/C tilsatt og blandingen anbrakt under hydrogen ved 1 atm. Blandingen blir rørt over natten ved romtemperatur og filtrert. Residuet blir rekrystallisert som gir intermediatforbindelse 2. 6-klorpurinribosid blir tilsatt en blanding av forbindelse 2 oppløst i metanol og deretter med trietylamin. Reaksjonen blir varmet til 80°C i 30 timer. Isolering og rensing gir forbindelse 3.
EKSEMPEL 2
Forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 1 ble testet i to funksjonsmodeller spesifikke for adenosin Ai-reseptoragonistfunksjonen. Den første var Ai-reseptorformidlet hemmingen av isoproterenolstimulert cAMP-akkumulering i DDT-celler. EC50 av hvert derivat er vist i tabell 1. Også vist i tabell 1 er evnen til hvert derivat til å stimulere cAMP-produksjon i PC 12 celler, en funksjon av agoniststimulering av adenosin A2-reseptorer. Andelen av det relative potensialet til hver forbindelse til å stimulere enten en Ai-reseptor eller en A2-reseptoreffekt er angitt som selektiviteten til hver forbindelse for Ai-reseptoren. Som det fremgår av tabell 1, er hvert derivat relativt selektivt som en Ai-reseptoragonist. Anvendelsen av å måle cAMP-metabolisme som en bestemmelse av adenosin Ai-reseptorfunksjon har tidligere blitt beskrevet (Scammells, P., Baker, S., Belardinelli, L., og Olsson, R., 1994, Substituted 1,3-dipropylxanthines som irreversible antagonists of Ai adenosine receptors, J. Med. Chem 37:2794-2712,1994).
Forbindelser ble også testet i en helorganmodell med Ai-reseptoraktiveiing med hensyn til atrial og AV-modalfunksjon. I denne modellen ble guineagrisehj erter isolert og gjennomstrømmet med saltvann inneholdende forbindelse mens atrialhastighet og AV-nodalkonduksjonstid ble bestemt ved elektrografisk måling av atrialcykluslengde og AV-intervaller, som beskrevet i Belardinelli, L, Lu, J. Dennis, D. Martens, J. og Shryock J. (1994); kardiaeffektene av en ny Ai-adenosinreseptoragonist hos guineagris isolert hjerte. J. Pharm. Exp. Therap. 171:1371-1382 (1994). Som vist i fig. 1, er hvert derivat effektivt i å nedsette artrialhastigheten og forlenge AV-nodalkonduktivitetstiden av spontant slående hjerter på en konsentrasjonsavhengig måte. Dette demonstrerer effektiviteten til adenosin Ai-reseptoragonister hos det intakte hjertet.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av N-benzyloksykarbonyl-4-aminopyran
En blanding av 4-pyranylkarboksylsyre (2,28 g, 20 mmol), difenylfosforylazid (4,31 ml, 20 mmol), trietylamin (2,78 ml, 20 mml) i dioksan (40 ml) ble varmet i 100°C oljebad under tørr nitrogen i 1 time. Benzylalkohol (2,7 ml, 26 mmol) ble tilsatt og oppvarmingen ble fortsatt ved 100°C i 22 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert fra et hvitt presipitat og konsentrert. Residuet ble oppløst i 2N HC1 og ekstrahert to ganger med EtOAc. Ekstraktene ble vasket med vann, natriumbikarbonat, saltvann og deretter tørket over MgS04 og konsentrert til en olje som ble fast ved henstand. Oljen ble kromatografert (30% til 60% EtOAc/Heks) som ga 1,85 g av et hvitt fast stoff (40%).
Fremstilling av 4-aminopyran
N-benzyloksykarbonyl-4-aminopyran (1,85 g, 7,87 mmol) ble oppløst i MeOH (50 ml) sammen med konsentrert Hel og Pd-C (10%, 300 mg). Kolben ble tilført hydrogen ved 1 atm. og blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert. Residuet ble gjenfordampet to ganger med MeOH/EtO/Ac og rekrystallisert fra MeOH/EtOAc som ga 980 mg (91%) av hvite nåler (smeltepunkt 228-230°C).
