PT920438E - Derivados de adenosina heterociclicos substituidos em n6 - Google Patents

Description

86578 ΕΡ Ο 920 438/ΡΤ

DESCRICÃO

Derivados de adenosina heterocíclicos substituídos em N6"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da invenção A presente invenção abrange um derivado de adenosina substituído de forma óptima em N6 que é um agonista selectivo do receptor de adenosina do tipo I e como tal, um agente potencialmente útil para o tratamento de doenças cardiovasculares e desordens do sistema nervoso central.

Descrição da arte

Existem dois subtipos de receptores de adenosina no coração: A, e A2. Cada subtipo efectua diferentes funções fisiológicas. A estimulação do receptor de adenosina A, induz duas respostas fisiológicas distintas. A primeira é a inibição dos efeitos estimulantes da catecolamina. Este efeito é mediado através da inibição da síntese de AMP cíclico. 0 segundo efeito mediado pelos receptores A, é o abrandamento do ritmo cardíaco e propagação de impulsos através do nodo AV. O efeito é independente do metabolismo do AMPc e está associado à activação do receptor de adenosina do canal de K+ de rectificação para o interior. Este efeito é único do receptor A^ não existe qualquer papel do receptor A2 na modulação da função deste canal. A estimulação do receptor de adenosina A, diminui portanto a duração e diminui a amplitude do potencial de acção das células nodais AV e subsequentemente prolonga o período refractário das células. A consequência destes efeitos consiste em limitar o número de impulsos conduzidos das aurículas para os ventrículos. Isto constitui a base da utilidade clínica de agonistas do receptor A, para o tratamento de taquicardias supraventriculares, incluindo fibrilhação auricular, palpitação auricular e taquicardia reentrante nodal AV. A utilidade clínica de agonistas de At seria portanto no tratamento de desordens agudas e crónicas do ritmo cardíaco, especialmente nas doenças caracterizadas por um ritmo cardíaco rápido onde o ritmo é devido a anormalidades na aurícula. As desordens incluem, mas não lhes estão limitadas, fibrilhação auricular, taquicardia supraventricular e palpitação auricular. A exposição a agonistas de A, provoca uma redução no ritmo cardíaco e uma 86578 ΕΡ Ο 920 438/ΡΤ 2

regularização do ritmo anormal, restabelecendo assim o fluxo sanguíneo hemodinâmico melhorado.

Os agonistas de A,, através da sua capacidade para inibir o aumento de AMPc induzido por catecolamina, devem ter efeitos benéficos na falha cardíaca onde o tono simpático acrescido que causa aumento do AMPc tem sido associado a uma probabilidade acrescida de arritmias ventriculares e morte súbita.

Certos derivados de adenosina substituídos com pirrolidona com actividades anti-hipertensoras, cardiovasculares e bradicárdicas são descritos em EP-A-62 921.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um objectivo da presente invenção é um novo derivado de adenosina substituído heterocíclico.

Outro objectivo da presente invenção é um novo derivado de adenosina substituído heterocíclico que é útil como agonista de receptor Av

Ainda outro objectivo da presente invenção é um novo derivado de adenosina substituído heterocíclico que é útil para o tratamento de taquicardias supraventriculares, incluindo fibrilhação auricular, palpitação auricular, e taquicardia reentrante nodal AV.

Numa concretização, a presente invenção é uma composição de matéria possuindo a fórmula:

...OH \

OH

86578 ΕΡ Ο 920 438/ΡΤ 3 em quer R, é (1 )-caprolactama.

Noutra concretização, a presente invenção consiste num método para estimular a actividade coronária num mamífero que sofre de uma desordem eléctrica coronária que pode ser tratada por estimulação de um receptor de adenosina A, do coração por administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição revelada atrás.

Em ainda outra concretização, a presente invenção consiste numa composição farmacêutica de matéria compreendendo a composição da presente invenção e um ou mais excipientes farmacêuticos.

DESCRIÇÃO DA PRESENTE CONCRETIZAÇÃO A presente invenção compreende um derivados de adenosina que é um agonista selectivo do receptor de adenosina do tipo I. A composição é substituída de forma óptima como descrito adiante.

NH

S \

OH onde: R, é (1 )-caprolactama. A composição da presente invenção é útil como um agonista de receptor A, para o tratamento de desordens eléctricas coronárias tais como taquicardias supraventriculares, incluindo fibrilhação auricular, palpitação auricular, e taquicardia reentrante nodal AV. A composição pode ser administrada por via oral, intravenosa, através da epiderme ou por qualquer outro meio conhecido na arte para administração de agentes terapêuticos.