Fremstilling av 6-(4-aminopyran)-purinribosid
En blanding av 6-klorpurinribosid (0,318 g, 1,1 mmol), 4-aminopyran-HCl (0,220 mg, 1,6 mmol) og trietylamin (0,385 ml, 2,5 mmol) i metanol (10 ml) ble varmet til 80°C i 30 timer. Blandingen ble avkjølt, konsentrert og residuet kromatografert (90:10:1, CH2Cl2/MeOH/PrNH2).
De ønskede fraksjoner ble samlet og rekromatografert ved anvendelse av et kromatron (2 mm plate, 90:10:1, CH2Cl2/MeOH/PrNH2) som ga et off-white skum (0,37 g, 95%).
EKSEMPEL 4
Fremstilling av N-benzyloksykarbonyl-3-aminotetrahydrofuran
En blanding av 3-tetrahydropyroslimsyre (3,5 g, 30 mmol), difenylfosforylazid (6,82 ml, 32 mmol), trietylamin (5 ml, 36 mml) i dioksan (35 ml) ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter og deretter varmet til 100°C på etoljebad under tørr nitorgen i 2 timer. Benzylalkohol (4,7 ml, 45 mmol) ble tilsatt og oppvarmingen fortsatte ved 100°C i 22 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert fra et hvitt presipitat og konsentrert. Residuet ble oppløst i 2N HC1 og ekstrahert to ganger med EtOAc. Ekstraktene ble vasket med vann, natriumbikarbonat, saltvann og deretter tørket over MgS04 og konsentrert til en olje som ble fast ved henstand. Oljen ble kromatografert (30% til 60% EtOAc/Heks) som ga 1,85 g av et hvitt fast stoff (40%).
Fremstilling av 4-aminopyran
N-benzyloksykarbonyl-4-aminopyran (1,85 g, 7,87 mmol) ble oppløst i MeOH (50 ml) sammen med konsentrert Hel og Pd-C (10%, 300 mg). Kolben ble tilført hydrogen ved 1 atm. og blandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert. Residuet ble gjenfordampet to ganger ved anvendelse av EtOAc. Ekstraktene ble vasket med vann, natriumbikarbonat, saltvann og tørket over MgS04 og deretter konsentrert til en olje som ble fast ved henstand. Oljen ble kromatografert (30% 60% EtOAc/heks) som ga 3,4 g av en olje (51%).
Fremstilling av 3-aminotetrahydrofuran
N-benzyloksykarbonyl-3-ammotetrahydrofuran (3,4 g, 15 mmol) ble oppløst i MeOH (50 ml) sammen med konsentrert HC1 og Pd-C (10%, 300 mg). Kolben ble tilsatt hydrogen ved 1 atm. og blandingen ble rørt i 18 timer i romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert. Residuet ble gjenfordampet to ganger med MeOH/EtOAc og rekrystallisert fra MeOH/EtOAc som ga 1,9 g av et gult fast stoff.
Fremstilling av 6-(3-aminotetrahydrofuranyl)purinribosid
En blanding av 6-klorpuirnribosid (0,5 g, 1,74 mmol), 3-aminotetrahydrofuran
(0,325 mg, 2,6 mmol) og trietylamin (0,73 ml, 5,22 mmol) i metanol (10 ml) ble varmet til 80°C i 40 timer. Blandingen ble avkjølt og konsentrert. Residuet ble filtrert gjennom en kort kolonne av silikagel eluert med 90/10/1 (CH2Cl2/MeOH/PrNH2) og fraksjonene
som inneholdt produktet ble kombinert og konsentrert. Residuet ble kromatografert på en kromatron (2 mm plate, 92,5/7,5/1, CH2Cl2/MeOH/PrNH2). Det resulterende hvite faste stoffet ble rekrystallisert fra MeoH/EtOAc som ga 0,27 g av hvite krystaller (smeltepunkt 128-130°C).
EKSEMPEL 5
Gjenvinning av 3-aminotetrahydrofuranhydrokIorid
En blanding av 3-aminotetrahydrofuranhydroklorid (0,5 g, 4 mmol) og (S)-(+)-10 kamforsulfonylklorid (1,1 g, 4,4 mmol) i pyridin(10 ml) ble rørt i 4 timer ved romtemperatur og deretter konsentrert. Residuet ble oppløst i EtOAc og vasket med 0,5N HC1 natriumbikarbonat og saltvann. Det organiske sjikte ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert som ga 1,17 g av en brun olje (97%) som ble kromatografert på silikagel (25% til 70% EtOAc/heks). Det hvite faste stoffet som ble oppnådd ble rekrystallisert en gang til fra aceton og krystallene og supernatanten samlet opp til det oppnåes en økning større enn 90% med 1H NMR.
Fremstilling av 3-(S)-aminotetrahydrofuranhydroklorid
Sulfonamid (170 g, 0,56 mmol) ble oppløst i konsentrert HCl/AcOH (2 ml hver), rørt i 20 timer ved romtemperatur, vasket tre ganger med CH2C12 (10 ml) og konsentrert til tørrhet som ga 75 mg (kvantitativt) av et hvitt fast stoff.
Fremstilling av 6-(3-(S)-aminotetrahydrofuranyI)purinribosid
En blanding av 6-klorpuirnribosid (30 mg, 0,10 mmol), 3-(S)-aminotelrahydrofuranhydroklorid (19 mg, 0,15 mmol) og trietylamin (45 ml, 0,32 mmol) i metanol (0,5 ml) ble varmet til 80°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, konsentrert og kromatografert med 95/5 (CH2Cl2/MeOH) som ga 8 mg (24%) av et hvitt fast stoff.
Claims (13)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den generelle formel:
hvori Ri er en usubstituert eller substituert monocyklisk eller polycyklisk O-heterocyklisk gruppe med 3 til 15 atomer i ringstrukturen, hvori Ri ikke inneholder en epoksidgruppe og med den betingelsen at forbindelsen ikke er S-N^adenosul-S-kloM-metyl-2(SH)-furanon.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er mono- eller polysubstituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, okso, hydroksyl, lavere alkyl, substituert lavere alkyl, alkoksy, aryl, acyl, aryloksy, karboksyl, substituert aryl, heterocykel, heteroaryl, substituert heteroaryl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, nitro, cyano og blandinger derav, hvorved lavere alkyl refererer til en cyklisk, forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe med 1 til 10 karbonatomer.
3.
Forbindelse, karakterisert ved at den er N-(3(R)-tetrahydrofuranyl)-6-amino-puirnribosid, N-(3(S)-tetrahydrofuranyl)-6-amino-purin-ribosid og N-(3-tetrahydrofuranyl)-6-amino-puirn-ribosid.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av:
hvori hver R kan velges individuelt fra gruppen som består av H, lavere alkyl og substituert lavere alkyl, som definert ovenfor.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er valgt fra gruppen som består av 3-tetrahydrofuranyl og 4-pyranyl.
6.
Adenosin type 1 reseptoragonist, karakterisert ved at den innbefatter forbindelsen ifølge krav 1.
7.
Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for stimulering av koronar aktivitet hos et pattedyr som opplever en koronar elektrisk forstyrrelse som kan behandles ved stimulering av en Ai hjerte adenosin reseptor.
8.
Anvendelse ifølge krav 7, hvori den terapeutisk effektive mengden varierer fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/kg vekt av pattedyret.
9.
Anvendelse ifølge krav 7, hvori forbindelsen som administreres til et pattedyr opplever en koronar elektrisk forstyrrelse valgt fra gruppen som består av supraventrikulær takykardi, atrial fibrillering, atrial flimmer og AV nodal re-entrant takykardi.
10.
Anvendelse ifølge krav 9, karakterisert ved at pattedyret er et menneske.
11.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter forbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 og en eller flere farmasøytiske eksipienter.
12.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11, karakterisert v e d at den farmasøytiske sammensetningen er i form av en løsning.
13.
Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11, karakterisert v e d at den farmasøytiske sammensetningen er i form av en tablett.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20020758A NO322459B1 (no) | 1996-08-27 | 2002-02-15 | N6 heterocykliske substituerte adenosinderivater, farmasoytiske sammensetninger omfattende samme, og anvendelse av samme for fremstilling av medikament. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08702234 US5789416B1 (en) | 1996-08-27 | 1996-08-27 | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| PCT/US1997/014724 WO1998008855A2 (en) | 1996-08-27 | 1997-08-20 | N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| NO19990787A NO312679B1 (no) | 1996-08-27 | 1999-02-19 | N6 heterocykliske substituerte adenosinderivater, farmasöytisk sammensetning inneholdende samme, og anvendelse avsamme for fremstilling av preparat |
| NO20020758A NO322459B1 (no) | 1996-08-27 | 2002-02-15 | N6 heterocykliske substituerte adenosinderivater, farmasoytiske sammensetninger omfattende samme, og anvendelse av samme for fremstilling av medikament. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20020758L NO20020758L (no) | 1999-02-19 |
| NO20020758D0 NO20020758D0 (no) | 2002-02-15 |
| NO322459B1 true NO322459B1 (no) | 2006-10-09 |
Family
ID=24820367
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19990787A NO312679B1 (no) | 1996-08-27 | 1999-02-19 | N6 heterocykliske substituerte adenosinderivater, farmasöytisk sammensetning inneholdende samme, og anvendelse avsamme for fremstilling av preparat |
| NO20020758A NO322459B1 (no) | 1996-08-27 | 2002-02-15 | N6 heterocykliske substituerte adenosinderivater, farmasoytiske sammensetninger omfattende samme, og anvendelse av samme for fremstilling av medikament. |
| NO20020759A NO20020759D0 (no) | 1996-08-27 | 2002-02-15 | N<o>6</o> heterocykliske substituerte adenosinderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19990787A NO312679B1 (no) | 1996-08-27 | 1999-02-19 | N6 heterocykliske substituerte adenosinderivater, farmasöytisk sammensetning inneholdende samme, og anvendelse avsamme for fremstilling av preparat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20020759A NO20020759D0 (no) | 1996-08-27 | 2002-02-15 | N<o>6</o> heterocykliske substituerte adenosinderivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5789416B1 (no) |
| EP (3) | EP0992510B1 (no) |
| JP (1) | JP3157842B2 (no) |
| KR (1) | KR100331775B1 (no) |
| CN (1) | CN100363377C (no) |
| AT (2) | ATE234323T1 (no) |
| AU (1) | AU726597B2 (no) |
| BR (1) | BR9711444A (no) |
| CA (1) | CA2264155C (no) |
| CZ (1) | CZ296855B6 (no) |
| DE (2) | DE69719816T2 (no) |
| DK (2) | DK0920438T3 (no) |
| ES (2) | ES2157593T3 (no) |
| GE (1) | GEP20012419B (no) |
| GR (1) | GR3036332T3 (no) |
| HK (1) | HK1020967A1 (no) |
| HU (1) | HU226057B1 (no) |
| IL (2) | IL128652A0 (no) |
| NO (3) | NO312679B1 (no) |
| NZ (3) | NZ505428A (no) |
| PL (1) | PL187635B1 (no) |
| PT (1) | PT920438E (no) |
| TR (2) | TR199900377T2 (no) |
| UA (1) | UA62936C2 (no) |
| WO (1) | WO1998008855A2 (no) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6790839B2 (en) | 1999-01-07 | 2004-09-14 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Pharmaceutical administration of adenosine agonists |
| IL127947A0 (en) | 1999-01-07 | 1999-11-30 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical use of adenosine agonists |
| US6576619B2 (en) * | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
| JP2003501431A (ja) * | 1999-05-25 | 2003-01-14 | ザ ペン ステート リサーチ ファウンデイション | Ｄｎａメチル基転移酵素阻害剤 |
| EP1420021A1 (en) * | 1999-05-25 | 2004-05-19 | The Penn State Research Foundation | DNA Methyltransferase inhibitors |
| US6180615B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-01-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists |
| US6784165B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-08-31 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
| US6294522B1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives |
| US6605597B1 (en) * | 1999-12-03 | 2003-08-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial or full A1agonists-N-6 heterocyclic 5′-thio substituted adenosine derivatives |
| AU4138601A (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of identifying partial adenosine a1 receptor agonists and their use in the treatment of arrhythmias |