86578 ΕΡ Ο 920 438/ΡΤ 4 Ο método de tratamento compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto escolhido, preferivelmente disperso num transportador farmacêutico. As unidades de dosagem do ingrediente activo são geralmente seleccionadas da gama de 0,01 a 100mg/kg, mas serão prontamente determinadas por um perito na arte dependendo da via de administração, da idade e condição do paciente. Estas unidades de dosagem podem ser administradas uma a dez vezes por dia para desordens agudas ou crónicas. Não se esperam efeitos toxicológicos inaceitáveis quando o composto da invenção é administrado de acordo com a presente invenção.

Se o composto final da presente invenção contém um grupo básico, pode ser preparado um sal de adição de ácido. Os sais de adição de ácidos do composto são preparados de maneira Standard num solvente adequado a partir do composto progenitor e um excesso de ácido, tal como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico ou metanossulfónico. A forma de sal cloridrato é especialmente útil. Se o composto final contém um grupo ácido, podem ser preparados sais catiónicos. Tipicamente, o composto progenitor é tratado com um excesso de um reagente alcalino, tal como hidróxido, carbonato ou alcóxido, contendo o catião apropriado. Os catiões tais como Na', K + , Ca2" e NH4" são exemplos de catiões presentes em sais farmaceuticamente aceitáveis. Podem também ser aceitáveis sais internos ou zwiteriões.

As composições farmacêuticas incluindo o composto da presente invenção e/ou seus derivados, podem ser formuladas na forma de soluções ou pós liofilizados para administração parentérica. Os pós podem ser reconstituídos por adição de um diluente adequado ou outro transportador farmaceuticamente aceitável antes da utilização. Quando utilizadas na forma líquida, as composições da presente invenção são preferivelmente incorporadas numa solução aquosa isotónica e tamponada. Exemplos de diluentes adequados são solução salina isotónica normal, dextrose a 5% Standard em água e solução de acetato de amónio ou de sódio tamponada. Estas formulações líquidas são adequadas para administração parentérica, mas podem também ser utilizadas para administração oral. Pode ser desejável adicionar excipientes tais como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulose, goma arábica, polietilenoglicol, manitol, cloreto de sódio, citrato de sódio ou qualquer outro excipiente conhecido dos peritos na arte para composições farmacêuticas incluindo o 5 86578 ΕΡ Ο 920 438/ΡΤ composto da presente invenção. Alternativamente, os compostos farmacêuticos podem ser encapsulados, comprimidos ou preparados numa emulsão ou xarope para administração oral. Os transportadores sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados para aumentar ou estabilizar a composição, ou para facilitar a preparação da composição. Os transportadores líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, glicerina, solução salina, álcoois e água. Os transportadores sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio, di-hidrato, terra alba, estearato de magnésio ou ácido esteárico, talco, pectina, goma arábica, ágar ou gelatina. O transportador pode também incluir um material de libertação sustentada tal como monoestearato de glicerol ou diestearato de glicerol, sozinhos ou com uma cera. A quantidade de transportador sólido varia mas preferivelmente estará entre cerca de 20 mg e cerca de 1 grama por unidade de dosagem. As dosagens farmacêuticas são preparadas utilizando técnicas convencionais tais como moagem, mistura, granulação e compressão, quando necessário, para formas em comprimidos; ou moagem, mistura e enchimento para formas em cápsulas de gelatina dura. Quando se utiliza um transportador líquido, a preparação será na forma de um xarope, elixir, emulsão ou uma suspensão aquosa ou não aquosa. Esta formulação líquida pode ser administrada directamente ou como enchimento de cápsulas de gelatina mole.

Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a presente invenção. Pretende-se que os exemplos não limitem de nenhuma forma o âmbito da invenção, sendo proporcionados para mostrar como preparar e utilizar o composto da presente invenção. Nos exemplos, todas as temperaturas estão em graus Centígrados. EXEMPLO 1 O composto da presente invenção pode ser preparado por métodos convencionais da química orgânica. A sequência reaccional esboçada adiante ilustra, como exemplo, um método genérico, que pode ser analogamente aplicado para a preparação do composto da presente invenção. 6 86578 ΕΡ Ο 920 438/ΡΤ