| US6258793B1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-07-10 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives |
| KR20030040443A (ko) * | 2000-09-08 | 2003-05-22 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | 항부정맥제로서의 퓨린 리보사이드 |
| GB0100623D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds IV |
| EP1241176A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Purine derivatives for the treatment of ischemia |
| US20050227933A1 (en) * | 2001-11-29 | 2005-10-13 | Benkovic Stephen J | Treatment of bacterial induced diseases using DNA methyl transferase inhibitors |
| CN1325504C (zh) * | 2002-01-10 | 2007-07-11 | 宾夕法尼亚州研究基金会 | 制备二芳基硼酸烷基酯和络合的二芳基硼酸的方法 |
| CN101392012A (zh) | 2002-02-19 | 2009-03-25 | Cv医药有限公司 | A1腺苷受体的部分和全促效药 |
| JP2005530736A (ja) * | 2002-04-18 | 2005-10-13 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ベーターブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、または心臓のグリコシドと共にａ１アデノシンアゴニストを投与することを含む不整脈の処置方法 |
| ATE333455T1 (de) | 2002-05-17 | 2006-08-15 | Neurogen Corp | Substituierte, ringkondensierte imidazolderivate: gabaa-rezeptorliganden |
| WO2004069185A2 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Cv Therapeutics Inc. | Partial and full agonists of a1 adenosine receptors |
| DE602004018637D1 (de) | 2003-04-09 | 2009-02-05 | Biogen Idec Inc | A2a-adenosinrezeptorantagonisten |
| WO2004092170A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists |
| EP1615931A1 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| MXPA05011428A (es) * | 2003-04-24 | 2006-05-31 | Aderis Pharmaceuticals Inc | Metodo de tratamiento de fibrilacion atrial o trepidacion auricular. |
| US20050118262A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-06-02 | Jack Aurora | Controlled release formulation |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| US6881851B1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-04-19 | Eastman Chemical Company | Preparation of tetrahydro-3-furoic acid |
| RS51261B (sr) | 2004-05-26 | 2010-12-31 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Derivati purina kao agonisti receptora adenozina a1 i postupci za njihovu upotrebu |
| BRPI0515506A (pt) * | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Inotek Pharmaceuticals Corp | derivados de purina e métodos de uso dos mesmos |
| CN100451010C (zh) * | 2004-12-21 | 2009-01-14 | 厦门大学 | 一种合成(r)-3-氨基四氢呋喃的方法 |
| EP1883646A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-02-06 | Cv Therapeutics, Inc. | A1 adenosine receptor agonists |
| MX2008006076A (es) | 2005-11-09 | 2008-12-16 | Combinatorx Inc | Metodos, composiciones y kits para el tratamiento de condiciones medicas. |
| CN100344768C (zh) * | 2005-11-24 | 2007-10-24 | 东华大学 | 一种3－(s)－氨基四氢呋喃的酶法合成方法 |
| KR20080072721A (ko) * | 2005-11-30 | 2008-08-06 | 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 | 퓨린 유도체 및 그의 사용 방법 |
| JP5697993B2 (ja) | 2008-02-11 | 2015-04-08 | アールエックスアイ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 修飾ＲＮＡｉポリヌクレオチドおよびその使用 |
| US8815818B2 (en) | 2008-07-18 | 2014-08-26 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Phagocytic cell delivery of RNAI |
| US8664189B2 (en) | 2008-09-22 | 2014-03-04 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | RNA interference in skin indications |
| US9074211B2 (en) | 2008-11-19 | 2015-07-07 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of MAP4K4 through RNAI |
| US9493774B2 (en) | 2009-01-05 | 2016-11-15 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of PCSK9 through RNAi |
| WO2010090762A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality |
| ME02608B (me) | 2010-01-11 | 2017-06-20 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Kombinacija, komplet i postupak snižavanja intraokularnog pritiska |
| CN103108642B (zh) | 2010-03-24 | 2015-09-23 | 雷克西制药公司 | 皮肤与纤维化症候中的rna干扰 |
| EP2550000A4 (en) | 2010-03-24 | 2014-03-26 | Advirna Inc | RNAI COMPOUNDS OF REDUCED SIZE ADMINISTERING |
| CN103200945B (zh) | 2010-03-24 | 2016-07-06 | 雷克西制药公司 | 眼部症候中的rna干扰 |
| BR112012023749A2 (pt) | 2010-03-26 | 2016-08-23 | Inotek Pharmaceuticals Corp | método para reduzir a pressão intraocular em humanos utilizando n6-ciclopentiladenosina (cpa), derivados de cpa ou pró-fármacos desses |
| DE102011005232A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | AristoCon GmbH & Co. KG | Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie |
| SG11201403979TA (en) | 2012-01-26 | 2014-08-28 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Anhydrous polymorphs of (2r,3s,4r,5r)-5-(6-(cyclopentylamino)-9h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl) } methyl nitrate and processes of preparation thereof |
| EP2968389A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-24 | Inotek Pharmaceuticals Corp | OPHTHALMIC FORMULATIONS |
| RU2744194C2 (ru) | 2013-12-02 | 2021-03-03 | Фио Фармасьютикалс Корп | Иммунотерапия рака |
| EP3077050B1 (en) | 2013-12-04 | 2020-10-21 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Methods for treatment of wound healing utilizing chemically modified oligonucleotides |
| EP3137119B1 (en) | 2014-04-28 | 2020-07-01 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Methods for treating cancer using a nucleic acid targeting mdm2 |
| CA2947619A1 (en) | 2014-05-01 | 2015-11-05 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treatment of disorders in the front of the eye utilizing nucleic acid molecules |
| KR102689262B1 (ko) | 2014-09-05 | 2024-07-30 | 피오 파마슈티칼스 코프. | Tyr 또는 mmp1을 표적화하는 핵산을 사용한 노화 및 피부 장애의 치료 방법 |
| WO2017007813A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Nucleic acid molecules targeting superoxide dismutase 1 (sod1) |
| WO2017007825A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Rxi Pharmaceuticals Corporation | Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach |
| CN109563509B (zh) | 2015-10-19 | 2022-08-09 | 菲奥医药公司 | 靶向长非编码rna的减小尺寸的自递送核酸化合物 |
| CN105218490B (zh) * | 2015-11-10 | 2017-05-03 | 山东川成医药股份有限公司 | 一种（r）‑3‑氨基四氢呋喃的制备方法 |
| JP2023501445A (ja) | 2019-11-08 | 2023-01-18 | フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 免疫治療のためのブロモドメイン含有タンパク質４（ｂｒｄ４）を標的とする化学修飾されたオリゴヌクレオチド |
| US20230089478A1 (en) | 2019-12-31 | 2023-03-23 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Chemically modified oligonucleotides with improved systemic delivery |
| WO2023015265A2 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Chemically modified oligonucleotides |
| WO2023015264A1 (en) | 2021-08-04 | 2023-02-09 | Phio Pharmaceuticals Corp. | Immunotherapy of cancer utilizing natural killer cells treated with chemically modified oligonucleotides |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2460929A1 (de) * | 1974-12-21 | 1976-06-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung |
| US4364922A (en) * | 1980-10-14 | 1982-12-21 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Adenosine antagonists in the treatment and diagnosis of A-V node conduction disturbances |
| JPS57171998A (en) * | 1981-04-15 | 1982-10-22 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Adenosine derivative and its salt, preparation thereof and medicinal composition containing the same |
| DE3138397A1 (de) * | 1981-09-26 | 1983-04-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "arzneimittel, darin enthaltene vicinale dihydroxyalkylxanthine und herstellungsverfahren fuer diese xanthinverbindungen" |
| AU577743B2 (en) * | 1984-10-26 | 1988-09-29 | Warner-Lambert Company | N6-benzopyrano and benzothiopyrano adenosines |
| WO1988003148A2 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Warner-Lambert Company | Heteroaromatic derivatives of adenoside |
| US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
| US5565566A (en) * | 1987-04-24 | 1996-10-15 | Discovery Therapeutics, Inc. | N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
| US4980379A (en) * | 1988-06-30 | 1990-12-25 | The University Of Virginia | Use of adenosine antagonists in the treatment of bradyarrhythmias and hemodynamic depression associated with cardiopulmonary resucitation and/or cardiovascular collapse |
| IE882585L (en) * | 1988-08-25 | 1990-02-25 | Prendergast Patrick T | Viral treatment system |
| DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
| EP0457773A4 (en) * | 1989-01-31 | 1993-03-10 | Whitby Research Incorporated | N?6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
| US5155098A (en) * | 1989-06-09 | 1992-10-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-purin-6-amines, and pharmaceutical compositions and methods employing them |
| US5017578A (en) * | 1989-06-09 | 1991-05-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-purin-6-amines useful as analgesic and anticonvulsant agents |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| US5432164A (en) * | 1991-10-24 | 1995-07-11 | Novo Nordisk A/S | C2,N6 -disubstituted adenosine derivatives |