De acordo com este método, aquece-se ácido oxacicloalquilcarboxflico numa mistura de dioxano, difenilfosforiazida e trietilamina durante 1 hora. A esta mistura adiciona-se álcool benzílico e aquece-se adicionalmente a mistura reaccional durante a noite para obter o composto intermediário 1. Dissolve-se o composto 1 em metanol. Em seguida, adiciona-se HCI concentrado, Pd/C, e coloca-se a mistura sob hidrogénio a 1 atm. Agita-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente e filtra-se. Recristaliza-se o resíduo para obter o composto intermediário 2. Combina-se 6-cloropurina-ribósido e a mistura é o composto 2 dissolvido em metanol e trata-se com trietilamina. Aquece-se a mistura reaccional a 80°C durante 30 horas. O isolamento e a purificação conduzem ao composto 3. EXEMPLO 2 O composto da presente invenção bem como compostos análogos (derivados de adenosina substituídos com heterociclos contendo O; veja-se EP 0 992 510 A1, que é divisionário do presente pedido) preparados de forma análoga ao método do Exemplo 1, foram testados em dois modelos funcionais específicos para a função de agonista de receptor de adenosina A,. 0 primeiro foi a inibição mediada pelo receptor A1 da acumulação de AMPc estimulada por isoproterenol em células DDT. A EC50 de cada derivado é apresentada na Tabela I. Está também mostrada na Tabela I a capacidade de cada derivado para 7 86578 ΕΡ Ο 920 438/ΡΤ estimular a produção de AMPc em células PC12, uma função de estimulação agonista de receptores de adenosina A2. A razão das potências relativas de cada composto na estimulação de um efeito quer de receptor A1 quer de receptor A2, é denominada a selectividade de cada composto para o receptor A1. Como se pode observar na Tabela I, cada derivado é relativamente selectivo como agonista do receptor A1. A utilização da medição do metabolismo do AMPc como ensaio à função do receptor de adenosina A1 foi previamente descrita (Scammells, P., Baker, S.( Belardinelli, L. e Olsson, R., 1994, Substituted 1,3-dipropylxanthines as irreversible antagonists of A1 adenosine receptors, J. Med. Chem. 37:2794-2712, 1994).

Tabela I

Composto R EC50 (nM) Células DDT EC50 (nM) Células PC12 A,/A, a2/a, 1 4-aminopirano 12 970 0,012 80,0 II (±)-3-aminotetra-hidrof urano 13 1400 0,0093 107,6 III (R)-3-aminotetra-hidrofurano 1,08 i 448 1 0,0024 414 IV (1 )-caprolactama 161 í 181 0,889 1,12 V (S)-3-aminotetra-hidrof urano 3,40 ! 7680 0,00044 2258

Lisboa, H· JUL ^UOt

Por CV THERAPEUTICS, INC.

Eng.° ANTÔNIO JOÂO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1Q00-195 LISBOA

Claims (9)

1. t' 86578 EP 0 920 438/PT 1/2

   REIVINDICAÇÕES 1. Composição de matéria possuindo a fórmula:

   OH OH \ OH em que R1 é caprolactama.
2. 2. Agonista de receptor de adenosina do tipo 1 compreendendo a composição de acordo com a reivindicação 1.
3. 3. Utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de uma composição farmacêutica para a estimulação da actividade coronária num mamífero que sofre de desordem coronária eléctrica que possa ser tratada por estimulação de um receptor de adenosina cardíaco A1.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3 em que a quantidade terapeuticamente eficaz varia de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg de peso do mamífero.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 3 em que a composição se destina a ser administrada a um mamífero que sofre de uma desordem coronária eléctrica seleccionada de entre o grupo que consiste em taquicardias supraventriculares, fibrilhação auricular, palpitação auricular e taquicardia reentrante nodal AV.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5 em que o mamífero é um ser humano. 86578 ΕΡ Ο 920 438/ΡΤ 2/2
7. 7. Composição farmacêutica de matéria compreendendo a composição de acordo com a reivindicação 1 e um ou mais excipientes farmacêuticos.
8. 8. Composição farmacêutica de matéria de acordo com a reivindicação 7 em que a composição farmacêutica está na forma de uma solução.
9. 9. Composição farmacêutica de matéria de acordo com a reivindicação 7 em que a composição farmacêutica está na forma de um comprimido. Lisboa, jul 2001 Por CV THERAPEUTICS, INC. - O AGENTE OFICIAL -

   Eng.° ANTÓNIO JOÂO DA CUNHA FERREI RA Ag. 0[. Pr. Ind-Rua das Flores, 74-4.° 1200*195 LISBOA