| DE4205306B4 (de) * | 1992-02-21 | 2005-11-24 | Glüsenkamp, Karl-Heinz, Dr. | Säureamide, Arzneimittel mit denselben und Verfahren zur Herstellung von Säureamiden |
| US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
| WO1994016702A1 (en) * | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedy for irregular bowel movement |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
| EP0704215A3 (en) * | 1994-06-02 | 1998-04-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Inhibitor of vascular permeability enhancer |
-
1996
- 1996-08-27 US US08702234 patent/US5789416B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-20 NZ NZ505428A patent/NZ505428A/en unknown
- 1997-08-20 TR TR1999/00377T patent/TR199900377T2/xx unknown
- 1997-08-20 JP JP51173698A patent/JP3157842B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 DK DK97938502T patent/DK0920438T3/da active
- 1997-08-20 PL PL97331853A patent/PL187635B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 CZ CZ0061499A patent/CZ296855B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 HU HU0001640A patent/HU226057B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 IL IL12865297A patent/IL128652A0/xx active IP Right Grant
- 1997-08-20 WO PCT/US1997/014724 patent/WO1998008855A2/en active IP Right Grant
- 1997-08-20 GE GEAP19974728A patent/GEP20012419B/en unknown
- 1997-08-20 UA UA99021148A patent/UA62936C2/uk unknown
- 1997-08-20 CN CNB971991790A patent/CN100363377C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 DE DE69719816T patent/DE69719816T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 AT AT99119389T patent/ATE234323T1/de active
- 1997-08-20 ES ES97938502T patent/ES2157593T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 BR BR9711444-8A patent/BR9711444A/pt active Search and Examination
- 1997-08-20 DK DK99119389T patent/DK0992510T3/da active
- 1997-08-20 ES ES99119389T patent/ES2189330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 KR KR1019997001563A patent/KR100331775B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 EP EP99119389A patent/EP0992510B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 CA CA002264155A patent/CA2264155C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 AT AT97938502T patent/ATE202361T1/de active
- 1997-08-20 EP EP00123879A patent/EP1081155A3/en not_active Withdrawn
- 1997-08-20 TR TR2002/02287T patent/TR200202287T2/xx unknown
- 1997-08-20 AU AU40809/97A patent/AU726597B2/en not_active Ceased
- 1997-08-20 DE DE69705312T patent/DE69705312T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 PT PT97938502T patent/PT920438E/pt unknown
- 1997-08-20 EP EP97938502A patent/EP0920438B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 NZ NZ334095A patent/NZ334095A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-19 NO NO19990787A patent/NO312679B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 IL IL128652A patent/IL128652A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 HK HK99106191A patent/HK1020967A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-08 NZ NZ512242A patent/NZ512242A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-06 GR GR20010401184T patent/GR3036332T3/el unknown
-
2002
- 2002-02-15 NO NO20020758A patent/NO322459B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-15 NO NO20020759A patent/NO20020759D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO322459B1 (no) | N6 heterocykliske substituerte adenosinderivater, farmasoytiske sammensetninger omfattende samme, og anvendelse av samme for fremstilling av medikament. | |
| KR100484987B1 (ko) | Ｎ6 헤테로사이클릭 8-변형된 아데노신 유도체 | |
| JPH11507390A (ja) | 経口活性なアデノシンキナーゼインヒビター | |
| CZ20013705A3 (cs) | N6-Heterocyklické 5´-thiosubstituované deriváty adenosinu jako parciální nebo plné agonisty A1 | |
| BRPI0619261A2 (pt) | derivados de purina e métodos de uso desses | |
| JP2008540685A (ja) | Ａ１アデノシンレセプターアゴニスト | |
| JPH0613506B2 (ja) | 抗不整脈剤 | |
| US5070094A (en) | N-benzyltropaneamides | |
| CN111925313B (zh) | 具有pde4抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途 | |
| JP4596913B2 (ja) | Ａ１アデノシン受容体の部分および完全アゴニスト | |
| JP2008255118A (ja) | 抗不整脈薬としてのプリンリボシド | |
| US4992446A (en) | Tricyclic quinolizine amides | |
| MXPA99001509A (en) | N6 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |